JP2020504122A - ヘテロアリール化合物およびその使用 - Google Patents

ヘテロアリール化合物およびその使用 Download PDF

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Abstract

本願は、ゴーシェ病などのリソソーム蓄積症、およびシヌクレイン病である他の疾患または障害の処置および／または予防のための、式（Ｉ）の化合物およびその塩および溶媒和物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびｎは、本明細書に記載されるとおりである］、ならびにそれらの調製のための方法、それらを含む医薬組成物、およびそれらの使用に関する。別の態様では、ゴーシェ病などのリソソーム蓄積症を処置する本発明の方法は、患者に少なくとも１種の他の治療剤を投与する工程をさらに含む。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１６年１２月２９日に出願された欧州出願第１６３８２６７２．０号の優先権を主張し、その出願全体が本明細書において参考として援用される。
開示の分野
本開示は、ヘテロアリール化合物、特にピリジル、ピリミジニルおよびトリアジニル化合物、それらの調製のための新しい方法、ならびに患者におけるゴーシェ病などのリソソーム蓄積症の処置および／または予防におけるヘテロアリール化合物の使用に関する。本開示はまた、例えば、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性のう胞腎（polycyctic kidney disease）、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、または多発性骨髄腫などの、患者における他の医学的障害の処置および／または予防における本明細書に記載されるヘテロアリール化合物の使用に関する。
開示の背景
ゴーシェ病は、β−グルコセレブロシダーゼ酵素欠乏から生じることが示唆されており、非常に稀なリソソーム蓄積症である。β−グルコセレブロシダーゼと関連する前記状態は、遺伝子の変異に起因する、酵素β−グルコセレブロシダーゼの欠乏によって引き起こされることが公知である。
β−グルコセレブロシダーゼは、様々な基質からβ−グルコセレブロシドを切断し、ゴーシェ病などのβ−グルコセレブロシダーゼ活性と関連する状態に罹患している患者において、その活性が欠乏することにより、前記基質（すなわち、ガングリオシド、および末端β−連結グルコセレブロシドを担持するオリゴ糖）が蓄積する。Beutlerら（Mol Med. １巻（１号）：８２〜９２頁（１９９４年））は、グルコセレブロシダーゼが欠乏すると、組織に不溶性グルコセレブロシドが蓄積して、ゴーシェ病の臨床徴候が生じることを報告した。
ゴーシェ病のような多くのリソソーム障害において、変異酵素は、しばしば触媒活性を保持しているが、小胞体（「ＥＲ」）内で不適切にフォールドされる。これによって変異タンパク質のＥＲへの蓄積が誘発され、変異タンパク質は、プロテアソーム分解のためにユビキチン化によって最終的にタグ付けされ、その酵素のリソソームへの輸送が回避される。例えば、Patniakら、Journal of Medicinal Chemistry ５５巻（１２号）：５７３４〜５７４８頁（２０１２年）を参照されたい。
ゴーシェ（Ｇａｕｃｈｅｒ’ｓ）（またはゴーシェ（Ｇａｕｃｈｅｒ））病は、３つのサブタイプを有する異質性障害である。患者の大部分は、その疾患の神経徴候を伴わないものであり、Ｉ型と分類される。Ｉ型の臨床徴候には、脾臓および肝臓の肥大、血小板欠乏、貧血、ならびに骨疾患が含まれる。ＩＩ型およびＩＩＩ型は、神経疾患の重症度および発症時に関して分類される神経障害形態である。ＩＩ型は、出生時または出生時近くにおいて最も重症である。ＩＩ型を有する患者は、９カ月の寿命中央値を有する。ＩＩＩ型は遅発型である。例えば、Patniakら、Journal of Medicinal Chemistry ５５巻（１２号）：５７３４〜５７４８頁（２０１２年）を参照されたい。ゴーシェ病を有する患者は、血液学的徴候、例えば貧血および血小板減少症、ならびに肝脾腫、骨格変形、ある場合には、神経機能障害を示す。例えば、Boydら、Journal of Medicinal Chemistry ５６巻（７号）：２７０５〜２７２５頁（２０１３年）を参照されたい。
酵素補充療法（enzyme replacement therapy）（「ＥＲＴ」）および基質阻害療法（substrate inhibition therapy）（「ＳＲＴ」）は、Ｉ型ゴーシェ病の２種の現行治療法である。ＥＲＴは、組換え酵素（イミグルセラーゼ）を患者に注射することによる長期処置を含む。ＥＲＴは、疾患の臨床症候を低減または逆転させるのに有効となり得るが、非常に高価である。ＳＲＴは、一般に、ＥＲＴが治療選択肢とならない軽度から中程度のＩ型ゴーシェ病を有する成人患者の処置に適応がある。処方薬物のイミノ糖であるミグルスタットは、グルコシルセラミド合成酵素を阻害して、リソソームにおけるグルコセレブロシドの生成を低減する。ＳＲＴは、一部の患者にとって有効となり得るが、体重減少、下痢、振戦、および末梢神経障害を含む副作用を伴う。ＥＲＴもＳＲＴも、ゴーシェ病の神経障害性ＩＩ型およびＩＩＩ型に対して有効ではない。例えば、Patniakら、Journal of Medicinal Chemistry ５５巻（１２号）：５７３４〜５７４８頁（２０１２年）を参照されたい。
グルコセレブロシダーゼをコードする遺伝子の変異は、パーキンソン病およびびまん性レビー小体病などのシヌクレイン病のリスク因子でもある。パーキンソン病は、中脳領域におけるドーパミン含有細胞の死滅と関連する中枢神経系の変性障害である。びまん性レビー小体病は、アルツハイマー病と混同されることがある認知症である。
変異β−グルコセレブロシダーゼ酵素にアロステリックにまたは競合的に結合し、それによってその酵素を分解に対して安定化することができる小分子（シャペロン）は、β−グルコセレブロシダーゼの活性の変化と関連する状態における重要な治療標的となる。これらの化学的シャペロンは、変異タンパク質に結合し、安定化することによって、タンパク質のフォールディングを容易にし、最終的にはリソソームへのタンパク質の輸送を増大させる。ＥＲからリソソームへの変異タンパク質の輸送を改善することによって、リソソームサイズが低減され、貯蔵が補正される。これらのシャペロンは、リソソームの分解に対する変異酵素の安定性を増大することもできる。例えば、Patniakら、Journal of Medicinal Chemistry ５５巻（１２号）：５７３４〜５７４８頁（２０１２年）を参照されたい。
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は、β−グルコセレブロシダーゼに結合し、それによってその酵素を変性に対して安定化できることが見出された。
Beutlerら、Mol Med. １巻（１号）：８２〜９２頁（１９９４年） Patniakら、Journal of Medicinal Chemistry ５５巻（１２号）：５７３４〜５７４８頁（２０１２年） Boydら、Journal of Medicinal Chemistry ５６巻（７号）：２７０５〜２７２５頁（２０１３年）
開示の概要
本開示は、式（Ｉ）によって表されるヘテロアリール化合物が、変異β−グルコセレブロシダーゼに結合することができ、したがってゴーシェ病などのリソソーム蓄積症の処置または予防において有用であるという発見に関する。
本開示は、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を投与することによって、それを必要とする患者におけるゴーシェ病などのリソソーム蓄積症を処置または予防する方法を提供する。式（Ｉ）によって表される化合物、ならびにその塩および溶媒和物は、本明細書ではまとめて「本開示の化合物」と呼ばれる（それぞれ個々に「本開示の化合物」と呼ばれる）。
別の態様では、ゴーシェ病などのリソソーム蓄積症を処置する本発明の方法は、患者に少なくとも１種の他の治療剤を投与する工程をさらに含む。一実施形態では、治療剤は、酵素補充療法のための有効量の酵素である。別の実施形態では、酵素は、β−グルコセレブロシダーゼまたはその類似体である。別の実施形態では、酵素は、イミグルセラーゼである。
別の態様では、該方法は、患者に有効量の小分子シャペロンを投与することをさらに含む。別の実施形態では、小分子シャペロンは、酵素に競合的に結合する。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イミノアルジトール、イミノ糖、アミノ糖、チオフェニルグリコシド、グリコシダーゼ、スルファターゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、ホスファターゼ、およびペプチダーゼ阻害剤からなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イソファゴミン、Ｎ−ノニル−１−デオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪ）、アンブロキソール、およびミグルスタットからなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イソファゴミン、Ｎ−ノニル−１−デオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪ）、およびアンブロキソールからなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、ミグルスタットである。
別の実施形態では、治療剤は、基質抑制療法（substrate reduction therapy）のための有効量の基質抑制剤である。別の実施形態では、基質抑制剤は、ミグルスタットである。
本開示はまた、ゴーシェ病などのリソソーム蓄積症の処置または予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の使用を対象とする。
これまで、本開示の処置または予防において有用な化合物は、それほど多く報告されていない。したがって、本開示の一態様は、新規な式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物を対象とする。本開示の別の態様は、これらの新規な式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物を提供し、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の２つ以下は、Ｎである。
別の態様では、本開示は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、医薬として使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
別の態様では、本開示は、ゴーシェ病などのリソソーム蓄積症の予防または処置における使用のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
別の態様では、本開示は、ゴーシェ病などのリソソーム蓄積症の予防または処置のための医薬の調製における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、ゴーシェ病などのリソソーム蓄積症の処置または予防における使用のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性のう胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患または障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む方法を対象とする。一実施形態では、該方法は、患者に少なくとも１種の他の治療剤を投与する工程をさらに含む。別の実施形態では、治療剤は、酵素補充療法のための有効量の酵素である。別の実施形態では、酵素は、β−グルコセレブロシダーゼまたはその類似体である。別の実施形態では、酵素は、イミグルセラーゼである。別の実施形態では、治療剤は、有効量の小分子シャペロンである。別の実施形態では、小分子シャペロンは、酵素に競合的に結合する。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イミノアルジトール、イミノ糖、アミノ糖、チオフェニルグリコシド、グリコシダーゼ、スルファターゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、ホスファターゼ、およびペプチダーゼ阻害剤からなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イソファゴミン、Ｎ−ノニル−１−デオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪ）、アンブロキソール、およびミグルスタットからなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イソファゴミン、Ｎ−ノニル−１−デオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪ）、およびアンブロキソールからなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、ミグルスタットである。
別の態様では、本開示は、患者におけるパーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性のう胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患または障害の処置または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を対象とする。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１種の他の治療剤と組み合わせて患者に投与される。別の実施形態では、治療剤は、酵素補充療法のための有効量の酵素である。別の実施形態では、酵素は、β−グルコセレブロシダーゼまたはその類似体である。別の実施形態では、酵素は、イミグルセラーゼである。別の実施形態では、治療剤は、有効量の小分子シャペロンである。別の実施形態では、小分子シャペロンは、酵素に競合的に結合する。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イミノアルジトール、イミノ糖、アミノ糖、チオフェニルグリコシド、グリコシダーゼ、スルファターゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、ホスファターゼ、およびペプチダーゼ阻害剤からなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イソファゴミン、Ｎ−ノニル−１−デオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪ）、アンブロキソール、およびミグルスタットからなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イソファゴミン、Ｎ−ノニル−１−デオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪ）、およびアンブロキソールからなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、ミグルスタットである。
別の態様では、本開示は、このような処置または予防を必要とする患者における、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性のう胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患または障害の処置または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を対象とする。
別の態様では、本開示はまた、このような処置または予防を必要とする患者における、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性のう胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患または障害を処置および／または予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を対象とする。
別の態様では、本開示は、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性のう胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患または障害の処置または予防における使用のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本開示の他の態様および利点は、本開示の以下の詳細な説明から容易に明らかとなろう。本開示の実施形態および利点は、特に添付の特許請求の範囲に記載される要素および組合せを用いることによって実現され、得られる。
先の概要および以下の詳細な説明の両方は、単に例示的であり説明的であり、特許請求される本開示を制限するものではないと理解されたい。
開示の詳細な説明
本開示の一態様は、変異β−グルコセレブロシダーゼに結合するための本開示の化合物の使用に基づくものである。この特性を考慮すると、本開示の化合物は、ゴーシェ病の処置または予防に有用となることが予測される。
本開示のこの態様において有用な本開示の化合物は、式（Ｉ）
Figure 2020504122
 の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である［式中、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つは、Ｎであり、
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルコキシ、および−ＣＮからなる群から選択され、
ｎは、１または２であり、ここで、アルキレン鎖は、１つまたはそれより多くの−Ｃ１〜４アルキル基で必要に応じて置換されていてよく、
Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２もしくは３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および必要に応じて置換されている−Ｏ−（Ｃ６〜１０アリール）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜４アルキルは、−Ｏ（Ｃ１〜４）ＮＨ２、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）２で必要に応じて置換されている−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルで必要に応じて置換されており、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＳもしくはＯからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環は、フェニル環と必要に応じて縮合しており、
Ｒａは、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
各Ｒｂは、独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個のフッ素原子によって必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合している］。
別の実施形態では、本開示のこの態様において有用な本開示の化合物は、式（Ｉ）
Figure 2020504122
 の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である［式中、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つは、Ｎであり、
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルコキシ、および−ＣＮからなる群から選択され、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２もしくは３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
Ｒ２は、水素もしくは−Ｃ１〜４アルキルであり、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＳもしくはＯからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環は、フェニル環と必要に応じて縮合しており、
Ｒａは、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
各Ｒｂは、独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個のフッ素原子によって必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、−Ｃ６〜１０アリールまたは−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている］。
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ａ１、Ａ２およびＡ３が、Ｎである、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
別の態様では、本開示の有用な化合物には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ａ１、Ａ２、およびＡ３が、前述のとおりであり、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の２つ以下は、Ｎである、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物が含まれる。
本開示のこの態様の別の実施形態では、本開示の化合物は、Ａ１が、Ｎであり、Ａ２およびＡ３が、それぞれ独立に、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、Ａ２およびＡ３は、共にＣＨである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ａ２が、Ｎであり、Ａ１およびＡ３が、それぞれ独立に、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物である。別の実施形態では、Ａ１およびＡ３は、共にＣＨである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ａ３が、Ｎであり、Ａ１およびＡ２が、それぞれ独立に、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、Ａ１およびＡ２は、共にＣＨである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ａ１およびＡ２が、共にＮであり、Ａ３が、ＣＨまたはＣ（Ｒ４）である、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、Ａ３は、ＣＨである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ａ１およびＡ３が、共にＮであり、Ａ２が、ＣＨまたはＣ（Ｒ４）である、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、Ａ２は、ＣＨである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ａ２およびＡ３が、共にＮであり、Ａ１が、ＣＨまたはＣ（Ｒ４）である、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、Ａ１は、ＣＨである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、ｎが、１である、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、ｎが、２である、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリールである、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒ３は、非置換−Ｃ６〜１０アリールであるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ならびにハロゲン、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている−Ｃ６〜１０アリールである。一実施形態では、Ｒ３は、非置換−Ｃ６〜１０アリールであり、好ましくは非置換フェニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されている−Ｃ６〜１０アリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ハロメチル（例えば、フルオロメチル）、ジ（ハロ）メチル（例えば、ジフルオロメチル）、トリ（ハロ）メチル（例えば、トリフルオロメチル）、シアノメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチルアミノメチル、およびメチルアミノエチルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されている、−Ｃ６〜１０アリール、好ましくはフェニルである。別の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシで置換されているフェニルである。一実施形態では、置換基は、フェニル基のメタ位に結合している。別の実施形態では、置換基は、フェニル基のオルト位に結合している。別の実施形態では、置換基は、フェニル基のパラ位に結合している。
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−（５または１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。一実施形態では、Ｒ３は、非置換−（５もしくは１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールであるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている−（５もしくは１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、非置換−（５または１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されている−（５または１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールである。
別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている。
別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルと必要に応じて縮合して、二環式環系、例えば、
Figure 2020504122
 を生じ、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、アリールまたはヘテロアリールと必要に応じて縮合して、二環式環系、例えば、
Figure 2020504122
 を生じる。
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ１が、先に定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｒ２が、−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ１が、先に定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒ２は、メチルまたはエチルである。別の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｒ１が、−Ｃ６〜１０アリールまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリールであり、前記アリールまたはアルキルアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、Ｒｂが、先に定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている非置換Ｃ６〜１０アリールである。一実施形態では、Ｒ１は、非置換−Ｃ６〜１０アリールであるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている−Ｃ６〜１０アリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、非置換−Ｃ６〜１０アリール、好ましくは非置換フェニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されている−Ｃ６〜１０アリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ハロメチル（例えば、フルオロメチル）、ジ（ハロ）メチル（例えば、ジフルオロメチル）、トリ（ハロ）メチル（例えば、トリフルオロメチル）、シアノメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチルアミノメチル、およびメチルアミノエチルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されている−Ｃ６〜１０アリール、好ましくはフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシで置換されているフェニルである。一実施形態では、置換基は、フェニル基のメタ位に結合している。別の実施形態では、置換基は、フェニル基のオルト位に結合している。別の実施形態では、置換基は、フェニル基のパラ位に結合している。
別の実施形態では、Ｒ１は、非置換−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリールであるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリールである。一実施形態では、Ｒ１は、非置換−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリールであるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリールである。一実施形態では、Ｒ１は、非置換−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、好ましくは非置換ベンジルまたはフェネチルである。別の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ならびにハロゲン、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されている−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ハロメチル（例えば、フルオロメチル）、ジ（ハロ）メチル（例えば、ジフルオロメチル）、トリ（ハロ）メチル（例えば、トリフルオロメチル）、シアノメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、メチルアミノメチル、およびメチルアミノエチルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されている−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、好ましくはベンジルである。別の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシで置換されているベンジルである。一実施形態では、置換基は、フェニル基のメタ位に結合している。別の実施形態では、置換基は、フェニル基のオルト位に結合している。別の実施形態では、置換基は、フェニル基のパラ位に結合している。
