BR112019013571A2 - Compostos heteroarila e seu uso - Google Patents

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Barril Alonso Xavier
Cubero Jordà Elena
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Minoryx Therapeutics S.L.
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Abstract

o pedido é dirigido a compostos da fórmula (i): (i), e seus sais e solvatos, em que r1, r2, r3, a1, a2, a3 e n são como apresentados na especificação, assim como a um método para a sua preparação, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e uso dos mesmos para o tratamento e/ou prevenção de uma doença do armazenamento lisossomal, tal como a de gaucher, e outras doenças ou transtornos que são sinucleinopatias.

Description

“COMPOSTOS HETEROARILA E SEU USO”
REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO [001]Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Europeu N2 EP16382672.0, depositado em 29 de dezembro de 2016, a totalidade do qual é aqui incorporada por referência.
CAMPO DA DIVULGAÇÃO [002]A presente divulgação está relacionada a compostos de heteroarila e, especialmente, compostos de piridila, pirimidinila e triazinila, novos processos para a sua preparação e a utilização destes compostos de heteroarila no tratamento e/ou prevenção de transtornos do armazenamento lisossomal em um paciente, tal como doença de Gaucher. A presente divulgação também está relacionada à utilização destes compostos de heteroarila aqui descritos no tratamento e/ou prevenção de outros transtornos médicos em um paciente, tal como, por exemplo, doença de Parkinson, doença do corpo de Lewy, demência, atrofia de múltiplos sistemas, epilepsia, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno de ansiedade, depressão maior, doença renal policística, diabetes tipo 2, glaucoma de ângulo aberto, esclerose múltipla ou mieloma múltiplo.
FUNDAMENTOS DA DIVULGAÇÃO [003]A doença de Gaucher, sugerida como decorrente da deficiência da enzima β-glucocerebrosidase, é uma doença do armazenamento lisossomal muito rara. A dita condição associada à β-glucocerebrosidase é conhecida por ser causada por uma deficiência da enzima β-glucocerebrosidase devido a mutações no gene.
[004]A β-Glucocerebrosidase cliva o β-glucocerebrosídeo de diferentes substratos, e deficiências em sua atividade fazem com que os ditos substratos (isto é, gangliosídeos e oligossacarídeos portando glucocerebrosídeo ligado a β terminal) se acumulem em pacientes que sofrem de condições associadas à atividade da βglucocerebrosidase, tal como doença de Gaucher. Beutler et al. (Mol Med. 1(1): 82
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2/171 (1994)) relataram que a deficiência de glucocerebrosidase leva ao acúmulo de glucocerebrosídeos insolúveis nos tecidos, resultando nas manifestações clínicas da doença de Gaucher.
[005]Em muitos transtornos lisossomais, como a doença de Gaucher, as enzimas mutantes frequentemente retêm a atividade catalítica, mas se dobram indevidamente no retículo endoplasmático (“ER”). Isso desencadeia o acúmulo no ER da proteína mutante, que é eventualmente marcado pela degradação do proteossoma por ubiquitinação, evitando o transporte da enzima para o lisossomo. Ver, por exemplo, Patniak etal., Journal of Medicinal Chemistry 55(12): 5734 - 5748 (2012).
[006]A doença de Gaucher (ou Gaucher) é um transtorno heterogêneo tendo três subtipos. A maioria dos pacientes, aqueles sem manifestações neurológicas da doença, são classificados como tipo I. No tipo I, as manifestações clínicas incluem baço e fígado aumentados, deficiência de plaquetas, anemia e doença óssea. Os tipos II e III são formas neuronopáticas, classificadas quanto à severidade e ao tempo de aparecimento da doença neurológica. O tipo II é mais grave com sintomas no momento ou próximo ao nascimento. Os pacientes com tipo II têm um período de vida mediano de 9 meses. O tipo III tem um início mais tardio. Ver, por exemplo, Patniak et al., Journal of Medicinal Chemistry 55(12): 5734 - 5748 (2012). Pacientes com a doença de Gaucher apresentam manifestações hematológicas, tais como anemia e trombocitopenia, bem como hepatoesplenomegalia, deformidades esqueléticas e, em alguns casos, comprometimento neurológico. Ver, por exemplo, Boyd et al., Journal of Medicinal Chemistry 56 (7): 2705-2725 (2013).
[007]A terapia de reposição enzimática (“ERT”) e terapia de inibição de substrato (“SRT”) são duas terapias atuais para a doença de Gaucher tipo I. A ERT envolve tratamento a longo prazo através de injeção de uma enzima recombinante (imiglucerase) em pacientes. Embora a ERT possa ser eficaz na redução e reversão dos sintomas clínicos da doença, é muito cara. A SRT geralmente é indicada para o
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3/171 tratamento de pacientes adultos com doença de Gaucher tipo I leve a moderada, para quem a ERT não é uma opção terapêutica. O fármaco prescrito, um miglustato de iminoaçúcar, inibe a glucosilceramida sintetase, reduzindo a produção de glucocerebrosídeos no lisossomo. Embora a SRT possa ser eficaz para alguns pacientes, está associada a efeitos colaterais, incluindo perda de peso, diarréia, tremores e danos aos nervos periféricos. Nem a ERT nem a SRT são eficazes contra os tipos neuronopáticos II e III da doença de Gaucher. Ver, por exemplo, Patniak et al., Journal of Medicinal Chemistry 55(12): 5734 - 5748 (2012).
[008]As mutações no gene que codifica a glucocerebrosidase também são um fator de risco para sinucleinopatias, tais como doença de Parkinson e doença difusa com corpos de Lewy. A doença de Parkinson é um transtorno degenerativo do sistema nervoso central associado com a morte de células contendo dopamina em uma região do mesencéfalo. A doença difusa com corpos de Lewy é uma demência que é algumas vezes confundida com a doença de Alzheimer.
[009]As pequenas moléculas capazes de se ligarem aloestericamente ou competitivamente à enzima β-glucocerebrosidase mutada, estabilizando assim a enzima contra a degradação (chaperonas), constituem um importante alvo terapêutico em condições associadas com a alteração da atividade de β-glucocerebrosidase. Através da ligação e estabilização de proteínas mutantes, estas chaperonas químicas facilitam o enovelamento da proteína e, eventualmente, aumentam seu transporte para o lisossomo. O tráfego melhorado da proteína mutante do ER para o lisossomo resulta na redução do tamanho do lisossomo e correção do armazenamento. Estas chaperonas também podem aumentar a estabilidade de enzimas mutantes para degradação no lisossomo. Ver, por exemplo, Patniak et al., Journal of Medicinal Chemistry 55(12): 5734 - 5748 (2012).
[010]Verificou-se surpreendentemente que os compostos da fórmula (I) são capazes de se ligarem à β-glucocerebrosidase estabilizando assim a enzima contra a
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4/171 desnaturação.
BREVE SUMÁRIO DA DIVULGAÇÃO [011]A presente divulgação está relacionada à descoberta de que os compostos de heteroarila representados pela fórmula (I) são capazes de se ligarem à β-glucocerebrosidase mutada e são, portanto, úteis no tratamento ou prevenção de uma doença do armazenamento lisossomal, tal como a doença de Gaucher.
[012]A presente divulgação fornece um método de tratar ou prevenir uma doença do armazenamento lisossomal, tal como a doença de Gaucher, em um paciente em necessidade deste administrando-se uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato do mesmo, como descrito aqui. Os compostos representados pela fórmula (I) e os sais e solvatos dos mesmos, são aqui coletivamente referidos como “Compostos da Divulgação” (cada um individualmente referido como um “Composto da Divulgação”).
[013]Em um outro aspecto, o presente método para tratar uma doença do armazenamento lisossomal, tal como a doença de Gaucher, compreende ainda administrar ao paciente pelo menos um outro agente terapêutico. Em uma modalidade, o agente terapêutico é uma quantidade eficaz de uma enzima para terapia de reposição enzimática. Em uma outra modalidade, a enzima é βglucocerebrosidase ou um análogo da mesma. Em uma outra modalidade, a enzima é imiglucerase.
[014]Em um outro aspecto, o método compreende ainda administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma chaperona molecular pequena. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena se liga competitivamente a uma enzima. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em inibidores de iminoalditóis, iminoaçúcares, aminoaçúcares, tiofenilglicosídeos, glicosidase, sulfatase, glicosil transferase, fosfatase e peptidase. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo
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5/171 consistindo em isofagomina, N-nonil-1-desoxinojirimicina (NN-DNJ), ambroxol e miglustato. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em isofagomina, N-nonil-1-desoxinojirimicina (NN-DNJ) e ambroxol. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é miglustato.
[015]Em uma outra modalidade, o agente terapêutico é uma quantidade eficaz de agente de redução de substrato para terapia de redução de substrato. Em uma outra modalidade, o agente de redução de substrato é o miglustato.
[016]A presente divulgação também é dirigida à utilização de um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato do mesmo, como descrito aqui, para o tratamento ou prevenção de uma doença do armazenamento lisossomal, tal como a doença de Gaucher.
[017]Vários compostos úteis no tratamento ou prevenção da presente divulgação não foram até agora relatados. Assim, um aspecto da presente divulgação é dirigido aos novos compostos da fórmula (I) e os sais e solvatos dos mesmos. Um outro aspecto da presente divulgação é dirigido a composições farmacêuticas compreendendo estes novos compostos da fórmula (I) e os sais e solvatos dos mesmos, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[018]Em um aspecto, a presente divulgação fornece os compostos da fórmula (I) e os sais e solvatos dos mesmos, com a condição de que não mais do que dois de A1, A2 ou A3 seja N.
[019]Em um outro aspecto, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme aqui definido, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[020]Em um outro aspecto, a presente divulgação fornece os compostos da fórmula (I) conforme aqui definido, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para a utilização como um medicamento.
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6/171 [021 ]Em um outro aspecto, a presente divulgação fornece os compostos da fórmula (I) conforme aqui definido, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para a utilização na prevenção ou tratamento de uma doença do armazenamento lisossomal, tal como a doença de Gaucher.
[022]Em um outro aspecto, a presente divulgação fornece a utilização de um composto da fórmula (I), e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, conforme aqui definido, na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença do armazenamento lisossomal, tal como a doença de Gaucher.
[023]Em um outro aspecto, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme aqui definido, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, para a utilização no tratamento ou prevenção de uma doença do armazenamento lisossomal, tal como a doença de Gaucher.
[024]Em um outro aspecto, a presente divulgação é dirigida ao método de tratar ou prevenir uma doença ou transtorno selecionado do grupo consistindo em doença de Parkinson, doença do corpo de Lewy, demência, atrofia de múltiplos sistemas, epilepsia, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno de ansiedade, depressão maior, doença renal policística, diabetes tipo 2, glaucoma de ângulo aberto, esclerose múltipla e mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o método compreende ainda administrar ao paciente pelo menos um outro agente terapêutico. Em uma outra modalidade, o agente terapêutico é uma quantidade eficaz de uma enzima para terapia de reposição enzimática. Em uma outra modalidade, a enzima é β-glucocerebrosidase ou um análogo da mesma. Em uma outra modalidade, a enzima é imiglucerase. Em uma outra modalidade, o agente terapêutico é uma quantidade
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HVl\ eficaz de uma chaperona molecular pequena. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena se liga competitivamente a uma enzima. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em inibidores de iminoalditóis, iminoaçúcares, aminoaçúcares, tiofenilglicosídeos, glicosidase, sulfatase, glicosil transferase, fosfatase e peptidase. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em isofagomina, N-nonil-1-desoxinojirimicina (NN-DNJ), ambroxol e miglustato. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em isofagomina, N-nonil-1-desoxinojirimicina (NN-DNJ) e ambroxol. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é miglustato.
[025]Em um outro aspecto, a presente divulgação é dirigida a um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a utilização no tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno selecionado do grupo consistindo em doença de Parkinson, doença do corpo de Lewy, demência, atrofia de múltiplos sistemas, epilepsia, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno de ansiedade, depressão maior, doença renal policística, diabetes tipo 2, glaucoma de ângulo aberto, esclerose múltipla e mieloma múltiplo, em um paciente. Em uma modalidade, o composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao paciente em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico. Em uma outra modalidade, o agente terapêutico é uma quantidade eficaz de uma enzima para terapia de reposição enzimática. Em uma outra modalidade, a enzima é β-glucocerebrosidase ou um análogo da mesma. Em uma outra modalidade, a enzima é imiglucerase. Em uma outra modalidade, o agente terapêutico é uma quantidade eficaz de uma chaperona molecular pequena. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena se liga competitivamente a uma enzima. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em inibidores de iminoalditóis, iminoaçúcares, aminoaçúcares,
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8/171 tiofenilglicosídeos, glicosidase, sulfatase, glicosil transferase, fosfatase e peptidase. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em isofagomina, N-nonil-1-desoxinojirimicina (NN-DNJ), ambroxol e miglustato. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em isofagomina, N-nonil-1-desoxinojirimicina (NN-DNJ) e ambroxol. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é miglustato.
[026]Em um outro aspecto, a presente divulgação é dirigida a um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a utilização no tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno selecionado do grupo consistindo em doença de Parkinson, doença do corpo de Lewy, demência, atrofia de múltiplos sistemas, epilepsia, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno de ansiedade, depressão maior, doença renal policística, diabetes tipo 2, glaucoma de ângulo aberto, esclerose múltipla e mieloma múltiplo em um paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
[027]Em um outro aspecto, a presente divulgação também é dirigida à utilização de um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar e/ou prevenir uma doença ou transtorno selecionado do grupo consistindo em doença de Parkinson, doença do corpo de Lewy, demência, atrofia de múltiplos sistemas, epilepsia, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno de ansiedade, depressão maior, doença renal policística, diabetes tipo 2, glaucoma de ângulo aberto, esclerose múltipla e mieloma múltiplo em um paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
[028]Em um outro aspecto, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme aqui definido, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, para a utilização no tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno selecionado do grupo consistindo em doença de
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Parkinson, doença do corpo de Lewy, demência, atrofia de múltiplos sistemas, epilepsia, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno de ansiedade, depressão maior, doença renal policística, diabetes tipo 2, glaucoma de ângulo aberto, esclerose múltipla e mieloma múltiplo.
[029]Outros aspectos e vantagens da divulgação serão facilmente evidentes a partir da seguinte descrição detalhada da divulgação. As modalidades e vantagens da divulgação serão realizadas e alcançadas por meio dos elementos e combinações particularmente apontados nas reivindicações anexas.
[030]Deve ser entendido que tanto o sumário anterior quando a descrição detalhada seguinte são apenas exemplificativos e explicativos, e não são restritivos da divulgação como reivindicada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA DIVULGAÇÃO [031 ]Um aspecto da divulgação é fundamentado na utilização de compostos da divulgação para ligação à β-glucocerebrosidase mutada. Em vista desta propriedade, espera-se que os compostos da divulgação sejam úteis para tratar ou prevenir a doença de Gaucher.
[032]Os compostos da divulgação úteis neste aspecto da divulgação são os compostos da fórmula (I):
Figure BR112019013571A2_D0001
Η (D, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que
A1, A2, e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em N, CH e C(R4), desde que pelo menos um de A1, A2 ou A3 seja N;
cada R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -alquila Ci-4, -alcóxi Ci-4 e -CN;
n é 1 ou 2, em que a cadeia de alquileno pode ser opcionalmente substituída
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10/171 com um ou mais grupos -alquila C1-4;
R1 é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9 e -C(=O)Ra, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, e -O-(arila Ce-io) opcionalmente substituída; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel; e
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -alquila C1-4 e cicloalquila C3-6, em que a dita -alquila C1-4 é opcionalmente substituída com -alquila O(Ci-4) opcionalmente substituída com -O(Ci-4)NH2, hidróxi, -CN, halogênio ou N(Rb)z; ou
R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila;
Ra é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)
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11/171 heterociclila C2-9 e -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila C6-10 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel;
cada Rb é independentemente hidrogênio, -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10 ou -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que 0 dito grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 átomos de flúor; e
R3 é selecionado do grupo consistindo em -arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -cicloalquila C3-10 e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídos com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, e em que as ditas arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel.
[033]Em uma outra modalidade, os compostos da divulgação úteis neste aspecto da divulgação são os compostos da fórmula (I):
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Figure BR112019013571A2_D0002
Η (D, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que
A1, A2, e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em N, CH e C(R4), desde que pelo menos um de A1, A2 ou A3 seja N;
cada R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -alquila C1-4, -alcóxi C1-4 e -CN;
n é 1 ou 2;
R1 é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9 e -C(=O)Ra, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel; e
R2 é hidrogênio ou -alquila C1-4; ou
R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é
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13/171 opcionalmente fundido a um anel fenila;
Ra é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9 e -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel;
cada Rb é independentemente hidrogênio, -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10 ou -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que 0 dito grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 átomos de flúor; e
R3 é -arila Ce-io ou -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, em que os ditos grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9.
[034]Em uma outra modalidade, os compostos da divulgação são os compostos da fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em
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14/171 que A1, A2 e A3 são N.
[035]Em um outro aspecto, os compostos da divulgação úteis incluem compostos da fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que R1, R2, R3, n, A1, A2, e A3 são como descritos acima, com a condição de que não mais do que dois de A1, A2 ou A3 seja N.
[036]Em uma outra modalidade deste aspecto da divulgação, os compostos da divulgação são os compostos da fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que A1 é N e A2 e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em CH e C(R4). Em uma outra modalidade, A2 e A3 são ambos CH.
[037]Em uma outra modalidade, os compostos da divulgação são os compostos da fórmula (I), e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que A2 é N e A1 e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em CH e C(R4). Em uma outra modalidade, A1 e A3 são ambos CH.
[038]Em uma outra modalidade, os compostos da divulgação são os compostos da fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que A3 é N e A1 e A2 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em CH e C(R4). Em uma outra modalidade, A1 e A2 são ambos CH.
[039]Em uma outra modalidade, os compostos da divulgação são os compostos da fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que A1 e A2 são ambos N e A3 é CH ou C(R4). Em uma outra modalidade, A3 é CH.
[040]Em uma outra modalidade, os compostos da divulgação são os compostos da fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que A1 e A3 são ambos N e A2 é CH ou C(R4). Em uma outra modalidade, A2 é CH.
[041 ]Em uma outra modalidade, os compostos da divulgação são os compostos da fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que A2 e A3 são ambos N e A1 é CH ou C(R4). Em uma outra modalidade, A1 é CH.
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15/171 [042]Em uma outra modalidade, os compostos da divulgação são os compostos da fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que n é 1.
[043]Em uma outra modalidade, os compostos da divulgação são os compostos da fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que n é 2.
[044]Em uma outra modalidade, os compostos da divulgação são os compostos da fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que R3 é -arila Ce-io opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila Ci-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9. Em uma outra modalidade, R3 é -arila C6-10 não substituída ou -arila C6-10 substituída com 1 ou 2 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -alquila O(Ci-4), -alquila S(Ci-4), N(alquila Ci-4)2, -NH(alquila C1-4) e -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, CN, -alquila O(Ci-4), -N(alquila Ci-4)2 e -NH(alquila C1-4). Em uma modalidade, R3 é -arila C6-10 não substituída e, preferivelmente, fenila não substituída. Em uma outra modalidade, R3 é -arila C6-10 substituída com 1 ou 2 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, CN, -alquila O(Ci-4), -alquila S(Ci-4), -N(alquila Ci-4)2, -NH(alquila C1-4) e -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -alquila O(Ci-4), -N(alquila Ci-4)2 e -NH(alquila C1-4). Em uma outra modalidade, R3 é -arila C6-10 e, preferivelmente,
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16/171 fenila substituída com 1 ou 2 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, metóxi, etóxi, metiltio, etiltio, dimetilamino, dietilamino, metilamino, etilamino, halometila (tal como fluorometila), di(halo)metila (tal como difluorometila), tri(halo)metila (tal como trifluorometila), cianometila, metoximetila, metoxietila, dimetilaminometila, dimetilaminoetila, metilaminometila e metilaminoetila. Em uma outra modalidade, R3 é fenila substituída com halogênio, hidróxi, -CN, metila, etila, metóxi ou etóxi. Em uma modalidade, o substituinte está ligado à meta-posição do grupo fenila. Em uma outra modalidade, o substituinte está ligado à orto-posição do grupo fenila. Em uma outra modalidade, o substituinte está ligado à para-posição do grupo fenila.
[045]Em uma outra modalidade, os compostos da divulgação são os compostos da fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que R3 é -(5- ou 10-membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila C6-10 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9. Em uma modalidade, R3 é -(5- ou 10-membros)-heteroarila C1-9 não substituída ou -(5- ou 10-membros)-heteroarila C1-9 substituída com 1 ou 2 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -alquila O(Ci-4), -alquila S(Ci-4), -N(alquila 61-4)2, -NH(alquila C1-4) e -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -alquila O(Ci-4), -N(alquila 61-4)2 e -NH(alquila C1-4). Em uma outra modalidade, R3 é não substituído -(5- ou 10-membros)-heteroarila C1-9. Em uma outra modalidade, R3 é -(5ou 10-membros)-heteroarila C1-9 substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um é
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17/171 independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, alquila O(Ci-4), -alquila S(Ci-4), -N(alquila Ci-4)2, -NH(alquila C1-4) e -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -alquila O(Ci-4), -N(alquila 61-4)2 e -NH(alquila C1-4).
[046]Em uma outra modalidade, R3 é -cicloalquila C3-10 ou -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9, em que os ditos grupos cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídos com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9.
[047]Em uma outra modalidade, R3 é selecionado do grupo consistindo em arila C6-10, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -cicloalquila C3-10 e -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9, em que os ditos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9, e em que as ditas arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente fundidas com uma cicloalquila ou heterociclila para dar um sistema de anel bicíclico, por exemplo,
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18/171 e a dita cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente fundida com uma arila ou heteroarila para dar um sistema de anel bicíclico, por exemplo, ou [048]Em uma outra modalidade, os compostos da divulgação são os compostos da fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que R2 é H e R1 é como acima definido.
[049]Em uma outra modalidade, os compostos da divulgação são os compostos da fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que R2 é -alquila C1-4 e R1 é como acima definido. Em uma outra modalidade, R2 é metila ou etila. Em uma outra modalidade, R2 é metila.
[050]Em uma outra modalidade, os compostos da divulgação são os compostos da fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 é -arila Ce-io ou -alquila Ci-4-arila Ce-io, em que a dita arila ou alquilarila é opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, alquila Ci-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que Rb é como acima definido.
[051 ]Em uma modalidade, R1 é arila Ce-io não substituída, opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io
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19/171 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9. Em uma modalidade, R1 é -arila Ceio não substituída ou -arila Ce-io substituída com 1 ou 2 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, alquila O(Ci-4), -alquila S(Ci-4), -N(alquila 61-4)2, -NH(alquila C1-4) e -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -alquila O(Ci-4), -N(alquila 61-4)2 e -NH(alquila C1-4). Em uma outra modalidade, R1 é -arila Ce-io não substituída e, preferivelmente, fenila não substituída. Em uma outra modalidade, R1 é -arila C6-10 substituída com 1 ou 2 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -alquila O(Ci-4), -alquila S(Ci-4), N(alquila 61-4)2, -NH(alquila C1-4) e -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -alquila O(Ci-4), -N(alquila 61-4)2 e -NH(alquila C1-4). Em uma outra modalidade, R1 é -arila C6-10 e, preferivelmente, fenila substituída com 1 ou 2 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, metóxi, etóxi, metiltio, etiltio, dimetilamino, dietilamino, metilamino, etilamino, halometila (tal como fluorometila), di(halo)metila (tal como difluorometila), tri(halo)metila (tal como trifluorometila), cianometila, metoximetila, metoxietila, dimetilaminometila, dimetilaminoetila, metilaminometila e metilaminoetila. Em uma outra modalidade, R1 é fenila substituída com halogênio, hidróxi, -CN, metila, etila, metóxi ou etóxi. Em uma modalidade, 0 substituinte está ligado à meta-posição do grupo fenila. Em uma outra modalidade, 0 substituinte está ligado à orto-posição do grupo fenila. Em uma outra modalidade, 0 substituinte está ligado à para-posição do grupo fenila.
[052]Em uma outra modalidade, R1 é -alquila Ci-4-arila C6-10 não substituída ou -alquila Ci-4-arila C6-10 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada
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20/171 um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9. Em uma modalidade, R1 é não substituída -alquila Ci-4-arila Ce-io ou -alquila Ci-4-arila Ce-io substituída com 1 ou 2 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, alquila O(Ci-4), -alquila S(Ci-4), -N(alquila Ci-4)2, -NH(alquila C1-4) e -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -alquila O(Ci-4), -N(alquila Ci-4)2 e -NH(alquila C1-4). Em uma modalidade, R1 é não substituída -alquila Ci-4-arila Ce-io e, preferivelmente, benzila ou fenetila não substituída. Em uma outra modalidade, R1 é -alquila Ci-4-arila Ce-io substituída com 1 ou 2 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, alquila O(Ci-4), -alquila S(Ci-4), -N(alquila Ci-4)2, -NH(alquila C1-4) e -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, CN, -alquila O(Ci-4), -N(alquila Ci-4)2 e -NH(alquila C1-4). Em uma outra modalidade, R1 é -alquila Ci-4-arila Ce-io e, preferivelmente, benzila substituída com 1 ou 2 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, metóxi, etóxi, metiltio, etiltio, dimetilamino, dietilamino, metilamino, etilamino, halometila (tal como fluorometila), di(halo)metila (tal como difluorometila), tri(halo)metila (tal como trifluorometila), cianometila, metoximetila, metoxietila, dimetilaminometila, dimetilaminoetila, metilaminometila e metilaminoetila. Em uma outra modalidade, R1 é benzila substituída com halogênio, hidróxi, -CN, metila, etila, metóxi ou etóxi. Em uma modalidade, 0 substituinte está ligado à meta-posição do
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21/171 grupo fenila. Em uma outra modalidade, o substituinte está ligado à orto-posição do grupo fenila. Em uma outra modalidade, o substituinte está ligado à para-posição do grupo fenila.
[053]Em uma outra modalidade, os compostos da divulgação são os compostos da fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que Rb é hidrogênio ou -alquila C1-4.
[054]Em uma outra modalidade, os compostos da divulgação são os compostos da fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que o dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila. Em uma outra modalidade, R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio formam um anel morfolinila. Em uma outra modalidade, R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio formam um anel piperidinila opcionalmente substituído no nitrogênio com -alquila Ci-4 (tal como metila ou etil), -arila Ce-io (tal como fenila) opcionalmente substituída com alquila Ci-4 ou O(alquila C1-4) ou -C(=O)O(alquila C1-4).
[055]Em uma outra modalidade, os compostos da divulgação são os compostos da fórmula (I) e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente fundido a um anel fenila.
[056]Em uma outra modalidade, a presente divulgação fornece um composto da divulgação selecionado do grupo consistindo em
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e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[057]Em uma outra modalidade, a presente divulgação fornece um composto da divulgação selecionado do grupo consistindo em
Figure BR112019013571A2_D0007
farmaceuticamente aceitáveis.
[058]Em uma outra modalidade, a presente divulgação fornece um composto da divulgação selecionado do grupo consistindo em
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η , e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[059]Em uma outra modalidade, a presente divulgação fornece um composto
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farmaceuticamente aceitáveis.
[060]Em uma outra modalidade, a presente divulgação fornece um composto da divulgação selecionado do grupo consistindo em
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26/171 νη2 cuj/xz η e
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Η e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[061 ]Em uma outra modalidade, os compostos da divulgação que podem ser utilizados no método da presente divulgação incluem:
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Figure BR112019013571A2_D0017
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seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[062]Em uma outra modalidade, os compostos da divulgação que podem ser utilizados no método da presente divulgação incluem:
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farmaceuticamente aceitáveis.
[063]Como aqui utilizado, os termos “halogênio” ou “halo” se refere a -F, -Cl, Br ou -I.
[064]Como aqui utilizado, o termo “hidroxila” ou “hidróxi” se refere ao grupo OH.
[065]Como aqui utilizado, o termo “alquila” se refere a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada consistindo em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação, que está ligado ao restante da molécula por uma ligação única e, a menos que de outro modo especificado, um radical alquila tem tipicamente de 1 a 4 átomos de carbono, isto é, alquila Ci-4. Grupos alquila C1-4 exemplares podem ser metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, terc-butila, i-butila e sec-butila. Em uma outra modalidade, a alquila é alquila C1-2 (metila ou etila).
[066]Como aqui utilizado, 0 termo “alcóxi C1-4” se refere a oxigênio substituído por um dos grupos alquila C1-4 mencionados acima (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi, terc-butóxi, iso-butóxi e sec-butóxi), por exemplo, por um dos grupos alquila C1-2.
[067]Como aqui utilizado, 0 termo “cicloalquila” abrange radicais carbocíclicos saturados e, a menos que de outro modo especificado, um radical cicloalquila tem tipicamente de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem
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28/171 ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila. Isso é, por exemplo, ciclopropila, ciclopentila e ciclo-hexila. Em uma outra modalidade, o grupo cicloalquila é cicloalquila C3-10.
[068]Como aqui utilizado, 0 termo “alquilcicloalquila” quando utilizado na definição de um substituinte se refere a um grupo cicloalquila como acima definido que está ligado através de um radical alquileno, tal como alquileno C1-4, com a estrutura nuclear que substitui. Como um exemplo, um substituinte ciclopentiletila é um substituinte que consiste em um grupo ciclopentila ligado através de um grupo etileno à estrutura nuclear que substitui.
[069]Como aqui utilizado, os termos “heterociclila” ou “grupo heterocíclico” abrange tipicamente um anel carbocíclico C2-10 monocíclico ou policíclico, não aromático, saturado ou insaturado, tal como um radical de 5 a 10 membros, em que um ou mais, por exemplo, 1,2, 3 ou 4 dos átomos de carbono, por exemplo, 1 ou 2 dos átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo selecionado de N, O e S. Em uma modalidade, a heterociclila é uma heterociclila C3-7, isto é, um heterociclo tendo 3 a 7 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo. Em uma outra modalidade, uma heterociclila é uma (5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, isto é, um heterociclo tendo 5 a 10 membros, do qual 2 a 9 membros são carbono. Em uma outra modalidade, 0 heteroátomo é N. Em uma outra modalidade, 0 heteroátomo é O.
[070]Em uma outra modalidade, os radicais heterociclila são saturados. Um radical heterocíclico pode ser um único anel ou dois ou mais anéis fundidos em que pelo menos um anel contém um heteroátomo. Quando um radical heterociclila comporta um ou mais substituintes, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[071]Uma dita heterociclila opcionalmente substituída é tipicamente não substituída ou substituída com 1,2 ou 3 substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes. Exemplos de radicais heterocíclicos incluem piperidila, pirrolidila, pirrolinila,
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29/171 piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, pirazolinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tetrazolila, cromanila, isocromanila, imidazolidinila, oxiranila, azaridinila, 4,5-dihidrooxazolila e 3-aza-tetra-hidrofuranila. Os substituintes são, por exemplo, selecionados de átomos de halogênio, por exemplo, átomos de flúor ou cloro, grupos hidróxi, grupos alcoxicarbonila em que a porção alquila tem de 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxicarbonila, grupos carbamoíla, grupos nitro, grupos ciano, grupos alquila Ci-4 opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio, grupos alcóxi C1-4 opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio e grupos hidroxialquila Ci-4.
[072]Como aqui utilizado, o termo “alquilheterociclila” quando utilizado na definição de um substituinte se refere a um grupo heterociclila como acima definido que está ligado através de um radical alquileno com a estrutura nuclear que substitui. Em uma modalidade, a alquilheterociclila é uma -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)heterociclila C2-9.
[073]Como aqui utilizado, 0 termo “arila” designa tipicamente um radical arila C6-10 monocíclico ou policíclico tal como fenila e naftila. Em uma outra modalidade, a arila é fenila. Um dito radical arila opcionalmente substituído é tipicamente não substituído ou substituído com 1,2 ou 3 substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes. Os substituintes são, por exemplo, selecionados de átomos de halogênio, por exemplo, átomos de flúor ou cloro, grupos hidróxi, grupos alcoxicarbonila em que a porção alquila tem de 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxicarbonila, grupos carbamoíla, grupos nitro, grupos ciano, grupos alquila C1-4 opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio, grupos alcóxi C1-4 opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio e grupos hidroxialquila C1-4. Quando um radical arila comporta 2 ou mais substituintes, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. A menos que de outro modo especificado, os substituintes em um grupo arila são tipicamente por si só não substituídos.
