RU2764652C2 - Низкомолекулярные модуляторы пантотенаткиназ - Google Patents
Низкомолекулярные модуляторы пантотенаткиназ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2764652C2 RU2764652C2 RU2019101613A RU2019101613A RU2764652C2 RU 2764652 C2 RU2764652 C2 RU 2764652C2 RU 2019101613 A RU2019101613 A RU 2019101613A RU 2019101613 A RU2019101613 A RU 2019101613A RU 2764652 C2 RU2764652 C2 RU 2764652C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- alkyl
- additional aspect
- substituted
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 102100002600 PANK1 Human genes 0.000 title claims abstract description 17
- 108010021592 pantothenate kinase Proteins 0.000 title claims abstract description 16
- 230000000051 modifying Effects 0.000 title abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 531
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 69
- 101700070862 PANK1 Proteins 0.000 claims abstract description 67
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 67
- 229940093530 Coenzyme A Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 claims abstract description 39
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 33
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 102100002601 PANK2 Human genes 0.000 claims abstract 3
- 101700073367 PANK2 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 209
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 146
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 143
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 138
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 137
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 135
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 135
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 125
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 56
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 230000001965 increased Effects 0.000 claims description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000002593 Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration Diseases 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 45
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- -1 6-isopropylpyridin-3-yl Chemical group 0.000 description 201
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 description 187
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 164
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 164
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 145
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 140
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N cdcl3 Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 136
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 133
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 132
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 116
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 100
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 90
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 72
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 60
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 58
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 56
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 54
- CRYATLIDHPPXDV-UHFFFAOYSA-N Oxetene Chemical compound C1OC=C1 CRYATLIDHPPXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 49
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 47
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 45
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 44
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 42
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 41
- 239000002585 base Substances 0.000 description 41
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 41
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 39
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 38
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 36
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 35
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 32
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 29
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 28
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 26
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 24
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 22
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 20
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 19
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 18
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 18
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 17
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 16
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 15
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 15
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 15
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 13
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 13
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 12
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-M 3-[[(2R)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]amino]propanoate Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-M 0.000 description 11
- YVOIIFNYZFCVHY-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yl-1,2-oxazole Chemical compound CC(C)C=1C=CON=1 YVOIIFNYZFCVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 11
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 11
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 11
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 11
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 11
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 11
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 11
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 10
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002440 hepatic Effects 0.000 description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 8
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 8
- LGWDVWIZDPGCFG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N LGWDVWIZDPGCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100002602 PANK3 Human genes 0.000 description 7
- 101700076402 PANK3 Proteins 0.000 description 7
- 230000037348 biosynthesis Effects 0.000 description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 6
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 6
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N Carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 5
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N [N-]=C=O Chemical compound [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 5
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1E,4E)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-prop-1-en-2-yl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(=C)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N Xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbamate Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N cd3od Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 4
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 3
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 3
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N O-amino-Hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 3
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000002609 media Substances 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003233 pyrroles Chemical group 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid group Chemical group C(CCCCCCCCC(=O)O)(=O)O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 3
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N β-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIPXOMNITKFHDA-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpyridazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CN=N1 MIPXOMNITKFHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFAQZOFULYBEDG-INIZCTEOSA-N C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1C[C@H](CC1)NC(CC1=CC(=C(C=C1)C(C)C)F)=O Chemical compound C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1C[C@H](CC1)NC(CC1=CC(=C(C=C1)C(C)C)F)=O HFAQZOFULYBEDG-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- CXSADKGUEBUMLH-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N Chemical compound C1(CC1)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N CXSADKGUEBUMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGHYNDCDORYHON-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=NC(=N1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)C)C#N Chemical compound C1=CC(=NC(=N1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)C)C#N BGHYNDCDORYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 210000003754 Fetus Anatomy 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108009000020 Glucose Homeostasis Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020993 Hypoglycaemia Diseases 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 2
- 229940029985 MINERAL SUPPLEMENTS Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- HEQPOGYMRYOMLK-UHFFFAOYSA-N O=C(CN1CCN(CC1)C1=NC=C(C#N)C=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical class O=C(CN1CCN(CC1)C1=NC=C(C#N)C=C1)C1=CC=CC=C1 HEQPOGYMRYOMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N Sulfuryl chloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 229940029983 VITAMINS Drugs 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229940021016 Vitamin IV solution additives Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 125000005432 dialkylcarboxamide group Chemical group 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000005584 early death Effects 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000003505 heat denaturation Methods 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic Effects 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 2
- 239000000797 iron chelating agent Substances 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000006357 methylene carbonyl group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003405 preventing Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative Effects 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001502 supplementation Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002849 thermal shift Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing Effects 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-WVJZLWNXSA-N (2S,3R,4R,5S,6R)-5-[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclohex-2-en-1-yl]amino]oxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-WVJZLWNXSA-N 0.000 description 1
- JOGKWALAFPNFPR-VURMDHGXSA-N (4Z)-cycloocta-1,4-diene Chemical group [CH]1CC\C=C/CC=C1 JOGKWALAFPNFPR-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006686 (C1-C24) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006694 (C2-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006695 (C2-C11) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006696 (C2-C18) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006687 (C2-C3) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006688 (C2-C4) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006689 (C2-C5) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006690 (C2-C6) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006691 (C2-C7) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006692 (C2-C8) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006693 (C2-C9) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrazine Chemical compound C1=NN=CN=N1 HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethyl-3-hydroxypyrid-4-one Chemical group CC1=C(O)C(=O)C=CN1C TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXOLVMFMAFCDSR-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;prop-2-en-1-amine;N-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C NXOLVMFMAFCDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JIQXKCCKBHZXPI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-N-(4-propan-2-ylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 JIQXKCCKBHZXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEVGKWFLDSGQFQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-N-(4-propan-2-ylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=C(Cl)C=CC=2)CC1 HEVGKWFLDSGQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEIOPGPLZVQXDP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyanopyridin-2-yl)-N-(4-propan-2-ylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C(=CC=CN=2)C#N)CC1 HEIOPGPLZVQXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEYFCLMEVATXCA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-acetylphenyl)-N-(4-propan-2-ylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)C(C)=O)CC1 JEYFCLMEVATXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZHZVOBZZNWAFB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyanophenyl)-N-(4-propan-2-ylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 TZHZVOBZZNWAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIXYTDRUAOYHDW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-N-(4-propan-2-ylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 KIXYTDRUAOYHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQQRNQPAKHLUMZ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyanopyridin-2-yl)-N-(4-ethylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2N=CC(=CC=2)C#N)CC1 AQQRNQPAKHLUMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHPXPHSTLAJPSK-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyanopyridin-2-yl)-N-(4-propan-2-ylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2N=CC(=CC=2)C#N)CC1 CHPXPHSTLAJPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCWOJRBAHATSFY-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyanopyridin-2-yl)-N-phenylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2N=CC(=CC=2)C#N)CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MCWOJRBAHATSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSKDODVTPLNVBZ-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloropyridazin-3-yl)-N-(4-propan-2-ylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2N=NC(Cl)=CC=2)CC1 XSKDODVTPLNVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-N-[(propylamino)carbonyl]benzenesulfonamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USJRBXULTDGILU-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4-propan-2-ylbenzoyl)piperazin-1-yl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2N=CC(=CC=2)C#N)CC1 USJRBXULTDGILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 229940005513 ANTIDEPRESSANTS Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 ANTIEPILEPTICS Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 ANTIHYPERTENSIVES Drugs 0.000 description 1
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 ANTINEOPLASTIC AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229940005529 ANTIPSYCHOTICS Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N Alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 241000269328 Amphibia Species 0.000 description 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N Anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N Azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010752 BS 2869 Class D Substances 0.000 description 1
- 239000010753 BS 2869 Class E Substances 0.000 description 1
- 239000010754 BS 2869 Class F Substances 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000794 Baclofen Drugs 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 108010043024 Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 1
- DROSYCBDWSZFSV-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=C1)NC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)C#N Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)C#N DROSYCBDWSZFSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGXPXBUXNROPLY-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)C)OC Chemical compound BrC=1C(=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)C)OC RGXPXBUXNROPLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTBBWJRANDPQLK-AWEZNQCLSA-N BrC=1C=CC(=NC=1)CC(=O)N[C@@H]1CN(CC1)C=1N=NC(=CC=1)C#N Chemical compound BrC=1C=CC(=NC=1)CC(=O)N[C@@H]1CN(CC1)C=1N=NC(=CC=1)C#N WTBBWJRANDPQLK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N Bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 Bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- BGJFZJFROCKIOO-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=NC=C1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)C Chemical compound C(#N)C1=CC(=NC=C1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)C BGJFZJFROCKIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZQLGAHMPVYBCW-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)C#N Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)C#N ZZQLGAHMPVYBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFTLSJDFJCRWTM-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)C Chemical compound C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)C XFTLSJDFJCRWTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MADUHZJLYMXFKY-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)C(C)C Chemical compound C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1CCC(CC1)C(=O)NC1=NC=C(C=C1)C(C)C MADUHZJLYMXFKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJSTZKLKPQYHC-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1CCN(CC1)C(=O)NC=1C=NC(=CC=1)C(C)C Chemical compound C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1CCN(CC1)C(=O)NC=1C=NC(=CC=1)C(C)C GJJSTZKLKPQYHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLRDMRXCXBJGDL-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1CCN(CC1)C(=O)OC1=CC=C(C=C1)C(C)C Chemical compound C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1CCN(CC1)C(=O)OC1=CC=C(C=C1)C(C)C OLRDMRXCXBJGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSOLKINWITXICY-KRWDZBQOSA-N C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1C[C@H](CC1)NC(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)C Chemical compound C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1C[C@H](CC1)NC(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)C XSOLKINWITXICY-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IZBYXVTTYYBBIY-INIZCTEOSA-N C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1C[C@H](CC1)NC(CC1=CC(=C(C=C1)C(=C)C)F)=O Chemical compound C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1C[C@H](CC1)NC(CC1=CC(=C(C=C1)C(=C)C)F)=O IZBYXVTTYYBBIY-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- KQLJIQRJPGWBOS-SFHVURJKSA-N C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1C[C@H](CC1)NC(CC1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O Chemical compound C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1C[C@H](CC1)NC(CC1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O KQLJIQRJPGWBOS-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- NFNUHHIJUXPCNA-KRWDZBQOSA-N C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1C[C@H](CC1)NC(CC1=NC=C(C=C1)C(C)C)=O Chemical compound C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1C[C@H](CC1)NC(CC1=NC=C(C=C1)C(C)C)=O NFNUHHIJUXPCNA-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- FCPQGBCKBHIFRD-IBGZPJMESA-N C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1C[C@H](CCC1)NC(CC1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O Chemical compound C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1C[C@H](CCC1)NC(CC1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O FCPQGBCKBHIFRD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- YPLVNAHCSYNAPO-QZTJIDSGSA-N C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1C[C@H]([C@@H](C1)O)NC(CC1=C(C=C(C=C1)C(C)C)F)=O Chemical compound C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1C[C@H]([C@@H](C1)O)NC(CC1=C(C=C(C=C1)C(C)C)F)=O YPLVNAHCSYNAPO-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- OWUCBQQJZIWZPE-QZTJIDSGSA-N C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1C[C@H]([C@@H](C1)O)NC(CC1=CC(=C(C=C1)C(C)C)F)=O Chemical compound C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1C[C@H]([C@@H](C1)O)NC(CC1=CC(=C(C=C1)C(C)C)F)=O OWUCBQQJZIWZPE-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- QWNAAFQSEPOLDC-OAHLLOKOSA-N C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1[C@@H](CN(CC1)C(=O)OC1=CC=C(C=C1)C(C)C)C Chemical compound C(#N)C1=CC=C(N=N1)N1[C@@H](CN(CC1)C(=O)OC1=CC=C(C=C1)C(C)C)C QWNAAFQSEPOLDC-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- ZJZPNFMAIAXVOU-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(N=N1)NCCNC(CC1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O Chemical compound C(#N)C1=CC=C(N=N1)NCCNC(CC1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O ZJZPNFMAIAXVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AANIGMYVJSNLGQ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=CC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=C(C=CC=C1C)C(C)C Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=C(C=CC=C1C)C(C)C AANIGMYVJSNLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDQKPOTVKCSMS-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=CC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC(=NO1)C(C)C Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC(=NO1)C(C)C XJDQKPOTVKCSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAGKMXGVLCDQDT-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=CC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)OC LAGKMXGVLCDQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCWJIUGHGXWSRQ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=CC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1CCCCC1 Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1CCCCC1 WCWJIUGHGXWSRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJGKEFGOVOLKRE-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=CC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)NC=1C=C2CCCC2=CC=1 Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)NC=1C=C2CCCC2=CC=1 VJGKEFGOVOLKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHWSCBCIMMCCFO-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=CC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)NCCCCCCCC Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)NCCCCCCCC FHWSCBCIMMCCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZDJBJCDAUEKQB-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=CC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)OC1=CC=C(C=C1)C(C)C Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)OC1=CC=C(C=C1)C(C)C XZDJBJCDAUEKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHRKFQITIZJABQ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1N=CC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)OC1=CC=C(C=C1)C(C)C Chemical compound C(#N)C=1N=CC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)OC1=CC=C(C=C1)C(C)C OHRKFQITIZJABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEVGCOAPKMHHCW-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)C1=NOC(=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C#N)C=C1 Chemical compound C(C(C)C)C1=NOC(=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C#N)C=C1 NEVGCOAPKMHHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIGKOCQCPNJKLX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCN(CC1)C=1N=NC(=CC=1)Cl Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCN(CC1)C=1N=NC(=CC=1)Cl OIGKOCQCPNJKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCDAGGEXYLUCF-INIZCTEOSA-N C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1C[C@@H](N(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N)C Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1C[C@@H](N(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N)C XWCDAGGEXYLUCF-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- XWCDAGGEXYLUCF-MRXNPFEDSA-N C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1C[C@H](N(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N)C Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1C[C@H](N(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N)C XWCDAGGEXYLUCF-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- SIWXTEBQTFAPMD-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N)=O Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N)=O SIWXTEBQTFAPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFPYSBHEJHGQBJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(CN1CCN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N)=O Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(CN1CCN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N)=O WFPYSBHEJHGQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKUSUKQYBIYFGR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(CN1CCN(CC1)C1=NC=C(C#N)C=C1)=O Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(CN1CCN(CC1)C1=NC=C(C#N)C=C1)=O MKUSUKQYBIYFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWCUKPISRYXDKT-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CC(CC1)NC1=CC=C(N=N1)C#N Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CC(CC1)NC1=CC=C(N=N1)C#N UWCUKPISRYXDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXRRMBHKKSOJLB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=CC=1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=CC=1)[N+](=O)[O-] XXRRMBHKKSOJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBAGZZBCBFCBK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCN(CC1)C=1N=NC(=CC=1)N1CCOCC1 Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCN(CC1)C=1N=NC(=CC=1)N1CCOCC1 UTBAGZZBCBFCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYYKLHAIQZSBAZ-INIZCTEOSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1C[C@@H](N(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N)C Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1C[C@@H](N(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N)C KYYKLHAIQZSBAZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- MHGQSSLXCYZIBS-CALCHBBNSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1C[C@@H](N([C@@H](C1)C)C1=CC=C(N=N1)C#N)C Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1C[C@@H](N([C@@H](C1)C)C1=CC=C(N=N1)C#N)C MHGQSSLXCYZIBS-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- KYYKLHAIQZSBAZ-MRXNPFEDSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1C[C@H](N(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N)C Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1C[C@H](N(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N)C KYYKLHAIQZSBAZ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- MRQXTSUBYXAWLG-MRXNPFEDSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N)C Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N)C MRQXTSUBYXAWLG-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- MRQXTSUBYXAWLG-INIZCTEOSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1[C@H](CN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N)C Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1[C@H](CN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N)C MRQXTSUBYXAWLG-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- SOAVAABHFXLULI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)C Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)C SOAVAABHFXLULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGXMUWPMYMGDZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F QMGXMUWPMYMGDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSFYSWGPLALYPY-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] XSFYSWGPLALYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBACXQEJZGLEI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=N1)CC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=N1)CC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N UTBACXQEJZGLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWPPLXQWYLIJFO-HNNXBMFYSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=N1)CC(=O)N1C[C@@H](N(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N)C Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=N1)CC(=O)N1C[C@@H](N(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N)C DWPPLXQWYLIJFO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DSWWRKSWFPXIBC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CC=C(S1)CC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(S1)CC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N DSWWRKSWFPXIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USGXLXOVYFNVGC-AWEZNQCLSA-N C(C)(C)C1=CC=C(S1)CC(=O)N1C[C@@H](N(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N)C Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(S1)CC(=O)N1C[C@@H](N(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N)C USGXLXOVYFNVGC-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- PJYYFIPZDJRBIT-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C=1C=CC(=NC=1)CC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N Chemical compound C(C)(C)C=1C=CC(=NC=1)CC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N PJYYFIPZDJRBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFYIOMCHSYRAGM-UHFFFAOYSA-N C(C)(CC)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)C#N Chemical compound C(C)(CC)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)C#N UFYIOMCHSYRAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDMAFIPAYRCGX-UHFFFAOYSA-N C(CCC)(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C#N)C=C1 Chemical compound C(CCC)(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C#N)C=C1 IEDMAFIPAYRCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEYOEJXXOISPJX-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)C#N)C Chemical compound C(CCC)C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=C1)C#N)C MEYOEJXXOISPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAEDXRWASDYGMG-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=C(C#N)C=N1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C(CO)(C)C)C=C1 Chemical compound C1(=CC=C(C#N)C=N1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C(CO)(C)C)C=C1 UAEDXRWASDYGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWHGSRSTVFAERB-OALUTQOASA-N C1(=CC=C(C(C)C)C=C1)CC(=O)N1[C@H]2C[C@@H](C1)N(C2)C1=NN=C(C=C1)C#N Chemical compound C1(=CC=C(C(C)C)C=C1)CC(=O)N1[C@H]2C[C@@H](C1)N(C2)C1=NN=C(C=C1)C#N VWHGSRSTVFAERB-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- ZTTBUAMMPAEZSU-QZTJIDSGSA-N C1(=CC=C(C(C)C)C=C1)CC(=O)N[C@H]1[C@@H](CN(C1)C1=NN=C(C=C1)C#N)O Chemical compound C1(=CC=C(C(C)C)C=C1)CC(=O)N[C@H]1[C@@H](CN(C1)C1=NN=C(C=C1)C#N)O ZTTBUAMMPAEZSU-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- IJBRFFMMIQNWEV-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=C(N=C1)N1CCN(CC1)C(=O)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1)C#N Chemical compound C1(=CC=C(N=C1)N1CCN(CC1)C(=O)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1)C#N IJBRFFMMIQNWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJRSRHAWEMYUSP-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=C(N=C1)N1CCN(CC1)C(=O)CC1=CC=C(C(C)C)C=C1)C#N Chemical compound C1(=CC=C(N=C1)N1CCN(CC1)C(=O)CC1=CC=C(C(C)C)C=C1)C#N KJRSRHAWEMYUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTTBUAMMPAEZSU-ROUUACIJSA-N C1(CC(=O)N[C@@H]2[C@@H](O)CN(C2)C2=NN=C(C=C2)C#N)=CC=C(C(C)C)C=C1 Chemical compound C1(CC(=O)N[C@@H]2[C@@H](O)CN(C2)C2=NN=C(C=C2)C#N)=CC=C(C(C)C)C=C1 ZTTBUAMMPAEZSU-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- KYOYNHNUMNLTJK-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C#N)C=C1 Chemical compound C1(CC1)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C#N)C=C1 KYOYNHNUMNLTJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQDBVQJTLMTNS-UHFFFAOYSA-N C1=C(C=CC(=N1)N1CCCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C(C)C)C=C1)C#N Chemical compound C1=C(C=CC(=N1)N1CCCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C(C)C)C=C1)C#N CQQDBVQJTLMTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRRYOAYUQRHPGL-UHFFFAOYSA-N C1=C(C=CC(=N1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C(C)C)C=C1)Br Chemical compound C1=C(C=CC(=N1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C(C)C)C=C1)Br ZRRYOAYUQRHPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MINWBCGQSAZMGF-UHFFFAOYSA-N C1=C(C=CC(=N1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C(C)C)C=C1)Cl Chemical compound C1=C(C=CC(=N1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C(C)C)C=C1)Cl MINWBCGQSAZMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIJMEMICGLQMGX-UHFFFAOYSA-N C1=NC(=NC(Cl)=C1)N1CCN(CC1)C(=O)CC1=CC=C(C=C1)C(C)C Chemical compound C1=NC(=NC(Cl)=C1)N1CCN(CC1)C(=O)CC1=CC=C(C=C1)C(C)C RIJMEMICGLQMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZBGMQJCOAGOAZ-UHFFFAOYSA-N C1CN(C2=CC=C(C#N)C=N2)CCN1C(=O)C(C1=CC=C(C(C)C)C=C1)O Chemical compound C1CN(C2=CC=C(C#N)C=N2)CCN1C(=O)C(C1=CC=C(C(C)C)C=C1)O OZBGMQJCOAGOAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYLHYROQZITIBB-UHFFFAOYSA-N C1CN(C2=NC=C(C=C2)C#N)CCN1C(=O)NC1=CC(=C(Cl)C=C1)Cl Chemical compound C1CN(C2=NC=C(C=C2)C#N)CCN1C(=O)NC1=CC(=C(Cl)C=C1)Cl IYLHYROQZITIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSRAUSBAOVXRJL-UHFFFAOYSA-N C1N(C2=CC=C(C#N)C=N2)CCN(C1)C(=O)NC1=CC=C(CCCCC)C=C1 Chemical compound C1N(C2=CC=C(C#N)C=N2)CCN(C1)C(=O)NC1=CC=C(CCCCC)C=C1 GSRAUSBAOVXRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQWMIRLCXATXIY-UHFFFAOYSA-N C1N(C2=NN=C(C=C2)C#N)CCN(C1)C(=O)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound C1N(C2=NN=C(C=C2)C#N)CCN(C1)C(=O)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F MQWMIRLCXATXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030609 CALCIUM CHANNEL BLOCKERS Drugs 0.000 description 1
- TWHWVGDAPNGXPF-KRWDZBQOSA-N CC(=C)c1ccc(CC(=O)N[C@H]2CCN(C2)c2ccc(nn2)C#N)c(F)c1 Chemical compound CC(=C)c1ccc(CC(=O)N[C@H]2CCN(C2)c2ccc(nn2)C#N)c(F)c1 TWHWVGDAPNGXPF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DJEKANODZCLSOZ-UHFFFAOYSA-N CC(=O)c1ccc(NC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(cn2)C#N)cc1 Chemical compound CC(=O)c1ccc(NC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(cn2)C#N)cc1 DJEKANODZCLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPJWKHGQNCPDRU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1ccc(cc1)C(F)(F)C(=O)N1CCN(CC1)c1ccc(nn1)C#N Chemical compound CC(C)(C)c1ccc(cc1)C(F)(F)C(=O)N1CCN(CC1)c1ccc(nn1)C#N GPJWKHGQNCPDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWKKJATTYSOUFT-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=CC=C(CC(=O)N2CCN(CC2)C2=CN=C(Cl)C=N2)S1 Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CC(=O)N2CCN(CC2)C2=CN=C(Cl)C=N2)S1 HWKKJATTYSOUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWCUKPISRYXDKT-GOSISDBHSA-N CC(C)C1=CC=C(CC(=O)N2CC[C@H](C2)NC2=CC=C(N=N2)C#N)C=C1 Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CC(=O)N2CC[C@H](C2)NC2=CC=C(N=N2)C#N)C=C1 UWCUKPISRYXDKT-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- KZIKATCUZOMIHU-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=CC=C(CC(=O)NC2CCN(CC2)C2=CC=C(N=N2)C#N)C=C1 Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CC(=O)NC2CCN(CC2)C2=CC=C(N=N2)C#N)C=C1 KZIKATCUZOMIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBJHXEDBEXEURQ-INIZCTEOSA-N CC(C)C1=CC=C(CC(=O)N[C@H]2CCN(C2)C2=CC=C(N=N2)C#N)C=N1 Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CC(=O)N[C@H]2CCN(C2)C2=CC=C(N=N2)C#N)C=N1 LBJHXEDBEXEURQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- GHPTUVVDVGCVSF-UHFFFAOYSA-N CC(C)NC(=O)N1CCN(CC1)c1ccc(cn1)C#N Chemical compound CC(C)NC(=O)N1CCN(CC1)c1ccc(cn1)C#N GHPTUVVDVGCVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZBGYNJQNLIHMA-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1ccc(CC(=O)N2CCC(=CC2)c2ccc(cn2)C#N)cc1 Chemical compound CC(C)c1ccc(CC(=O)N2CCC(=CC2)c2ccc(cn2)C#N)cc1 IZBGYNJQNLIHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTVOFVYFNMNPON-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1ccc(CC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(Cl)nn2)cn1 Chemical compound CC(C)c1ccc(CC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(Cl)nn2)cn1 XTVOFVYFNMNPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZABUHCOUTMKPGC-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1ccc(CC(=O)N2CCN(CC2)c2cnc(Cl)cn2)cc1 Chemical compound CC(C)c1ccc(CC(=O)N2CCN(CC2)c2cnc(Cl)cn2)cc1 ZABUHCOUTMKPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCYCAFRSLZTCW-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1ccc(NC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(nn2)-n2ccnc2)cc1 Chemical compound CC(C)c1ccc(NC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(nn2)-n2ccnc2)cc1 AOCYCAFRSLZTCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZUDQCYVBJSODI-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1ccc(NC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(nn2)C#N)cc1 Chemical compound CC(C)c1ccc(NC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(nn2)C#N)cc1 RZUDQCYVBJSODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQLJIQRJPGWBOS-GOSISDBHSA-N CC(C1=CC=C(CC(=O)N[C@H]2CN(CC2)C2=NN=C(C#N)C=C2)C=C1)C Chemical compound CC(C1=CC=C(CC(=O)N[C@H]2CN(CC2)C2=NN=C(C#N)C=C2)C=C1)C KQLJIQRJPGWBOS-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- BTVWQHALPXLUBD-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccc(CC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(Cl)nn2)cc1)C(F)(F)F Chemical compound CC(c1ccc(CC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(Cl)nn2)cc1)C(F)(F)F BTVWQHALPXLUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMLCXOMLAPNOR-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccc(CC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(nn2)C#N)cc1)C(F)(F)F Chemical compound CC(c1ccc(CC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(nn2)C#N)cc1)C(F)(F)F VYMLCXOMLAPNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDCPAODQUAEZGN-MLCCFXAWSA-N CC(c1ccc(CC(=O)N2CCN([C@@H](C)C2)c2ccc(nn2)C#N)cc1)C(F)(F)F Chemical compound CC(c1ccc(CC(=O)N2CCN([C@@H](C)C2)c2ccc(nn2)C#N)cc1)C(F)(F)F RDCPAODQUAEZGN-MLCCFXAWSA-N 0.000 description 1