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｒｂが、水素または−Ｃ１〜４アルキルである、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環が、Ｎ、ＳまたはＯからなる群から選択される１、２または３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環が、フェニル環と必要に応じて縮合している、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、窒素原子と一緒になって、モルホリニル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、窒素原子と一緒になって、窒素において−Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）で必要に応じて置換されているピペリジニル環、Ｃ１〜４アルキルもしくは−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）で必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）を形成する。
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フェニル環と必要に応じて縮合している５員または６員環を形成する、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示は、
Figure 2020504122
 からなる群から選択される本開示の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
別の実施形態では、本開示は、
Figure 2020504122
 からなる群から選択される本開示の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態では、本開示は、
Figure 2020504122
 からなる群から選択される本開示の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
別の実施形態では、本開示は、
Figure 2020504122
Figure 2020504122
Figure 2020504122
 からなる群から選択される本開示の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
別の実施形態では、本開示は、
Figure 2020504122
 からなる群から選択される本開示の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
別の実施形態では、本開示の方法において用いることができる本開示の化合物には、
Figure 2020504122
 ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物が含まれる。
別の実施形態では、本開示の方法において用いることができる本開示の化合物には、
Figure 2020504122
 ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物が含まれる。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、炭素原子および水素原子からなり、不飽和を含有しておらず、分子の残部に単結合によって結合している、直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカルを指し、別段特定されない限り、アルキルラジカルは、典型的に１〜４個の炭素原子を有し、すなわちＣ１〜４アルキルである。例示的なＣ１〜４アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｓｅｃ−ブチルであり得る。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜２アルキル（メチルまたはエチル）である。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜４アルコキシ」という用語は、先に列挙されるＣ１〜４アルキル基の１つ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、およびｓｅｃ−ブトキシ）によって、例えばＣ１〜２アルキル基の１つによって置換されている酸素を指す。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環式ラジカルを包含し、別段特定されない限り、シクロアルキルラジカルは、典型的に３〜６個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。別の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
本明細書で使用される場合、「アルキルシクロアルキル」という用語は、置換基の定義において用いられる場合、それが置換しているコア構造とＣ１〜４アルキレンなどのアルキレンラジカルを介して連結している、先に定義されるシクロアルキル基を指す。一例として、シクロペンチルエチル置換基は、それが置換しているコア構造とエチレン基を介して連結しているシクロペンチル基からなる置換基である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、典型的に、１個またはそれより多くの、例えば１、２、３または４個の炭素原子、例えば１または２個の炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、単環式または多環式の、非芳香族の、飽和または不飽和Ｃ２〜１０炭素環式環、例えば５〜１０員のラジカルを包含する。一実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｃ３〜７ヘテロシクリル、すなわち３〜７個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する複素環である。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、すなわち５員〜１０員を有するが、そのうち２〜９員が炭素である、複素環である。別の実施形態では、ヘテロ原子は、Ｎである。別の実施形態では、ヘテロ原子は、Ｏである。
別の実施形態では、ヘテロシクリルラジカルは、飽和している。複素環式ラジカルは、少なくとも１つの環がヘテロ原子を含有している単環または２つもしくはそれよりも多い縮合環であり得る。ヘテロシクリルラジカルが１つまたはそれより多くの置換基を担持している場合、それらの置換基は、同じであってよく、または異なっていてもよい。
前記必要に応じて置換されているヘテロシクリルは、典型的に、非置換であるか、または同じであってよくもしくは異なっていてもよい１、２もしくは３個の置換基で置換されている。複素環式ラジカルの例として、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、クロマニル（cromanyl）、イソクロマニル（isocromanyl）、イミダゾリジニル、オキシラニル、アザリジニル（azaridinyl）、４，５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび３−アザ−テトラヒドロフラニルが挙げられる。置換基は、例えば、ハロゲン原子、例えばフッ素原子または塩素原子、ヒドロキシ基、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、１つまたはそれより多くのハロゲン原子によって必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル基、１つまたはそれより多くのハロゲン原子によって必要に応じて置換されているＣ１〜４アルコキシ基、およびＣ１〜４ヒドロキシアルキル基から選択される。
本明細書で使用される場合、「アルキルヘテロシクリル」という用語は、置換基の定義において用いられる場合、それが置換しているコア構造とアルキレンラジカルを介して連結している、先に定義されるヘテロシクリル基を指す。一実施形態では、アルキルヘテロシクリルは、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルである。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、典型的に、Ｃ６〜１０単環式または多環式アリールラジカル、例えばフェニルおよびナフチルを示す。別の実施形態では、アリールは、フェニルである。前記必要に応じて置換されているアリールラジカルは、典型的に、非置換であるか、または同じであってよくもしくは異なっていてもよい１、２もしくは３個の置換基で置換されている。置換基は、例えば、ハロゲン原子、例えばフッ素原子または塩素原子、ヒドロキシ基、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、１つまたはそれより多くのハロゲン原子によって必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル基、１つまたはそれより多くのハロゲン原子によって必要に応じて置換されているＣ１〜４アルコキシ基、およびＣ１〜４ヒドロキシアルキル基から選択される。アリールラジカルが２つまたはそれよりも多い置換基を担持している場合、それらの置換基は、同じであってよく、または異なっていてもよい。別段特定されない限り、アリール基上の置換基それら自体は、典型的に置換されない。
本明細書で使用される場合、「アルキルアリール」という用語は、置換基の定義において用いられる場合、それが置換しているコア構造とＣ１〜４アルキレンなどのアルキレンラジカルを介して連結している、先に定義されるアリール基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、典型的に、少なくとも１つの芳香族複素環を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、典型的に１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する、５〜１０員環系を示す。
ヘテロアリール基は、少なくとも１つの環がヘテロ原子を含有している単環または２つもしくはそれよりも多い縮合環を含むことができる。前記必要に応じて置換されているヘテロアリール基は、典型的に、非置換であるか、または同じであってよくもしくは異なっていてもよい１、２もしくは３個の置換基で置換されている。置換基は、例えば、ハロゲン原子、例えばフッ素原子、塩素原子または臭素原子、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、１つまたはそれより多くのハロゲン原子によって必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル基、および１つまたはそれより多くのハロゲン原子によって必要に応じて置換されているＣ１〜４アルコキシ基から選択される。ヘテロアリールラジカルが２つまたはそれよりも多い置換基を担持している場合、それらの置換基は、同じであってよく、または異なっていてもよい。別段特定されない限り、ヘテロアリールラジカル上の置換基それら自体は、典型的に置換されない。
ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、チアントレニル、ピラゾリル、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、および様々なピロロピリジルラジカルが挙げられる。
別の実施形態では、ヘテロアリールは、（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される１、２または３個の基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリル、およびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合している。
本開示における必要に応じて置換されているヘテロアリールラジカルまたは残基（rest）への言及は、それらがＮ原子を含む場合には、これらのラジカルから得ることができるＮ−オキシドを包含することが企図される。
本明細書で使用される場合、「アルキルヘテロアリール」という用語は、置換基の定義において用いられる場合、それが置換しているコア構造とアルキレンラジカルを介して連結している、先に定義されるヘテロアリール基を指す。別の実施形態では、アルキルヘテロアリールは、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールである。
「薬学的に許容される」という用語は、ヒトまたは動物に投与される場合、生理的に容認でき、典型的にアレルギー反応、または例えば胃障害、浮動性めまいなどの類似の望ましくない反応をもたらさない、組成物および分子実体を指す。例えば、「薬学的に許容される」という用語は、動物、より具体的にはヒトにおける使用について、州政府もしくは連邦政府の規制当局によって承認されるか、または米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に含まれていることを意味する。
「処置」または「処置する」という用語は、統計的に有意な程度まで、または当業者に検出可能な程度まで、状態、症候もしくは状態と関連するパラメータを改善するか、または状態の進行を予防するのに有効な量、方式または方法で治療を施すことを指す。有効量、方式、または方法は、対象に応じて変わり得、患者に合わせて調整され得る。
「約」という用語は、測定量と関連して本明細書で使用される場合、測定を行い、あるレベルのケアを行う当業者によって予測されるとおり、その測定量が測定の目的および測定装置の精度に見合う正常変動を指す。典型的に、「約」という用語は、列挙された数±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９〜１１を意味する。
本明細書で使用される場合、「必要に応じて置換されている」という用語は、非置換であり得るか、または置換されていてよい基を指す。
「溶媒和物」という用語は、非共有結合を介して本開示の活性化合物に結合している別の分子（例えば、極性溶媒、例えば水もしくはエタノール、シクロデキストリン、またはデンドリマー）を有する、本開示の活性化合物の任意の形態を意味する。溶媒和法は、当技術分野で公知である。
本開示はまた、本開示の化合物の塩を提供する。非限定的な例は、硫酸塩；ハロゲン化水素塩；リン酸塩；低級アルカンスルホン酸塩；アリールスルホン酸塩；１つもしくはそれより多くの二重結合、アリール核、またはヒドロキシ、アミノもしくはケトなどの他の官能基を含有することができる、Ｃ１〜２０脂肪族一塩基、二塩基または三塩基酸の塩；芳香族核がヒドロキシル、低級アルコキシル、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノスルホンアミドなどの基で置換されていてよく、または置換されていなくてもよい、芳香族酸の塩である。第三級窒素原子と低級アルキルハロゲン化物または硫酸塩の第四級塩、およびＮ−オキシドなどの第三級窒素原子の酸素化誘導体も、本開示の範囲に含まれる。投与製剤の調製では、当業者は、薬学的に許容される塩を選択されよう。
溶媒和物および塩は、先行技術で公知の方法によって調製することができる。薬学的に許容されない溶媒和物は、薬学的に許容される塩および溶媒和物の調製に有用となり得るので、本開示の範囲内に含まれることに留意すべきである。
本開示の化合物はまた、１つまたはそれより多くの同位体的に濃縮された原子が存在することだけが異なっている化合物を含むことを目指す。例えば、水素を重水素もしくはトリチウムによって置き換えること、または炭素を１１Ｃ、１３Ｃもしくは１４Ｃが濃縮された炭素によって置き換えること、または窒素を１５Ｎが濃縮された窒素によって置き換えることを除く本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲に含まれる。
本明細書に開示される化合物の一部は、１つまたはそれより多くの不斉中心を含有することができ、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびエピマーなどの他の立体異性体を生じ得る。本開示は、このようなあらゆる可能な形態、ならびにそれらのラセミ形態および分解形態、ならびにそれらの混合物の使用を包含することを意味する。個々の鏡像異性体は、本開示を考慮して、当業者に公知の方法に従って分離され得る。本明細書に記載される化合物は、オレフィン性二重結合または幾何学的不斉性の他の中心を含有する場合、別段特定されない限りＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことが企図される。あらゆる互変異性体が、本開示によって同様に包含されることが企図される。
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の配向だけが異なっている個々の分子のすべての異性体のための一般用語である。立体異性体は、鏡像異性体、および互いに鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
「エピマー」という用語は、それぞれの分子実体に存在する２つまたはそれよりも多い四面体の立体（streogenic）中心の１つだけに反対の立体配置を有するジアステレオマーを指す。
「立体中心」という用語は、任意の２つの基の交換によって立体異性体が生じるような基を担持している原子である。
「鏡像異性体」および「鏡像異性の」という用語は、その鏡像が重ね合わせることができず、したがって光学的に活性な分子を指し、ここで鏡像異性体は、偏光面を一方向に回転させ、その鏡像化合物は、偏光面を逆方向に回転させる。
「ラセミ」という用語は、同量の鏡像異性体の、光学的に不活性な混合物を指す。
「分割」という用語は、分子の２つの鏡像異性形態の一方の分離または濃縮または枯渇を指す。
「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」という用語は、１つまたはそれより多いことを指す。
本開示の化合物を調製するための一部の反応は、アミノ保護基を用いることを含む。本明細書で使用される場合、「アミン保護基」または「アミノ保護基」は、アミン官能基をブロック（すなわち保護）する基を指し、一方、反応は分子の他の官能基または部分上で行われる。当業者は、アミン保護基の選択、結合および切断について熟知され、多くの様々な保護基が当技術分野において公知であり、ある保護基または別の保護基の適切性が、計画された特定の合成スキームに依存して変わることを理解されよう。その主題に関する、その全体が本明細書において参考として援用されるWuts, P. G. M.およびGreene, T. W.、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、第４版（J. Wiley & Sons、２００７年）などの専門書は、参考のために利用可能である。適切なアミン保護基には、メチルカルバメート、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート；ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルカルバメート、ベンジルカルバメート、２−（トリメチルシリル）エチルカルバメート、トリフルオロアセトアミド、ベンジルアミン、アリルアミン、トリチルアミン、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ｐ−トルエンスルホニル、およびアリルカルバメートが含まれる。別の実施形態では、保護アミノ基は、フタルイミド保護アミノ基（ＮＰｈｔｈ）であってよい。
本明細書で使用される場合、「酵素補充療法」または「ＥＲＴ」という用語は、体外で生成された天然または組換え酵素またはその類似体を、それを必要とする患者に投与することを指す。リソソーム（lyosomal）蓄積症の場合、例えば、患者は、基質の代謝に関与する酵素の欠乏もしくは欠陥に起因して、または適切な酵素機能に必要な酵素活性化因子の欠乏に起因して、リソソームに有害なレベルの基質（すなわち、貯蔵された材料）を蓄積する。罹患組織に蓄積した基質のレベルを低減（すなわち減量）するために、酵素補充療法が患者に提供される。リソソーム蓄積症を処置するための酵素補充療法は、当技術分野で公知である。本開示の組合せ治療に従って、リソソーム酵素、例えば、β−グルコセレブロシダーゼは、ゴーシェ病などのリソソーム蓄積症を有する患者における対応する基質、例えばβ−グルコセレブロシドのレベルを低減するための酵素補充療法に使用することができる。
本明細書で使用される場合、「基質抑制療法」または「ＳＲＴ」という用語は、基質、例えば糖脂質の蓄積が、欠乏酵素を置き換えることによっては減弱されないが、基質レベルを低減して、欠乏酵素の残留活性の平衡をより良好に保つことによって減弱される、ある特定の代謝性障害、例えばリソソーム蓄積症を処置するために使用される治療手法である。例えば、Coutinhoら、Int. J. Mol. Sci. １７巻：１０６５頁（２０１６年）を参照されたい。基質抑制療法および酵素補充療法（先を参照）は、リソソーム蓄積症および他の疾患の処置において、ユニークで独立した、潜在的に相補的な作用機序を有することができる。
ＳＲＴの一般原理は、特異的リソソーム酵素がない状態で蓄積する基質の生合成を部分的に阻害するために、基質抑制剤が患者に投与されるというものである。本明細書で使用される場合、「基質抑制剤」という用語は、リソソーム内の異化作用を必要とする基質分子の数を低減し、したがって、合成率と異化作用率の低下の平衡を保つことに寄与する小分子である。基質抑制剤は、当技術分野で公知である。
本明細書で使用される場合、酵素の「有効量」は、本開示の組合せ治療において対象に投与される場合、リソソーム蓄積症の臨床過程を改善するのに十分な量であり、ここで臨床的改善は、当業者に周知の種類の定義されたパラメータのいずれかによって測定される。
本明細書で使用される場合、「小分子シャペロン」という用語は、変異酵素、例えばβ−ガラクトシダーゼにアロステリックにまたは競合的に結合し、それによってその酵素を分解に対して安定化することができる、本開示の化合物以外の化合物を指す。一部の実施形態では、小分子シャペロンは、適切なフォールディング、および作用部位への酵素の輸送を容易にする。リソソーム蓄積症を処置するための小分子シャペロンは、当技術分野で公知である。例えば、ＵＳ２０１６／０２０７９３３Ａ１およびＷＯ２０１１／０４９７３７Ａ１を参照されたい。
本開示の化合物の合成
本開示の別の態様は、式（Ｉ）の化合物を得るための手順を指す。以下の方法では、一般式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物もしくは塩を得るための手順を記載する。
式（Ｉ）の化合物を合成するための様々な合成経路を、以下のスキームにまとめる。
スキーム１は、Ａ１＝Ａ２＝Ａ３＝Ｎである式（Ｉ）の化合物を得るための合成経路を示す。これらの化合物は、式（Ｉａ）を有する。
スキーム２は、式（Ｉ）の化合物を得るための合成経路を示す。これらの化合物は、式（Ｉｂ）を有する。
スキーム３および４は、Ａ１、Ａ２およびＡ３が様々な組合せの窒素原子であり得る式（Ｉ）の化合物を得るための合成経路を示す。これらの化合物は、式（Ｉｂ）を有する。
スキーム５は、式（Ｉ）の化合物を得るための合成経路を示す。これらの化合物は、式（Ｉｃ）を有する。
スキーム６は、式（Ｉ）の化合物を得るための合成経路を示す。これらの化合物は、式（Ｉｄ）を有する。
スキーム７は、Ａ１、Ａ２およびＡ３の１つだけが窒素原子であり得る式（Ｉ）の化合物を得るための合成経路を示す。これらの化合物は、式（Ｉｅ）を有する。
Figure 2020504122
 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、式（Ｉ）について先に定義されるとおりである。
方法１
ステップ１（反応Ａ）
本開示による第１の方法では、上述のスキーム（スキーム１）の反応Ａに示されるとおり、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ３は、先に定義されるとおりである）を、ジシアンジアミド（ＩＩＩ）と反応させて、式（ＩＶ）のビグアニジン化合物を得る。
反応Ａを使用して、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって式（ＩＶ）の化合物を調製する。前記反応は、標準条件下で、適切な酸または塩基（例えば、硫酸銅、炭酸ナトリウム、アンモニア、メタノール性ナトリウムメトキシド、塩化水素、硫化水素またはそれらの混合物）および適切な溶媒（例えば、ブタノール、水、テトラヒドロフラン、キシレン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、２−プロパノール、ジクロロメタンジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物）の存在下で、例えばおよそ室温、還流温度またはマイクロ波照射反応条件で実施することができる。
反応はまた、塩化鉄（ＩＩＩ）または塩化銅（ＩＩ）などの適切な触媒（またはその塩）の存在下で、必要に応じてクロロトリメチルシランまたはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどの添加物質または保護基の存在下で行うことができる。
反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、それらの保護基は、反応後に除去することができる。適切な保護基は、当業者に公知である（T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年を参照されたい）。
ステップ２（反応Ｂ）
その後、上述のスキーム（スキーム１）の反応Ｂに示されるとおり、式（ＩＶ）のビグアニジン（塩酸塩または塩酸塩でない）化合物を、式（Ｖ）（Ｘは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＰＧ、−ＣＮ、−ＣＨＯまたは−ＣＯ２Ｒ４であり得、ＰＧは、保護基であり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、先に定義されており、Ｒ４は、メチルまたはエチルであり得る）の化合物と反応させて、式（Ｘ）の化合物を得る。
反応Ｂは、標準縮合条件下で、例えば適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エンまたは炭酸カリウム）および適切な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物）の存在下で、例えばおよそ室温または還流温度で行われる。
反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、それらの保護基は、反応後に除去することができる。適切な保護基は、当業者に公知である（T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年を参照されたい）。
Figure 2020504122
 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、式（Ｉ）について先に定義されるとおりである。
方法２
ステップ１（反応Ｃ）
本開示による第３の方法では、上述のスキーム（スキーム２）の反応Ｃに示されるとおり、式（ＶＩ）の化合物（Ｘは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＰＧ、−ＣＮ、−ＣＨＯまたは−ＣＯ２Ｍｅであり得、ＰＧは、保護基であり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、先に定義されており、ｎは、先に定義されるとおりである）を、グアニジン供給源、好ましくはグアニジン塩酸塩と反応させて、本開示による式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
反応Ｃは、標準縮合条件下で、上述の方法１（スキーム１）のステップ２について説明されるものなどの、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で行われる。
式（ＶＩ）の化合物は、商業的に利用可能であり、または当業者に公知のとおり、文献に記載される手順によって得ることができる。
反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、それらの保護基は、反応後に除去することができる。適切な保護基は、当業者に公知である（T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年を参照されたい）。
ステップ２（反応Ｄ）
その後、上述のスキーム（スキーム２）の反応Ｄに示されるとおり、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ３は、先に定義されるとおりである）と反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得る。
反応Ｄは、標準カップリング条件下で、適切なカップリング剤（例えば、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）および適切な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、またはトリエチルアミン）の存在下で、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはそれらの混合物などの適切な溶媒中で行われる。
反応混合物は、出発材料が消費されるまで、低温、室温で撹拌されるか、または加熱される。反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、それらの保護基は、反応後に除去することができる。適切な保護基は、当業者に公知である（T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年を参照されたい）。
あるいは、式（ＶＩＩ）の化合物のヒドロキシル基は、ハロゲン、トリフレート、トシレートまたはメシレート基などの脱離基に変換され得る。前記塩素化反応は、標準条件下で、適切な塩化物供給源（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩化ホスホリル、五塩化リンまたは塩化スルホニル）の存在下で、必要に応じて適切な相間移動触媒（例えば、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムまたは塩化テトラメチルアンモニウム）または適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、アンモニア、塩化アンモニウムまたは４−ジメチルアミノピリジン）および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、四塩化炭素またはそれらの混合物）の存在下で、例えば、およそ室温および還流温度で実施され得る。
あるいは、式（ＶＩＩ）の化合物のヒドロキシル基は、式（ＶＩＩ）の化合物を、適切な塩基（例えば、ピリジン）または塩化ｐ−トルエンスルホニル／塩化メタンスルホニルの存在下で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることによって、それぞれトリフレート、トシレートまたはメシレート基に変換され得る。
反応混合物は、出発材料が消費されるまで、室温で撹拌され得るか、または加熱され得る。反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、それらの保護基は、反応後に除去することができる。適切な保護基は、当業者に公知である（T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年を参照されたい）。
その後、脱離基を、アミン（ＩＩ）と反応させることによって置換して、対応するアミン基を形成して、式（Ｉｂ）の化合物を得る。反応は、標準求核置換条件下で、例えば適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンピリジン、炭酸カリウムまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）もしくは酸（例えば、硫酸、塩化水素または酢酸）の存在下で、または塩基もしくは酸が存在しない状態で、必要に応じて適切な触媒、配位子および塩基（例えば、Ｐｄ（ｄｂａ）２、キサントホスおよび炭酸セシウム）および適切な溶媒（例えば、エタノール、水、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、プロパノール、Ｎ−メチルピロリジン、１−メチルピペリジン、ジオキサン、エタノール、メタノール、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンまたはそれらの混合物）の存在下で行われる。
反応混合物は、低温、室温、還流温度、またはマイクロ波照射反応条件で撹拌される。反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、それらの保護基は、反応後に除去することができる。適切な保護基は、当業者に公知である（T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年を参照されたい）。
Figure 2020504122
 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、式（Ｉ）について先に定義されるとおりである。
方法３（反応Ｅ）