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30/171 [074]Como aqui utilizado, o termo “alquilariIa” quando utilizado na definição de um substituinte se refere a um grupo arila como acima definido que está ligado através de um radical alquileno, tal como alquileno C1-4, com a estrutura nuclear que substitui.
[075]Como aqui utilizado, o termo “heteroarila” designa tipicamente um sistema de anel de 5 a 10 membros, compreendendo pelo menos um anel heteroaromático e contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O, S e N, tipicamente 1,2, 3 ou 4 heteroátomos.
[076]Um grupo heteroarila pode compreender um único anel ou dois ou mais anéis fundidos em que pelo menos um anel contém um heteroátomo. Um dito grupo heteroarila opcionalmente substituído é tipicamente não substituído ou substituído com 1,2 ou 3 substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes. Os substituintes são, por exemplo, selecionados de átomos de halogênio, por exemplo, átomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alcoxicarbonila em que a porção alquila tem de 1 a 4 átomos de carbono, grupos carbamoíla, grupos nitro, grupos hidróxi, grupos alquila Ci-4 opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio e grupos alcóxi Ci-4 opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio. Quando um radical heteroarila comporta 2 ou mais substituintes, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. A menos que de outro modo especificado, os substituintes em um radical heteroarila são tipicamente por si só não substituídos.
[077]Exemplos de grupos heteroarila incluem piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, furila, tetrazolila, benzofuranila, oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, benzoxazolila, imidazolila, benzimidazolila, tiazolila, tiadiazolila, tienila, pirrolila, piridinila, benzotiazolila, indolila, indazolila, purinila, quinolila, isoquinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, quinolizinila, cinnolinila, triazolila, indolizinila, indolinila, isoindolinila, isoindolila, imidazolidinila, pteridinila, tiantrenila, pirazolila, 2Hpirazolo[3,4-d]pirimidinila, 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidinila, tieno[2,3-d]pirimidinila e os vários radicais pirrolopiridila.
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31/171 [078]Em uma outra modalidade, a heteroarila é uma (5 a 10 membros)-C2-9 heteroarila. Em uma outra modalidade, a heteroarila é opcionalmente substituída com
1,2 ou 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila Ci-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 átomos de halogênio, arila Ce-io opcionalmente substituída, (5 a 10 membros)heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e (5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; a dita cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila, e alquilheterociclila é opcionalmente fundida a um outro (segundo) anel.
[079]A menção de radicais heteroarila opcionalmente substituídos ou restantes dentro de a presente divulgação é intencionado a cobrir os N-óxidos obteníveis desses radicais quando eles compreendem N-átomos.
[080]Como aqui utilizado, 0 termo “alquilheteroarila” quando utilizado na definição de um substituinte se refere a um grupo heteroarila como acima definido que está ligado através de um radical alquileno com a estrutura nuclear que substitui. Em uma outra modalidade, a alquilheteroarila é uma -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)heteroarila C1-9.
[081 ]O termo “farmaceuticamente aceitável” se refere a composições e entidades moleculares que são fisiologicamente toleráveis e não produzem tipicamente uma reação alérgica ou uma reação desfavorável similar, tal como transtornos gástricos, tontura e semelhantes, quando administrados a um ser humano ou animal. Por exemplo, 0 termo “farmaceuticamente aceitável” significa que é aprovado por uma agência reguladora de um governo estadual ou federal ou está incluído na Farmacopeia dos E.U.A. ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para a utilização em animais e, mais particularmente, em humanos.
[082]O termo “tratamento” ou “tratar” se refere a administrar uma terapia em uma quantidade, maneira ou modo eficaz para melhorar uma condição, sintoma ou parâmetro associado a uma condição ou para prevenir a progressão de uma condição,
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32/171 em um grau estatisticamente significativo ou em um grau detectável para um perito na técnica. Uma quantidade, maneira ou modo eficaz pode variar dependendo do sujeito e pode ser adaptado para o paciente.
[083]O termo “cerca de”, como aqui utilizado em relação a uma quantidade medida, se refere às variações normais em que a quantidade medida, como esperado pelo perito na técnica fazendo a medição e exercendo um nível de cuidado compatível com o objetivo de medição e precisão do equipamento de medição. Tipicamente, o termo “cerca de” inclui o número relatado ± 10 %. Assim, “cerca de 10” significa 9 a
11.
[084]Como aqui utilizado, o termo “opcionalmente substituído” se refere a um grupo que pode ser não substituído ou substituído.
[085]O termo “solvato” significa qualquer forma do composto ativo da divulgação que tem uma outra molécula (por exemplo, um solvente polar tal como água ou etanol, uma ciclodextrina ou um dendrímero) ligado através de ligações não covalentes. Métodos de solvatação são conhecidos dentro da técnica.
[086]A divulgação também fornece sais dos compostos da divulgação. Exemplos não limitantes são sulfatos; sais de hidro halogeneto; fosfatos; sulfonatos de alcano inferior; arilsulfonatos; sais de ácidos mono-, di- ou tribásicos alifáticos Ci20 que podem conter uma ou mais ligações duplas, um núcleo arila ou outros grupos funcionais tal como hidróxi, amina ou ceto; sais de ácidos aromáticos em que os núcleos aromáticos podem ou não ser substituídos com grupos tal como hidroxila, alcoxil inferior, amina, mono- ou di- sulfonamida alquilamina inferior. Também incluídos dentro do escopo da divulgação estão sais quaternários do átomo de nitrogênio terciário com haleto inferior de alquilas ou sulfatos, e derivados oxigenados do átomo de nitrogênio terciário, tal como os N-óxidos. Na preparação de formulações de dosagem, os peritos na técnica irão selecionar os sais farmaceuticamente aceitáveis.
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33/171 [087]Os solvatos e sais podem ser preparados por métodos conhecidos no estado da técnica. Note que os solvatos não farmaceuticamente aceitáveis também se enquadram dentro do escopo da divulgação porque eles podem ser úteis na preparação de sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[088]Os compostos da divulgação também buscam incluir os compostos que se diferem apenas na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente. Por exemplo, os compostos tendo as presentes estruturas com exceção da substituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido em 11C, 13C ou 14C ou a substituição de um nitrogênio por um nitrogênio enriquecido 15N estão dentro do escopo desta divulgação.
[089]Alguns dos compostos aqui divulgados podem conter um ou mais centros assimétricos e podem assim dar origem a enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoisoméricas, tal como epímeros. A presente divulgação destina-se a abranger as utilizações de todas estas formas possíveis, bem como suas formas racêmicas e resolvidas e misturas destas. Os enantiômeros individuais podem ser separados de acordo com métodos conhecidos pelos peritos na técnica em vista da presente divulgação. Quando os compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outro modo, é intencionado que incluam isômeros geométricos E e Z. Todos os tautômeros são intencionados a serem abrangidos pela presente divulgação.
[090]Como aqui utilizado, o termo “estereoisômeros” é um termo geral para todos os isômeros de moléculas individuais que diferem apenas na orientação de seus átomos no espaço. Isso inclui enantiômeros e isômeros de compostos com mais de um centro quiral que não são imagens espelhadas uns dos outros (diastereômeros).
[091 ]O termo “centro quiral” se refere a um átomo de carbono ao qual quatro diferentes grupos estão ligados.
[092]O termo “epímero” se refere a diastereômeros que têm configuração
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34/171 oposta a apenas um de dois ou mais centros estreogênicos tetraédricos presentes nas respectivas entidades moleculares.
[093]O termo “centro estereogênico” é um átomo, comportando grupos tal que uma permutação de quaisquer dois grupos leva a um estereoisômero.
[094]Os termos “enantiômero” e “enantiomérico” se referem a uma molécula que não pode ser sobreposta em sua imagem espelhada e, consequentemente, é opticamente ativa em que o enantiômero gira o plano de luz polarizada em uma direção e seu composto de imagem espelhada gira o plano de luz polarizada na direção oposta.
[095]O termo “racêmico” se refere a uma mistura de partes iguais de enantiômeros e que a mistura é opticamente inativa.
[096]O termo “resolução” se refere à separação ou concentração ou depleção de uma das duas formas enantioméricas de uma molécula.
[097]Os termos “um/uma” se referem a um/uma ou mais.
[098]Algumas reações para preparar os compostos da divulgação envolvem a utilização de grupos protetores de amina. Como aqui utilizado, um “grupo protetor de amina” ou “grupo protetor de amina” se refere a um grupo que bloqueia (isto é, protege) a funcionalidade amina enquanto as reações são realizadas em outros grupos funcionais ou partes da molécula. Os peritos na técnica estarão familiarizados com a seleção, fixação e divagem de grupos protetores de amina e avaliarão que muitos grupos protetores diferentes são conhecidos na técnica, sendo a adequação de um ou outro grupo protetor dependente do esquema sintético particular planejado. Tratados sobre o assunto estão disponíveis para consulta, tal como Wuts, P. G. M. & Greene, T. W., Greene’s Protective Goups in Organic Synthesis, 4a Ed. (J. Wiley & Sons, 2007), aqui incorporado por referência em sua totalidade. Os grupos protetores de amina adequados incluem carbamato de metila, terc-butiloxicarbonila (carbamato de terc-butila; BOC), carbamato 9-fluorenilmetila, carbamato de benzila, carbamato de
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2-(trimetilsilil)etila, trifluoroacetamida, benzilamina, alilamina, tritilamina, tricloroacetila, trifluoroacetila, p-toluenossulfonila e carbamato de alila. Em uma outra modalidade, o grupo amina protegido pode ser um grupo amina protegido porftalimida (NPhth).
[099]Como aqui utilizado, o termo “terapia de reposição enzimática” ou “ERT” se refere a administrar uma enzima natural ou recombinante produzida exogenicamente ou um análogo da mesma a um paciente em necessidade da mesma. No caso de uma doença do armazenamento lisossomal, por exemplo, o paciente acumula níveis prejudiciais de um substrato (isto é, material armazenado) nos lisossomos devido a uma deficiência ou defeito em uma enzima responsável por metabolizar o substrato, ou devido a uma deficiência em um ativador enzimático necessário para a função enzimática apropriada. A terapia de reposição enzimática é fornecida ao paciente para reduzir os níveis de (isto é, diminuir o volume) substrato acumulado nos tecidos afetados. As terapias de reposição enzimática para tratar as doenças do armazenamento lisossomal são conhecidas na técnica. De acordo com uma terapia de combinação da divulgação, uma enzima lisossômica, por exemplo, βglucocerebrosidase, pode ser utilizada para a terapia de reposição enzimática para reduzir os níveis de substrato correspondentes, por exemplo, β-glucocerebrosídeo, em um paciente tendo uma doença do armazenamento lisossomal tal como a doença de Gaucher.
[0100]Como aqui utilizado, o termo “terapia de redução de substrato” ou “SRT” é um método terapêutico utilizado para tratar certos transtornos metabólicos, por exemplo, transtornos do armazenamento lisossomal, em que o substrato, por exemplo, glicolipídio, acumulado é neutralizado não pela substituição da enzima deficiente, mas pela redução do nível substrato para equilibrar melhor a atividade residual da enzima deficiente. Ver, por exemplo, Coutinho et al., Int. J. Mol. Sei. 17\ 1065 (2016). A terapia de redução de substrato e a terapia de reposição enzimática
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36/171 (ver acima) podem ter mecanismos únicos, independentes e potencialmente complementares de ação no tratamento de doença do armazenamento lisossomal e outras doenças.
[0101 ]O princípio geral da SRT é que um agente de redução de substrato é administrado a um paciente para inibir parcialmente a biossíntese do substrato, que acumula na ausência de uma enzima lisossômica específica. Como aqui utilizado, o termo “agente de redução de substrato” é uma molécula pequena que reduz o número de moléculas de substrato que requerem catabolismo dentro do lisossomo, contribuindo assim para o equilíbrio da taxa de síntese com a taxa prejudicada de catabolismo. Agentes de redução de substrato são conhecidos na técnica.
[0102]Como aqui utilizado, uma “quantidade eficaz” de uma enzima, quando administrada a um sujeito em uma terapia de combinação da divulgação, é uma quantidade suficiente para melhorar o curso clínico de uma doença do armazenamento lisossomal, onde a melhoria clínica é medida por qualquer um da variedade de parâmetros definidos bem conhecidos do perito na técnica.
[0103]Como aqui utilizado o termo “chaperona molecular pequena” se refere a um composto, exceto um composto da divulgação, que é capaz de se ligar aloestericamente ou competitivamente a uma enzima mutada, por exemplo, βgalactosidase, estabilizando assim a enzima contra degradação. Em algumas modalidades, a chaperona molecular pequena facilita o enovelamento e transporte apropriados de uma enzima ao seu sítio de ação. As chaperonas moleculares pequenas para o tratamento de doenças do armazenamento lisossomal são conhecidas na técnica. Ver, por exemplo, US 2016/0207933 A1 e WO 2011/049737 A1.
Síntese dos compostos da divulgação [0104]Um outro aspecto da divulgação se refere a procedimentos para obter os compostos da fórmula (I). Os seguintes métodos descrevem os procedimentos para
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37/171 a obtenção dos compostos da fórmula geral (I), ou solvatos ou sais destes.
[0105]Várias vias sintéticas para sintetizar os compostos da fórmula (I) são resumidas nos esquemas abaixo.
[0106]0 esquema 1 ilustra o caminho sintético para obter os compostos da fórmula (I) em que A1=A2=A3= N. Estes compostos têm a fórmula (Ia).
[0107]0 esquema 2 ilustra o caminho sintético para obter os compostos da fórmula (I). Estes compostos têm a fórmula (Ib).
[0108]0 esquema 3 e 4 ilustra o caminho sintético para obter os compostos da fórmula (I) em que A1, A2 e A3 podem ser átomos de nitrogênio em diferentes combinações. Estes compostos têm a fórmula (Ib).
[0109]0 esquema 5 ilustra o caminho sintético para obter os compostos da fórmula (I). Estes compostos têm a fórmula (Ic).
[0110]O esquema 6 ilustra o caminho sintético para obter os compostos da fórmula (I). Estes compostos têm a fórmula (Id).
[0111 ]O esquema 7 ilustra o caminho sintético para obter os compostos da fórmula (I) em que apenas um de A1, A2 e A3 pode ser átomos de nitrogênio. Estes compostos têm a fórmula (le).
Esquema 1 r3-nh2 (li)
NH <HI) r.-JLr.-CN h2n n
H
A
Figure BR112019013571A2_D0024
Figure BR112019013571A2_D0025
Figure BR112019013571A2_D0026
Figure BR112019013571A2_D0027
R4= Me OU Et
X = -NR1R2, -OPG, -CN, -CHO, -CO2R4
R1, R2, R3 e n são como acima definidos para a fórmula (I).
Método 1
Etapa 1 (Reação A) [0112]Em um primeiro método, de acordo com a divulgação, um composto da fórmula (II) em que R3 como acima definido é reagido com uma diciandiamida (III) para
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38/171 produzir um composto de biguanidina da fórmula (IV) como ilustrado na reação A do esquema acima (Esquema 1).
[0113]A reação A é utilizada para preparar os compostos da fórmula (IV) pela reação do composto da fórmula (II) com um composto da fórmula (III). A dita reação pode ser realizada sob condições padrão na presença de um ácido ou base adequado (por exemplo, sulfato de cobre, carbonato de sódio, amônia, metóxido de sódio metanólico, cloreto de hidrogênio, sulfeto de hidrogênio ou suas misturas) e um solvente apropriado (por exemplo, butanol, água, tetra-hidrofurano, xileno, acetona, metanol, etanol, acetonitrila, 2-propanol, diclorometano dimetilformamida, dimetilssulfóxido ou suas misturas) e, por exemplo, em torno da temperatura ambiente, temperatura de condições de reação de irradiação de micro-ondas ou refluxo.
[0114]A reação também pode ser realizada na presença de um catalisador apropriado (ou sal deste) tal como ferro (III) cloreto ou cobre (II) cloreto e também opcionalmente na presença de um aditivo ou grupos protetores tal como clorotrimetilsilano ou trifluorometanossulfonato de trimetilsilila.
[0115]A reação pode ser realizada com grupos protetores presentes e os grupos protetores podem ser removidos depois da reação. Grupos protetores adequados são conhecidos do perito na técnica (ver T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a Edição, Nova Iorque, 1999).
Etapa 2 (Reação B) [0116]A biguanidina (sal cloridreto ou não) do composto da fórmula (IV) é subsequentemente reagida com um composto da fórmula (V), em que X pode ser NR1R2, -OPG, -CN, -CHO ou -CO2R4, onde PG é um grupo protetor e cada um de R1 e R2 é definido acima e R4 pode ser metila ou etila, para produzir um composto da fórmula (X) como ilustrado na reação B do esquema acima (Esquema 1).
[0117]A reação B é realizada sob condições de condensação padrão, por
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39/171 exemplo, na presença de uma base adequada (por exemplo, hidreto de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, 1,8 diazabiciclo(5,4,0)undec-7-eno ou carbonato de potássio) e um solvente apropriado (por exemplo, etanol, metanol, dimetilformamida ou suas misturas) e, por exemplo, em torno da temperatura ambiente ou temperatura de refluxo.
[0118]A reação pode ser realizada com grupos protetores presentes e os grupos protetores podem ser removidos depois da reação. Grupos protetores adequados são conhecidos do perito na técnica (ver T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a Edição, Nova Iorque, 1999).
Esquema 2
Figure BR112019013571A2_D0028
R4= Me ou Et
X = -NRXR2, -OPG, -CN, -CHO, -CO2Me
R1, R2, R3 e n são como acima definidos para a fórmula (I).
Método 2
Etapa 1 (Reação C) [0119]Em um terceiro método, de acordo com a divulgação, um composto da fórmula (VI), em que X pode ser -NR1R2, -OPG, -CN, -CHO ou -COgMe, onde PG é um grupo protetor e cada um de R1 e R2 é definido acima e n é como acima definido, é reagido com uma fonte de guanidina, preferivelmente cloridreto de guanidina, para produzir um composto da fórmula (VII) de acordo com a divulgação como ilustrado na reação C do esquema acima (Esquema 2).
[0120]A reação C é realizada sob condições de condensação padrão em um solvente adequado e na presença de uma base adequada, tal como as explicadas para a etapa 2 do método 1 descrito acima (Esquema 1).
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40/171 [0121 ]O composto da fórmula (VI) está comercialmente disponível ou pode ser obtido pelos procedimentos descritos na literatura como é conhecido pelo perito na técnica.
[0122]A reação pode ser realizada com grupos protetores presentes e os grupos protetores podem ser removidos depois da reação. Grupos protetores adequados são conhecidos do perito na técnica (ver T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a Edição, Nova Iorque, 1999).
Etapa 2 (Reação D) [0123]O composto da fórmula (VII) é subsequentemente reagido com um composto da fórmula (II) em que R3 é como acima definido para produzir um composto da fórmula (XI) como ilustrado na reação D do esquema acima (Esquema 2).
[0124]A reação D é realizada sob condições de acoplamento padrão, na presença de um agente de acoplamento adequado (por exemplo, hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidinofosfônio) e uma base apropriada (por exemplo, A/,A/-di-isopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, trietilamina, 1,8diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno ou trietilamina) em um solvente adequado, tal como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, diclorometano, dimetilformamida, acetonitrila ou suas misturas.
[0125]A mistura de reação é agitada em baixa temperatura, temperatura ambiente ou aquecida até que os materiais de partida tenham sido consumidos. A reação pode ser realizada com grupos protetores presentes e os grupos protetores podem ser removidos depois da reação. Grupos protetores adequados são conhecidos do perito na técnica (ver T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a Edição, Nova Iorque, 1999).
[0126]Alternativamente, o grupo hidroxila do composto da fórmula (VII) pode ser transformado em um grupo de partida, tal como um grupo halogênio, triflato, tosilato ou mesilato. A dita reação de cloração pode ser realizada sob condições
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41/171 padrão na presença de uma fonte de cloreto adequada (por exemplo, Nclorossuccinimida, cloreto de fosforila, pentacloreto fosforoso ou cloreto de sulfonila), opcionalmente na presença de um catalisador de transferência de fase adequado (por exemplo, benziltrietilcloreto de amônio ou tetrametilcloreto de amônio) ou de uma base adequada (por exemplo, trietilamina, piridina, A/,A/-di-isopropiletilamina, amônia, cloreto de amônio ou 4-dimetilaminopiridina) e um solvente apropriado (por exemplo, acetonitrila, diclorometano, sulfóxido de dimetila, dimetilformamida, clorofórmio, N,Ndimetilacetamida, tetracloreto de carbono ou suas misturas), e, por exemplo, em torno da temperatura ambiente e temperatura de refluxo.
[0127]Alternativamente, o grupo hidroxila do composto da fórmula (VII) pode ser transformado em um grupo triflato, tosilato ou mesilato pela reação do composto da fórmula (VII) com anidrido de trifluorometanossulfônico na presença de uma base adequada (por exemplo, piridina) ou cloreto de p-toluenossulfonila/cloreto de metanossulfonila em um solvente adequado (por exemplo, diclorometano) na presença de uma base apropriada (por exemplo, trietilamina ou piridina), respectivamente.
[0128]A mistura de reação pode ser agitada na temperatura ambiente ou aquecida até que os materiais de partida tenham sido consumidos. A reação pode ser realizada com grupos protetores presentes e os grupos protetores podem ser removidos depois da reação. Grupos protetores adequados são conhecidos do perito na técnica (ver T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a Edição, Nova Iorque, 1999).
[0129]O grupo de partida é subsequentemente substituído por reação com amina (II) para formar o grupo amina correspondente para produzir o composto da fórmula (Ib). A reação é realizada sob condições de substituição nucleofílica padrão, por exemplo, na presença de uma base adequada (por exemplo, trietilamina, dimetilanilina, dietilanilina piridina, carbonato de potássio ou A/,A/-di-isopropiletilamina)
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42/171 ou ácido (por exemplo, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogênio ou ácido acético) ou ausência de base ou ácido, opcionalmente na presença de um catalisador, ligante e base adequados (por exemplo, Pd(dba)2, XantPhos e carbonato de césio) e um solvente apropriado (por exemplo, etanol, água, acetonitrila, A/,A/-dimetilacetamida, propanol, /V-metilpirrolidina, 1-metilpiperizina, dioxano, etanol, metanol, butanol, dimetilformamida, dimetilssulfóxido, tetra-hidrofurano, acetonitrila, tolueno ou suas misturas).
[0130]A mistura de reação é agitada em baixa temperatura, temperatura ambiente, temperatura de condições de reação de irradiação de micro-ondas ou refluxo. A reação pode ser realizada com grupos protetores presentes e os grupos protetores podem ser removidos depois da reação. Grupos protetores adequados são conhecidos do perito na técnica (ver T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a Edição, Nova Iorque, 1999).
Esquema 3
R1
Figure BR112019013571A2_D0029
X = -OPG, -CN, -CHO, -CO2R4
R4= Me ou Et
R1, R2, R3 e n são como acima definidos para a fórmula (I).
Método 3 (Reação E) [0131]Em um outro método, de acordo com a divulgação, um composto da fórmula (XII), em que A1, A2, A3, R3 e n são como acima definidos e X pode ser diferentes precursores de amina, tal como -OPG, -CHO, -CN ou -CO2R4, onde PG é um grupo protetor, são reagidos com uma amina (VIII), em que R1 e R2 são como acima definidos, para produzir um composto da fórmula (Ib) de acordo com a
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43/171 divulgação como ilustrado na reação E do esquema acima (Esquema 3).
Quando X = -OPG e -CHO [0132]O composto de álcool da fórmula (XII) é desprotegido por métodos padrão e subsequentemente transformado no aldeído correspondente sob condições de oxidação padrão, por exemplo, na presença de um agente oxidativo adequado (por exemplo, cloreto de oxalila, óxido de manganês ou complexo de trióxido de enxofrepiridina) e uma base apropriada, tal como trietilamina em um solvente adequado (por exemplo, diclorometano, tetra-hidrofurano, dimetilssulfóxido ou suas misturas). A mistura de reação pode ser agitada na temperatura ambiente ou aquecida até que os materiais de partida tenham sido consumidos.
[0133]O aldeído do composto da fórmula (Ib) é subsequentemente convertido por reação com a amina (VIII) a um grupo amina correspondente para produzir o composto da fórmula (Ib) de acordo com a divulgação como ilustrado na reação E do esquema acima (Esquema 3). Esta transformação é realizada sob condições de condensação padrão, por exemplo, na presença de um agente redutor apropriado (por exemplo, cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio), alternativamente na presença de um ácido adequado, tal como ácido acético e solvente apropriado (por exemplo, diclorometano, dicloroetano, metanol, tolueno ou suas misturas).
[0134]A reação pode ser realizada com grupos protetores presentes e os grupos protetores podem ser removidos depois da reação. Grupos protetores adequados são conhecidos do perito na técnica (ver T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a Edição, Nova Iorque, 1999).
Quando X = -LG [0135]O grupo X do composto da fórmula (XII) é convertido em um grupo de partida por métodos padrão, por exemplo, o grupo hidroxila do composto da fórmula (XII) pode ser transformado em um grupo de partida tal como grupo halogênio, triflato,
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44/171 tosilato ou um mesilato.
[0136]O grupo de partida do composto da fórmula (XII) é convertido por reação com uma amina (VIII) a um grupo amina correspondente para produzir o composto da fórmula (Ib) de acordo com a divulgação como ilustrado na reação E do esquema acima (Esquema 3). A reação E é realizada sob condições de substituição nucleofílica padrão, por exemplo, na presença uma base adequada (por exemplo, A/,A/-diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina, 2,6-lutidina, trietilamina, piridina, cloreto de amônio, hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio, acetato de sódio ou nitrito de sódio) e um solvente apropriado (por exemplo, acetonitrila, diclorometano, tetra-hidrofurano, benzeno, éterdietílico, tolueno, dimetilformamida, água, etanol ou suas misturas). Tais reações podem utilizar uma base ou ácido em uma etapa adicional tal como, ácido acético, cloreto de hidrogênio ou hidróxido de sódio.
[0137]A mistura de reação é agitada a uma baixa temperatura ou temperatura ambiente, ou aquecida até que os materiais de partida tenham sido consumidos. A reação pode ser realizada com grupos protetores presentes e os grupos protetores podem ser removidos depois da reação. Grupos protetores adequados são conhecidos do perito na técnica (ver T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a Edição, Nova Iorque, 1999).
Quando X = -CN [0138]O grupo ciano do composto da fórmula (XII) é subsequentemente reduzido no grupo aldeído apropriado sob condições redutivas padrão na presença de um agente redutor ou catalisador adequado (por exemplo, hidreto de diisobutilalumínio, hipofosfito de sódio, hidreto de lítio-alumínio, níquel, óxido de alumínio, óxido de platina), um solvente apropriado (por exemplo, diclorometano, tetra-hidrofurano, éter, metanol, etanol, água ou suas misturas) e, por exemplo, em torno de -78 °C, temperatura ambiente, condições de reação de irradiação de micro
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45/171 ondas ou refluxo. A reação também pode ser realizada na presença de um ácido, tal como ácido acético ou base (por exemplo, piridina) ou sob atmosfera de hidrogênio.
[0139]O grupo aldeído pode ser subsequentemente convertido para a amina correspondente sob condições padrão, tal como aquelas explicadas para o Método 3, quando X é CHO.
[0140]0 composto de ciano pode ser preparado por reação do composto quando X = -LG com uma fonte de cianeto. A dita reação pode ser realizada sob condições de cianação padrão na presença de uma fonte de cianeto adequada (por exemplo, cianeto de zinco) sob a catálise de um catalisador adequado, tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), em um solvente adequado (por exemplo, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida, N-metilpirrolidona ou suas misturas) em torno da temperatura ambiente ou temperatura de refluxo.
Quando X = -CO2R4 [0141 ]O éster do composto da fórmula (XII) é subsequentemente convertido para um grupo amida substituído para produzir 0 composto da fórmula (Ib) de acordo com a divulgação como ilustrado na reação E do esquema acima (Esquema 3).
[0142]A reação E é realizada sob condições de amidação padrão, por exemplo, na presença de um catalisador de metal ou base adequado (por exemplo, trimetilalumínio, etóxido de antimônio(lll), iodeto de índio(lll), isopropóxido de titânio(IV), terc-butóxido de zircônio(IV), terc-butóxido de háfnio(IV), pó de zinco, metóxido de sódio, metóxido de potássio, 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, 1,3bis(2,4,6-trimetilfenil)-imidazólio, (PNN)Ru(ll), Di-p-cloro-bis[cloro(pentametilciclopentadienil)-irídio(lll)], trifluorometano-sulfonato de lantânio(lll) ou nitreto de magnésio), opcionalmente na presença de um aditivo adequado (por exemplo, 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, 1-hidroxibenzotriazol, hidroxiprolina ou 4trifluorometilfenol) e um solvente apropriado (por exemplo, metanol, tetra-hidrofurano, acetonitrila, 2-metiltetra-hidrofurano, tolueno, benzeno, diclorometano, água,
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46/171 clorofórmio dimetilformamida ou suas misturas) ou ausência de solvente. Tais reações podem ser realizadas na presença de uma base adicional, tal como potássio tercbutóxido ou acetato de sódio.
[0143]Esta reação pode ser realizada sob condições de reação de irradiação de micro-ondas.
[0144]Alternativamente, o grupo éster pode ser hidrolisado para o grupo ácido carboxílico seguindo os métodos padrão e então o ácido pode ser convertido para a amida sob condições de acoplamento de amida ou condensação padrão, por exemplo, na presença de um agente de acoplamento adequado (por exemplo, 1,1 ’-carbonil-diimidazol, Λ/,Λ/’-ciclo-hexilcarbo-di-imida, 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (ou um cloridreto da mesma), carbonato de Λ/,Λ/’-dissuccinimidila, hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio, hexafluorofosfato de 2-(1Hbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (isto é, hexafluorofosfato de O-(1Hbenzotriazol-1 -il)-A/,A/,A/’,A/-tetrametilurônio), hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris-pirrolidinofosfônio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfônio, tetrafluorocarbonato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio, poliestireno 1ciclo-hexilcarbodi-imida-3-propiloximetila, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol1 -il)-A/,A/,A/’,A/-tetrametilurônio ou hexfluoroborato de O-benzotriazol-1-ϊΙ-Λ/,Λ/,Λ/ζΛ/tetrametilurônio), opcionalmente na presença de uma base adequada (por exemplo, hidreto de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, piridina, trietilamina, dimetilaminopiridina, di-isopropilamina, hidróxido de sódio, potássio terc-butóxido e/ou di-isopropilamida de lítio (ou variantes destes)) e um solvente apropriado (por exemplo, tetra-hidrofurano, piridina, tolueno, diclorometano, clorofórmio, acetonitrila, dimetilformamida, trifluorometilbenzeno, dioxano ou trietilamina). Tais reações podem ser realizadas na presença de um aditivo adicional, tal como hidrato de 1hidroxibenzotriazol.
[0145]A mistura de reação é agitada a uma baixa temperatura ou temperatura
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47/171 ambiente, ou aquecida até que os materiais de partida tenham sido consumidos. A reação pode ser realizada com grupos protetores presentes e os grupos protetores podem ser removidos depois da reação. Grupos protetores adequados são conhecidos do perito na técnica (ver T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a Edição, Nova Iorque, 1999).
[0146]Subsequentemente, o grupo amida é reduzido para a amina correspondente na presença de um agente redutor adequado (por exemplo, hidreto de alumínio ou borano) e um solvente apropriado, tal como tetra-hidrofurano, diclorometano, dioxano, tolueno ou uma mistura dos mesmos, em torno da temperatura ambiente ou temperatura de refluxo. A cada reação pode ser realizada com grupos protetores presentes e os grupos protetores podem ser removidos depois da reação. Grupos protetores adequados são conhecidos do perito na técnica (ver T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a Edição, Nova Iorque, 1999).