- RDCPAODQUAEZGN-GICMACPYSA-N CC(c1ccc(CC(=O)N2CCN([C@H](C)C2)c2ccc(nn2)C#N)cc1)C(F)(F)F Chemical compound CC(c1ccc(CC(=O)N2CCN([C@H](C)C2)c2ccc(nn2)C#N)cc1)C(F)(F)F RDCPAODQUAEZGN-GICMACPYSA-N 0.000 description 1
- MBIUBBRWLRZNOJ-UHFFFAOYSA-N CCC(C)c1ccc(NC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(nn2)C#N)cc1 Chemical compound CCC(C)c1ccc(NC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(nn2)C#N)cc1 MBIUBBRWLRZNOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWAVGNOAMXIIM-VTAHJYCESA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(O)C=C1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(O)C=C1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OGWAVGNOAMXIIM-VTAHJYCESA-N 0.000 description 1
- DSOPNIWJJLJMMI-UHFFFAOYSA-N CN(C)c1ccc(NC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(cn2)C#N)cc1 Chemical compound CN(C)c1ccc(NC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(cn2)C#N)cc1 DSOPNIWJJLJMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037530 COUGH AND COLD PREPARATIONS Drugs 0.000 description 1
- MLENHULNRPWQHN-UHFFFAOYSA-N CSC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N Chemical compound CSC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N MLENHULNRPWQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- RFCAAQDKZMYYEA-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(CNC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(cn2)C#N)cc1 Chemical compound Cc1ccc(CNC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(cn2)C#N)cc1 RFCAAQDKZMYYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001761 Chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 210000003483 Chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- BJSPAWGKONTVKV-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(N=N1)N1CCN(CC1)C(=O)OC1=CC=C(C=C1)C(C)C Chemical compound ClC1=CC=C(N=N1)N1CCN(CC1)C(=O)OC1=CC=C(C=C1)C(C)C BJSPAWGKONTVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKOLUVANADLONF-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(N=N1)N1CCN(CC1)C(CC1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O Chemical compound ClC1=CC=C(N=N1)N1CCN(CC1)C(CC1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O KKOLUVANADLONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODJBRYMHKPCJJB-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=CC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)C Chemical compound ClC=1N=CC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)C ODJBRYMHKPCJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036935 ClogP Effects 0.000 description 1
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-YQBUGCKMSA-N DB07465 Chemical compound C([C@@H](C1)C2)[C@@H](C3)C[C@@]1(O)C[C@]23[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-YQBUGCKMSA-N 0.000 description 1
- 229940030606 DIURETICS Drugs 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- 208000010118 Dystonia Diseases 0.000 description 1
- 229940047652 Ear Drops Drugs 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229940095399 Enema Drugs 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exendin-4 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- HWDHLROVYFQQOT-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)Oc1ccc(NC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(cn2)C#N)cc1 Chemical compound FC(F)(F)Oc1ccc(NC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(cn2)C#N)cc1 HWDHLROVYFQQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYYWPNCJYJBQT-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)c1ccc(NC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(cn2)C#N)cc1 Chemical compound FC(F)(F)c1ccc(NC(=O)N2CCN(CC2)c2ccc(cn2)C#N)cc1 BAYYWPNCJYJBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBSPXHCHUBFXPF-ZDUSSCGKSA-N FC1=C(C=CC(CC(=O)N[C@H]2CCN(C2)C2=CC=C(N=N2)C#N)=C1)C(F)(F)F Chemical compound FC1=C(C=CC(CC(=O)N[C@H]2CCN(C2)C2=CC=C(N=N2)C#N)=C1)C(F)(F)F CBSPXHCHUBFXPF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N Furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005494 GENERAL ANESTHETICS Drugs 0.000 description 1
- 229960004580 GLIBENCLAMIDE Drugs 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N Glibenclamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N Glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 Glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N Glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229940014653 Glyburide Drugs 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 108009000244 Heme Biosynthesis Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N Isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N Isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N Leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002397 Linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 229960005015 Local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940083877 Local anesthetics for treatment of hemorrhoids and anal fissures for topical use Drugs 0.000 description 1
- 229940035363 MUSCLE RELAXANTS Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 Macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000036650 Metabolic stability Effects 0.000 description 1
- 229960003105 Metformin Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940083876 Muscle relaxants FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- NCTRMKNMLBKNFC-UHFFFAOYSA-N N(C1CCN(CC1)C1=NN=C(C=C1)C#N)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=C1 Chemical compound N(C1CCN(CC1)C1=NN=C(C=C1)C#N)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=C1 NCTRMKNMLBKNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNDJWDAKHPVBQP-UHFFFAOYSA-N N-(4-chlorophenyl)-4-(5-cyanopyridin-2-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2N=CC(=CC=2)C#N)CC1 BNDJWDAKHPVBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBCBOOMUTXFWQD-UHFFFAOYSA-N N-(4-propan-2-ylphenyl)-4-pyridazin-3-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2N=NC=CC=2)CC1 WBCBOOMUTXFWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWAKJKCVAYLAME-UHFFFAOYSA-N N-(4-propan-2-ylphenyl)-4-pyridin-2-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 UWAKJKCVAYLAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPAWIBUDSFBBFI-UHFFFAOYSA-N N-(4-tert-butylphenyl)-4-(5-cyanopyridin-2-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2N=CC(=CC=2)C#N)CC1 WPAWIBUDSFBBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLUPOQCBWPKRRJ-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-4-(5-cyanopyridin-2-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)NC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(C#N)C=N1 SLUPOQCBWPKRRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCSAUQWYROMGQ-UHFFFAOYSA-N N1(C2=NC=C(N=C2N)Cl)CCN(C(=O)CC2=CC=C(C(C)C)C=C2)CC1 Chemical compound N1(C2=NC=C(N=C2N)Cl)CCN(C(=O)CC2=CC=C(C(C)C)C=C2)CC1 AYCSAUQWYROMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGROPVRZLBTLRC-UHFFFAOYSA-N N1(CCN(C(=O)OC2=CC(=C(C(C)C)C=C2)C)CC1)C1=CC=C(C#N)N=N1 Chemical compound N1(CCN(C(=O)OC2=CC(=C(C(C)C)C=C2)C)CC1)C1=CC=C(C#N)N=N1 UGROPVRZLBTLRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGBRPFWDUGOOPS-UHFFFAOYSA-N N1(CCN(C2=CC=C(C#N)C=N2)CC1)C(=O)NC1=CC=C(CCCC)C=C1 Chemical compound N1(CCN(C2=CC=C(C#N)C=N2)CC1)C(=O)NC1=CC=C(CCCC)C=C1 PGBRPFWDUGOOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOSQLLQRPNBFQS-UHFFFAOYSA-N N1(CCN(C2=NC=C(Br)C=N2)CC1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)C Chemical compound N1(CCN(C2=NC=C(Br)C=N2)CC1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)C ZOSQLLQRPNBFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMSRPDOSEUGWAE-UHFFFAOYSA-N N1(CCN(C2=NN=C(C=C2)C#N)CC1)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=C1 Chemical compound N1(CCN(C2=NN=C(C=C2)C#N)CC1)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=C1 YMSRPDOSEUGWAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWDKOIUPXXCKCJ-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=NC(=C1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)C)C#N Chemical compound N1=C(C=NC(=C1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)C)C#N IWDKOIUPXXCKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPTXILPEPSAYFP-UHFFFAOYSA-N N1=C(N=CC(=C1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C(C)C)C=C1)C#N Chemical compound N1=C(N=CC(=C1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C(C)C)C=C1)C#N WPTXILPEPSAYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJPXNNJSASGEQA-UHFFFAOYSA-N N1=NC(=CC=C1N1CCN(C(=O)CC2=CC=C(C(C)C)C=C2)CC1(C)C)C#N Chemical compound N1=NC(=CC=C1N1CCN(C(=O)CC2=CC=C(C(C)C)C=C2)CC1(C)C)C#N ZJPXNNJSASGEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFQKXCDBPCCVPZ-UHFFFAOYSA-N N1=NC(=CC=C1N1CCN(C(=O)CC2=CC=C(C(C)C)C=C2)CC1)S(=O)(=O)C Chemical compound N1=NC(=CC=C1N1CCN(C(=O)CC2=CC=C(C(C)C)C=C2)CC1)S(=O)(=O)C DFQKXCDBPCCVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQYPPIVKJMHTIK-CQSZACIVSA-N N1=NC(=CC=C1N1CCN(C(=O)CC2=CC=C(SC)C=C2)C[C@H]1C)C#N Chemical compound N1=NC(=CC=C1N1CCN(C(=O)CC2=CC=C(SC)C=C2)C[C@H]1C)C#N FQYPPIVKJMHTIK-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- QWNAAFQSEPOLDC-HNNXBMFYSA-N N1=NC(=CC=C1N1CCN(C(=O)OC2=CC=C(C(C)C)C=C2)C[C@@H]1C)C#N Chemical compound N1=NC(=CC=C1N1CCN(C(=O)OC2=CC=C(C(C)C)C=C2)C[C@@H]1C)C#N QWNAAFQSEPOLDC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DWPPLXQWYLIJFO-OAHLLOKOSA-N N1=NC(C#N)=CC=C1N1CCN(C(=O)CC2=CN=C(C=C2)C(C)C)C[C@H]1C Chemical compound N1=NC(C#N)=CC=C1N1CCN(C(=O)CC2=CN=C(C=C2)C(C)C)C[C@H]1C DWPPLXQWYLIJFO-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- UZRWJBLQUGHGDF-UHFFFAOYSA-N NC=1C=CC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)C Chemical compound NC=1C=CC(=NC=1)N1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)C UZRWJBLQUGHGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 Nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N Nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 208000009025 Nervous System Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029305 Neurological disorder Diseases 0.000 description 1
- ZTTBUAMMPAEZSU-ZWKOTPCHSA-N O=C(CC1=CC=C(C(C)C)C=C1)N[C@@H]1[C@@H](CN(C1)C1=NN=C(C=C1)C#N)O Chemical compound O=C(CC1=CC=C(C(C)C)C=C1)N[C@@H]1[C@@H](CN(C1)C1=NN=C(C=C1)C#N)O ZTTBUAMMPAEZSU-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- ZTTBUAMMPAEZSU-MSOLQXFVSA-N O=C(CC1=CC=C(C(C)C)C=C1)N[C@H]1[C@@H](O)CN(C1)C1=NN=C(C=C1)C#N Chemical compound O=C(CC1=CC=C(C(C)C)C=C1)N[C@H]1[C@@H](O)CN(C1)C1=NN=C(C=C1)C#N ZTTBUAMMPAEZSU-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- CNWJVYHXHDHEDF-UHFFFAOYSA-N O=C(NCc1ccco1)N1CCN(CC1)c1ccc(cn1)C#N Chemical compound O=C(NCc1ccco1)N1CCN(CC1)c1ccc(cn1)C#N CNWJVYHXHDHEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKQHKPWNUNHPCQ-UHFFFAOYSA-N OC=1C=C(C=CC=1C(C)C)CC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N Chemical compound OC=1C=C(C=CC=1C(C)C)CC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(N=N1)C#N AKQHKPWNUNHPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003715 Parkinsonian Disorders Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 229920001774 Perfluoroether Chemical group 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N Phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005323 Phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 1
- 229960005095 Pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N Pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000502 Poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920001748 Polybutylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 Polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 Polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N Pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N Propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004129 Prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N Pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940100618 Rectal Suppository Drugs 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038932 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000001202 Rhombencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 229920001914 Ribonucleotide Polymers 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004937 Saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N Sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N THP Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255588 Tephritidae Species 0.000 description 1
- 229940033663 Thimerosal Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L Thiomersal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036335 Tissue distribution Effects 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N Tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N Trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001032 Trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N Triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096973 Urethral Suppository Drugs 0.000 description 1
- 229940120293 Vaginal Suppository Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 1
- 229930003571 Vitamin B5 Natural products 0.000 description 1
- OWUCBQQJZIWZPE-ROUUACIJSA-N [C@H]1(NC(=O)CC2=CC(=C(C(C)C)C=C2)F)CN(C[C@@H]1O)C1=NN=C(C=C1)C#N Chemical compound [C@H]1(NC(=O)CC2=CC(=C(C(C)C)C=C2)F)CN(C[C@@H]1O)C1=NN=C(C=C1)C#N OWUCBQQJZIWZPE-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N [N-]=C=S Chemical compound [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 229910052768 actinide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001255 actinides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- 229940087168 alpha Tocopherol Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic Effects 0.000 description 1
- 230000001396 anti-anti-diuretic Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005873 benzo[d]thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceuticals Drugs 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 1
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001152 colesevelam Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008406 cosmetic ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003266 deferiprone Drugs 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion media Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 1
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 description 1
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 230000004049 epigenetic modification Effects 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N furane Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N hydrazinide Chemical group [NH-]N XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 125000002463 lignoceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064003 local anesthetic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052752 metalloid Inorganic materials 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000737 periodic Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atoms Chemical group 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PJESVVYWPFAJCS-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=N1 PJESVVYWPFAJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000026206 response to starvation Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000003530 single readout Methods 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental Effects 0.000 description 1
- 230000003319 supportive Effects 0.000 description 1
- 230000000152 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N tin hydride Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1.C1=CN=NN=C1 BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015870 tripotassium citrate Nutrition 0.000 description 1
- ZJHHPAUQMCHPRB-UHFFFAOYSA-N urea urea Chemical compound NC(N)=O.NC(N)=O ZJHHPAUQMCHPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000006217 urethral suppository Substances 0.000 description 1
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000000261 vasodilator Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000009492 vitamin B5 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011675 vitamin B5 Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к низкомолекулярным соединениям, которые модулируют активность пантотенаткиназы (PanK). Соединения демонстрируют ингибирование активности PanK со значениями IC50 от 0.001 мкM до 0.03 мкM. Соединения применяют для лечения расстройств, связанных с активностью пантотенаткиназы и связанными с ней уровнями кофермента А, таких как, например, PKAN и диабет. 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 табл., 7 ил.
Description
Уровень техники
Пантотенаткиназа (PanK, EC 2.7.1.33) катализирует биохимическое преобразование пантотената (витамин B5) до фосфопантотената и, таким образом, инициирует биосинтез кофермента A (CoA). В большинстве организмов активность ферментов PanK регулирует внутриклеточную концентрацию CoA (Leonardi et al. (2005) Prog. Lipid Res. 44: 125-153; Jackowski and Rock (1981) J. Bacteriol. 148: 926-932; Zano et al. (2015) Mol. Genet. Metab. 116: 281-288). CoA представляет собой важный кофактор, который функционирует в качестве субстрата-носителя карбоновой кислоты в различных синтетических и окислительных метаболических путях, таких как цикл трикарбоновых кислот, биосинтез стерина, биосинтез гема, синтез и метаболизм жирных кислот и сложных липидов и эпигенетическая модификация хроматина. У млекопитающих было выявлено три близкородственные активные изоформы PanK: PanK1α, PanK1β, PanK2 и PanK3, которые кодируются тремя генами (Zhou et al. (2001) Nat. Genet. 28: 345-349; Zhang et al. (2005) J. Biol. Chem. 280: 32594-32601; Rock et al. (2002) Gene 291: 35-43). PanK регулируют клеточный CoA посредством ингибирования по типу обратной связи ферментативной активности CoA или сложными тиоэфирами CoA, а каждая изоформа по-разному восприимчива к ингибированию (Leonardi et al. (2005) Prog. Lipid Res. 44: 125-153). Профиль экспрессии изоформы PanK отличается для разных индивидуальных типов клеток, тканей и органов, а относительная численность одной или более изоформ определяет соответствующие уровни CoA (Dansie et al. (2014) Biochem. Soc. Trans. 42: 1033-1036).
Мутации в человеческом гене PANK2 вызывают редкое и опасное для жизни нейрологическое расстройство, известное как PanK-ассоциированная нейродегенерация (PKAN) (Zhou et al. (2001) Nat. Genet. 28: 345-349; Johnson et al. (2004) Ann. N. Y. Acad. Sci. 1012: 282-298; Kotzbauer et al. (2005) J. Neurosci. 25: 689-698). PKAN представляет собой наследственное аутосомно-рецессивное расстройство, которое приводит к прогрессирующей дистонии, дизартрии, паркинсонизму и пигментной ретинопатии. Классическая PKAN развивается в первые 10 лет жизни, начинаясь в возрасте около 3 лет; при этом пациенты подвержены риску ранней смерти. Ген PANK2 экспрессируется на высоких уровнях в человеческих нейрональных тканях, а многие мутации, связанные с PKAN, приводят к экспрессии усеченного или инактивированного белка PanK2 или сильному снижению его активности (Zhang et al. (2006) J. Biol. Chem. 281:107-114). Согласно прогнозам мутации PANK2 приводят к существенному снижению уровней CoA, снижая, таким образом, нейрональные метаболизм и функцию у пациентов с PKAN. Отсутствуют инструменты для исследования взаимосвязи между уровнями CoA и нейродегенерацией. Активация белков PanK1 или PanK3, которые также экспрессируются в нейрональных тканях (Leonardi et al. (2007) FEBS Lett. 581:4639-4644), может компенсировать снижение активности PanK2, так как в мышиных моделях Pank1-/- и Pank2-/- была продемонстрирована функциональная избыточность среди изоформ (Leonardi et al. (2010).
Ограничение запасов CoA посредством генетической делеции Pank1 у мышей уменьшает повышение уровней печеночного CoA в ответ на голодание. Это, в свою очередь, снижает окисление жирных кислот и выработку глюкозы печенью, приводящие к голодной гипогликемии (Leonardi et al. (2010) PloS one 5: e11107). Гипогликемия и существенное снижение окисления жирных кислот и кетонов являются основными причинами ранней смерти мышей Pank1-/- Pank2-/-, у которых удалены оба гена (Garcia et al. (2012) PLoS one 7: e40871). Лептин-дефицитные мыши ob/ob представляют собой модель связанного с ожирением диабета II типа, при котором наблюдаются аномально высокие уровни печеночного CoA (Leonardi et al. (2014) Diabetologia 57: 1466-1475). В соответствии с взаимосвязью между уровнями печеночного CoA и гомеостазом глюкозы удаление Pank1 у мышей ob/ob снижает количество печеночного CoA и приводит к нормализации диабетической гипергликемии и связанной с ней гиперинсулинемии, характерных для этого штамма (Leonardi et al. (2014) Diabetologia 57: 1466-1475). В общегеномном исследовании (Sabatti et al. (2009) Nature Genet. 41: 35-46) была показана существенная корреляция между вариантами гена PANK1 и уровнями инсулина у людей, что подтверждает концепцию, что ингибиторы PanK могут оказаться полезными терапевтическими средствами в случае диабета. Вместе эти данные демонстрируют влияние изменения внутриклеточного уровня CoA на окислительный метаболизм и гомеостаз глюкозы.
Связь PanK с такими заболеваниями, как PKAN и диабет, привела нас к решению провести идентификацию и разработку активаторов и ингибиторов PanK, способных модулировать уровни CoA, и оценить практическую применимость таких соединений в качестве терапевтических средств при этих заболеваниях. Недавно мы описали наши первые исследования с высокопроизводительным скринингом, проведенные с этой целью (Sharma et. al. (2015) J. Med. Chem. 58: 1563-1568). Наши последующие повторные исследования, тщательная фильтрация результатов и усилия в области медицинской химии позволили идентифицировать новые хемотипы, способные модулировать активность PanK.
Несмотря на описанную в литературе связь PanK с такими заболеваниями, как PKAN и диабет, практическая применимость антагонистов PanK, способных модулировать уровни CoA, в качестве терапевтических средств против этих заболеваний, является неубедительной. Таким образом, остается потребность в эффективных модуляторах PanK для исследования роли CoA в этих заболеваниях. В нижеприведенном тексте описана группа таких соединений, а также способы их получения и применения.
Сущность изобретения
В соответствии с целью(-ями) изобретения, варианты реализации которого в широком смысле описаны в данном документе, изобретение, в одном аспекте, относится к композициям и способам применения для предотвращения и лечения расстройств, связанных с активностью пантотенаткиназы, таких как, например, PKAN и диабет.
Описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3) и CH(OH); где Q1 представляет собой CH; и где R2 выбран из -SCH3, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; или где Q1 представляет собой N; и R2 выбран из галогена, -SCH3, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; при этом Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
где каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, галогена, -OH, C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила; и где R4 выбран из водорода, галогена, -CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3 и NO2, или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3) и CH(OH); где Q1 выбран из N и CH; где R2 выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино и циклопропила; где каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; где Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой:
где каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила; где R21, в случае наличия, выбран из -CN, -NO2, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3 и Cy1; где Cy1, в случае наличия, выбран из цикла, гетероцикла, арила и гетероарила и замещен 0, 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино; где R22, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO2, SO2NH2, SO2CH3 и SO2CF3; где R23, в случае наличия, выбран из -CN, -NO2, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3, циклогексила, где R24, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO2, SO2NH2, SO2CH3 и SO2CF3, при условии, что если A представляет собой NH или N(CH3), то R24 не является -NO2; и где R25, в случае наличия, выбран из -CN, -NO2, SO2NH2, SO2CH3 и SO2CF3; или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
где Z выбран из O(C=O), CF2CO, COCH2, CH2CO, , CO, CH2SO2, SO2, NHCO, N(CH3)CO и CH(OH)CO; где Ar1 выбран из арила и гетероарила и замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила), циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; и где Ar3 представляет собой структуру, выбранную из:
где R5, в случае наличия, выбран из CN, галогена, -NO2, SO2NH2 и SO2CH3, при условии, что если R5 представляет собой CN и Z представляет собой CO, то Ar1 не замещен C1-C8 моногалогеналкилом или C1-C8 полигалогеналкилом; при условии, что если R5 представляет собой галоген, то Ar1 выбран из 5- и 6-членного гетероарила и Z не может быть CO, или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3) и CH(OH); где Q1 представляет собой CH; и где R2 выбран из −SCH3, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; или где Q1 представляет собой N; и R2 выбран из галогена, −SCH3, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; при этом Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
где каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, галогена, −OH, C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила; и где R4 выбран из водорода, галогена, -CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3 и NO2, или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3) и CH(OH); где Q1 представляет собой CH; и где R2 выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила, или где A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3) и CH(OH); где Q1 представляет собой N; и R2 выбран из галогена, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила; где Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
где каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила; и где R4 выбран из водорода, галогена, CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3 и NO2, или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3) и CH(OH); где Q1 выбран из N и CH; где R2 выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино и циклопропила; где каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; где Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой:
где каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, CN, NO2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила; где R21, в случае наличия, выбран из -CN, NO2, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3 и Cy1; и где R22, в случае наличия, выбран из CN, галогена, NO2, SO2NH2, SO2CH3 и SO2CF3, или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
где Z выбран из O(C=O), CF2CO, COCH2, CH2CO, , CO, CH2SO2, SO2, NHCO и CH(OH)CO; и где Ar1 выбран из арила и гетероарила и замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, NO2, CN, OH, SH, NH2, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила, или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, галогена, NO2, CN, OH, SH, NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино; и где Z выбран из COCH2, O(C=O), CF2CO и CH(OH)CO; и где Ar1 выбран из арила и гетероарила и замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, NO2, CN, OH, SH, NH2, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила, или где Z выбран из CO, , CH2CO, COCH2, NHCO и NHCS; и где Ar1 выбран из фуранила, 3-изопропилизоксазола, 6-изопропилпиридин-3-ила, 5-изопропилпиридин-2-ила, 5-третбутилпиридин-2-ила, 5-бромпиридин-2-ила, 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ила, 3-пиридинила, 4-пиридинила и пиримидинила и замещен 0, 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, NO2, CN, OH, SH, NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино, или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH и CH(OH); где R2 выбран из изопропила и циклопропила; где Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
где X представляет собой галоген; и где каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, -CN, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила; или где A выбран из O, CO, CH2, CF2 и CH(OH); и где Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой:
или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, выбранные из:
или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3) и CH(OH); где Q1 представляет собой CH; и где R2 выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила, или где A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3) и CH(OH); где Q1 представляет собой N; и R2 выбран из галогена, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила; где Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
где каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила; и где R4 выбран из водорода, галогена, -CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3 и NO2, или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3) и CH(OH); где Q1 выбран из N и CH; где R2 выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино и циклопропила; где каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; где Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой:
где каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, -CN, -NO2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила; где R21, в случае наличия, выбран из -CN, -NO2, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3 и Cy1; где Cy1, в случае наличия, выбран из цикла, гетероцикла, арила и гетероарила и замещен 0, 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино; и где R22, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO2, SO2NH2, SO2CH3 и SO2CF3, или их фармацевтически приемлемая соль..
Также описаны способы получения описанного соединения.
Также описаны фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно описанное соединение.
Также описаны способы модуляции активности пантотенаткиназы по меньшей мере в одной клетке, включающие этап приведения по меньшей мере одной клетки в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного описанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
Также описаны способы лечения расстройства, связанного с активностью пантотенаткиназы, у субъекта, включающие введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного описанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
Также описан способ модуляции уровней кофермента А в клетках эффективным количеством по меньшей мере одного описанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или в комбинации с пантотенатом и его производными.
Хотя аспекты настоящего изобретения могут быть описаны и заявлены в конкретном классе патентоспособных объектов, это служит исключительно для удобства, а специалист в данной области техники поймет, что каждый аспект настоящего изобретения может быть описан и заявлен в любом классе патентоспособных объектов. Если четко не указано иное, любой способ или аспект, приведенный в данном документе, никоим образом не следует воспринимать, как требующий проведения его этапов в конкретном порядке. Соответственно, если в отношении заявляемого способа в формуле изобретения или в описании специально не указано, что этапы ограничены конкретным порядком, никоим образом не подразумевается именно этот порядок в любом отношении. Это справедливо для любого возможного неявного основания для интерпретации, включая логические выводы в отношении упорядочения этапов или рабочего процесса, очевидное значение исходя из грамматического построения или пунктуации или число или тип аспектов, описанных в изобретении.
Краткое описание графических материалов
Сопроводительные фигуры, которые включены и составляют часть этого изобретения, иллюстрируют несколько аспектов и вместе с описанием служат для пояснения принципов изобретения.
На фиг. 1 показан анализ теплового сдвига, иллюстрирующий стабилизацию hPanK3 соединением 6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила в присутствии 2 мМ АТФ/Mg2+. Данные демонстрируют взаимодействие между очищенным белком и соединением, которое повышает устойчивость белка к тепловой денатурации.
На фиг. 2 приведен график, иллюстрирующий ингибирование активности hPanK3-киназы соединением 6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила. Данные показывают, что соединение ингибирует фосфорилирование пантотената концентрационно-зависимым образом в анализе, проводимом с использованием очищенного белка hPanK3.
На фиг. 3A-C показан клеточный анализ теплового сдвига (CETSA): (A) Вестерн-блоттинг для клеточной hPanK3, иллюстрирующий оставшееся количество растворимого белка hPanK3 в виде функции от температуры в присутствии или отсутствие 24-часовой обработки соединением 6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила, (B) кривая плавления CETSA для PanK3 с соединением 6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила; (C) изотермический дозозависимый «отпечаток» (ITDRFCETSA) при 62°C для hPanK3 в присутствии возрастающих концентраций соединения 6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила. Вместе эти данные показывают, что соединение взаимодействует и связывается с hPanK3 в культивируемых клетках млекопитающих со стабилизацией белка, делая белок устойчивым к тепловой денатурации.
На фиг. 4 приведен график, иллюстрирующий биосинтез клеточного кофермента A (CoA). Количественную оценку CoA проводили в культивируемых клетках млекопитающих, а данные показывают, что соединение 6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила модулирует активность клеточной PanK и биосинтез CoA в присутствии добавки пантотената концентрационно-зависимым образом. При наименьшей концентрации пантотената соединение ингибирует образование клеточного CoA из пантотената, а при более высоких концентрациях соединение стимулирует включение пантотената в CoA.
На фиг. 5 приведен график ингибирования активности печеночной PanK. Уровни печеночного CoA определяли у мышей C57Bl6, которых держали на рационах с пантотенат-дефицитным (Pan free) или стандартным кормом (Reg). Данные показывают, что соединение 6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила ингибирует активность печеночной PanK и биосинтез CoA у мышей на рационе Pan-free, что приводит к снижению уровней CoA. Дополнительно данные показывают, что соединение стимулирует активность PanK и биосинтез CoA у мышей, которых держат на рационе Reg с совместным введением 100 мг/кг добавки пантотената, что приводит к повышению печеночного CoA.
На фиг. 6A-F приведены репрезентативные графики стимуляции активности PanK в печени и головном мозге. Уровни CoA определяли у мышей C57Bl6, которых держали на стандартном корме. Не ограничиваясь теорией, данные показывают, что введение соединения 6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила в указанной дозировке вместе с 100 мг/кг пантотената стимулирует активность PanK и биосинтез CoA у самцов (A-C) и самок (D-F) мышей, в печени (A, D), переднем мозге (B, E) заднем мозге (C, F).
На фиг. 7 приведен репрезентативный график измерений уровня глюкозы в крови у взрослых самцов мышей ob/ob с диабетом (также называемых мышами Lep-/-), которых держали на пантотенат-дефицитном корме. Не ограничиваясь теорией, данные показывают, что введение соединения 6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила в дозировке 10 мг/кг снижает уровень глюкозы в крови до значений в рамках диапазона мышей без диабета (120 ± 20 мг/дл). Соединение вводили перорально с 12-ч интервалами, всего в количестве 5 доз, начиная с T = 0 ч. Уровень глюкозы в крови, взятой из хвостовой вены, измеряли непосредственно перед каждым введением. Соединение было приготовлено в 30% каптизола (o); 30% только каптизола (•).
Дополнительные преимущества будут изложены частично в нижеприведенном описании, а частично станут очевидны из описания, или же они могут быть выявлены при практической реализации изобретения. Преимущества изобретения будут реализованы и достигнуты с помощью элементов и комбинаций, конкретно указанных в прилагаемой формуле изобретения. Следует понимать, что как приведенное выше общее описание, так и приведенное ниже подробное описание являются просто иллюстративными и пояснительными и не ограничивают заявляемое изобретение.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение легче понять со ссылкой на нижеприведенное подробное описание изобретения и включенные в него примеры.
Перед описанием представленных соединений, композиций, объектов, систем, устройств и/или способов следует понимать, что они не ограничены конкретными способами синтеза, если не указано иное, или конкретными реагентами, если не указано иное, и следовательно, конечно, могут варьироваться. Также следует понимать, что используемая в данном документе терминология предназначена исключительно для описания конкретных аспектов и не является ограничивающей. Хотя способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в данном документе, можно использовать при практической реализации или испытании настоящего изобретения, далее будут описаны типовые способы и материалы.
Хотя аспекты настоящего изобретения могут быть описаны и заявлены в конкретном классе патентоспособных объектов, это служит исключительно для удобства, а специалист в данной области техники поймет, что каждый аспект настоящего изобретения может быть описан и заявлен в любом классе патентоспособных объектов. Если четко не указано иное, любой способ или аспект, приведенный в данном документе, никоим образом не следует воспринимать, как требующий проведения его этапов в конкретном порядке. Соответственно, если в отношении заявляемого способа в формуле изобретения или в описании специально не указано, что этапы ограничены конкретным порядком, никоим образом не подразумевается именно этот порядок в любом отношении. Это справедливо для любого возможного неявного основания для интерпретации, включая логические выводы в отношении упорядочения этапов или рабочего процесса, очевидное значение исходя из грамматического построения или пунктуации или число или тип аспектов, описанных в изобретении.