本開示による別の方法では、上述のスキーム（スキーム３）の反応Ｅに示されるとおり、式（ＸＩＩ）の化合物（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ３およびｎは、先に定義されるとおりであり、Ｘは、様々なアミン前駆体、例えば−ＯＰＧ、−ＣＨＯ、−ＣＮまたは−ＣＯ２Ｒ４であり得、ＰＧは、保護基である）を、アミン（ＶＩＩＩ）（Ｒ１およびＲ２は、先に定義されるとおりである）と反応させて、本開示による式（Ｉｂ）の化合物を得る。
Ｘ＝−ＯＰＧおよび−ＣＨＯである場合
式（ＸＩＩ）のアルコール化合物は、標準の方法によって脱保護され、その後、対応するアルデヒド中、標準酸化条件下で、例えば、適切な酸化剤（例えば、塩化オキサリル、酸化マンガンまたは三酸化硫黄ピリジン錯体）およびトリエチルアミンなどの適切な塩基存在下で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物）中で変換される。反応混合物は、出発材料が消費されるまで、室温で撹拌され得るか、または加熱され得る。
その後、上述のスキーム（スキーム３）の反応Ｅに示されるとおり、式（Ｉｂ）の化合物のアルデヒドを、アミン（ＶＩＩＩ）と反応させることによって対応するアミン基に変換して、本開示による式（Ｉｂ）の化合物を得る。この変換は、標準縮合条件下で、例えば、適切な還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で、あるいは酢酸などの適切な酸および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メタノール、トルエンまたはそれらの混合物）の存在下で行われる。
反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、それらの保護基は、反応後に除去することができる。適切な保護基は、当業者に公知である（T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年を参照されたい）。
Ｘ＝−ＬＧである場合
式（ＸＩＩ）の化合物のＸ基は、標準の方法によって脱離基に変換され、例えば、式（ＸＩＩ）の化合物のヒドロキシル基は、ハロゲン、トリフレート、トシレートまたはメシレート基などの脱離基に変換され得る。
式（ＸＩＩ）の化合物の脱離基を、上述のスキーム（スキーム３）の反応Ｅに示されるとおり、アミン（ＶＩＩＩ）と反応させて対応するアミン基に変換して、本開示による式（Ｉｂ）の化合物を得る。反応Ｅは、標準求核置換条件下で、例えば適切な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、ピリジン、塩化アンモニウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウムまたは亜硝酸ナトリウム）および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジエチルエーテル、トルエン、ジメチルホルムアミド、水、エタノールまたはそれらの混合物）の存在下で行われる。このような反応では、さらなるステップにおいて、酢酸、塩化水素または水酸化ナトリウムなどの塩基または酸を使用することができる。
反応混合物は、出発材料が消費されるまで、低温もしくは室温で撹拌されるか、または加熱される。反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、それらの保護基は、反応後に除去することができる。適切な保護基は、当業者に公知である（T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年を参照されたい）。
Ｘ＝−ＣＮである場合
その後、式（ＸＩＩ）の化合物のシアノ基を、標準還元条件下で、適切な還元剤または触媒（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、次亜リン酸ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ニッケル、酸化アルミニウム、酸化白金）、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、メタノール、エタノール、水またはそれらの混合物）の存在下で、例えば、約−７８℃、室温、還流またはマイクロ波照射反応条件で、適切なアルデヒド基に還元させられる。反応はまた、酢酸などの酸もしくは塩基（例えば、ピリジン）の存在下、または水素雰囲気下で行われ得る。
その後、アルデヒド基は、ＸがＣＨＯである場合、方法３について説明されているものなどの標準条件下で、対応するアミンに変換され得る。
シアノ化合物は、Ｘ＝−ＬＧである場合、化合物をシアニド供給源と反応させることによって調製され得る。前記反応は、標準シアノ化条件下で、適切なシアニド供給源（例えば、シアン化亜鉛）の存在下で、適切な触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の触媒作用下で、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはそれらの混合物）中、およそ室温または還流温度で実施され得る。
Ｘ＝−ＣＯ２Ｒ４である場合
その後、上述のスキーム（スキーム３）の反応Ｅに示されるとおり、式（ＸＩＩ）の化合物のエステルを、置換アミド基に変換して、本開示による式（Ｉｂ）の化合物を得る。
反応Ｅは、標準アミド化条件下で、例えば適切な金属または塩基触媒（例えば、トリメチルアルミニウム、アンチモン（ＩＩＩ）エトキシド、ヨウ化インジウム（ＩＩＩ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、ジルコニウム（ＩＶ）ｔｅｒｔ−ブトキシド、ハフニウム（ＩＶ）ｔｅｒｔ−ブトキシド、亜鉛末、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−イミダゾリウム、（ＰＮＮ）Ｒｕ（ＩＩ）、ジ−μ−クロロ−ビス［クロロ−（ペンタメチルシクロペンタジエニル）−イリジウム（ＩＩＩ）］、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン（ＩＩＩ）、または窒化マグネシウム）の存在下で、必要に応じて適切な添加物質（例えば、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシプロリン、または４−トリフルオロメチルフェノール）および適切な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、水、クロロホルムジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物）の存在下で、または溶媒が存在しない状態で行われる。このような反応は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのさらなる塩基または酢酸ナトリウムの存在下で実施され得る。
この反応は、マイクロ波照射反応条件下で行われ得る。
あるいは、エステル基を、標準の方法に従ってカルボン酸基に加水分解することができ、次に、その酸を標準縮合またはアミドカップリング条件下で、例えば、適切なカップリング剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（またはその塩酸塩）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（すなわちＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラ−フルオロカーボネート、１−シクロヘキシルカルボジイミド−３−プロピルオキシメチルポリスチレン、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロボレート（hexfluoroborate））の存在下で、必要に応じて適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、および／またはリチウムジイソプロピルアミド（またはその変異型））および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサン、またはトリエチルアミン）の存在下でアミドに変換され得る。このような反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物などのさらなる添加物質の存在下で実施され得る。
反応混合物は、出発材料が消費されるまで、低温もしくは室温で撹拌されるか、または加熱される。反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、それらの保護基は、反応後に除去することができる。適切な保護基は、当業者に公知である（T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年を参照されたい）。
その後、アミド基は、適切な還元剤（例えば、水素化アルミニウムまたはボラン）および適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエンまたはその混合物の存在下で、およそ室温または還流温度で、対応するアミンに還元される。すべての反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、それらの保護基は、反応後に除去することができる。適切な保護基は、当業者に公知である（T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年を参照されたい）。
Figure 2020504122
 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、先に定義されるとおりである。
方法４
ステップ１（反応Ｆ）
本開示による別の方法では、式（ＸＩＩＩ）の化合物（Ａ１、Ａ２、Ａ３およびｎは、先に定義されており、Ｘは、様々なアミン前駆体、例えば−ＯＰＧ、−ＣＨＯ、−ＣＮまたは−ＣＯ２Ｒ４であり得、ＰＧは、保護基である）において、上述のスキーム（スキーム４）の反応Ｆに示されるとおり、スキーム３の反応Ｅに記載されるものなどの標準条件に従って、Ｘ基を、最終的なアミン−ＮＨＲ３の前に−ＮＲ１Ｒ２基に変換して、本開示による（Ｉｂ）を得ることができる。
反応は、例えば−ＮＨ２部分上に保護基が存在する状態で行うことができ、それらの保護基は、反応後に除去することができる。適切な保護基は、当業者に公知であり、例えば２，４，４−トリメチルペンタンである（T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年を参照されたい）。
ステップ２（反応Ｇ）
その後、上述のスキーム（スキーム４）の反応Ｇに示されるとおり、式（ＸＩＶ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ３は、先に定義されている）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
反応Ｇは、標準求核置換条件下で、適切な溶媒中、反応Ｄ（スキーム２）について説明されているものなどの適切な塩基の存在下で行われる。
Figure 2020504122
 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、先に定義されるとおりである。
方法５
ステップ１（反応Ｈ）
本開示による別の方法では、上述のスキーム（スキーム５）の反応Ｈに示されるとおり、式（ＩＸ）の化合物（Ｘは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＰＧ、−ＣＮ、−ＣＨＯまたは−ＣＯ２Ｍｅであり得、ＰＧは、保護基であり、Ｒ１およびＲ２およびｎのそれぞれは、先に定義されるとおりである）を、マロン酸ジエチルと反応させて、式（ＸＶ）の化合物を得る。
反応Ｈは、標準縮合条件下で、適切な溶媒中、上述の方法１のステップ２（スキーム１）について説明されているものなどの適切な塩基の存在下で行われる。
式（ＩＸ）の化合物は、商業的に利用可能であり、または当業者に公知のとおり、文献に記載される手順によって得ることができる。
ステップ２（反応Ｉ）
その後、上述のスキーム５の反応Ｉに示されるとおり、式（ＸＶ）の化合物のヒドロキシル基を、塩化物に変換して、本開示による式（ＸＶＩ）の化合物を得る。
反応Ｉは、標準塩素化条件下で、適切な塩素化剤、例えば塩化ホスホリル、五塩化リン、塩化コバルトまたは炭酸ビス（トリクロロメチル）、および適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−（ジメチルアミノ）ピリジン）および適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物の存在下で行われる。
反応混合物は、出発材料が消費されるまで、低温、室温で撹拌されるか、または加熱される。反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、それらの保護基は、反応後に除去することができる。適切な保護基は、当業者に公知である（T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年を参照されたい）。
ステップ３（反応Ｊ）
その後、上述のスキーム（スキーム５）の反応Ｊに示されるとおり、式（ＸＶＩ）の化合物の塩化物の１つを、アミン（ＩＩ）と反応させることによって置換して、対応するアミノ基を形成して、本開示による式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。
反応Ｊは、標準求核置換条件下で、例えば適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）もしくは酸（例えば、硫酸、塩化水素または酢酸）の存在下で、または塩基もしくは酸が存在しない状態で、必要に応じて適切な触媒、配位子および塩基（例えば、Ｐｄ（ｄｂａ）２、キサントホスおよび炭酸セシウム）および適切な溶媒（例えば、エタノール、水、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、プロパノール、Ｎ−メチルピロリジン、１−メチルピペリジン、ジオキサン、ブタノール、またはその混合物）の存在下で行われる。
反応混合物は、出発材料が消費されるまで、低温、室温で撹拌されるか、または加熱される。反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、それらの保護基は、反応後に除去することができる。適切な保護基は、当業者に公知である（T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年を参照されたい）。
ステップ４（反応Ｋ）
その後、上述のスキーム（スキーム５）の反応Ｋに示されるとおり、式（ＸＶＩＩ）の化合物の残りのクロリドを、アミンと反応させることによって置換して、対応するアミノ基を形成して、本開示による式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。反応Ｋを使用して、式（ＸＶＩＩ）の化合物を適切なアミンと反応させることによって、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を調製する。前記反応は、標準条件下で、適切なパラジウム触媒、例えばＰｄ（ｄｂａ）２、酢酸パラジウムまたはＰｄ２（ｄｂａ）３、適切な塩基（中でも、炭酸セシウムまたはトリエチルアミン）および適切な配位子、例えば１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、キサントホスまたはＸＰｈｏｓの存在下で、適切な溶媒（例えば、ブタノール、トルエン、ジオキサンまたはそれらの混合物）中、例えば、およそ室温または還流温度で実施され得る。
あるいは、変換は、適切な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）および適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、またはその混合物の存在下で行われ得る。
反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、それらの保護基は、反応後に除去することができる。適切な保護基は、当業者に公知である（T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年を参照されたい）。
Figure 2020504122
 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、先に定義されるとおりである。
方法６
ステップ１（反応Ｌ）
本開示による別の方法では、上述のスキーム（スキーム６）の反応Ｌに示されるとおり、式（ＸＩＸ）の化合物（Ｘは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＰＧ、−ＣＮ、−ＣＨＯまたは−ＣＯ２Ｍｅであり得、ＰＧは、保護基であり、Ｒ１およびＲ２およびｎのそれぞれは、先に定義されるとおりである）を、アミン供給源（例えば、ＮＨ２ＢＯＣ）と反応させて、式（ＸＸ）の化合物を得る。
反応Ｌは、上述の方法５のステップ４（スキーム５）について説明されているものなどの標準の芳香族求核置換条件下で行われる。
ステップ２（反応Ｍ）
その後、上述のスキーム（スキーム６）の反応Ｍに示されるとおり、式（ＸＸ）の化合物（Ｘは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＰＧ、−ＣＮ、−ＣＨＯまたは−ＣＯ２Ｍｅであり得、ＰＧは、保護基であり、Ｒ１およびＲ２およびｎのそれぞれは、先に定義されるとおりである）を、アニリン基（Ｒ３は、先に定義されている）と反応させて、式（ＸＸＩ）の化合物を得る。
反応Ｍは、上述の方法５のステップ３（スキーム５）について説明されているものなどの標準の芳香族求核置換条件下で行われる。
Figure 2020504122
 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、先に定義されるとおりである。
方法７
ステップ１（反応Ｎ）
本開示による別の方法では、上述のスキーム（スキーム７）の反応Ｎに示されるとおり、式（ＸＸＩＩ）のピリジン化合物（ｎは、先に定義されるとおりであり、Ａ１、Ａ２またはＡ３の１つだけは、Ｎである）を、式（ＶＩＩＩ）のアニリン基（Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、先に定義されるとおりである）と反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。
反応Ｎは、上述の方法３（Ｘは、−ＣＯ２Ｒ４である）（スキーム３）について説明されているものなどの条件下で行われる。
ステップ２（反応Ｏ）
上述のスキーム（スキーム７）の反応Ｏに示されるとおり、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、アニリン基（ＩＩ）（Ｒ３は、先に定義されるとおりである）と反応させて、本開示による式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。
反応Ｏは、上述の方法５のステップ３（スキーム５）について説明されているものなどの標準のアミンアリール化条件下で行われる。
ステップ３（反応Ｐ）
上述のスキーム（スキーム７）の反応Ｐに示されるとおり、式（ＸＸＩＶ）の化合物を、アミン供給源（例えば、ＮＨ２ＢＯＣ）と反応させて、本開示による式（Ｉｅ）の化合物を得る。
反応Ｐは、上述の方法５のステップ４（スキーム５）について説明されているものなどの標準のアミンアリール化条件下で行われる。
本開示の化合物の使用
本開示の化合物は、β−グルコセレブロシダーゼを増大する能力を有する。したがって、本開示の化合物は、リソソーム蓄積症を処置および／または予防するために使用／投与され得る。一実施形態では、リソソーム蓄積症は、ゴーシェ病である。
したがって、本開示は、リソソーム蓄積症を処置または予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法を対象とする。
別の実施形態では、本開示は、ゴーシェ病を処置または予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法を対象とする。
別の実施形態では、ゴーシェ病などのリソソーム蓄積症を処置または予防する方法は、患者に、少なくとも１種の他の治療剤を投与する工程をさらに含む。別の実施形態では、治療剤は、酵素補充療法のための有効量の酵素である。別の実施形態では、酵素は、β−グルコセレブロシダーゼまたはその類似体である。別の実施形態では、酵素は、イミグルセラーゼである。別の実施形態では、治療剤は、有効量の小分子シャペロンである。別の実施形態では、小分子シャペロンは、酵素に競合的に結合する。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イミノアルジトール、イミノ糖、アミノ糖、チオフェニルグリコシド、グリコシダーゼ、スルファターゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、ホスファターゼ、およびペプチダーゼ阻害剤からなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イソファゴミン、Ｎ−ノニル−１−デオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪ）、アンブロキソール、およびミグルスタットからなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イソファゴミン、Ｎ−ノニル−１−デオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪ）、およびアンブロキソールからなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、ミグルスタットである。別の実施形態では、治療剤は、基質抑制療法のための有効量の基質抑制剤である。別の実施形態では、基質抑制剤は、ミグルスタットである。
本開示は、第１の実施形態では［Ｉ］、第２の実施形態では［ＩＩ］等と指定される、患者の疾患、状態、または障害を処置または予防する方法に関する以下の特定の実施形態を提供する。
［Ｉ］患者の疾患、障害、または状態を処置または予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）
Figure 2020504122
 の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法［式中、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つは、Ｎであり、
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルコキシ、および−ＣＮからなる群から選択され、
ｎは、１または２であり、ここで、アルキレン鎖は、１つまたはそれより多くの−Ｃ１〜４アルキル基で必要に応じて置換されていてよく、
Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２もしくは３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、必要に応じて置換されている−Ｏ−（Ｃ６〜１０アリール）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜４アルキルは、−Ｏ（Ｃ１〜４）ＮＨ２、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）２で必要に応じて置換されている−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルで必要に応じて置換されており、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＳもしくはＯからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環は、フェニル環と必要に応じて縮合しており、
Ｒａは、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
各Ｒｂは、独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個のフッ素原子によって必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合している］。
［ＩＩ］Ａ１、Ａ２、およびＡ３が、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つは、Ｎであり、
ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の２つ以下は、Ｎであり、
各Ｒ４が、独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルコキシ、および−ＣＮからなる群から選択され、
ｎが、１または２であり、
Ｒ１が、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基が、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２もしくは３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルが、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
Ｒ２が、水素もしくは−Ｃ１〜４アルキルであり、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環が、Ｎ、ＳもしくはＯからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環が、フェニル環と必要に応じて縮合しており、
Ｒａが、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基が、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルが、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
各Ｒｂが、独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基が、１、２または３個のフッ素原子によって必要に応じて置換されており、
Ｒ３が、−Ｃ６〜１０アリールまたは−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール基が、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている、［Ｉ］に記載の方法。
［ＩＩＩ］Ａ１が、Ｎであり、Ａ２およびＡ３が、それぞれ独立に、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択される、［Ｉ］または［ＩＩ］に記載の方法。
［ＩＶ］Ａ２が、Ｎであり、Ａ１およびＡ３が、それぞれ独立に、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択される、［Ｉ］または［ＩＩ］に記載の方法。
［Ｖ］Ａ３が、Ｎであり、Ａ１およびＡ２が、それぞれ独立に、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択される、［Ｉ］または［ＩＩ］に記載の方法。
［ＶＩ］Ａ１およびＡ２が、共にＮであり、Ａ３が、ＣＨまたはＣ（Ｒ４）である、［Ｉ］または［ＩＩ］に記載の方法。
［ＶＩＩ］Ａ１およびＡ３が、共にＮであり、Ａ２が、ＣＨまたはＣ（Ｒ４）である、［Ｉ］または［ＩＩ］に記載の方法。
［ＶＩＩＩ］Ａ２およびＡ３が、共にＮであり、Ａ１が、ＣＨまたはＣ（Ｒ４）である、［Ｉ］または［ＩＩ］に記載の方法。
［ＩＸ］ｎが、１である、［Ｉ］〜［ＶＩＩＩ］のいずれか１つに記載の方法。
［Ｘ］ｎが、２である、［Ｉ］〜［ＶＩＩＩ］のいずれか１つに記載の方法。
［ＸＩ］Ｒ３が、非置換−Ｃ６〜１０アリールであるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ならびにハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている−Ｃ６〜１０アリールである、［Ｉ］〜［Ｘ］のいずれか１つに記載の方法、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［ＸＩＩ］Ｒ２が、Ｈである、［Ｉ］〜［ＸＩ］のいずれか１つに記載の方法。
［ＸＩＩＩ］Ｒ２が、−Ｃ１〜４アルキルである、［Ｉ］〜［ＸＩ］のいずれか１つに記載の方法。
［ＸＩＶ］Ｒ２が、メチルである、［Ｉ］〜［ＸＩ］または［ＸＩＩＩ］のいずれか１つに記載の方法。
［ＸＶ］Ｒ１が、−Ｃ６〜１０アリールまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリールであり、前記アリールまたはアルキルアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の基で必要に応じて置換されており、Ｒｂが、［Ｉ］に定義されるとおりである、［Ｉ］〜［ＸＩＶ］のいずれか１つに記載の方法。
［ＸＶＩ］Ｒｂが、水素または−Ｃ１〜４アルキルである、［Ｉ］〜［ＸＶ］のいずれか１つに記載の方法。
［ＸＶＩＩ］Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環が、Ｎ、ＳまたはＯからなる群から選択される１、２または３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環が、フェニル環と必要に応じて縮合している、［Ｉ］〜［ＸＩ］のいずれか１つに記載の方法。
［ＸＶＩＩＩ］Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フェニル環と必要に応じて縮合している５員または６員環を形成する、［ＸＶＩＩ］に記載の方法。
［ＸＩＸ］式（Ｉ）の化合物が、
Figure 2020504122
Figure 2020504122
 または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、［Ｉ］に記載の方法。
［ＸＸ］式（Ｉ）の化合物が、
Figure 2020504122
Figure 2020504122
Figure 2020504122
Figure 2020504122
 または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、［Ｉ］に記載の方法。
［ＸＸＩ］患者の疾病、障害、または状態を処置または予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の
Figure 2020504122
Figure 2020504122
 からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法。
［ＸＸＩＩ］患者の疾病、障害、または状態を処置または予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の
Figure 2020504122
 からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法。
［ＸＸＩＩＩ］Ａ１、Ａ２およびＡ３が、Ｎである、［Ｉ］に記載の方法。
［ＸＸＩＶ］投与される化合物が、
Figure 2020504122
Figure 2020504122
 または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、［ＸＸＩＩＩ］に記載の方法。
［ＸＸＶ］投与される化合物が、
Figure 2020504122
 または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、［ＸＸＩＩＩ］に記載の方法。
［ＸＸＶＩ］患者に、少なくとも１種の他の治療剤を投与することをさらに含む、［Ｉ］〜［ＸＸＶ］のいずれか一つに記載の方法。
［ＸＸＶＩＩ］治療剤が、酵素補充療法のための有効量の酵素である、［ＸＸＶＩ］に記載の方法。
［ＸＸＶＩＩＩ］酵素が、β−グルコセレブロシダーゼまたはその類似体である、［ＸＸＶＩＩ］に記載の方法。
［ＸＸＩＸ］酵素が、イミグルセラーゼである、［ＸＸＶＩＩＩ］に記載の方法。
［ＸＸＸ］治療剤が、有効量の小分子シャペロンである、［ＸＸＶＩ］〜［ＸＸＩＸ］のいずれか一つに記載の方法。
［ＸＸＸＩ］小分子シャペロンが、酵素に競合的に結合する、［ＸＸＸ］に記載の方法。
［ＸＸＸＩＩ］小分子シャペロンが、イミノアルジトール、イミノ糖、アミノ糖、チオフェニルグリコシド、グリコシダーゼ、スルファターゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、ホスファターゼ、およびペプチダーゼ阻害剤からなる群から選択される、［ＸＸＸ］または［ＸＸＸＩ］に記載の方法。