Esquema 4
Figure BR112019013571A2_D0030
R4= Me ou Et
X = -OPG, -CN, -CHO, -CO2R4
R1, R2, R3 e n são como acima definidos.
Método 4
Etapa 1 (Reação F) [0147]Em um outro método, de acordo com a divulgação, em um composto da fórmula (XIII), em que A1, A2, A3 e n são definidos acima e X pode ser diferentes precursores de amina, tal como -OPG, -CHO, -CN ou -CO2R4, onde PG é um grupo protetor, 0 grupo X pode ser transformado no grupo -NR1 R2 antes da amina -NHR3 final para produzir (Ib) de acordo com a divulgação como ilustrado na reação F do
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48/171 esquema acima (Esquema 4) seguindo as condições padrão como as descritas na reação E do Esquema 3.
[0148]A reação pode ser realizada com grupos protetores presentes, por exemplo, na porção -NH2, e os grupos protetores podem ser removidos depois da reação. Grupos protetores adequados são conhecidos do perito na técnica, por exemplo, 2,4,4-trimetilpentano (ver T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a Edição, Nova Iorque, 1999).
Etapa 2 (Reação G) [0149]O composto da fórmula (XIV) é subsequentemente reagido com composto da fórmula (II), em que R3 é definido acima para produzir um composto da fórmula (I) como ilustrado na reação G do esquema acima (Esquema 4).
[0150]A reação G é realizada sob condições de substituição nucleofílica padrão em um solvente adequado e na presença de uma base adequada, tal como aquelas explicadas para reação D (Esquema 2).
Esquema 5
NH
Figure BR112019013571A2_D0031
(IX)
Figure BR112019013571A2_D0032
r4= Me ou Et
X = -NR1R2, -OPG, -CN, -CHO, -CO2R4
R1, R2, R3 e n são como acima definidos.
Método 5
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Etapa 1 (Reação H) [0151]Em um outro método, de acordo com a divulgação, um composto da fórmula (IX), em que X pode ser -NR1R2, -OPG, -CN, -CHO ou -CCteMe, onde PG é um grupo protetor e cada um de R1 e R2 e n é como acima definido, é reagido com malonato de dietila para produzir um composto da fórmula (XV) como ilustrado na reação H do esquema acima (Esquema 5).
[0152]A reação H é realizada sob condições de condensação padrão em um solvente adequado e na presença de uma base adequada, tal como as explicadas para a etapa 2 do método 1 descrito acima (Esquema 1).
[0153]Os compostos da fórmula (IX) estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos pelos procedimentos descritos na literatura como é conhecido pelo perito na técnica.
Etapa 2 (Reação I) [0154]Subsequentemente, os grupos hidroxila do composto da fórmula (XV) são transformados em cloretos para produzir um composto da fórmula (XVI) de acordo com a divulgação como ilustrado na reação I do Esquema 5 acima.
[0155]A reação I é realizada sob condições cloradas padrão, na presença de agentes clorados apropriados, tal como cloreto de fosforila, pentacloreto fosforoso, cloreto de cobalto ou carbonato de bis(triclorometil) e uma base adequada (por exemplo, trietilamina, Λ/,ΛΖ-dietilanilina, Λ/,ΛΖ-di-isopropiletilamina ou 4(dimetilamino)piridina) e um solvente apropriado, tal como dimetilformamida, diclorometano, tetra-hidrofurano ou suas misturas.
[0156]A mistura de reação é agitada a uma baixa temperatura, temperatura ambiente ou aquecida até que os materiais de partida tenham sido consumidos. A reação pode ser realizada com grupos protetores presentes e os grupos protetores podem ser removidos depois da reação. Grupos protetores adequados são conhecidos do perito na técnica (ver T. W. Greene, “Protective Groups in Organic
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Synthesis”, 3a Edição, Nova Iorque, 1999).
Etapa 3 (Reação J) [0157]Um dos cloretos do composto da fórmula (XVI) é subsequentemente substituído por reação com uma amina (II) para formar o grupo amina correspondente para produzir o composto da fórmula (XVII) de acordo com a divulgação como ilustrado na reação J do esquema acima (Esquema 5).
[0158]A reação J é realizada sob condições de substituição nucleofílica padrão, por exemplo, na presença de uma base adequada (por exemplo, trietilamina, piridina, carbonato de potássio ou A/,A/-di-isopropiletilamina) ou ácido (por exemplo, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogênio ou ácido acético) ou ausência de base ou ácido, opcionalmente na presença de um catalisador, ligante e base adequados (por exemplo, Pd(dba)2, XantPhos e carbonato de césio) e um solvente apropriado (por exemplo, etanol, água, acetonitrila, A/,A/-dimetilacetamida, propanol, A/-metilpirrolidina, 1-metilpiperizina, dioxano, butanol ou uma mistura dos mesmos).
[0159]A mistura de reação é agitada a uma baixa temperatura, temperatura ambiente ou aquecida até que os materiais de partida tenham sido consumidos. A reação pode ser realizada com grupos protetores presentes e os grupos protetores podem ser removidos depois da reação. Grupos protetores adequados são conhecidos do perito na técnica (ver T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a Edição, Nova Iorque, 1999).
Etapa 4 (Reação K) [0160]O cloreto remanescente do composto da fórmula (XVII) é subsequentemente substituído por reação com uma amina para formar o grupo amina correspondente para produzir o composto da fórmula (XVIII) de acordo com a divulgação como ilustrado na reação K do esquema acima (Esquema 5). A reação K é utilizada para preparar os compostos da fórmula (XVIII) pela reação do composto da fórmula (XVII) com a amina apropriada. A dita reação pode ser realizada sob
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51/171 condições padrão na presença de um adequado paládio catalisador, tal como Pd(dba)2, acetato de paládio ou Pd2(dba)3, a base apropriada (carbonato de césio ou trietilamina, entre outros) e um ligante adequado, tal como 1,2,3,4,5-Pentafenil-1’-(diterc-butilfosfino)ferroceno, Xantphos ou XPhos, em o solvente apropriado (por exemplo, butanol, tolueno, dioxano ou suas misturas) e, por exemplo, em torno da temperatura ambiente ou temperatura de refluxo.
[0161]Alternativamente, a transformação pode ser realizada na presença de uma base adequada (por exemplo, A/,A/-Di-isopropiletilamina ou trietilamina) e um solvente apropriado, tal como sulfóxido de dimetila, tetra-hidrofurano, diclorometano, acetonitrila, dimetilformamida, metanol, etanol ou uma mistura dos mesmos.
[0162]A reação pode ser realizada com grupos protetores presentes e os grupos protetores podem ser removidos depois da reação. Grupos protetores adequados são conhecidos do perito na técnica (ver T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a Edição, Nova Iorque, 1999).
Esquema 6
Figure BR112019013571A2_D0033
(XIX) (XX) (XXI)
R4= Me ou Et
X = -NR1R2, -OPG, -CN, -CHO, -CO2R4
R1, R2, R3 e n são como acima definidos.
Método 6
Etapa 1 (Reação L) [0163]Em um outro método, de acordo com a divulgação, um composto da fórmula (XIX), em que X pode ser -NR1R2, -OPG, -CN, -CHO ou -COzMe, onde PG é um grupo protetor e cada um de R1 e R2 e n é como acima definido, é reagido com
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52/171 uma fonte de amina (por exemplo NH2BOC) para produzir um composto da fórmula (XX) como ilustrado na reação L do esquema acima (Esquema 6).
[0164]A reação L é realizada sob condições de substituição nucleofílica aromática padrão, tal como as explicadas para a etapa 4 do método 5 descrito acima (Esquema 5).
Etapa 2 (Reação M) [0165]Subsequentemente, um composto da fórmula (XX), em que X pode ser -NR1R2, -OPG, -CN, -CHO ou -CCteMe, onde PG é um grupo protetor e cada um de R1 e R2 e n é como acima definido, é reagido com um grupo anilina em que R3 é definido acima para produzir um composto da fórmula (XXI) como ilustrado na reação M do esquema acima (Esquema 6).
[0166]A reação M é realizada sob condições de substituição nucleofílica aromática padrão, tal como as explicadas para a etapa 3 do método 5 descrito acima (Esquema 5).
Esquema 7
R40'
Cl
Cl (XXII)
Figure BR112019013571A2_D0034
N
Cl (ΧΧΙΙΙ) •Cl
Figure BR112019013571A2_D0035
Cl (XXIV)
NH (le)
Figure BR112019013571A2_D0036
R4= Meou Et
X = -NRXR2, -OPG, -CN, -CHO, -CO2R4
Apenas um de A1, A2 ou A3 is N
R1, R2, R3 e n são como acima definidos.
Método 7
Etapa 1 (Reação N)
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53/171 [0167]Em um outro método, de acordo com a divulgação, um composto de piridina da fórmula (XXII), em que n é como acima definido e apenas um de A1, A2 ou A3 é N, é reagido com um grupo anilina da fórmula (VIII), em que cada um de R1 e R2 é como acima definido, para produzir um composto da fórmula (XXIII) como ilustrado na reação N do esquema acima (Esquema 7).
[0168]A reação N é realizada sob condições, tal como aquelas explicadas para o Método 3 quando X é -CO2R4 descrito acima (Esquema 3).
Etapa 2 (Reação O) [0169]O composto da fórmula (XXIII) é reagido com um grupo anilina (II), em que R3 é como acima definido, para produzir um composto da fórmula (XXIV) de acordo com a divulgação como ilustrado na reação O do esquema acima (Esquema 7).
[0170]A reação O é realizada sob condições de arilação de amina padrão, tal como as explicadas para a etapa 3 de um método 5 descrito acima (Esquema 5).
Etapa 3 (Reação P) [0171 ]O composto da fórmula (XXIV) é reagido com uma fonte de amina (por exemplo um NH2BOC) para produzir um composto da fórmula (le) de acordo com a divulgação como ilustrado na reação P do esquema acima (Esquema 7).
[0172]A reação P é realizada sob condições de arilação de amina padrão, tal como as explicadas para a etapa 4 de um método 5 descrito acima (Esquema 5).
Utilização dos compostos da divulgação [0173]Compostos da Divulgação têm a capacidade de aumentar a βglucocerebrosidase. Portanto, os compostos da divulgação podem ser utilizados/administrados para tratar e/ou prevenir doenças do armazenamento lisossomal. Em uma modalidade, a doença do armazenamento lisossomal é a doença de Gaucher.
[0174]Consequentemente, a presente divulgação é dirigida a um método de
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54/171 tratar ou prevenir uma doença do armazenamento lisossomal, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0175]Em uma outra modalidade, a presente divulgação é dirigida a um método de tratar ou prevenir a doença de Gaucher, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0176]Em uma outra modalidade, o método de tratar ou prevenir uma doença do armazenamento lisossomal, tal como a doença de Gaucher, compreende ainda administrar ao paciente pelo menos um outro agente terapêutico. Em uma outra modalidade, o agente terapêutico é uma quantidade eficaz de uma enzima para terapia de reposição enzimática. Em uma outra modalidade, a enzima é βglucocerebrosidase ou um análogo da mesma. Em uma outra modalidade, a enzima é imiglucerase. Em uma outra modalidade, o agente terapêutico é uma quantidade eficaz de uma chaperona molecular pequena. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena se liga competitivamente a uma enzima. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em inibidores de iminoalditóis, iminoaçúcares, aminoaçúcares, tiofenilglicosídeos, glicosidase, sulfatase, glicosil transferase, fosfatase e peptidase. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em isofagomina, N-nonil-1-desoxinojirimicina (NN-DNJ), ambroxol e miglustato. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em isofagomina, N-nonil-1-desoxinojirimicina (NN-DNJ) e ambroxol. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é miglustato. Em uma outra modalidade, o agente terapêutico é uma quantidade eficaz de agente de redução de substrato para terapia de redução de substrato. Em uma outra modalidade, o agente de redução de substrato é o miglustato.
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55/171 [0177]A divulgação fornece as seguintes modalidades particulares que se referem a métodos de tratar ou prevenir uma doença, condição ou transtorno em um paciente designado como [I] para a primeira modalidade, [II] para a segunda modalidade, e assim por diante.
[0178]Um método de tratar ou prevenir uma doença, transtorno ou condição em um paciente, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I):
Figure BR112019013571A2_D0037
Figure BR112019013571A2_D0038
Η (D, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
A1, A2, e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em N, CH e C(R4), desde que pelo menos um de A1, A2 ou A3 seja N;
cada R4 é independente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-4, -alcóxi C1-4 e -CN;
n é 1 ou 2, em que a cadeia de alquileno pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos -alquila C1-4;
R1 é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9 e -C(=O)Ra, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente
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56/171 substituída, -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, -O-(arila C6-10) opcionalmente substituída; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel; e
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -alquila C1-4 e cicloalquila C3-6, em que a dita -alquila C1-4 é opcionalmente substituída com -alquila O(Ci-4) opcionalmente substituída com -O(Ci-4)NH2, hidróxi, -CN, halogênio ou N(Rb)2; ou
R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila;
Ra é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila C6-10, -alquila Ci-4-arila C6-10, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9 e -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila C6-10 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel;
cada Rb é independentemente hidrogênio, -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10 ou
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-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que 0 dito grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 átomos de flúor; e
R3 é selecionado do grupo consistindo em -arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -cicloalquila C3-10 e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídos com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, e em que as ditas arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel.
[0179]O método de [I], em que
A1, A2, e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em N, CH e C(R4), desde que pelo menos um de A1, A2 ou A3 seja N;
com a condição de que não mais do que dois de A1, A2 ou A3 seja N;
cada R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -alquila C1-4, -alcóxi C1-4 e -CN;
n é 1 ou 2;
R1 é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9 e -C(=O)Ra, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4
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58/171 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel; e
R2 é hidrogênio ou -alquila C1-4; ou
R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila;
Ra é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila C6-10, -alquila Ci-4-arila C6-10, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9 e -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila C6-10 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel;
cada Rb é independentemente hidrogênio, -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10 ou -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que 0 dito grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 átomos de flúor;
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R3 é -arila Ce-io ou -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, em que 0 dito grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9.
[0180]O método de [I] ou [II], em que A1 é N e A2 e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em CH e C(R4).
[0181]O método de [I] ou [II], em que A2 é N e A1 e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em CH e C(R4).
[0182]O método de [I] ou [II], em que A3 é N e A1 e A2 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em CH e C(R4).
[0183]O método de [I] ou [II], em que A1 e A2 são ambos N e A3 é CH ou C(R4).
[0184]O método de [I] ou [II], em que A1 e A3 são ambos N e A2 é CH ou C(R4).
[0185]O método de [I] ou [II], em que A2 e A3 são ambos N e A1 é CH ou C(R4).
[0186]O método de qualquer um de [I] a [VIII], em que n é 1.
[0187]O método de qualquer um de [I] a [VIII], em que n é 2.
[0188]O método de qualquer um de [I] a [X], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -arila C6-10 não substituída ou arila Ce-io substituída com 1 ou 2 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -alquila O(Ci-4), -alquila S(Ci-4), -N(alquila Ci-4)2, -NH(alquila C1-4) e -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -alquila O(Ci-4), -N(alquila Ci-4)2 e -NH(alquila C1-4).
[0189]O método de qualquer um de [I] a [XI], em que R2 é H.
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60/171 [0190]O método de qualquer um de [I] a [XI], em que R2 é -alquila C1-4.
[0191 ]O método de qualquer um de [I] a [XI] ou [XIII], em que R2 é metila.
[0192]O método de qualquer um de [I] a [XIV], em que R1 é -arila Ce-io ou alquila Ci-4-arila Ce-io, em que a dita arila ou alquilarila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila Ci-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que Rb é como definido em [I], [0193]O método de qualquer um de [I] a [XV], em que Rb é hidrogênio ou alquila C1-4.
[0194]O método de qualquer um de [I] a [XI], em que R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila.
[0195]O método de [XVII], em que R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente fundido a um anel fenila.
[0196]O método de [I], em que 0 composto da fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em
Figure BR112019013571A2_D0039
Figure BR112019013571A2_D0040
Figure BR112019013571A2_D0041
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Figure BR112019013571A2_D0042
mesmo.
[0197]O método de [I], em que o composto da fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em
Figure BR112019013571A2_D0043
Figure BR112019013571A2_D0044
Figure BR112019013571A2_D0045
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Figure BR112019013571A2_D0046
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63/171
Figure BR112019013571A2_D0047
Figure BR112019013571A2_D0048
Figure BR112019013571A2_D0049
[0198]Um método de tratar ou prevenir uma doença, transtorno ou condição em um paciente, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto selecionado do grupo consistindo em
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ΝΗ
ΝΗ
N H
Figure BR112019013571A2_D0050
OMe
OMe
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OMe
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OMe ou
N H
N H
NH
N H
NH, farmaceuticamente aceitável do mesmo.
ΝΗ
ΝΗ
N
NH
ΝΗ
CN , ou um sal ou solvato [0199]Um método de tratar ou prevenir uma doença, transtorno ou condição em um paciente, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto selecionado do grupo consistindo em
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ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0200]0 método de [I], em que A1, A2 e A3 são N.
[0201 ]O método de [XXIII], em que o composto administrado é selecionado do grupo consistindo em
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ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0202]0 método de [XXIII], em que o composto administrado é selecionado do grupo consistindo em
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Figure BR112019013571A2_D0054
Figure BR112019013571A2_D0055
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F.
nh2 'N^N^N
H
NH2
N^| l\|ÃN
H •ci, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0203]0 método de qualquer um de [I] a [XXV], compreendendo ainda administrar ao paciente pelo menos um outro agente terapêutico.
[0204]0 método de [XXVI], em que o agente terapêutico é uma quantidade eficaz de uma enzima para terapia de reposição enzimática.
[0205]0 método de [XXVII], em que a enzima é β-glucocerebrosidase ou um análogo da mesma.
[0206]0 método de [XXVIII], em que a enzima é imiglucerase.
[0207]0 método de qualquer um de [XXVI] a [XXIX], em que o agente terapêutico é uma quantidade eficaz de uma chaperona molecular pequena.
[0208]0 método de [XXX], em que a chaperona molecular pequena se liga competitivamente a uma enzima.
[0209]0 método de [XXX] ou [XXXI], em que a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em inibidores de iminoalditóis, iminoaçúcares, aminoaçúcares, tiofenilglicosídeos, glicosidase, sulfatase, glicosil transferase, fosfatase e peptidase.
[0210]O método de [XXXII], em que a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em isofagomina, N-nonil-1-desoxinojirimicina (NNDNJ), ambroxol e miglustato.
[0211 ]O método de qualquer um de [XXVI] a [XXXIII], em que o agente terapêutico é uma quantidade eficaz de um agente de redução de substrato para terapia de redução de substrato.
[0212]O método de [XXXIV], em que o agente de redução de substrato é o miglustato.
[0213]O método de qualquer um de [I] a [XXXV], em que a doença, transtorno
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67/171 ou condição é uma doença do armazenamento lisossomal.
[0214]O método de [XXXVI], em que a doença do armazenamento lisossomal é a doença de Gaucher.
[0215]O método de qualquer um de [I] a [XXXV], em que a doença, transtorno ou condição é a doença de Parkinson, doença do corpo de Lewy, demência, atrofia de múltiplos sistemas, epilepsia, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno de ansiedade, depressão maior, doença renal policística, diabetes tipo 2, glaucoma de ângulo aberto, esclerose múltipla ou mieloma múltiplo.
[0216]A presente divulgação também é dirigida a um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a utilização no tratamento de prevenção de uma doença do armazenamento lisossomal, tal como a doença de Gaucher, em um paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
[0217]A presente divulgação também é dirigida à utilização de um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar e/ou prevenir uma doença do armazenamento lisossomal, tal como a doença de Gaucher, em um paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
[0218]A presente divulgação também é dirigida a um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a utilização no tratamento ou prevenção de uma doença do armazenamento lisossomal, tal como a doença de Gaucher, em um paciente. Em uma modalidade, o composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao paciente em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico. Em uma outra modalidade, o agente terapêutico é uma quantidade eficaz de uma enzima para terapia de reposição enzimática. Em uma outra modalidade, a enzima é βglucocerebrosidase ou um análogo da mesma. Em uma outra modalidade, a enzima é imiglucerase. Em uma outra modalidade, o agente terapêutico é uma quantidade
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68/171 eficaz de uma chaperona molecular pequena. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena se liga competitivamente a uma enzima. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em inibidores de iminoalditóis, iminoaçúcares, aminoaçúcares, tiofenilglicosídeos, glicosidase, sulfatase, glicosil transferase, fosfatase e peptidase. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em isofagomina, N-nonil-1-desoxinojirimicina (NN-DNJ), ambroxol e miglustato. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em isofagomina, N-nonil-1-desoxinojirimicina (NN-DNJ) e ambroxol. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é miglustato.
[0219]A presente divulgação também é dirigida a um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a utilização no tratamento ou prevenção de uma doença do armazenamento lisossomal, tal como a doença de Gaucher, em um paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
[0220]A presente divulgação também é dirigida à utilização de um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar e/ou prevenir uma doença do armazenamento lisossomal, tal como a doença de Gaucher, em um paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
[0221 ]As sinucleinopatias são doenças neurodegenerativas caracterizadas pelo anormal acúmulo de agregados da proteína α-sinucleína em neurônios, fibres nervosas ou células gliais. Existe uma associação clínica bem estabelecida entre as mutações no gene da glucocerebrosidase e o desenvolvimento de transtornos multifatoriais mais prevalentes incluindo a doença de Parkinson e outras sinucleinopatias. Ver, Siebert, M., et a!., Brain 137·. 1304 - 1322 (2014). De acordo com Siebert et al., existe uma relação recíproca entre a atividade da glucocerebrosidase (tipo selvagem e mutante) e α-sinucleína em sinucleinopatias tal
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69/171 como doença de Parkinson e a demência com corpos de Lewy. Esta relação recíproca sugere que as terapias para a doença de Gaucher, que são direcionadas para o aumento da atividade da glucocerebrosidase ou diminuição do armazenamento de glucocerebrosídeos, podem ser estratégias para modular a proteostase da asinucleína e sua subsequente agregação e oligomerização.
[0222]Os compostos da divulgação, com base em suas atividades como descritos aqui, podem ser utilizados/administrados para tratar e/ou prevenir sinucleinopatias, tal como a doença de Parkinson, doença do corpo de Lewy, demência, atrofia de múltiplos sistemas, epilepsia, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno de ansiedade, depressão maior, doença renal policística, diabetes tipo 2, glaucoma de ângulo aberto, esclerose múltipla e mieloma múltiplo.
[0223]Consequentemente, a presente divulgação também é dirigida a um método de tratar ou prevenir uma doença ou transtorno selecionado do grupo consistindo em doença de Parkinson, doença do corpo de Lewy, demência, atrofia de múltiplos sistemas, epilepsia, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno de ansiedade, depressão maior, doença renal policística, diabetes tipo 2, glaucoma de ângulo aberto, esclerose múltipla e mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, doença de Parkinson é tratada ou prevenida. Em uma outra modalidade, o método compreende ainda administrar ao paciente pelo menos um outro agente terapêutico. Em uma outra modalidade, o agente terapêutico é uma quantidade eficaz de uma enzima para terapia de reposição enzimática. Em uma outra modalidade, a enzima é β-glucocerebrosidase ou um análogo da mesma. Em uma outra modalidade, a enzima é imiglucerase. Em uma outra modalidade, o agente terapêutico é uma quantidade eficaz de uma chaperona molecular pequena. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena se liga competitivamente a uma
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70/171 enzima. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em inibidores de iminoalditóis, iminoaçúcares, aminoaçúcares, tiofenilglicosídeos, glicosidase, sulfatase, glicosil transferase, fosfatase e peptidase. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em isofagomina, N-nonil-1-desoxinojirimicina (NN-DNJ), ambroxol e miglustato. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em isofagomina, N-nonil-1-desoxinojirimicina (NN-DNJ) e ambroxol. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é miglustato.
[0224]A presente divulgação também é dirigida a um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a utilização no tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno selecionado do grupo consistindo em doença de Parkinson, doença do corpo de Lewy, demência, atrofia de múltiplos sistemas, epilepsia, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno de ansiedade, depressão maior, doença renal policística, diabetes tipo 2, glaucoma de ângulo aberto, esclerose múltipla e mieloma múltiplo, em um paciente. Em uma modalidade, o composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao paciente em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico. Em uma outra modalidade, o composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é para a utilização no tratamento ou prevenção da doença de Parkinson. Em uma outra modalidade, o agente terapêutico é uma quantidade eficaz de uma enzima para terapia de reposição enzimática. Em uma outra modalidade, a enzima é β-glucocerebrosidase ou um análogo da mesma. Em uma outra modalidade, a enzima é imiglucerase. Em uma outra modalidade, o agente terapêutico é uma quantidade eficaz de uma chaperona molecular pequena. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena se liga competitivamente a uma enzima. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em inibidores de iminoalditóis, iminoaçúcares,
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71/171 aminoaçúcares, tiofenilglicosídeos, glicosidase, sulfatase, glicosil transferase, fosfatase e peptidase. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em isofagomina, N-nonil-1-desoxinojirimicina (NNDNJ), ambroxol e miglustato. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em isofagomina, N-nonil-1desoxinojirimicina (NN-DNJ) e ambroxol. Em uma outra modalidade, a chaperona molecular pequena é miglustato.
[0225]A presente divulgação também é dirigida a um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a utilização no tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno selecionado do grupo consistindo em doença de Parkinson, doença do corpo de Lewy, demência, atrofia de múltiplos sistemas, epilepsia, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno de ansiedade, depressão maior, doença renal policística, diabetes tipo 2, glaucoma de ângulo aberto, esclerose múltipla e mieloma múltiplo em um paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
[0226]A presente divulgação também é dirigida à utilização de um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar e/ou prevenir uma doença ou transtorno selecionado do grupo consistindo em doença de Parkinson, doença do corpo de Lewy, demência, atrofia de múltiplos sistemas, epilepsia, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno de ansiedade, depressão maior, doença renal policística, diabetes tipo 2, glaucoma de ângulo aberto, esclerose múltipla e mieloma múltiplo em um paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
Composições farmacêuticas [0227]A presente divulgação também é dirigida às composições farmacêuticas, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da divulgação, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo
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72/171 menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0228]Devido à sua atividade, os compostos da divulgação podem ser utilizados na medicina humana. Como descrito acima, os compostos da divulgação são úteis para tratar ou prevenir a doença de Gaucher. Os compostos da divulgação podem ser administrados a qualquer paciente sofrendo a dita condição. O termo “paciente” como aqui utilizado se refere a qualquer ser humano que possa experimentar os efeitos benéficos de um composto da divulgação.
[0229]Quando administrado a um paciente, um composto da divulgação pode ser administrado como um componente de uma composição que compreende um excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável.
[0230]0 composto da divulgação pode ser administrado em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico. A administração do composto da divulgação com pelo menos um outro agente terapêutico pode ser sequencial ou concorrente. Em uma modalidade, o composto da invenção e o pelo menos um outro agente terapêutico são administrados em formas de dosagem separadas. Em uma outra modalidade, o composto da invenção e o pelo menos um outro agente terapêutico são administrados concorrentemente na mesma forma de dosagem.
[0231 ]O termo “excipiente” se refere a um veículo, diluente ou adjuvante que é administrado com o ingrediente ativo. Tais excipientes farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tal como água e óleos, incluindo aqueles de origem petrolífera, animal, vegetal ou sintética, tal como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. As soluções aquosas de água ou solução salina e soluções aquosas de dextrose e glicerol, por exemplo, para soluções injetáveis, podem ser utilizadas como veículos. Veículos farmacêuticos adequados são descritos em “Remingtoris Pharmaceutical Sciences” por E.W. Martin, 21a Edição, 2005; ou “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Rowe C.R.; Paul J.S.; Marian E.Q., sexta Edição, aqui incorporados por referência.
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73/171 [0232]Exemplos de composições farmacêuticas incluem qualquer composição sólida (tabletes, pílulas, cápsulas, grânulos, etc.) ou composições líquidas (soluções, suspensões ou emulsões) para administração oral, tópica ou parenteral.
[0233]Em uma outra modalidade, as composições farmacêuticas estão em uma forma de liberação oral. Formas farmacêuticas adequadas para a administração oral podem ser tabletes e cápsulas, e podem conter excipientes convencionais conhecidos na técnica, tal como aglutinantes, por exemplo, xarope, goma arábica, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona; enchedores, por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para a preparação de tabletes, por exemplo, estearato de magnésio; desintegrantes, por exemplo, amido, polivinilpirrolidona, amidoglicolato de sódio ou celulose microcristalina; ou agentes umectantes farmaceuticamente aceitáveis, tal como lauril sulfato de sódio.
[0234]As composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento ou preparação de tabletes. Operações de mistura repetidas podem ser utilizadas para distribuir o ingrediente ativo em todas as composições que utilizam grandes quantidades de enchedores. Tais operações são convencionais na técnica. Os tabletes podem ser preparados, por exemplo, por granulação seca ou úmida e, opcionalmente, podem ser revestidas por métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular, utilizando revestimento entérico.
[0235]As composições farmacêuticas também podem ser adaptadas para administração parenteral, tal como soluções estéreis, suspensões ou produtos liofilizados na forma de dosagem unitária apropriada. Excipientes adequados, tal como enchedores, agentes tamponantes ou tensoativos podem ser utilizados.
[0236]As formulações mencionadas podem ser preparadas utilizando métodos padrão, tal como aqueles descritos ou referidos nas Farmacopeias
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Espanhola e dos E.U.A. e textos de referência similares.
[0237]Em geral, a quantidade eficaz de um composto da divulgação para ser administrado depende da eficácia relativa do composto escolhido, a gravidade da condição ou transtorno sendo tratado e o peso do paciente. O composto ativo pode ser administrado uma ou mais vezes por dia, por exemplo, 1,2, 3 ou 4 vezes por dia, com doses diárias totais típicas na faixa de cerca de 0,01 mg/kg de peso corpóreo/dia a cerca de 1.000 mg/kg de peso corpóreo/dia. Em uma outra modalidade, a quantidade de dosagem eficaz de um composto da divulgação é de cerca de 500 mg/kg de peso corpóreo/dia ou menos. Em uma outra modalidade, a quantidade de dosagem eficaz de um composto da divulgação é de cerca de 100 mg/kg de peso corpóreo/dia ou menos. Em uma outra modalidade, a quantidade de dosagem eficaz varia de cerca de 0,01 mg/kg de peso corpóreo/dia a cerca de 100 mg/kg de peso corpóreo/dia de um composto da divulgação; em uma outra modalidade, de cerca de 0,02 mg/kg de peso corpóreo/dia a cerca de 50 mg/kg de peso corpóreo/dia de um composto da divulgação; e em uma outra modalidade, de cerca de 0,025 mg/kg de peso corpóreo/dia a cerca de 20 mg/kg de peso corpóreo/dia de um composto da divulgação.
[0238]Uma composição da divulgação pode ser preparada por um método compreendendo misturar um composto da divulgação com um excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável. A mistura pode ser realizada utilizando métodos conhecidos para misturar um composto e um excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável. Em uma outra modalidade, O composto da divulgação está presente na composição em uma quantidade eficaz.
[0239]Os exemplos seguintes são ilustrativos, mas não limitativos, dos compostos, composições e métodos da presente divulgação. Modificações e adaptações adequadas da variedade de condições e parâmetros normalmente encontrados em terapia clínica e que são evidentes para os peritos na técnica em vista
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75/171 desta divulgação estão dentro do espírito e escopo da divulgação.
Condições experimentais gerais [0240]0s nomes do composto IUPAC dados aqui foram gerados com ChemBioDraw Ultra 12.0., 12.0.2. ou 16.0.
[0241 ]Em seguida, o termo “h” significa horas, “eq” significa equivalentes, “min” significa minutos, “Pd2(dba)3” significa tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0), “Pd(PPh3)4” significa paládio-tetracis(trifenilfosfina), “DavePhos” significa 2-diciclohexilfosfino-2’-(A/,A/-dimetilamino)bifenila; “XPhos” significa 2-Diciclo-hexilfosfino2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila, “Zn(CN)2” significa cianeto de zinco(ll), “HPLC” significa cromatografia líquida de alto desempenho, “TLC” significa cromatografia de camada delgada, “LC-MS” ou “HPLC-MS” significa cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa, “CD3OD” significa metanol deuterado, “CDCh” significa clorofórmio deuterado, “DMSO-de” significa sulfóxido de dimetila deuterado, “grupo BOC” significa grupo terc-butiloxicarbonila e “HATU” significa 3-óxido hexafluorofosfato de 1 -[Bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio.