В данной заявке приводятся ссылки на различные публикации. Описание этих публикаций в полном объеме включено посредством ссылки в эту заявку, чтобы более полно описать уровень техники, к которому она относится. Описанные ссылки также индивидуальным и прямым образом включены в данный документ посредством ссылки на материал, содержащийся в них, который обсуждается в предложении, в котором приводится ссылка. Ничто в настоящем документе не следует интерпретировать в качестве признания того, что данное изобретение не предоставляет право датировать такую публикацию более ранним числом в силу более раннего изобретения. Более того, даты представленных публикаций могут отличаться от фактических дат публикаций, что может потребовать независимого подтверждения.
Определения
Использование в данном описании и в прилагаемой формуле изобретения форм единственного числа включает ссылку на множественное число, если в контексте явно не указано иное. Таким образом, например, ссылка на «функциональную группу», «алкил» или «остаток» включает комбинации двух или более таких функциональных групп, алкилов или остатков и т.п.
В контексте описания и формулы изобретения термин «содержащий» может включать аспекты «состоящий из» и «состоящий преимущественно из».
Диапазоны могут быть указаны в данном документе в виде от «около» одного конкретного значения и/или до «около» другого конкретного значения. Когда указан такой диапазон, другой аспект включает в себя значения от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Аналогично, когда значения указаны в виде приближенных значений, которым предшествует термин «около», следует понимать, что конкретное значение образует другой аспект. Дополнительно следует понимать, что конечные точки каждого из диапазонов являются значимыми как в отношении другой конечной точки, так и независимо от другой конечной точки. Также следует понимать, что в данном документе описано большое число значений и что каждое значение также описано в данном документе в терминах «около» этого конкретного значения помимо самого значения. Например, если описано значение «10», то также описано «около 10». Также следует понимать, что описана и каждая единица между двумя конкретными единицами. Например, если описаны значения 10 и 15, то также описаны 11, 12, 13 и 14.
В контексте данного документа, термин «около» и «или около» означают, что рассматриваемое количество или значение может представлять собой значение, составляющее некоторое другое значение, приблизительно такое же. В целом следует понимать, в контексте данного документа, что это номинальное значение, обозначаемое вариацией в ±10%, если не указано или не подразумевается иное. Подразумевается, что данный термин указывает на то, что аналогичные значения приводят к эквивалентным результатам или действиям, перечисленным в формуле изобретения. То есть следует понимать, что количества, размеры, составы, параметры и другие величины и характеристики не должны быть точными, но могут быть приблизительными и/или большими или меньшими, в случае необходимости, отражая отклонения, коэффициенты перевода, округления, погрешности измерений и т.п., а также другие факторы, известные специалистам в данной области техники. В общем случае количество, размер, состав, параметр или другая величина или характеристика описываются в терминах «около» или «приблизительно», вне зависимости от того, указано это конкретным образом или нет. Следует понимать, что если «около» используется перед количественным значением, то параметр также включает само конкретное количественное значение, если четко не указано иное.
Ссылки в описании и заключительной формуле изобретения на массовые доли конкретного элемента или компонента в композиции означают массовое соотношение между элементом или компонентом и любыми другими элементами или компонентами в композиции или изделии, для которых выражена массовая доля. Таким образом, в соединении, содержащем 2 массовые доли компонента X и 5 массовых долей компонента Y, X и Y присутствуют в массовом соотношении 2:5 и присутствуют в таком соотношении вне зависимости от содержания в соединении дополнительных компонентов.
Массовый процент (% мас.) компонента, если четко не указано обратное, основан на общей массе состава или композиции, в которую включен компонент.
В контексте данного документа «необязательный» или «необязательно» означает, что описанное после этого событие или обстоятельство может произойти или не произойти, и что описание включает случаи, когда происходит указанное событие или обстоятельство, и случаи, когда этого не происходит.
В контексте данного документа термин «субъект» может быть представлен позвоночным, таким как млекопитающее, рыба, птица, рептилия или амфибия. Таким образом, субъект в описанных в данном документе способах может представлять собой человека, отличного от человека примата, лошадь, свинью, кролика, собаку, овцу, козу, корову, морскую свинку или грызуна. Этот термин не указывает на конкретный возраст или пол. Таким образом, подразумевается включение взрослых и новорожденных субъектов, а также зародышей, мужского или женского пола. В одном аспекте субъект является млекопитающим. Пациент относится к субъекту, пораженному заболеванием или расстройством. Термин «пациент» включает субъектов-людей и ветеринарных субъектов.
В контексте данного документа, термин «лечение» относится к медицинской терапии пациента с намерением излечения, облегчения, стабилизации или предотвращения заболевания, патологического состояния или расстройства. Этот термин включает активное лечение, то есть лечение, направленное конкретно на улучшение состояния заболевания, патологического состояния или расстройства, и также включает этиотропное лечение, то есть, лечение, направленное на устранение причины связанного заболевания, патологического состояния или расстройства. Кроме того, этот термин включает паллиативное лечение, то есть, лечение, разработанное скорее для смягчения симптомов, чем для излечения заболевания, патологического состояния или расстройства; превентивное лечение, то есть лечение, направленное на минимизацию или частичное или полное подавление развития связанного заболевания, патологического состояния или расстройства; и поддерживающее лечение, то есть, лечение, применяемое в дополнение к другому варианту специальной терапии, направленной на улучшение состояния связанного заболевания, патологического состояния или расстройства. В различных аспектах этот термин охватывает любое лечение субъекта, включая млекопитающих (например, человека), и включает: (i) предотвращение появления заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию, но у которого это заболевание еще не диагностировали; (ii) ингибирование заболевания, т.е. прекращение его развития; или (ii) облегчение заболевания, т.е. стимуляцию регрессии заболевания. В одном аспекте субъект является млекопитающим, таким как примат, и, в дополнительном аспекте, субъект является человеком. Термин «субъект» также включает одомашненных животных (например, кошек, собак и т.д.), сельскохозяйственных животных (например, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец, коз и т.д.) и лабораторных животных (например, мышей, кроликов, крыс, морских свинок, дрозофил и т.д.).
В контексте данного документа термин «предотвращать» или «предотвращение» относится к устранению, предупреждению, недопущению, пресечению, прекращению или препятствованию происхождения какого-либо события, в особенности посредством предупреждающего действия. Следует понимать, что в случае употребления в данном документе термина снижать, ингибировать или предотвращать, если четко не указано иное, также прямо подразумевается употребление двух других слов.
В контексте данного документа термин «диагностирован» означает проведение физикального исследования специалистом, например, врачом, и обнаружение наличия состояния, которое можно диагностировать или лечить с помощью соединений, композиций или способов, описанных в данном документе.
В контексте данного документа термин «введение» относится к любому способу применения фармацевтического препарата в отношении субъекта. Такие способы хорошо известны специалистам в данной области техники и включают, но не ограничиваются этим, пероральное введение, трансдермальное введение, введение путем ингаляции, назальное введение, местное введение, интравагинальное введение, офтальмологическое введение, внутриушное введение, интрацеребральное введение, ректальное введение, подъязычное введение, буккальное введение и парентеральное введение, включая введение посредством инъекции, такое как внутривенное введение, внутриартериальное введение, внутримышечное введение и подкожное введение. Введение может быть непрерывным или периодическим. В различных аспектах препарат можно вводить терапевтически; то есть, вводить для лечения существующего заболевания или состояния. В дополнительных аспектах препарат можно вводить профилактически; то есть, вводить для предотвращения заболевания или состояния.
В контексте данного документа термины «эффективное количество» и «количество, эффективное для» относятся к количеству, достаточному для достижения желаемого результата или оказания действия на нежелательное состояние. Например, «терапевтически эффективное количество» относится к количеству, достаточному для достижения желаемого терапевтического результата или оказания действия на нежелательные симптомы, но в общем случае недостаточному для того, чтобы стать причиной тяжелых побочных явлений. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая подлежащее лечению заболевание и тяжесть заболевания; конкретную применяемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; время введения; путь введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; препараты, применяемые в комбинации или совмещающиеся с конкретным применяемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Например, в рамках данной области техники общепринято начинать с доз соединений на уровнях ниже необходимых для достижения желаемого терапевтического действия, и постепенно повышать дозировку до достижения желаемого действия. В случае необходимости суточную дозу можно делить на несколько доз в целях введения. Следовательно, однодозовые композиции могут содержать такие количества или их дольные единицы, которые составляют суточную дозу. Дозировка может корректироваться лечащим врачом в случае наличия каких-либо противопоказаний. Дозировка может варьироваться и вводиться в виде введения одной или более доз в течение одних или нескольких суток. В литературе можно найти руководства по соответствующим дозировкам для данных классов фармацевтических продуктов. В дополнительных различных аспектах препарат можно вводить в «профилактически эффективном количестве»; то есть, в количестве, эффективном для предотвращения заболевания или состояния.
В контексте данного документа «дозированная форма» означает фармакологически активный материал в среде, носителе, базовом растворе или устройстве, подходящих для введения субъекту. Дозированная форма может содержать описанное соединение, продукт описанного способа получения или его соль, сольват или полиморф в комбинации с фармацевтическим приемлемым вспомогательным веществом, таким как консервант, буфер, солевой раствор или фосфатно-солевой буфер. Дозированные формы можно получать, используя традиционные технологии фармацевтического производства и составления смесей. Дозированные формы могут содержать неорганические или органические буферы (например, натриевые или калиевые соли фосфатов, карбонатов, ацетатов или цитратов) и агенты для изменения pH (например, хлористоводородную кислоту, гидроксид натрия или калия, соли цитратов или ацетатов, аминокислоты и их соли), антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту, альфа-токоферол), поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 20, полисорбат 80, полиоксиэтилен-9-10-нонилфенол, дезоксихолат натрия), стабилизаторы растворов и/или крио/лиостабилизаторы (например, сахарозу, лактозу, маннит, трегалозу), агенты для изменения осмотических свойств (например, соли или сахара), антибактериальные агенты (например, бензойную кислоту, фенол, гентамицин), противопенные агенты (например, полидиметилсилозон), консерванты (например, тимеросал, 2-феноксиэтанол, ЭДТА), полимерные стабилизаторы и агенты для изменения вязкости (например, поливинилпирролидон, полоксамер 488, карбоксиметилцеллюлозу) и сорастворители (например, глицерин, полиэтиленгликоль, этанол). Дозированная форма, приготовленная для инъекционного применения, может содержать описанное соединение, продукт описанного способа получения или его соль, сольват или полиморф, суспендированные в стерильном солевом растворе для инъекций вместе с консервантом.
В контексте данного документа «набор» означает комбинацию по меньшей мере двух компонентов, составляющих набор. Вместе эти компоненты составляют функциональную единицу для заданной цели. Отдельные составляющие компоненты могут быть физически упакованы вместе или раздельно. Например, набор, содержащий инструкцию по применению набора, физически может включать или не включать инструкцию с другими отдельными составляющими компонентами. Вместо этого инструкция может быть предоставлена в виде отдельного составляющего компонента, в бумажной или в электронной форме, которая может быть предоставлена на машиночитаемом устройстве или загружена с интернет-страницы, или в виде записанной презентации.
В контексте данного документа «инструкция(-ии)» означает(-ют) документы, в которых описаны релевантные материалы или методологии, относящиеся к набору. Эти материалы могут включать любую комбинацию из следующего: общую информацию, список компонентов и информацию по их доступности (информацию по приобретению и т.д.), краткие или подробные протоколы по применению набора, определению и устранению дефектов, ссылки, техническую поддержку и любые другие связанные документы. Инструкции могут быть предоставлены вместе с набором или в виде отдельного составляющего компонента, в бумажной или в электронной форме, которая может быть предоставлена на машиночитаемом устройстве или загружена с интернет-страницы, или в виде записанной презентации. Инструкции могут содержать один или несколько документов и подразумевается, что они включают будущие обновления.
В контексте данного документа термин «терапевтический агент» включает любое синтетическое или природное биологически активное соединение или композицию вещества, которое при введении в организм (человека или отличного от человека животного) индуцирует желаемый фармакологический, иммуногенный и/или физиологический эффект посредством локального и/или системного воздействия. Следовательно, этот термин включает те соединения или химические вещества, которые традиционно считаются лекарствами, вакцинами и биофармацевтическими средствами, включая такие молекулы, как белки, пептиды, гормоны, нуклеиновые кислоты, генные конструкции и т.п. Примеры терапевтических агентов описаны в хорошо известных литературных ссылках, таких как Merck Index (14-е издание), Physicians' Desk Reference (64-е издание) и The Pharmacological Basis of Therapeutics (12-е издание), и включают, без ограничений, медикаменты; витамины; минеральные добавки; вещества, применяемые для лечения, предотвращения, диагностирования, излечения или смягчения заболевания или болезни; вещества, которые воздействуют на структуру или функцию организма, или пролекарства, которые становятся биологически активными или более активными после попадания в физиологическую среду. Например, термин «терапевтический агент» включает соединения или композиции для применения во всех основных терапевтических областях, включая, но не ограничиваясь этим, адъюванты; противоинфекционные средства, такие как антибиотики и противовирусные агенты; анальгетики и комбинации анальгетиков, средства, снижающие аппетит, противовоспалительные агенты, противоэпилептические средства, местные и общие анестетики, снотворные, седативные средства, антипсихотические средства, нейролептические агенты, антидепрессанты, транквилизаторы, антагонисты, нейрональные блокирующие агенты, антихолинергические и холиномиметические агенты, антимускариновые и мускариновые агенты, антиадренергические средства, антиаритмические средства, антигипертензивные агенты, гормоны и питательные вещества, противоревматические средства, антиастматические агенты, противосудорожные средства, антигистаминные средства, противорвотные средства, антинеопластические средства, противозудные средства, жаропонижающие средства; спазмолитические средства, сердечно-сосудистые препараты (включая блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, бета-агонисты и антиаритмические средства), антигипертензивные средства, диуретики, сосудорасширяющие средства; стимуляторы центральной нервной системы; препараты от кашля и простуды; противозастойные средства; диагностические средства; гормоны; стимуляторы роста костей и ингибиторы резорбции костей; иммуносупрессирующие средства; мышечные релаксанты; психостимуляторы; седативные средства; транквилизаторы; белки, пептиды и их фрагменты (природного происхождения, химически синтезированные или полученные рекомбинантно); и молекулы нуклеиновых кислот (полимерные формы из двух и более нуклеотидов, рибонуклеотидов (РНК) или дезоксирибонуклеотидов (ДНК), включая как двух-, так и одноцепочечные молекулы, и т.д.), небольшие молекулы (например, доксорубицин) и другие биологически активные макромолекулы, такие как, например, белки и ферменты. Агент может представлять собой биологически активный агент, используемый в медицинских, включая ветеринарные, применениях и в сельском хозяйстве, например, с растениями, а также в других областях. Термин «терапевтический агент» также включает, без ограничений, медикаменты; витамины; минеральные добавки; вещества, применяемые для лечения, предотвращения, диагностирования, излечения или смягчения заболевания или болезни; или вещества, которые воздействуют на структуру или функцию организма; или пролекарства, которые становятся биологически активными или более активными после попадания в данную физиологическую среду.
Термин «фармацевтически приемлемый» описывает материал, который не является биологически или в каком-либо другом отношении нежелательным, т.е. не приводит к неприемлемому уровню нежелательных биологических явлений или вредному взаимодействию.
В контексте данного документа термин «производное» относится к соединению, имеющему структуру, полученную из структуры родительского соединения (например, описанного в данном документе соединения), чья структура по существу сходна с описанными в данном документе, и на основании этого сходства специалист в данной области техники мог бы ожидать, что оно будет проявлять такие же или сходные виды активности и свойства, что и заявленные соединения, или индуцировать, как предшественник, такие же или сходные виды активности и свойства, что и заявленные соединения. Типовые производные включают соли, сложные эфиры, амиды, соли сложных эфиров или амидов и N-оксиды родительского соединения.
В контексте данного документа термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к стерильным водным или неводным растворам, дисперсиям, суспензиям или эмульсиям, а также к стерильным порошкам для восстановления в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или базовых растворов включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.), карбоксиметилцеллюлозу и их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем применения материалов для покрытия, таких как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем применения поверхностно-активных веществ. Эти композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение воздействия микроорганизмов можно обеспечивать включением различных антибактериальных и противогрибковых агентов, таких как парабен, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и т.п. Также может существовать необходимость во включении изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Продленное всасывание инъекционной фармацевтической формы можно обеспечивать путем включения агентов, которые замедляют всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин. Инъекционные депо-формы можно получать путем создания микроинкапсулированных матриц лекарства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полиглицид, сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). В зависимости от соотношения лекарства и полимера, а также природы конкретного применяемого полимера, можно управлять скоростью высвобождения лекарства. Депо-инъекционные составы также готовят путем включения лекарства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма. Инъекционные составы можно стерилизовать, например, путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением. Подходящие инертные носители могут включать сахара, такие как лактоза. Желательно, чтобы по меньшей мере 95% по массе частиц активного ингредиента имели эффективный размер частиц в диапазоне от 0,01 до 10 микрометров.
Остаток химического соединения, в контексте описания изобретения и заключительной формулы изобретения, относится к компоненту, который является результирующим продуктом химического соединения в конкретной реакционной схеме или получаемом впоследствии составе или химическом продукте, вне зависимости от того, действительно ли компонент получен из химического соединения. Таким образом, остаток полиэтиленгликоля в сложном полиэфире относится к одной или более единицам -OCH2CH2O- в сложном полиэфире, вне зависимости от того, использовался ли этиленгликоль для получения сложного полиэфира. Аналогично, остаток себациновой кислоты в сложном полиэфире относится к одному или более компонентам -CO(CH2)8CO- в сложном полиэфире, вне зависимости от того, был ли остаток получен при реакции себациновой кислоты или ее сложного эфира для получения сложного полиэфира.
В контексте данного документа термин «замещенный» предполагает включение всех допустимых заместителей органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, а также ароматические и неароматические заместители органических соединений. Иллюстративные примеры заместителей включают, например, описанные ниже. Допустимые заместители могут являться одним или более и одинаковыми или различными для соответствующих органических соединений. В целях данного описания гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанные в данном документе, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов. Подразумевается, что данное описание не является каким-либо образом, ограниченным допустимыми заместителями органических соединений. Также термины «замещение» или «замещенный» подразумевает, что такое замещение соответствует разрешенной валентности замещаемого атома и заместителя, и что замещение приводит к получению стабильного соединения, например, соединения, которое не подвергается спонтанной трансформации, например, посредством перестройки, циклизации, элиминации и т.д. Также подразумевается, что в определенных аспектах, если четко не указано обратное, отдельные заместители могут быть дополнительно замещены (т.е. дополнительно замещены или не замещены).
При определении различных терминов «A1», «A2», «A3» и «A4» используются в данном документе как генерические символы, представляющие различные конкретные заместители. Эти символы могут представлять собой любой заместитель, не ограничиваясь описанными в данном документе, и при их определении как конкретных заместителей в одном случае, они могут, в другом случае, определяться как другие заместители.
В контексте данного документа термин «алифатический» или «алифатическая группа» обозначает углеводородный фрагмент, который может быть линейным (т.е. неразветвленным), разветвленным или циклическим (включая конденсированные, мостиковые и спироконденсированные полициклические) и может быть полностью насыщенным или может содержать одну или более единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 атомов углерода. Алифатические группы включают, но не ограничиваются этим, линейные или разветвленные, алкильные, алкенильные и алкинильные группы, а также их гибриды, такие как (циклоалкил)алкильные, (циклоалкенил)алкильные или (циклоалкил)алкенильные.
В контексте данного документа термин «алкил» представляет собой разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную группу из 1-24 атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, с-бутил, т-бутил, н-пентил, изопентил, с-пентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, додецил, тетрадецил, гексадецил, эйкозил, тетракозил и т.п. Алкильная группа может быть циклической или ациклической. Алкильная группа может быть разветвленной или неразветвленной. Алкильная группа также может быть замещенной или незамещенной. Например, алкильная группа может быть замещена одной или более группами, включая, но не ограничиваясь этим, алкил, циклоалкил, алкокси, амино, эфир, галогенид, гидрокси, нитро, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в данном документе. «Низшая алкильная» группа представляет собой алкильную группу, содержащую от одного до шести (например, от одного до четырех) атомов углерода. Термином алкильная группа также может быть представлен C1 алкил, C1-C2 алкил, C1-C3 алкил, C1-C4 алкил, C1-C5 алкил, C1-C6 алкил, C1-C7 алкил, C1-C8 алкил, C1-C9 алкил, C1-C10 алкил и т.п. вплоть до и включая C1-C24 алкил.
В тексте описания «алкил» в общем случае относится как к незамещенным, так и к замещенным алкильным группам; при этом замещенные алкильные группы также конкретно указаны в данном документе путем определения конкретного(-ых) заместителя(-ей) в алкильной группе. Например, термин «галогенированный алкил» или «галогеналкил» конкретно относится к алкильной группе, замещенной одним или более галогенидами, например, фтором, хлором, бромом или йодом. В альтернативном варианте термин «моногалогеналкил» конкретно относится к алкильной группе, замещенной одним галогенидом, например, фтором, хлором, бромом или йодом. Термин «полигалогеналкил» конкретно относится к алкильной группе, независимо замещенной двумя или более галогенидами, т.е. каждый галогенидный заместитель не должен быть таким же галогенидом, что и другой галогенидный заместитель, а разные варианты галогенидных заместителей не должны находиться на одном углероде. Термин «алкоксиалкил» конкретно относится к алкильной группе, замещенной одной или более алкокси-группами, как описано ниже. Термин «аминоалкил» конкретно относится к алкильной группе, замещенной одной или более аминогруппами. Термин «гидроксиалкил» конкретно относится к алкильной группе, замещенной одной или более гидрокси-группами. Если термин «алкил» используется в одном случае, а конкретный термин, такой как «гидроксиалкил», используется в другом, это не означает, что термин «алкил» не относится также к конкретным терминам, таким как «гидроксиалкил» и т.п.
Это правило также используется в отношении других описанных в данном документе групп. Это означает, что хотя термин, такой как «циклоалкил» относится как к незамещенным, так и к замещенным циклоалкильным фрагментам, замещенные фрагменты могут, кроме того, быть конкретно указаны в данном документе; например, конкретный замещенный циклоалкил может называться, например, «алкилциклоалкилом». Аналогично, замещенный алкокси может конкретно называться, например, «галогенированным алкокси», конкретный замещенный алкенил может представлять собой, например, «алкенилалкоголь» и т.п. Снова, правило употребления общего термина, такого как «циклоалкил», и конкретного термина, такого как «алкилциклоалкил», не подразумевает того, что общий термин не включает также конкретный термин.
В контексте данного документа термин «циклоалкил» представляет собой неароматическое кольцо на основе углерода, состоящее по меньшей мере из трех атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнил и т.п. Термин «гетероциклоалкил» представляет тип циклоалкильной группы, определенной выше и включенной в значение термина «циклоалкил», в которой по меньшей мере один из атомов углерода кольца замещен гетероатомом, таким как, без ограничений, азот, кислород, сера или фосфор. Циклоалкильная группа и гетероциклоалкильная группа могут быть замещенными или незамещенными. Например, циклоалкильная группа и гетероциклоалкильная группа могут быть замещены одной или более группами, включая, но не ограничиваясь этим, алкил, циклоалкил, алкокси, амино, эфир, галогенид, гидрокси, нитро, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в данном документе.
В контексте данного документа термин «полиалкиленовая группа» представляет группу, имеющую две или более CH2-группы, связанные друг с другом. Полиалкиленовая группа может быть представлена формулой -(CH2)a-, где «а» является целым числом от 2 до 500.
В контексте данного документа термины «алкокси» и «алкоксильный» относятся к алкильной или циклоалкильной группе, связанной посредством эфирной связи; что означает, что «алкокси»-группа может быть определена как —OA1, где A1 представляет собой алкил или циклоалкил, определенные выше. «Алкокси» также включает полимеры алкокси-групп, описанных выше; что означает, что алкокси может представлять собой полиэфир, такой как —OA1—OA2 или —OA1—(OA2)a—OA3, где «а» является целым числом от 1 до 200 и A1, A2 и A3 представляют собой алкильные и/или циклоалкильные группы.
В контексте данного документа термин «алкенил» представляет углеводородную группу из 2-24 атомов углерода со структурной формулой, содержащей по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Подразумевается, что асимметрические структуры, такие как (A1A2)C=C(A3A4), включают как E-, так и Z-изомеры. Это может предполагаться в приведенных в данном документе структурных формулах, в которых присутствует асимметрический алкен, или это может быть четко указано с помощью обозначения связи C=C. Алкенильная группа может быть замещена одной или более группами, включая, но не ограничиваясь этим, алкил, циклоалкил, алкокси, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкинил, арил, гетероарил, альдегид, амино, карбоновую кислоту, сложный эфир, эфир, галогенид, гидрокси, кетон, азид, нитро, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в данном документе..
В контексте данного документа термин «циклоалкенил» представляет неароматическое кольцо на основе углерода, состоящее из по меньшей мере трех атомов углерода и содержащее по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, т.е. C=C. Примеры циклоалкенильных групп, включают, но не ограничиваются этим, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил, норборненил и т.п. Термин «гетероциклоалкенил» представляет тип циклоалкенильной группы, определенной выше и включенной в значение термина «циклоалкенил», в которой по меньшей мере один из атомов углерода кольца замещен гетероатомом, таким как, без ограничений, азот, кислород, сера или фосфор. Циклоалкенильная группа и гетероциклоалкенильная группа могут быть замещенными или незамещенными. Например, циклоалкенильная группа и гетероциклоалкенильная группа могут быть замещены одной или более группами, включая, но не ограничиваясь этим, алкил, циклоалкил, алкокси, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкинил, арил, гетероарил, альдегид, амино, карбоновую кислоту, сложный эфир, эфир, галогенид, гидрокси, кетон, азид, нитро, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в данном документе.
В контексте данного документа термин «алкинил» представляет углеводородную группу из 2-24 атомов углерода со структурной формулой, содержащей по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Например, алкинильная группа может быть замещена одной или более группами, включая, но не ограничиваясь этим, алкил, циклоалкил, алкокси, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкинил, арил, гетероарил, альдегид, амино, карбоновую кислоту, сложный эфир, эфир, галогенид, гидрокси, кетон, азид, нитро, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в данном документе.
В контексте данного документа термин «циклоалкинил» представляет собой неароматическое кольцо на основе углерода, состоящее по меньшей мере из семи атомов углерода и содержащее по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Примеры циклоалкинильных групп включают, но не ограничиваются этим, циклогептинил, циклооктинил, циклононинил и т.п. Термин «гетероциклоалкинил» представляет тип циклоалкинильной группы, определенной выше и включенной в значение термина «циклоалкинил», в которой по меньшей мере один из атомов углерода кольца замещен гетероатомом, таким как, без ограничений, азот, кислород, сера или фосфор. Циклоалкинильная группа и гетероциклоалкинильная группа могут быть замещенными или незамещенными. Циклоалкинильная группа и гетероциклоалкинильная группа могут быть замещены одной или более группами, включая, но не ограничиваясь этим, алкил, циклоалкил, алкокси, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкинил, арил, гетероарил, альдегид, амино, карбоновую кислоту, сложный эфир, эфир, галогенид, гидрокси, кетон, азид, нитро, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в данном документе.
В контексте данного документа термин «ароматическая группа» относится к кольцевой структуре, имеющей облака из делокализованных π-электронов выше и ниже плоскости молекулы, при этом π-облака содержат (4n+2) π-электронов. Дополнительное обсуждение ароматичности можно найти в Morrison and Boyd, Organic Chemistry, (5th Ed., 1987), глава 13, под названием “Aromaticity,” страницы 477-497, включенной в данный документ посредством ссылки. Термин «ароматическая группа» включает как арильные, так и гетероарильные группы.
В контексте данного документа термин «арил» представляет группу, которая содержит любую ароматическую группу на основе углерода, включая, но не ограничиваясь этим, бензен, нафтален, фенил, бифенил, антрацен и т.п. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Например, арильная группа может быть замещена одной или более группами, включая, но не ограничиваясь этим, алкил, циклоалкил, алкокси, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкинил, арил, гетероарил, альдегид, ─NH2, карбоновую кислоту, сложный эфир, эфир, галогенид, гидрокси, кетон, азид, нитро, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в данном документе. Термин «биарил» представляет конкретный тип арильной группы и включен в определение «арила». Кроме того, арильная группа может представлять собой структуру из одного кольца или содержать несколько кольцевых структур, которые либо являются конденсированными кольцевыми структурами либо присоединены посредством одной или более мостиковых групп, например связи углерод-углерод. Например, биарил может представлять собой две арильные группы, связанные вместе посредством конденсированной кольцевой структуры, как в нафталене, или присоединенные посредством одной или более связей углерод-углерод, как в бифениле.