［ＸＸＸＩＩＩ］小分子シャペロンが、イソファゴミン、Ｎ−ノニル−１−デオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪ）、アンブロキソール、およびミグルスタットからなる群から選択される、［ＸＸＸＩＩ］に記載の方法。
［ＸＸＸＩＶ］治療剤が、基質抑制療法のための有効量の基質抑制剤である、［ＸＸＶＩ］〜［ＸＸＸＩＩＩ］のいずれか１つに記載の方法。
［ＸＸＸＶ］基質抑制剤が、ミグルスタットである、［ＸＸＸＩＶ］に記載の方法。
［ＸＸＸＶＩ］疾患、障害、または状態が、リソソーム蓄積症である、［Ｉ］〜［ＸＸＸＶ］のいずれか１つに記載の方法。
［ＸＸＸＶＩＩ］リソソーム蓄積症が、ゴーシェ病である、［ＸＸＸＶＩ］に記載の方法。
［ＸＸＸＶＩＩＩ］疾患、障害、または状態が、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性のう胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、または多発性骨髄腫である、［Ｉ］〜［ＸＸＸＶ］のいずれか１つに記載の方法。
本開示はまた、このような処置または予防を必要とする患者におけるゴーシェ病などのリソソーム蓄積症の処置または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を対象とする。
本開示はまた、このような処置または予防を必要とする患者におけるゴーシェ病などのリソソーム蓄積症を処置および／または予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を対象とする。
本開示はまた、患者におけるゴーシェ病などのリソソーム蓄積症の処置または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を対象とする。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１種の他の治療剤と組み合わせて患者に投与される。別の実施形態では、治療剤は、酵素補充療法のための有効量の酵素である。別の実施形態では、酵素は、β−グルコセレブロシダーゼまたはその類似体である。別の実施形態では、酵素は、イミグルセラーゼである。別の実施形態では、治療剤は、有効量の小分子シャペロンである。別の実施形態では、小分子シャペロンは、酵素に競合的に結合する。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イミノアルジトール、イミノ糖、アミノ糖、チオフェニルグリコシド、グリコシダーゼ、スルファターゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、ホスファターゼ、およびペプチダーゼ阻害剤からなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イソファゴミン、Ｎ−ノニル−１−デオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪ）、アンブロキソール、およびミグルスタットからなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イソファゴミン、Ｎ−ノニル−１−デオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪ）、およびアンブロキソールからなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、ミグルスタットである。
本開示はまた、このような処置または予防を必要とする患者におけるゴーシェ病などのリソソーム蓄積症の処置または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を対象とする。
本開示はまた、このような処置または予防を必要とする患者におけるゴーシェ病などのリソソーム蓄積症を処置および／または予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を対象とする。
シヌクレイン病は、ニューロン、神経線維、またはグリア細胞におけるα−シヌクレインタンパク質の凝集体の異常な蓄積によって特徴付けられる、神経変性疾患である。グルコセレブロシダーゼ遺伝子の変異と、パーキンソン病および他のシヌクレイン病を含むより蔓延している多因子障害の発症との間の臨床的な関連が、十分に確立されている。Siebert, M.ら、Brain １３７巻：１３０４〜１３２２頁（２０１４年）を参照されたい。Siebertらによれば、パーキンソン病およびレビー小体型認知症などのシヌクレイン病（synucleinopathiesm）において、グルコセレブロシダーゼの活性（野生型および変異体）とα−シヌクレインの間に相互関係がある。この相互関係は、グルコセレブロシダーゼ活性の増大またはグルコセレブロシド貯蔵の低減を標的とするゴーシェ病のための治療が、α−シヌクレインタンパク質恒常性、ならびにその後のその凝集およびオリゴマー化をモジュレートするための有望な（provising）戦略となることが証明され得ることを示唆している。
本開示の化合物は、本明細書に記載されるとおり、それらの活性に基づいて、シヌクレイン病、例えばパーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性のう胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫を処置および／または予防するために使用／投与することができる。
したがって、本開示はまた、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性のう胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患または障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法を対象とする。別の実施形態では、パーキンソン病が処置または予防される。別の実施形態では、該方法は、少なくとも１種の他の治療剤を患者に投与することをさらに含む。別の実施形態では、治療剤は、酵素補充療法のための有効量の酵素である。別の実施形態では、酵素は、β−グルコセレブロシダーゼまたはその類似体である。別の実施形態では、酵素は、イミグルセラーゼである。別の実施形態では、治療剤は、有効量の小分子シャペロンである。別の実施形態では、小分子シャペロンは、酵素に競合的に結合する。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イミノアルジトール、イミノ糖、アミノ糖、チオフェニルグリコシド、グリコシダーゼ、スルファターゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、ホスファターゼ、およびペプチダーゼ阻害剤からなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イソファゴミン、Ｎ−ノニル−１−デオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪ）、アンブロキソール、およびミグルスタットからなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イソファゴミン、Ｎ−ノニル−１−デオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪ）、およびアンブロキソールからなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、ミグルスタットである。
本開示はまた、患者におけるパーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性のう胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患または障害の処置または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を対象とする。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１種の他の治療剤と組み合わせて患者に投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、パーキンソン病の処置または予防における使用のためのものである。別の実施形態では、治療剤は、酵素補充療法のための有効量の酵素である。別の実施形態では、酵素は、β−グルコセレブロシダーゼまたはその類似体である。別の実施形態では、酵素は、イミグルセラーゼである。別の実施形態では、治療剤は、有効量の小分子シャペロンである。別の実施形態では、小分子シャペロンは、酵素に競合的に結合する。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イミノアルジトール、イミノ糖、アミノ糖、チオフェニルグリコシド、グリコシダーゼ、スルファターゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、ホスファターゼ、およびペプチダーゼ阻害剤からなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イソファゴミン、Ｎ−ノニル−１−デオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪ）、アンブロキソール、およびミグルスタットからなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、イソファゴミン、Ｎ−ノニル−１−デオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪ）、およびアンブロキソールからなる群から選択される。別の実施形態では、小分子シャペロンは、ミグルスタットである。
本開示はまた、このような処置または予防を必要とする患者における、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性のう胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患または障害の処置または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を対象とする。
本開示はまた、このような処置または予防を必要とする患者における、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性のう胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患または障害を処置および／または予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を対象とする。
医薬組成物
本開示はまた、有効量の本開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
本開示の化合物は、それらの活性に起因して、ヒトの医薬品に使用することができる。前述のとおり、本開示の化合物は、ゴーシェ病を処置または予防するのに有用である。本開示の化合物は、前記状態に罹患している任意の患者に投与することができる。「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、本開示の化合物の有益な効果を経験することができる任意のヒトを指す。
本開示の化合物は、患者に投与される場合、薬学的に許容される賦形剤または担体を含む組成物の構成成分として投与することができる。
本開示の化合物は、少なくとも１種の他の治療剤と組み合わせて投与することができる。本開示の化合物と少なくとも１種の他の治療剤の投与は、逐次的または同時に行うことができる。一実施形態では、本発明の化合物および少なくとも１種の他の治療剤は、別々の剤形で投与される。別の実施形態では、本発明の化合物および少なくとも１種の他の治療剤は、同じ剤形で同時に投与される。
「賦形剤」という用語は、活性成分と共に投与されるビヒクル、希釈剤、またはアジュバントを指す。このような医薬賦形剤は、無菌液体、例えば水、ならびに石油、動物、野菜、または合成起源の油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油、および類似のものを含めた油であってよい。例えば、注射可能な溶液のための、水または生理食塩水、ならびにブドウ糖およびグリセロールの水溶液は、ビヒクルとして使用することができる。適切な医薬ビヒクルは、本明細書において参考として援用される、「Remington's Pharmaceutical Sciences」E.W. Martin、第２１版、２００５年、または「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、Rowe C.R.; Paul J.S.; Marian E.Q.、第６版に記載されている。
医薬組成物の例として、経口、局所、または非経口投与のための、任意の固体組成物（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等）または液体組成物（溶液、懸濁液、または乳濁液）が挙げられる。
別の実施形態では、医薬組成物は、経口送達形態である。経口投与に適した医薬形態は、錠剤およびカプセル剤であってよく、当技術分野で公知の従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤を調製するための滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは微結晶性セルロース；または薬学的に許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有することができる。
固体経口組成物は、錠剤のブレンド、充填、または調製の従来の方法によって調製することができる。ブレンド操作の反復を使用して、多量の充填剤を使用する全組成物に活性成分を分布させることができる。このような操作は、当技術分野に従来からある。錠剤は、例えば、乾式または湿式造粒によって調製することができ、必要に応じて通常の薬務で周知の方法によって、特に腸溶コーティングを使用してコーティングされ得る。
また、適切な単位剤形の無菌溶液、懸濁液、または凍結乾燥生成物などの医薬組成物は、非経口投与に適合させることができる。充填剤、緩衝剤、または界面活性剤などの適切な賦形剤を使用することができる。
言及した製剤は、スペインおよび米国の薬局方、ならびに類似の参考書に記載または言及されるものなどの標準の方法を使用して調製することができる。
一般に、投与される本開示の化合物の有効量は、選択された化合物の相対的な有効性、処置される状態または障害の重症度、および患者の体重に応じて決まる。活性化合物は、１日１回または複数回、例えば１日１、２、３、または４回投与することができ、１日当たりの典型的な総用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲である。別の実施形態では、本開示の化合物の有効な投与量は、約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日またはそれより少ない。別の実施形態では、本開示の化合物の有効な投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日またはそれより少ない。別の実施形態では、有効な投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲の本開示の化合物であり、別の実施形態では、約０．０２ｍｇ／ｋｇ（体重）／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲の本開示の化合物であり、別の実施形態では、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ（体重）／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲の本開示の化合物である。
本開示の組成物は、本開示の化合物を、薬学的に許容される賦形剤または担体と混合する工程を含む方法によって調製することができる。化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を混合するための公知の方法を使用して、混合を行うことができる。別の実施形態では、本開示の化合物は、組成物中に有効量で存在する。
以下の実施例は、本開示の化合物、組成物および方法を、制限することなく例示するものである。普通、臨床治療において遭遇し、本開示を考慮して当業者に明らかとなる種類の条件およびパラメータの適切な修正および適合は、本開示の精神および範囲に含まれる。
一般実験条件
本明細書で与えられる化合物のＩＵＰＡＣ名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０．、１２．０．２．、または１６．０を用いて作製した。
以下、「ｈ」という用語は、時間を意味し、「ｅｑ」は、当量を意味し、「ｍｉｎ」は、分を意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」は、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）を意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」は、パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）を意味し、「ＤａｖｅＰｈｏｓ」は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを意味し「ＸＰｈｏｓ」は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを意味し、「Ｚｎ（ＣＮ）２」は、シアン化亜鉛（ＩＩ）を意味し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味し、「ＬＣ−ＭＳ」または「ＨＰＬＣ−ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー−質量分析を意味し、「ＣＤ３ＯＤ」は、重水素化メタノールを意味し、「ＣＤＣｌ３」は、重水素化クロロホルムを意味し、「ＤＭＳＯ−ｄ６」は、重水素化ジメチルスルホキシドを意味し、「ＢＯＣ基」は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を意味し、「ＨＡＴＵ」は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ）およびＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００ＭＨｚ分光計で（室温で）記録した。
ＨＰＬＣスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ２６９５、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｂｉｔｙ−２＾Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−Ｈｃｌａｓｓで記録した。
算出されたＭＷは、同位体の平均であり、「実測質量」は、ＬＣ−ＭＳにおいて検出された最も豊富な同位体に言及している。
化合物のＬＣ−ＭＳ分析は、以下の方法の１つによって実施した。
方法Ａ：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（４．６ｍｍ×７５ｍｍ、３．５μｍ）；波長：２１５ｎｍ；流量：２．０ｍＬ／分；実施時間：５．０分；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよびＢ：１００％アセトニトリル；時間および移動相のグラジエント（時間（分）／％Ｂ）：０．０／１０、０．２／１０、２．５／７５、３．０／１００、４．８／１００、５．０／１０；質量：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、質量：６１３０ＳＱＤ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）。
方法Ｂ：Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ）；波長：２１５ｎｍ；流量：０．８ｍＬ／分；実施時間：３．０分；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸およびＢ：アセトニトリル中１．０％ギ酸；時間および移動相のグラジエント（時間（分）／％Ｂ）：０．０／２、０．２／２、１．５／９８、２．６／９８、２．６１／２、３．２／２；質量：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ、質量：６１５０ ＳＱＤ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）。
方法Ｃ：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ（５０ｍｍ×４．６ｍｍ、Ｓ−３μｍ、１２ｍｍ）；波長：２１５ｎｍ；流量：５０℃で１．６ｍＬ／分；実施時間：３．５分；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸およびＢ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；時間および移動相のグラジエント（時間（分）／％Ｂ）：３．５分で５％Ｂ〜１００％Ｂ；質量：ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ４０００。
方法Ｄ：Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ）；波長：２１５ｎｍ；流量：０．６ｍＬ／分；実施時間：３．２分；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよびＢ：１００％アセトニトリル；時間および移動相のグラジエント（時間（分）／％Ｂ）：０．０／９８、０．５／９８、８．５／２．９、２／２、９．５／９８、１０／９８；質量：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ、質量：６１５０ ＳＱＤ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）。
方法Ｅ：Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ）；波長：２１５ｎｍ；流量：０．６ｍＬ／分；実施時間：３．２分；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸およびＢ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；時間および移動相のグラジエント（時間（分）／％Ａ）：０／９７、０．３／９７、３．０／２、４．０／２、４．２／９７、４．５／９７；質量：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣとＳＱＤ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）。
方法Ｆ：Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ）；波長：２１５ｎｍ；流量：０．８ｍＬ／分；実施時間：３．２分；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸およびＢ：アセトニトリル中１．０％ギ酸；時間および移動相のグラジエント（時間（分）／％Ａ）：０．０／９８、０．５／９８、３．４／２、４．２／２、４．５／９８、５／９８；質量：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣとＳＱＤ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）。
方法Ｇ：Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ）；波長：２１５ｎｍ；流量：０．６ｍＬ／分；実施時間：３．２分；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸およびＢ：アセトニトリル；時間および移動相のグラジエント（時間（分）／％Ａ）：０．０／９８、０．５／９８、３．４／２、４．２／２、４．５／９８；質量：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣとＳＱＤ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）。
方法Ｈ：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（２．５ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ）；波長：２２０ｎｍ；流量：０．６ｍＬ／分；実施時間：４．０分；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよびＢ：１００％アセトニトリル；時間および移動相のグラジエント（時間（分）／％Ｂ）：０．０／５、０．３／５、２．０／９８、３．５／９８、３．６／５；質量：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、質量：６１３０ＳＱＤ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）。
中間体１
Figure 2020504122
 撹拌したブロモ酢酸エチル（１当量）のジクロロメタン（１．２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でＮ−メチルベンジルアミン（１当量）およびジイソプロピルアミン（２．４当量）を添加した。反応混合物を、室温に温め、６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、有機生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて粗製生成物を得、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶離液として１５〜１７％酢酸エチル−石油エーテル）、生成物（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルグリシン酸エチル）を黄色の液体として得た。収率：６６％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０８．２；Ｒｔ＝１．２７分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.30 (m, 5H), 7.27-7.26 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.26 (t, J =5.6Hz, 3H).
一般手順Ｉ
Figure 2020504122
 ３Ｍ塩化水素（水溶液）（１当量）中、芳香族アミン（例えば、ｐ−トルイジン）（１当量）およびジシアンジアミド（１当量）の混合物を、９０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、このプロセス中、固体化合物沈殿物（ある場合には、粗製化合物をトルエン（３×）と共に蒸留した。粗製物質を、真空濾過によって収集し、冷水で洗浄し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルと共に研和して、化合物を塩酸塩（例えば、ｐ−トリルビグアニド塩酸塩）として得た。
ある場合には、次に中間体の塩を、メタノールおよびメタノール性ナトリウムメトキシド（２５％溶液、１２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。濾過した後、濾液を真空下で蒸発させ、沈殿物を温エタノールに再溶解させた。さらなる沈殿物を濾過によって除去し、次にエタノールを真空下で蒸発させ、得られた残留物を収集し、乾燥させて、所望の生成物（例えば、Ｎ（１）−（４−メチルフェニル）ビグアニド）を得た。
中間体２
Ｎ（１）−（４−メチルフェニル）ビグアニド
Figure 2020504122
 収率：８６％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９１；Ｒｔ＝１．０３分（方法Ｃ）。
中間体３
Ｎ（１）−（４−ブロモフェニル）−１−ビグアニド塩酸塩
Figure 2020504122
 収率：５９％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ−３６．５］＋：２５６；Ｒｔ＝１．３６分（方法Ｂ）。
1H NMR (500MHz, MeOD) δ: 7.46-7.44 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H).
中間体４
Ｎ（１）−（４−メトキシフェニル）ビグアニド塩酸塩
Figure 2020504122
 収率：９０％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ−３６．５］＋：２０８．２；Ｒｔ＝０．４７分（方法Ｂ）。
中間体５
Ｎ（１）−（３−メチルフェニル）ビグアニド塩酸塩
Figure 2020504122
 収率：６０％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ−３６．５］＋：１９２；Ｒｔ＝１．１４分（方法Ｂ）。
中間体６
Ｎ（１）−（３−ブロモフェニル）ビグアニド塩酸塩
Figure 2020504122
 収率：４２％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ−３６．５］＋：２５５．０１；Ｒｔ＝１．３２分（方法Ｂ）。
中間体７
Ｎ（１）−（３−メトキシフェニル）ビグアニド塩酸塩
Figure 2020504122
 収率：７６％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ−３６．５］＋：２０８；Ｒｔ＝１．２２分（方法Ａ）。
中間体８
Ｎ（１）−（２−メトキシフェニル）ビグアニド塩酸塩
Figure 2020504122
 収率：６６％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ−３６．５］＋：２０８．２；Ｒｔ＝１．１０分（方法Ａ）。
一般手順ＩＩ
Figure 2020504122
 メタノール（１９ｍＬ／ｍｍｏｌ）中、新しく調製した適切なビグアニド（例えば、ｐ−トリルビグアニド）（１当量）を、シュレンクに入れた。適切なエステル（例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルグリシン酸エチル）（１当量）を添加し、混合物を４０℃または９０℃で１６時間撹拌した。得られた粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン／酢酸塩またはジクロロメタン／メタノール）、所望の生成物（例えば、６−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−Ｎ２−（ｐ−トリル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン）を得た。
（実施例１）
６−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−Ｎ２−（ｐ−トリル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：９％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１；Ｒｔ＝２．７２分（方法Ｃ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.28 (s, 2H), 7.15 (ddd, J=7.3, 5.9, 2.3Hz, 2H), 7.00 (d, J=7.4Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.71 (dd, J=8.8, 0.9Hz, 2H), 6.65 (td, J=7.3, 1.0Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
（実施例２）
Ｎ２−（４−メトキシフェニル）−６−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：６％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７；Ｒｔ＝２．４３分（方法Ｃ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.24 (d, J=20.0Hz, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.72-6.68 (m, 2H), 6.67-6.62 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.05 (s, 3H).