[0242]Os espectros de RMN de 1H foram registrados em um Bruker (400 MHz e 500 MHz) e em um espectrômetro da Varian Mercury 400 MHz (na temperatura ambiente).
[0243]Os espectros de HPLC foram registrados em Waters 2695, Agilent 1260 lnfibity-2 Λ Waters classe UPLC-H.
[0244]O MW calculado é uma média isotópica e a “massa encontrada” é referente ao isótopo mais abundante detectado na LC-MS.
[0245]A análise de LC-MS dos compostos foi conduzida de acordo com um dos seguintes métodos.
[0246]Método A: X-BRIDGE C18 (4,6 mm χ 75 mm, 3,5 pm); comprimento de onda: 215 nm; fluxo: 2,0 mL/min; tempo de execução: 5,0 min; Fase móvel A: 10 mM acetato de amônio em água e B: 100 % de acetonitrila; Tempo e gradiente de fase
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76/171 móvel (tempo em min/% de B): 0,0/10, 0,2/10, 2,5/75, 3,0/100, 4,8/100, 5,0/10; MASSA: Agilent 1200 SERIES, Massa: 6130SQD (ESI/APCI).
[0247]Método B: Aquity UPLC BEH C18 (50 mm χ 2,1 mm, 1,7 pm); comprimento de onda: 215 nm; fluxo: 0,8 mL/min; tempo de execução: 3,0 min; Fase móvel A: 0,1 % de ácido fórmico em água e B: 1,0 % de ácido fórmico em acetonitrila; Tempo e gradiente de fase móvel (tempo em min/% de B): 0,0/2, 0,2/2,1,5/98, 2,6/98, 2,61/2, 3,2/2; MASSA: Agilent 1290 infinity, Massa: 6150 SQD (ESI/APCI).
[0248]Método C: YMC-Pack ODS-AQ (50 mm χ 4,6 mm, S-3 pm, 12 mm); comprimento de onda: 215 nm; fluxo: 1,6 mL/min a 50 °C; tempo de execução: 3,5 min; fase móvel A: 0,1 % de ácido fórmico em água e B: 0,1 % de ácido fórmico em acetonitrila; Tempo e gradiente de fase móvel (tempo em min/% de B): 5 % de B-100 % de B em 3,5 min; MASSA: micromass ZQ4000.
[0249]Método D: Aquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 pm); comprimento de onda: 215 nm; fluxo: 0,6 mL/min; tempo de execução: 3,2 min; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM em água e B: 100 % de acetonitrila; Tempo e gradiente de fase móvel (tempo em min/% de B): 0,0/98, 0,5/98, 8,5/2,9, 2/2, 9,5/98, 10/98; MASSA: Agilent 1290 infinity, Massa: 6150 SQD (ESI/APCI).
[0250]Método E: Aquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 pm); comprimento de onda: 215 nm; fluxo: 0,6 mL/min; tempo de execução: 3,2 min; Fase móvel A: 0,1 % de ácido fórmico em água e B: 0,1 % de ácido fórmico em acetonitrila; Tempo e gradiente de fase móvel (tempo em min/% de A): 0/97, 0,3/97, 3,0/2, 4,0/2, 4,2/97, 4,5/97; MASSA: Waters Acquity UPLC com SQD(ESI/APCI).
[0251]Método F: Aquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 pm); comprimento de onda: 215 nm; fluxo: 0,8 mL/min; tempo de execução: 3,2 min; Fase móvel A: 0,1 % de ácido fórmico em água e B: 1,0 % de ácido fórmico em acetonitrila; Tempo e gradiente de fase móvel (tempo em min/% de A): 0,0/98, 0,5/98, 3,4/2, 4,2/2, 4,5/98, 5/98; MASSA: Waters Acquity UPLC com SQD(ESI/APCI).
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77/171 [0252]Método G: Aquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 pm); comprimento de onda: 215 nm; fluxo: 0,6 mL/min; tempo de execução: 3,2 min; Fase móvel A: 0,1 % de ácido fórmico em água e B: Acetonitrila; Tempo e gradiente de fase móvel (tempo em min/% de A): 0,0/98, 0,5/98, 3,4/2, 4,2/2, 4,5/98; MASSA: Waters Acquity UPLC com SQD(ESI/APCI).
[0253]Método H: X-BRIDGE C18 (2,5 mm x 50 mm, 1,7 pm); comprimento de onda: 220 nm; fluxo: 0,6 mL/min; tempo de execução: 4,0 min; Fase móvel A: acetato de amônio 10 mM em água e B: 100 % de acetonitrila; Tempo e gradiente de fase móvel (tempo em min/% de B): 0,0/5, 0,3/5, 2,0/98, 3,5/98, 3,6/5; MASSA: Agilent 1200 SERIES, Massa: 6130 SQD (ESI/APCI).
Intermediário 1
Br CO.Et
OEt [0254]A uma solução agitada de bromoacetato de etila (1 eq.) em diclorometano (1,25 mL/mmol) a 0 °C foram adicionados A/-metilbenzilamina (1 eq.) e di-isopropilamina (2,4 eq.). A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 6 h. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em solução saturada de bicarbonato de sódio e o produto orgânico foi extraído com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila entre 15 a 17 %-éter de petróleo como eluente) para obter produto (A/-benzil-A/-metilglicinato de etila) como um líquido amarelo. Rendimento: 66 %.
[0255]ES-MS [M + H]+: 208,2; Rt = 1,27 min (Método B).
[0256]RMN de 1H (400 MHz, CDCh) δ: 7,35 - 7,30 (m, 5 H), 7,27 - 7,26 (m, 1 H), 4,20 - 4,16 (m, 2 H), 3,67 (s, 2 H), 3,25 (s, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 1,26 (t, J= 5,6 Hz, 3 H).
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Procedimento Geral I
R3-NH2
Figure BR112019013571A2_D0057
[0257]Uma mistura de uma amina aromática (ex: p-toluidina) (1 eq.) e diciandiamida (1 eq.) em cloreto de hidrogênio 3M (aq) (1 eq.) foi aquecida a 90 °C por 16 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e durante este processo um composto sólido foi precipitado (em alguns casos, o composto bruto foi co-destilado com tolueno (3χ). O bruto foi coletado por filtração a vácuo e lavado com água fria e triturado com acetato de etila e éter dietílico para fornecer o composto como sal cloridreto (ex: cloridreto de p-tolilbiguanida).
[0258]Em alguns casos, o sal intermediário depois foi adicionado a uma mistura de metanol e metóxido de sódio metanólico (solução a 25 %, 12 mmol), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. Após a filtração, o filtrado foi evaporado sob vácuo e o precipitado foi re-dissolvido em etanol quente. Outro precipitado foi removido por filtração, depois etanol foi evaporado sob vácuo e o resíduo resultante foi coletado e seco para fornecer o produto desejado (ex: A/(1)-(4Metilfenil)biguanida).
Intermediário 2
Λ/( 1)-(4-Meti If en i l)big uan ida
Figure BR112019013571A2_D0058
[0259]Rendimento: 86 %.
[0260]HPLC-MS [M + H]+: 191; Rt = 1,03 min (Método C).
Intermediário 3
Cloridreto de A/(1)-(4-bromofenil)-1-biguanida
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79/171
Figure BR112019013571A2_D0059
[0261]Rendimento: 59 %.
[0262]ES-MS [Μ + H - 36,5]+: 256; Rt = 1,36 min (Método B).
[0263]RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ: 7,46 - 7,44 (m, 2 H), 7,31 - 7,29 (m, 2 H).
Intermediário 4
Cloridreto de A/(1)-(4-metoxifenil)biguanida
Figure BR112019013571A2_D0060
[0264]Rendimento: 90 %.
[0265]ES-MS [Μ + H - 36,5]+: 208,2; Rt = 0,47 min (Método B).
Intermediário 5
Cloridreto de A/(1)-(3-metilfenil)biguanida
Figure BR112019013571A2_D0061
[0266]Rendimento: 60 %.
[0267]ES-MS [Μ + H - 36,5]+: 192; Rt = 1,14 min (Método B).
Intermediário 6
Λ/( 1 )-(3-Bromofenil)biguanida
Figure BR112019013571A2_D0062
[0268]Rendimento: 42 %.
[0269]ES-MS [Μ + H - 36,5]+: 255,01; Rt = 1,32 min (Método B).
Intermediário 7
Cloridreto de A/(1)-(3-metoxifenil)biguanida
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 86/178
80/171
Figure BR112019013571A2_D0063
[0270]Rendimento: 76 %.
[0271]ES-MS [Μ + H - 36,5]+: 208; Rt = 1,22 min (Método A).
Intermediário 8
Cloridreto de A/(1)-(2-metoxifenil)biguanida
Figure BR112019013571A2_D0064
[0272]Rendimento: 66 %.
[0273]ES-MS [Μ + H - 36,5]+: 208,2; Rt = 1,10 min (Método A).
Procedimento Geral II
R2 O
Figure BR112019013571A2_D0065
[0274]Biguanida apropriada recentemente preparada (ex: p-tolilbiguanida) (1 eq.) em metanol (19 mL/mmol) foi colocada em um Schlenk. Um éster apropriado (ex: A/-metil-A/-fenilglicinato de etila) (1 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada a 40 °C ou 90 °C por 16 h. O bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash (hexano/acetato ou diclorometano/metanol) para obter o produto desejado (ex: 6((metil(fenil)amino)metil)-A/2-(p-tolil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina).
Exemplo 1
6-((Metil(fenil)amino)metil)-A/2-(p-tolil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure BR112019013571A2_D0066
[0275]Rendimento: 9 %.
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 87/178
81/171 [0276]HPLC-MS [Μ + H]+: 321; Rt = 2,72 min (Método C).
[0277]RMN de 1H (400 MHz, CDCh) δ: 7,28 (s, 2 H), 7,15 (ddd, J= 7,3, 5,9,
2,3 Hz, 2 H), 7,00 (d, J= 7,4 Hz, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 6,71 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 2 H), 6,65 (td, J= 7,3, 1,0 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,26 (s, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H).
Exemplo 2
A/2-(4-Metoxifenil)-6-((metil(fenil)amino)metil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure BR112019013571A2_D0067
[0278]Rendimento: 6 %.
[0279]HPLC-MS [M + H]+: 337; Rt = 2,43 min (Método C).
[0280]RMN de 1H (400 MHz, CDCh) δ: 7,24 (d, J= 20,0 Hz, 2 H), 7,18 - 7,13 (m, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 6,75 (s, 2 H), 6,72 - 6,68 (m, 2 H), 6,67 - 6,62 (m, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 4,25 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H).
Exemplo 3
A/2-(3-Metoxifenil)-6-((metil(fenil)amino)metil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure BR112019013571A2_D0068
[0281]Rendimento: 21 %.
[0282]HPLC-MS [M + H]+: 337; Rt = 2,65 min (Método C).
[0283]RMN de 1H (400 MHz, CDCh) δ: 7,19 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,17 - 7,13 (m, 2 H), 7,10 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 6,93 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1 H), 6,69 (dt, J=3,5, 1,8 Hz, 2 H), 6,64 (tt, J=5,0, 2,5 Hz, 1 H), 6,57-6,51 (m, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 4,26 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H).
Procedimento Geral III
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 88/178
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R2 Ο
Figure BR112019013571A2_D0069
Η [0284]Α uma solução agitada do sal cloridreto de biguanida apropriado (ex: ptolilbiguanida) (1,0 eq.) em metanol (2,4 mL/mmol) foi adicionado metóxido de sódio (1,0 eq, 25 % em peso em metanol) na temperatura ambiente e foi agitado por 30 min. O éster apropriado foi adicionado à mistura de reação (ex: A/-benzil-A/-metilglicinato de etila) (1,2 eq.) e aquecido a 70 °C por 18 h. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água fria e o produto orgânico foi extraído com acetato de etila. Extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter a mistura bruta. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila-éter de petróleo como eluente) para obter o produto de triazina desejado (ex: 6-((benzil(metil)amino)metil)A/2-p-tolil-1,3,5-trizina-2,4-diamina).
Exemplo 4
6-((Benzil(metil)amino)metil)-A/2-p-tolil-1,3,5-trizina-2,4-diamina
Figure BR112019013571A2_D0070
[0285]Rendimento: 14 %.
[0286]ES-MS [M + H]+: 335,2; Rt = 1,59 min (Método B).
[0287]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,35 (br s, 1 H), 7,66 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 7,36 - 7,30 (m, 4 H), 7,26 - 7,22 (m, 1 H), 7,06 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 7,00 (br s, 2 H), 3,63 (s, 2 H), 3,33 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H).
Exemplo 5
6-((Benzil(metil)amino)metil)-A/2-(4-bromofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 89/178
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Figure BR112019013571A2_D0071
[0288]Rendimento: 25 %.
[0289]ES-MS [M + H]+: 399,1; Rt = 1,63 min (Método B).
[0290]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,62 (br s, 1 H), 7,79 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,41 (d, J= 9,6 Hz, 2 H), 7,36 - 7,29 (m, 4 H), 7,26 - 7,22 (m, 1 H), 7,14 - 7,04 (m, 2 H), 3,63 (s, 2 H), 3,35 (s, 2 H), 2,21 (s, 3 H).
Exemplo 6
6-((Benzil(metil)amino)metil)-A/2-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure BR112019013571A2_D0072
[0291]Rendimento: 3 %.
[0292]ES-MS [M + H]+: 351,2; Rt = 1,53 min (Método B).
[0293]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,28 (br s, 1 H), 7,66 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,35 - 7,29 (m, 4 H), 7,25 - 7,22 (m, 1 H), 6,94 (br s, 2 H), 6,83 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,63 (s, 2 H), 3,32 (s, 2 H), 2,21 (s, 3 H).
Exemplo 7
6-((Benzil(metil)amino)metil)-A/2-m-tolil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure BR112019013571A2_D0073
[0294]Rendimento: 8 %.
[0295]ES-MS [M + H]+: 208,2; Rt = 1,27 min (Método B).
[0296]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,37 (br s, 1 H), 7,63 - 7,59 (m, 2 H), 7,36 - 7,29 (m, 4 H), 7,25 - 7,22 (m, 1 H), 7,14 - 7,10 (m, 1 H), 7,02 (br s, 2 H), 6,77 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 3,64 (s, 2 H), 3,35 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H).
Exemplo 8
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 90/178
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6-((Benzil(metil)amino)metil)-A/2-(3-bromofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure BR112019013571A2_D0074
[0297]Rendimento: 15 %.
[0298]ES-MS [M + H]+: 399,1; Rt = 1,62 min (Método B).
[0299]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,65 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,79 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,36 - 7,29 (m, 4 H), 7,25 - 7,11 (m, 5 H), 3,64 (s, 2 H), 3,37 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H).
Exemplo 9
6-(Benzil(metil)amino)metil)-A/2-(3-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure BR112019013571A2_D0075
[0300]Rendimento: 3 %.
[0301]ES-MS [M + H]+: 351,2; Rt = 1,55 min (Método B).
[0302]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,43 (br s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,36 - 7,29 (m, 5 H), 7,25 - 7,22 (m, 1 H), 7,12 (br s, 3 H), 6,55 - 6,52 (m, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,63 (s, 2 H), 3,54 (s, 2 H), 2,21 (s, 3 H).
Exemplo 10
6-((Benzil(metil)amino)metil)-A/2-(2-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Figure BR112019013571A2_D0076
[0303]Rendimento: 6,9 %.
[0304]ES-MS [M + H]+: 351,2; Rt = 1,56 min (Método B).
[0305]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 8,14 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,35 - 7,29 (m, 4 H), 7,26 - 7,22 (m, 1 H), 7,06 - 7,02 (m, 4 H), 6,93 - 6,89 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,63 (s, 2 H), 3,34 (s, 2 H), 2,21 (s, 3 H).
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 91/178
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Procedimento Geral IV
NH,
Figure BR112019013571A2_D0077
Figure BR112019013571A2_D0078
[0306]A uma solução agitada e desgaseificada (com argônio) de bromo fenil triazina (ex: 6-((benzil(metil)amino)metil)-A/2-(4-bromofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina) (1 eq.), Zn(CN)2 (2,05 eq.) em dimetil formamida (9 mL/mmol) na temperatura ambiente foram adicionados DavePhos (0,026 eq.) e Pd(PPh3)4 (0,05 eq.). A mistura de reação foi irradiada sob micro-ondas a 160 °C por 0,5 h. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e lentamente vertida em água e o produto orgânico foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução de salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob vácuo para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna flash utilizando acetato de etila entre 20 % a 60 %-éter de petróleo como eluente para obter o produto desejado (ex: (4-((4-amino6-((benzil(metil)amino)metil)-1,3,5-triazin-2-il)amino)benzonitrila).
Exemplo 11
4-(4-Amino-6-((benzil(metil)amino)metil)-1,3,5-triazin-2-ilamino)benzonitrila
Figure BR112019013571A2_D0079
[0307]Rendimento: 11 %.
[0308]ES-MS [M + H]+: 346,2; Rt = 1,53 min (Método B).
[0309]RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10,02 (s, 1 H), 8,03 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,70 (d, J= 9,0 Hz, 2 H), 7,30 (s, 7 H), 3,60 (s, 2 H), 3,39 (s, 2 H), 2,22 (s, 3 H).
Exemplo 12
3-(4-Amino-6-((benzil(metil)amino)metil)-1,3,5-triazin-2-ilamino)benzonitrila
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Figure BR112019013571A2_D0080
[0310]Rendimento: 8 %.
[0311]ES-MS [M + H]+: 346,2; Rt = 1,54 min (Método B).
[0312]RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9,85 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,02 8,00 (m, 1 H), 7,48 - 7,45 (m, 1 H), 7,40 - 7,39 (m, 1 H), 7,36 - 7,30 (m, 4 H), 7,26 7,24 (m, 3 H), 3,63 (s, 2 H), 3,37 (s, 2 H), 2,22 (s, 3 H).
Intermediário 9
4-(Benzil(metil)amino)-3-oxobutanoato de terc-butila
Figure BR112019013571A2_D0081
[0313]A uma solução de agitação de acetato de t-butila (5,0 g, 43,4 mmol, 3,0 eq.) em tetra-hidrofurano (25 mL) foi adicionada di-isopropilamida de lítio (2 M em tetra-hidrofurano) (24,63 mL, 49,2 mmol, 3,4 eq.) a -78 °C sob atmosfera de nitrogênio e agitada por 60 min a -78 °C. À mistura de reação foi adicionada uma solução do composto A/-benzil-A/-metilglicinato de etila (3,0 g, 14,5 mmol, 1,0 eq.) em tetrahidrofurano (10 mL) a -78 °C e agitada por mais 1 h. A mistura de reação foi extinguida com solução saturada de cloreto de amônio e agitada entre 10 a 15 min na temperatura ambiente. O produto orgânico foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água seguido por solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o composto 4-(benzil(metil)amino)-3-oxobutanoato de terc-butila bruto (4,0 g, 14,4 mmol). O produto bruto foi utilizado para a próxima etapa sem purificação adicional. Rendimento: 95 %.
[0314]ES-MS [M + H]+: 278,2; Rt = 1,52 min (Método B).
Intermediário 10
4-(Benzil(metil)amino)-3-oxobutanoato de etila
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87/171
Figure BR112019013571A2_D0082
[0315]Em um tubo vedado, o composto 4-(benzil(metil)amino)-3oxobutanoato de terc-butila (4,0 g, 14,4 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em etanol (25 mL). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o resíduo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água seguido por salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar a mistura bruta. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica 100 a 200 malha; utilizando acetato de etila a 20 % em éter de petróleo) para obter o composto 4-(benzil(metil)amino)-3-oxobutanoato de etila (1,3 g) como sólido quase branco. Rendimento: 36 %.
[0316]ES-MS [M + H]+: 250,2; Rt = 1,36 min (Método B).
[0317]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,35 - 7,24 (m, 5 H), 4,21 - 4,14 (m, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,51 (s, 2 H), 3,25 (s, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,29 - 1,26 (t, 3 H).
Procedimento Geral V
O O
Figure BR112019013571A2_D0083
[0318]Sob atmosfera de nitrogênio, uma mistura da fenil amina apropriada (1 eq.), em que R1 e R2 são como acima definidos (ex: /V-metilanilina), bicarbonato de sódio (2 eq.), a oxobutanona correspondente (2 eq.) (ex: 4-cloro-3-oxobutanoato de etila) e iodeto de potássio (2 eq.) em acetonitrila seca (0,2 mL/mmol) foi aquecida a 80 °C por 16 h. Depois de arrefecer na temperatura ambiente, solução saturada de tiossulfato de sódio foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (x3) e as camadas orgânicas combinadas foram ajustadas para pH = 3 com ácido clorídrico aquoso 1 Μ. A fase aquosa foi limpa
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88/171 com acetato de etila (x2) e basificada cuidadosamente com hidróxido de sódio (1M) até pH = 8. Acetato de etila foi adicionado e a camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol) para obter o produto desejado (ex: 4-(metil(fenil)amino)-3-oxobutanoato de etila).
Intermediário 11
4-(Metil(fenil)amino)-3-oxobutanoato de etila | o o
Figure BR112019013571A2_D0084
OEt [0319]Rendimento: 22 %.
[0320]HPLC-MS [M + H]+: 236; Rt = 2,93 min (Método C).
Intermediário 12
4-(3,4-Di-hidroquinolin-1 (2/-/)-il)-3-oxobutanoato de etila
Figure BR112019013571A2_D0085
[0322]HPLC-MS [M + H]+: 262; Rt = 3,15 min (Método C).
Procedimento Geral VI
Figure BR112019013571A2_D0086
Figure BR112019013571A2_D0087
[0323]O amino oxobutanoato apropriado (1,1 eq.), em que R1, R2 e n são como acima definidos, (ex: 4-(metil(fenil)amino)-3-oxobutanoato de etila), cloridreto de guanidina (1 eq.) e carbonato de potássio (1,1 eq.) em etanol foram agitados na temperatura de refluxo por 16 h. Depois de arrefecer, o precipitado aparecido foi separado por filtração e o bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol) para obter o produto de pirimidina desejado (ex: 2
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 95/178
89/171 amino-6-((metil(fenil)amino)metil)pirimidin-4-ol).
Intermediário 13
2-Amino-6-((metil(fenil)amino)metil)pirimidin-4-ol
Figure BR112019013571A2_D0088
[0324]Rendimento: 74 %.
[0325]HPLC-MS [M + H]+: 231; Rt = 1,80 min (Método C).
Intermediário 14
2-Amino-6-((3,4-di-hidroquinolin-1 (2/-/)-il)metil)pirimidin-4-ol
Figure BR112019013571A2_D0089
[0326]Rendimento: 37 %.
[0327]HPLC-MS [M + H]+: 257; Rt = 2,05 min (Método C).
Intermediário 15
2-Amino-6-((benzil(metil)amino)metil)pirimidin-4-ol
Figure BR112019013571A2_D0090
[0328]Em um tubo vedado, metóxido de sódio a 30 % em metanol (6 mL) foi adicionado a uma solução agitada do composto 4-(benzil(metil)amino)-3oxobutanoato de etila (1,2 g, 4,8 mmol, 1,0 eq.) em etanol (10 mL) e agitado por 10 min na temperatura ambiente. Cloridreto de guanidina foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente (0,91 g, 9,6 mmol, 2 eq.). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C sob condição de agitação por 16 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash
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90/171 em fase reversa utilizando ácido fórmico a 0,1 % em água e acetonitrila como eluente para obter o composto 2-amino-6-((benzil(metil)amino)metil)pirimidin-4-ol puro (0,9 g, 3,7 mmol). Rendimento: 77 %.
[0329]ES-MS [M + H]+: 245,2; Rt = 1,042 min (Método B).
Procedimento Geral VII
NH
NH
Figure BR112019013571A2_D0091
Figure BR112019013571A2_D0092
ΌΗ ‘Cl [0330]Uma solução heterogênea do pirimidin-4-ol correspondente (1 eq.) (ex: 2-amino-6-((metil(fenil)amino)metil)pirimidin-4-ol) em cloreto de fosforila (10 eq.) foi aquecida até a temperatura de refluxo durante 1 h. A mistura de reação foi esfriada e concentrada sob vácuo para remover excesso de cloreto de fosforila. O resíduo foi retomado em diclorometano, neutralizado e subsequentemente basificado cuidadosamente com hidróxido de sódio (1M) até pH = 8. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol) para obter o produto desejado (ex: 4-cloro-6((metil(fenil)amino)metil)pirimidin-2-amina).
Intermediário 16
4-Cloro-6-((metil(fenil)amino)metil)pirimidin-2-amina
NH •Cl [0331]Rendimento: 7 %.
[0332]HPLC-MS [M + H]+: 249/251; Rt = 2,93 min (Método C).
Intermediário 17
4-Cloro-6-((3,4-di-hidroquinolin-1 (2/-/)-il)metil)pirimidin-2-amina
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91/171
Figure BR112019013571A2_D0093
[0333]Rendimento: 52 %.
[0334]HPLC-MS [M + H]+: 275; Rt = 3,15 min (Método C).
Procedimento Geral VIII
Figure BR112019013571A2_D0094
[0335]O cloreto apropriado (1 eq.) (ex: 4-cloro-6-((metil(fenil)amino)metil)pirimidin-2-amina) e a amina aromática correspondente (2 eq.) (ex: p-toluidina) foram agitados a 140 °C por 1 a 5 h. O bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol) para obter o produto desejado (ex: 6((metil(fenil)amino)metil)-A/4-(p-tolil)pirimidina-2,4-diamina).
Exemplo 13
6-((Metil(fenil)amino)metil)-A/4-(p-tolil)pirimidina-2,4-diamina
Figure BR112019013571A2_D0095
[0336]Rendimento: 50 %.
[0337]HPLC-MS [M + H]+: 320; Rt = 2,35 min (Método C).
[0338]RMN de 1H (400 MHz, CDCh) δ: 7,23 (dd, J= 8,8, 7,3 Hz, 2 H), 7,07 (dd, J= 20,5, 8,4 Hz, 4 H), 6,74 (t, J= 7,2 Hz, 1 H), 6,68 (d, J= 7,9 Hz, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 3,49 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H).
Exemplo 14
6-((3,4-Di-hidroquinolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/4-(p-tolil)pirimidina-2,4-diamina
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ΝΗ
Figure BR112019013571A2_D0096
Figure BR112019013571A2_D0097
[0339]Rendimento: 10 %.
[0340]HPLC-MS [Μ + Η]+: 346; Rt = 2,38 min (Método C).
[0341]RMN de 1H (400 MHz, CDCh) δ: 7,37 (s, 2 H), 7,10 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 6,93 (t, J= 8,2 Hz, 2 H), 6,64 (t, J= 7,1 Hz, 1 H), 6,32 - 6,11 (m, 2 H), 4,22 (s, 2 H), 3,46 - 3,19 (m, 2 H), 2,74 (t, J= 6,2 Hz, 2 H), 2,29 (d, J= 10,2 Hz, 3 H), 2,06 - 1,91 (m, 2 H).
Procedimento Geral IX
NH
Figure BR112019013571A2_D0098
NH
Figure BR112019013571A2_D0099
“Cl
Figure BR112019013571A2_D0100
[0342]A uma solução agitada de um composto cloreto (ex: 4((benzil(metil)amino)metil)-6-cloropirimidin-2-amina) (1,0 eq.) em 1-butanol (13 mL/mmol) foram adicionados a anilina correspondente (ex. o-anisidina) (2,0 eq.), ácido sulfúrico (catalítico, 2 gotas) na temperatura ambiente e aquecidos a 100 °C por 16 h. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e diluída com água e basificada com bicarbonato de sódio saturado (~pH = 8). A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash utilizando metanol entre 2 % a 15 % em diclorometano como eluente para obter o produto (ex: 6-((benzil(metil)amino)metil)-A/4-(2-metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina).
Exemplo 15
6-((Benzil(metil)amino)metil)-A/4-(2-metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina
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Figure BR112019013571A2_D0101
[0343]Rendimento: 7 % (durante 2 etapas a partir do intermediário 16).
[0344]ES-MS [M + H]+: 350,32; Rt = 1,96 min (Método E).
[0345]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,15 (s, 1 H), 8,06 - 8,04 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,34 - 7,24 (m, 5 H), 7,03 - 7,01 (m, 2 H), 6,92 - 6,88 (m, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 6,05 (br s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,51 (s, 2 H), 3,24 (s, 2 H), 2,12 (s, 3 H).
Exemplo 16
6-((Benzil(metil)amino)metil)-A/4-m-tolilpirimidina-2,4-diamina
Figure BR112019013571A2_D0102
H [0346]Rendimento: 4 % (durante 2 etapas a partir do intermediário 16).
[0347]ES-MS [M + H]+: 334,3; Rt = 2,31 min (Método F).
[0348]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,98 (s, 1 H), 7,54 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,37 - 7,31 (m, 4 H), 7,28 - 7,26 (m, 1 H), 7,15 - 7,11 (m, 1 H), 6,75 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 6,13 (br s, 2 H), 3,53 (s, 2 H), 3,25 (s, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H).
Exemplo 17
6-((Benzil(metil)amino)metil)-A/4-(3-metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina
Figure BR112019013571A2_D0103
[0349]Rendimento: 7 % (durante 2 etapas a partir do intermediário 16).
[0350]ES-MS [M + H]+: 350,32; Rt = 1,96 min (Método E).
[0351]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 9,07 (s, 1 H), 7,45 - 7,44 (m, 1 H), 7,38 - 7,31 (m, 4 H), 7,28 - 7,20 (m, 2 H), 7,16 - 7,12 (m, 1 H), 6,52 - 6,49 (m, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 6,16 (br s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,54 (s, 2 H), 3,26 (s, 2 H), 2,15 (s, 3 H).
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94/171
Exemplo 18
6-((Benzil(metil)amino)metil)-A/4-(4-metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina
Figure BR112019013571A2_D0104
H [0352]Rendimento: 6 % (durante 2 etapas a partir do intermediário 16). [0353]ES-MS [M + H]+: 350,40; Rt = 2,18 min (Método F).
[0354]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,86 (s, 1 H), 7,55 (d, J= 9,2 Hz, 2 H), 7,34 - 7,24 (m, 5 H), 6,87 - 6,83 (m, 2 H), 6,19 (s, 1 H), 6,04 (br s, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,52 (s, 2 H), 3,24 (s, 2 H), 2,13 (s, 3 H).
Exemplo 19
4-(2-Amino-6-((benzil(metil)amino)metil)pirimidin-4-ilamino)benzonitrila
Figure BR112019013571A2_D0105
[0355]Rendimento: 7 % (durante 2 etapas a partir do intermediário 16).
[0356]ES-MS [M + H]+: 345,40; Rt = 1,91 min (Método G).
[0357]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,63 (s, 1 H), 7,98 - 7,96 (m, 2 H), 7,67 - 7,65 (m, 2 H), 7,38 - 7,26 (m, 5 H), 6,38 (s, 2 H), 6,35 (s, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 3,29 (s, 2 H), 2,15 (s, 3 H).
Exemplo 20
6-((Benzil(metil)amino)metil)-A/4-(3-clorofenil)pirimidina-2,4-diamina
Figure BR112019013571A2_D0106
[0358]Rendimento: 5 % (durante 2 etapas a partir do intermediário 16).
[0359]ES-MS [M + H]+: 354,24; Rt = 2,11 min (Método E).
[0360]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,28 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,63 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,36 - 7,24 (m, 6 H), 6,95 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 6,29 - 6,26 (m, 3 H),
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3,54 (s, 2 Η), 3,27 (s, 2 Η), 2,15 (s, 3 Η).