В контексте данного документа термин «альдегид» представлен формулой -C(O)H. В тексте данного описания «C(O)» или «CO» является сокращением для карбонильной группы, т.е. C=O.
В контексте данного документа термины «амин» или «амино» представлены формулой -NA1A2, где A1 и A2 могут независимо представлять собой водород или алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе. В конкретном примере амино представляет собой ─NH2.
В контексте данного документа термин «алкиламино» представлен формулой -NH(-алкил), где алкил соответствует описанному в данном документе. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, метиламино-группу, этиламино-группу, пропиламино-группу, изопропиламино-группу, бутиламино-группу, изобутиламино-группу, (втор-бутил)амино-группу, (трет-бутил)амино-группу, пентиламино-группу, изопентиламино-группу, (трет-пентил)амино-группу, гексиламино-группу и т.п.
В контексте данного документа термин «диалкиламино» представлен формулой -NH(-алкил)2, где алкил соответствует описанному в данном документе. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, диметиламино-группу, диэтиламино-группу, дипропиламино-группу, диизопропиламино-группу, дибутиламино-группу, диизобутиламино-группу, ди(втор-бутил)амино-группу, ди(трет-бутил)амино-группу, дипентиламино-группу, диизопентиламино-группу, ди(трет-пентил)амино-группу, дигексиламино-группу, N-этил-N-метиламино-группу, N-метил-N-пропиламино-группу, N-этил-N-пропиламино-группу и т.п.
В контексте данного документа термин «карбоновая кислота» представлен формулой -C(O)OH.
В контексте данного документа термин «сложный эфир» представлен формулой -OC(O)A1 или -C(O)OA1, где A1 может представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе. В контексте данного документа термин «сложный полиэфир» представлен формулой -(A1O(O)C-A2-C(O)O)a- или -(A1O(O)C-A2-OC(O))a-, где A1 и A2 могут независимо представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе, а «а» является целым числом от 1 до 500. «Сложный полиэфир» является термином, применяемым для описания группы, которая является результатом реакции между соединением, имеющим по меньшей мере две группы карбоновой кислоты, с соединением, имеющим по меньшей мере две гидроксильные группы.
В контексте данного документа термин «эфир» представлен формулой A1OA2, где A1 и A2 могут независимо представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе. В контексте данного документа термин «полиэфир» представлен формулой -(A1O-A2O)a-, где A1 и A2 могут независимо представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе, а «а» является целым числом от 1 до 500. Примеры полиэфирных групп включают полиэтиленоксид, полипропиленоксид и полибутиленоксид.
В контексте данного документа термины «гало», «галоген» или «галогенид» могут употребляться взаимозаменяемо и относятся к F, Cl, Br или I.
В контексте данного документа термины «псевдогалогенид», «псевдогалоген» или «псевдогало» могут употребляться взаимозаменяемо и относятся к функциональным группам, чье поведение по существу аналогично галогенидам. Такие функциональные группы включают, в качестве примера, циано-, тиоциано-, азодо-, трифторметильные, трифторметокси-, перфторалкильные и перфторалкокси-группы.
В контексте данного документа термин «гетероалкил» относится к алкильной группе, содержащей по меньшей мере один гетероатом. Подходящие гетероатомы включают, но не ограничиваются этим, O, N, Si, P и S, где атомы азота, фосфора и серы необязательно окислены, а гетероатом азота необязательно кватернизирован. Гетероалкилы могут быть замещенными в соответствии с приведенным выше определением для алкильных групп.
В контексте данного документа термин «гетероарил» относится к ароматической группе, которая имеет по меньшей мере один гетероатом, включенный в кольцо ароматической группы. Примеры гетероатомов включают, но не ограничиваются этим, азот, кислород, серу и фосфор, где N-оксиды, оксиды и диоксиды серы являются разрешенными заменами гетероатома. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной. Гетероарильная группа может быть замещена одной или более группами, включая, но не ограничиваясь этим, алкил, циклоалкил, алкокси, амино, эфир, галогенид, гидрокси, нитро, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в данном документе. Гетероарильные группы могут быть моноциклическими или, в альтернативном варианте, конденсированными кольцевыми системами. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются этим, фурил, имидазолил, пиримидинил, тетразолил, тиенил, пиридинил, пирролил, N-метилпирролил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридазинил, пиразинил, бензофуранил, бензодиоксолил, бензотиофенил, индолил, индазолил, бензимидазолил, имидазопиридинил, пиразолопиридинил и пиразолопиримидинил. Дополнительные неограничивающие примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, бензо[d]оксазолил, бензо[d]тиазолил, хинолинил, хиназолинил, индазолил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-a]пиразинил, бензо[c][1,2,5]тиадиазолил, бензо[c][1,2,5]оксадиазолил и пиридо[2,3-b]пиразинил.
В контексте данного документа термины «гетероцикл» или «гетероциклил» могут употребляться взаимозаменяемо и относятся к одно- и полициклическим ароматическим или неароматическим кольцевым системам, в которых по меньшей мере один из членов кольца отличается от углерода. Таким образом, этот термин включает, но не ограничивается этим, «гетероциклоалкил», «гетероарил», «бициклический гетероцикл» и «полициклический гетероцикл». Гетероцикл включает пиридин, пиримидин, фуран, тиофен, пиррол, изоксазол, изотиазол, пиразол, оксазол, тиазол, имидазол, оксазол, включая 1,2,3-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол и 1,3,4-оксадиазол, тиадиазол, включая 1,2,3-тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол и 1,3,4-тиадиазол, триазол, включая 1,2,3-триазол, 1,3,4-триазол, тетразол, включая 1,2,3,4-тетразол и 1,2,4,5-тетразол, пиридазин, пиразин, триазин, включая 1,2,4-триазин и 1,3,5-триазин, тетразин, включая 1,2,4,5-тетразин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, азетидин, тетрагидропиран, тетрагидрофуран, диоксан и т.п. Термином гетероциклильная группа также может быть представлен C2 гетероциклил, C2-C3 гетероциклил, C2-C4 гетероциклил, C2-C5 гетероциклил, C2-C6 гетероциклил, C2-C7 гетероциклил, C2-C8 гетероциклил, C2-C9 гетероциклил, C2-C10 гетероциклил, C2-C11 гетероциклил и т.п. вплоть до и включая C2-C18 гетероциклил. Например, C2 гетероциклил содержит группу, имеющую два атома углерода и по меньшей мере один гетероатом, включая, но не ограничиваясь этим, азиридинил, диазетидинил, дигидродиазетил, оксиранил, тииранил и т.п. В альтернативном варианте, например, C5 гетероциклил содержит группу, имеющую пять атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, включая, но не ограничиваясь этим, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, диазепанил, пиридинил и т.п. Следует понимать, что гетероциклильная группа может быть связана посредством гетероатома в кольце, где это химически возможно, или одного или более углеродов, входящих в гетероциклильное кольцо.
В контексте данного документа термин «бициклический гетероцикл» или «бициклический гетероциклил» относятся к кольцевой системе, в которой по меньшей мере один из членов кольца отличается от углерода. Бициклический гетероциклил включает кольцевые системы, в которых ароматическое кольцо конденсировано с другим ароматическим кольцом или в которых ароматическое кольцо конденсировано с неароматическим кольцом. Бициклический гетероциклил включает кольцевые системы, в которых бензеновое кольцо конденсировано с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома кольца, или в которых пиридиновое кольцо конденсировано с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома кольца. Бициклические гетероциклические группы включают, но не ограничиваются этим, индолил, индазолил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, бензофуранил, хинолинил, хиноксалинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 3,4-дигидро-2H-хроменил, 1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил; 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил; и 1H-пиразоло[3,2-b]пиридин-3-ил.
В контексте данного документа термин «гетероциклоалкил» относится к алифатической, частично ненасыщенной или полностью насыщенной, 3-14-членной кольцевой системе, включая одиночные кольца из 3-8 атомов и би- и трициклические кольцевые системы. Гетероциклоалкильные кольцевые системы содержат от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, при этом гетероатом азота и серы может быть необязательно окислен, а гетероатом азота может быть необязательно замещен. Репрезентативные гетероциклоалкильные группы включают, но не ограничиваются этим, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил и тетрагидрофурил.
В контексте данного документа термин «гидроксил» или «гидроксильный» представлен формулой -OH.
В контексте данного документа термин «кетон» представлен формулой A1C(O)A2, где A1 и A2 могут независимо представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе.
В контексте данного документа термин «азид» или «азидо» представлен формулой -N3.
В контексте данного документа термин «нитро» представлен формулой -NO2.
В контексте данного документа термин «нитрил» или «циано» представлен формулой -CN или -C≡N.
В контексте данного документа термин «силил» представлен формулой -SiA1A2A3, где A1, A2 и A3 могут независимо представлять собой водород или алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе.
В контексте данного документа термин «сульфо-оксо» представлен формулой —S(O)A1, —S(O)2A1, —OS(O)2A1 или —OS(O)2OA1, где A1 может представлять собой водород или алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе. В тексте данного описания «S(O)» является сокращением для S=O. В контексте данного документа термин «сульфонил» относится к сульфо-оксо-группе, представленной формулой —S(O)2A1, где A1 может представлять собой водород или алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе. В контексте данного документа термин «сульфон» представлен формулой A1S(O)2A2, где A1 и A2 могут независимо представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе. В контексте данного документа термин «сульфоксид» представлен формулой A1S(O)A2, где A1 и A2 могут независимо представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе.
В контексте данного документа термин «тиол» представлен формулой —SH.
В контексте данного документа «R1», «R2», «R3», «Rn», где n является целым числом, могут независимо иметь одну или более из перечисленных выше групп. Например, если R1 представляет собой линейную алкильную группу, один из атомов водорода алкильной группы может, необязательно, быть замещен гидроксильной группой, алкокси-группой, алкильной группой, галогенидом и т.п. В зависимости от выбранных групп первая группа может быть включена во вторую группу или, в альтернативном варианте, первая группа может быть боковой (т.е. присоединенной) относительно второй группы. Например, в контексте выражения «алкильная группа, содержащая аминогруппу» аминогруппа может быть включена в каркас алкильной группы. В альтернативном варианте аминогруппа может быть присоединена к каркасу алкильной группы. Природа выбранной (-ых) группы (групп) определяет, будет ли первая группа включена во вторую группу или присоединена к ней.
В соответствие с описанием в данном документе, соединения согласно изобретению могут содержать «необязательно замещенные» фрагменты. В общем случае термин «замещенный», которому предшествует или нет термин «необязательно», означает, что один или более атомов обозначенного фрагмента замещены подходящим заместителем. Если не указано иное, «необязательно замещенная» группа может иметь подходящий заместитель в каждой замещаемой позиции группы, а когда существует возможность замещения более одной позиции в любой данной структуре более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместители могут быть одинаковыми или разными в каждой позиции. Комбинации заместителей, предусмотренных в этом изобретении, предпочтительно представляют собой соединения, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Также подразумевается, что в некоторых аспектах, если четко не указано обратное, отдельные заместители могут быть дополнительно необязательно замещены (т.е. дополнительно замещены или не замещены).
В контексте данного документа термин «стабильный» относится к соединениям, которые по существу не изменяются при воздействии условий, обеспечивающих их получение, выявление и, в определенных аспектах, их выделение, очистку и применение в одной или более целях, описанных в данном документе.
Подходящие одновалентные заместители на замещаемом атоме углерода «необязательно замещенной» группы независимо представляют собой галоген; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, который может быть замещен R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, который может быть замещен R°; -CH=CHPh, который может быть замещен R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-пиридил который может быть замещен R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)O-N(R°)2; или -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)C(O)O-N(R°)2, где каждый R° может быть замещен в соответствии с определением ниже и независимо представляет собой водород, C1-6 алифатический фрагмент, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6-членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, как исключение из вышеприведенного определения, два независимых случая R°, вместе со своим (-ими) промежуточным (-ыми) атомом (ами) образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое может быть замещено в соответствии с определением ниже.
Подходящие одновалентные заместители на R° (или кольце, образованном двумя независимыми случаями R° вместе с их промежуточными атомами) независимо представляют собой галоген, -(CH2)0-2R•, -(галоR•), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR•, -(CH2)0-2CH(OR•)2; -O(галоR•), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R•, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR•, -(CH2)0-2SR•, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR•, -(CH2)0-2NR• 2, -NO2, -SiR•3, -OSiR• 3, -C(O)SR•, -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)C(O)OR• или -SSR•, где каждый R• является незамещенным или, в случае, если ему предшествует «галоген», замещенным только одним или более галогенами, и независимо выбран из C1-4 алифатического фрагмента, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители на замещаемом атоме углерода R° включают =O и =S.
Подходящие двухвалентные заместители на замещаемом атоме углерода «необязательно замещенной» группы включают следующие: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- или -S(C(R*2))2-3S-, где каждый независимый случай R* выбран из водорода, C1-6 алифатического фрагмента, который может быть замещен в соответствии с определением ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые связаны с вицинальными замещаемыми углеродами «необязательно замещенной» группы включают: -O(CR*2)2-3O-, где каждый независимый случай R* выбран из водорода, C1-6 алифатического фрагмента, который может быть замещен в соответствии с определением ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Подходящие заместители на алифатической группе R* включают галоген, -R•, -(галогенR•), -OH, -OR•, -O(галогенR•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR•, -NH2, -NHR•, -NR• 2 или -NO2, где каждый R• является незамещенным или, в случае, если ему предшествует «галоген», замещенным только одним или более галогенами, и независимо выбран из C1-4 алифатического фрагмента, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Подходящие заместители на замещаемом атоме азота «необязательно замещенной» группы включают -R†, -NR† 2, -C(O)R† , -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 или -N(R†)S(O)2R†; где каждый R† независимо представляет собой водород, C1-6 алифатический фрагмент, который может быть замещен в соответствии с определением ниже, незамещенный -OPh или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, как исключение из вышеприведенного определения, два независимых случая R†, вместе со своим(-ими) промежуточным(-ыми) атомом(-ами) образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Подходящие заместители на алифатической группе R† независимо представляют собой галоген, -R•, -(галогенR•), -OH, -OR•, -O(галогенR•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR•, -NH2, -NHR•, -NR• 2 или -NO2, где каждый R• является незамещенным или, в случае, если ему предшествует «галоген», замещенным только одним или более галогенами, и независимо выбран из C1-4 алифатического фрагмента, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Термин «уходящая группа» относится к атому (или группе атомов) с электроноакцепторной способностью, которые могут быть смещены как стабильные частицы, забирая с собой связывающие электроны. Примеры подходящих уходящих групп включаю галогениды и сульфонаты сложных эфиров, включая, но не ограничиваясь этим, трифлат, мезилат, тозилат и брозилат.
Термины «гидролизуемая группа» и «гидролизуемый фрагмент» относятся к функциональной группе, способной подвергаться гидролизу, например, в основных или кислотных условиях. Примеры гидролизуемых остатков включают, без ограничений, кислые галогениды, активированные карбоновые кислоты и различные защитные группы, известные в данной области техники (смотрите, например, “Protective Groups in Organic Synthesis,” T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999).
Термин «органический остаток» определяет углерод-содержащий остаток, т.е. остаток, содержащий по меньшей мере один атом углерода, и включает, но не ограничивается этим, углерод-содержащие группы, остатки или радикалы, определенные выше. Органические остатки могут содержать различные гетероатомы или могут быть связаны с другой молекулой посредством гетероатома, включая кислород, азот, серу, фосфор или т.п. Примеры органических остатков включают, но не ограничиваются этим, алкильные или замещенные алкильные, алкокси- или замещенные алкокси-, моно- или двузамещенные амино-, амидные группы и т.д. Органические остатки предпочтительно могут содержать 1-18 атомов углерода, 1-15 атомов углерода, 1-12 атомов углерода, 1-8 атомов углерода, 1-6 атомов углерода или 1-4 атома углерода. В дополнительном аспекте органический остаток может содержать 2-18 атомов углерода, 2-15 атомов углерода, 2-12 атомов углерода, 2-8 атомов углерода, 2-4 атомов углерода или 2-4 атома углерода.
Очень близким синонимом термина «остаток» является термин «радикал», который при употреблении в описании изобретения и заключительной формуле изобретения относится к фрагменту, группе или подструктуре описанной в данном документе молекулы, вне зависимости от того, как была получена молекула. Например, 2,4-тиазолидиндионовый радикал в конкретном соединении имеет структуру:
вне зависимости от того, использовался ли тиазолидиндион для получения соединения. В некоторых вариантах реализации радикал (например, алкил) может быть дополнительно модифицирован (т.е. представлять собой замещенный алкил) путем присоединения к нему одного или более «замещающих радикалов». Число атомов в заданном не является критическим в рамках настоящего изобретения, если в каком-либо месте данного документа не указано обратное.
В контексте данного документа такой термин как «органический радикал» по определению содержит один или более атомов углерода. Органический радикал может иметь, например, 1-26 атомов углерода, 1-18 атомов углерода, 1-12 атомов углерода, 1-8 атомов углерода, 1-6 атомов углерода или 1-4 атома углерода. В дополнительном аспекте органический радикал может иметь 2-26 атомов углерода, 2-18 атомов углерода, 2-12 атомов углерода, 2-8 атомов углерода, 2-6 атомов углерода или 2-4 атома углерода. Органические радикалы часто имеют водородную связь с по меньшей мере некоторыми атомами углерода органического радикала. В одном примере органический радикал, который не содержит неорганических атомов, представляет собой радикал 5, 6, 7, 8-тетрагидро-2-нафтила. В некоторых вариантах реализации органический радикал может содержать 1-10 неорганических атомов, связанных с ним, включая галогены, кислород, серу, азот, фосфор и т.п. Примеры органических радикалов включают, но не ограничиваются этим, алкильные, замещенные алкильные, циклоалкильные, замещенные циклоалкильные, монозамещенные амино-, двузамещенные амино-, ацилокси-, циано-, карбоки-, карбоалкокси-, алкилкарбоксамидные, замещенные алкилкарбоксамидные, диалкилкарбоксамидные, замещенные диалкилкарбоксамидные, алкилсульфонильные, алкилсульфинильные, тиоалкильные, тиогалогеналкильные, алкокси-, замещенные алкокси-, галогеналкильные, галогеналкокси-, арильные, замещенные арильные, гетероарильные, гетероциклические или замещенные гетероциклические радикалы, при этом упомянутые термины определены в другом месте данного документа. Некоторые неограничивающие примеры органических радикалов, которые содержат гетероатомы, включают алкокси-радикалы, трифторметокси-радикалы, ацетокси-радикалы, диметиламино-радикалы и т.п.
В контексте данного документа такой термин как «неорганический радикал» по определению не содержит атомы углерода и, следовательно, содержит только атомы, отличные от углерода. Неорганические радикалы содержат связанные комбинации атомов, выбранных из водорода, азота, кислорода, кремния, фосфора, серы, селена и галогенов, таких как фтор, хлор, бром и йод, которые могут присутствовать отдельно или в связанном виде в своих химически стабильных комбинациях. Неорганические радикалы имеют 10 или менее, или предпочтительно от одного до шести или от одного до четырех связанных вместе неорганических атомов, перечисленных выше. Примеры неорганических радикалов включают, но не ограничиваются этим, амино-, гидрокси-, галогены, нитро-, тиольные, сульфатные, фосфатные и тому подобные общеизвестные неорганические радикалы. Неорганические радикалы не имеют связанных с ними металлических элементов периодической системы (таких как щелочные металлы, щелочноземельные металлы, переходные металлы, металлы ряда лантанидов или металлы ряда актинидов), хотя такие ионы металлов иногда могут служить фармацевтически приемлемыми катионами для анионных неорганических радикалов, таких как сульфатный, фосфатный или тому подобные анионные неорганические радикалы. Неорганические радикалы не содержат металлоидные элементы, такие как бор, алюминий, галлий, германий, мышьяк, олово, свинец или теллур, или элементы благородных газов, если в каком-либо месте данного документа четко не указано иное.
Описанные в данном документе соединения могут содержать одну или более двойных связей и, таким образом, потенциально иметь цис/транс (E/Z) изомеры, а также другие конформационные изомеры. Если не указано обратное, данное изобретение включает все такие возможные изомеры, а также смеси таких изомеров.
Если не указано обратное, формула с химическими связями, показанными только в виде сплошных линий, но не в виде клиновидных или пунктирных линий, предполагает каждый возможный изомер, например, каждый энантиомер и диастереомер, и смесь изомеров, такую как рацемическая или скалемическая смесь. Описанные в данном документе соединения могут содержать один или более центров асимметрии и, таким образом, могут иметь диастереомеры и оптические изомеры. Если не указано обратное, настоящее изобретение включает все такие возможные диастереомеры, а также их рацемические смеси, их по существу чистые разрешенные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Также включены смеси стереоизомеров, а также выделенные конкретные стереоизомеры. Во время процедур синтеза, применяемых для получения таких соединений, или при применении процедур рацемизации или эпимеризации, известных специалистам в данной области техники, продукты таких процедур могут представлять собой смесь стереоизомеров.
Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, способных вращать плоскость плоско-поляризованного света. При описании оптически активного соединения используются префиксы D и L или R и S для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального(-ых) центра(-ов). Префиксы d и l или (+) и (-) применяются для обозначения направления вращения плоско-поляризованного света соединением, при этом (-) или l означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. В случае заданной химической структуры эти соединения, называемые стереоизомерами, являются идентичными за исключением того, что они являются несовпадающими зеркальными отражениями друг друга. Конкретный стереоизомер также может называться энантиомером, а смесь таких изомеров часто называется энантиомерной смесью. 50:50 смесь энантиомеров называется рацемической смесью. Многие из описанных в данном документе соединений могут иметь один или более хиральных центров и, следовательно, могут существовать в разных энантиомерных формах. При желании хиральный углерод можно обозначать звездочкой (*). Когда в описанных формулах связи с хиральным углеродом изображены в виде прямых линий, следует понимать, что эта формула описывает как (R), так и (S) конфигурации хирального углерода, и, следовательно, оба энантиомера и их смеси. Как принято в данной области техники, когда необходимо указать абсолютную конфигурацию относительно хирального углерода, одну из связей с хиральным углеродом можно изображать в виде клина (связи с атомами выше плоскости), а другую связь можно изображать в виде ряда коротких параллельных линий (связи с атомами ниже плоскости). Для присвоения (R) или (S) конфигурации хиральному углероду можно использовать систему Кана-Ингольда-Прелога.
Описанные в данном документе соединения содержат атомы как в естественном изотопном составе, так и в неестественном изотопном составе. Описанные соединения могут представлять собой меченные изотопами или замещенные изотопами соединения, идентичные описанным, за исключением того, что один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Соединения, дополнительно содержащие пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, также входят в объем этого изобретения. Определенные меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению, например те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, применимы в анализе распределения лекарства и/или субстрата в тканях. Тритированные изотопы, т.е. 3H, и изотопы углерода-14, т.е. 14C, являются исключительно предпочтительными благодаря легкости получения и выявляемости. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2H, может обеспечивать определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например, повышение in vivo времени полужизни или снижение необходимых дозировок, и, следовательно, могут быть предпочтительными в определенных обстоятельствах. Меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению и их пролекарства в общем случае можно получать, проводя описанные ниже процедуры, замещая легкодоступный меченный изотопом реагент не меченным изотопом реагентом.
Описанные в изобретении соединения могут находиться в форме сольвата. В некоторых случаях растворитель, используемый для приготовления сольвата, является водным раствором, тогда сольват часто называется гидратом. Соединения могут находиться в форме гидрата, который можно получать, например, путем кристаллизации из растворителя или водного раствора. В связи с этим одну, две, три или любое другое произвольное число молекул растворителя или воды можно комбинировать с соединениями в соответствии с изобретением для образования сольватов или гидратов. Если не указано обратное, данное изобретение включает все такие возможные сольваты.
Термин «сокристалл» означает физическую ассоциацию двух или более молекул, чья стабильность обеспечивается нековалентным взаимодействием. Одно или более соединений этого молекулярного комплекса обеспечивают стабильный каркас в кристаллической решетке. В некоторых случаях в кристаллическую решетку включены гостевые молекулы в виде ангидратов или сольватов, смотрите, например, “Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?” Almarasson, O., et al., The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004. Примеры сокристаллов включают п-толуолсульфоновую кислоту и бензолсульфоновую кислоту.
Также понятно, что определенные описанные в данном документе соединения могут находиться в виде равновесия таутомеров. Например, кетоны с α-водородом могут существовать в равновесии кето-формы и энольной формы.
Аналогично, амиды с N-водородом могут существовать в равновесии амидной формы и имидной кислой формы. В другом примере пиразолы могут существовать в двух таутомерных формах, N1-незамещенной, 3-A3 и N1-незамещенной, 5-A3, как показано ниже.
Если не указано обратное, данное изобретение включает все такие возможные таутомеры.
Известно, что химические вещества образуют твердые формы, присутствующие в разных состояниях упорядочения, которые называются полиморфными формами или модификациями. Разные модификации полиморфного вещества могут сильно отличаться по своим физическим свойствам. Соединения в соответствии с изобретением могут находиться в разных полиморфных формах, при этом существует возможность, что конкретная модификация будет метастабильной. Если не указано обратное, данное изобретение включает все такие возможные полиморфные формы.
В некоторых аспектах структура соединения может быть представлена формулой:
которую следует понимать как эквивалентную формуле:
где n, как правило, является целым числом. Это означает, что Rn следует понимать, как представляющий пять независимых заместителей, Rn(a), Rn(b), Rn(c), Rn(d), Rn(e). Под «независимыми заместителями» подразумевается, что каждый заместитель R может быть независимым образом определен. Например, если в одном случае Rn(a) представляет собой галоген, то Rn(b) не обязательно представляет собой галоген в этом случае.
Определенные материалы, соединения, композиции и компоненты, описанные в данном документе, могут быть приобретены на коммерческой основе или легко синтезированы методами, общеизвестными специалистам в данной области техники. Например, исходные материалы и реагенты, применяемые для получения описанных соединений и композиций, доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Acros Organics (Morris Plains, N.J.), Fisher Scientific (Pittsburgh, Pa.) или Sigma (St. Louis, Mo.), или могут быть получены методами, известными специалистам в данной области техники, следуя процедурам, приведенным в ссылках, таких как Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and supplemental volumes (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition); и Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Если четко не указано иное, любой способ, приведенный в данном документе, никоим образом не следует воспринимать, как требующий проведения его этапов в конкретном порядке. Соответственно, если в заявляемом способе непосредственно не перечислен порядок, которого следует придерживаться при выполнении его этапов, или в формуле изобретения или в описании каким-либо иным образом специально не указано, что этапы ограничены конкретным порядком, никоим образом не подразумевается именно этот порядок в любом отношении. Это справедливо для любого возможного неявного основания для интерпретации, включая: логические выводы в отношении упорядочения этапов или рабочего процесса; очевидное значение исходя из грамматического построения или пунктуации; или число или тип вариантов реализации, описанных в изобретении.
Описаны компоненты для применения для получения композиций согласно изобретению, а также сами композиции для применения в рамках описанных в данном документе способов. В данном документе описаны эти и другие материалы, и следует понимать, что при описании комбинаций, подгрупп, взаимодействий, групп и т.д. этих материалов, хоть и невозможно полностью описать конкретную отсылку на каждую из различных индивидуальных и коллективных комбинаций и пермутаций этих соединений, каждое специально рассматривается и описывается в данном документе. Например, если описывается и обсуждается конкретное соединение и также обсуждается большое число модификаций, которые можно осуществлять с большим числом молекул, включая соединения, специальным образом предусматриваются все возможные комбинации и пермутации соединения, а также его модификации, если четко не указано обратное. Таким образом, если описываются класс молекул A, B и C, а также класс молекул D, E и F и пример комбинированной молекулы A-D, то даже если каждая комбинация не приведена в индивидуальном порядке, каждая из них предусмотрена в индивидуальном и коллективном порядке, что означает, что комбинации A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E и C-F считаются описанными. Аналогично, также описана их любая подгруппа или комбинация. Таким образом, например, подгруппа A-E, B-F и C-E считается описанной. Эта концепция применима ко всем аспектам этой заявки, включая, но не ограничиваясь этим, этапы в способах получения и применения композиций согласно изобретению. Таким образом, если существует ряд дополнительных этапов, которые можно проводить, следует понимать, что каждый из этих этапов можно проводить в рамках любого конкретного варианта реализации или комбинации вариантов реализации способов согласно изобретению.
Следует понимать, что описанные в данном документе композиции имеют определенные функции. В данном документе описаны определенные структурные требования для выполнения описанных функций, и следует понимать, что существует ряд структур, которые могут выполнять такую же функцию, родственных описанным структурам, и что эти структуры, как правило, обеспечивают аналогичный результат.
Соединения
В одном аспекте описаны соединения, применимые в лечении или предотвращении расстройства, связанного с активностью PanK, такого как, например, PKAN и диабет. В дополнительном аспекте описанные соединения демонстрируют модуляцию активности PanK. В дополнительном аспекте описанные соединения демонстрируют ингибирование активности PanK. В дополнительном аспекте описанные соединения демонстрируют активацию активности PanK.
В одном аспекте соединения согласно изобретению применимы в лечении или предотвращении расстройств, связанных с дисфункцией PanK, и других заболеваний, связанных с PanK или изменением уровней CoA и сложных эфиров CoA, как дополнительно описано в данном документе.