（実施例３）
Ｎ２−（３−メトキシフェニル）−６−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：２１％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７；Ｒｔ＝２．６５分（方法Ｃ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.19 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.10 (t, J=8.5Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.93 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 6.69 (dt, J=3.5, 1.8Hz, 2H), 6.64 (tt, J=5.0, 2.5Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (s, 3H).
一般手順ＩＩＩ
Figure 2020504122
 撹拌した適切なビグアニド塩酸塩（例えば、ｐ−トリルビグアニド）（１．０当量）のメタノール（２．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（１．０当量、メタノール中２５ｗｔ％）を室温で添加し、それを３０分間撹拌した。適切なエステルを反応混合物に添加し（例えば、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルグリシン酸エチル）（１．２当量）、７０℃まで１８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、粗製混合物を得た。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶離液として酢酸エチル−石油エーテル）、所望のトリアジン生成物（例えば、６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−ｐ−トリル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン）を得た。
（実施例４）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−ｐ−トリル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：１４％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５．２；Ｒｔ＝１．５９分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.35 (br s, 1H), 7.66 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.00 (br s ,2H), 3.63 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
（実施例５）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：２５％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．１；Ｒｔ＝１．６３分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.62 (br s, 1H), 7.79 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.41 (d, J=9.6Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
（実施例６）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：３％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１．２；Ｒｔ＝１．５３分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.28 (br s, 1H), 7.66 (d, J =8.8Hz, 2H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.94 (br s, 2H), 6.83 (d, J =8.8Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
（実施例７）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−ｍ−トリル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０８．２；Ｒｔ＝１．２７分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.37 (br s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.02 (br s, 2H), 6.77 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
（実施例８）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−（３−ブロモフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：１５％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．１；Ｒｔ＝１．６２分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.65 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.25-7.11 (m, 5H), 3.64 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
（実施例９）
６−（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−（３−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：３％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１．２；Ｒｔ＝１．５５分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (br s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 5H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.12 (br s, 3H), 6.55-6.52 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
（実施例１０）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−（２−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：６．９％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１．２；Ｒｔ＝１．５６分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.14 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.93-6.89 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
一般手順ＩＶ
Figure 2020504122
 撹拌し、脱気した（アルゴンで）ブロモフェニルトリアジン（例えば、６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン）（１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．０５当量）のジメチルホルムアミド（９ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、室温でＤａｖｅＰｈｏｓ（０．０２６当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加した。反応混合物に、マイクロ波の下で１６０℃において０．５時間照射した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、水にゆっくり注ぎ、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて粗製生成物を得、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製によって、２０％〜６０％酢酸エチル−石油エーテルを溶離液として使用して精製して、望ましい生成物（例えば、（４−（（４−アミノ−６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル）を得た。
（実施例１１）
４−（４−アミノ−６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル
Figure 2020504122
 収率：１１％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４６．２；Ｒｔ＝１．５３分（方法Ｂ）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 10.02 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.70 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.30 (s, 7H), 3.60 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
（実施例１２）
３−（４−アミノ−６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル
Figure 2020504122
 収率：８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４６．２；Ｒｔ＝１．５４分（方法Ｂ）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 9.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.26-7.24 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
中間体９
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−オキソブタノエート
Figure 2020504122
 撹拌している酢酸ｔ−ブチル（５．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、３．０当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（２４．６３ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ、３．４当量）を−７８℃において窒素雰囲気下で添加し、−７８℃で６０分間撹拌した。反応混合物に、化合物Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルグリシン酸エチル（３．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で添加し、さらに１時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、室温で１０〜１５分間撹拌した。有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、ブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−オキソブタノエート（４．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を得た。粗製生成物を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。収率：９５％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８．２；Ｒｔ＝１．５２分（方法Ｂ）。
中間体１０
エチル４−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−オキソブタノエート
Figure 2020504122
 封止管中、化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−オキソブタノエート（４．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、エタノール（２５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を、１００℃まで１６時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、酢酸エチルに溶解させ、有機層を水で洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮して、粗製生成物の混合物を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１００〜２００メッシュ；石油エーテル中２０％酢酸エチルを使用する）、化合物エチル４−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−オキソブタノエート（１．３ｇ）をオフホワイトの固体として得た。収率：３６％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５０．２；Ｒｔ＝１．３６分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.35-7.24 (m, 5H), 4.21-4.14 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.29-1.26 (t, 3H).
一般手順Ｖ
Figure 2020504122
 窒素雰囲気下で、乾燥アセトニトリル（０．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中、適切なフェニルアミン（１当量）（Ｒ１およびＲ２は、先に定義されるとおりである）（例えば、Ｎ−メチルアニリン）、重炭酸ナトリウム（２当量）、対応するオキソブタノン（２当量）（例えば、エチル４−クロロ−３−オキソブタノエート）およびヨウ化カリウム（２当量）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。室温で冷却した後、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液を添加し、有機層を分離した。水層を、酢酸エチル（×３）で抽出し、合わせた有機層を、塩酸水溶液１ＭでｐＨ＝３に調整した。水相を酢酸エチル（×２）で清浄にし、ｐＨ＝８になるまで水酸化ナトリウム（１Ｍ）で注意深く塩基性にした。酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン／メタノール）、所望の生成物（例えば、エチル４−（メチル（フェニル）アミノ）−３−オキソブタノエート）を得た。
中間体１１
エチル４−（メチル（フェニル）アミノ）−３−オキソブタノエート
Figure 2020504122
 収率：２２％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６；Ｒｔ＝２．９３分（方法Ｃ）。
中間体１２
エチル４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−オキソブタノエート
Figure 2020504122
 収率：５１％
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２；Ｒｔ＝３．１５分（方法Ｃ）。
一般手順ＶＩ
Figure 2020504122
 エタノール中、適切なオキソブタン酸アミノ（１．１当量）（Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、先に定義されるとおりである）（例えば、エチル４−（メチル（フェニル）アミノ）−３−オキソブタノエート）、グアニジン塩酸塩（１当量）および炭酸カリウム（１．１当量）を、還流温度で１６時間撹拌した。冷却した後、出現した沈殿物を濾別し、得られた粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン／メタノール）、所望のピリミジン生成物（例えば、２−アミノ−６−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−オール）を得た。
中間体１３
２−アミノ−６−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−オール
Figure 2020504122
 収率：７４％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３１；Ｒｔ＝１．８０分（方法Ｃ）。
中間体１４
２−アミノ−６−（（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピリミジン−４−オール
Figure 2020504122
 収率：３７％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７；Ｒｔ＝２．０５分（方法Ｃ）。
中間体１５
２−アミノ−６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−オール
Figure 2020504122
 封止管中、メタノール（６ｍＬ）中３０％ナトリウムメトキシドを、撹拌した化合物エチル４−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−オキソブタノエート（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に添加し、室温で１０分間撹拌した。グアニジン塩酸塩（０．９１ｇ、９．６ｍｍｏｌ、２当量）を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を、撹拌条件下で１００℃まで１６時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、水中０．１％ギ酸およびアセトニトリルを溶離液として使用して精製して、純粋な化合物２−アミノ−６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−オール（０．９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を得た。収率：７７％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４５．２；Ｒｔ＝１．０４２分（方法Ｂ）。
一般手順ＶＩＩ
Figure 2020504122
 不均一な対応するピリミジン−４−オール（１当量）（例えば、２−アミノ−６−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−オール）の塩化ホスホリル（１０当量）溶液を、１時間にわたって還流温度まで加熱した。反応混合物を、冷却し、真空下で濃縮して、過剰の塩化ホスホリルを除去した。残留物を、ジクロロメタンに溶かし、中和し、その後ｐＨ＝８になるまで水酸化ナトリウム（１Ｍ）で注意深く塩基性にした。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン／メタノール）、所望の生成物（例えば、４−クロロ−６−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン）を得た。
中間体１６
４−クロロ−６−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2020504122
 収率：７％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９／２５１；Ｒｔ＝２．９３分（方法Ｃ）。
中間体１７
４−クロロ−６−（（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2020504122
 収率：５２％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７５；Ｒｔ＝３．１５分（方法Ｃ）。
一般手順ＶＩＩＩ
Figure 2020504122
 適切な塩化物（１当量）（例えば、４−クロロ−６−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−ピリミジン−２−アミン）および対応する芳香族アミン（２当量）（例えば、ｐ−トルイジン）を、１〜５時間にわたって１４０℃で撹拌した。得られた粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン／メタノール）、所望の生成物（例えば、６−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（ｐ−トリル）ピリミジン−２，４−ジアミン）を得た。
（実施例１３）
６−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（ｐ−トリル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：５０％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２０；Ｒｔ＝２．３５分（方法Ｃ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.23 (dd, J=8.8, 7.3Hz, 2H), 7.07 (dd, J=20.5, 8.4Hz, 4H), 6.74 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.9Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
（実施例１４）
６−（（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ４−（ｐ−トリル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：１０％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４６；Ｒｔ＝２．３８分（方法Ｃ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.37 (s, 2H), 7.10 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.93 (t, J=8.2Hz, 2H), 6.64 (t, J=7.1Hz, 1H), 6.32-6.11 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.46-3.19 (m, 2H), 2.74 (t, J=6.2Hz, 2H), 2.29 (d, J=10.2Hz, 3H), 2.06-1.91 (m, 2H).
一般手順ＩＸ
Figure 2020504122
 撹拌した塩化物化合物（例えば、４−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−クロロピリミジン−２−アミン）（１．０当量）の１−ブタノール（１３ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、対応するアニリン（例えば、ｏ−アニシジン）（２．０当量）、硫酸（触媒作用的、２滴）を室温で添加し、１００℃まで１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性にした（ｐＨ＝約８）。水層を、酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー機器によって、ジクロロメタン中２％〜１５％メタノールを溶離液として使用して精製して、生成物（例えば、６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン）を得た。
（実施例１５）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：７％（中間体１６から２ステップにわたって）。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０．３２；Ｒｔ＝１．９６分（方法Ｅ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.15 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 5H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.05 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
（実施例１６）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−ｍ−トリルピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：４％（中間体１６から２ステップにわたって）。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４．３；Ｒｔ＝２．３１分（方法Ｆ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.98 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.75 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.13 (br s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
（実施例１７）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：７％（中間体１６から２ステップにわたって）。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０．３２；Ｒｔ＝１．９６分（方法Ｅ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 9.07 (s, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 4H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.16 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.15 (s, 3H).
（実施例１８）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：６％（中間体１６から２ステップにわたって）。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０．４０；Ｒｔ＝２．１８分（方法Ｆ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.86 (s, 1H), 7.55 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.34-7.24 (m, 5H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.04 (br s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).
（実施例１９）
４−（２−アミノ−６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル
Figure 2020504122
 収率：７％（中間体１６から２ステップにわたって）。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４５．４０；Ｒｔ＝１．９１分（方法Ｇ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.63 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 5H), 6.38 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.15 (s, 3H).
（実施例２０）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（３−クロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：５％（中間体１６から２ステップにわたって）。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．２４；Ｒｔ＝２．１１分（方法Ｅ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.28 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 6H), 6.95 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.29-6.26 (m, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.15 (s, 3H).
（実施例２１）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：４％（中間体１６から２ステップにわたって）。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．３６；Ｒｔ＝２．１２分（方法Ｅ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.23 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 4H), 7.28-7.26 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 6.21 (br s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).
中間体１８
２−（ベンジル（メチル）アミノ）アセトニトリル
Figure 2020504122
 撹拌しているＮ−メチル−１−フェニルメタンアミン（５．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．５ｍＬ、９８．４ｍｍｏｌ、２．４当量）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物に、２−ブロモアセトニトリル（５．４４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴下添加した。反応混合物を、室温にし、１６時間撹拌した。反応混合物を、氷水でクエンチし、次にジクロロメタン層を分離した。有機層を水で洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル１００〜２００メッシュ；石油エーテル中１０％酢酸エチルを使用する）、生成物２−（ベンジル（メチル）アミノ）アセトニトリル（５．０ｇ）を黄色の液体として得た。収率：７５％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６１．２；Ｒｔ＝１．７０分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.4-7.25 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.43 (s, 3H).
中間体１９
２−（ベンジル（メチル）アミノ）アセトイミドアミド
Figure 2020504122
 撹拌した塩化アンモニウム（０．３３ｇ、６．２ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン懸濁液に、０℃でトリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ）（３．１５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、化合物２−（ベンジル（メチル）アミノ）アセトニトリル（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン溶液を添加し、１１０℃まで１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、クロロホルム中シリカ（約３．０ｇ）のエマルションに０℃でゆっくり注いだ。混合物を３０分間撹拌し、濾過した。シリカ床を、クロロホルム＼メタノール＼アンモニア水（４０：１０：１ ｖ／ｖ／ｖ）で十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、トルエンと共に蒸留して、粗製化合物２−（ベンジル（メチル）アミノ）アセトイミドアミド（０．５ｇ）を得、それを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。収率：９０％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７８．２；Ｒｔ＝１．６７９分（方法Ａ）。
中間体２０
２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−４，６−ジオール
Figure 2020504122
 撹拌した化合物２−（ベンジル（メチル）アミノ）アセトイミダミド（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびマロン酸ジエチル（０．５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）のメタノール溶液に、メタノール（０．７６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、１．５当量）中３０％ナトリウムメトキシドを室温で添加し、７０℃まで１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる逆相精製によって、０．０１Ｍギ酸水溶液およびメタノールを溶離液として使用して精製して、化合物２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−４，６−ジオールを黄色の粘性ガム状固体として得た。収率：３６％（中間体１８から２ステップにわたって）。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６．１；Ｒｔ＝１．３３１分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.0-11.75 (br s, 2H), 7.41- 7.24 (m, 5H), 5.16 (s, 1H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.16-2.15 (m, 3H).
中間体２１
Ｎ−ベンジル−１−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
Figure 2020504122
 塩化ホスホリル（０．６ｍＬ、１ｇ、６．４ｍｍｏｌ、２．６当量）を、化合物２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−４，６−ジオール（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加し、１００℃まで３時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、トルエンと共に２回蒸留して、粗製化合物Ｎ−ベンジル−１−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンを褐色の液体（０．６ｇ）として得た。粗製物質を、さらなる精製なしに次のステップで直接使用した。収率：８９％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．１；Ｒｔ＝１．５１分（方法Ｂ）。
中間体２２
２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−クロロ−Ｎ−（ｐ−トリル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2020504122
 撹拌した化合物Ｎ−ベンジル−１−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（０．６ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の濃塩酸（０．１９２ｍＬ）および水（１．９２ｍＬ）溶液に、室温でｐ−トルイジン（０．２５８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヨウ化ナトリウム（０．３６７ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、１００℃まで１６時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（ｐＨ＝約８）で塩基性にし、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製混合物を得た。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中１０％〜６０％酢酸エチルを溶離液として使用して精製して、化合物２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−クロロ−Ｎ−（ｐ−トリル）ピリミジン−４−アミン（０．４３ｇ）を、薄褐色の粘性液体として得た。収率：５０％（中間体２０から２ステップにわたって）。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．２；Ｒｔ＝１．６９分（方法Ｂ）。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.13 (m, 9H), 7.00 (br s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 2H), 2.36 (s, 6H).
中間体２３
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−（ｐ−トリルアミノ）ピリミジン−４−イル）カルバメート
Figure 2020504122
 撹拌し、脱気した２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−クロロ−Ｎ−（ｐ−トリル）ピリミジン−４−アミン（０．５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３２ｇ、２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．３８ｇ、４．２ｍｍｏｌ、３．０当量） ＸＰｈｏｓ（０．０３３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、９０℃まで１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中２０％〜６０％酢酸エチルを溶離液として使用して精製して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−（ｐ−トリルアミノ）ピリミジン−４−イル）カルバメート（０．３８ｇ）を薄黄色の粘性液体として得た。収率：６１％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．３；Ｒｔ＝１．８４分（方法Ｂ）。
（実施例２２）
２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（ｐ−トリル）ピリミジン−４，６−ジアミン
Figure 2020504122
 化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−（ｐ−トリルアミノ）ピリミジン−４−イルカルバメート（０．３８ｇ、１当量）の１，４−ジオキサン（１０当量）中４Ｎ塩酸溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗製物質を、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性にし、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（逆相）によって精製して、生成物２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（ｐ−トリル）ピリミジン−４，６−ジアミンを薄黄色の固体として得た。収率：５％（中間体２２から２ステップにわたって）。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４．４４；Ｒｔ＝４．４４分（方法Ｄ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.72 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.37-7.29 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.24 (s, 2H), 5.64 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
中間体２４
メチル２−クロロ−６−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート
Figure 2020504122
 テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、化合物メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（５．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−オクチルアミン（６．７１ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．７１ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中１０％〜４０％酢酸エチルを溶離液として使用して精製して、メチル２−クロロ−６−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（３．０ｇ）を白色の固体として得た。収率：４１％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．２；Ｒｔ＝２．１６７分（方法Ｂ）。
中間体２５
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチル−６−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド
Figure 2020504122
 撹拌した化合物メチル２−クロロ−６−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−メチルベンジルアミン（０．２０２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、室温で１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（６９．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中１０％〜５０％酢酸エチルを溶離液として使用して精製して、化合物Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチル−６−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．２１ｇ）を薄黄色の粘性液体として得た。収率：３２％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９．３；Ｒｔ＝２．２８１分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.74-7.73 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 2.83-2.82 (m, 3H), 3.37 (s, 2H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.42-1.41 (m, 6H), 0.92-0.88 (m, 9H).
中間体２６
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−Ｎ−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2020504122
 撹拌した化合物Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチル−６−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．２１ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン溶液に、０℃でボランジメチルスルフィド錯体（０．１６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、２Ｎ塩酸でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし（ｐＨ約８）、有機生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中１０％〜５０％酢酸エチルを溶離液として使用して精製して、化合物６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−Ｎ−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（０．０８ｇ）を粘性液体として得た。収率：３９％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．３；Ｒｔ＝１．９０分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.66 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.37-7.11 (m, 10H), 3.64 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
中間体２７
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−ｐ−トリル−Ｎ４−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 撹拌した化合物６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−Ｎ−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１−ブタノール（０．２ｍＬ）溶液に、室温でｐ−トルイジン（０．０４ｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、触媒作用的硫酸（２滴）を添加し、１１０℃まで１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでゆっくり塩基性にし、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中１０％〜６０％酢酸エチルを溶離液として使用して精製して、化合物６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−ｐ−トリル−Ｎ４−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０７ｇ）を薄褐色の粘性液体として得た。収率：７８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．４；Ｒｔ＝２．０２８分（方法Ｂ）。
（実施例２３）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−ｐ−トリルピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 撹拌した化合物６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−ｐ−トリル−Ｎ４−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンのジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（７当量）を添加し、４０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を、完全に蒸発させて残留物を得、それを、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性にし、有機生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中２０％〜６０％酢酸エチルを溶離液として使用して精製して、６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−ｐ−トリルピリミジン−２，４−ジアミン（０．０４ｇ）を薄黄色の固体として得た。収率：１６％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４．２；Ｒｔ＝１．６１５分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.31 (s, 1H), 7.57-7.41 (m, 9H), 7.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
中間体２８
４，６−ジクロロピコリン酸
Figure 2020504122
 水酸化リチウム一水和物（１．４６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を、４，６−ジクロロピコリン酸メチル（４．８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のメタノール：水（１００ｍＬ、１：０．１ｖ／ｖ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を、室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、それを水で希釈した。粗製物質を、０℃で２Ｎ塩酸によって酸性にして、白色沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、４，６−ジクロロピコリン酸３．０ｇを得た。収率：６７％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９０．０２；Ｒｔ＝１．５５分（方法Ｂ）。
中間体２９
Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド
Figure 2020504122
 酢酸エチル（２０．０ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）中５０％プロピルホスホン酸無水物溶液を、４，６−ジクロロピコリン酸（３．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−１−フェニルメタンアミン（２．８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３．５ｍＬ、７８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）懸濁液に０℃で添加した。反応混合物を、室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、有機生成物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液として石油エーテル中３０％酢酸エチル）、Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド３．５ｇを薄黄色の油状物として得た。収率：７５％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９５．１；Ｒｔ＝１．９９分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.93-7.90 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.40-7.27 (m, 5H), 4.67 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 2.84 (d, J=14Hz, 3H).