Exemplo 21
6-((Benzil(metil)amino)metil)-/V4-(4-clorofenil)pirimidina-2,4-diamina
NH,
Figure BR112019013571A2_D0107
Figure BR112019013571A2_D0108
Cl [0361]Rendimento: 4 % (durante 2 etapas a partir do intermediário 16).
[0362]ES-MS [M + H]+: 354,36; Rt = 2,12 min (Método E).
[0363]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,23 (s, 1 H), 7,79 - 7,77 (m, 2 H), 7,36 - 7,34 (m, 4 H), 7,28 - 7,26 (m, 3 H), 6,27 (s, 1 H), 6,21 (br s, 2 H), 3,54 (s, 2 H), 3,26 (s, 2 H), 2,14 (s, 3 H).
Intermediário 18
2-(Benzil(metil)amino)acetonitrila
NH
CN [0364]A uma solução de agitação de A/-metil-1-fenilmetanamina (5,0 g, 41,3 mmol, 1,0 eq.) em diclorometano (50 mL) foi adicionado A/,A/-Di-isopropiletilamina (16,5 mL, 98,4 mmol, 2,4 eq.) sob atmosfera de nitrogênio. À mistura de reação foi adicionado 2-bromo acetonitrila (5,44 g, 45,9 mmol, 1,1 eq.) às gotas a 0 °C. A mistura de reação foi deixada chegar até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi extinguida com água gelada e depois a camada de diclorometano foi separada. A camada orgânica foi lavada com água seguido por salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica 100 a 200 malha; utilizando acetato de etila a 10 % em éter de petróleo) para obter o produto 2-(benzil(metil)amino)acetonitrila (5,0 g) como líquido amarelo. Rendimento: 75 %.
[0365]ES-MS [M + H]+: 161,2; Rt = 1,70 min (Método B).
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 102/178
96/171 [0366]RMN de 1H (400 MHz, CDCh) δ: 7,4 - 7,25 (m, 5 H), 3,60 (s, 2 H), 3,45 (s, 2 H), 3,43 (s, 3 H).
Intermediário 19
2-(Benzil(metil)amino)acetimidamida
Figure BR112019013571A2_D0109
[0367]A uma suspensão agitada de cloreto de amônio (0,33 g, 6,2 mmol, 2,0 eq.) em tolueno a 0 °C foi adicionado trimetil alumínio (2,0 M em tolueno) (3,15 mL, 6,2 mmol, 2,0 eq.) e agitada na temperatura ambiente por 1 h. À mistura de reação foi adicionada uma solução do composto 2-(benzil(metil)amino)acetonitrila (0,5 g, 3,1 mmol, 1,0 eq.) em tolueno e aquecido a 110 °C por 16 h. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e lentamente vertida na emulsão de sílica (~3,0 g) em clorofórmio a 0 °C. A mistura foi agitada por 30 min e filtrada. O leito de sílica foi lavado completamente com clorofórmio\metanol\amônia aquosa (40:10:1 v/v/v). O filtrado combinado foi evaporado sob pressão reduzida e co-destilado com tolueno para obter 0 composto 2-(benzil(metil)amino)acetimidamida bruto (0,5 g) que foi utilizado para a próxima etapa sem purificação adicional. Rendimento: 90 %.
[0368]ES-MS [M + H]+: 178,2; Rt = 1,679 min (Método A).
Intermediário 20
2-((Benzil(metil)amino)metil)pirimidina-4,6-diol
Figure BR112019013571A2_D0110
[0369]A uma solução agitada do composto 2(benzil(metil)amino)acetimidamida (0,5 g, 2,8 mmol, 1,0 eq.) e dietilmalonato (0,5 mL, 0,54 mmol, 1,2 eq.) em metanol foi adicionado metóxido de sódio a 30 % em metanol (0,76 mL, 4,2 mmol, 1,5 eq.) na temperatura ambiente e aquecido a 70 °C por 16 h.
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 103/178
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Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em fase reversa utilizando ácido fórmico aquoso 0,01 M e metanol como eluente para obter o composto 2((benzil(metil)amino)metil)pirimidina-4,6-diol como sólido gomoso amarelo espesso. Rendimento: 36 % (durante 2 etapas a partir do intermediário 18).
[0370]ES-MS [M + H]+: 246,1; Rt = 1,331 min (Método A).
[0371 ]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 0:12,0-11,75 (br s, 2 H), 7,41 - 7,24 (m, 5 H), 5,16 (s, 1 H), 3,63 - 3,60 (m, 2 H), 3,45 (s, 2 H), 2,16 - 2,15 (m, 3 H).
Intermediário 21
A/-Benzil-1-(4,6-dicloropirimidin-2-il)-A/-metilmetanamina
OH
N OH ci [0372]Cloreto de fosforila (0,6 mL, 1 g, 6,4 mmol, 2,6 eq.) foi adicionado ao composto 2-((benzil(metil)amino)metil)pirimidina-4,6-diol (0,6 g, 2,4 mmol, 1,0 eq.) e aquecido a 100 °C por 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e co-destilada duas vezes com tolueno para obter o composto A/-benzil-1-(4,6-dicloropirimidin-2-il)-A/-metilmetanamina bruto como líquido de cor marrom (0,6 g). O bruto foi utilizado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. Rendimento: 89 %.
[0373]ES-MS [M + H]+: 282,1; Rt = 1,51 min (Método B).
Intermediário 22
2-((Benzil(metil)amino)metil)-6-cloro-A/-(p-tolil)pirimidin-4-amina ci ‘Cl ci
H
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 104/178
98/171 [0374]A uma solução agitada do composto A/-benzil-1 -(4,6-dicloropirimidin-2il)-A/-metilmetanamina (0,6 g, 2,1 mmol, 1,0 eq.) em ácido clorídrico concentrado (0,192 mL) e água (1,92 mL) na temperatura ambiente foram adicionados p-toluidina (0,258 g, 2,41 mmol, 1,0 eq.), iodeto de sódio (0,367 g, 2,41 mmol, 1,0 eq.) e aquecido a 100 °C por 16 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e basificada com bicarbonato de sódio saturado (~pH = 8) e o produto orgânico foi extraído em acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter a mistura bruta. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash utilizando acetato de etila entre 10 % a 60 % em éter de petróleo como eluente para obter o composto 2((benzil(metil)amino)metil)-6-cloro-A/-(p-tolil)pirimidin-4-amina (0,43 g) como líquido espesso marrom claro. Rendimento: 50 % (durante 2 etapas a partir do intermediário 20).
[0375]ES-MS [M + H]+: 353,2; Rt = 1,69 min (Método B).
[0376]RMN de 1H (500 MHz, CDCh) δ: 7,39 - 7,13 (m, 9 H), 7,00 (br s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 3,72 - 3,66 (m, 2 H), 3,61 - 3,56 (m, 2 H), 2,36 (s, 6 H).
Intermediário 23 (2-((Benzil(metil)amino)metil)-6-(p-tolilamino)pirimidin-4-il)carbamato de tercbutila
Figure BR112019013571A2_D0111
[0377]A uma solução agitada e desgaseificada de 2((benzil(metil)amino)metil)-6-cloro-A/-(p-tolil)pirimidin-4-amina (0,5 g, 1,42 mmol, 1,0 eq.), carbamato de terc-butila (0,332 g, 2,8 mmol, 2,0 eq.) em 1,4-dioxano (6 mL) foram adicionados carbonato de césio (1,38 g, 4,2 mmol, 3,0 eq.), XPhos (0,033 g, 0,07 mmol, 0,05 eq.), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,142 mmol, 0,1 eq.) e aquecidos a 90 °C por 16 h. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi deixada esfriar até a
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99/171 temperatura ambiente e diluída com água e o produto orgânico foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash utilizando acetato de etila entre 20 % a 60 % em éter de petróleo como eluente para obter o produto (2-((benzil(metil)amino)metil)-6-(p-tolilamino)pirimidin-4il)carbamato de terc-butila (0,38 g) como líquido espesso amarelo claro. Rendimento: 61 %.
[0378]ES-MS [M + H]+: 434,3; Rt = 1,84 min (Método B).
Exemplo 22
2-((Benzil(metil)amino)metil)-A/4-(p-tolil)pirimidina-4,6-diamina
Figure BR112019013571A2_D0112
[0379]Uma solução do composto 2-((benzil(metil)amino)metil)-6-(ptolilamino)pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butila (0,38 g, 1 eq.) em ácido clorídrico 4N em 1,4-dioxano (10 eq.) foi agitado na temperatura ambiente por 16 h. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O bruto foi basificado com bicarbonato de sódio saturado e o produto foi extraído com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O bruto foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa) para obter o produto 2((benzil(metil)amino)metil)-/\/4-(p-tolil)pirimidina-4,6-diamina como sólido amarelo claro. Rendimento: 5 % (durante 2 etapas a partir do intermediário 22).
[0380]ES-MS [M + H]+: 334,44; Rt = 4,44 min (Método D).
[0381]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 8,72 (s, 1 H), 7,41 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,37 - 7,29 (m, 4 H), 7,25 - 7,23 (m, 1 H), 7,06 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 6,24 (s, 2 H), 5,64 (s, 1 H), 3,62 (s, 2 H), 3,37 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H).
Intermediário 24
2-Cloro-6-(2,4,4-trimetilpentan-2-ilamino)pirimidina-4-carboxilato de metila
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100/171
Figure BR112019013571A2_D0113
[0382]Uma mistura do composto 2,6-dicloropirimidina-4-carboxilato de metila (5,0 g, 24,2 mmol, 1,0 eq.), terc-octilamina (6,71 mL, 36,4 mmol, 1,5 eq.) e Λ/,ΛΖ-diisopropiletilamina (6,71 mL, 36,4 mmol, 1,5 eq.) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 24 h. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e o produto orgânico foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash utilizando acetato de etila entre 10 % a 40 % em éter de petróleo como eluente para obter 2-cloro-6-(2,4,4-trimetilpentan-2-ilamino)pirimidina-4carboxilato de metila (3,0 g) como sólido branco. Rendimento: 41 %.
[0383]ES-MS [M + H]+: 300,2; Rt = 2,167 min (Método B).
Intermediário 25
A/-Benzil-2-cloro-A/-metil-6-(2,4,4-trimetilpentan-2-ilamino)pirimidina-4carboxamida
Figure BR112019013571A2_D0114
[0384]A uma solução agitada do composto 2-cloro-6-(2,4,4-trimetilpentan-2ilamino)pirimidina-4-carboxilato de metila (0,5 g, 1,67 mmol, 1,0 eq.), Nmetilbenzilamina (0,202 g, 1,67 mmol, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (10 mL) na temperatura ambiente foi adicionado 1,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno (69,6 mg, 0,5 mmol, 0,3 eq.) e agitada por 3 h na temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e o produto orgânico foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente
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101/171 foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash utilizando acetato de etila entre 10 % a 50 % em éter de petróleo como eluente para obter o composto A/-benzil-2-cloro-A/metil-6-(2,4,4-trimetilpentan-2-ilamino)pirimidina-4-carboxamida (0,21 g) como um líquido espesso amarelo claro. Rendimento: 32 %.
[0385]ES-MS [M + H]+: 289,3; Rt = 2,281 min (Método B).
[0386]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,74 - 7,73 (d, J= 6,4 Hz, 1 H), 7,40 - 7,25 (m, 5 H), 6,55 (s, 1 H), 4,61 (s, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 2,83 - 2,82 (m, 3 H), 3,37 (s, 2 H), 1,88 - 1,86 (m, 2 H), 1,42 - 1,41 (m, 6 H), 0,92 - 0,88 (m, 9 H).
Intermediário 26
6-((Benzil(metil)amino)metil)-2-cloro-A/-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)pirimidin-4amina
Figure BR112019013571A2_D0115
[0387]A uma solução agitada do composto A/-benzil-2-cloro-A/-metil-6-(2,4,4trimetilpentan-2-ilamino)pirimidina-4-carboxamida (0,21 g, 0,5 mmol, 1,0 eq.) em tetrahidrofurano a 0 °C foi adicionado complexo de borano-sulfeto de dimetila (0,16 mL,
1,5 mmol, 3,0 eq.) e agitado a 70 °C por 4 h. A mistura de reação foi deixada esfriar a 0 °C, extinguida com ácido clorídrico 2 N, basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio (pH~8) e o produto orgânico foi extraído em diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash utilizando acetato de etila entre 10 % a 50 % em éter de petróleo como eluente para obter o composto 6-((benzil(metil)amino)metil)-2-cloroA/-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)pirimidin-4-amina (0,08 g) como líquido espesso. Rendimento: 39 %.
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102/171 [0388]ES-MS [Μ + H]+: 375,3; Rt = 1,90 min (Método B).
[0389]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,66 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,80 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,37-7,11 (m, 10 H), 3,64 (s, 2 H), 3,37 (s, 2 H), 2,22 (s, 3 H).
Intermediário 27
6-((Benzil(metil)amino)metil)-/\^-p-tolil-/V4-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)pirimidina2,4-diamina
Figure BR112019013571A2_D0116
[0390]A uma solução agitada do composto 6-((benzil(metil)amino)metil)-2cloro-A/-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)pirimidin-4-amina (0,08 g, 0,2 mmol, 1,0 eq.) em 1butanol (0,2 mL) na temperatura ambiente foram adicionados p-toluidina (0,04 g, 0,4 mmol, 2,0 eq.), ácido sulfúrico catalítico (2 gotas) e aquecidos a 110 °C por 16 h. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e lentamente basificada com bicarbonato de sódio saturado e o produto orgânico foi extraído em acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash utilizando acetato de etila entre 10 % a 60 % em éter de petróleo como eluente para obter o composto 6-((benzil(metil)amino)metil)-/\F-p-tolil-/V4-(2,4,4-trimetilpentan-2il)pirimidina-2,4-diamina (0,07 g) como líquido espesso marrom claro. Rendimento: 78 %.
[0391]ES-MS [M + H]+: 446,4; Rt = 2,028 min (Método B).
Exemplo 23
6-((Benzil(metil)amino)metil)-AFp-tolilpirimidina-2,4-diamina
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103/171
Figure BR112019013571A2_D0117
[0392]A uma solução agitada do composto 6-((benzil(metil)amino)metil)-AF-ptolil-/V4-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)pirimidina-2,4-diamina em diclorometano (3 mL) na temperatura ambiente foi adicionado ácido trifluoroacético (7 eq.) e aquecido a 40 °C por 16 h. A mistura de reação foi evaporada completamente para obter o resíduo que foi basificada com bicarbonato de sódio saturado e o produto orgânico foi extraído em diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash utilizando acetato de etila entre 20 % a 60 % em éter de petróleo como eluente para obter 6-((benzil(metil)amino)metil)-AF-p-tolilpirimidina-2,4-diamina (0,04 g) como sólido amarelo claro. Rendimento: 16 %.
[0393]ES-MS [M + H]+: 334,2; Rt = 1,615 min (Método B).
[0394]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,31 (s, 1 H), 7,57 - 7,41 (m, 9 H),
7,10 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 4,14 (s, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 2,55 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H).
Intermediário 28
Ácido 4,6-dicloropicolínico
Figure BR112019013571A2_D0118
Figure BR112019013571A2_D0119
[0395]Hidróxido de lítio monoidratado (1,46 g, 34,9 mmol) foi adicionado a uma solução de 4,6-dicloropicolinato de metila (4,8 g, 23,3 mmol) em metanokágua (100 mL, 1:0,1 v/v) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi diluído com água. O bruto foi acidificado
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104/171 por ácido clorídrico 2N a 0 °C para obter o precipitado branco. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para obter 3,0 g de ácido 4,6-dicloropicolínico. Rendimento: 67 %.
[0396]ES-MS [M + H]+: 190,02; Rt = 1,55 min (Método B).
Intermediário 29
A/-Benzil-4,6-dicloro-A/-metilpicolinamida
Figure BR112019013571A2_D0120
o o [0397]Solução de anidrido propilfosfônico a 50 % em acetato de etila (20,0 mL, 31,5 mmol) foi adicionada a uma suspensão de ácido 4,6-dicloropicolínico (3,0 g, 15,7 mmol), ΛΖ-metiI-1 -fenilmetanamina (2,8 g, 23,6 mmol) e di-isopropiletilamina (13,5 mL, 78,9 mmol) em diclorometano (50 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi extinguida com solução saturada de bicarbonato de sódio, o produto orgânico foi extraído com diclorometano (3 χ 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica 230 a 400 malha, acetato de etila a 30 % em éter de petróleo como eluente) para proporcionar 3,5 g de A/-benzil-4,6-dicloro-A/metilpicolinamida como óleo amarelo claro. Rendimento: 75 %.
[0398]ES-MS [M + H]+: 295,1; Rt = 1,99 min (Método B).
[0399]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,93 - 7,90 (m, 1 H), 7,85 - 7,80 (m, 1 H), 7,40 - 7,27 (m, 5 H), 4,67 (s, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 2,84 (d, J= 14 Hz, 3 H).
Intermediário 30
A/-Benzil-1-(4,6-dicloropiridin-2-il)-A/-metilmetanamina
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105/171
Figure BR112019013571A2_D0121
[0400]Solução de complexo de borano-sulfeto de dimetila (33,2 mL, 66,4 mmol; 2,0M em tetra-hidrofurano) foi adicionada à solução de A/-benzil-4,6-dicloro-A/metilpicolinamida (3,1 g, 11,0 mmol) em tetra-hidrofurano (70 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi esfriada a 0 °C e extinguida com solução saturada de bicarbonato de sódio. O produto orgânico foi extraído com diclorometano (3 χ 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica 230 a 400 malha, acetato de etila a 10 % em éter de petróleo como eluente) para obter 2,1 g de A/-benzil-4,6dicloro-A/-metilpicolinamida como óleo amarelo. Rendimento: 71 %.
[0401 ]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 7,85 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,66 - 7,58 (m, 2 H), 7,42 - 7,33 (m, 3 H), 4,03 - 3,99 (m, 2 H), 3,78 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,62 - 3,57 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H).
Intermediário 31
2-((Benzil(metil)amino)metil)-6-cloropiridin-4-amina
Figure BR112019013571A2_D0122
[0402]Azida sódica (1,38 g, 21,3 mmol) foi adicionada a uma solução de Nbenzil-1-(4,6-dicloropiridin-2-il)-A/-metilmetanamina (2,0 g, 7,1 mmol) em dimetilformamida anidra (50 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e aquecida a 90 °C por 24 h. Depois da conclusão da reação (monitorada por TLC), mistura de reação foi extinguida com água e o produto orgânico foi extraído utilizando acetato de etila (3 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 112/178
106/171 foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em metanol (50 mL) e boro-hidreto de sódio (0,5 g, 14,2 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 h. Depois da conclusão da reação, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o resíduo que foi diluído com água e extraído utilizando acetato de etila (3 χ 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica 230 a 400 malha, acetato de etila a 70 % em éter de petróleo como eluente) para obter 1,0 g de 2-((benzil(metil)amino)metil)-6-cloropiridin-4-amina como óleo amarelo. Rendimento: 53 %.
[0403]ES-MS [M + H]+: 262,1; Rt = 1,44 min (Método B).
[0404]RMN de 1H (400 MHz, CDCh) δ: 7,37 - 7,30 (m, 5 H), 7,24 - 7,22 (m, 1 H), 6,74 (d, J= 2,0 Hz 1 H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,22 (br s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,54 (s, H), 2,23 (s, 3 H).
Exemplo 24
6-((Benzil(metil)amino)metil)-A^-(p-tolil)piridina-2,4-diamina
Figure BR112019013571A2_D0123
[0405]p-Toluidina (6,0 g) e 2-((benzil(metil)amino)metil)-6-cloropiridin-4-amina foram misturadas e aquecidas a 200 °C por 16 h. Depois da conclusão do material de partida (monitorado por TLC), o bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica 230 a 400 malha, metanol entre 2 a 3 % em diclorometano como eluente) para obter 0,4 g de 6-((benzil(metil)amino)metil)-A^-(p-tolil)piridina-2,4-diamina como sólido marrom escuro. O produto bruto foi ainda purificado por HPLC prep. em fase
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107/171 reversa para proporcionar 0,17 g do composto 6-((benzil(metil)amino)metil)-A^-(ptolil)piridina-2,4-diamina. Rendimento: 44 %.
[0406]ES-MS [M + H]+: 333,33; Rt = 1,61 min (Método B).
[0407]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 8,24 (s, 1 H), 7,44 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,38 - 7,31 (m, 4 H), 7,26 (d, J= 6,8 Hz, 1 H), 6,99 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 6,21 (s, 1 H), 5,83 (d, J= 0,8 Hz, 1 H), 5,68 (br s, 2 H), 3,54 (s, 2 H), 3,36 (s, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H).
Intermediário 32
A/-Benzil-2,6-dicloro-A/-metilisonicotinamida
Figure BR112019013571A2_D0124
[0408]Solução de anidrido propilfosfônico a 50 % em acetato de etila (33,1 mL, 52,0 mmol) foi adicionada a uma suspensão de ácido 2,6-dicloroisonicotínico (5,0 g, 26,0 mmol), A/-metil-1-fenilmetanamina (4,7 g, 39,0 mmol) e di-isopropiletilamina (22,3 mL, 130,0 mmol) em diclorometano (80 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi extinguida com solução saturada de bicarbonato de sódio. O produto orgânico foi extraído com diclorometano (3 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica 230 a 400 malha, acetato de etila a 30 % em éter de petróleo como eluente) para proporcionar 6,0 g de A/-benzil-2,6dicloro-A/-rnetilisonicotinamida como óleo amarelo claro. Rendimento: 78 %.
[0409]ES-MS [M + H]+: 295,1; Rt = 1,99 min (Método B).
Intermediário 33
A/-Benzil-1-(2,6-dicloropiridin-4-il)-A/-metilmetanamina
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108/171
Cl
Figure BR112019013571A2_D0125
[0410]Solução de complexo de borano-sulfeto de dimetila (56,1 mL, 112,0 mmol; 2,0M em tetra-hidrofurano) foi adicionada à solução de A/-benzil-2,6-dicloro-A/metilisonicotinamida (5,5 g, 18,7 mmol) em tetra-hidrofurano (80 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi esfriada a 0 °C e extinguida com solução saturada de bicarbonato de sódio. O produto orgânico foi extraído com diclorometano (3 χ 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica 230 a 400 malha, acetato de etila a 10 % em éter de petróleo como eluente) para obter 2,8 g de A/-benzil-1 -(2,6dicloropiridin-4-il)-A/-metilmetanamina como óleo amarelo. Rendimento: 49 %.
[0411]ES-MS [M + H]+: 281,1; Rt = 1,61 min (Método B).
[0412]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 7,51 (s, 2 H), 7,35 - 7,32 (m, 4 H), 7,28 - 7,24 (m, 1 H), 3,57 (m, 2 H), 3,54 (s, 2 H), 2,10 (s, 3 H).
Intermediário 34 (4-((Benzil(metil)amino)metil)piridina-2,6-di-il)dicarbamato de di-terc-butila ci
Cl
NHBoc
NHBoc [0413]Carbonato de césio (1,39 g, 4,2 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de A/-benzil-1-(2,6-dicloropiridin-4-il)-A/-metilmetanamina (0,4 g, 1,4 mmol) e carbamato de terc-butila (0,5 g, 4,2 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL). A mistura de reação foi purgada com argônio por 10 min e adicionados Pd2(dba)3 (0,065 g, 0,07 mmol) e XPhos (0,033 g, 0,07 mmol). A mistura foi purgada novamente com argônio por 10 min. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 16 h em um tubo vedado.
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109/171
Depois do consumo dos materiais de partida (monitorada por TLC), mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celite. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obter 0,42 g de (4((benzil(metil)amino)metil)piridina-2,6-di-il)dicarbamato de di-terc-butila bruto como óleo amarelo que foi utilizado na próxima etapa sem purificação. Rendimento: 66 %.
[0414]ES-MS [M + H]+: 443,3; Rt = 1,79 min (Método B).
Intermediário 35
4-((Benzil(metil)amino)metil)piridina-2,6-diamina
Figure BR112019013571A2_D0126
[0415]Cloreto de hidrogênio 4 N em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado à solução de (4-((benzil(metil)amino)metil)piridina-2,6-di-il)dicarbamato de di-terc-butila (0,95 mmol) em metanol (10 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O bruto foi basificado com solução saturada de bicarbonato de sódio e o produto orgânico foi extraído com diclorometano (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 0,38 g de 4-((benzil(metil)amino)metil)piridina-2,6-diamina bruta como óleo amarelo que foi utilizado para a próxima etapa sem qualquer purificação. Rendimento: 95 %.
[0416]ES-MS [M + H]+: 243,2; Rt = 1,97 min (Método A).
Exemplo 25
4-((Benzil(metil)amino)metil)-A^-(p-tolil)piridina-2,6-diamina
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110/171
Figure BR112019013571A2_D0127
[0417]Acetato de cobre(ll) (0,67 g, 3,7 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-((benzil(metil)amino)metil)piridina-2,6-diamina (0,3 g, 1,2 mmol), ácido 4-metilfenil borônico (0,25 g, 1,8 mmol) e trietilamina (0,4 mL, 2,4 mmol) em diclorometano (8 mL) na temperatura ambiente sob atmosfera de oxigênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado claro foi evaporado para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica 230 a 400 malha, metanol entre 2 a 4 % em diclorometano como eluente) para obter o produto 4((benzil(metil)amino)metil)-AF-(p-tolil)piridina-2,6-diamina impuro que foi ainda purificado por HPLC prep. em fase reversa para proporcionar 14 mg de 4((benzil(metil)amino)metil)-AF-(p-tolil)piridina-2,6-diamina como sólido quase branco. Rendimento: 3 %.
[0418]ES-MS [M + H]+: 333,31; Rt = 1,77 min (Método D).
[0419]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: δ 8,37 (s, 1 H), 7,50 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 7,34 - 7,25 (m, 5 H), 6,99 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 6,03 (s, 1 H), 5,85 (s, 1 H), 5,57 (br s, 2 H), 3,47 (s, 2 H), 3,24 (s, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H).
Exemplo 26
6-((Benzil(metil)amino)metil)-N2-(piridin-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina foi preparada de acordo com o Procedimento Geral III acima:
Figure BR112019013571A2_D0128
[0420]Rendimento: 3 %.
[0421]HPLC-MS [M-H]+: 320,2; Rt = 1,23 min (Método B).
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 117/178
111/171 [0422]RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ; 9,68 (br s, 1 H), 8,96 - 8,95 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,25 - 8,20 (m, 1 H), 8,18 - 8,16 (m, 1 H), 7,35 - 7,22 (m, 8 H), 3,63 (s, 2 H), 3,36 (s, 2 H), 2,22 (s, 3 H).
Exemplo 27 [0423]6-(((1,2,3,4-Tetra-hidronaftalen-2-il)amino)metil)-N2-(p-tolil)-1,3,5triazina-2,4-diamina foi preparada de acordo com o Procedimento Geral III acima:
Figure BR112019013571A2_D0129
[0424]Rendimento: 13 %.
[0425]HPLC-MS [M + H]+: 361; Rt = 2,07 min (Método A).
[0426]RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,49 (d, J= 8,1 Hz, 2 H), 7,17 - 7,04 (m, 6 H), 3,89 (s, 2 H), 3,25 - 3,14 (m, 2 H), 2,93 - 2,91 (m, 2 H), 2,79 - 2,76 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,25 - 2,21 (m, 1 H), 1,75- 1,73 (m, 1 H).
Procedimento Geral X
Figure BR112019013571A2_D0130
[0427]Em um tubo vedado, metóxido de sódio (30 %, 1,5 eq.) em metanol (6 mL) e cloridreto de guanidina (1 a 1,5 eq.) foram adicionados a uma solução agitada do amino oxobutanoato apropriado (preparado seguindo os procedimentos de literatura) (ex: 4-(benzil(metil)amino)-3-oxobutanoato de etila) (1,0 eq.) em etanol (10 mL). A mistura de reação foi aquecida entre 90 a 100 °C sob condição de agitação por 16 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 0 produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano a 20 %/metanol) ou HPLC (ácido fórmico a 0,1 % em água/acetonitrila) para obter 0 produto de pirimidina desejado (ex: 2-amino-6-((benzil(metil)amino)metil)pirimidin-4-ol.
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 118/178
112/171
Intermediário 36
2-Amino-6-(((4-metoxibenzil)(metil)amino)metil)pirimidin-4-ol.
Figure BR112019013571A2_D0131
[0428]Rendimento: 36 %.
[0429]HPLC-MS [M + H]+: 275,15; Rt = 0,23 min (Método A).
[0430]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,5 (br s, 1 H), 7,24 - 7,22 (m, 2 H), 6,90 - 6,85 (m, 4 H), 5,61 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,44 (s, 2 H), 3,11 (s, 2 H), 2,11 (s, 3 H).
Intermediário 37
2-Amino-6-((metil(3-metilbenzil)amino)metil)pirimidin-4-ol.
Figure BR112019013571A2_D0132
[0431]Rendimento: 77 %.
[0432]HPLC-MS [M + H]+: 259,06; Rt = 1,22 min (Método A).
Intermediário 38
2-Amino-6-((metil(4-metilbenzil)amino)metil)pirimidin-4-ol.
Figure BR112019013571A2_D0133
[0433]Rendimento: 65 %.
[0434]HPLC-MS [M + H]+: 259,10; Rt = 1,20 min (Método A).
Intermediário 39 [0435]2-Amino-6-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)metil)pirimidin-4-ol.
Figure BR112019013571A2_D0134
[0436]Rendimento: 90 %.
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 119/178
113/171 [0437]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ; 10,66 (s, 1 H), 7,10 - 7,02 (m, 4 H), 6,50 (br s, 2 H), 5,62 (s, 1 H), 3,58 (s, 2 H), 3,32 (s, 2 H), 2,82 (m, 2 H), 2,70 (m, 2 H).
Intermediário 40 [0438]2-Amino-6-(benziloximetil)pirimidin-4-ol.
NH
ΌΗ [0439]Rendimento: 71 %.
[0440]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ; 10,68 (s, 1 H), 7,39 - 6,97 (m, 5 H), 6,51 (s br, 2 H), 5,60 (s, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 4,15 (s, 2 H).
Intermediário 41
3-((((2-Amino-6-hidroxipirimidin-4-il)metil)(metil)amino)metil)benzonitrila.
CN
NH
ΌΗ [0441]Rendimento: 99 %.
[0442]HPLC-MS [M + H]+: 270,16; Rt = 0,44 min (Método B).
Intermediário 42
2-Amino-6-(((4-etilbenzil)(metil)amino)metil)pirimidin-4-ol.
NH?
ΌΗ [0443]Rendimento: 99 %.
[0444]HPLC-MS [M + H]+: 273,14; Rt = 1,41 min (Método B).
Intermediário 43
2-Amino-6-(((4-fluorobenzil)(metil)amino)metil)pirimidin-4-ol. NH?
ΌΗ [0445]Rendimento: 64 %.
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 120/178
114/171 [0446]HPLC-MS [Μ + H]+: 263,1; Rt = 1,74 min (Método H).
Intermediário 44
2-Amino-6-((benzil(etil)amino)metil)pirimidin-4-ol.
Figure BR112019013571A2_D0135
[0447]Rendimento: 24 %.
[0448]HPLC-MS [M + H]+: 259,21; Rt = 1,92 min (Método B).
[0449]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ; 10,62 (s, 1 H), 7,35 - 7,30 (m, 4H), 7,24 - 7,23 (m, 1 H), 6,46 (br, s, 2 H), 5,72 (s, 1 H), 3,57 (s, 2 H), 3,18 (s, 2 H), 2,51 2,42 (m, 2 H), 1,02 - 0,98 (m, 3 H).
Intermediário 45
2-Amino-6-((benzil(2-metoxietil)amino)metil)pirimidin-4-ol.
Figure BR112019013571A2_D0136
[0450]Rendimento: 63 %.
[0451]HPLC-MS [M + H]+: 287,1; Rt = 2,02 min (Método B).
Intermediário 46
2-Amino-6-((2-fenilpirrolidin-1 -il)metil)pirimidin-4-ol.
Figure BR112019013571A2_D0137
[0452]Rendimento: 28 %.
[0453]HPLC-MS [M + H]+: 271,2; Rt = 0,97 min (Método B).