Предусматривается, что каждое описанное производное может быть необязательно дополнительно замещено. Также предусматривается, что одно или более производных могут быть необязательно исключены из изобретения. Следует понимать, что описанное соединение может быть получено описанными способами. Также следует понимать, что описанные соединения можно применять в описанных способах использования.
Структура
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3) и CH(OH); где Q1 представляет собой CH; и где R2 выбран из −SCH3, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; или где Q1 представляет собой N; и R2 выбран из галогена, −SCH3, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; при этом Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
где каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, галогена, −OH, C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила; и где R4 выбран из водорода, галогена, -CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3 и NO2, или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3) и CH(OH); где Q1 выбран из N и CH; где R2 выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; где каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; где Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
где каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, -CN, -NO2, −NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила; где R21, в случае наличия, выбран из -CN, -NO2, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3 и Cy1; где Cy1, в случае наличия, выбран из цикла, гетероцикла, арила и гетероарила и замещен 0, 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино; где R22, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO2, SO2NH2, SO2CH3 и SO2CF3; где R23, в случае наличия, выбран из -CN, -NO2, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3, циклогексила, ; где R24, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO2, SO2NH2, SO2CH3 и SO2CF3, при условии, что если A представляет собой NH или N(CH3), то R24 не является -NO2; и где R25, в случае наличия, выбран из -CN, -NO2, SO2NH2, SO2CH3 и SO2CF3; или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
где Z выбран из O(C=O), CF2CO, COCH2, CH2CO, , CO, CH2SO2, SO2, NHCO, N(CH3)CO и CH(OH)CO; где Ar1 выбран из арила и гетероарила и замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила), циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; и где Ar3 представляет собой структуру, выбранную из:
где R5, в случае наличия, выбран из CN, галогена, -NO2, SO2NH2 и SO2CH3, при условии, что если R5 представляет собой CN и Z представляет собой CO, то Ar1 не замещен C1-C8 моногалогеналкилом или C1-C8 полигалогеналкилом; при условии, что если R5 представляет собой галоген, то Ar1 выбран из 5- и 6-членного гетероарила и Z не может быть CO, или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3) и CH(OH); где Q1 представляет собой CH; и где R2 выбран из −SCH3, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; или где Q1 представляет собой N; и R2 выбран из галогена, −SCH3, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; при этом Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
где каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, галогена, −OH, C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила; и где R4 выбран из водорода, галогена, -CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3 и NO2, или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3) и CH(OH); где Q1 представляет собой CH; и где R2 выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила, или где A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3) и CH(OH); где Q1 представляет собой N; и R2 выбран из галогена, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила; где Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
где каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; и где R4 выбран из водорода, галогена, -CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3 и NO2, или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3) и CH(OH); где Q1 представляет собой CH; и где R2 выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила, или где A выбран из O, CO, CH2, CF2, N(CH3) и CH(OH); где Q1 представляет собой N; и R2 выбран из галогена, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила; где Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
где каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; и где R4 выбран из водорода, галогена, -CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3 и NO2, или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3) и CH(OH); где Q1 выбран из N и CH; где R2 выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино и циклопропила; где каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; где Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой:
где каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, -CN, -NO2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила; где R21, в случае наличия, выбран из -CN, -NO2, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3 и Cy1; и где R22, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO2, SO2NH2, SO2CH3 и SO2CF3, или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3) и CH(OH); где Q1 выбран из N и CH; где R2 выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино и циклопропила; где каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; где Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой:
где каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, -CN, -NO2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила; где R21, в случае наличия, выбран из -CN, -NO2, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3 и Cy1; и где R22, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO2, SO2NH2, SO2CH3 и SO2CF3, или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
где Z выбран из O(C=O), CF2CO, COCH2, CH2CO, , CO, CH2SO2, SO2, NHCO и CH(OH)CO; и где Ar1 выбран из арила и гетероарила и замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино; и где Z выбран из COCH2, O(C=O), CF2CO и CH(OH)CO; и где Ar1 выбран из арила и гетероарила и замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила, или где Z выбран из CO, , CH2CO, COCH2, NHCO и NHCS; и где Ar1 выбран из фуранила, 3-изопропилизоксазола, 6-изопропилпиридин-2-ила, 5-изопропилпиридин-2-ила, 5-третбутилпиридин-2-ила, 5-бромпиридин-2-ила, 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ила, 3-пиридинила, 4-пиридинила и пиримидинила и замещен 0, 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино, или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
где A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH и CH(OH); где R2 выбран из изопропила и циклопропила; где Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
где X представляет собой галоген; и где каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, -CN, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила; или где A выбран из O, CO, CH2, CF2 и CH(OH); и где Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой:
или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, выбранные из:
или их фармацевтически приемлемая соль.
В дополнительном аспекте, где Q1 представляет собой CH и R2 выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила; или где Q1 представляет собой N и R2 выбран из галогена, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила; и где Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q1 представляет собой CH; и где R2 выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила; или где Q1 представляет собой N и R2 выбран из галогена, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила.
В дополнительном аспекте Q1 представляет собой CH; и где R2 выбран из -SCH3, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение является:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение является:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение является:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
A-группы
В одном аспекте A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH, N(CH3) и CH(OH). В одном аспекте A выбран из O, CO, CH2, CF2, NH и CH(OH). В одном аспекте A выбран из O, CO, CH2, CF2, N(CH3) и CH(OH). В одном аспекте A выбран из O, CO, CH2, CF2 и CH(OH).
В дополнительном аспекте A выбран из O, CO, CH2 и CF2. В дополнительном аспекте A выбран из O, CO и CH2. В дополнительном аспекте A выбран из O и CO. В дополнительном аспекте A представляет собой O. В дополнительном аспекте A представляет собой CO. В дополнительном аспекте A представляет собой CH2. В дополнительном аспекте A представляет собой CF2.
В дополнительном аспекте A выбран из NH и N(CH3). В дополнительном аспекте A представляет собой NH. В дополнительном аспекте A представляет собой N(CH3).
В дополнительном аспекте A выбран из NH и CH2.
В дополнительном аспекте A представляет собой CH(OH).
Q1-группы
В одном аспекте Q1 выбран из N и CH. В одном аспекте Q1 представляет собой N. В одном аспекте Q1 представляет собой CH.
Q2-группы
В одном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В одном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В одном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте, в котором Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
X-группы
В одном аспекте X представляет собой галоген. В дополнительном аспекте X выбран из -F, -Cl и -Br. В дополнительном аспекте X выбран из -F и -Br. В дополнительном аспекте X выбран из -F и -Cl. В дополнительном аспекте X представляет собой -I. В дополнительном аспекте X представляет собой -Br. В дополнительном аспекте X представляет собой -Cl. В дополнительном аспекте X представляет собой -F.
Z-группы
В одном аспекте Z выбран из O(C=O), CF2CO, COCH2, CH2CO, , CO, CH2SO2, SO2, NHCO и CH(OH)CO. В дополнительном аспекте Z выбран из O(C=O), CF2CO, COCH2, CH2CO, , CO, CH2SO2, SO2 и NHCO. В дополнительном аспекте Z выбран из O(C=O), CF2CO, COCH2, CH2CO, , CO, CH2SO2 и SO2. В дополнительном аспекте Z выбран из O(C=O), CF2CO, COCH2, CH2CO, , CO и CH2SO2. В дополнительном аспекте Z выбран из O(C=O), CF2CO, COCH2, CH2CO, и CO. В дополнительном аспекте Z выбран из O(C=O), CF2CO, COCH2 и CH2CO. В дополнительном аспекте Z выбран из O(C=O), CF2CO и COCH2. В дополнительном аспекте Z выбран из O(C=O) и CF2CO. В дополнительном аспекте Z представляет собой O(C=O). В дополнительном аспекте Z представляет собой CF2CO. В дополнительном аспекте Z представляет собой COCH2. В дополнительном аспекте Z представляет собой CH2CO. В дополнительном аспекте Z представляет собой CO. В дополнительном аспекте Z представляет собой . В дополнительном аспекте Z представляет собой CH2SO2. В дополнительном аспекте Z представляет собой SO2. В дополнительном аспекте Z представляет собой NHCO. В дополнительном аспекте Z представляет собой CH(OH)CO.
В одном аспекте Z выбран из COCH2, O(C=O), CF2CO и CH(OH)CO. В дополнительном аспекте Z выбран из COCH2, O(C=O) и CF2CO. В дополнительном аспекте Z выбран из COCH2 и O(C=O).
В одном аспекте Z выбран из CO, , CH2CO, COCH2, NHCO и NHCS. В дополнительном аспекте Z выбран из CO, , CH2CO, COCH2 и NHCO. В дополнительном аспекте Z выбран из CO, , CH2CO и COCH2. В дополнительном аспекте Z выбран из CO, и CH2CO. В дополнительном аспекте Z выбран из CO и . В дополнительном аспекте Z представляет собой NHCS.
R1a-, R1b- и R1c-группы
В одном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c представляет собой водород.
В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, метила, этила, н-пропила, и-пропила, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N((CH2)2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3 и -N(CH3)CH(CH3)2. В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, метила, этила, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 и -N(CH3)CH2CH3. В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, метила, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -NHCH3 и -N(CH3)2.
В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, метила, этила, н-пропила, и-пропила, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N((CH2)2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3 и -N(CH3)CH(CH3)2. В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, метила, этила, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 и -N(CH3)CH2CH3. В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, метила, -OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2.
В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода и C1-C4 алкила. В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, метила, этила, н-пропила и и-пропила. В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, метила и этила. В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода и этила. В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода и метила.
В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, C1-C4 моногалогеналкила и C1-C4 полигалогеналкила. В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3. В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2 и -CH2CBr3. В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2 и -CBr3.
В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода и галогена. В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, -F, -Cl и -Br. В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода, -F и -Cl. В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода и -Br. В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода и -Cl. В дополнительном аспекте каждый из R1a, R1b и R1c независимо выбран из водорода и -F.
R2-группы
В одном аспекте R2 выбран из -SCH3, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси. В дополнительном аспекте R2 выбран из -SCH3, C1-C4 ациклического алкила, C1-C4 ациклического алкенила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена.
В одном аспекте R2 выбран из галогена, -SCH3, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси. В дополнительном аспекте R2 выбран из галогена, -SCH3, C1-C4 ациклического алкила, C1-C4 ациклического алкенила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена.
В одном аспекте R2 выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила. В дополнительном аспекте R2 выбран из C1-C4 ациклического алкила, C1-C4 ациклического алкенила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила и циклопропила.
В одном аспекте R2 выбран из галогена, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила. В дополнительном аспекте R2 выбран из галогена, C1-C4 ациклического алкила, C1-C4 ациклического алкенила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила и циклопропила.
В одном аспекте R2 выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино и циклопропила. В одном аспекте R2 выбран из C1-C4 ациклического алкила, C1-C4 ациклического алкенила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила.
В одном аспекте R2 выбран из изопропила и циклопропила. В дополнительном аспекте R2 представляет собой изопропил. В дополнительном аспекте R2 представляет собой циклопропил.
В дополнительном аспекте R2 выбран из C1-C4 ациклического алкила, C1-C4 ациклического алкенила и циклопропила. В дополнительном аспекте R2 выбран из метила, этила, н-пропила, и-пропила, этенила, 1-пропенила, 2-пропенила и циклопропила. В дополнительном аспекте R2 выбран из этила, н-пропила, и-пропила, этенила, 1-пропенила, 2-пропенила и циклопропила. В дополнительном аспекте R2 выбран из н-пропила, и-пропила, 1-пропенила, 2-пропенила и циклопропила.
В дополнительном аспекте R2 выбран из циклопропила, циклобутила и оксетена и замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси. В дополнительном аспекте R2 выбран из циклопропила, циклобутила и оксетена и замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси. В дополнительном аспекте R2 выбран из циклопропила, циклобутила и оксетена и замещен группой, независимо выбранной из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси. В дополнительном аспекте R2 выбран из циклопропила, циклобутила и оксетена и замещен -OH-группой. В дополнительном аспекте R2 выбран из циклопропила, циклобутила и оксетена и замещен C1-C4 алкильной группой. В дополнительном аспекте R2 выбран из циклопропила, циклобутила и оксетена и замещен метильной группой. В дополнительном аспекте R2 выбран из циклопропила, циклобутила и оксетена и является незамещенным.
В дополнительном аспекте R2 выбран из C1-C4 ациклического алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена. В дополнительном аспекте R2 выбран из метила, этила, н-пропила, и-пропила, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, циклопропила, циклобутила и оксетена. В дополнительном аспекте R2 выбран из этила, н-пропила, и-пропила, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, циклопропила, циклобутила и оксетена. В дополнительном аспекте R2 выбран из н-пропила, и-пропила, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, циклопропила, циклобутила и оксетена.
В дополнительном аспекте R2 выбран из -SCH3, галоген, C1-C4 ациклического алкила, C1-C4 ациклического алкенила, циклопропила, циклобутила и оксетена. В дополнительном аспекте R2 выбран из -SCH3, -F, -Cl, -Br, метила, этила, н-пропила, и-пропила, этенила, 1-пропенила, 2-пропенила, циклопропила, циклобутила и оксетена. В дополнительном аспекте R2 выбран из -SCH3, -F, -Cl, -Br, этила, н-пропила, и-пропила, этенила, 1-пропенила, 2-пропенила, циклопропила, циклобутила и оксетена. В дополнительном аспекте R2 выбран из -SCH3, -F, -Cl, -Br, н-пропила, и-пропила, этенила, 1-пропенила, 2-пропенила, циклопропила, циклобутила и оксетена.
В дополнительном аспекте R2 выбран из C1-C4 ациклического алкила, C1-C4 ациклического алкенила, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино, циклопропила, циклобутила и оксетена. В дополнительном аспекте R2 выбран из метила, этила, н-пропила, и-пропила, этенила, 1-пропенила, 2-пропенила, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N((CH2)2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, циклопропила, циклобутила и оксетена. В дополнительном аспекте R2 выбран из этила, н-пропила, и-пропила, этенила, 1-пропенила, 2-пропенила, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N((CH2)2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, циклопропила, циклобутила и оксетена. В дополнительном аспекте R2 выбран из н-пропила, и-пропила, этенила, 1-пропенила, 2-пропенила, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -N((CH2)2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, циклопропила, циклобутила и оксетена.
R3a- и R3b-группы
В одном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, галогена, −OH, C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила. В дополнительном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила. В дополнительном аспекте один из R3a и R3b представляет собой водород, а один из R3a и R3b представляет собой -OH.
В одном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, галогена и C1-C4 алкила. В дополнительном аспекте каждый из R3a и R3b представляет собой водород.
В одном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси.
В дополнительном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, метила, этила, н-пропила, и-пропила, н-бутила, и-бутила, т-бутила и с-бутила. В дополнительном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, метила, этила, н-пропила и и-пропила. В дополнительном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, метила и этила. В дополнительном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br и метила.
В дополнительном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, метила, этила, н-пропила, и-пропила, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3 и -OCH(CH3)2. В дополнительном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, метила, этила, -OCH3 и -OCH2CH3. В дополнительном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, метила и -OCH3.
В дополнительном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода и C1-C4 алкила. В дополнительном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, метила, этила, н-пропила и и-пропила. В дополнительном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, метила и этила. В дополнительном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода и этила. В дополнительном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода и метила.
В дополнительном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, -F, -Cl и -Br. В дополнительном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, -F и -Cl. В дополнительном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода и -I. В дополнительном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода и -Br. В дополнительном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода и -Cl. В дополнительном аспекте каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода и -F.
R4-группы
В одном аспекте R4 выбран из водорода, галогена, -CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3 и NO2. В дополнительном аспекте R4 представляет собой водород.
В дополнительном аспекте R4 выбран из -CN, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3 и NO2. В дополнительном аспекте R4 выбран из -CN, SO2NH2, SO2CH3 и SO2CF3. В дополнительном аспекте R4 выбран из -CN, SO2NH2 и SO2CH3. В дополнительном аспекте R4 выбран из -CN и SO2NH2. В дополнительном аспекте R4 представляет собой NO2. В дополнительном аспекте R4 представляет собой SO2CF3. В дополнительном аспекте R4 представляет собой SO2CH3. В дополнительном аспекте R4 представляет собой SO2NH2. В дополнительном аспекте R4 представляет собой -CN.
В дополнительном аспекте R4 выбран из водорода и галогена. В дополнительном аспекте R4 выбран из водорода, -F, -Cl и -Br. В дополнительном аспекте R4 выбран из водорода, -F и -Cl. В дополнительном аспекте R4 выбран из водорода и -I. В дополнительном аспекте R4 выбран из водорода и -Br. В дополнительном аспекте R4 выбран из водорода и -Cl. В дополнительном аспекте R4 выбран из водорода и -F.
R5-группы
В одном аспекте R5, в случае наличия, выбран из CN, галогена, -NO2, SO2NH2 и SO2CH3, при условии, что если R5 представляет собой CN и Z представляет собой CO, то Ar1 не замещен C1-C8 моногалогеналкилом или C1-C8 полигалогеналкилом; и при условии, что если R5 представляет собой галоген, то Ar1 выбран из 5- и 6-членного гетероарила и Z не может быть CO. В дополнительном аспекте R5, в случае наличия, представляет собой CN.
В дополнительном аспекте R5, в случае наличия, выбран из -NO2, SO2NH2 и SO2CH3. В дополнительном аспекте R5, в случае наличия, выбран из SO2NH2 и SO2CH3. В дополнительном аспекте R5, в случае наличия, представляет собой -NO2. В дополнительном аспекте R5, в случае наличия, представляет собой SO2NH2. В дополнительном аспекте R5, в случае наличия, представляет собой SO2CH3.
В дополнительном аспекте R5 выбран из галогена, -NO2, SO2NH2 и SO2CH3. В дополнительном аспекте R5 выбран из -Cl, −F, -NO2, SO2NH2 и SO2CH3.
В дополнительном аспекте R5, в случае наличия, выбран из CN и галогена. В дополнительном аспекте R5, в случае наличия, выбран из CN, −Cl и -F. В дополнительном аспекте R5, в случае наличия, выбран из CN и -F. В дополнительном аспекте R5, в случае наличия, выбран из CN и -Cl.
В дополнительном аспекте R5, в случае наличия, выбран из -I, −Br, −Cl и -F. В дополнительном аспекте R5, в случае наличия, представляет собой -I. В дополнительном аспекте R5, в случае наличия, представляет собой -Br. В дополнительном аспекте R5, в случае наличия, представляет собой -Cl. В дополнительном аспекте R5, в случае наличия, представляет собой -F.
R20a-, R20b-, R20c- и R20d-группы
В одном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, -CN, -NO2, −NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила.
В одном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, -CN, -NO2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила. В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, представляет собой водород.
В одном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, -CN, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила.
В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, −NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила. В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, −NH2, метила, этила, н-пропила, и-пропила, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N((CH2)2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2 и циклопропила. В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, −NH2, метила, этила, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)CH2CH3 и циклопропила. В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, −NH2, метила, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -NHCH3, -N(CH3)2 и циклопропила.
В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -CN, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила. В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -CN, метила, этила, н-пропила, и-пропила, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -(CH2)2CH2F, -(CH2)2CH2Cl, -(CH2)2CH2Br, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -(CH2)2CHF2, -(CH2)2CF3, -(CH2)2CHCl2, -(CH2)2CCl3, -(CH2)2CHBr2, -(CH2)2CBr3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N((CH2)2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2 и циклопропила. В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -CN, метила, этила, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CH2Br, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CHCl2, -CH2CCl3, -CH2CHBr2, -CH2CBr3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)CH2CH3 и циклопропила. В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -CN, метила, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, -CHF2, -CF3, -CHCl2, -CCl3, -CHBr2, -CBr3, -NHCH3, -N(CH3)2 и циклопропила.
В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода и C1-C4 алкила. В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, метила, этила, н-пропила и и-пропила. В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, метила и этила. В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода и этила. В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода и метила.
В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода и галогена. В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, -F, -Cl и -Br. В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода, -F и -Cl. В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода и -I. В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода и -Br. В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода и -Cl. В дополнительном аспекте каждый из R20a, R20b, R20c и R20d, в случае наличия, независимо выбран из водорода и -F.
R21-группы
В одном аспекте R21, в случае наличия, выбран из -CN, -NO2, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3 и Cy1. В дополнительном аспекте R21, в случае наличия, выбран из -CN, -NO2, SO2NH2, SO2CH3 и SO2CF3. В дополнительном аспекте R21, в случае наличия, выбран из -CN, -NO2, SO2NH2 и SO2CH3. В дополнительном аспекте R21, в случае наличия, выбран из -CN, -NO2 и SO2NH2. В дополнительном аспекте R21, в случае наличия, выбран из -CN и -NO2.
В дополнительном аспекте R21, в случае наличия, представляет собой -CN. В дополнительном аспекте R21, в случае наличия, представляет собой -NO2. В дополнительном аспекте R21, в случае наличия, представляет собой SO2NH2. В дополнительном аспекте R21, в случае наличия, представляет собой SO2CH3. В дополнительном аспекте R21, в случае наличия, представляет собой SO2CF3. В дополнительном аспекте R21, в случае наличия, представляет собой Cy1.
В дополнительном аспекте R21, в случае наличия, представляет собой -CN, а R22, в случае наличия, выбран из -CN и галогена. В дополнительном аспекте R21, в случае наличия, представляет собой -CN, а R22, в случае наличия, выбран из -CN, -F, -Cl и -Br. В дополнительном аспекте R21, в случае наличия, представляет собой -CN, а R22, в случае наличия, выбран из -CN, -F и -Cl. В дополнительном аспекте R21, в случае наличия, представляет собой -CN, а R22, в случае наличия, представляет собой -CN. В дополнительном аспекте R21, в случае наличия, представляет собой -CN, а R22, в случае наличия, представляет собой -I. В дополнительном аспекте R21, в случае наличия, представляет собой -CN, а R22, в случае наличия, представляет собой -Br. В дополнительном аспекте R21, в случае наличия, представляет собой -CN, а R22, в случае наличия, представляет собой -Cl. В дополнительном аспекте R21, в случае наличия, представляет собой -CN, а R22, в случае наличия, представляет собой -F.
R22-группы
В одном аспекте R22, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO2, SO2NH2, SO2CH3 и SO2CF3. В дополнительном аспекте R22, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO2, SO2NH2 и SO2CH3. В дополнительном аспекте R22, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO2 и SO2NH2. В дополнительном аспекте R22, в случае наличия, выбран из -CN, галогена и -NO2. В дополнительном аспекте R22, в случае наличия, выбран из -CN и галогена.
В дополнительном аспекте R22, в случае наличия, представляет собой -CN. В дополнительном аспекте R22, в случае наличия, представляет собой -NO2. В дополнительном аспекте R22, в случае наличия, представляет собой SO2NH2. В дополнительном аспекте R22, в случае наличия, представляет собой SO2CH3. В дополнительном аспекте R22, в случае наличия, представляет собой SO2CF3.
В дополнительном аспекте R22, в случае наличия, представляет собой галоген. В дополнительном аспекте R22, в случае наличия, выбран из -F, -Cl и -Br. В дополнительном аспекте R22, в случае наличия, выбран из -F и -Br. В дополнительном аспекте R22, в случае наличия, выбран из -F и -Cl. В дополнительном аспекте R22, в случае наличия, представляет собой -I. В дополнительном аспекте R22, в случае наличия, представляет собой -Br. В дополнительном аспекте R22, в случае наличия, представляет собой -Cl. В дополнительном аспекте R22, в случае наличия, представляет собой -F.
R23-группы
В одном аспекте R23, в случае наличия, выбран из -CN, -NO2, SO2NH2, SO2CH3, SO2CF3, циклогексила, . В дополнительном аспекте R23, в случае наличия, выбран из -CN,-NO2, SO2NH2 и SO2CH3. В дополнительном аспекте R23, в случае наличия, выбран из -CN, -NO2 и SO2NH2. В дополнительном аспекте R23, в случае наличия, выбран из -CN и -NO2.
В дополнительном аспекте R23, в случае наличия, представляет собой -CN. В дополнительном аспекте R23, в случае наличия, представляет собой -NO2. В дополнительном аспекте R23, в случае наличия, представляет собой SO2NH2. В дополнительном аспекте R23, в случае наличия, представляет собой SO2CH3. В дополнительном аспекте R23, в случае наличия, представляет собой SO2CF3.
В дополнительном аспекте R23, в случае наличия, выбран из циклогексила, . В дополнительном аспекте R23, в случае наличия, выбран из . В дополнительном аспекте R23, в случае наличия, выбран из циклогексила, . В дополнительном аспекте R23, в случае наличия, выбран из . В дополнительном аспекте R23, в случае наличия, представляет собой циклогексил.
R24-группы
В одном аспекте R24, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO2, SO2NH2, SO2CH3 и SO2CF3, при условии, что если A представляет собой NH или N(CH3), то R24 не является -NO2. В дополнительном аспекте R24, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO2, SO2NH2 и SO2CH3. В дополнительном аспекте R24, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO2 и SO2NH2. В дополнительном аспекте R24, в случае наличия, выбран из -CN, галогена и -NO2. В дополнительном аспекте R24, в случае наличия, выбран из -CN и галогена.
В дополнительном аспекте R24, в случае наличия, представляет собой -CN. В дополнительном аспекте R24, в случае наличия, представляет собой -NO2. В дополнительном аспекте R24, в случае наличия, представляет собой SO2NH2. В дополнительном аспекте R24, в случае наличия, представляет собой SO2CH3. В дополнительном аспекте R24, в случае наличия, представляет собой SO2CF3.
В дополнительном аспекте R24, в случае наличия, представляет собой галоген. В дополнительном аспекте R24, в случае наличия, выбран из -F, -Cl и -Br. В дополнительном аспекте R24, в случае наличия, выбран из -F и -Br. В дополнительном аспекте R24, в случае наличия, выбран из -F и -Cl. В дополнительном аспекте R24, в случае наличия, представляет собой -I. В дополнительном аспекте R24, в случае наличия, представляет собой -Br. В дополнительном аспекте R24, в случае наличия, представляет собой -Cl. В дополнительном аспекте R24, в случае наличия, представляет собой -F.
R25-группы
В одном аспекте R25, в случае наличия, выбран из -CN, -NO2, SO2NH2, SO2CH3 и SO2CF3. В дополнительном аспекте R25, в случае наличия, выбран из -CN,-NO2, SO2NH2 и SO2CH3. В дополнительном аспекте R25, в случае наличия, выбран из -CN,-NO2 и SO2NH2. В дополнительном аспекте R25, в случае наличия, выбран из -CN и -NO2.
В дополнительном аспекте R25, в случае наличия, представляет собой -CN. В дополнительном аспекте R25, в случае наличия, представляет собой -NO2. В дополнительном аспекте R25, в случае наличия, представляет собой SO2NH2. В дополнительном аспекте R25, в случае наличия, представляет собой SO2CH3. В дополнительном аспекте R25, в случае наличия, представляет собой SO2CF3.
Ar1-группы
В одном аспекте Ar1 выбран из арила и гетероарила и замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила), циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси.
В одном аспекте Ar1 выбран из арила и гетероарила и замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила.
В одном аспекте Ar1 выбран из фуранила, 3-изопропилизоксазола, 6-изопропилпиридин-2-ила, 5-изопропилпиридин-2-ила, 5-третбутилпиридин-2-ила, 5-бромпиридин-2-ила, 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ила, 3-пиридинила, 4-пиридинила и пиримидинила и замещен 0, 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино.
В дополнительном аспекте Ar1 выбран из арила и гетероарила и замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar1 выбран из арила и гетероарила и монозамещен группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar1 выбран из арила и гетероарила и является незамещенным.
В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой арил, замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой арил, замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой арил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой незамещенный арил.
В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой фенил, замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой фенил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой незамещенный фенил.
В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой гетероарил, замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой гетероарил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой незамещенный гетероарил.
В дополнительном аспекте Ar1 выбран из фуранила, 3-изопропилизоксазола, 6-изопропилпиридин-2-ила, 5-изопропилпиридин-2-ила, 5-третбутилпиридин-2-ила, 5-бромпиридин-2-ила, 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ила, 3-пиридинила, 4-пиридинила и пиримидинила и замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 выбран из фуранила, 3-изопропилизоксазола, 6-изопропилпиридин-2-ила, 5-изопропилпиридин-2-ила, 5-третбутилпиридин-2-ила, 5-бромпиридин-2-ила, 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ила, 3-пиридинила, 4-пиридинила и пиримидинила и замещен 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 выбран из фуранила, 3-изопропилизоксазола, 6-изопропилпиридин-2-ила, 5-изопропилпиридин-2-ила, 5-третбутилпиридин-2-ила, 5-бромпиридин-2-ила, 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ила, 3-пиридинила, 4-пиридинила и пиримидинила и монозамещен группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 выбран из фуранила, 3-изопропилизоксазола, 6-изопропилпиридин-2-ила, 5-изопропилпиридин-2-ила, 5-третбутилпиридин-2-ила, 5-бромпиридин-2-ила, 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ила, 3-пиридинила, 4-пиридинила и пиримидинила и незамещен.