中間体３０
Ｎ−ベンジル−１−（４，６−ジクロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
Figure 2020504122
 ボランジメチルスルフィド錯体溶液（３３．２ｍＬ、６６．４ｍｍｏｌ；テトラヒドロフラン中２．０Ｍ）を、Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド（３．１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を、室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機生成物をジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液として石油エーテル中１０％酢酸エチル）、Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド２．１ｇを黄色の油状物として得た。収率：７１％。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.85 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.73 (d, J=2Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 3H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.78 (d, J=12.4Hz, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 2.47 (s, 3H).
中間体３１
２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−クロロピリジン−４−アミン
Figure 2020504122
 ナトリウムアジド（１．３８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ベンジル−１−（４，６−ジクロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を、室温に温め、９０℃で２４時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニタリングした）、反応混合物を水でクエンチし、有機生成物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温に温め、２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて残留物を得、それを水で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液として石油エーテル中７０％酢酸エチル）、２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−クロロピリジン−４−アミン１．０ｇを黄色の油状物として得た。収率：５３％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．１；Ｒｔ＝１．４４分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.30 (m, 5H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.74 (d, J=2.0Hz 1H), 6.42 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.22 (br s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.54 (s, H), 2.23 (s, 3H).
（実施例２４）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−（ｐ−トリル）ピリジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 ｐ−トルイジン（６．０ｇ）および２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−クロロピリジン−４−アミンを混合し、２００℃で１６時間加熱した。出発材料の完了後（ＴＬＣによってモニタリングした）、粗製物質を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液としてジクロロメタン中２〜３％メタノール）、６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−（ｐ−トリル）ピリジン−２，４−ジアミン０．４ｇを暗褐色の固体として得た。粗製生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、化合物６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−（ｐ−トリル）ピリジン−２，４−ジアミン０．１７ｇを得た。収率：４４％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．３３；Ｒｔ＝１．６１分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.24 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.38-7.31 (m, 4H), 7.26 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.83 (d, J=0.8Hz, 1H), 5.68 (br s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
中間体３２
Ｎ−ベンジル−２，６−ジクロロ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
Figure 2020504122
 酢酸エチル（３３．１ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）中５０％プロピルホスホン酸無水物溶液を、２，６−ジクロロイソニコチン酸（５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−１−フェニルメタンアミン（４．７ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２２．３ｍＬ、１３０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）懸濁液に０℃で添加した。反応混合物を、室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機生成物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液として石油エーテル中３０％酢酸エチル）、Ｎ−ベンジル−２，６−ジクロロ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド６．０ｇを薄黄色の油状物として得た。収率：７８％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９５．１；Ｒｔ＝１．９９分（方法Ｂ）。
中間体３３
Ｎ−ベンジル−１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
Figure 2020504122
 ボランジメチルスルフィド錯体溶液（５６．１ｍＬ、１１２．０ｍｍｏｌ；テトラヒドロフラン中２．０Ｍ）を、Ｎ−ベンジル−２，６−ジクロロ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（５．５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を、室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機生成物をジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液として石油エーテル中１０％酢酸エチル）、Ｎ−ベンジル−１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン２．８ｇを黄色の油状物として得た。収率：４９％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８１．１；Ｒｔ＝１．６１分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.51 (s, 2H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.10 (s, 3H).
中間体３４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）ピリジン−２，６−ジイル）ジカルバメート
Figure 2020504122
 炭酸セシウム（１．３９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、撹拌したＮ−ベンジル−１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、アルゴンで１０分間パージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（０．０３３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、再びアルゴンで１０分間パージした。反応混合物を、封止管中１００℃まで１６時間加熱した。出発材料の消費後（ＴＬＣによってモニタリングした）、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを介して濾過した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗製物質ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）ピリジン−２，６−ジイル）ジカルバメート０．４２ｇを黄色の油状物として得、それを、次のステップで精製なしに使用した。収率：６６％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．３；Ｒｔ＝１．７９分（方法Ｂ）。
中間体３５
４−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）ピリジン−２，６−ジアミン
Figure 2020504122
 １，４−ジオキサン（５ｍＬ）中４Ｎ塩化水素を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）ピリジン−２，６−ジイル）ジカルバメート（０．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を、室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物質を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、有機生成物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製物質４−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）ピリジン−２，６−ジアミン０．３８ｇを、黄色の油状物として得、それを次のステップで任意の精製なしにそのまま使用した。収率：９５％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４３．２；Ｒｔ＝１．９７分（方法Ａ）。
（実施例２５）
４−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−（ｐ−トリル）ピリジン−２，６−ジアミン
Figure 2020504122
 酢酸銅（ＩＩ）（０．６７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、４−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）ピリジン−２，６−ジアミン（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−メチルフェニルボロン酸（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、室温において酸素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、透明な濾液を蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液としてジクロロメタン中２〜４％メタノール）、純粋でない生成物４−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−（ｐ−トリル）ピリジン−２，６−ジアミンを得、それを逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、４−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−（ｐ−トリル）ピリジン−２，６−ジアミン１４ｍｇをオフホワイトの固体として得た。収率：３％。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．３１；Ｒｔ＝１．７７分（方法Ｄ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: δ 8.37 (s, 1H), 7.50 (d, J =8.0Hz, 2H), 7.34-7.25 (m, 5H), 6.99 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.57 (br s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
（実施例２６）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−（ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミンを、上述の一般手順ＩＩＩに従って調製した。
Figure 2020504122
 収率：３％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］＋：３２０．２；Ｒｔ＝１．２３分（方法Ｂ）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (br s, 1H), 8.96-8.95 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.35-7.22 (m, 8H), 3.63 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
（実施例２７）
６−（（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ２−（ｐ−トリル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミンを、上述の一般手順ＩＩＩに従って調製した。
Figure 2020504122
 収率：１３％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１；Ｒｔ＝２．０７分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.17-7.04 (m, 6H), 3.89 (s, 2H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25-2.21 (m, 1H), 1.75-1.73 (m, 1H).
一般手順Ｘ
Figure 2020504122
 封止管中、メタノール（６ｍＬ）中ナトリウムメトキシド（３０％、１．５当量）およびグアニジン塩酸塩（１〜１．５当量）を、撹拌した適切なオキソブタン酸アミノ（文献による手順に従って調製した）（例えば、エチル４−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−オキソブタノエート）（１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、撹拌条件下で９０〜１００℃まで１６時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ジクロロメタン／メタノール）またはＨＰＬＣ（水／アセトニトリル中０．１％ギ酸）によって精製して、所望のピリミジン生成物（例えば、２−アミノ−６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−オールを得た。
中間体３６
２−アミノ−６−（（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−オール。
Figure 2020504122
 収率：３６％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７５．１５；Ｒｔ＝０．２３分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.5 (br s, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 4H), 5.61 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.11 (s, 3H).
中間体３７
２−アミノ−６−（（メチル（３−メチルベンジル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−オール。
Figure 2020504122
 収率：７７％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９．０６；Ｒｔ＝１．２２分（方法Ａ）。
中間体３８
２−アミノ−６−（（メチル（４−メチルベンジル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−オール。
Figure 2020504122
 収率：６５％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９．１０；Ｒｔ＝１．２０分（方法Ａ）。
中間体３９
２−アミノ−６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピリミジン−４−オール。
Figure 2020504122
 収率：９０％。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.66 (s, 1H), 7.10-7.02 (m, 4H), 6.50 (br s, 2H), 5.62 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.70 (m, 2H).
中間体４０
２−アミノ−６−（ベンジルオキシメチル）ピリミジン−４−オール。
Figure 2020504122
 収率：７１％。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.68 (s, 1H), 7.39-6.97 (m, 5H), 6.51 (s br, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.15 (s, 2H).
中間体４１
３−（（（（２−アミノ−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル。
Figure 2020504122
 収率：９９％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７０．１６；Ｒｔ＝０．４４分（方法Ｂ）。
中間体４２
２−アミノ−６−（（（４−エチルベンジル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−オール。
Figure 2020504122
 収率：９９％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３．１４；Ｒｔ＝１．４１分（方法Ｂ）。
中間体４３
２−アミノ−６−（（（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−オール。
Figure 2020504122
 収率：６４％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３．１；Ｒｔ＝１．７４分（方法Ｈ）。
中間体４４
２−アミノ−６−（（ベンジル（エチル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−オール。
Figure 2020504122
 収率：２４％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９．２１；Ｒｔ＝１．９２分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.62 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H) , 7.24-7.23 (m, 1H), 6.46 (br, s, 2H), 5.72 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.51-2.42 (m, 2H), 1.02-0.98 (m, 3H).
中間体４５
２−アミノ−６−（（ベンジル（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−オール。
Figure 2020504122
 収率：６３％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８７．１；Ｒｔ＝２．０２分（方法Ｂ）。
中間体４６
２−アミノ−６−（（２−フェニルピロリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−４−オール。
Figure 2020504122
 収率：２８％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７１．２；Ｒｔ＝０．９７分（方法Ｂ）。
中間体４７
２−アミノ−６−（（（３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−オール。
Figure 2020504122
 収率：７７％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６１．１；Ｒｔ＝１．９５分（方法Ａ）。
一般手順ＸＩ
Figure 2020504122
ステップ１
塩化ホスホリル（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を、適切なピリミジン−４−オール（１当量）（例えば、２−アミノ−６−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−オール）に窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、撹拌条件下で１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、トルエンと共に２回蒸留して、所望の粗製生成物を得た。粗製生成物を、次のステップでそのまま使用した。
同様の例では、塩化ホスホリル（１０当量）を塩素化剤として使用して反応を実施した。
ステップ２
撹拌した適切な塩化物（１当量）（例えば、４−クロロ−６−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−ピリミジン−２−アミン）の１−ブタノール（１３ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、対応する芳香族アミン（２当量）（例えば、ｐ−トルイジン）および硫酸（触媒作用的、２滴）を室温で添加した。反応混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（ｐＨ約８）でクエンチした。水層を、酢酸エチル（２×）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン／メタノール）、所望の生成物（例えば、６−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（ｐ−トリル）ピリミジン−２，４−ジアミン）を得た。
同様の例では、イソプロピルアルコールを溶媒として使用した。
（実施例２８）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−ｏ−トリルピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：４．７％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４．４８；Ｒｔ＝１．９７分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.32 (s, 1H), 7.40-7.38 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 7H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
（実施例２９）
３−（２−アミノ−６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル
Figure 2020504122
 収率：１３％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４５．２２；Ｒｔ＝１．６０分（方法Ｅ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 8.37-8.36 (m, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.45 (t, J=8Hz, 1H), 7.39-7.20 (m, 6H), 6.37 (br s, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.8 (s, 2H), 2.15 (s, 3H).
（実施例３０）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（イソキノリン−７−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：５％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１．３３；Ｒｔ＝６．２９分（方法Ｅ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.54 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.33-8.32 (d, J=4Hz, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.70-7.68 (d, J=8Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 5H), 6.38-6.37 (d, J=4Hz, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
（実施例３１）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（イソキノリン−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：４％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１．２１；Ｒｔ＝１．２４分（方法Ｅ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.61 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.37-8.36 (d, J=4Hz, 1H), 7.98-7.95 (d, J=12Hz, 1H), 7.74-7.72 (d, J=8Hz, 1H), 7.66-7.65 (d, J=4Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 5H), 6.41 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
（実施例３２）
６−（（メチル（３−メチルベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ４−ｐ−トリルピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：５．４％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８．２５；Ｒｔ＝１．７８分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (s br, 1H), 7.55 (d, J=8Hz, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.23 (m, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
（実施例３３）
６−（（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−ｐ−トリルピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：７％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４．２６；Ｒｔ＝１．６１分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.74 (s , 3H), 3.45 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.25 ( s, 3H), 2.12 (s, 3H).
（実施例３４）
６−（（メチル（４−メチルベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ４−ｐ−トリルピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：１６％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８．２９；Ｒｔ＝１．８０分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.56 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.22 (d, J=8Hz, 2H), 7.13 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.22(s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
（実施例３５）
６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ４−ｐ−トリルピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：３．５％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４６．２１；Ｒｔ＝１．７４分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.11-7.03 (m, 6H), 6.18 (s, 2H), 6.13 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.23 (s, 3H).
中間体４８
６−（ベンジルオキシメチル）−Ｎ４−ｐ−トリルピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：５７％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１．１５；Ｒｔ＝１．７３分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.00 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.38-7.37(m, 4H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.14 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
（実施例３６）
６−（（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：３６％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．３３；Ｒｔ＝１．６３分（方法Ｇ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 (s, 1H), 7.44 (m,1H), 7.27-7.25 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.90-6.88 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.51-6.49 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.15 (br s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.46 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.12 (s,3H).
（実施例３７）
３−（（（（２−アミノ−６−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2020504122
 収率：２１．５％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．３２；Ｒｔ＝１．６８分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.07 (s, 1H), 7.79 (s,1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.17 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.15 (s, 3H).
（実施例３８）
Ｎ４−（３−メトキシフェニル）−６−（（メチル（３−メチルベンジル）アミノ）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：２２％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４．２９；Ｒｔ＝１．７０分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.24-7.05 (m, 6H), 6.52-6.49 (m, 1H), 6.27 (s, 1H) , 6.15 (br s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
（実施例３９）
３−（（（（２−アミノ−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2020504122
 収率：２１％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．２０；Ｒｔ＝１．７２分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.99 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.15-7.11 (t, J=5.0Hz, 1H), 6.76-6.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.15 (br s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
（実施例４０）
６−（（（４−エチルベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：４３％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８．３２；Ｒｔ＝１．８３（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.27-7.12 (m, 6H), 6.52-6.49 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.15 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.19-1.15 (t, J=7.6Hz, 3H).
（実施例４１）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：１６％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．２９；Ｒｔ＝１．６１分（方法Ｅ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.16 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, J=4Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 5H), 6.92-6.90 (d, J=8Hz, 1H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.10 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).
（実施例４２）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（２，３−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：１６％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．３０；Ｒｔ＝１．６２分（方法Ｅ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, J=8Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 5H), 6.99-6.95 (t, J=8.4Hz, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.08 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).
（実施例４３）
Ｎ４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：９％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４．３５；Ｒｔ＝２．６４分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.68 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 6H), 6.81-6.77 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.05 (br s, 2H), 5.97 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
（実施例４４）
Ｎ４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：１７％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４．３；Ｒｔ＝１．５８分（方法Ｅ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 5H), 6.96-6.94 (d, J=8Hz, 1H), 6.82-6.80 (d, J=8Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.12 (br, s, 2H), 5.96 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).
（実施例４５）
６−（（（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：２５％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８．３２；Ｒｔ＝１．６７分（方法Ｅ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 4H), 6.51-6.49 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.16 (br, s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).
（実施例４６）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：４９％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４．３３；Ｒｔ＝１．７４分（方法Ｅ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.06 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 5H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.04 (br s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
（実施例４７）
６−（（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−ｍ−トリルピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：１５％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４．３８；Ｒｔ＝２．８３分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.98 (s, 1H), 7.55-7.53 (d, J =8.0Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27-7.25 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.15-7.11 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.90-6.88 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.76-6.74 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.13 (br,s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
（実施例４８）
６−（（ベンジル（エチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：２１％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４．３；Ｒｔ＝１．７１分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.06 (s, 1H), 7.44-7.43 (t, J=4.4Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.16-7.12 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.51-6.49 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.13 (br, s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.29 (s, 2H) , 2.47-2.45 (m,2H), 1.04-1.00 (t, J=14Hz, 3H).
（実施例４９）
６−（（ベンジル（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：３９％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．３６；Ｒｔ＝１．８０分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.07 (s, 1H), 7.43-7.42 (t, J=4.4Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.16-7.12 (t, J=8.0Hz,1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 6.31(s, 1H), 6.14 (br, s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.46-3.43 (t, J=12.4Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.16-2.58 (t, J=2.0Hz, 2H).
（実施例５０）
Ｎ４−（３−メトキシフェニル）−６−（（２−フェニルピロリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：１５％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．４１；Ｒｔ＝３．０２分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 1H), 7.47-7.46 (t, J=4.4Hz, 1H), 7.42-7.40 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.35-7.31 (t, J=7.0Hz, 2H), 7.25-7.21 (t, J=8.0Hz, 2H), 7.16-7.11 (t, J=8.0Hz , 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.12 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.89-2.85 (d, J=15.2Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 1H).
（実施例５１）
Ｎ４−（３−メトキシフェニル）−６−（（（３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：６％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．３８；Ｒｔ＝３．０８分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.00 (s, 1H), 7.40-7.39 (t, J=4Hz, 1H), 7.17-7.15 (d, J=8Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.48-6.46 (dd, J=8Hz, 1H), 6.25-6.20 (m, 4H), 6.15-6.14 (t, J=4Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.05 (s, 3H).
（実施例５２）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−ｐ−トリルピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 撹拌した化合物４−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−クロロピリミジン−２−アミン（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８５ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加し、それを２０分間撹拌した。反応混合物に、ｐ−トルイジン（０．０６８ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌し、７０℃でさらに４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。粗製物質を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−ｐ−トリルピリミジン−２，４−ジアミンを薄黄色の固体として得た。収率：４％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４．３；Ｒｔ＝１．６３分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.97 (br s, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.07-7.05 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.10 (br s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
中間体４９
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｐ−トリル）アミノ）−６−ホルミルピリミジン−２−イル）カルバメート
Figure 2020504122
ステップ１
Ｂｏｃ無水物（４３ｍｌ、１８８．４ｍｍｏｌ、６当量）を、撹拌した６−（ベンジルオキシメチル）−Ｎ４−ｐ−トリルピリミジン−２，４−ジアミン（中間体４８）（１０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１当量）およびジメチルアミノピリジン（０．３８３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）のテトラヒドロフラン溶液に０℃で添加し、次に反応混合物を９０℃で６時間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（２〜４％メタノール／ジクロロメタン）、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｐ−トリル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート１４ｇを得た（収率：７２％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２１．５５；Ｒｔ＝１．６１分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.83 (s, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.19 (d, J=8Hz, 2H), 7.05 (d, J=8Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 2.31(s, 3H), 1.44-1.39 (m, 27H).
ステップ２
炭素坦持１０％パラジウム（５ｇ）を、窒素中、撹拌した化合物ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｐ−トリル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（１６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に室温で添加した。反応混合物を、同じ温度において水素圧下で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライト床を介して濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で蒸発させて、純粋な生成物ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｐ−トリル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）カルバメート１２．４ｇを得た（収率：９２％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１．６１；Ｒｔ＝２．４６分（方法Ａ）。
ステップ３
デス−マーチンペルヨージナンを、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｐ−トリル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）カルバメートのジクロロメタン溶液に０℃でゆっくり添加した。次に、反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を、チオ硫酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、有機生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（２〜３％メタノール／ジクロロメタン）、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｐ−トリル）アミノ）−６−ホルミルピリミジン−２−イル）カルバメート８ｇを得た（収率：７３％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２９．４４；Ｒｔ＝２．６７分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.21 (d, J=8Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.38-1.29 (m, 27H).