Intermediário 47
2-Amino-6-(((3-metoxifenil)(metil)amino)metil)pirimidin-4-ol.
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 121/178
115/171
Figure BR112019013571A2_D0138
[0454]Rendimento: 77 %.
[0455]HPLC-MS [M + H]+: 261,1; Rt = 1,95 min (Método A).
Procedimento Geral XI nh2 nh2
R2
I
R1
Figure BR112019013571A2_D0139
OH
Etapa 1
R2
I ..N
R1
Figure BR112019013571A2_D0140
Cl
H2N—R3
Etapa 2
Figure BR112019013571A2_D0141
Etapa 1:
[0456]Cloreto de fosforila (3 mL/mmol) foi adicionado ao pirimidin-4-ol apropriado (1 eq.) (ex: 2-amino-6-((metil(fenil)amino)metil)pirimidin-4-ol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C sob condição de agitação por 1 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida e co-destilada duas vezes com tolueno para proporcionar o produto bruto desejado. O produto bruto foi utilizado para a próxima etapa.
[0457]Nos mesmos casos, a reação foi realizada utilizando cloreto de fosforila (10 eq.) como agente de cloração.
Etapa 2:
[0458]A uma solução agitada do cloreto apropriado (1 eq.) (ex: 4-cloro-6 ((metil(fenil)amino)metil)-pirimidin-2-amina) em 1-butanol (13 mL/mmol) foram adicionados a amina aromática correspondente (2 eq.) (ex: p-toluidina) e ácido sulfúrico (catalítico, 2 gotas) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 16 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e extinguida com bicarbonato de sódio saturado (pH~8). A camada aquosafoi extraída com acetato de etila (2x), seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente evaporado
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 122/178
116/171 sob pressão reduzida. O bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol) para obter o produto desejado (ex: 6((metil(fenil)amino)metil)-A/4-(p-tolil)pirimidina-2,4-diamina).
[0459]Nos mesmos casos, álcool isopropílico foi utilizado como solvente. Exemplo 28
6-((Benzil(metil)amino)metil)-N4-o-tolilpirimidina-2,4-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0142
[0460]Rendimento: 4,7 % (durante duas etapas).
[0461]HPLC-MS [M + H]+: 334,48; Rt = 1,97 min (Método B).
[0462]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,32 (s, 1 H), 7,40 - 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,32 - 7,18 (m, 7 H), 7,11 - 7,09 (m, 1 H), 6,07 (s, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 3,47 (s, 2 H), 3,22 (s, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H).
Exemplo 29
3-(2-Amino-6-((benzil(metil)amino)metil)pirimidin-4-ilamino)benzonitrila.
Figure BR112019013571A2_D0143
[0463]Rendimento: 13 % (durante duas etapas).
[0464]HPLC-MS [M + H]+: 345,22; Rt = 1,60 min (Método E).
[0465]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,45 (s, 1 H), 8,37 - 8,36 (m, 1 H), 7,90 - 7,87 (m, 1 H), 7,45 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,39 - 7,20 (m, 6 H), 6,37 (br s, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 3,55 (s, 2 H), 3,8 (s, 2 H), 2,15 (s, 3 H).
Exemplo 30
6-((Benzil(metil)amino)metil)-N4-(isoquinolin-7-il)pirimidina-2,4-diamina.
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117/171
Figure BR112019013571A2_D0144
Ν
Figure BR112019013571A2_D0145
Ν Η [0466]Rendimento: 5 % (durante duas etapas).
[0467]HPLC-MS [M + H]+: 371,33; Rt = 6,29 min (Método E).
[0468]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,54 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,33 - 8,32 (d, J= 4 Hz, 1 H), 7,84 - 7,83 (m, 2 H), 7,70 - 7,68 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,39 - 7,26 (m, 5 H), 6,38 - 6,37 (d, J= 4 Hz, 3 H), 3,57 (s, 2 H), 3,31 (s, 2 H), 2,17 (s, 3 H).
Exemplo 31
6-((Benzil(metil)amino)metil)-N4-(isoquinolin-6-il)pirimidina-2,4-diamina.
H [0469]Rendimento: 4 % (durante duas etapas).
[0470]HPLC-MS [M + H]+: 371,21; Rt = 1,24 min (Método E).
[0471]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,61 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,37 - 8,36 (d, J= 4 Hz, 1 H), 7,98 - 7,95 (d, J= 12 Hz, 1 H), 7,74 - 7,72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,66 - 7,65 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,40 - 7,26 (m, 5 H), 6,41 (s, 3 H), 3,57 (s, 2 H), 3,31 (s, 2 H), 2,17 (s, 3 H).
Exemplo 32
6-((Metil(3-metilbenzil)amino)metil)-N4-p-tolilpirimidina-2,4-diamina.
NH [0472]Rendimento: 5,4 % (durante duas etapas).
[0473]HPLC-MS [M + H]+: 348,25; Rt = 1,78 min (Método A).
[0474]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,05 (s br, 1 H), 7,55 (d, J = 8 Hz,
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 124/178
118/171
Η), 7,24 - 7,20 (m, 1 Η), 7,15 (m, 2 Η), 7,07 (m, 3 Η), 6,23 (m, 3 Η), 3,50 (s, 2 Η), 3,27 (s, 2 Η), 2,30 (s, 3 Η), 2,25 (s, 3 Η), 2,14 (s, 3 Η).
Exemplo 33 6-(((4-Metoxibenzil)(metil)amino)metil)-N4-p-tolilpirimidina-2,4-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0146
[0475]Rendimento: 7 % (durante duas etapas).
[0476]HPLC-MS [M + H]+: 364,26; Rt = 1,61 min (Método A).
[0477]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 8,95 (s, 1 H), 7,56 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,25 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,06 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 6,88 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 6,22 (s, 1 H), 6,09 (s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,45 (s, 2 H), 3,22 (s, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H).
Exemplo 34
6-((Metil(4-metilbenzil)amino)metil)-N4-p-tolilpirimidina-2,4-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0147
[0478]Rendimento: 16 % (durante duas etapas).
[0479]HPLC-MS [M + H]+: 348,29; Rt = 1,80 min (Método A).
[0480]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 7,56 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,13 (d, J= 7,6 Hz, 2 H), 7,06 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 6,23 (s, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 3,41 (s, 2 H), 3,22(s, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H).
Exemplo 35
6-((3,4-Di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)metil)-N4-p-tolilpirimidina-2,4-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0148
H
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 125/178
119/171 [0481]Rendimento: 3,5 % (durante duas etapas).
[0482]HPLC-MS [M + H]+: 346,21; Rt = 1,74 min (Método A).
[0483]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 8,93 (s, 1 H), 7,56 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,11 - 7,03 (m, 6 H), 6,18 (s, 2 H), 6,13 (s, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,40 (s, 2 H), 2,86 2,84 (m, 2 H), 2,75 - 2,72 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H).
Intermediário 48
6-(Benziloximetil)-N4-p-tolilpirimidina-2,4-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0149
[0484]Rendimento: 57 % (durante duas etapas).
[0485]HPLC-MS [M + H]+: 321,15; Rt = 1,73 min (Método A).
[0486]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,00 (s, 1 H), 7,57 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,38 - 7,37(m, 4 H), 7,33 - 7,31 (m, 1 H), 7,06 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 6,14 (s, 3 H), 4,57 (s, 2 H), 4,25 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H).
Exemplo 36
6-(((4-Metoxibenzil)(metil)amino)metil)-N4-(3-metoxifenil)pirimidina-2,4diamina.
Figure BR112019013571A2_D0150
[0487]Rendimento: 36 % (durante duas etapas).
[0488]HPLC-MS [M + H]+: 380,33; Rt = 1,63 min (Método G).
[0489]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,06 (s, 1 H), 7,44 (m,1 H), 7,27 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,20 - 7,12 (m, 2 H), 6,90 - 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,51 6,49 (m, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 6,15 (br s, 2 H), 3,74 (s, 6 H), 3,46 (s, 2 H), 3,23 (s, 2 H), 2,12 (s,3 H).
Exemplo 37
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 126/178
120/171
3-((((2-Amino-6-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-il)metil)(metil)amino)metil) benzonitrila.
Figure BR112019013571A2_D0151
[0490]Rendimento: 21,5 % (durante duas etapas).
[0491]HPLC-MS [M + H]+: 375,32; Rt = 1,68 min (Método A).
[0492]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,07 (s, 1 H), 7,79 (s,1 H), 7,75 7,71 (m, 2 H), 7,58 - 7,55 (m, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,22 - 7,20 (m, 1 H), 7,16 - 7,12 (m, 1 H), 6,52 - 6,49 (m, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 6,17 (br s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,61 (s, 2 H), 3,29 (s, 2 H), 2,15 (s, 3 H).
Exemplo 38
N4-(3-Metoxifenil)-6-((metil(3-metilbenzil)amino)metil)pirimidina-2,4-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0152
[0493]Rendimento: 22 % (durante duas etapas).
[0494]HPLC-MS [M + H]+: 364,29; Rt = 1,70 min (Método A).
[0495]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,06 (s, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,24 7,05 (m, 6 H), 6,52 - 6,49 (m, 1 H), 6,27 (s, 1H), 6,15 (br s, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,49 (s, 2 H), 3,25 (s, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H).
Exemplo 39
3-((((2-Amino-6-(m-tolilamino)pirimidin-4-il)metil)(metil)amino)metil) benzonitrila.
Figure BR112019013571A2_D0153
[0496]Rendimento: 21 % (durante duas etapas).
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 127/178
121/171 [0497]HPLC-MS [Μ + H]+: 359,20; Rt = 1,72 min (Método A).
[0498]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,99 (s, 1 H), 7,78 - 7,70 (m, 3 H), 7,58 - 7,53 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,15 - 7,11 (t, J= 5,0 Hz, 1 H), 6,76 - 6,74 (d, J =
7,6 Hz, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 6,15 (br s, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,29 (s, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H).
Exemplo 40
6-(((4-Etilbenzil)(metil)amino)metil)-N4-(3-metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina.
H [0499]Rendimento: 43 % (durante duas etapas).
[0500]HPLC-MS [M + H]+: 378,32; Rt = 1,83 (Método A).
[0501]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,06 (s, 1 H), 7,45 - 7,43 (m, 1 H), 7,27 - 7,12 (m, 6 H), 6,52 - 6,49 (m, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 6,15 (br s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,49 (s, 2 H), 3,24 (s, 2 H), 2,61 - 2,52 (m, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 1,19 - 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
Exemplo 41
6-((Benzil(metil)amino)metil)-N4-(2,5-dimetoxifenil)pirimidina-2,4-diamina.
[0502]Rendimento: 16 % (durante duas etapas).
[0503]HPLC-MS [M + H]+: 380,29; Rt = 1,61 min (Método E).
[0504]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,16 (s, 1 H), 7,84 - 7,83 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,36 - 7,25 (m, 5 H), 6,92 - 6,90 (d, J= 8 Hz, 1 H), 6,55 - 6,52 (m, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,10 (br s, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 3,53 (s, 2 H), 3,24 (s, 2 H), 2,13 (s, 3 H).
Exemplo 42
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122/171
6-((Benzil(metil)amino)metil)-N4-(2,3-dimetoxifenil)pirimidina-2,4-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0154
[0505]Rendimento: 16 % (durante duas etapas).
[0506]HPLC-MS [M + H]+: 380,30; Rt = 1,62 min (Método E).
[0507]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 8,28 (s, 1 H), 7,79 - 7,77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,36 - 7,25 (m, 5 H), 6,99 - 6,95 (t, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,74 - 6,72 (m, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,08 (br s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,51 (s, 2 H), 3,25 (s, 2 H), 2,13 (s, 3 H).
Exemplo 43
N4-(Benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-6-((benzil(metil)amino)metil)pirimidina-2,4diamina.
Figure BR112019013571A2_D0155
Figure BR112019013571A2_D0156
[0508]Rendimento: 9 % (durante duas etapas).
[0509]HPLC-MS [M + H]+: 364,35; Rt = 2,64 min (Método A).
[0510]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 8,68 (s, 1 H), 7,33 - 7,24 (m, 6 H), 6,81 - 6,77 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,69 - 6,67 (m, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 6,05 (br s, 2 H), 5,97 (s, 2 H), 3,51 (s, 2 H), 3,24 (s, 2 H), 2,12 (s, 3 H).
Exemplo 44
N4-(Benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-6-((benzil(metil)amino)metil)pirimidina-2,4diamina.
Figure BR112019013571A2_D0157
[0511]Rendimento: 17 % (durante duas etapas).
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 129/178
123/171 [0512]HPLC-MS [Μ + H]+: 364,3; Rt = 1,58 min (Método E).
[0513]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,95 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,36 7,25 (m, 5 H), 6,96 - 6,94 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,82 - 6,80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 6,12 (br, s, 2 H), 5,96 (s, 2 H), 3,52 (s, 2 H), 3,24 (s, 2 H), 2,14 (s, 3 H).
Exemplo 45 6-(((4-Fluorobenzil)(metil)amino)metil)-N4-(3-metoxifenil)pirimidina-2,4diamina.
H [0514]Rendimento: 25 % (durante duas etapas).
[0515]HPLC-MS [M + H]+: 368,32; Rt = 1,67 min (Método E).
[0516]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,06 (s, 1 H), 7,45 - 7,37 (m, 3 H), 7,20 - 7,13 (m, 4 H), 6,51 - 6,49 (m, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 6,16 (br, s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,52 (s, 2 H), 3,26 (s, 2 H), 2,13 (s, 3 H).
Exemplo 46
6-((Benzil(metil)amino)metil)-N4-(2-metóxi-5-metilfenil)pirimidina-2,4-diamina.
NH [0517]Rendimento: 49 % (durante duas etapas).
[0518]HPLC-MS [M + H]+: 364,33; Rt = 1,74 min (Método E).
[0519]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,06 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,34 7,24 (m, 5 H), 6,90 - 6,88 (m, 1 H), 6,84 - 6,81 (m, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 6,04 (br s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,51 (s, 2 H), 3,23 (s, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H).
Exemplo 47
6-(((4-Metoxibenzil)(metil)amino)metil)-N4-m-tolilpirimidina-2,4-diamina.
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124/171
Figure BR112019013571A2_D0158
[0520]Rendimento: 15 % (durante duas etapas).
[0521]HPLC-MS [M + H]+: 364,38; Rt = 2,83 min (Método B).
[0522]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 8,98 (s, 1 H), 7,55 - 7,53 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,27 - 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,15 - 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,90 - 6,88 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 6,76 - 6,74 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 6,13 (br, s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,46 (s, 2 H), 3,23 (s, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H).
Exemplo 48
6-((Benzil(etil)amino)metil)-N4-(3-metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0159
[0523]Rendimento: 21 % (durante duas etapas).
[0524]HPLC-MS [M + H]+: 364,3; Rt = 1,71 min (Método A).
[0525]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,06 (s, 1 H), 7,44 - 7,43 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,38-7,30 (m, 4 H), 7,25 - 7,21 (m, 2 H), 7,16 - 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,51 - 6,49 (m, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 6,13 (br, s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,58 (s, 2 H), 3,29 (s, 2H), 2,47 - 2,45 (m, 2 H), 1,04 - 1,00 (t, J = 14 Hz, 3 H).
Exemplo 49
6-((Benzil(2-metoxietil)amino)metil)-N4-(3-metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0160
[0526]Rendimento: 39 % (durante duas etapas).
[0527]HPLC-MS [M + H]+: 394,36; Rt = 1,80 min (Método A).
[0528]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,07 (s, 1 H), 7,43 - 7,42 (t, J= 4,4
Hz, 1 H), 7,38 - 7,30 (m, 4 H), 7,26 - 7,21 (m, 2 H), 7,16 - 7,12 (t, J= 8,0 Hz,1 H), 6,52
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- 6,49 (m, 1 Η), 6,31 (s, 1 Η), 6,14 (br, s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,64 (s, 2 H), 3,46 - 3,43 (t, J = 12,4 Hz, 2 H), 3,36 (s, 2 H), 3,19 (s, 3 H), 2,16 - 2,58 (t, J = 2,0 Hz, 2 H).
Exemplo 50
N4-(3-Metoxifenil)-6-((2-fenilpirrolidin-1 -il)metil)pirimidina-2,4-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0161
[0529]Rendimento: 15 % (durante duas etapas).
[0530]HPLC-MS [M + H]+: 376,41; Rt = 3,02 min (Método A).
[0531 ]RMN de 1H (400MHz,DMSO-d6) δ: 9,08 (s, 1 H), 7,47 - 7,46 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,42 - 7,40 (d, J= 6,8 Hz, 2 H), 7,35 - 7,31 (t, J= 7,0 Hz, 2 H), 7,25 - 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,16-7,11 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 6,51 -6,48 (m, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 6,12 (br s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,47 - 3,41 (m, 2 H), 3,27 - 3,23 (m, 1 H), 2,89 - 2,85 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 2,25 - 2,15 (m, 2 H), 1,83 - 1,80 (m, 2 H), 1,60 - 1,55 (m, 1 H).
Exemplo 51
N4-(3-Metoxifenil)-6-(((3-metoxifenil)(metil)amino)metil)pirimidina-2,4diamina.
Figure BR112019013571A2_D0162
[0532]Rendimento: 6 % (durante duas etapas).
[0533]HPLC-MS [M + H]+: 366,38; Rt = 3,08 min (Método B).
[0534]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,00 (s, 1 H), 7,40 - 7,39 (t, J= 4 Hz, 1 H), 7,17 - 7,15 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,11 - 7,02 (m, 2 H), 6,48 - 6,46 (dd, J= 8 Hz, 1 H), 6,25 - 6,20 (m, 4 H), 6,15 - 6,14 (t, J= 4 Hz, 1 H), 5,78 (s, 1 H), 4,21 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H).
Exemplo 52
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 132/178
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6-((Benzil(metil)amino)metil)-N4-p-tolilpirimidina-2,4-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0163
[0535]A uma solução agitada do composto 4-((benzil(metil)amino)metil)-6cloropirimidin-2-amina (120 mg, 0,4 mmol, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (0,385 mL, 2,28 mmol, 5 eq.) na temperatura ambiente e foi agitada por 20 min. À mistura de reação, foi adicionada p-toluidina (0,068 g, 6,35 mmol, 1,5 eq.) e a mistura foi agitada por 16 h na temperatura ambiente e ainda agitada por 4 h a 70 °C. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água fria e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O bruto foi purificado por HPLC prep. em fase reversa para obter o produto 6-((benzil(metil)amino)metil)-N4-p-tolilpirimidina-2,4-diamina como sólido amarelo claro. Rendimento: 4 % (durante duas etapas).
[0536]HPLC-MS [M + H]+: 334,3; Rt = 1,63 min (Método B).
[0537]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,97 (br s, 1 H), 7,57 - 7,55 (d, J =
8,4 Hz, 2 H), 7,36 - 7,31 (m, 4 H), 7,28 - 7,26 (m, 1 H), 7,07 - 7,05 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 6,24 (s, 1 H), 6,10 (br s, 2 H), 3,53 (s, 2 H), 3,25 (s, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H).
Intermediário 49 (Terc-butoxicarbonil)(4-((terc-butoxicarbonil)(p-tolil)amino)-6-formilpirimidin2-il)carbamato de terc-butila.
Figure BR112019013571A2_D0164
Figure BR112019013571A2_D0165
Figure BR112019013571A2_D0166
Etapa 2 Boc EtaPa 3 Boc
Etapa 1:
[0538]Anidrido Boc (43 ml, 188,4 mmol, 6 eq.) foi adicionado a uma solução agitada de 6-(benziloximetil)-N4-p-tolilpirimidina-2,4-diamina (Intermediário 48) (10 g,
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31,4 mmol, 1 eq.) e dimetilaminopiridina (0,383 g, 3,14 mmol, 0,1 eq.) em tetrahidrofurano a 0 °C, depois a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 6 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, e secos sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna flash (metanol entre 2 a 4 %/diclorometano) para obter 14 g do produto (4-((benzilóxi)metil)-6-((tercbutoxicarbonil)(p-tolil)amino)pirimidin-2-il)(terc-butoxicarbonil)carbamato de tercbutila (rendimento: 72 %).
[0539]HPLC-MS [M + H]+: 621,55; Rt = 1,61 min (Método B).
[0540]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,83 (s, 1 H), 7,39 - 7,38 (m, 1 H), 7,19 (d, J= 8 Hz, 2 H), 7,05 (d, J= 8 Hz, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 1,44 - 1,39 (m, 27 H).
Etapa 2:
[0541 ]Paládio a 10 % sobre carvão (5 g) foi adicionado sob nitrogênio a uma solução agitada do composto (4-((benzilóxi)metil)-6-((terc-butoxicarbonil)(ptolil)amino)pirimidin-2-il)(terc-butoxicarbonil)carbamato de terc-butila (16 g, 25,5 mmol, 1 eq.) em metanol (100 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura sob pressão de hidrogênio por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de leito de celite, lavada com metanol e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 12,4 g do produto (terc-butoxicarbonil)(4-((tercbutoxicarbonil)(p-tolil)amino)-6-(hidroximetil)pirimidin-2-il)carbamato de terc-butila puro (rendimento: 92 %).
[0542]HPLC-MS [M + H]+: 531,61; Rt = 2,46 min (Método A).
Etapa 3:
[0543]Periodinano de Dess-Martin foi lentamente adicionado a uma solução do composto (terc-butoxicarbonil)(4-((terc-butoxicarbonil)(p-tolil)amino)-6
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128/171 (hidroximetil)pirimidin-2-il)carbamato de terc-butila em diclorometano a 0 °C. Depois, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura de reação foi extinguida com solução saturada de tiossulfato de sódio e bicarbonato de sódio e o produto orgânico foi extraído com diclorometano. Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (metanol entre 2 a 3 %/diclorometano) para proporcionar 8 g do composto (terc-butoxicarbonil)(4-((terc-butoxicarbonil)(ptolil)amino)-6-formilpirimidin-2-il)carbamato de terc-butila (rendimento: 73 %).
[0544]HPLC-MS [M + H]+: 529,44; Rt = 2,67 min (Método A).
[0545]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,91 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,21 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,09 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 1,38 - 1,29 (m, 27 H).
Geral XII R1 N(Boc)2 NH2 ^NH 1 R2 R! N Ri N —- r/JA-r· ---- r2'n^<A-r’
Etapa 1 Etapa 2 H [0546]Ácido acético catalítico foi adicionado a uma solução agitada da formil
N(Boc)2
N ,R3 i Boc
Etapa 1:
pirimidina apropriada (1 eq.) (ex: (terc-butoxicarbonil)(4-((terc-butoxicarbonil)(p tolil)amino)-6-formilpirimidin-2-il)carbamato de terc-butila) e a benzil amina apropriada (1,5 eq.) (ex: 1-(3-metoxifenil)-N-metilmetanamina) em 1,2-dicloroetano a 0 °C, cianoboro-hidreto de sódio (2 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi extinguida com uma quantidade mínima de solução saturada de bicarbonato de sódio, o produto orgânico foi extraído com diclorometano (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila entre 10 a 20 %/éter de petróleo ou
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129/171 metanol entre 2 a 5 %/diclorometano) para obter o produto protegido por BOC desejado (ex: (terc-butoxicarbonil)(4-((terc-butoxicarbonil)(p-tolil)amino)-6-(((3metoxibenzil)(metil)amino)metil)pirimidin-2-il)carbamato de terc-butila).
[0547]Em alguns exemplos, a reação foi realizada com ortoformiato de trimetila (10 eq.) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,5 eq.).
Etapa 2:
[0548]A uma solução de dioxano agitada do composto protegido por BOC (ex: (terc-butoxicarbonil)(4-((terc-butoxicarbonil)(p-tolil)amino)-6-(((3-metoxibenzil)(metil)amino)metil)pirimidin-2-il)carbamato de terc-butila) a 0 °C foi adicionado HCI 4M e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 48 h. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C por 2 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para obter bruto que foi extinguida com uma quantidade mínima de solução aquosa de bicarbonato de sódio. O produto orgânico foi extraído com diclorometano (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (alumina neutra, metanol a 15 %/diclorometano) e ainda purificado por HPLC preparativa em fase reversa para obter o produto desprotegido desejado final (ex: 6-(((3-metoxibenzil)(metil)amino)metil)-N4p-tolilpirimidina-2,4-diamina).
[0549]Nos mesmos casos, ácido trifluoroacético foi utilizado em vez de HCI e com diclorometano como solvente.
Exemplo 53
6-(((3-Metoxibenzil)(metil)amino)metil)-N4-p-tolilpirimidina-2,4-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0167
[0550]Rendimento: 10 %.
[0551]HPLC-MS [M + H]+: 364,24; Rt = 1,69 min (Método A).
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130/171 [0552]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,95 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2
H), 7,26 - 7,22 (m, 1 H), 6,93 - 6,91 (d, J= 7,6 Hz 2 H),6,83 - 6,81 (m, 1 H), 6,24 (s, 1
H), 6,09 (s, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,51 (s, 2 H), 3,24 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H).
Exemplo 54
6-(((3-Clorobenzil)(metil)amino)metil)-N4-p-tolilpirimidina-2,4-diamina.
Cl nh2
Figure BR112019013571A2_D0168
i n n
A
Figure BR112019013571A2_D0169
[0553]Rendimento: 36 %.
[0554]HPLC-MS [M + H]+: 368,23; Rt = 1,80 min (Método A).
[0555]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,96 (s, 1 H), 7,55 (d, J= 8,4 Hz, 2
H), 7,40 - 7,30 (m, 4 H), 7,06 (d, J= 8 Hz, 2 H), 6,22 (s, 1 H), 6,10 (br s, 2 H), 3,55 (s,
H), 3,26 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H).
Exemplo 55
3-((((2-Amino-6-(p-tolilamino)pirimidin-4il)metil)(metil)amino)metil)benzonitrila. CN
Figure BR112019013571A2_D0170
Figure BR112019013571A2_D0171
[0556]Rendimento: 21 %.
[0557]HPLC-MS [M + H]+: 359,21; Rt = 1,77 min (Método A).
[0558]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,96 (s, 1 H), 7,78 - 7,69 (m, 3 H),
7,58 - 7,54 (m, 3 H), 7,06 (d, J= 8 Hz, 2 H), 6,21 (s, 1 H), 6,11 (br s, 1 H), 3,60 (s, 2
H), 3,28 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H).
Exemplo 56
6-(((4-Clorobenzil)(metil)amino)metil)-N4-p-tolilpirimidina-2,4-diamina.
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 137/178
131/171
Figure BR112019013571A2_D0172
[0559]Ácido trifluoroacético e diclorometano foram utilizados na segunda etapa.
[0560]Rendimento: 42 %.
[0561]HPLC-MS [M + H]+: 368,21; Rt = 1,85 min (Método A).
[0562]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 8,95 (s, 1 H), 7,54 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,38 (m, 4 H), 7,06 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 6,21 (s, 1 H), 6,10 (br s, 2 H), 3,52 (s, 2 H), 3,23 (s, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H).
Exemplo 57
4-((((2-Amino-6-(p-tolilamino)pirimidin-4il)metil)(metil)amino)metil)benzonitrila.
Figure BR112019013571A2_D0173
[0563]Ácido trifluoroacético e diclorometano foram utilizados.
[0564]Rendimento: 23 %.
[0565]HPLC-MS [M + H]+: 359,28; Rt = 1,76 min (Método A).
[0566]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 8,96 (s, 1 H), 7,81 (d, J= 8 Hz, 2 H), 7,57 - 7,55 (m, 4 H), 7,06 (d, J= 8 Hz, 2 H), 6,21 (s, 1 H), 6,11 (s, 2 H), 3,63 (s, 2 H), 3,27 (s, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H).
Exemplo 58
6-((Metil(1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)amino)metil)-N4-(p-tolil)pirimidina-2,4diamina.
Figure BR112019013571A2_D0174
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 138/178
132/171 [0567]Rendimento: 44 %.
[0568]HPLC-MS [M + H]+: 374; Rt = 2,13 min (Método A).
[0569]RMN de 1H (400 MHz, CDCh) δ 7,14 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,08 (d, J =
8,3 Hz, 2 H), 7,04 - 6,96 (m, 4 H), 6,47 (s, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 3,44 (s, 2 H), 2,94-2,65 (m, 5 H), 2,28 (s, 6 H), 2,03 - 1,97 (m, 1 H), 1,70- 1,64 (m, 1 H).
Exemplo 59 6-(((2-(2-(2-Aminoetóxi)etóxi)etil)(benzil)amino)metil)-N4-(p-tolil)pirimidina2,4-diamina.
H [0570]Rendimento: 30 %.
[0571]HPLC-MS [M + H]+: 451; Rt = 1,75 min (Método A).
[0572]RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 7,29 (d, J= 7,0 Hz, 2 H), 7,22 (t, J= 7,1 Hz, 1 H), 7,13 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 6,38 (s, 1 H), 3,67 (s, 2 H), 3,59 - 3,57 (m, 4 H), 3,54 - 3,52 (m, 2 H), 3,46 (s, 2 H), 3,30 (dt, J= 3,3, 1,6 Hz, 2 H), 2,99 - 2,92 (m, 2 H), 2,69 (t, J= 5,8 Hz, 2 H), 2,31 (s, 3 H).
Exemplo 60
6-((Metil(piridin-4-ilmetil)amino)metil)-N4-p-tolilpirimidina-2,4-diamina.
NH [0573]Ácido trifluoroacético e diclorometano foram utilizados na segunda etapa.
[0574]Rendimento: 5 %.
[0575]HPLC-MS [M + H]+: 335,23; Rt = 1,39 min (Método A).
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 139/178
133/171 [0576]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,96 (s, 1 H), 8,53 - 8,52 (m, 2 H),
7,57 - 7,55 (d, J= 8,4 Hz, 2 H). 7,38 - 7,36 (m, 2 H), 7,07 - 7,05 (d, J= 8,4 Hz, 2 H),
6,23 (s, 1 H), 6,11 (s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,31 (s, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H).
Exemplo 61 6-((Metil(piridin-3-ilmetil)amino)metil)-N4-p-tolilpirimidina-2,4-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0175
Figure BR112019013571A2_D0176
[0577]Ácido trifluoroacético e diclorometano foram utilizados na segunda etapa [0578]Rendimento: 38 %.
[0579]HPLC-MS [M + H]+: 335,25 Rt = 1,37 min (Método A).
[0580]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,97 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,49 8,47 (m, 1 H), 7,75 - 7,73 (d, J= 8 Hz, 1 H). 7,58 - 7,56 (d, J= 8 Hz, 2 H), 7,38 - 7,35 (m, 1 H), 7,07 - 7,05 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 6,23 (s, 1 H), 6,11 (br s, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 3,27 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H).
Exemplo 62
N-((2-Amino-6-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-il)metil)-N-metilbenzamida.
Figure BR112019013571A2_D0177
Figure BR112019013571A2_D0178
Etapa 3
Figure BR112019013571A2_D0179
Etapa 4
Figure BR112019013571A2_D0180
Etapa 1:
[0581 ]Anidrido Boc (1,7 mL, 7,9 mmol, 6 eq.) foi adicionado a uma solução agitada de 6-(((4-metoxibenzil)(metil)amino)metil)-N4-(3-metoxifenil)pirimidina-2,4diamina (0,5 g, 1,3 mmol, 1 eq.) e dimetilaminopiridina (0,016 g, 0,13 mmol, 0,1 eq.)
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 140/178
134/171 em tetra-hidrofurano a 0 °C e a mistura de reação aquecida a 100 °C por 6 h. A mistura de reação foi diluída com água, extraída com acetato de etila (3x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila entre 15 a 20 %/éter de petróleo) para obter 0,75 g do produto (tercbutoxicarbonil)(4-((terc-butoxicarbonil)(3-metoxifenil)amino)-6-(((4metoxibenzil)(metil)amino)metil)pirimidin-2-il)carbamato de terc-butila (rendimento: 83,7 %).
[0582]HPLC-MS [M + H]+: 364,33; Rt = 3,71 min (Método H).