В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой фуранил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой фуранил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой фуранил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой незамещенный фуранил.
В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 3-изопропилизоксазол, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, --NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 3-изопропилизоксазол, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 3-изопропилизоксазол, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой незамещенный 3-изопропилизоксазол.
В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 6-изопропилпиридин-2-ил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 6-изопропилпиридин-2-ил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 6-изопропилпиридин-2-ил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой незамещенный 6-изопропилпиридин-2-ил.
В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 5-изопропилпиридин-2-ил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 5-изопропилпиридин-2-ил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 5-изопропилпиридин-2-ил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой незамещенный 5-изопропилпиридин-2-ил.
В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 5-третбутилпиридин-2-ил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 5-третбутилпиридин-2-ил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 5-третбутилпиридин-2-ил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой незамещенный 5-третбутилпиридин-2-ил.
В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 5-бромпиридин-2-ил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 5-бромпиридин-2-ил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 5-бромпиридин-2-ил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой незамещенный 5-бромпиридин-2-ил.
В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой незамещенный 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ил.
В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 3-пиридинил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, --NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 3-пиридинил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой 3-пиридинил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой незамещенный 3-пиридинил.
В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой пиридинил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой пиридинил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой пиридинил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой незамещенный пиридинил.
В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой пиримидинил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой пиримидинил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой пиримидинил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar1 представляет собой незамещенный пиримидинил.
Ar2-группы
В одном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
В одном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
В одном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
В одном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой:
В дополнительном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой:
В дополнительном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой:
В дополнительном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
В дополнительном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
В дополнительном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
В дополнительном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
В дополнительном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
В дополнительном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
В дополнительном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой:
В дополнительном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой:
В дополнительном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой:
В дополнительном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой:
В дополнительном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой:
В дополнительном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
В дополнительном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой:
В дополнительном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой:
В дополнительном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
В дополнительном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
В дополнительном аспекте Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой:
Ar3-группы
В одном аспекте Ar3 представляет собой структуру, выбранную из:
В дополнительном аспекте Ar3 представляет собой:
В дополнительном аспекте Ar3 представляет собой:
В дополнительном аспекте Ar3 представляет собой:
В дополнительном аспекте Ar3 представляет собой:
Cy1-группы
В одном аспекте Cy1, в случае наличия, выбран из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила и замещен 0, 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино.
В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, выбран из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила и замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, выбран из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила и замещен 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, выбран из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила и монозамещен группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, выбран из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила и незамещен.
В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, выбран из циклопропила, имидазолила, пиразолила, пирролила, пиперидинила, морфолинила и пиперазинила и замещен 0, 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, выбран из циклопропила, имидазолила, пиразолила, пирролила, пиперидинила, морфолинила и пиперазинила и замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, выбран из циклопропила, имидазолила, пиразолила, пирролила, пиперидинила, морфолинила и пиперазинила и замещен 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, выбран из циклопропила, имидазолила, пиразолила, пирролила, пиперидинила, морфолинила и пиперазинила и монозамещен группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, выбран из циклопропила, имидазолила, пиразолила, пирролила, пиперидинила, морфолинила и пиперазинила и незамещен.
В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, выбран из циклоалкила и гетероциклоалкила и замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, выбран из циклоалкила и гетероциклоалкила и замещен 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, выбран из циклоалкила и гетероциклоалкила и монозамещен группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, выбран из циклоалкила и гетероциклоалкила и незамещен.
В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой циклоалкил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой циклоалкил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой циклоалкил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой незамещенный циклоалкил.
В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой циклопропил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой циклопропил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой циклопропил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой незамещенный циклопропил.
В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой гетероциклоалкил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой гетероциклоалкил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой гетероциклоалкил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой незамещенный гетероциклоалкил.
В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой морфолинил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой морфолинил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой морфолинил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой незамещенный морфолинил.
В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой пиперидинил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой пиперидинил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой пиперидинил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой незамещенный пиперидинил.
В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой пиперазинил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой пиперазинил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой пиперазинил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой незамещенный пиперазинил.
В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, выбран из арила и гетероарила и замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, выбран из арила и гетероарила и замещен 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, выбран из арила и гетероарила и монозамещен группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, выбран из арила и гетероарила и незамещен.
В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой арил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой арил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой арил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой незамещенный арил.
В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой гетероарил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой гетероарил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой гетероарил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой незамещенный гетероарил.
В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой имидазолил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой имидазолил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой имидазолил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой незамещенный имидазолил.
В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой пиразолил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой пиразолил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой пиразолил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой незамещенный пиразолил.
В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой пиррол, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой пиррол, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой пиррол, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy1, в случае наличия, представляет собой незамещенный пиррол..
Примеры соединений
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемого производного.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемого производного.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой соли.
[0383] В одном аспекте соединение может представлять собой:
или ее фармацевтически приемлемую соль.
[0384] В одном аспекте соединение может представлять собой:
или ее фармацевтически приемлемую соль.
В одном аспекте соединение может представлять собой:
или ее фармацевтически приемлемую соль.
Возможные примеры соединений
Следующие примеры соединений являются возможными и их можно получить, используя описанные выше в данном документе способы синтеза и другие общие способы в случае необходимости, как известно специалисту в данной области техники. Понятно, что возможные соединения должны быть активными в качестве антагонистов PanK, при этом такую активность можно выявить с помощью описанных в данном документе аналитических способов.
В одном аспекте соединение может быть выбрано из:
или их фармацевтически приемлемого производного.
В одном аспекте соединение может быть выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может быть выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может быть выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может быть выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может быть выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может быть выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может представлять собой:
или ее фармацевтически приемлемую соль.
Способы получения соединений
Соединения согласно данному изобретению можно получать, проводя реакции, приведенные в следующих схемах, в дополнение к другим стандартным операциям, известным из литературы, приведенным в качестве примеров в экспериментальных разделах или очевидных для специалиста в данной области техники. В целях ясности приведены примеры с одним заместителем там, где возможно некоторое число заместителей в рамках описанных в данном документе определений.
Реакции, используемые для получения соединений согласно данному изобретению, проводят, используя реакции, приведенные на следующих реакционных схемах, как описано и показано на примерах ниже. В определенных примерах описанные соединения можно получать путем I и путем II, как описано и показано на примерах ниже. Следующие примеры приведены для более полного понимания изобретения, но при этом являются исключительно иллюстративными и не должны восприниматься как ограничивающие.
Путь I
В одном аспекте производные замещенного 4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-арилпиперазин-1-карбоксамида и производные замещенного 4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-арилпиперазин-1-карботиоамида можно получать, как показано ниже.
Схема 1A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа; где X представляет собой галоген; где R10 представляет собой алкил, арил или гетероарил; и где R выбран из O и S. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 1B.
В одном аспекте соединения типа 1.9 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 1B, выше. Таким образом, соединения типа 1.7 либо являются коммерчески доступными, либо их можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 1.1, приведенного выше, и подходящего арилгалогенида, например, 1.6, приведенного выше. Соответствующие амины и соответствующие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина (ТЭА), в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут, используя микроволновое облучение. После реакции арилирования проводят удаление защитных групп. Удаление защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты (ТФУ), в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Соединения типа 1.9 можно получить с помощью реакции между подходящим пиперазином, например, 1.7, приведенным выше, и подходящим изоцианатом или изотиоцианатом, например, 1.8, приведенным выше. Подходящие изоцианаты или изотиоцианаты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию образования связи мочевины или тиомочевины проводят в присутствии или отсутствие подходящего основания, например, приэтиламина, в подходящем растворителе, например, дихлорметане или диэтиловом эфире, в течение подходящего периода времени, например, 3 часов. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенные реакции являются примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 1.1, 1.2, 1.3 и 1.4), могут быть замещены в реакции для получения производных 4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-арилпиперазин-1-карбоксамида и производных 4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-арилпиперазин-1-карботиоамида, аналогичных формуле 1.5.
Путь II
В одном аспекте производные замещенного 4-(5-цианопиридин-2-ил)-арилпиперазин-1-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 2A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где A либо отсутствует, либо выбран из CH2, CF2, циклопропила и CH(OH). Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 2B.
В одном аспекте соединения типа 2.6 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 2B, выше. Соединения типа 2.6 можно получить с помощью реакции сочетания подходящей карбоновой кислоты, например, 2.4, приведенной выше, с подходящим амином, например, 2.5, приведенным выше. Подходящие карбоновые кислоты и подходящие амины являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфата (HATU), и подходящего основания, например, диизопропилэтиламина (ДИПЭА), в подходящем растворителе, например, дихлорметане. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 2.1 и 2.2), могут быть замещены в реакции для получения производных 4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-арилпиперазин-1-карбоксамида, аналогичных формуле 2.3.
Путь III
В одном аспекте производные замещенного 4-арилпиперазин-1-карбоксилата можно получать, как показано ниже.
Схема 3A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 3B.
В одном аспекте соединения типа 3.12 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 3B, выше. Соединения типа 3.2 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего амина, например, 3.1, приведенного выше. Подходящие амины являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, N,N-карбонилдиимидазола (КДИ), в подходящем растворителе, например, дихлорметане. Соединения типа 3.9 можно получить с помощью реакции подходящей активированной мочевины, например, 3.2, и подходящего фенола, например, 3.8, приведенного выше. Подходящие фенолы являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина и карбоната цезия, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 70°C, в течение подходящего периода времени, например, 3-4 часов или в течение ночи. Соединения типа 3.10 можно получить с помощью реакции удаления защитных групп подходящего пиперазина, например, 3.9, приведенного выше. Удаление защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, и в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 2 часов. Таким образом, соединения типа 3.12 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 3.10, приведенного выше, и подходящего арилгалогенида, например, 3.11, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут, используя микроволновое облучение. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6a и 3.6b), могут быть замещены в реакции для получения производных 4-арилпиперазин-1-карбоксилата, аналогичных формуле 3.7a и 3.7b.
Путь IV
В одном аспекте производные замещенного 6-(4-(2-оксо-2-фенилэтил)пиперазин-1-ил)никотинонитрила можно получать, как показано ниже.
Схема 4A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 4B.
В одном аспекте соединения типа 4.6 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 4B, выше. Таким образом, соединения типа 4.6 можно получить с помощью реакции алкилирования подходящего амина, например, 4.5, приведенного выше, с подходящим алкилгалогенидом, например, 4.4, приведенным выше. Подходящие амины и подходящие алкилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию алкилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, диизопропилэтиламина, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 3 часов. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 4.1, 4.2a и 4.2b), могут быть замещены в реакции для получения производных 6-(4-(2-оксо-2-фенилэтил)пиперазин-1-ил)никотинонитрила, аналогичных формуле 4.3a и 4.3b.
Путь V
В одном аспекте производные замещенного 4-арил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 5A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 5B.
В одном аспекте соединения типа 5.5 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 5B, выше. Таким образом, соединения типа 5.5 можно получить с помощью реакции образования связи мочевины между подходящим амином, например, 1.1, приведенным выше, и подходящим изоцианатом, например, 5.4, приведенным выше. Подходящие амины и подходящие изоцианаты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Нуклеофильное замещение проводят в присутствии подходящего растворителя, например, диэтилового эфира, в течение подходящего периода времени, например, 3 часов. После нуклеофильного замещения проводят реакцию удаления защитных групп. Реакцию удаления защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Соединения типа 5.7 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 5.5, приведенного выше, и подходящего арилгалогенида, например, 5.6, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут, используя микроволновое облучение. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 1.1, 3.6a, 3.6b, 5.1 и 5.2), могут быть замещены в реакции для получения производных 4-арил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида, аналогичных формуле 5.3a и 5.3b.
Путь VI
В одном аспекте производные 4-замещенного-арилпиперазин-1-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 6A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 6B.
В одном аспекте соединения типа 6.6 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 6B, выше. Соединения типа 6.5 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего амина, например, 1.1, приведенного выше, с подходящей карбоновой кислотой, например, 6.4, приведенной выше. Подходящие амины и подходящие карбоновые кислоты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, HATU, и подходящего основания, например, ДИПЭА, в подходящем растворителе, например, дихлорметане. После реакции сочетания проводят удаление защитных групп. Реакцию удаления защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Соединения типа 6.6 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 6.5, и подходящего арилгалогенида, например, 3.11, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут, используя микроволновое облучение. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 1.1, 3.6a, 6.1 и 6.2), могут быть замещены в реакции для получения производных 4-замещенного-арилпиперазин-1-карбоксамида, аналогичных формуле 6.3.
Путь VII
В одном аспекте производные N-замещенного-5-пиридазинил-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 7A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 7B.
В одном аспекте соединения типа 7.9 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 7B, выше. Таким образом, соединения типа 7.7 можно получить с помощью проведения реакции подходящего амина, например, 7.6, приведенного выше, с подходящим изоцианатом, например, 5.4, приведенным выше. Подходящие амины и подходящие изоцианаты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию образования связи мочевины проводят в присутствии подходящего растворителя, например, диэтилового эфира, в течение подходящего периода времени, например, 3 часов. Таким образом, соединения типа 7.9 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 7.7, приведенного выше, и подходящего арилгалогенида, например, 3.11, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут, используя микроволновое облучение. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 7.1, 7.2, 7.3 и 7.4), могут быть замещены в реакции для получения производных N-замещенного-5-пиридазинил-карбоксамида, аналогичных формуле 7.5.
Путь VIII
В одном аспекте производные 4-замещенного-N-арилпиперазин-1-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 8A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген, а R выбран из -NH2 и -COOH. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 8B.
В одном аспекте соединения типа 6.6 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 8B, выше. Таким образом, соединения типа 8.4 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 1.1, приведенного выше, с подходящим арилгалогенидом, например, 3.11, приведенным выше. Соответствующие амины и соответствующие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут, используя микроволновое облучение. После реакции арилирования проводят реакцию удаления защитных групп. Реакцию удаления защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Соединения типа 6.6 можно получить с помощью реакции сочетания подходящей карбоновой кислоты, например, 8.5, с подходящим амином, например, 8.4, приведенным выше. Реакцию проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфата (HATU), и подходящего основания, например, N,N-диизопропилэтиламина (ДИПЭА), и подходящего растворителя, например, дихлорметана. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 1.1, 3.6a, 8.1 и 8.2), могут быть замещены в реакции для получения производных 4-замещенного-N-арилпиперазин-1-карбоксамида, аналогичных формуле 8.3.
Путь IX
В одном аспекте замещенные производные пиридазинил-N-арил-4-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 9A.
или
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 9B.
В одном аспекте соединения типа 9.8 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 9B, выше. Соединения типа 9.7 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего амина, например, 9.5, приведенного выше, с подходящей карбоновой кислотой, например, 9.6, приведенной выше. Подходящие амины и подходящие карбоновые кислоты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, HATU, и подходящего основания, например, ДИПЭА, в подходящем растворителе, например, дихлорметане. Соединения типа 9.8 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 9.7, и подходящего арилгалогенида, например, 3.11, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут, используя микроволновое облучение. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 7.4, 9.1, 9.2 и 9.3), могут быть замещены в реакции для получения производных пиридазинил-N-арил-4-карбоксамида, аналогичных формуле 9.4.
Путь X
В одном аспекте производные 1-(6-замещенного-пиридазин-3-ил)-арила можно получать, как показано ниже.
Схема 10A.
или
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 10B.
В одном аспекте соединения типа 10.7 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 10B, выше. Соединения типа 10.6 можно получить с помощью реакции сочетания подходящей карбоновой кислоты, например, 10.4, приведенной выше, с подходящим амином, например, 10.5, приведенным выше. Подходящие карбоновые кислоты и подходящие амины являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, HATU, и подходящего основания, например, ДИПЭА, в подходящем растворителе, например, дихлорметане. Соединения типа 10.7 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 10.6, и подходящего арилгалогенида, например, 3.11, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 7.2, 7.4, 10.1 и 10.2), могут быть замещены в реакции для получения производных 1-(6-замещенного-пиридазин-3-ил)-арила, аналогичных формуле 10.3.
Путь XI
В одном аспекте производные замещенного 4-(пиридазин-3-ил)пиперазина можно получать, как показано ниже.
Схема 11A.
или
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X независимо представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 11B.
В одном аспекте соединения типа 11.10 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 11B, выше. Соединения типа 11.7 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего амина, например, 1.1, приведенного выше, с подходящей карбоновой кислотой, например, 11.6, приведенной выше. Подходящие амины и подходящие карбоновые кислоты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, HATU, и подходящего основания, например, ДИПЭА, в подходящем растворителе, например, дихлорметане. Соединения типа 11.8 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего арилгалогенида, например, 11.7, и подходящего алкена, например, 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана, приведенного выше. Подходящие алкены являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия, и подходящего катализатора, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), при подходящей температуре, например, 100°C, в течение подходящего периода времени, например, 4 часов, в подходящей растворяющей системе, например, диоксан-вода (3:1 по объему). Соединения типа 11.9 можно получить с помощью восстановления подходящего алкена, например, 11.8, приведенного выше. Восстановление проводят в присутствии подходящего источника водорода, например, газообразного водорода, и подходящего катализатора, например, палладия на углероде. Соединения типа 11.10 можно получить с помощью удаления защитных групп с последующей реакцией арилирования подходящего амина, например, 11.9, приведенного выше, и подходящего арилгалогенида, например, 11.10, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Удаление защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 1.1, 7.4, 11.1, 11.2, 11.3 и 11.4), могут быть замещены в реакции для получения производных замещенного 4-(пиридазин-3-ил)пиперазина, аналогичных формуле 11.5.
Путь XII
В одном аспекте производные фенил-6-замещенного-никотинонитрила можно получать, как показано ниже.
Схема 12A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 12B.
В одном аспекте соединения типа 12.9 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 12B, выше. Соединения типа 12.6 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего арилгалогенида, например, 1.6, приведенного выше, с подходящим производным бора, например, 12.5, приведенным выше. Подходящие арилгалогениды и подходящие производные бора являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия, и подходящего катализатора, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), при подходящей температуре, например, 100°C, в течение подходящего периода времени, например, 4 часов, в подходящей растворяющей системе, например, диоксан-вода (3:1 по объему). Соединения типа 12.7 можно получить с помощью реакции удаления защитных групп подходящего амина, например, 12.6, приведенного выше. Реакцию удаления защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Соединения типа 12.9 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего амина, например, 12.7, и подходящей карбоновой кислоты, например,12.8. Подходящие карбоновые кислоты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, HATU, и подходящего основания, например, ДИПЭА, в подходящем растворителе, например, дихлорметане. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 1.2, 6.1, 12.1, 12.2 и 12.3), могут быть замещены в реакции для получения производных фенил-6-замещенного-никотинонитрила, аналогичных формуле 12.4.
Путь XIII
В одном аспекте производные галогенарил-6-замещенного-пиридазина можно получать, как показано ниже.
Схема 13A.
или
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X независимо представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 13B.
В одном аспекте соединения типа 13.6 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 13B, выше. Таким образом, соединения типа 13.5 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего амина, например, 10.5, приведенного выше, с подходящей карбоновой кислотой, например, 13.4, приведенной выше. Подходящие амины и подходящие карбоновые кислоты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, HATU, и подходящего основания, например, ДИПЭА, в подходящем растворителе, например, дихлорметане. Соединения типа 13.6 можно получить с помощью реакции удаления защитных групп с последующей реакцией арилирования подходящего амина, например, 13.5, и подходящего арилгалогенида, например, 3.11. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Удаление защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут, используя микроволновое облучение. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 7.2, 7.4, 13.1 и 13.2), могут быть замещены в реакции для получения производных галогенарил-6-замещенного-пиридазина, аналогичных формуле 13.3.
Путь XIV
В одном аспекте производные алкениларил-6-замещенного-пиридазина можно получать, как показано ниже.
Схема 14A.
или
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X независимо представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 14B.
В одном аспекте соединения типа 14.4 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 14B, выше. Соединения типа 14.3 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего арилгалогенида, например, 13.5, приведенного выше, с подходящим производным бора, например, 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксабороланом, приведенным выше. Подходящие арилгалогениды и подходящие производные бора являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия, и подходящего катализатора, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), при подходящей температуре, например, 100°C, в течение подходящего периода времени, например, 4 часов. Соединения типа 14.4 можно получить с помощью реакции удаления защитных групп с последующей реакцией арилирования подходящего амина, например, 14.3, и подходящего арилгалогенида, например, 3.11, приведенного выше. Реакцию удаления защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут, используя микроволновое облучение. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 7.4, 13.2 и 14.1), могут быть замещены в реакции для получения производных алкениларил-6-замещенного-пиридазина, аналогичных формуле 14.2.
Путь XV
В одном аспекте производные алкиларил-6-замещенного-пиридазина можно получать, как показано ниже.
Схема 15A.
или
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X независимо представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 15B.
В одном аспекте соединения типа 15.4 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 15B, выше. Соединения типа 15.3 можно получить с помощью восстановления подходящего алкена, например, 14.3, приведенного выше. Восстановление проводят в присутствии подходящего источника водорода, например, газообразного водорода, и подходящего катализатора, например, палладия на углероде. Соединения типа 15.4 можно получить с помощью реакции удаления защитных групп с последующей реакцией арилирования подходящего амина, например, 15.3, и подходящего арилгалогенида, например, 3.11. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию удаления защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 7.4, 14.1 и 15.1), могут быть замещены в реакции для получения производных алкиларил-6-замещенного-пиридазина, аналогичных формуле 15.2.
Путь XVI
В одном аспекте производные N-замещенного-5-пиридазинил-N-метил-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 16A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где R4 представляет собой галоген, CN или NO2. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 16B.
В одном аспекте соединения типа 16.3 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 16B, выше. Таким образом, N-метилированные соединения типа 16.3 можно получить с помощью проведения реакции подходящей мочевины, например, 16.2, приведенной выше, с йодометаном. Подходящие мочевины можно получать способом, описанным ранее в пути VII, а йодометан является коммерчески доступным. Реакцию N-метилирования проводят в присутствии подходящего растворителя, например, N,N-диметилформамида (ДМФ), в течение подходящего периода времени, например, 5 мин, при 0°C. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 7.5), могут быть замещены в реакции для получения производных N-замещенного-5-пиридазинил-N-метил-карбоксамида, аналогичных формуле 16.1.
Путь XVII
В одном аспекте производные 1-(6-замещенного-пиридазин-3-ил)-арилсульфонамида можно получать, как показано ниже.
Схема 17A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 17B.
В одном аспекте соединения типа 17.6 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 17B, выше. Соединения типа 17.5 можно получить с помощью реакции сочетания подходящих сульфонилхлоридов, например, 17.4, приведенных выше, с подходящим амином, например, 10.5, приведенным выше. Подходящие сульфонилхлориды и подходящие амины являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле. После реакции сочетания проводят удаление защитных групп. Удаление защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты (ТФУ), в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Соединения типа 17.6 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 17.5, и подходящего арилгалогенида, например, 3.11, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 17.2, 17.3, 17.5 и 17.6), могут быть замещены в реакции для получения производных 1-(6-замещенного-пиридазин-3-ил)-арилсульфонамида, аналогичных формуле 17.3.
Путь XVIII
В одном аспекте производные замещенного арилпиперазин-1-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 18A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 18B.
В одном аспекте соединения типа 18.6 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 18B, выше. Таким образом, соединения типа 18.6 можно получить с помощью реакции образования связи мочевины подходящего изоцианата, например, 18.4, приведенного выше, с подходящим амином, например, 18.5, приведенным выше. Подходящие изоцианаты и подходящие амины являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле. Реакцию образования связи мочевины проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 3 часов. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 18.1 и 18.2), могут быть замещены в реакции для получения производных замещенного арилпиперазин-1-карбоксамида, аналогичных формуле 18.3.
Путь XIX
В одном аспекте производные 4-замещенного-N-арилпиперазин-1-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 19A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 19B.
В одном аспекте соединения типа 19.4 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 19B, выше. Таким образом, соединения типа 19.2 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 1.1, приведенного выше, с подходящим арилгалогенидом, например, 19.1, приведенным выше, с последующей реакцией удаления защитных групп. Соответствующие амины и соответствующие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего катализатора, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0), подходящего основания, например, трет-бутоксида натрия, подходящего лиганда, например, Xantphos, и подходящего растворителя, например, 1,4-диоксана, при подходящей температуре, например, 150°C, в течение подходящего периода времени, например, 60 минут, используя микроволновое облучение. После реакции арилирования проводят реакцию удаления защитных групп. Реакцию удаления защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Соединения типа 19.4 можно получить с помощью реакции образования связи мочевины. Реакцию образования связи мочевины проводят между подходящим амином, например, 19.2, и производным изоцианата (образуемым in situ из подходящего амина, например, 19.3, и подходящего фосгенового производного, например, бис(трихлорметил)карбоната) в присутствии подходящего основания, например, пиридина, и подходящего растворителя, например, дихлорметана. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 1.1, 3.6a, 8.1 и 8.2), могут быть замещены в реакции для получения производных 4-замещенного-N-арилпиперазин-1-карбоксамида, аналогичных формуле 8.3.
Путь XX
В одном аспекте производные 4-замещенного-арилпиперазин-1-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 20A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 20B.
В одном аспекте соединения типа 20.6 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 20B, выше. Таким образом, соединения типа 20.4 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 1.1, приведенного выше, с подходящим арилгалогенидом, например, 20.3, приведенным выше, с последующей реакцией удаления защитных групп. Соответствующие амины и соответствующие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего катализатора, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0), подходящего основания, например, трет-бутоксида натрия, подходящего лиганда, например, Xantphos, и подходящего растворителя, например, 1,4-диоксана, при подходящей температуре, например, 150°C, в течение подходящего периода времени, например, 60 минут, используя микроволновое облучение. Реакцию удаления защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Таким образом, соединения типа 20.6 можно получить с помощью реакции сочетания амина, например, 20.4, с подходящей карбоновой кислотой, например, 20.5, приведенной выше. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, HATU, и подходящего основания, например, ДИПЭА, в подходящем растворителе, например, дихлорметане. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 1.1, 3.6a, 8.1 и 20.1), могут быть замещены в реакции для получения производных 4-замещенного-арилпиперазин-1-карбоксамида, аналогичных формуле 20.2a и 20.2b.
Путь XXI
В одном аспекте производные замещенного арилпиридазинила или гетероарилпиридазинила можно получать, как показано ниже.
Схема 21A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X независимо представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 21B.
В одном аспекте соединения типа 21.11 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 21B, выше. Таким образом, соединения типа 21.8 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего амина, например, 21.7, приведенного выше, с подходящей карбоновой кислотой, например, 21.6, приведенной выше. Подходящие амины и подходящие карбоновые кислоты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, HATU, и подходящего основания, например, ДИПЭА, в подходящем растворителе, например, дихлорметане. Соединения типа 21.9 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего арилгалогенида, например, 21.8, и подходящего алкена, например, 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана, приведенного выше. Подходящие алкены являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия, и подходящего катализатора, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), при подходящей температуре, например, 100°C, в течение подходящего периода времени, например, 4 часов, в подходящей растворяющей системе, например, диоксан-вода (3:1 по объему). Соединения типа 21.10 можно получить с помощью восстановления подходящего алкена, например, 21.9, приведенного выше. Восстановление проводят в присутствии подходящего источника водорода, например, газообразного водорода, и подходящего катализатора, например, палладия на углероде. Соединения типа 21.11 можно получить с помощью удаления защитных групп с последующей реакцией арилирования подходящего амина, например, 21.10, приведенного выше, и подходящего арилгалогенида, например, 3.11, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Удаление защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 7.2, 7.4, 21.1, 21.2, 21.3 и 21.4), могут быть замещены в реакции для получения производных замещенного арилпиридазинила или гетероарилпиридазинила, аналогичных формуле 21.5.
Путь XXII
В одном аспекте производные замещенного 4-арил-N-фенилкарбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 22A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 22B.
В одном аспекте соединения типа 22.7 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 22B, выше. Таким образом, соединения типа 22.6 можно получить с помощью реакции образования связи мочевины между подходящим амином, например, 22.5, приведенным выше, и подходящим изоцианатом, например, 22.4, приведенным выше. Подходящие амины и подходящие изоцианаты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию образования связи мочевины проводят в присутствии подходящего растворителя, например, диэтилового эфира, в течение подходящего периода времени, например, 3 часов. После нуклеофильного замещения проводят реакцию удаления защитных групп. Реакцию удаления защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Соединения типа 22.7 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 22.6, приведенного выше, и подходящего арилгалогенида, например, 1.6, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут, используя микроволновое облучение. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 5.1, 7.2, 22.1 и 22.2), могут быть замещены в реакции для получения производных замещенного 4-арил-N-фенилкарбоксамида, аналогичных формуле 22.3a и 22.3b.