一般手順ＸＩＩ
Figure 2020504122
ステップ１
触媒作用的酢酸を、撹拌した適切なホルミルピリミジン（１当量）（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｐ−トリル）アミノ）−６−ホルミルピリミジン−２−イル）カルバメート）および適切なベンジルアミン（１．５当量）（例えば、１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン）の１，２−ジクロロエタン溶液に０℃で添加した後、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を添加し、次に反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を最小量の飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、有機生成物をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留して、粗製化合物を得た。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０〜２０％酢酸エチル／石油エーテルまたは２〜５％メタノール／ジクロロメタン）、所望のＢＯＣ保護生成物（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｐ−トリル）アミノ）−６−（（（３−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）カルバメート）を得た。
いくつかの例では、反応を、オルトギ酸トリメチル（１０当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）を用いて行った。
ステップ２
撹拌したＢＯＣ保護化合物（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｐ−トリル）アミノ）−６−（（（３−メトキシベンジル）（メチル）−アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）カルバメート）のジオキサン溶液に、０℃で４ＭのＨＣｌを添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、５０℃でさらに２時間加熱した。反応混合物を、減圧下で蒸発させて粗製物質を得、それを最小量の重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機生成物を、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留して、粗製化合物を得た。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（中性アルミナ、１５％メタノール／ジクロロメタン）、逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、最終的な所望の脱保護生成物（例えば、６−（（（３−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−ｐ−トリルピリミジン−２，４−ジアミン）を得た。
同様の例では、ＨＣｌの代わりにトリフルオロ酢酸を使用し、ジクロロメタンを溶媒として用いた。
（実施例５３）
６−（（（３−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−ｐ−トリルピリミジン−２，４−ジアミン。
Figure 2020504122
 収率：１０％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４．２４；Ｒｔ＝１．６９分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.93-6.91 (d, J=7.6Hz 2H),6.83-6.81 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.51(s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
（実施例５４）
６−（（（３−クロロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−ｐ−トリルピリミジン−２，４−ジアミン。
Figure 2020504122
 収率：３６％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８．２３；Ｒｔ＝１．８０分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.96 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.06 (d, J=8Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.10 (br s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
（実施例５５）
３−（（（（２−アミノ−６−（ｐ−トリルアミノ）ピリミジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル。
Figure 2020504122
 収率：２１％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．２１；Ｒｔ＝１．７７分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ:8.96 (s, 1H), 7.78-7.69 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 3H), 7.06 (d, J=8Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.11 (br s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
（実施例５６）
６−（（（４−クロロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−ｐ−トリルピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを、第２のステップで使用した。
収率：４２％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８．２１；Ｒｔ＝１．８５分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.06 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.10 (br s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
（実施例５７）
４−（（（（２−アミノ−６−（ｐ−トリルアミノ）ピリミジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2020504122
 トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用した。
収率：２３％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．２８；Ｒｔ＝１．７６分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.96 (s, 1H), 7.81 (d, J=8Hz, 2H), 7.57-7.55 (m, 4H), 7.06 (d, J=8Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.11 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
（実施例５８）
６−（（メチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（ｐ−トリル）ピリミジン−２，４−ジアミン。
Figure 2020504122
 収率：４４％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４；Ｒｔ＝２．１３分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.04-6.96 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.94-2.65 (m, 5H), 2.28 (s, 6H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 1H).
（実施例５９）
６−（（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）（ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（ｐ−トリル）ピリミジン−２，４−ジアミン。
Figure 2020504122
 収率：３０％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１；Ｒｔ＝１．７５分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.34 (d, J=6.9Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.0Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.30 (dt, J=3.3, 1.6Hz, 2H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.69 (t, J=5.8Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).
（実施例６０）
６−（（メチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−ｐ−トリルピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを、第２のステップで使用した。
収率：５％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５．２３；Ｒｔ＝１．３９分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.96 (s, 1H), 8.53-8.52 (m, 2H), 7.57-7.55 (d, J=8.4Hz, 2H). 7.38-7.36 (m, 2H), 7.07-7.05 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.11 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
（実施例６１）
６−（（メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−ｐ−トリルピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを、第２のステップで使用した。
収率：３８％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５．２５ Ｒｔ＝１．３７分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.97 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 1H), 7.75-7.73 (d, J=8Hz, 1H). 7.58-7.56 (d, J=8Hz, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.07-7.05 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.11 (br s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15(s, 3H).
（実施例６２）
Ｎ−（（２−アミノ−６−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2020504122
ステップ１
Ｂｏｃ無水物（１．７ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ、６当量）を、撹拌した６−（（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）およびジメチルアミノピリジン（０．０１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）のテトラヒドロフラン溶液に０℃で添加し、反応混合物を１００℃まで６時間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（１５〜２０％酢酸エチル／石油エーテル）、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−メトキシフェニル）アミノ）−６−（（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）カルバメート０．７５ｇを得た（収率：８３．７％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４．３３；Ｒｔ＝３．７１分（方法Ｈ）。
ステップ２
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を、撹拌した化合物ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−メトキシフェニル）アミノ）−６−（（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）カルバメート（０．７５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、窒素中で室温において添加した。反応混合物を、同じ温度において水素圧下で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライト床を介して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗製生成物ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−メトキシフェニル）アミノ）−６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）カルバメート０．３５ｇを得、それを次のステップで任意の精製なしにそのまま使用した。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０．３；Ｒｔ＝２．６８分（方法Ｈ）。
ステップ３
ＨＡＴＵ（０．２４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）および化合物ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−メトキシフェニル）アミノ）−６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）カルバメート（０．３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、０℃で少しずつ添加した。反応混合物を、同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物に、安息香酸（０．０７８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、最小量の飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、有機生成物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留して、粗製化合物を得た。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（２０〜３０％酢酸エチル／石油エーテル）、生成物ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−メトキシフェニル）アミノ）−６−（（Ｎ−メチルベンズアミド）メチル）ピリミジン−２−イル）カルバメート０．２５ｇを得た（収率：７０％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６６４．３；Ｒｔ＝３．１７分（方法Ｈ）。
ステップ４
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、撹拌した化合物ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−メトキシフェニル）アミノ）−６−（（Ｎ−メチルベンズアミド）メチル）ピリミジン−２−イル）カルバメート（０．２５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に０℃で添加し、次に、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発させて、粗製物質を得た。粗製生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な化合物Ｎ−（（２−アミノ−６−（３−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド７０ｍｇを得た（収率：５１％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４．３３；Ｒｔ＝１．６０分（方法Ｅ）。
1H NMR (400MHz, VT, DMSO-d6) δ: 8.86 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 6H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.55-6.52 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.92 (br, s, 2H), 4.26 (br, s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
一般手順ＸＩＩＩ
Figure 2020504122
 撹拌したジクロロ化合物（例えば、Ｎ−ベンジル−１−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；中間体２１）（１当量）の１−ブタノール（１３ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、対応するアニリン（例えば、２−メトキシアニリン）（０．７当量）、硫酸（触媒作用的、２滴）を室温で添加し、１００℃まで１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性にした（ｐＨ約８）。水層を、酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（２〜１５％メタノール／ジクロロメタンまたは１０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン）、生成物（例えば、２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン）を得た。
同様の例では、反応を、濃塩酸およびヨウ化ナトリウム（１当量）および溶媒としての水を使用して行った。
中間体５０
２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン。
Figure 2020504122
 収率：４３％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６９．１８；Ｒｔ＝１．７６分（方法Ｂ）。
中間体５１
２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−クロロ−Ｎ−ｍ−トリルピリミジン−４−アミン。
Figure 2020504122
 収率：３７％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．３８；Ｒｔ＝２．８０分（方法Ａ）。
中間体５２
２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン。
Figure 2020504122
 収率：３１％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６９．２７；Ｒｔ＝１．７７分（方法Ｂ）。
中間体５３
２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン。
Figure 2020504122
 収率：３３％。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６９．１８；Ｒｔ＝１．７６分（方法Ｂ）。
一般手順ＸＩＶ
Figure 2020504122
ステップ１
撹拌し、脱気したクロロピリミジン中間体（例えば、２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン；中間体５０）（１．０当量）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０当量）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３．０当量） ＸＰｈｏｓ（０．０５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）を添加し、９０℃まで１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（２０／６０％酢酸エチル／石油エーテル）、Ｂｏｃ保護アミン生成物（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−（ｐ−トリルアミノ）ピリミジン−４−イル）カルバメート）を得た。
ステップ２
ＢＯＣ保護化合物（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−（ｐ−トリルアミノ）ピリミジン−４−イルカルバメート）（１当量）の１，４−ジオキサン（１０当量）中４Ｎ塩酸溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗製物質を、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性にし、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（逆相）によって精製して、アミン生成物（例えば、２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン；実施例６３）を得た。
（実施例６３）
２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：２１％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０．２３；Ｒｔ＝１．６７分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.86-7.81 (m, 2H), 7.35-7.22(m, 5H), 7.02 (d, J=4.4Hz, 2H), 6.90-6.89 (m, 1H), 6.23 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).
（実施例６４）
２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−ｍ−トリルピリミジン−４，６−ジアミン
Figure 2020504122
 トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用した。
収率：５％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４．１；Ｒｔ＝２．０９分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.77(s, 1H), 7.39-7.23 (m, 7H), 7.12 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.73 (d, J=4.0Hz 1H), 6.27 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
（実施例６５）
２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン
Figure 2020504122
 トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用した。
収率：４％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０．２９；Ｒｔ＝１．９１分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.86(s, 1H), 7.38-7.23 (m, 6H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.49-6.47(m, 1H), 6.31(s, 2H), 5.70(s, 1H), 3.71(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.39(s, 2H), 2.19(s, 3H).
（実施例６６）
２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ４−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン
Figure 2020504122
 トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用した。
収率：６％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０．２９；Ｒｔ＝１．８４分（方法Ａ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.60 (s, 1H), 7.40-7.23(m, 7H), 6.86-6.84 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.20 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.19 (s, 3H).
中間体５４
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−Ｎ−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン
Figure 2020504122
ステップ１
撹拌した化合物メチル２−クロロ−６−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−メチルベンジルアミン（０．２０２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、室温で１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（６９．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル）、化合物Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチル−６−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．２１ｇ、収率：３２％）を薄黄色の粘性液体として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９．３；Ｒｔ＝２．２８１分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.74-7.73 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 2.83-2.82 (m, 3H), 3.37 (s, 2H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.42-1.41 (m, 6H), 0.92-0.88 (m, 9H).
ステップ２
撹拌した化合物Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチル−６−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．２１ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン溶液に、０℃でボランジメチルスルフィド錯体（０．１６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、２Ｎ塩酸でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし（ｐＨ約８）、有機生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル）、化合物６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−Ｎ−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、収率：３９％）を粘性液体として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．３；Ｒｔ＝１．９０分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.66 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.37-7.11 (m, 10H), 3.64 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
一般手順ＸＶ
Figure 2020504122
ステップ１
撹拌した化合物６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−Ｎ−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（１当量）の１−ブタノール（１３ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、室温で適切なアミン（例えば、ｐ−トルイジン）（０．０４ｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、触媒作用的硫酸（２滴）を添加し、１１０℃まで１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでゆっくり塩基性にし、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０〜６０％酢酸エチル／石油エーテルまたは２〜８％メタノール／ジクロロメタン）、所望の化合物（例えば、６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−ｐ−トリル−Ｎ４−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン）を得た。
ステップ２
撹拌した適切な保護化合物（例えば、６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−ｐ−トリル−Ｎ４−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（７当量）を添加し、４０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を、完全に蒸発させて残留物を得、それを、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性にし、有機生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（２０〜６０％酢酸エチル／石油エーテルまたは２〜８％メタノール／ジクロロメタン）、所望の遊離アミン化合物（例えば、６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−ｐ−トリルピリミジン−２，４−ジアミン；実施例２３；２つのステップにわたって収率１３％）を得た。
（実施例６７）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：１４％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０．４４；Ｒｔ＝１．９５分（方法Ｅ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.52-8.49 (m, 1H), 7.39-7.32 (m 4H), 7.27-7.26 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.64 (br s.2H), 6.17 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.16 (s, 3H).
（実施例６８）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−ｍ−トリルピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：１１％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４．２４；Ｒｔ＝１．６４分（方法Ｅ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.77 (s, 1H), 7.66-7.64 (d, J=8Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.08-7.04 (t, J=8Hz, 1H), 6.66-6.64 (d, J=8Hz, 1H), 6.50 (br s, 2H), 6.13 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.32-3.31 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
（実施例６９）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：３０％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０．７４；Ｒｔ＝１．９１分（方法Ｅ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.86 (s, 1H), 7.62-7.61 (m, 3H), 7.38-7.26 (m, 6H), 7.09-7.05 (t, J=8.0, 1H), 6.52 (br s, 2H), 6.43-6.40 (dd, J=8.2, 1.8Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.16 (s, 3H).
（実施例７０）
６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ２−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2020504122
 収率：７％（２つのステップにわたって）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０．２８；Ｒｔ＝１．５４分（方法Ｅ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.66 (s, 1H), 7.68-7.66 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.27-7.26 (m, 1H), 6.79-6.77 (d, J=8Hz, 2H), 6.44 (br s, 2H), 6.10 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.15 (s, 3H).
（実施例７１）
（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン）
Figure 2020504122
ステップ１
（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を、撹拌した２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルバルデヒド（３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸（触媒）の１，２−ジクロロエタン−メタノール（２５：２５ｍＬ）溶液に０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（２．７ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、さらに室温にし、１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、次に最小量の飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留して、粗製化合物を得た。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶離液として１０〜２０％メタノール／ジクロロメタン）、純粋な化合物（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン０．８ｇを黄色の固体として得た（収率：１４．５％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５８．２；Ｒｔ＝２．１７分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.95 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.11-7.03 (m, 4H), 5.50 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.84-2.81 (t, J=4Hz, 2H), 2.73-2.70 (t, J=4Hz, 4H).
ステップ２
塩化ホスホリル（１０ｍＬ）を、（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１当量）に室温において窒素雰囲気下で添加し、次に１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製物質を、氷水でクエンチし、次に１０％重炭酸ナトリウム溶液を使用して塩基性にした（ｐＨ約８まで）。有機生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮して、粗製生成物２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．５ｇを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４．００；Ｒｔ＝１．９５分（方法Ｃ）。
ステップ３
アンモニアガスを、封止管中、化合物２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）に−７８℃でパージし、室温で４時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で濃縮して、粗製生成物２−クロロ−６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン０．２ｇを得た。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７５．１；Ｒｔ＝２．３１分（方法Ａ）。
ステップ４
撹拌した化合物２−クロロ−６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン（０．４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）溶液に、２−メトキシアニリン（０．１４６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加し、１００℃まで１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、水で希釈し、水層を酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得た。粗製物質を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な化合物（６−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン）０．０４ｇを褐色の固体として得た（２ステップにわたって収率：１５％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２．３９；Ｒｔ＝２．８３分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.52-8.50 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.11-7.08 (m, 3H), 7.04-7.03 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.61 (br, s, 2H), 6.13 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.86-2.84 (s, J=4Hz, 2H), 2.76-2.75 (t, J=4Hz, 2H).
中間体３１
２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−クロロピリジン−４−アミン
Figure 2020504122
ステップ１
酢酸エチル（２０ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）中５０％プロピルホスホン酸無水物溶液を、４，６−ジクロロピコリン酸（３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ；中間体２８）、Ｎ−メチル−１−フェニルメタンアミン（２．８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３．５ｍＬ、７８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）懸濁液に０℃で添加した。反応混合物を、室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、有機生成物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（３０％酢酸エチル／石油エーテル）、Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド３．５ｇを薄黄色の油状物として得た（収率：７５％；中間体２９）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９５．１；Ｒｔ＝１．９９分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.93-7.90 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.40-7.27 (m, 5H), 4.67 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 2.84 (d, J=14Hz, 3H).
ステップ２
ボランジメチルスルフィド錯体溶液（３３．２ｍＬ、６６．４ｍｍｏｌ；テトラヒドロフラン中２．０Ｍ）を、Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド（３．１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を、室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機生成物を、ジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０％酢酸エチル／石油エーテル）、Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド２．１ｇを黄色の油状物として得た（収率：７１％；中間体３０）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.85 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.73 (d, J=2Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 3H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.78 (d, J=12.4Hz, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 2.47 (s, 3H).
ステップ３
ナトリウムアジド（１．３８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ベンジル−１−（４，６−ジクロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を、室温に温め、９０℃で２４時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニタリングした）、反応混合物を水でクエンチし、有機生成物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温に温め、２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて残留物を得、それを水で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（７０％酢酸エチル／石油エーテル）、２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６−クロロピリジン−４−アミン１ｇを黄色の油状物として得た（収率：５３％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．１；Ｒｔ＝１．４４分（方法Ｂ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.30 (m, 5H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.74 (d, J=2.0Hz 1H), 6.42 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.22 (br s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.54 (s, H), 2.23 (s, 3H).