Etapa 2:
[0583]Pd a 10 %/C (0,4 g) foi adicionado a uma solução agitada do composto (terc-butoxicarbonil)(4-((terc-butoxicarbonil)(3-metoxifenil)amino)-6-(((4metoxibenzil)(metil)amino)metil)pirimidin-2-il)carbamato de terc-butila (0,75 g, 1,1 mmol, 1 eq.) em metanol (20 mL) sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura sob pressão de hidrogênio por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de leito de celite, lavada com metanol e filtrada, foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 0,35 g do produto (tercbutoxicarbonil)(4-((terc-butoxicarbonil)(3-metoxifenil)amino)-6((metilamino)metil)pirimidin-2-il)carbamato de terc-butila bruto que foi utilizado para a próxima etapa sem qualquer purificação.
[0584]ES-MS [M + H]+: 560,3; Rt = 2,68 min (Método H).
Etapa 3:
[0585]HATU (0,24 g, 0,64 mmol, 1,2 eq.) foi adicionado às porções a uma solução de N,N-di-isopropiletilamina (0,18 mL, 1,0 mmol, 2 eq.) e composto (tercbutoxicarbonil)(4-((terc-butoxicarbonil)(3-metoxifenil)amino)-6((metilamino)metil)pirimidin-2-il)carbamato de terc-butila (0,3 g, 0,53 mmol, 1 eq.) em
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 141/178
135/171 dimetil formamida (3 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. À mistura de reação foi adicionado ácido benzoico (0,078 g, 0,64 mmol, 1,2 eq.) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi extinguida com uma quantidade mínima de solução saturada de bicarbonato de sódio, o produto orgânico foi extraído com acetato de etila (2x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila entre 20 a 30 %/éter de petróleo) para obter 0,25 g do produto (terc-butoxicarbonil)(4-((tercbutoxicarbonil)(3-metoxifenil)amino)-6-((N-metilbenzamido)metil)pirimidin-2il)carbamato de terc-butila (rendimento: 70 %).
[0586]HPLC-MS [M + H]+: 664,3; Rt = 3,17 min (Método H).
Etapa 4:
[0587]Ácido trifluoroacético (3 mL) foi adicionado a uma solução agitada do composto (terc-butoxicarbonil)(4-((terc-butoxicarbonil)(3-metoxifenil)amino)-6-((Nmetilbenzamido)metil)pirimidin-2-il)carbamato de terc-butila (0,25 g, 0,37 mmol, 1 eq.) em diclorometano (5 mL) 0 °C e depois a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para obter bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC prep. em fase reversa para proporcionar 70 mg do composto N-((2-amino-6-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-il)metil)-Nmetilbenzamida puro (rendimento: 51 %).
[0588]HPLC-MS [M + H]+: 364,33; Rt = 1,60 min (Método E).
[0589]RMN de 1H (400 MHz, VT, DMSO-d6) δ; 8,86 (s, 1 H), 7,42 - 7,34 (m, 6 H), 7,18 - 7,12 (m, 2 H), 6,55 - 6,52 (m, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,92 (br, s, 2 H), 4,26 (br, s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 2,69 (s, 3 H).
Procedimento Geral XIII
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 142/178
136/171
Figure BR112019013571A2_D0181
Figure BR112019013571A2_D0182
[0590]A uma solução agitada do composto dicloro (ex: N-benzil-1-(4,6dicloropirimidin-2-il)-N-metilmetanamina; Intermediário 21) (1 eq.) em 1-butanol (13 mL/mmol) foram adicionados a anilina correspondente (ex. 2-metoxianilina) (0,7 eq.), ácido sulfúrico (catalítico, 2 gotas) na temperatura ambiente e aquecidos a 100 °C por 16 h. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e diluída com água e basificada com bicarbonato de sódio saturado (pH~8). A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (metanol entre 2 a 15 %/diclorometano ou acetato de etila entre 10 a 60 %/heptanos) para obter o produto (ex: 2-((benzil(metil)amino)metil)-6-cloro-N-(2metoxifenil)pirimidin-4-amina).
[0591 ]Nos mesmos exemplos, a reação foi transportada utilizando ácido clorídrico concentrado e iodeto de sódio (1 eq.) e água como solvente.
Intermediário 50
2-((Benzil(metil)amino)metil)-6-cloro-N-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina.
Cl
Figure BR112019013571A2_D0183
[0592]Rendimento: 43 %.
[0593]HPLC-MS [M + H]+: 369,18; Rt = 1,76 min (Método B).
Intermediário 51
2-((Benzil(metil)amino)metil)-6-cloro-N-m-tolilpirimidin-4-amina.
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 143/178
137/171
Figure BR112019013571A2_D0184
[0594]Rendimento: 37 %.
[0595]HPLC-MS [M + H]+: 353,38; Rt = 2,80 min (Método A).
Intermediário 52
2-((Benzil(metil)amino)metil)-6-cloro-N-(3-metoxifenil)pirimidin-4-amina.
ci
Figure BR112019013571A2_D0185
[0596]Rendimento: 31 %.
[0597]HPLC-MS [M + H]+: 369,27; Rt = 1,77 min (Método B).
Intermediário 53
2-((Benzil(metil)amino)metil)-6-cloro-N-(4-metoxifenil)pirimidin-4-amina.
Cl
Figure BR112019013571A2_D0186
[0598]Rendimento: 33 %.
[0599]HPLC-MS [M + H]+: 369,18; Rt = 1,76 min (Método B).
Procedimento Geral XIV
Figure BR112019013571A2_D0187
Etapa 1:
[0600]A uma solução agitada e desgaseificada do intermediário de cloro pirimidina (ex: 2-((benzil(metil)amino)metil)-6-cloro-A/-(2-metoxifenil)pirimidin-4amina; Intermediário 50) (1,0 eq.), carbamato de terc-butila (2,0 eq.) em 1,4-dioxano (6 mL) foram adicionados carbonato de césio (3,0 eq.), XPhos (0,05 eq.), Pd2(dba)3
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138/171 (0,1 eq.) e aquecido a 90 °C por 16 h. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e diluída com água e o produto orgânico foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila entre 20 a 60 %/éter de petróleo) para obter o produto de amina protegido por Boc (ex: (2-((benzil(metil)amino)metil)-6(p-tolilamino)pirimidin-4-il)carbamato de terc-butila).
Etapa 2:
[0601 ]Uma solução do composto protegido por BOC (ex: 2((benzil(metil)amino)metil)-6-(p-tolilamino)pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butila) (1 eq.) em ácido clorídrico 4N em 1,4-dioxano (10 eq.) foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O bruto foi basificado com bicarbonato de sódio saturado e o produto foi extraído com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O bruto foi purificado por HPLC preparativa (fase reversa) para obter o produto de amina (ex: Z-hbenzilímetiQaminoJmetiQ-A/4-^metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina; Exemplo 63)
Exemplo 63
2-((Benzil(metil)amino)metil)-N4-(2-metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0188
[0602]Rendimento: 21 % (durante duas etapas).
[0603]HPLC-MS [M + H]+: 350,23; Rt = 1,67 min (Método A).
[0604]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,86 - 7,81 (m, 2 H), 7,35 - 7,22 (m, 5 H), 7,02 (d, J= 4,4 Hz, 2 H), 6,90 - 6,89 (m, 1 H), 6,23 (s, 2 H), 5,62 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,62 (s, 2 H), 3,36 (s, 2 H), 2,18 (s, 3 H).
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139/171
Exemplo 64
2-((Benzil(metil)amino)metil)-N4-m-tolilpirimidina-4,6-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0189
[0605]Ácido trifluoroacético e diclorometano foram utilizados.
[0606]Rendimento: 5 % (durante duas etapas).
[0607]HPLC-MS [M + H]+: 334,1; Rt = 2,09 min (Método A).
[0608]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 8,77(s, 1 H), 7,39 - 7,23 (m, 7 H), 7,12 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 4,0 Hz 1 H), 6,27 (s, 2 H), 5,68 (s, 1 H), 3,64 (s, 2 H), 3,39 (s, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H).
Exemplo 65
2-((Benzil(metil)amino)metil)-N4-(3-metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0190
[0609]Ácido trifluoroacético e diclorometano foram utilizados.
[0610]Rendimento: 4 % (durante duas etapas).
[0611]HPLC-MS [M + H]+: 350,29; Rt = 1,91 min (Método A).
[0612]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 8,86 (s, 1 H), 7,38 - 7,23 (m, 6 H), 7,15 - 7,05 (m, 2 H), 6,49 - 6,47 (m, 1 H), 6,31 (s, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,62 (s, 2 H), 3,39 (s, 2 H), 2,19 (s, 3 H).
Exemplo 66
2-((Benzil(metil)amino)metil)-N4-(4-metoxifenil)pirimidina-4,6-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0191
[0613]Ácido trifluoroacético e diclorometano foram utilizados.
[0614]Rendimento: 6 % (durante duas etapas).
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 146/178
140/171 [0615]HPLC-MS [Μ + H]+: 350,29; Rt = 1,84 min (Método A).
[0616]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,60 (s, 1 H), 7,40 - 7,23 (m, 7 H), 6,86 - 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,20 (s, 2 H), 5,55 (s, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,62 (s, 2 H), 3,36 (s, 2 H), 2,19 (s, 3 H).
Intermediário 54
6-((Benzil(metil)amino)metil)-2-cloro-A/-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)pirimidin-4amina.
Figure BR112019013571A2_D0192
Etapa 1:
[0617]A uma solução agitada do composto 2-cloro-6-(2,4,4-trimetilpentan-2ilamino)pirimidina-4-carboxilato de metila (0,5 g, 1,67 mmol, 1 eq.), /V-metilbenzilamina (0,202 g, 1,67 mmol, 1,0 eq.) em tetra-hidrofurano (10 mL) na temperatura ambiente foi adicionado 1,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno (69,6 mg, 0,5 mmol, 0,3 eq.) e agitado por 3 h na temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e o produto orgânico foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila entre 10 a 50 %/éter de petróleo) para obter o composto A/-benzil-2-cloro-A/-metil-6-(2,4,4-trimetilpentan-2ilamino)pirimidina-4-carboxamida (0,21 g, rendimento: 32 %) como um líquido espesso amarelo claro.
[0618]HPLC-MS [M + H]+: 289,3; Rt = 2,281 min (Método B).
[0619]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 7,74 - 7,73 (d, J= 6,4 Hz, 1 H), 7,40 - 7,25 (m, 5 H), 6,55 (s, 1 H), 4,61 (s, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 2,83 - 2,82 (m, 3 H), 3,37 (s,
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141/171
Η), 1,88 - 1,86 (m, 2 Η), 1,42 - 1,41 (m, 6 Η), 0,92 - 0,88 (m, 9 Η).
Etapa 2:
[0620]Α uma solução agitada do composto A/-benzil-2-cloro-A/-metil-6-(2,4,4trimetilpentan-2-ilamino)pirimidina-4-carboxamida (0,21 g, 0,5 mmol, 1 eq.) em tretrahidrofurano a 0 °C foi adicionado complexo de borano-sulfeto de dimetila (0,16 mL, 1,5 mmol, 3 eq.) e agitado a 70 °C por 4 h. A mistura de reação foi deixada esfriar a 0 °C, extinguida com ácido clorídrico 2N, basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio (pH~8) e o produto orgânico foi extraído em diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila entre 10 a 50 %/éter de petróleo) para obter o composto 6-((benzil(metil)amino)metil)-2-cloro-A/-(2,4,4-trimetilpentan-2il)pirimidin-4-amina (80 mg, rendimento: 39 %) como líquido espesso.
[0621]HPLC-MS [M + H]+: 375,3; Rt = 1,90 min (Método B).
[0622]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,66 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,80 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,37-7,11 (m, 10 H), 3,64 (s, 2 H), 3,37 (s, 2 H), 2,22 (s, 3 H).
Procedimento Geral XV
Figure BR112019013571A2_D0193
Etapa 1:
[0623]A uma solução agitada do composto 6-((benzil(metil)amino)metil)-2cloro-A/-(2,4,4-trimetilpentan-2-il) pirimidin-4-amina (1 eq.) em 1-butanol (13 mL/mmol) na temperatura ambiente foram adicionados a amina apropriada (ex: p-toluidina) (0,04 g, 0,4 mmol, 2,0 eq.) e ácido sulfúrico catalítico (2 gotas), e aquecidos a 110 °C por 16 h. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e lentamente basificada com bicarbonato de sódio saturado e
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142/171 o produto orgânico foi extraído em acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila entre 10 a 60 %/éter de petróleo ou metanol entre 2 a 8 %/diclorometano) para obter o composto desejado (ex: 6-((benzil(metil)amino)metil)A/2-p-tolil-/\/4-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)pirimidina-2,4-diamina).
Etapa 2:
[0624]A uma solução agitada do composto protegido apropriado (ex: 6((benzil(metil)amino)metil)-/\^-p-tolil-/V4-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)pirimidina-2,4diamina) em dichlrometano (3 mL) na temperatura ambiente foi adicionado ácido trifluoroacético (7 eq.) e aquecido a 40 °C por 16 h. A mistura de reação foi evaporada completamente para obter o resíduo que foi basificado com bicarbonato de sódio saturado e o produto orgânico foi extraído em diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila entre 20 a 60 %/éter de petróleo ou metanol entre 2 a 8 %/diclorometano) para obter o composto de amina livre desejado (ex: 6-((benzil(metil)amino)metil)-A^-ptolilpirimidina-2,4-diamina; Exemplo 23; rendimento de 13 % durante duas etapas).
Exemplo 67
6-((Benzil(metil)amino)metil)-N2-(2-metoxifenil)pirimidina-2, 4-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0194
Figure BR112019013571A2_D0195
[0625]Rendimento: 14 % (durante duas etapas).
[0626]HPLC-MS [M + H]+: 350,44; Rt = 1,95 min (Método E).
[0627]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 8,52 - 8,49 (m, 1 H), 7,39 - 7,32 (m 4 H), 7,27 - 7,26 (m, 2 H), 6,99 - 6,96 (m, 1 H), 6,89 - 6,87 (m, 2 H), 6,64 (br s, 2 H),
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143/171
6,17 (s, 1 Η), 3,86 (s, 3 Η), 3,56 (s, 2 Η), 3,28 (s, 2 Η), 2,16 (s, 3 Η).
Exemplo 68
6-((Benzil(metil)amino)metil)-N2-m-tolilpirimidina-2,4-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0196
[0628]Rendimento: 11 % (durante duas etapas).
[0629]HPLC-MS [M + H]+: 334,24; Rt = 1,64 min (Método E).
[0630]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 8,77 (s, 1 H), 7,66 - 7,64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,38 - 7,32 (m, 4 H), 7,28 - 7,26 (m, 1 H), 7,08 - 7,04 (t, J= 8 Hz, 1 H), 6,66 - 6,64 (d, J= 8 Hz, 1 H), 6,50 (br s, 2 H), 6,13 (s, 1 H), 3,55 (s, 2 H), 3,32 - 3,31 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H).
Exemplo 69
6-((Benzil(metil)amino)metil)-N2-(3-metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0197
[0631]Rendimento: 30 % (durante duas etapas).
[0632]HPLC-MS [M + H]+: 350,74; Rt = 1,91 min (Método E).
[0633]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 8,86 (s, 1 H), 7,62 - 7,61 (m, 3 H), 7,38 - 7,26 (m, 6 H), 7,09 - 7,05 (t, J= 8,0, 1 H), 6,52 (br s, 2 H), 6,43 - 6,40 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,55 (s, 2 H), 3,31 (s, 2 H), 2,16 (s, 3 H).
Exemplo 70
6-((Benzil(metil)amino)metil)-N2-(4-metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina.
Figure BR112019013571A2_D0198
[0634]Rendimento: 7 % (durante duas etapas).
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144/171 [0635]HPLC-MS [Μ + H]+: 350,28; Rt = 1,54 min (Método E).
[0636]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,66 (s, 1 H), 7,68 - 7,66 (d, J= 6,8 Hz, 2 H), 7,38 - 7,32 (m, 4 H), 7,27 - 7,26 (m, 1 H), 6,79 - 6,77 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,44 (br s, 2 H), 6,10 (s, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,55 (s, 2 H), 3,28 (s, 2 H), 2,15 (s, 3 H).
Exemplo 71 (6-((3,4-Di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)metil)-N2-(2-metoxifenil)pirimidina-2,4diamina).
Figure BR112019013571A2_D0199
Etapa 3
Figure BR112019013571A2_D0200
Figure BR112019013571A2_D0201
Figure BR112019013571A2_D0202
Etapa 1:
(6-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)metil)pirimidina-2,4(1 H,3H)-diona) [0637]1,2, 3,4-Tetra-hidroisoquinolina (3,4 g, 25,7 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada a uma solução agitada de 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetra-hidropirimidina-4carbaldeído (3 g, 21,4 mmol, 1 eq.) e ácido acético (cat.) em 1,2-dicloroetano-metanol (25:25 mL) a 0 °C e agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi esfriada a 0 °C e NaCNBHs (2,7 g, 42,8 mmol, 2 eq.) foi adicionado e deixado chegar até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, depois extinguida com uma quantidade mínima de solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (3 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto. O produto bruto purificado por cromatografia em coluna flash (metanol entre 10 a 20 %/diclorometano) como eluente para proporcionar 0,8 g do
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145/171 composto (6-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)metil)pirimidina-2,4( 1 H,3H)-diona puro como sólido amarelo (rendimento: 14,5 %).
[0638]HPLC-MS [M + H]+: 258,2; Rt = 2,17 min (Método B).
[0639]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,95 (s, 1 H), 10,71 (s, 1 H), 7,11 - 7,03 (m, 4 H), 5,50 (s, 1 H), 3,61 (s, 2 H), 3,35 (s, 2 H), 2,84 - 2,81 (t, J= 4 Hz, 2 H), 2,73 -2,70 (t, J= 4 Hz, 4 H).
Etapa 2:
[0640]Cloreto de fosforila (10 mL) foi adicionado à (6-((3,4-di-hidroisoquinolin2(1 H)-il)metil)pirimidina-2,4(1 H,3H)-diona (0,8 g, 3,1 mmol, 1 eq.) na temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio e depois aquecido a 120 °C por 16 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O bruto foi extinguido com água gelada e depois basificado (até pH~8) utilizando solução de bicarbonato de sódio a 10 %. O produto orgânico foi extraído com diclorometano (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 0,5 g do produto 2-((2,6-dicloropirimidin-4-il)metil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina bruto.
[0641]HPLC-MS [M + H]+: 294,00; Rt = 1,95 min (Método C).
Etapa 3:
[0642]Gás amônia foi purgado para o composto 2-((2,6-dicloropirimidin-4il)metil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,4 g, 1,36 mmol, 1 eq.) a -78 °C em tubo vedado e agitado na temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação depois foi esfriada e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 0,2 g do produto 2-cloro-6-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)metil)pirimidin-4-amina bruto.
[0643]ES-MS [M + H]+: 275,1; Rt = 2,31 min (Método A).
Etapa 4:
[0644]A uma solução agitada do composto 2-cloro-6-((3,4-di-hidroisoquinolin2(1 H)-il)metil)pirimidin-4-amina (0,4 g, 0,68 mmol, 1 eq.) em álcool isopropílico (10
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146/171 mL) foi adicionada 2-metoxianilina (0,146 g, 1,36 mmol, 2,0 eq.) na temperatura ambiente e aquecida a 100 °C por 16 h. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obter o bruto. O bruto foi diluído com água e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O bruto foi purificado por HPLC preparativa em fase reversa para obter 0,04 g do composto (6((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)metil)-N2-(2-metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina) puro como sólido marrom (rendimento: 15 % durante 2 etapas).
[0645]HPLC-MS [M + H]+: 362,39; Rt = 2,83 min (Método B).
[0646]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,52 - 8,50 (m, 1 H), 7,30 (s, 1 H),
7,11 - 7,08 (m, 3 H), 7,04 - 7,03 (m, 1 H), 6,99 - 6,97 (m, 1 H), 6,89 - 6,87 (m, 2 H), 6,61 (br, s, 2 H), 6,13 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,62 (s, 2 H), 3,47 (s, 2 H), 2,86 - 2,84 (s, J= 4 Hz, 2 H), 2,76 - 2,75 (t, J= 4 Hz, 2 H).
Intermediário 31
Figure BR112019013571A2_D0203
Etapa 1:
[0647]Solução de anidrido propilfosfônico a 50 % em acetato de etila (20 mL,
31,5 mmol) foi adicionada a uma suspensão de ácido 4,6-dicloropicolínico (3 g, 15,7 mmol; Intermediário 28), A/-metil-1-fenilmetanamina (2,8 g, 23,6 mmol) e diisopropiletilamina (13,5 mL, 78,9 mmol) em diclorometano (50 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de
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147/171 reação foi extinguida com solução saturada de bicarbonato de sódio, o produto orgânico foi extraído com diclorometano (3 χ 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila a 30 %/éter de petróleo) para proporcionar 3,5 g de A/-benzil-4,6-dicloro-A/-metilpicolinamida como óleo amarelo claro (rendimento: 75 %; Intermediário 29).
[0648]HPLC-MS [M + H]+: 295,1; Rt = 1,99 min (Método B).
[0649]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,93 - 7,90 (m, 1 H), 7,85 - 7,80 (m, 1 H), 7,40 - 7,27 (m, 5 H), 4,67 (s, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 2,84 (d, J= 14 Hz, 3 H).
Etapa 2:
[0650]Solução de complexo de borano-sulfeto de dimetila (33,2 mL, 66,4 mmol; 2,0 M em tetra-hidrofurano) foi adicionada à solução de A/-benzil-4,6-dicloro-A/metilpicolinamida (3,1 g, 11,0 mmol) em tetra-hidrofurano (70 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi esfriada a 0 °C e extinguida com solução saturada de bicarbonato de sódio. O produto orgânico foi extraído com diclorometano (3 χ 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila a 10 %/éter de petróleo) para obter 2,1 g de A/-benzil-4,6-dicloro-A/-metilpicolinamida como óleo amarelo (rendimento: 71 %; Intermediário 30).
[0651]RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ: 7,85 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,66 - 7,58 (m, 2 H), 7,42 - 7,33 (m, 3 H), 4,03 - 3,99 (m, 2 H), 3,78 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,62 - 3,57 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H).
Etapa 3:
[0652]Azida sódica (1,38 g, 21,3 mmol) foi adicionada a uma solução de N
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148/171 benzil-1 -(4,6-dicloropiridin-2-il)-A/-metilmetanamina (2 g, 7,1 mmol) em dimetilformamida anidra (50 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e aquecido a 90 °C por 24 h. Depois da conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi extinguida com água e o produto orgânico foi extraído utilizando acetato de etila (3 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em metanol (50 mL) e boro-hidreto de sódio (0,5 g, 14,2 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 h. Depois da conclusão da reação, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o resíduo que foi diluído com água e extraído utilizando acetato de etila (3 χ 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila a 70 %/éter de petróleo) para obter 1 g de 2((benzil(metil)amino)metil)-6-cloropiridin-4-amina como óleo amarelo (rendimento: 53 %).
[0653]HPLC-MS [M + H]+: 262,1; Rt = 1,44 min (Método B).
[0654]RMN de 1H (400 MHz, CDCh) δ: 7,37 - 7,30 (m, 5 H), 7,24 - 7,22 (m, 1 H), 6,74 (d, J= 2,0 Hz 1 H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,22 (br s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,54 (s, H), 2,23 (s, 3 H).
Ensaios Biológicos [0655]Os compostos da divulgação são capazes de se ligarem aloestericamente à enzima β-glucocerebrosidase mutada estabilizando assim a enzima contra desnaturação e aumentando a sua atividade catalítica.
Melhora da atividade da β-glucocerebrosidase medida em fibroblastos da doença de Gaucher
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Materiais [0656]Fibroblastos humanos de um paciente com doença de Gaucher homozigótica para a mutação p.L444P (GM08760A) foram adquiridos a partir do Coriell Institute for Medicai Research (Camden, NJ, EUA).
Cultura Celular e Tratamento de Composto [0657]Os fibroblastos foram semeados a 5 x 103 células por poço em placas de cultura celular de 96 poços (Corning, NY, EUA) em Meios de Eagle Modificados por Dulbecco (DMEM) suplementados com 10 % de soro fetal bovino (FBS), 1 % de penicilina/estreptomicina (P/S) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EUA) e cultivados a 37 °C, CO2 a 5 % durante a noite para ligação celular. Subsequentemente, as células foram incubadas na ausência ou presença dos compostos na concentração desejada por 4 dias. Depois da incubação, as células foram lavadas duas vezes com solução salina tamponada com fosfato (PBS) e 0 ensaio de atividade enzimática foi realizado.
Ensaio de atividade enzimática [0658]A atividade da β-glucocerebrosidase em células cultivadas intactas foi medida por utilizando substrato de 4-metilumbeliferil^-D-glucopiranosídeo (Apollo Scientific, UK). Resumidamente, as células foram incubadas com 4-Μυ-β-Οglucopiranosídeo em tampão acetato 0,1 M, pH = 4 a 37 °C por 1 hora. A reação foi interrompida adicionando-se glicina 200 mM-NaOH, pH = 10,7. O 4-MU liberado foi medido em um leitor de placa GloMax Discover (Promega, Madison, Wl, EUA) com e excitação a 340 nm e emissão a 460 nm. As atividades enzimáticas foram expressadas em células tratadas como aumento de X vezes em comparação com as células não tratadas (X = 1 representa nenhum aumento).
[0659]A capacidade dos compostos da divulgação para produzir um aumento na atividade enzimática em fibroblastos GBA contendo L444P em concentrações entre 6 e 50 μΜ é denotada como se segue:
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- Aumento em comparação com não tratada de >2,0 vezes é mostrado como A
- Aumento em comparação com não tratada de >1,7 a 2,0 vezes é mostrado como B
- Aumento em comparação com não tratada de 1,2 a 1,7 vezes é mostrado como C
- D significa que nenhum aumento comparado com células não tratadas foi detectado neste método
- ND significa “não determinada”
Tabela 1
Exemplo Atividade L444P Atividade Tipo Selvagem (WT)
1 C B
2 C ND
3 C B
4 C A
5 C C
6 B B
7 B B
8 B B
9 C B
10 C B
11 C ND
12 C B
13 B B
14 C B
15 B ND
16 B A
17 B ND
18 B B
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151/171
19 B B
20 B B
21 B ND
22 B D
23 B ND
24 D ND
25 ND ND
26 C B
27 C ND
28 B B
29 B ND
30 A B
31 D A
32 C ND
33 B B
34 B ND
35 B ND
36 D ND
37 C B
38 B ND
39 C ND
40 B ND
41 B C
42 C B
43 C C
44 B C
45 C C
46 B B
47 C C
48 C B
49 C ND
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50 C C
51 C ND
52 C C
53 C ND
54 ND ND
55 B ND
56 ND ND
57 C ND
58 ND ND
59 D ND
60 C ND
61 C ND
62 D ND
63 C ND
64 B B
65 B A
66 B ND
67 A B
68 B A
69 A C
70 A B
71 C ND
Ensaio de atividade enzimática para compostos comercialmente disponíveis [0660]0s seguintes compostos listados na Tabela 2 foram adquiridos (a partir de Enamine, Princeton, Asinex, Vistas-M e OSSK_541352) e testados no ensaio como descrito acima.
Tabela 2
Estrutura do Composto Nome Atividade L444P Atividade WT
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153/171
nh2 1 N^N Ari U A AJ í Μ h 6-((metil(naftalen-2-il)amino)metil)-N2-(p- tolil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina A C
nh2 COPOJaA H 6-((4-(benzo[d][1,3]dioxol-5ilmetil)piperazin-1 -il)metil)-N2-(p-tolil)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina C B
nh2 1 1 11 fY H 6-(((4-etilbenzil)(metil)amino)metil)-N2-(p- tolil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina C B
nh2 Γ°> 1 Λ ΓΥ AA—N Ά^Ν a n aa H 6-(((furan-2-ilmetil)(metil)amino)metil)-N2- (p-tolil)-l ,3,5-triazina-2,4-diamina C ND
nh2 /-•-i nAn Xan^a a AJ vA H 6-(i ndolin-1 -ilmetil)-N2-(p-toli l)-1,3,5triazina-2,4-diamina D D
nh2 nAn Α'τΑ U Jl A AJ H 6-(morfolinometil)-N2-(p-tolil)-1,3,5-triazina- 2,4-diamina D ND
nh2 (Ά nAn AJ^a a AJ Q n-^ 6-((3,4-di-hidroquinolin-1 (2H)-il)metil)-N2- (p-tolil)-l ,3,5-triazina-2,4-diamina C C
0 nh2 X 1 •'Ό Ν·η N^N /VU uJ a AJ H 4-((4-amino-6-((4-etilfenil)amino)-1,3,5triaziπ-2-iI)metil)piperazina-1 -carboxilato de etila D ND
AA nh2 ΑΑνά nAn αά An^a a AJ H 6-((4-fenilpiperazin-1 -il)metil)-N2-(p-tolil)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina C ND
nh2 03jXc H 6-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)metil)- N2-(p-tolil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina B B
nh2 xn·^ nAn ΑνχΑ~ a A.A H 6-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)-N2-(p-tolil)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina D ND
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154/171
o' ΓιΙ T2 An Ui a AJ H 6-((4-(3-metoxifenil)piperazin-1 -il)metil)-N2- (p-tolil)-l ,3,5-triazina-2,4-diamina C ND
F NH2 Δ i A uyci H N2-(4-clorofenil)-6-(((3- fluorobenzil)(metil)amino)metil)-1,3,5triazina-2,4-diamina C ND
nh2 Ou jA Ό 6-((metil(4-metilbenzil)amino)metil)-N2-(o- tolil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina C ND
nh2 'ΌΟιχσ H 6-((ciclopropil(4-fluorobenzil)amino)metil)- N2-(4-fluorofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina C ND
nh2 οσΛΑ H 6-((benzil(isopropil)amino)metil)-N2-(4- fluorofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina D ND
nh2 Aí/W 6-(1 -(benzí l(etil)ami no)etil)-N2-feni 1-1,3,5triazina-2,4-diamina B B
nh2 ^uAa n h A 3-((((4-amino-6-((2-metoxifenil)amino)- 1,3,5-triazin-2- il)metil)(metil)amino)metil)benzonitrila D ND
N Ψ nh2 A Λ AI A H 3-((((4-amino-6-((4-fluorofenil)amino)-1,3,5triazin-2- il)metil)(metil)amino)metil)benzonitrila D ND
nh2 CAu Λ íTYF H N2-(4-fluorofenil)-6-(isoindolin-2-ilmetil)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina B C
nh2 /—-, νΆ ZVF Çn^a a XJ _/ H O N2-(4-fluorofenil)-6-((2-fenilpirrolidin-1 - il)metil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina B ND
nh2 caA 6-((metil(fenil)amino)metil)-N2-(o-tolil)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina C ND
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155/171
nh2 ΎΠ 1 ϊ 11 ΠΓ H 6-(((2-(4- clorofenóxi)etil)(metil)amino)metil)-N2-(p- tolil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina C ND
nh2 CCu JÒ, ΰ N2-(2-metoxifenil)-6-((metil(naftalen-2ilmetil)amino)metil)-1,3,5-triazina-2,4diamina B ND
p. Γ2 H 6-((4-(3-clorofenil)piperazin-1-il)metil)-N2(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1,3,5triazina-2,4-diamina B C
Ó T N^4 N^N — --- N N / H ilj N2-benzil-6-((4-(3-metoxifenil)piperazin-1- il)metil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina C C
nh2 H N2-benzil-6-((4-benzilpiperazin-1 -il)metil)- 1,3,5-triazina-2,4-diamina D ND
|1 nh 2 N^N N N 4, / H L JL N2-(4-clorobenzil)-6-((4-(4fluorof enil)piperazin-1 -il)meti l)-1,3,5triazina-2,4-diamina D ND
[0661 ]A divulgação também se refere às seguintes modalidades particulares designadas como [1] para a primeira modalidade, [2] para a segunda modalidade, e assim por diante:
[1] Um composto da fórmula (I):
Figure BR112019013571A2_D0204
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
A1, A2, e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em N, CH e C(R4), desde que pelo menos um de A1, A2 ou A3 seja N;
com a condição de que não mais do que dois de A1, A2 ou A3 seja N;
cada R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em
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156/171 halogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4 e CN;
n é 1 ou 2;
R1 é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, (5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, (5 a 10 membros)heterociclila C2-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9 e -C(= O)Ra, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, arila Ce-io opcionalmente substituída, (5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e (5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel; e
R2 é hidrogênio ou alquila C1-4; ou
R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila;
Ra é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, (5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, (5 a 10 membros)heterociclila C2-9 e -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com
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157/171
1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila Ci-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, arila Ce-io opcionalmente substituída, (5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e (5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel;
cada Rb é independentemente hidrogênio, -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10 ou -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que 0 dito grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 átomos de flúor;
R3 é -arila C6-10 ou -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, em que 0 dito grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, CN, ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila C6-10 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9.