Путь XXIII
В одном аспекте производные алкиларил-6-замещенного-пиридазина можно получать, как показано ниже.
Схема 23A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 23B.
В одном аспекте соединения типа 23.21 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 23B, выше. Таким образом, соединения типа 23.12 можно получить с помощью реакции образования сложного метилового эфира между карбоновой кислотой, например, 23.11, приведенной выше, и оксалилдихлоридом. Подходящие карбоновые кислоты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию образования сложного метилового эфира проводят в присутствии подходящего растворителя, например, метанола, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Соединения типа 23.13 можно получить с помощью реакции вытеснения хлорида между подходящим гетероарилхлоридом, например, 23.12, и бромтриметилсиланом. Реакцию вытеснения хлорида проводят в подходящем растворителе, например, пропионитриле, при подходящей температуре, например, 110°C, в течение подходящего периода времени, например, 20 часов. Соединения типа 23.14 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего арилгалогенида, например, 23.13, и подходящего алкена, например, 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана, приведенного выше. Подходящие алкены являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия, и подходящего катализатора, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), при подходящей температуре, например, 150°C, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа, в подходящей растворяющей системе, например, диоксане, используя микроволновое облучение. Соединения типа 23.15 можно получить с помощью восстановления подходящего алкена, например, 23.14, приведенного выше. Восстановление проводят в присутствии подходящего источника водорода, например, газообразного водорода, и подходящего катализатора, например, палладия на углероде. Соединения типа 23.16 можно получить с помощью реакции удаления защитных групп подходящего сложного эфира, например, 23.15, приведенного выше. Реакцию удаления защитных групп сложного эфира проводят, используя подходящее основание, например, гидроксид натрия.
Соединения типа 23.19 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 23.17, приведенного выше, и подходящего арилгалогенида, например, 23.18, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, диизопропилэтиламина, в подходящем растворителе, например, диметилформамиде, при подходящей температуре, например, 150°C, в течение подходящего периода времени, например, 10 часов. Соединения типа 23.20 можно получить с помощью реакции удаления защитных групп. Реакцию удаления защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа.
Соединения типа 23.21 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего амина, например, 23.20, приведенного выше, с подходящей натриевой солью или карбоновой кислотой, например, 23.16, приведенными выше. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, HATU, и подходящего основания, например, ДИПЭА, в подходящем растворителе, например, дихлорметане.
Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 7.2, 23.1, 23.2, 23.3, 23.4, 23.5, 23.6, 23.7, 23.8 и 23.9), могут быть замещены в реакции для получения производных 4-арил-N-фенилкарбоксамида, аналогичных формуле 23.10.
Путь XXIV
В одном аспекте производные 4-замещенного-арилпиперазин-1-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 24A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 24B.
В одном аспекте соединения типа 24.4 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 24B, выше. Соединения типа 24.4 можно получить с помощью реакции восстановления подходящего нитро-соединения, например, 24.3, приведенного выше. Восстановление нитро проводят в присутствии подходящего источника водорода, например, газообразного водорода, и подходящего катализатора, например, палладия на углероде. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 24.3), могут быть замещены в реакции для получения производных 4-замещенного-арилпиперазин-1-карбоксамида, аналогичных формуле 24.4.
Предусматривается, что каждый описанный способ может дополнительно включать добавочные этапы, операции и/или соединения. Также предусматривается, что один или более этапов, операций и/или соединений могут быть необязательно исключены из изобретения. Следует понимать, что описанный способ можно применять для получения описанных соединений. Также следует понимать, что продукты описанных способов можно применять в описанных способах использования.
Фармацевтические композиции
В одном аспекте описаны фармацевтические композиции, содержащие описанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В различных аспектах соединения и композиции согласно изобретению можно вводить в фармацевтических композициях, которые составлены в соответствии с предполагаемым способом введения. Описанные в данном документе соединения и композиции можно готовить традиционным образом, используя один или более физиологически приемлемых носителей или вспомогательных веществ. Например, фармацевтические композиции могут быть составлены для местного или системного введения, например, введения с помощью капель или инъекции в ухо, вдувания (например, в ухо), внутривенного, местного или перорального введения.
Природа фармацевтических композиция для введения зависит от способа введения и легко может быть определена специалистом в данной области техники. В различных аспектах фармацевтическая композиция является стерильной или стерилизуемой. Терапевтические композиции, описанные в изобретении, могут содержать носители или вспомогательные вещества, многие из которых известны специалистам в данной области техники. Вспомогательные вещества, которые можно использовать, включают буферы (например, цитратный буфер, фосфатный буфер, ацетатный буфер и бикарбонатный буфер), аминокислоты, мочевину, спирты, аскорбиновую кислоту, фосфолипиды, полипептиды (например, сывороточный альбумин), ЭДТА, хлорид натрия, липосомы, маннит, сорбит, воду и глицерин. Нуклеиновые кислоты, полипептиды, небольшие молекулы и другие модулирующие соединения, описанные в изобретении, можно вводить любым стандартным путем введения. Например, введение может быть парентеральным, внутривенным, подкожным или пероральным. Модулирующее соединение можно получать различными путями согласно соответствующему пути введения. Например, можно готовить жидкие растворы для капельного введения в ухо, для инъекции или для глотания; можно готовить гели или порошки для глотания или местного применения. Способы получения таких составов хорошо известны и их можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990.
В различных аспектах описанные фармацевтические композиции содержат описанные соединения (включая их фармацевтически приемлемые соли) в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, другие терапевтические ингредиенты или адъюванты. Представленные композиции включают подходящие для перорального, ректального, местного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее подходящий способ в любом заданном случае будет зависеть от конкретного организма-хозяина, природы и тяжести состояний, в связи с которыми вводится активный ингредиент. Фармацевтические композиции могут быть удобным образом предоставлены в единичной дозированной форме и получены любыми способами, хорошо известными в области фармации.
В различных аспектах фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут содержать фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемую соль соединений согласно изобретению. Соединения согласно изобретению или их фармацевтически приемлемые соли также могут быть включены в фармацевтические композиции в комбинации с одним или более другими терапевтически активными соединениями.
Применяемым фармацевтическим носителем может быть, например, твердое вещество, жидкость или газ. Примеры твердых носителей включают лактозу, гипс, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примерами жидких носителей являются сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода. Примеры газообразных носителей включают двуокись углерода и азот.
При приготовлении композиций для пероральной дозированной формы можно использовать любые традиционные фармацевтические среды. Например, для образования пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, можно использовать воду, гликоли, масла, спирты, вкусоароматические агенты, консерванты, красители и т.п.; тогда как для образования твердых препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки, можно использовать такие носители, как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие вещества, разрыхлители и т.п. Благодаря легкости введения таблетки и капсулы являются предпочтительными пероральными дозированными единицами, в соответствии с чем применяются твердые фармацевтические носители. Необязательно, таблетки могут иметь покрытие, наносимое стандартными водными или неводными методами.
Таблетку, содержащую композицию согласно данному изобретению, можно готовить путем прессования или формовки, необязательно, вместе с одним или более вспомогательными ингредиентами или адъювантами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в свободно-текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно, в смеси со связующим веществом, лубрикантом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящем устройстве смеси порошкообразного соединения, смоченной инертным жидким разбавителем.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат соединение согласно изобретению (или его фармацевтически приемлемые соли) в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, один или более дополнительных терапевтических агентов или адъювантов. Представленные композиции включают подходящие для перорального, ректального, местного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее подходящий путь в любом заданном случае будет зависеть от конкретного организма-хозяина, природы и тяжести состояний, в связи с которыми вводится активный ингредиент. Фармацевтические композиции могут быть удобным образом предоставлены в единичной дозированной форме и получены любыми способами, хорошо известными в области фармации.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, могут быть приготовлены в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. Может быть включено подходящее поверхностно-активное вещество, такое как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Кроме того, для предотвращения вредоносного роста микроорганизмов может быть включен консервант.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, подходящие для инъекций, включают стерильные водные растворы и дисперсии. Кроме того, композиции могут находиться в форме стерильных порошков для приготовления для немедленного приема таких инъекционных растворов или дисперсий. Во всех случаях конечная инъекционная форма должна быть стерильной и должна быть достаточно жидкой для облегчения набирания в шприц. Фармацевтические композиции должны быть стабильными в условиях производства и хранения; предпочтительно должны быть защищены от заражающего воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их подходящие смеси.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут находиться в форме, подходящей для местного применения, такой как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, присыпка, ополаскиватель для рта, жидкости для полоскания рта и т.п. Кроме того, композиции могут находиться в форме, подходящей для применения в трансдермальных устройствах. Эти составы можно готовить, используя соединение согласно изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, с помощью традиционных способов обработки. В качестве примера крем или мазь готовят, смешивая гидрофильный материал и воду вместе с соединением в количестве от около 5% мас. до около 10% мас., чтобы получить крем или мазь, имеющие желаемую консистенцию.
Фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут находиться в форме, подходящей для ректального введения, в которой носитель является твердым веществом. Предпочтительно, чтобы смесь позволяла получать однодозовые суппозитории. Подходящие носители включают кокосовое масло и другие материалы, обычно применяемые в данной области техники. Суппозитории могут быть приготовлены традиционным образом путем смешивания композиции с размягченным(-ыми) или расплавленным(-ыми) носителем(-ями) с последующим охлаждением и формовкой в формах.
Кроме вышеупомянутых ингредиентов носителей вышеописанные фармацевтические составы могут содержать, в случае необходимости, один или более дополнительных ингредиентов носителей, таких как разбавители, буферы, вкусоароматические агенты, связующие вещества, поверхностно-активные агенты, загустители, лубриканты, консерванты (включая антиоксиданты) и т.п. Кроме того, могут быть включены другие адъюванты для придания составу изотоничности с кровью предполагаемого реципиента. Композиции, содержащие соединение согласно изобретению и/или его фармацевтически приемлемые соли, также можно готовить в порошковой или жидкой концентрированной форме.
В дополнительном аспекте эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество. В дополнительном аспекте эффективное количество представляет собой профилактически эффективное количество.
В дополнительном аспекте фармацевтическую композицию вводят млекопитающему. В дополнительном аспекте млекопитающее является человеком. В дополнительном аспекте человек является пациентом.
В дополнительном аспекте фармацевтическую композицию применяют для лечения расстройства, связанного с активностью пантотенаткиназы, такого как, например, PKAN и диабет.
Следует понимать, что описанные композиции можно готовить из описанных соединений. Также следует понимать, что описанные композиции можно применять в описанных способах использования.
Способы лечения расстройства, связанного с активностью PanK
В различных аспектах описанные в данном документе соединения и композиции применимы для лечения, предотвращения, облегчения, контролирования или снижения риска различных расстройств, связанных с активностью пантотенаткиназы, включая, например, PKAN, старение и диабет. Таким образом, в одном аспекте описаны способы лечения расстройства, связанного с активностью пантотенаткиназы, у субъекта, включающие введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного описанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте описаны способы лечения расстройства, связанного с активностью пантотенаткиназы, у субъекта, включающие введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру, представленную формулой:
или его фармацевтически приемлемой соли.
В различных аспектах описанные соединения можно применять в комбинации с одним или более другими лекарствами для лечения, предотвращения, облегчения, контролирования или снижения риска расстройств, связанных с активностью PanK, в случае которых можно использовать описанные соединения или другие лекарства, при этом комбинация лекарств является более безопасной или более эффективной, чем любое из лекарств в отдельности. Такое(-ие) другое(-ие) лекарство(-а) можно вводить путем и в количестве, которые обычно применимы в их случае, одновременно с соединением согласно настоящему изобретению или после него. Когда соединение согласно настоящему изобретению используют одновременно с одним или более другими лекарствами, предпочтительной является фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме, содержащей такие другие лекарства и описанное соединение. При этом комбинированная терапия также может включать варианты терапии, в которых описанное соединение и одно или более других лекарств вводят согласно разным перекрывающимся расписаниям. Также предусматривается, что при применении в комбинации с одним или более другими активными ингредиентами описанные соединения и другие активные ингредиенты можно использовать в меньших дозах, чем в случае отдельного использования каждого. Соответственно, фармацевтические композиции включают те, которые содержат один или более других активных ингредиентов помимо соединения согласно настоящему изобретению.
В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует снижение активности PanK.
В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC50 от около 0,001 мкМ до около 25 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC50 от около 0,001 мкМ до около 15 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC50 от около 0,001 мкМ до около 10 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC50 от около 0,001 мкМ до около 5 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC50 от около 0,001 мкМ до около 1 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC50 от около 0,001 мкМ до около 0,5 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC50 от около 0,001 мкМ до около 0,1 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC50 от около 0,001 мкМ до около 0,05 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC50 от около 0,001 мкМ до около 0,01 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC50 от около 0,001 мкМ до около 0,005 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC50 от около 0,005 мкМ до около 25 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC50 от около 0,01 мкМ до около 25 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC50 от около 0,05 мкМ до около 25 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC50 от около 0,1 мкМ до около 25 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC50 от около 0,5 мкМ до около 25 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC50 от около 1 мкМ до около 25 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC50 от около 5 мкМ до около 25 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC50 от около 10 мкМ до около 25 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC50 от около 15 мкМ до около 25 мкМ.
В дополнительном аспекте субъект является млекопитающим. В дополнительном аспекте млекопитающее является человеком.
В дополнительном аспекте субъект был диагностирован как нуждающийся в лечении расстройства до этапа введения. В дополнительном аспекте субъект подвержен риску развития расстройства до этапа введения.
В дополнительном аспекте способ дополнительно включает идентификацию субъекта, подверженного риску развития расстройства, до этапа введения.
Способы модуляции активности PanK по меньшей мере в одной клетке
В одном аспекте описаны способы модуляции активности пантотенаткиназы по меньшей мере в одной клетке, включающие этап приведения по меньшей мере одной клетки в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного описанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли. В дополнительном аспекте модуляция представляет собой ингибирование.
В одном аспекте описаны способы модуляции активности пантотенаткиназы по меньшей мере в одной клетке, включающие этап приведения по меньшей мере одной клетки в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру, представленную формулой:
или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте клетка принадлежит млекопитающему. В дополнительном аспекте клетка принадлежит человеку. В дополнительном аспекте клетка была выделена из организма млекопитающего перед этапом приведения в контакт.
В дополнительном аспекте приведение в контакт осуществляют путем введения млекопитающему.
Способы применения композиций
Предложены способы применения описанной композиции или медикамента. В одном аспекте способ применения направлен на лечение расстройства. В дополнительном аспекте описанные соединения можно применять в виде отдельных агентов или в комбинации с одним или более другими лекарствами для лечения, предотвращения, контролирования, облегчения или снижения риска вышеупомянутых заболеваний, расстройств и состояний, в случае которых можно использовать соединение или другие лекарства, при этом комбинация лекарств является более безопасной или более эффективной, чем любое из лекарств в отдельности. Другое(-ие) лекарство(-а) можно вводить путем и в количестве, которые обычно применимы в их случае, одновременно с описанным соединением или после него. Когда описанное соединение используют одновременно с одним или более другими лекарствами, предпочтительной является фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме, содержащей такие другие лекарства и описанное соединение. При этом комбинированную терапию также можно применять согласно перекрывающимся расписаниям. Также предполагается, что комбинация одного или более активных ингредиентов и описанного соединения может быть более эффективной, чем любое из них в виде отдельного агента.
Фармацевтические композиции и способы согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать другие терапевтически активные соединения, приведенные в данном документе, которые обычно используют при лечении вышеупомянутых патологических состояний.
Производство лекарственного препарата
В одном аспекте изобретение относится к способу производства лекарственного препарата для лечения расстройства, связанного с дисфункцией PanK у млекопитающего, включающему смешивание терапевтически эффективного количества описанного соединения или продукта описанного способа с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
С точки зрения этих применений представленный способ включает введение животному, в частности, млекопитающему, и конкретнее - человеку, терапевтически эффективного количества соединения, эффективного в отношении ингибирования белка и, в частности, PanK. Доза, вводимая животному, в частности, человеку, в контексте настоящего изобретения, должна быть достаточной, чтобы влиять на терапевтический ответ у животного в разумных временных пределах. Специалист в данной области техники поймет, что дозировка будет зависеть от множества факторов, включая состояние животного, массу тела животного, а также тяжесть и стадию расстройства.
Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к производству лекарственного препарата, включающему смешивание описанного соединения или продукта описанного способа получения, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Применение соединений и композиций
Также предложено применение описанных соединений и композиций. Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к применению модуляторов PanK.
В дополнительном аспекте изобретение относится к применению описанного соединения или продукта описанного способа в производстве лекарственного препарата для лечения расстройства, связанного с активностью PanK и связанными с ней уровнями кофермента А, такого как, например, PKAN и диабет.
В дополнительном аспекте применение относится к процессу получения фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество описанного соединения или продукта описанного способа и фармацевтически приемлемый носитель, для применения в качестве лекарственного препарата.
В дополнительном аспекте применение относится к процессу получения фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество описанного соединения или продукта описанного способа, в котором фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством описанного соединения или продукта описанного способа.
В различных аспектах применение относится к лечению PKAN у позвоночного животного. В дополнительном аспекте применение относится к лечению PKAN у субъекта-человека.
В дополнительном аспекте применение представляет собой лечение диабета. В дополнительном аспекте диабет представляет собой диабет II типа.
Понятно, что описанные варианты применения можно применять в сочетании с описанными соединениями, способами, композициями и наборами. В дополнительном аспекте изобретение относится к применению описанного соединения или композиции лекарственного препарата для лечения расстройства, связанного с активностью PanK у млекопитающего.
В дополнительном аспекте изобретение относится к применению описанного соединения или композиции в производстве лекарственного препарата для лечения расстройства, связанного с активностью PanK, выбранного из PKAN и диабета.
Наборы
В одном аспекте предложены наборы, содержащие описанное соединение и одно или более из: (a) по меньшей мере одного агента с известной способностью лечения PKAN; (b) по меньшей мере одного агента с известной способностью лечения диабета; (c) инструкций по лечению PKAN; и (d) инструкций по лечению диабета, метаболического синдрома и/или побочных явлений старения.
В различных аспектах описанные в данном документе агенты и фармацевтические композиции могут быть предоставлены в наборе. Набор также может содержать комбинации описанных в данном документе агентов и фармацевтических композиций.
В различных аспектах информационный материал может быть описательным, инструкционным, маркетинговым или представлять собой другой материал, который относится к описанным в данном документе способам и/или применению агентов в описанных в данном документе способах. Например, информационный материал может относиться к применению описанных в данном документе агентов для лечения субъекта, имеющего или подверженного риску развития расстройства, связанного с активностью PanK. Наборы также могут содержать инвентарь для введения агентов согласно данному изобретению в клетку (в культуре или in vivo) и/или введения клетки пациенту.
В различных аспектах информационный материал может включать инструкции по введению фармацевтической композиции и/или клетки(-ок) подходящим образом для лечения человека, например, в подходящей дозе, дозированной форме или подходящим способом введения (например, это описанные в данном документе доза, дозированная форма или способ введения). В дополнительном аспекте информационный материал может включать инструкции по введению фармацевтической композиции подходящему субъекту, например, человеку, имеющему или подверженному риску развития расстройства, связанного с активностью PanK.
В различных аспектах композиция набора может содержать другие ингредиенты, такие как растворитель или буфер, стабилизатор, консервант, ароматизатор или другой косметический ингредиент. В таких аспектах набор может содержать инструкции по смешиванию агента и других ингредиентов или по применению одного или более соединений вместе с другими ингредиентами.
В дополнительном аспекте соединение и по меньшей мере один агент с известной способностью лечения PKAN смешаны в одной форме. В дополнительном аспекте соединение и по меньшей мере один агент с известной способностью лечения PKAN упакованы вместе.
В дополнительном аспекте соединение и по меньшей мере один агент с известной способностью лечения диабета смешаны в одной форме. В дополнительном аспекте соединение и по меньшей мере один агент с известной способностью лечения диабета упакованы вместе.
В дополнительном аспекте по меньшей мере один агент с известной способностью лечения PKAN выбран из баклофена, тригексифенидила, ботулотоксина и хелатирующего железо агента. В дополнительном аспекте хелатирующий железо агент представляет собой деферипрон.
В дополнительном аспекте набор дополнительно содержит некоторое количество дозированных форм, содержащих одну или более доз; при этом каждая доза содержит эффективное количество соединения и по меньшей мере одного агента с известной способностью лечения PKAN. В дополнительном аспекте эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество. В дополнительном аспекте эффективное количество представляет собой профилактически эффективное количество. В дополнительном аспекте каждая доза соединения и по меньшей мере одного агента с известной способностью лечения PKAN упакованы вместе. В дополнительном аспекте каждая доза соединения и по меньшей мере одного агента с известной способностью лечения PKAN смешаны в одной форме.
В дополнительном аспекте по меньшей мере один агент с известной способностью лечения диабета выбран из инсулина, албиглутида, эксенатида, лираглутида, прамлинтида, дулаглутида, акарбозы, алоглиптина, бромокриптин мезилата, канаглифлозина, хлорпропамида, колесевелама, дапаглифлозина, эмпаглифлозина, глимепирида, глипизида, глибурида, линаглиптина, метформина, миглитола, натеглинида, пиоглитазона, репаглинида, росиглитазона, саксаглиптина и ситаглиптин.
В дополнительном аспекте набор дополнительно содержит некоторое количество дозированных форм, содержащих одну или более доз; при этом каждая доза содержит эффективное количество соединения и по меньшей мере одного агента с известной способностью лечения диабета. В дополнительном аспекте эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество. В дополнительном аспекте эффективное количество представляет собой профилактически эффективное количество. В дополнительном аспекте каждая доза соединения и по меньшей мере одного агента с известной способностью лечения диабета упакованы вместе. В дополнительном аспекте каждая доза соединения и по меньшей мере одного агента с известной способностью лечения диабета смешаны в одной форме.
Субъекты
В различных аспектах субъект описанных в данном документе способов представляет собой позвоночное, например, млекопитающее. Таким образом, субъект в описанных в данном документе способах может представлять собой человека, отличного от человека примата, лошадь, свинью, кролика, собаку, овцу, козу, корову, морскую свинку или грызуна. Этот термин не указывает на конкретный возраст или пол. Таким образом, подразумевается включение взрослых и новорожденных субъектов, а также зародышей, мужского или женского пола. Пациент относится к субъекту, пораженному заболеванием или расстройством. Термин «пациент» включает субъектов-людей и ветеринарных субъектов.
В некоторых аспектах описанных способов субъект был диагностирован как нуждающийся в лечении до этапа введения. В некоторых аспектах описанных способов у субъекта было диагностировано расстройство, связанное с активностью PanK, до этапа введения. В некоторых аспектах описанных способов субъект был определен как нуждающийся в лечении до этапа введения. В одном аспекте можно проводить профилактическое лечение субъекта описанными в данном документе соединением или композицией, как обсуждается в другом месте данного документа.
Дозировка
Токсичность и терапевтическую эффективность описанных в данном документе агентов и фармацевтических композиций можно определять с помощью стандартных фармацевтических процедур, используя клетки в культуре или экспериментальных животных, для определения LD50 (летальная доза для 50% популяции) и ED50 (терапевтически эффективная доза для 50% популяции). Дозовое соотношение между токсическими и терапевтическими действиями представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено как соотношение LD50/ED50. Предпочтительными являются полипептиды или другие соединения, которые демонстрируют высокие терапевтические индексы.
Данные, полученные в анализе клеточных культур и дополнительных исследованиях на животных, можно использовать при определении диапазона дозировки для применения на людях. Дозировка таких соединений предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с незначительной токсичностью или ее отсутствием и с незначительным нежелательным действием на способность человека слышать или его отсутствием. Дозировка может варьироваться в пределах этого диапазона в зависимости от применяемой дозированной формы и используемого пути введения. Для любых агентов, применяемых в описанных в данном документе способах, терапевтически эффективную дозу можно изначально оценить в анализе клеточных культур. Доза может быть составлена в животных моделях для достижения диапазона циркулирующей плазменной концентрации, который включает IC50 (т.е. концентрацию исследуемого соединения, которая обеспечивает полумаксимальное ингибирование симптомов), определенную в клеточной культуре. Такую информацию можно использовать для более точного определения доз, пригодных для людей. Типовые значения дозировок отдельного агента составляют по меньшей мере от около 0,01 до 3000 мг в сутки, например, по меньшей мере около 0,00001, 0,0001, 0,001, 0,01, 0,1, 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000 или 3000 мг на кг в сутки или более.
Составы и пути введения можно корректировать в соответствии с заболеванием или расстройством, лечение которого проводят, и для конкретного человека, лечение которого проводят. Например, субъект может получать дозу агента один раз или два раза в сутки в течение одной недели, одного месяца, шести месяцев, одного года или более. Лечение может продолжаться бесконечно, например, в течение всей жизни человека. Лечение можно применять с регулярными или нерегулярными интервалами (через сутки или дважды в неделю), а дозировку и время введения можно корректировать в течение курса лечения. Дозировка может оставаться постоянной в течение курса схемы лечения или же ее можно повышать или снижать в течение курса лечения.
В различных аспектах дозировка облегчает предполагаемую цель как в случае профилактики, так и лечения без нежелательных побочных явлений, таких как токсичность, раздражение или аллергическая реакция. Хотя индивидуальные потребности могут варьироваться, определение оптимальных диапазонов для эффективных количеств составов находится в рамках компетенции в данной области техники. Человеческие дозы можно легко экстраполировать из исследований на животных (Katocs et al., (1990) Chapter 27 in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA). В общем случае дозировка, необходимая для получения эффективного количества состава, которая может корректироваться специалистом в данной области техники, будет варьироваться в зависимости от нескольких факторов, включая возраст, состояние здоровья, физическое состояние, массу, тип и степень заболевания или расстройства реципиента, частоту лечения, природу сопутствующей терапии, в случае необходимости, и природу и объем желательного(-ых) действия(-ий) (Nies et al., (1996) Chapter 3, In: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., Hardman et al., eds., McGraw-Hill, New York, NY).
Пути введения
Также предложены пути введения описанных соединений и композиций. Соединения и композиции согласно настоящему изобретению можно вводить посредством прямой терапии, используя системное введение и/или местное введение. В различных аспектах путь введения может определяться поставщиком медицинских услуг или лечащим врачом пациента, например, после оценки пациента. В различных аспектах можно подбирать индивидуальную терапию для пациента, например, тип применяемого агента, пути введения и частоту введения можно персонализировать. В альтернативном варианте терапию можно осуществлять, используя стандартный курс лечения, например, применяя заранее выбранные агенты и заранее выбранные пути введения и частоту введения.
Системные пути введения могут включать, но не ограничиваются этим, парентеральные пути введения, например, внутривенную инъекцию, внутримышечную инъекцию и внутрибрюшинную инъекцию; энтеральные пути введения, например, введение пероральным путем, леденцы, прессованные таблетки, пилюли, таблетки, капсулы, капли (например, ушные капли), сиропы, суспензии и эмульсии; ректальное введение, например, ректальный суппозиторий или клизму; вагинальный суппозиторий; уретральный суппозиторий; трансдермальные пути введения; и ингаляцию (например, назальные спреи).
В различных аспектах вышеописанные способы введения можно комбинировать в любом порядке.
Примеры
Следующие примеры приведены для того, чтобы предоставить специалистам в данной области техники полное представление и описание осуществления и оценки соединений, композиций, изделий, устройств и/или способов, заявляемых в данном документе, и предназначены исключительно для иллюстрации изобретения, но не для ограничения того, что авторы считают своим изобретением. Были предприняты усилия для обеспечения точности в отношении чисел (например, количества, температуры и т.д.), но следует учитывать некоторые ошибки и отклонения. Если не указано иное, доли представляют собой массовые доли, температура выражена в °C или представляет собой температуру окружающей среды, а давление находится на уровне атмосферного или вблизи него.
Примеры приведены в данном документе для иллюстрации изобретения и не должны восприниматься как каким-либо образом ограничивающие изобретение. Примеры приведены в данном документе для иллюстрации изобретения и не должны восприниматься как каким-либо образом ограничивающие изобретение.