生物学的アッセイ
本開示の化合物は、変異β−グルコセレブロシダーゼ酵素にアロステリックに結合し、それによってその酵素を変性に対して安定化にし、その触媒活性を増強することができる。
ゴーシェ病線維芽細胞において測定されたβ−グルコセレブロシダーゼ活性の増強
材料
ｐ．Ｌ４４４Ｐ変異についてホモ接合性のゴーシェ病を有する患者からのヒト線維芽細胞（ＧＭ０８７６０Ａ）を、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｃａｍｄｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）から購入した。
細胞培養および化合物による処理
線維芽細胞を、９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ、ＵＳＡ）中１ウェルごとに、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中細胞５×１０３個で播種し、細胞付着のために３７℃、５％ＣＯ２で一晩成長させた。その後、細胞を、化合物が存在しない状態または存在する状態で、所望の濃度で４日間インキュベートした。インキュベーション後、細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、酵素活性アッセイを実施した。
酵素活性アッセイ
無傷培養細胞におけるβ−グルコセレブロシダーゼ活性を、４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−グルコピラノシド基質（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＫ）を使用することによって測定した。簡潔には、細胞を、４−ＭＵ−β−Ｄ−グルコピラノシドと共に、０．１Ｍ酢酸緩衝液、ｐＨ＝４中３７℃で１時間インキュベートした。２００ｍＭグリシン−ＮａＯＨ、ｐＨ＝１０．７を添加することによって反応を停止させた。遊離した４−ＭＵを、ＧｌｏＭａｘ Ｄｉｓｃｏｖｅｒプレートリーダー（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）で、３４０ｎｍにおける励起および４６０ｎｍにおける発光により測定した。酵素活性を、処理した細胞中、非処理細胞と比較してＸ倍の増大として表した（Ｘ＝１は、増強がないことを表す）。
本開示の化合物が、濃度６〜５０μＭの間で、Ｌ４４４Ｐを担持するＧＢＡ線維芽細胞における酵素活性を増大する能力を、以下のとおり示す。
− 非処理と比較して＞２．０倍の増大を、Ａと示す。
− 非処理と比較して＞１．７〜２．０倍の増大を、Ｂと示す。
− 非処理と比較して１．２〜１．７倍の増大を、Ｃと示す。
− Ｄは、非処理細胞と比較して、この方法では増大が検出されなかったことを意味する。
− ＮＤは、「決定されなかった」ことを意味する。
Figure 2020504122
Figure 2020504122
商業的に利用可能な化合物の酵素活性アッセイ
表２に列挙される以下の化合物を購入し（Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ａｓｉｎｅｘ、Ｖｉｓｔａｓ−Ｍ、およびＯＳＳＫ＿５４１３５２から）、前述のとおりアッセイで試験した。
Figure 2020504122
Figure 2020504122
Figure 2020504122
本開示はまた、第１の実施形態では［１］、第２の実施形態では［２］等と指定される、以下の特定の実施形態に関する。
［１］式（Ｉ）
Figure 2020504122
 の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つは、Ｎであり、
ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の２つ以下は、Ｎであり、
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣＮからなる群から選択され、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２もしくは３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
Ｒ２は、水素もしくは−Ｃ１〜４アルキルであり、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＳもしくはＯからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環は、フェニル環と必要に応じて縮合しており、
Ｒａは、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
各Ｒｂは、独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個のフッ素原子によって必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、−Ｃ６〜１０アリールまたは−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている］。
［２］Ａ１が、Ｎであり、Ａ２およびＡ３が、それぞれ独立に、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択される、［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［３］Ａ２が、Ｎであり、Ａ１およびＡ３が、それぞれ独立に、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択される、［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［４］Ａ３が、Ｎであり、Ａ１およびＡ２が、それぞれ独立に、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択される、［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［５］Ａ１およびＡ２が、共にＮであり、Ａ３が、ＣＨまたはＣ（Ｒ４）である、［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［６］Ａ１およびＡ３が、共にＮであり、Ａ２が、ＣＨまたはＣ（Ｒ４）である、［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［７］Ａ２およびＡ３が、共にＮであり、Ａ１が、ＣＨまたはＣ（Ｒ４）である、［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［８］ｎが、１である、［１］〜［７］のいずれか一つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［９］ｎが、２である、［１］〜［７］のいずれか一つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［１０］Ｒ３が、非置換Ｃ６〜１０アリールであるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ならびにハロゲン、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているＣ６〜１０アリールである、［１］〜［９］のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［１１］Ｒ２が、Ｈである、［１］〜［１０］のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［１２］Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルである、［１］〜［１０］のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［１３］Ｒ２が、メチルである、［１］〜［１０］または［１２］のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［１４］Ｒ１が、−Ｃ６〜１０アリールまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリールであり、前記アリールまたはアルキルアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の基で必要に応じて置換されており、Ｒｂが、請求項１に記載されるとおりである、［１］〜［１３］のいずれか一つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［１５］Ｒｂが、水素または−Ｃ１〜４アルキルである、［１］〜［１４］のいずれか一つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［１６］Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環が、Ｎ、ＳまたはＯからなる群から選択される１、２または３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環が、フェニル環と必要に応じて縮合している、［１］〜［１０］のいずれか一つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［１７］Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フェニル環と必要に応じて縮合している５員または６員環を形成する、［１６］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［１８］
Figure 2020504122
 からなる群から選択される［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［１９］
Figure 2020504122
 からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［２０］有効量の［１］〜［１９］のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
［２１］ゴーシェ病を処置または予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）
Figure 2020504122
 の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法［式中、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つは、Ｎであり、
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣＮからなる群から選択され、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２もしくは３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
Ｒ２は、水素もしくは−Ｃ１〜４アルキルであり、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＳもしくはＯからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環は、フェニル環と必要に応じて縮合しており、
Ｒａは、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
各Ｒｂは、独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個のフッ素原子によって必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、−Ｃ６〜１０アリールまたは−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている］。
［２２］Ａ１、Ａ２およびＡ３が、Ｎである、［２１］に記載の方法。
［２３］投与される化合物が、［１］〜［２０］のいずれか１つに記載されるとおりである、［２１］に記載の方法。
［２４］投与される化合物が、
Figure 2020504122
 または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、［２１］に記載の方法。
［２５］医薬として使用するための、［１］〜［２０］のいずれか１つに記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［２６］ゴーシェ病の処置または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物であって、式（Ｉ）の前記化合物は、構造
Figure 2020504122
 を有し、式中、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つは、Ｎであり、
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣＮからなる群から選択され、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２もしくは３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
Ｒ２は、水素もしくは−Ｃ１〜４アルキルであり、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＳもしくはＯからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環は、フェニル環と必要に応じて縮合しており、
Ｒａは、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
各Ｒｂは、独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個のフッ素原子によって必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、−Ｃ６〜１０アリールまたは−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［２７］請求項１から２０のいずれか一項に記載されるとおりの、［２６］に記載の使用のための化合物。
［２８］
Figure 2020504122
 からなる群から選択される、［２６］に記載の使用のための化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［２９］ゴーシェ病の処置または予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用であって、式（Ｉ）の前記化合物は、構造
Figure 2020504122
 を有し、式中、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つは、Ｎであり、
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣＮからなる群から選択され、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２もしくは３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
Ｒ２は、水素もしくはＣ１〜４アルキルであり、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＳもしくはＯからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環は、フェニル環と必要に応じて縮合しており、
Ｒａは、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
各Ｒｂは、独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個のフッ素原子によって必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、−Ｃ６〜１０アリールまたは−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の基で必要に応じて置換されている、使用。
［３０］化合物が、［１］〜［２０］のいずれか１つのとおりである、［２９］に記載の使用。
［３１］化合物が、
Figure 2020504122
Figure 2020504122
 または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、［２９］に記載の使用。
［３２］ゴーシェ病の処置または予防における使用のための、有効量の式（Ｉ）
Figure 2020504122
 の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物［式中、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つは、Ｎであり、
各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣＮからなる群から選択され、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２もしくは３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
Ｒ２は、水素もしくはＣ１〜４アルキルであり、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＳもしくはＯからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環は、フェニル環と必要に応じて縮合しており、
Ｒａは、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
各Ｒｂは、独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個のフッ素原子によって必要に応じて置換されており、
Ｒ３は、−Ｃ６〜１０アリールまたは−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている］。
本明細書に引用されるすべての刊行物は、本明細書において参考として援用される。本開示を、特定の実施形態を参照しながら記載してきたが、本開示の精神から逸脱することなく修正できることを理解されよう。このような修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが企図される。

Claims (78)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2020504122
     の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物であって、式中、
    Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つは、Ｎであり、
    ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の２つ以下は、Ｎであり、
    各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルコキシ、および−ＣＮからなる群から選択され、
    ｎは、１または２であり、ここで、アルキレン鎖は、１つまたはそれより多くの−Ｃ１〜４アルキル基で必要に応じて置換されていてよく、
    Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２もしくは３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、必要に応じて置換されている−Ｏ−（Ｃ６〜１０アリール）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
    Ｒ２は、水素、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜４アルキルは、−Ｏ（Ｃ１〜４）ＮＨ２、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）２で必要に応じて置換されている−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルで必要に応じて置換されており、または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＳもしくはＯからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環は、フェニル環と必要に応じて縮合しており、
    Ｒａは、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
    各Ｒｂは、独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個のフッ素原子によって必要に応じて置換されており、
    Ｒ３は、−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合している、
    化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  2. Ａ１、Ａ２、およびＡ３が、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つは、Ｎであり、
    ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の２つ以下は、Ｎであり、
    各Ｒ４が、独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルコキシ、および−ＣＮからなる群から選択され、
    ｎが、１または２であり、
    Ｒ１が、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基が、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２もしくは３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルが、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
    Ｒ２が、水素もしくは−Ｃ１〜４アルキルであり、または
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環が、Ｎ、ＳもしくはＯからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環が、フェニル環と必要に応じて縮合しており、
    Ｒａが、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基が、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルが、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
    各Ｒｂが、独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基が、１、２または３個のフッ素原子によって必要に応じて置換されており、
    Ｒ３が、−Ｃ６〜１０アリールまたは−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール基が、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている、
    請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  3. Ａ１が、Ｎであり、Ａ２およびＡ３が、それぞれ独立に、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  4. Ａ２が、Ｎであり、Ａ１およびＡ３が、それぞれ独立に、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  5. Ａ３が、Ｎであり、Ａ１およびＡ２が、それぞれ独立に、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  6. Ａ１およびＡ２が、共にＮであり、Ａ３が、ＣＨまたはＣ（Ｒ４）である、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  7. Ａ１およびＡ３が、共にＮであり、Ａ２が、ＣＨまたはＣ（Ｒ４）である、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  8. Ａ２およびＡ３が、共にＮであり、Ａ１が、ＣＨまたはＣ（Ｒ４）である、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  9. ｎが、１である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  10. ｎが、２である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  11. Ｒ３が、非置換−Ｃ６〜１０アリールであるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ならびに必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている−Ｃ６〜１０アリールである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  12. Ｒ２が、Ｈである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  13. Ｒ２が、−Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  14. Ｒ２が、メチルである、請求項１から１１または１３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  15. Ｒ１が、−Ｃ６〜１０アリールまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリールであり、前記アリールまたはアルキルアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の基で必要に応じて置換されており、Ｒｂが、請求項１に記載されるとおりである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  16. Ｒｂが、水素または−Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  17. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環が、Ｎ、ＳまたはＯからなる群から選択される１、２または３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環が、フェニル環と必要に応じて縮合している、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  18. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、フェニル環と必要に応じて縮合している５員または６員環を形成する、請求項１７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  19. Figure 2020504122
     からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  20. Figure 2020504122
    Figure 2020504122
    Figure 2020504122
     からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  21. Figure 2020504122
    Figure 2020504122
     からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  22. Figure 2020504122
     からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  23. 有効量の請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  24. リソソーム蓄積症を処置または予防する方法であって、前記方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）
    Figure 2020504122
     の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含み、式中、
    Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つは、Ｎであり、
    各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルコキシ、および−ＣＮからなる群から選択され、
    ｎは、１または２であり、ここで、アルキレン鎖は、１つまたはそれより多くの−Ｃ１〜４アルキル基で必要に応じて置換されていてよく、
    Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２もしくは３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、必要に応じて置換されている−Ｏ−（Ｃ６〜１０アリール）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
    Ｒ２は、水素、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜４アルキルは、−Ｏ（Ｃ１〜４）ＮＨ２、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）２で必要に応じて置換されている−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルで必要に応じて置換されており、または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＳもしくはＯからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環は、フェニル環と必要に応じて縮合しており、
    Ｒａは、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
    各Ｒｂは、独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個のフッ素原子によって必要に応じて置換されており、
    Ｒ３は、−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合している、
    方法。
  25. 前記リソソーム蓄積症が、ゴーシェ病である、請求項２４に記載の方法。
  26. Ａ１、Ａ２およびＡ３が、Ｎである、請求項２４または２５に記載の方法。
  27. 投与される前記化合物が、請求項１から２２のいずれか一項に記載されるとおりである、請求項２４または２５に記載の方法。
  28. 投与される前記化合物が、
    Figure 2020504122
     または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項２４または２５に記載の方法。
  29. 投与される前記化合物が、
    Figure 2020504122
     または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項２４または２５に記載の方法。
  30. 前記患者に、少なくとも１種の他の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項２４から２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記治療剤が、酵素補充療法のための有効量の酵素である、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記酵素が、β−グルコセレブロシダーゼまたはその類似体である、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記酵素が、イミグルセラーゼである、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記治療剤が、有効量の小分子シャペロンである、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記小分子シャペロンが、酵素に競合的に結合する、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記小分子シャペロンが、イミノアルジトール、イミノ糖、アミノ糖、チオフェニルグリコシド、グリコシダーゼ、スルファターゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、ホスファターゼ、およびペプチダーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項３４または３５に記載の方法。
  37. 前記小分子シャペロンが、イソファゴミン、Ｎ−ノニル−１−デオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪ）、アンブロキソール、およびミグルスタットからなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
  38. 医薬として使用するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  39. リソソーム蓄積症の処置または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物であって、式（Ｉ）の前記化合物は、構造
    Figure 2020504122
     を有し、式中、
    Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つは、Ｎであり、
    各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルコキシ、および−ＣＮからなる群から選択され、
    ｎは、１または２であり、ここで、アルキレン鎖は、１つまたはそれより多くの−Ｃ１〜４アルキル基で必要に応じて置換されていてよく、
    Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２もしくは３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、必要に応じて置換されている−Ｏ−（Ｃ６〜１０アリール）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
    Ｒ２は、水素、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜４アルキルは、−Ｏ（Ｃ１〜４）ＮＨ２、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）２で必要に応じて置換されている−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルで必要に応じて置換されており、または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＳもしくはＯからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環は、フェニル環と必要に応じて縮合しており、
    Ｒａは、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
    各Ｒｂは、独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個のフッ素原子によって必要に応じて置換されており、
    Ｒ３は、−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合している、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  40. 前記使用が、ゴーシェ病の処置または予防のための使用である、請求項３９に記載の使用のための化合物。
  41. 前記化合物が請求項１から２２のいずれか一項に記載のとおりである、請求項３９または４０に記載の使用のための化合物。
  42. 前記化合物が、
    Figure 2020504122
    Figure 2020504122
     からなる群から選択される、請求項３９または４０に記載の使用のための化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  43. 前記化合物が、
    Figure 2020504122
    Figure 2020504122
     からなる群から選択される、請求項３９または４０に記載の使用のための化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  44. リソソーム蓄積症の処置または予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用であって、式（Ｉ）の前記化合物は、構造
    Figure 2020504122
     を有し、式中、
    Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つは、Ｎであり、
    各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルコキシ、および−ＣＮからなる群から選択され、
    ｎは、１または２であり、ここで、アルキレン鎖は、１つまたはそれより多くの−Ｃ１〜４アルキル基で必要に応じて置換されていてよく、
    Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２もしくは３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、必要に応じて置換されている−Ｏ−（Ｃ６〜１０アリール）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
    Ｒ２は、水素、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜４アルキルは、−Ｏ（Ｃ１〜４）ＮＨ２、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）２で必要に応じて置換されている−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルで必要に応じて置換されており、または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＳもしくはＯからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環は、フェニル環と必要に応じて縮合しており、
    Ｒａは、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
    各Ｒｂは、独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個のフッ素原子によって必要に応じて置換されており、
    Ｒ３は、−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合している、
    使用。
  45. 前記製造が、ゴーシェ病の処置または予防のための製造である、請求項４４に記載の使用。
  46. 前記化合物が、請求項１から２２のいずれか一項に記載のとおりである、請求項４４または４５に記載の使用。
  47. 前記化合物が、
    Figure 2020504122
    Figure 2020504122
     または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項４４または４５に記載の使用。
  48. 前記化合物が、
    Figure 2020504122
     または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項４４または４５に記載の使用。
  49. リソソーム蓄積症の処置または予防における使用のための、有効量の式（Ｉ）
    Figure 2020504122
     の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であって、式中、
    Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つは、Ｎであり、
    各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルコキシ、および−ＣＮからなる群から選択され、
    ｎは、１または２であり、ここで、アルキレン鎖は、１つまたはそれより多くの−Ｃ１〜４アルキル基で必要に応じて置換されていてよく、
    Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２もしくは３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、必要に応じて置換されている−Ｏ−（Ｃ６〜１０アリール）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
    Ｒ２は、水素、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜４アルキルは、−Ｏ（Ｃ１〜４）ＮＨ２、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）２で必要に応じて置換されている−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルで必要に応じて置換されており、または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＳもしくはＯからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環は、フェニル環と必要に応じて縮合しており、
    Ｒａは、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
    各Ｒｂは、独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個のフッ素原子によって必要に応じて置換されており、
    Ｒ３は、−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合している、
    医薬組成物。
  50. ゴーシェ病の処置または予防における使用のための、請求項４９に記載の医薬組成物。
  51. パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性のう胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患または障害を処置または予防する方法であって、前記方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）
    Figure 2020504122
     の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与する工程を含み、式中、
    Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つは、Ｎであり、
    各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルコキシ、および−ＣＮからなる群から選択され、
    ｎは、１または２であり、ここで、アルキレン鎖は、１つまたはそれより多くの−Ｃ１〜４アルキル基で必要に応じて置換されていてよく、
    Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２もしくは３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、必要に応じて置換されている−Ｏ−（Ｃ６〜１０アリール）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
    Ｒ２は、水素、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜４アルキルは、−Ｏ（Ｃ１〜４）ＮＨ２、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）２で必要に応じて置換されている−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルで必要に応じて置換されており、または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＳもしくはＯからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環は、フェニル環と必要に応じて縮合しており、
    Ｒａは、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
    各Ｒｂは、独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個のフッ素原子によって必要に応じて置換されており、
    Ｒ３は、−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合している、
    方法。
  52. 前記疾患が、パーキンソン病である、請求項５１に記載の方法。
  53. Ａ１、Ａ２およびＡ３が、Ｎである、請求項５１または５２に記載の方法。
  54. 投与される前記化合物が、請求項１から２２のいずれか一項に記載されるとおりである、請求項５１または５２に記載の方法。
  55. 投与される前記化合物が、
    Figure 2020504122
    Figure 2020504122
     または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項５１または５２に記載の方法。
  56. 投与される前記化合物が、
    Figure 2020504122
     または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項５１または５２に記載の方法。
  57. 前記患者に、少なくとも１種の他の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項５１から５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記治療剤が、酵素補充療法のための有効量の酵素である、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記酵素が、β−グルコセレブロシダーゼまたはその類似体である、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記酵素が、イミグルセラーゼである、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記治療剤が、有効量の小分子シャペロンである、請求項５７から６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記小分子シャペロンが、酵素に競合的に結合する、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記小分子シャペロンが、イミノアルジトール、イミノ糖、アミノ糖、チオフェニルグリコシド、グリコシダーゼ、スルファターゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、ホスファターゼ、およびペプチダーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項６１または６２に記載の方法。
  64. 前記小分子シャペロンが、イソファゴミン、Ｎ−ノニル−１−デオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪ）、アンブロキソール、およびミグルスタットからなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。
  65. パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性のう胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患または障害の処置または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物であって、式（Ｉ）の前記化合物は、構造
    Figure 2020504122
     を有し、式中、
    Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つは、Ｎであり、
    各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルコキシ、および−ＣＮからなる群から選択され、
    ｎは、１または２であり、ここで、アルキレン鎖は、１つまたはそれより多くの−Ｃ１〜４アルキル基で必要に応じて置換されていてよく、
    Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２もしくは３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、必要に応じて置換されている−Ｏ−（Ｃ６〜１０アリール）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
    Ｒ２は、水素、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜４アルキルは、−Ｏ（Ｃ１〜４）ＮＨ２、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）２で必要に応じて置換されている−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルで必要に応じて置換されており、または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＳもしくはＯからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環は、フェニル環と必要に応じて縮合しており、
    Ｒａは、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
    各Ｒｂは、独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個のフッ素原子によって必要に応じて置換されており、
    Ｒ３は、−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合している、
    式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  66. 前記使用が、パーキンソン病の処置または予防のための使用である、請求項６５に記載の使用のための化合物。
  67. 前記化合物が、請求項１から２２のいずれか一項に記載のとおりである、請求項６５または６６に記載の使用のための化合物。
  68. Ａ１、Ａ２およびＡ３が、Ｎである、請求項６５または６６に記載の使用のための化合物。
  69. 前記化合物が、
    Figure 2020504122
     からなる群から選択される、請求項６５または６６に記載の使用のための化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  70. 前記化合物が、
    Figure 2020504122
     からなる群から選択される、請求項６５または６６に記載の使用のための化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  71. パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性のう胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用であって、式（Ｉ）の前記化合物は、構造
    Figure 2020504122
     を有し、式中、
    Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つは、Ｎであり、
    各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルコキシ、および−ＣＮからなる群から選択され、
    ｎは、１または２であり、ここで、アルキレン鎖は、１つまたはそれより多くの−Ｃ１〜４アルキル基で必要に応じて置換されていてよく、
    Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２もしくは３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、必要に応じて置換されている−Ｏ−（Ｃ６〜１０アリール）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
    Ｒ２は、水素、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜４アルキルは、−Ｏ（Ｃ１〜４）ＮＨ２、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）２で必要に応じて置換されている−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルで必要に応じて置換されており、または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＳもしくはＯからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環は、フェニル環と必要に応じて縮合しており、
    Ｒａは、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
    各Ｒｂは、独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個のフッ素原子によって必要に応じて置換されており、
    Ｒ３は、−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合している、
    使用。
  72. 前記製造が、パーキンソン病の処置または予防のための製造である、請求項７１に記載の使用。
  73. 前記化合物が、請求項１から２２のいずれか一項に記載のとおりである、請求項７１または７２に記載の使用。
  74. Ａ１、Ａ２およびＡ３が、Ｎである、請求項７１または７２に記載の使用。
  75. 前記化合物が、
    Figure 2020504122
     または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項７１または７２に記載の使用。
  76. 前記化合物が、
    Figure 2020504122
     または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項７１または７２に記載の使用。
  77. パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性のう胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患または障害の処置または予防における使用のための、有効量の式（Ｉ）
    Figure 2020504122
     の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であって、式中、
    Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、それぞれ独立に、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒ４）からなる群から選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも１つは、Ｎであり、
    各Ｒ４は、独立に、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルコキシ、および−ＣＮからなる群から選択され、
    ｎは、１または２であり、ここで、アルキレン鎖は、１つまたはそれより多くの−Ｃ１〜４アルキル基で必要に応じて置換されていてよく、
    Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２もしくは３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、必要に応じて置換されている−Ｏ−（Ｃ６〜１０アリール）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
    Ｒ２は、水素、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜４アルキルは、−Ｏ（Ｃ１〜４）ＮＨ２、ヒドロキシ、−ＣＮ、ハロゲン、もしくは−Ｎ（Ｒｂ）２で必要に応じて置換されている−Ｏ（Ｃ１〜４）アルキルで必要に応じて置換されており、または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｎ、ＳもしくはＯからなる群から選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有し、前記複素環式環は、フェニル環と必要に応じて縮合しており、
    Ｒａは、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１０アリール、（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリル、および−Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、１、２または３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合しており、
    各Ｒｂは、独立に、水素、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、または−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個のフッ素原子によって必要に応じて置換されており、
    Ｒ３は、−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、および−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている−Ｃ１〜４アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ６〜１０アリール、必要に応じて置換されている−（５〜１０員）−Ｃ１〜９ヘテロアリール、ならびに−（５〜１０員）−Ｃ２〜９ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、さらなる（第２の）環と必要に応じて縮合している、
    医薬組成物。
  78. パーキンソン病の処置または予防における使用のための、請求項７７に記載の医薬組成物。
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