[2] O composto de [1], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A1 é N e A2 e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em CH e C(R4).
[3] O composto de [1], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A2 é N e A1 e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em CH e C(R4).
[4] O composto de [1], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A3 é N e A1 e A2 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em CH e C(R4).
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158/171 [5] O composto de [1], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A1 e A2 são ambos N e A3 é CH ou C(R4).
[6] O composto de [1], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A1 e A3 são ambos N e A2 é CH ou C(R4).
[7] O composto de [1], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A2 e A3 são ambos N e A1 é CH ou C(R4).
[8] O composto de qualquer um de [1] a [7], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 1.
[9] O composto de qualquer um de [1] a [7], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 2.
[10] O composto de qualquer um de [1] a [9], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é arila Ce-io não substituída ou arila Ce-io substituída com 1 ou 2 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, CN, -alquila O(Ci-4), -alquila S(Ci-4), -N(alquila Ci-4)2, -NH(alquila C1-4) e alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, CN, -alquila O(Ci-4), -N(alquila Ci-4)2 e -NH(alquila C1-4).
[11] O composto de qualquer um de [1] a [10], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é H.
[12] O composto de qualquer um de [1] a [10], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é alquila C1-4.
[13] O composto de qualquer um de [1] a [10] ou [12], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é metila.
[14] O composto de qualquer um de [1] a [13], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -arila Ce-io ou -alquila Ci-4-arila C6-10, em que a dita arila ou alquilarila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em
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159/171 halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)heterocicliIa C2-9, em que Rb é como definido na reivindicação 1.
[15] O composto de qualquer um de [1] a [14], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rb é hidrogênio ou alquila C1-4.
[16] O composto de qualquer um de [1] a [10], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila.
[17] O composto de [16], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente fundido a um anel fenila.
[18] O composto de [1], que é selecionado do grupo consistindo em
NH
NH
NH
NH
H
NH ‘Cl
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160/171
Figure BR112019013571A2_D0205
mesmo.
[19] Um composto selecionado do grupo consistindo em
Figure BR112019013571A2_D0206
Figure BR112019013571A2_D0207
Figure BR112019013571A2_D0208
Figure BR112019013571A2_D0209
Figure BR112019013571A2_D0210
Figure BR112019013571A2_D0211
Figure BR112019013571A2_D0212
farmaceuticamente aceitável deste.
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161/171 [20] Uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de qualquer um de [1 ] a [19], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[21] Um método de tratar ou prevenir a doença de Gaucher, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I):
Figure BR112019013571A2_D0213
Figure BR112019013571A2_D0214
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
A1, A2, e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em N, CH e C(R4), desde que pelo menos um de A1, A2 ou A3 seja N;
cada R4 é independente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila Ci-4, alcóxi Ci-4 e CN;
n é 1 ou 2;
R1 é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, (5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, (5 a 10 membros)heterociclila C2-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9 e -C(= O)Ra, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila,
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162/171 alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel; e
R2 é hidrogênio ou alquila C1-4; ou
R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila;
Ra é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, (5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, (5 a 10 membros)heterociclila C2-9 e -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, arila Ce-io opcionalmente substituída, (5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída, e (5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel;
cada Rb é independentemente hidrogênio, -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10 ou (5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que 0 dito grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 átomos de flúor;
R3 é -arila Ce-io ou -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, em que 0 dito grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, CN,
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ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9.
[22] O método de [21], em que A1, A2 e A3 são N.
[23] O método de [21], em que 0 composto administrado é como reivindicado em qualquer um de [1] a [20].
[24] O método de [21], em que 0 composto administrado é selecionado do
Figure BR112019013571A2_D0215
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[25] Um composto como definido em qualquer um de [1] a [20], ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a utilização como um medicamento.
[26] Um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente
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164/171 aceitável do mesmo, para a utilização no tratamento ou prevenção de doença de
Gaucher, o composto da fórmula (I) tendo a estrutura:
NH2 r2 a2^A3
Figure BR112019013571A2_D0216
em que
A1, A2, e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em N, CH e C(R4), desde que pelo menos um de A1, A2 ou A3 seja N;
cada R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4 e CN;
n é 1 ou 2;
R1 é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, (5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, (5 a 10 membros)heterociclila C2-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9 e -C(= O)Ra, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel; e
R2 é hidrogênio ou alquila C1-4; ou
R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados
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165/171 formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que o dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila;
Ra é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, (5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, (5 a 10 membros)heterociclila C2-9 e -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, arila Ce-io opcionalmente substituída, (5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e (5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel;
cada Rb é independentemente hidrogênio, -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10 ou (5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que 0 dito grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 átomos de flúor;
R3 é -arila Ce-io ou -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, em que 0 dito grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9.
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166/171 [27] O composto para a utilização de [26], em que o composto é como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 20.
[28] O composto para a utilização de [26], em que o composto é selecionado do grupo consistindo em
Figure BR112019013571A2_D0217
Figure BR112019013571A2_D0218
Figure BR112019013571A2_D0219
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[29] Utilização de um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doença de Gaucher, o composto da fórmula (I) tendo a estrutura:
Figure BR112019013571A2_D0220
em que
A1, A2, e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 173/178
167/171 consistindo em N, CH e C(R4), desde que pelo menos um de A1, A2 ou A3 seja N;
cada R4 é independente selecionado do grupo consistindo em halogênio, C1-4 alquila, alcóxi C1-4 e CN;
n é 1 ou 2;
R1 é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, (5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, (5 a 10 membros)heterociclila C2-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9 e -C(= O)Ra, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel; e
R2 é hidrogênio ou alquila C1-4; ou
R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila;
Ra é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, (5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, (5 a 10 membros)heterociclila C2-9 e -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 174/178
168/171 grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila Ci-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, arila Ce-io opcionalmente substituída, (5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e (5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel;
cada Rb é independentemente hidrogênio, -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10 ou (5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que 0 dito grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 átomos de flúor;
R3 é -arila Ce-io ou -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, em que 0 dito grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, CN, ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9.
[30] A utilização de [29], em que 0 composto é como em qualquer um de [1] a [20].
[31] A utilização de [29], em que 0 composto é selecionado do grupo consistindo em nh2
NHPetição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 175/178
169/171
Figure BR112019013571A2_D0221
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[32] Uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I):
NH2
R2
I rN
R1
Figure BR112019013571A2_D0222
1^ ^R3
A1 N
I
H ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, para a utilização no tratamento ou prevenção de doença de Gaucher, em que
A1, A2, e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em N, CH e C(R4), desde que pelo menos um de A1, A2 ou A3 seja N;
cada R4 é independente selecionado do grupo consistindo em halogênio, C1-4 alquila, alcóxi C1-4 e CN;
n é 1 ou 2;
R1 é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, (5 a 10 membros) heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, (5 a 10 membros) heterociclila C2-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9 e -C(= O)Ra, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila,
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 176/178
170/171 alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila Ci-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel; e
R2 é hidrogênio ou alquila C1-4; ou
R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila;
Ra é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, (5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, (5 a 10 membros)heterociclila C2-9 e -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, arila Ce-io opcionalmente substituída, (5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída, e (5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel;
Petição 870190084264, de 28/08/2019, pág. 177/178
171/171 cada Rb é independentemente hidrogênio, -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10 ou (5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que 0 dito grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 átomos de flúor;
R3 é -arila Ce-io ou -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, em que 0 dito grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, CN, ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9.
[0662]Todas as publicações citadas nesta especificação são aqui incorporadas por referência. Embora a divulgação foi descrita com referência às modalidades particulares, será avaliado que modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito da divulgação. Tais modificações são intencionadas a cair dentro do escopo das reivindicações anexas.

Claims (78)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto da fórmula (I):
    Figure BR112019013571A2_C0001
    ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que
    A1, A2, e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em N, CH e C(R4), desde que pelo menos um de A1, A2 ou A3 seja N;
    com a condição de que não mais do que dois de A1, A2 ou A3 sejam N;
    cada R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -alquila C1-4, -alcóxi C1-4 e -CN;
    n é 1 ou 2, em que a cadeia de alquileno pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos -alquila C1-4;
    R1 é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila C6-10, -alquila Ci-4-arila C6-10, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9 e -C(=O)Ra, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila C6-10 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, -O-(arila C6-10) opcionalmente substituída; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila,
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 10/112
  2. 2/41 heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel; e
    R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -alquila C1-4 e cicloalquila C3-6, em que a dita -alquila C1-4 é opcionalmente substituída com -alquila O(Ci-4) opcionalmente substituída com -O(Ci-4)NH2, hidróxi, -CN, halogênio ou N(Rb)2; ou
    R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila;
    Ra é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9 e -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel;
    cada Rb é independentemente hidrogênio, -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10 ou -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que 0 dito grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 átomos de flúor; e
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 11/112
  3. 3/41
    R3 é selecionado do grupo consistindo em -arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -cicloalquila C3-10 e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídos com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, e em que as ditas arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que
    A1, A2, e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em N, CH e C(R4), desde que pelo menos um de A1, A2 ou A3 seja N;
    com a condição de que não mais do que dois de A1, A2 ou A3 sejam N;
    cada R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -alquila C1-4, -alcóxi C1-4 e -CN;
    n é 1 ou 2;
    R1 é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9 e -C(=O)Ra, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 12/112
  4. 4/41 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel; e
    R2 é hidrogênio ou -alquila C1-4; ou
    R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila;
    Ra é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila Ci-g,-(5 a 10 membros)heterociclila C2-9 e -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel;
    cada Rb é independentemente hidrogênio, -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10 ou -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que 0 dito grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 átomos de flúor;
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 13/112
  5. 5/41
    R3 é -arila Ce-io ou -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, em que 0 dito grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila C6-10 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que A1 é N e A2 e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em CH e C(R4).
    4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que A2 é N e A1 e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em CH e C(R4).
    5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que A3 é N e A1 e A2 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em CH e C(R4).
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que A1 e A2 são ambos N e A3 é CH ou C(R4).
  7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que A1 e A3 são ambos N e A2 é CH ou C(R4).
  8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal ou solvato
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 14/112
    6/41 farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que A2 e A3 são ambos N e A1 é CH ou C(R4).
  9. 9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 1.
  10. 10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 2.
  11. 11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é -arila Ce-io não substituída ou -arila Ce-io substituída com 1 ou 2 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -alquila O(Ci-4), -alquila S(Ci-4), -N(alquila Ci-4)2, -NH(alquila C1-4) e -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -alquila O(Ci-4), -N(alquila Ci-4)2 e -NH(alquila C1-4).
  12. 12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H.
  13. 13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é -alquila C1-4.
  14. 14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou 13, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é metila.
  15. 15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 15/112
    7/41 de que R1 é -arila Ce-io ou -alquila Ci-4-arila Ce-io, em que a dita arila ou alquilarila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, alquila Ci-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que Rb é como definido na reivindicação 1.
  16. 16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é hidrogênio ou -alquila C1-4.
  17. 17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila.
  18. 18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente fundido a um anel fenila.
  19. 19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em
    NH
    NH
    NH
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 16/112
    8/41
    Figure BR112019013571A2_C0002
    farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  20. 20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em
    Figure BR112019013571A2_C0003
    Figure BR112019013571A2_C0004
    Figure BR112019013571A2_C0005
    Figure BR112019013571A2_C0006
    Figure BR112019013571A2_C0007
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 17/112
    9/41
    Figure BR112019013571A2_C0008
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 18/112
    10/41
    Figure BR112019013571A2_C0009
    farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  21. 21. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo
    Figure BR112019013571A2_C0010
    Figure BR112019013571A2_C0011
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 19/112
    11/41
    Figure BR112019013571A2_C0012
    farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  22. 22. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo
    Figure BR112019013571A2_C0013
    farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  23. 23. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  24. 24. Método de tratar ou prevenir uma doença do armazenamento lisossomal, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I):
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 20/112
    12/41
    Figure BR112019013571A2_C0014
    Figure BR112019013571A2_C0015
    ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que
    A1, A2, e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em N, CH e C(R4), desde que pelo menos um de A1, A2 ou A3 seja N;
    cada R4 é independente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-4, -alcóxi C1-4 e -CN;
    n é 1 ou 2, em que a cadeia de alquileno pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos -alquila C1-4;
    R1 é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9 e -C(=O)Ra, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, -O-(arila Ce-io) opcionalmente substituída; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel; e
    R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -alquila C1-4 e
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 21/112
    13/41 cicloalquila C3-6, em que a dita -alquila C1-4 é opcionalmente substituída com -alquila O(Ci-4) opcionalmente substituída com -O(Ci-4)NH2, hidróxi, -CN, halogênio ou N(Rb)2; ou
    R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila;
    Ra é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9 e -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel;
    cada Rb é independentemente hidrogênio, -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10 ou -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que 0 dito grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 átomos de flúor; e
    R3 é selecionado do grupo consistindo em -arila C6-10, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -cicloalquila C3-10 e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 22/112
    14/41 substituídos com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila Ci-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, e em que as ditas arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel.
  25. 25. Método, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença do armazenamento lisossomal é doença de Gaucher.
  26. 26. Método, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, CARACTERIZADO pelo fato de que A1, A2 e A3 são N.
  27. 27. Método, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, CARACTERIZADO pelo fato de que 0 composto administrado está de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22.
  28. 28. Método, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, CARACTERIZADO pelo fato de que 0 composto administrado é selecionado do grupo consistindo em
    Figure BR112019013571A2_C0016
    Figure BR112019013571A2_C0017
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 23/112
    15/41 ο''
    Figure BR112019013571A2_C0018
    ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  29. 29. Método, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto administrado é selecionado do grupo consistindo em
    Figure BR112019013571A2_C0019
    farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  30. 30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 29, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda administrar ao paciente pelo menos um outro agente terapêutico.
  31. 31. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente terapêutico é uma quantidade eficaz de uma enzima para terapia de reposição enzimática.
  32. 32. Método, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato de que a enzima é β-glucocerebrosidase ou um análogo da mesma.
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 24/112
    16/41
  33. 33. Método, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que a enzima é imiglucerase.
  34. 34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 33, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente terapêutico é uma quantidade eficaz de uma chaperona molecular pequena.
  35. 35. Método, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que a chaperona molecular pequena se liga competitivamente a uma enzima.
  36. 36. Método, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, CARACTERIZADO pelo fato de que a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em inibidores de iminoalditóis, iminoaçúcares, aminoaçúcares, tiofenilglicosídeos, glicosidase, sulfatase, glicosil transferase, fosfatase e peptidase.
  37. 37. Método, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em isofagomina, N-nonil-1-desoxinojirimicina (NN-DNJ), ambroxol e miglustate.
  38. 38. Composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
  39. 39. Composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento ou prevenção de doença do armazenamento lisossomal, o composto da fórmula (I) tendo a estrutura:
    Figure BR112019013571A2_C0020
    CARACTERIZADO pelo fato de que
    A1, A2, e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em N, CH e C(R4), desde que pelo menos um de A1, A2 ou A3 seja N;
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 25/112
    17/41 cada R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -alquila C1-4, -alcóxi C1-4 e -CN;
    n é 1 ou 2, em que a cadeia de alquileno pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos -alquila C1-4;
    R1 é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9 e -C(=O)Ra, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, -O-(arila Ce-io) opcionalmente substituída; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel; e
    R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -alquila C1-4 e cicloalquila C3-6, em que a dita -alquila C1-4 é opcionalmente substituída com -alquila O(Ci-4) opcionalmente substituída com -O(Ci-4)NH2, hidróxi, -CN, halogênio ou N(Rb)2; ou
    R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila;
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 26/112
    18/41
    Ra é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila C6-10, -alquila Ci-4-arila C6-10, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9 e -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila C6-10 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel;
    cada Rb é independentemente hidrogênio, -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10 ou -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que 0 dito grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 átomos de flúor; e
    R3 é selecionado do grupo consistindo em -arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -cicloalquila C3-10 e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídos com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, e em que as ditas arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel.
  40. 40. Composto para 0 uso, de acordo com a reivindicação 39,
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 27/112
    19/41
    CARACTERIZADO pelo fato de que o dito uso é para o tratamento ou prevenção de doença de Gaucher.
  41. 41. Composto para o uso, de acordo com a reivindicação 39 ou 40, CARACTERIZADO pelo fato de que está de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22.
  42. 42. Composto para o uso, de acordo com a reivindicação 39 ou 40,
    CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em
    Figure BR112019013571A2_C0021
    Figure BR112019013571A2_C0022
    Figure BR112019013571A2_C0023
    Figure BR112019013571A2_C0024
    o''
    Figure BR112019013571A2_C0025
    ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  43. 43. Composto para o uso, de acordo com a reivindicação 39 ou 40,
    CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em
    Figure BR112019013571A2_C0026
    Figure BR112019013571A2_C0027
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 28/112
    20/41
    Figure BR112019013571A2_C0028
    farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  44. 44. Uso de um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença do armazenamento lisossomal, o composto da fórmula (I) tendo a estrutura:
    Figure BR112019013571A2_C0029
    CARACTERIZADO pelo fato de que
    A1, A2, e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em N, CH e C(R4), desde que pelo menos um de A1, A2 ou A3 seja N;
    cada R4 é independente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila Ci-4, -alcóxi Ci-4 e -CN;
    n é 1 ou 2, em que a cadeia de alquileno pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos -alquila C1-4;
    R1 é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 29/112
    21/41 heterociclila C2-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9 e -C(=O)Ra, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, -O-(arila Ce-io) opcionalmente substituída; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel; e
    R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -alquila C1-4 e cicloalquila C3-6, em que a dita -alquila C1-4 é opcionalmente substituída com -alquila O(Ci-4) opcionalmente substituída com -O(Ci-4)NH2, hidróxi, -CN, halogênio ou N(Rb)2; ou
    R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila;
    Ra é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9 e -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 30/112
    22/41 consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel;
    cada Rb é independentemente hidrogênio, -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10 ou -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que 0 dito grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 átomos de flúor; e
    R3 é selecionado do grupo consistindo em -arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -cicloalquila C3-10 e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídos com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, e em que as ditas arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel.
  45. 45. Uso, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a fabricação é para um tratamento ou prevenção de doença de Gaucher.
  46. 46. Uso, de acordo com a reivindicação 44 ou 45, CARACTERIZADO pelo fato de que 0 composto está de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22.
  47. 47. Uso, de acordo com a reivindicação 44 ou 45, CARACTERIZADO pelo fato de que 0 composto é selecionado do grupo consistindo em
    NH.
    NHPetição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 31/112
    23/41
    Figure BR112019013571A2_C0030
    ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  48. 48. Uso, de acordo com a reivindicação 44 ou 45, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em
    Figure BR112019013571A2_C0031
    farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  49. 49. Composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade eficaz de um
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 32/112
    24/41 composto da fórmula (I):
    Figure BR112019013571A2_C0032
    Figure BR112019013571A2_C0033
    ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, para o uso no tratamento ou prevenção de uma doença do armazenamento lisossomal, CARACTERIZADA pelo fato de que
    A1, A2, e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em N, CH e C(R4), desde que pelo menos um de A1, A2 ou A3 seja N;
    cada R4 é independente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-4, -alcóxi C1-4 e -CN;
    n é 1 ou 2, em que a cadeia de alquileno pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos -alquila C1-4;
    R1 é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9 e -C(=O)Ra, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, -O-(arila Ce-io) opcionalmente substituída; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 33/112
    25/41 fundidas a um outro (segundo) anel; e
    R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -alquila C1-4 e cicloalquila C3-6, em que a dita -alquila C1-4 é opcionalmente substituída com -alquila O(Ci-4) opcionalmente substituída com -O(Ci-4)NH2, hidróxi, -CN, halogênio ou N(Rb)2; ou
    R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila;
    Ra é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila C6-10, -alquila Ci-4-arila C6-10, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9 e -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila C6-10 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel;
    cada Rb é independentemente hidrogênio, -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10 ou -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que 0 dito grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 átomos de flúor; e
    R3 é selecionado do grupo consistindo em -arila C6-10, -(5 a 10 membros)
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 34/112
    26/41 heteroarila C1-9, -cicloalquila C3-10 e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídos com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, e em que as ditas arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel.
  50. 50. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 49, CARACTERIZADA pelo fato de que é para 0 uso no tratamento ou prevenção de doença de Gaucher.
  51. 51. Método de tratar ou prevenir uma doença ou transtorno selecionado do grupo consistindo em doença de Parkinson, doença do corpo de Lewy, demência, atrofia de múltiplos sistemas, epilepsia, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno de ansiedade, depressão maior, doença renal policística, diabetes tipo 2, glaucoma de ângulo aberto, esclerose múltipla e mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I):
    Figure BR112019013571A2_C0034
    ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que
    A1, A2, e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em N, CH e C(R4), desde que pelo menos um de A1, A2 ou A3 seja N;
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 35/112
    27/41 cada R4 é independente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-4, -alcóxi C1-4 e -CN;
    n é 1 ou 2, em que a cadeia de alquileno pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos -alquila C1-4;
    R1 é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9 e -C(=O)Ra, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, -O-(arila Ce-io) opcionalmente substituída; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel; e
    R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -alquila C1-4 e cicloalquila C3-6, em que a dita alquila C1-4 é opcionalmente substituída com -alquila O(Ci-4) opcionalmente substituída com -O(Ci-4)NH2, hidróxi, -CN, halogênio ou N(Rb)2; ou
    R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila;
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 36/112
    28/41
    Ra é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9 e -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel;
    cada Rb é independentemente hidrogênio, -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10 ou -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que 0 dito grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 átomos de flúor; e
    R3 é selecionado do grupo consistindo em -arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -cicloalquila C3-10 e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídos com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, e em que as ditas arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel.
  52. 52. Método, de acordo com a reivindicação 51, CARACTERIZADO pelo fato
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 37/112
    29/41 de que a doença é doença de Parkinson.
  53. 53. Método, de acordo com a reivindicação 51 ou 52, CARACTERIZADO pelo fato de que A1, A2 e A3 são N.
  54. 54. Método, de acordo com a reivindicação 51 ou 52, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto administrado está de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22.
  55. 55. Método, de acordo com a reivindicação 51 ou 52, CARACTERIZADO pelo
    Figure BR112019013571A2_C0035
    ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  56. 56. Método, de acordo com a reivindicação 51 ou 52, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto administrado é selecionado do grupo consistindo em
    Figure BR112019013571A2_C0036
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 38/112
    30/41
    Figure BR112019013571A2_C0037
    farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  57. 57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 56, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda administrar ao paciente pelo menos um outro agente terapêutico.
  58. 58. Método, de acordo com a reivindicação 57, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente terapêutico é uma quantidade eficaz de uma enzima para terapia de reposição enzimática.
  59. 59. Método, de acordo com a reivindicação 58, CARACTERIZADO pelo fato de que a enzima é β-glucocerebrosidase ou um análogo da mesma.
  60. 60. Método, de acordo com a reivindicação 59, CARACTERIZADO pelo fato de que a enzima é imiglucerase.
  61. 61. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 57 a 60, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente terapêutico é uma quantidade eficaz de uma chaperona molecular pequena.
  62. 62. Método, de acordo com a reivindicação 61, CARACTERIZADO pelo fato de que a chaperona molecular pequena se liga competitivamente a uma enzima.
  63. 63. Método, de acordo com a reivindicação 61 ou 62, CARACTERIZADO pelo
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 39/112
    31/41 fato de que a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em inibidores de iminoalditóis, iminoaçúcares, aminoaçúcares, tiofenilglicosídeos, glicosidase, sulfatase, glicosil transferase, fosfatase e peptidase.
  64. 64. Método, de acordo com a reivindicação 63, CARACTERIZADO pelo fato de que a chaperona molecular pequena é selecionada do grupo consistindo em isofagomina, N-nonil-1-desoxinojirimicina (NN-DNJ), ambroxol e miglustate.
  65. 65. Composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno selecionado do grupo consistindo em doença de Parkinson, doença do corpo de Lewy, demência, atrofia de múltiplos sistemas, epilepsia, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno de ansiedade, depressão maior, doença renal policística, diabetes tipo 2, glaucoma de ângulo aberto, esclerose múltipla e mieloma múltiplo, o composto da fórmula (I) tendo a estrutura:
    Figure BR112019013571A2_C0038
    CARACTERIZADO pelo fato de que
    A1, A2, e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em N, CH e C(R4), desde que pelo menos um de A1, A2 ou A3 seja N;
    cada R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -alquila Ci-4, -alcóxi Ci-4 e -CN;
    n é 1 ou 2, em que a cadeia de alquileno pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos -alquila C1-4;
    R1 é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 40/112
    32/41 heterociclila C2-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9 e -C(=O)Ra, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, -O-(arila Ce-io) opcionalmente substituída; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel; e
    R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -alquila C1-4 e cicloalquila C3-6, em que a dita -alquila C1-4 é opcionalmente substituída com -alquila O(Ci-4) opcionalmente substituída com -O(Ci-4)NH2, hidróxi, -CN, halogênio ou N(Rb)2; ou
    R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila;
    Ra é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9 e -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 41/112
    33/41 consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel;
    cada Rb é independentemente hidrogênio, -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10 ou -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que 0 dito grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 átomos de flúor; e
    R3 é selecionado do grupo consistindo em -arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -cicloalquila C3-10 e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídos com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, e em que as ditas arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel.
  66. 66. Composto para 0 uso, de acordo com a reivindicação 65, CARACTERIZADO pelo fato de que 0 dito uso é para 0 tratamento ou prevenção de doença de Parkinson.
  67. 67. Composto para 0 uso, de acordo com a reivindicação 65 ou 66, CARACTERIZADO pelo fato de que está de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22.
  68. 68. Composto para 0 uso, de acordo com a reivindicação 65 ou 66, CARACTERIZADO pelo fato de que A1, A2 e A3 são N.
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 42/112
    34/41
  69. 69. Composto para o uso, de acordo com a reivindicação 65 ou 66,
    CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em
    Figure BR112019013571A2_C0039
    Figure BR112019013571A2_C0040
    Figure BR112019013571A2_C0041
    Figure BR112019013571A2_C0042
    Figure BR112019013571A2_C0043
    ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  70. 70. Composto para o uso, de acordo com a reivindicação 65 ou 66,
    Figure BR112019013571A2_C0044
    CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em
    Figure BR112019013571A2_C0045
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 43/112
    35/41 nh2 'N^N^N
    H
    Figure BR112019013571A2_C0046
    NH2
    N^N
    H
    Figure BR112019013571A2_C0047
    ci, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  71. 71. Uso de um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno selecionado do grupo consistindo em doença de Parkinson, doença do corpo de Lewy, demência, atrofia de múltiplos sistemas, epilepsia, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno de ansiedade, depressão maior, doença renal policística, diabetes tipo 2, glaucoma de ângulo aberto, esclerose múltipla e mieloma múltiplo, o composto da fórmula (I) tendo a estrutura:
    Figure BR112019013571A2_C0048
    CARACTERIZADO pelo fato de que
    A1, A2, e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em N, CH e C(R4), desde que pelo menos um de A1, A2 ou A3 seja N;
    cada R4 é independente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila Ci-4, -alcóxi Ci-4 e -CN;
    n é 1 ou 2, em que a cadeia de alquileno pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos -alquila C1-4;
    R1 é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9 e -C(=O)Ra, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila,
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 44/112
    36/41 alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila Ci-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, -O-(arila Ce-io) opcionalmente substituída; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel; e
    R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -alquila C1-4 e cicloalquila C3-6, em que a dita -alquila C1-4 é opcionalmente substituída com -alquila O(Ci-4) opcionalmente substituída com -O(Ci-4)NH2, hidróxi, -CN, halogênio ou N(Rb)2; ou
    R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila;
    Ra é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9 e -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 45/112
    37/41 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel;
    cada Rb é independentemente hidrogênio, -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10 ou -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que 0 dito grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 átomos de flúor; e
    R3 é selecionado do grupo consistindo em -arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -cicloalquila C3-10 e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídos com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, e em que as ditas arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel.
  72. 72. Uso, de acordo com a reivindicação 71, CARACTERIZADO pelo fato de que a fabricação é para um tratamento ou prevenção de doença de Parkinson.
  73. 73. Uso, de acordo com a reivindicação 71 ou 72, CARACTERIZADO pelo fato de que 0 composto está de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22.
  74. 74. Uso, de acordo com a reivindicação 71 ou 72, CARACTERIZADO pelo fato de que A1, A2 e A3 são N.
  75. 75. Uso, de acordo com a reivindicação 71 ou 72, CARACTERIZADO pelo fato de que 0 composto é selecionado do grupo consistindo em
    NH.
    NHPetição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 46/112
    38/41
    Figure BR112019013571A2_C0049
    ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  76. 76. Uso, de acordo com a reivindicação 71 ou 72, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em
    Figure BR112019013571A2_C0050
    farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  77. 77. Composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade eficaz de um
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 47/112
    39/41 composto da fórmula (I):
    Figure BR112019013571A2_C0051
    Figure BR112019013571A2_C0052
    ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, para o uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno selecionado do grupo consistindo em doença de Parkinson, doença do corpo de Lewy, demência, atrofia de múltiplos sistemas, epilepsia, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno de ansiedade, depressão maior, doença renal policística, diabetes tipo 2, glaucoma de ângulo aberto, esclerose múltipla e mieloma múltiplo, CARACTERIZADA pelo fato de que
    A1, A2, e A3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em N, CH e C(R4), desde que pelo menos um de A1, A2 ou A3 seja N;
    cada R4 é independente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-4, -alcóxi C1-4 e -CN;
    n é 1 ou 2, em que a cadeia de alquileno pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos -alquila C1-4;
    R1 é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9 e -C(=O)Ra, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 48/112
    40/41 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, -O-(arila Ce-io) opcionalmente substituída; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel; e
    R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -alquila C1-4 e cicloalquila C3-6, em que a dita -alquila C1-4 é opcionalmente substituída com -alquila O(Ci-4) opcionalmente substituída com -O(Ci-4)NH2, hidróxi, -CN, halogênio ou N(Rb)2; ou
    R1 e R2 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, em que 0 dito anel heterocíclico opcionalmente contém 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em N, S ou O, e em que 0 dito anel heterocíclico é opcionalmente fundido a um anel fenila;
    Ra é selecionado do grupo consistindo em -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10, alquila Ci-4-cicloalquila C3-10, -arila Ce-io, -alquila Ci-4-arila Ce-io, (5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9, -(5 a 10 membros)heterociclila C2-9 e -alquila Ci-4-(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9; e em que as ditas cicloalquila, alquilcicloalquila, arila, alquilarila, heteroarila, alquilheteroarila, heterociclila e alquilheterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel;
    Petição 870190060812, de 28/06/2019, pág. 49/112
    41/41 cada Rb é independentemente hidrogênio, -alquila C1-4, -cicloalquila C3-10 ou -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que 0 dito grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 átomos de flúor; e
    R3 é selecionado do grupo consistindo em -arila C6-10, -(5 a 10 membros)heteroarila C1-9, -cicloalquila C3-10 e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, em que os ditos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídos com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -alquila C1-4 opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes, cada um é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -ORb e -N(Rb)2, -arila Ce-io opcionalmente substituída, -(5 a 10 membros)-heteroarila C1-9 opcionalmente substituída e -(5 a 10 membros)-heterociclila C2-9, e em que as ditas arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente fundidas a um outro (segundo) anel.
  78. 78. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 77, CARACTERIZADA pelo fato de que é para 0 uso no tratamento ou prevenção de doença de Parkinson.
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