Химические эксперименты
N-(4-(трет-бутил)фенил)-4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,46 (дд, J = 2,4, 0,8 Гц, 1H), 7,69 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,38-7,32 (м, 2H), 7,30 (д, J = 2,1 Гц, 2H), 6,63 (дд, J = 9,0, 0,9 Гц, 1H), 6,31 (с, 1H), 3,83 (м, 4H), 3,74-3,65 (м, 4H), 1,32 (с, 9H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 155,21, 152,77, 146,72, 140,23, 135,95, 125,99, 120,16, 105,84, 97,27, 43,93, 43,28, 34,45, 31,54. ЖХ-МС (m/z): 364,01 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (дд, J = 2,3, 0,7 Гц, 1H), 7,67 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,41-7,34 (м, 2H), 7,31 (дд, J = 8,7, 7,1 Гц, 2H), 7,11-7,03 (м, 1H), 6,61 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,33 (с, 1H), 3,82 (дд, J = 6,7, 4,1 Гц, 4H), 3,69 (дд, J = 6,7, 4,1 Гц, 4H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,04, 154,83, 152,62, 140,10, 138,52, 129,02, 123,55, 120,05, 118,37, 105,70, 43,77, 43,12. ЖХ-МС (m/z): 308,1 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-этилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (дд, J = 2,4, 0,9 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,14 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 6,60 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 3,81 (дд, J = 6,6, 4,1 Гц, 4H), 3,72-3,63 (м, 4H), 2,61 (кв, J = 7,5 Гц, 2H), 1,27-1,15 (м, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,30, 155,32, 152,87, 140,33, 139,94, 136,30, 128,59, 120,67, 118,64, 105,94, 97,37, 44,03, 43,37, 31,19, 28,47, 15,93. ЖХ-МС (m/z): 336,0 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-пентилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (дд, J = 2,4, 0,8 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,23 (д, J = 12,6 Гц, 2H), 7,12 (дд, J = 8,1, 6,1 Гц, 2H), 6,60 (дд, J = 9,1, 0,9 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 3,80 (дд, J = 6,5, 4,2 Гц, 4H), 3,70-3,63 (м, 4H), 2,56 (м, 2H), 1,57 (м, 2H), 1,31 (м, 4H), 0,88 (м, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,19, 155,22, 152,77, 140,23, 138,52, 136,16, 129,39, 129,04, 121,87, 120,47, 118,54, 105,84, 97,27, 43,93, 43,27, 35,40, 31,58, 31,35, 22,69, 14,19. ЖХ-МС (m/z): 378,1 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,42 (дд, J = 2,4, 0,8 Гц, 1H), 7,64 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,20-7,09 (м, 2H), 6,58 (дд, J = 9,0, 0,8 Гц, 1H), 6,46 (с, 1H), 3,83-3,72 (м, 4H), 3,69-3,61 (м, 4H), 2,86 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 1,22 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,17, 155,32, 152,73, 144,42, 140,16, 136,31, 126,99, 120,67, 118,57, 105,82, 97,12, 43,91, 43,25, 33,63, 24,18. ЖХ-МС (m/z): 349,4 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(2-изопропил-6-метилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,48-8,40 (м, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,22-7,13 (м, 2H), 7,08 (м, 1H), 6,66-6,57 (м, 1H), 5,83 (с, 1H), 3,80 (дд, J = 6,7, 4,0 Гц, 4H), 3,68 (дд, J = 6,8, 3,9 Гц, 4H), 3,12 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,21 (д, J = 6,9, 0,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,25, 156,14, 152,77, 145,95, 140,21, 136,24, 133,49, 128,28, 127,58, 123,70, 118,56, 105,88, 97,21, 44,09, 43,61, 28,69, 23,68, 18,83. ЖХ-МС (m/z): 363,9 (наблюдаемое).
N-(4-(втор-бутил)фенил)-4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,27 (д, J = 1,9 Гц, 2H), 7,12 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 6,60 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 3,86-3,74 (м, 4H), 3,71-3,60 (м, 4H), 2,56 (м, 1H), 1,57 (м, 3H), 1,21 (д, J = 6,9 Гц, 2H), 0,81 (т, J = 7,3 Гц, 3H). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 159,19, 155,23, 152,77, 143,26, 140,23, 136,26, 127,69, 120,47, 118,54, 105,84, 97,26, 43,93, 43,27, 41,22, 31,33, 31,09, 22,05, 12,36. ЖХ-МС (m/z): 364,1 (наблюдаемое).
N-(4-бутилфенил)-4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (дд, J = 2,4, 0,8 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,24 (м, 2H), 7,11 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 6,60 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 3,81 (м, 4H), 3,75-3,62 (м, 4H), 2,56 (т, J = 7,7 Гц, 2H), 1,59 (м, 2H), 1,34 (г, J = 7,4 Гц, 2H), 0,91 (т, J = 7,3 Гц, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,20, 155,21, 152,77, 140,23, 138,48, 136,17, 129,05, 120,46, 118,54, 105,84, 100,13, 97,27, 43,93, 43,27, 36,52, 35,12, 33,83, 31,09, 22,43, 14,10. ЖХ-МС (m/z): 364,2 (наблюдаемое).
N-(4-бутил-2-метилфенил)-4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (дд, J = 2,4, 0,8 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,43 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,00 (м, 2H), 6,65-6,56 (м, 1H), 6,05 (с, 1H), 3,81 (дд, J = 6,6, 4,2 Гц, 4H), 3,72-3,61 (м, 4H), 2,60-2,49 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,58 (м, 2H), 1,43-1,27 (м, 2H), 0,91 (т, J = 7,3 Гц, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,21, 155,67, 152,77, 140,22, 139,63, 134,12, 130,69, 129,66, 126,90, 123,60, 118,54, 105,84, 97,24, 43,93, 43,37, 35,19, 33,83, 22,50, 18,03, 14,11. ЖХ-МС (m/z): 378,1 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,27 (с, 4H), 7,25 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 6,91-6,80 (м, 2H), 6,60 (дд, J = 9,0, 0,9 Гц, 1H), 6,24 (с, 1H), 3,80 (д, J = 6,6 Гц, 8H), 3,71-3,62 (м, 4H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,20, 156,37, 155,53, 152,76, 140,22, 131,57, 122,75, 118,54, 114,37, 105,84, 97,25, 55,66, 43,93, 43,24; ЖХ-МС (m/z): 338,2 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (дд, J = 2,4, 0,8 Гц, 1H), 7,67 (дд, J = 8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,43-7,35 (м, 2H), 7,22-7,12 (м, 2H), 6,61 (дд, J = 9,0, 0,8 Гц, 1H), 6,38 (с, 1H), 3,88-3,77 (м, 4H), 3,75-3,63 (м, 4H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,22, 154,80, 152,83, 140,36, 137,45, 122,01, 121,33, 118,54, 105,93, 97,51, 43,94, 43,31. ЖХ-МС (m/z): 391,9 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-(диметиламино)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,23-7,14 (м, 2H), 6,76-6,63 (м, 2H), 6,59 (дд, J = 9,1, 0,8 Гц, 1H), 6,16 (с, 1H), 3,87-3,71 (м, 4H), 3,71-3,58 (м, 4H), 2,91 (с, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,23, 155,89, 152,77, 148,10, 140,19, 128,23, 123,08, 118,58, 113,45, 105,84, 97,16, 43,96, 43,27, 41,18. ЖХ-МС (m/z): 351,1 (наблюдаемое).
N-(4-ацетилфенил)-4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,96-7,89 (м, 2H), 7,68 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,54-7,44 (м, 2H), 6,61 (дд, J = 9,0, 0,8 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 3,84 (дд, J = 6,7, 4,0 Гц, 4H), 3,72 (дд, J = 6,7, 4,0 Гц, 4H), 2,57 (с, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 197,10, 159,12, 154,21, 152,76, 143,29, 140,32, 132,30, 130,08, 129,97, 118,80, 118,59, 105,87, 97,52, 43,86, 43,31, 26,57. ЖХ-МС (m/z): 350,00 (наблюдаемое).
N-(4-бромфенил)-4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (дд, J = 2,4, 0,7 Гц, 1H), 7,67 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,45-7,37 (м, 2H), 7,31-7,26 (м, 2H), 6,60 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,33 (с, 1H), 3,85-3,77 (м, 4H), 3,74-3,64 (м, 4H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,15, 154,63, 152,76, 140,28, 137,82, 132,07, 121,71, 118,47, 116,20, 105,86, 97,42, 43,86, 43,23. ЖХ-МС (m/z): 388,1 (наблюдаемое).
N-(4-хлорфенил)-4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,67 (дд, J = 9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,36-7,30 (м, 2H), 7,27 (д, J = 6,0 Гц, 2H), 6,60 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 3,82 (дд, J = 6,7, 4,1 Гц, 4H), 3,68 (дд, J = 6,7, 4,0 Гц, 4H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,15, 154,72, 152,76, 140,28, 137,30, 129,13, 128,70, 121,43, 118,49, 105,86, 97,41, 43,87, 43,23. ЖХ-МС (m/z): 342,2 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,67 (дд, J = 9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,35 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,21 (дд, J = 8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,61 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,39 (с, 1H), 3,88-3,78 (м, 4H), 3,73-3,64 (м, 4H). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 159,11, 154,33, 152,75, 140,31, 138,29, 132,86, 130,56, 126,77, 121,73, 119,28, 118,46, 105,87, 97,48, 43,82, 43,22. ЖХ-МС (m/z): 376,1 (наблюдаемое).
N-(4-цианофенил)-4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,68 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,63-7,56 (м, 2H), 7,51 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 6,69-6,51 (м, 2H), 3,83 (дд, J = 6,7, 4,0 Гц, 4H), 3,71 (дд, J = 6,8, 4,1 Гц, 4H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,10, 153,90, 152,75, 143,02, 140,35, 133,41, 119,43, 119,12, 118,41, 106,28, 105,88, 97,60, 43,82, 43,30. ЖХ-МС (m/z): 333,0 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,68 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,56 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,50 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 6,61 (дд, J = 9,0, 0,9 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 3,83 (дд, J = 6,5, 4,2 Гц, 4H), 3,77-3,62 (м, 4H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,13, 154,36, 152,76, 141,92, 140,31, 126,43, 126,39, 119,36, 119,16, 118,45, 105,87, 97,49, 43,85, 43,27. ЖХ-МС (m/z): 376,2 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-циклогексилпиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,41 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,64 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 6,57 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 4,27 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 3,79-3,71 (м, 4H), 3,66 (м, 1H), 3,57-3,48 (м, 4H), 2,06-1,89 (м, 2H), 1,71 (м, 2H), 1,62 (м, 2H), 1,46-1,30 (м, 2H), 1,12 (м, 2H). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 159,23, 156,91, 152,75, 140,13, 118,61, 105,80, 97,01, 49,71, 43,90, 42,89, 34,13, 25,77, 25,19.
N-(трет-бутил)-4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,41 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,64 (дд, J = 9,0, 2,4 Гц, 1H), 6,57 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 4,30 (с, 1H), 3,80-3,69 (м, 4H), 3,55-3,44 (м, 4H), 1,37 (с, 9H). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 159,24, 156,82, 152,76, 140,13, 118,63, 105,80, 96,98, 51,19, 43,94, 42,92, 29,58. ЖХ-МС (m/z): 288,1 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-октилпиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (м, 1H), 7,64 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 6,58 (дд, J = 9,0, 0,8 Гц, 1H), 4,42 (с, 1H), 3,80-3,71 (м, 4H), 3,58-3,51 (м, 4H), 3,25 (м, 2H), 1,28 (м, 12H), 0,92-0,83 (м, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,24, 157,65, 152,76, 140,15, 118,59, 105,81, 97,07, 43,94, 42,96, 41,22, 31,96, 31,09, 30,41, 29,47, 29,38, 27,11, 22,80, 14,25. ЖХ-МС (m/z): 344,2 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-изопропилпиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,41 (м, 1H), 7,64 (м, 1H), 6,57 (дд, J = 9,1, 1,8 Гц, 1H), 4,21 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 4,09-3,92 (м, 1H), 3,74 (м, 4H), 3,52 (м, 4H), 1,18 (д, J = 6,4 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,24, 156,95, 152,76, 140,14, 118,60, 105,81, 97,05, 43,92, 42,89, 23,63. ЖХ-МС (m/z): 274,1 (наблюдаемое).
N-((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)-4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,41 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,64 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 6,57 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,74 (м, 4H), 3,57-3,45 (м, 4H), 2,09 (м, 3H), 1,99 (м, 6H), 1,68 (м, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,24, 156,45, 152,76, 140,11, 118,63, 105,78, 96,96, 51,68, 43,93, 42,92, 42,53, 36,58, 29,74. ЖХ-МС (m/z): 366,4 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-метилбензил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,41 (дд, J = 2,4, 0,7 Гц, 1H), 7,64 (дд, J = 9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,15 (д, J = 7,9 Гц, 2H), 6,58 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 4,66 (м, 1H), 4,41 (д, J = 5,4 Гц, 2H), 3,79-3,70 (м, 4H), 3,60-3,51 (м, 4H), 2,34 (с, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 157,52, 152,85, 140,27, 137,51, 136,25, 129,63, 128,16, 118,67, 105,92, 45,14, 44,03, 43,12, 31,19, 21,36. ЖХ-МС (m/z): 336,1 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(фуран-2-илметил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,41 (дд, J = 2,4, 0,8 Гц, 1H), 7,64 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,36 (дд, J = 1,9, 0,9 Гц, 1H), 6,58 (дд, J = 9,1, 0,8 Гц, 1H), 6,33 (дд, J = 3,2, 1,9 Гц, 1H), 6,27-6,21 (м, 1H), 4,77 (м, 1H), 4,45 (д, J = 5,4 Гц, 2H), 3,79-3,71 (м, 4H), 3,60-3,53 (м, 4H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,30, 157,23, 152,85, 152,32, 142,40, 140,27, 118,66, 110,72, 107,63, 105,91, 97,24, 43,99, 43,07, 38,17, 31,19. ЖХ-МС (m/z): 312,1 (наблюдаемое).
Получение 4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пиперазин-1-карбоксамида
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (дд, J = 2,1, 1,2 Гц, 1H), 7,66 (ддд, J = 9,0, 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 7,13 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,05-6,99 (м, 1H), 6,60 (дд, J = 9,1, 0,9 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 3,80 (м, 4H), 3,72-3,63 (м, 4H), 2,87 (м, 4H), 2,06 (п, J = 7,3 Гц, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,30, 155,48, 152,87, 145,50, 140,32, 139,94, 136,79, 124,70, 118,81, 118,65, 117,28, 105,94, 97,34, 44,04, 43,38, 33,26, 32,53, 25,90. ЖХ-МС (m/z): 348,1 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(3-изопропилизоксазол-5-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,68 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 6,61 (дд, J = 8,9, 0,8 Гц, 1H), 6,10 (с, 1H), 3,91-3,76 (м, 4H), 3,76-3,60 (м, 4H), 2,98 (г, J = 6,9 Гц, 1H), 1,27 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 171,32, 161,11, 159,06, 152,75, 151,31, 140,37, 118,37, 105,88, 97,69, 85,55, 43,74, 43,30, 27,10, 21,68.
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,41 (с, 1H), 7,63 (дд, J = 8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,15 (дд, J = 8,5, 1,9 Гц, 2H), 6,65 (дд, J = 8,6, 1,9 Гц, 2H), 6,57 (д, J = 9,1 Гц, 1H), 4,12 (д, J = 1,8 Гц, 2H), 3,58 (м, 8H), 1,32 (с, 6H). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 159,25, 155,53, 152,76, 144,53, 140,08, 136,34, 126,91, 118,53, 115,01, 105,87, 97,05, 74,72, 44,13, 43,19, 37,95, 26,12. ЖХ-МС (m/z): 380,1 (наблюдаемое).
6-(4-(4-изопропилбензоил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,42 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,45-7,32 (м, 2H), 7,31-7,27 (м, 2H), 6,62 (дд, J = 9,0, 0,8 Гц, 1H), 3,73 (м, 8H), 2,94 (г, J = 6,9 Гц, 1H), 1,27 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 171,03, 159,34, 152,78, 151,43, 140,25, 132,67, 127,48, 126,84, 118,46, 106,01, 97,42, 44,67, 34,24, 23,97. ЖХ-МС (m/z): 335,1 (наблюдаемое).
6-(4-(2-гидрокси-2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,37 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,62 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,23 (м, 4H), 6,63-6,51 (м, 1H), 5,23 (д, J = 6,3 Гц, 1H), 4,62 (д, J = 6,3 Гц, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,79 (м, 1H), 3,74-3,57 (м, 2H), 3,51 (м, 1H), 3,46-3,27 (м, 2H), 3,12-2,97 (м, 1H), 2,88 (г, J = 6,9 Гц, 1H), 1,22 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 171,61, 159,05, 152,70, 149,84, 140,27, 136,49, 127,51, 127,49, 118,32, 105,89, 97,59, 71,64, 44,19, 43,55, 42,38, 38,77, 34,01, 31,09, 24,02. ЖХ-МС (m/z): 365,3 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,42 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,65 (дд, J = 9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,21 (с, 4H), 6,58 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 3,78 (м, 4H), 3,66 (м, 2H), 3,59 (м, 4H), 2,97-2,86 (м, 1H), 1,25 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 170,20, 159,19, 152,73, 147,81, 140,19, 131,95, 128,59, 127,09, 118,46, 105,89, 97,28, 45,58, 44,42, 44,05, 41,26, 40,85, 33,86, 24,11. ЖХ-МС (m/z): 350,3 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-циклопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,39 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,62 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,13 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,02 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 6,56 (дд, J = 9,0, 0,9 Гц, 1H), 3,75 (м, 4H), 3,62 (м, 2H), 3,55 (м, 4H), 1,86 (м, 1H), 1,02-0,87 (м, 2H), 0,72-0,58 (м, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 170,15, 159,19, 152,74, 143,00, 140,19, 131,59, 128,52, 126,32, 118,46, 105,90, 97,31, 45,57, 44,42, 44,06, 41,26, 40,91, 15,20, 9,39. ЖХ-МС (m/z): 347,2 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-(трет-бутил)фенил)ацетил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,45-8,34 (м, 1H), 7,63 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,38-7,31 (м, 2H), 7,18 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 6,56 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 3,76 (м, 4H), 3,63 (м, 2H), 3,57 (м, 4H), 1,30 (с, 9H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 170,17, 159,20, 152,75, 140,20, 131,62, 128,35, 125,95, 118,46, 105,89, 100,13, 97,31, 44,45, 44,07, 41,26, 40,72, 34,62, 31,48, 31,09. ЖХ-МС (m/z): 363,1 (наблюдаемое).
4-изопропилфенил 4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,67 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,25-7,18 (м, 2H), 7,08-6,99 (м, 2H), 6,64 (дд, J = 9,0, 0,9 Гц, 1H), 3,75 (м, 8H), 2,91 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 1,24 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,31, 154,06, 152,79, 149,16, 146,25, 140,27, 127,44, 121,43, 118,48, 106,00, 97,38, 44,23, 33,76, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 352,0 (наблюдаемое).
4-изопропилфенил 4-(6-цианопиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,51 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,25-7,19 (м, 2H), 7,07-7,01 (м, 2H), 6,88 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 3,86 (м, 8H), 2,91 (м, 1H), 1,24 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 158,65, 154,01, 149,09, 146,35, 130,96, 130,07, 127,47, 121,39, 116,72, 110,12, 44,01, 33,76, 24,20. ЖХ-МС (m/z): 351,8 (наблюдаемое).
4-изопропилфенил 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,28 (м, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,08-7,00 (м, 2H), 6,94 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 3,91-3,60 (м, 8H), 2,91 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 1,24 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 159,03, 154,07, 149,18, 147,67, 146,21, 129,16, 127,43, 121,44, 115,55, 45,27, 44,96, 44,03, 43,38, 33,76, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 362,9 (наблюдаемое).
4-изопропил-3-метилфенил 4-(6-цианопиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,50 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,22 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,95-6,84 (м, 3H), 3,86 (м, 8H), 3,11 (гепт, J = 6,8 Гц, 1H), 2,33 (с, 3H), 1,21 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 158,65, 154,12, 148,63, 144,41, 136,64, 130,96, 130,05, 125,86, 123,05, 119,11, 116,73, 110,12, 44,23, 29,07, 23,41, 19,50. ЖХ-МС (m/z): 365,8 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-изопропилфенил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,40 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,98-7,89 (м, 2H), 7,61 (дт, J = 9,1, 1,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J = 7,9 Гц, 2H), 6,60 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 3,88 (с, 2H), 3,77 (т, J = 5,0 Гц, 4H), 2,97 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 2,72 (т, J = 5,0 Гц, 4H), 1,27 (д, J = 6,8 Гц, 6H). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 195,54, 159,43, 155,29, 152,83, 139,98, 133,82, 128,46, 126,91, 118,83, 105,85, 96,53, 63,98, 53,11, 44,46, 34,46, 23,79. ЖХ-МС (m/z): 349,9 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-изопропилфенил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,93 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 7,44 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,33 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 6,83 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 3,89 (м, 6H), 2,98 (г, J = 6,9 Гц, 1H), 2,77 (м, 4H), 1,27 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 195,49, 158,63, 155,37, 133,78, 130,73, 129,42, 128,46, 126,95, 116,97, 109,83, 63,94, 52,94, 44,55, 34,47, 23,79. ЖХ-МС (m/z): 349,7 (наблюдаемое).
N-(4-изопропилфенил)-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,21 (ддд, J = 4,9, 2,0, 0,9 Гц, 1H), 7,52 (ддд, J = 8,5, 7,2, 2,0 Гц, 1H), 7,31-7,27 (м, 2H), 7,19-7,13 (м, 2H), 6,71-6,62 (м, 2H), 6,30 (с, 1H), 3,65 (с, 8H), 2,87 (гепт, J = 6,7 Гц, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,14, 155,37, 148,14, 144,19, 137,82, 136,51, 127,00, 120,45, 113,91, 107,25, 44,88, 43,75, 33,66, 24,22. ЖХ-МС (m/z): 325,0 (наблюдаемое).
N-(4-изопропилфенил)-4-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,03 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J = 8,9 Гц, 1H), 7,30-7,26 (м, 2H), 7,21-7,13 (м, 2H), 6,61 (д, J = 8,6 Гц, 1H), 6,32 (с, 1H), 3,64 (м, 4H), 3,59 (м, 4H), 2,87 (г, J = 7,0 Гц, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,27-1,18 (м, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 155,38, 144,17, 136,52, 127,40, 126,99, 123,08, 120,45, 77,48, 77,36, 77,16, 76,84, 45,50, 43,80, 33,66, 24,22, 17,48. ЖХ-МС (m/z): 339,1 (наблюдаемое).
4-(5-аминопиридин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,49 (с, 1H), 7,62 (д, J = 2,8 Гц, 1H), 7,40-7,30 (м, 2H), 7,15-7,05 (м, 2H), 6,94 (дд, J = 8,8, 2,9 Гц, 1H), 6,68 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 4,61 (с, 2H), 3,58-3,47 (м, 4H), 3,31-3,19 (м, 4H), 2,80 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,16 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (126 МГц, ДМСО) δ 155,35, 152,18, 141,91, 138,18, 137,60, 133,41, 126,09, 124,63, 120,00, 108,90, 46,55, 43,62, 32,84, 24,13. ЖХ-МС (m/z): 340,3 (наблюдаемое).
4-(3-цианопиридин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,37 (дд, J = 4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,81 (дд, J = 7,6, 2,0 Гц, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,20-7,13 (м, 2H), 6,82 (дд, J = 7,7, 4,8 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 3,85-3,75 (м, 4H), 3,72-3,62 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 160,70, 155,32, 152,03, 144,32, 143,98, 136,40, 127,03, 120,50, 114,83, 95,46, 47,83, 43,79, 33,67, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 350,1 (наблюдаемое).
4-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,34-8,24 (м, 1H), 7,30-7,26 (м, 2H), 7,22-7,12 (м, 2H), 6,81 (м, 2H), 6,28 (с, 1H), 3,77-3,69 (м, 4H), 3,69-3,61 (м, 4H), 2,87 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 158,59, 155,26, 149,53, 144,41, 136,32, 127,05, 121,83, 120,52, 117,45, 114,00, 108,85, 44,31, 43,45, 33,67, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 350,1 (наблюдаемое).
N-(4-изопропилфенил)-4-(5-нитропиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9,06 (д, J = 2,8 Гц, 1H), 8,26 (дд, J = 9,5, 2,7 Гц, 1H), 7,31-7,26 (м, 2H), 7,21-7,12 (м, 2H), 6,57 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 3,90 (м, 4H), 3,75-3,66 (м, 4H), 2,86 (г, J = 7,0 Гц, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 160,32, 155,19, 146,45, 144,55, 136,19, 135,71, 133,39, 127,08, 120,58, 104,71, 44,28, 43,23, 33,67, 24,20. ЖХ-МС (m/z): 370,1 (наблюдаемое).
N-(4-изопропилфенил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,45-8,39 (м, 1H), 7,67 (дд, J = 9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,31-7,26 (м, 2H), 7,21-7,13 (м, 2H), 6,64 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 3,82-3,73 (м, 4H), 3,71-3,60 (м, 4H), 2,87 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 160,10, 155,29, 145,89, 144,38, 136,34, 134,89, 127,04, 120,53, 105,72, 44,23, 43,43, 33,66, 24,20. ЖХ-МС (m/z): 394,2 (наблюдаемое).
4-(5-бромпиридин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,21 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,57 (дд, J = 9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J = 1,9 Гц, 2H), 7,16 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,55 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 3,63 (м, 8H), 2,87 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 157,60, 155,31, 148,70, 144,28, 140,08, 136,42, 127,02, 120,47, 108,51, 108,31, 44,82, 43,57, 33,66, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 405,1 (наблюдаемое).
4-(5-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,13 (д, J = 2,6 Гц, 1H), 7,46 (дд, J = 9,0, 2,7 Гц, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,21-7,12 (м, 2H), 6,59 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,31 (с, 1H), 3,63 (м, 8H), 2,87 (г, J = 6,9 Гц, 1H), 1,22 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 157,36, 155,33, 146,40, 144,28, 137,53, 136,42, 127,01, 120,84, 120,49, 107,93, 44,96, 43,59, 33,66, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 359,1 (наблюдаемое).
4-(4-ацетилфенил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,95-7,86 (м, 2H), 7,31-7,26 (м, 2H), 7,20-7,13 (м, 2H), 6,86 (м, 2H), 6,36 (с, 1H), 3,74-3,64 (м, 4H), 3,49-3,41 (м, 4H), 2,87 (м, 1H), 2,54 (с, 3H), 1,22 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 196,69, 155,29, 153,71, 144,40, 136,35, 130,60, 128,24, 127,31, 127,04, 120,56, 113,61, 47,12, 43,63, 33,66, 26,32, 24,20, 24,18. ЖХ-МС (m/z): 366,3 (наблюдаемое).
4-(4-фторфенил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,28 (м, 2H), 7,20-7,13 (м, 2H), 7,02-6,95 (м, 2H), 6,93-6,86 (м, 2H), 6,33 (с, 1H), 3,68-3,60 (м, 4H), 3,18-3,09 (м, 4H), 2,87 (гепт, J = 6,8 Гц, 1H), 1,22 (д, J = 7,0 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 158,94, 156,56, 155,30, 147,80, 147,78, 144,23, 136,49, 127,01, 120,44, 118,70, 118,62, 115,97, 115,75, 50,46, 44,33, 33,66, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 342,3 (наблюдаемое).
4-(3,4-дихлорфенил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,37-7,26 (м, 2H), 7,17 (м, 2H), 7,08 (м, 1H), 6,85 (м, 1H), 6,70 (m 2H), 3,58 (м, 4H), 3,18-3,03 (м, 4H), 2,86 (м, 1H), 1,26-1,17 (м, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 155,58, 152,18, 144,28, 136,56, 135,55, 126,81, 126,78, 121,08, 119,27, 113,93, 47,94, 43,58, 33,53, 24,12. ЖХ-МС (m/z): 392,2 (наблюдаемое).
4-(4-цианопиримидин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид (49B)
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,48 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 7,27 (д, J = 6,4 Гц, 2H), 7,17 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,81 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 3,98-3,90 (м, 4H), 3,67-3,56 (м, 4H), 2,87 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 161,28, 159,93, 155,31, 144,39, 141,87, 136,35, 127,05, 120,52, 116,15, 112,71, 43,79, 43,49, 33,67, 24,21, ЖХ-МС (m/z): 351,1 (наблюдаемое).
4-(4-цианофенил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,56-7,50 (м, 2H), 7,28 (с, 2H), 7,17 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 6,89-6,82 (м, 2H), 6,30 (с, 1H), 3,74-3,64 (м, 4H), 3,48-3,39 (м, 4H), 2,87 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 155,20, 152,96, 144,46, 136,29, 133,77, 127,06, 120,53, 119,97, 114,34, 101,07, 46,90, 43,53, 33,67, 24,20; ЖХ-МС (m/z): 348,2 (наблюдаемое).
4-(5-бромпиримидин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,32 (д, J = 0,7 Гц, 2H), 7,28 (д, J = 1,9 Гц, 2H), 7,16 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 6,29 (с, 1H), 3,97-3,79 (м, 4H), 3,63-3,54 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 1,22 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,88, 158,14, 155,35, 144,29, 136,43, 127,02, 120,49, 106,57, 43,80, 43,71, 33,66, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 404,3 (наблюдаемое).
4-(2-цианопиримидин-5-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,34 (с, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,21-7,13 (м, 2H), 6,30 (с, 1H), 3,80-3,68 (м, 4H), 3,58-3,48 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 155,09, 144,77, 144,00, 142,06, 136,01, 133,95, 127,13, 120,66, 116,50, 111,36, 45,58, 43,17, 33,68, 24,19. ЖХ-МС (m/z): 351,2 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиразин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,37 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 8,14 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,17 (м, 2H), 6,28 (с, 1H), 3,87 (м, 4H), 3,70 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 155,25, 153,98, 147,35, 144,77, 136,21, 131,11, 127,21, 120,72, 117,37, 117,30, 43,76, 43,31, 33,78, 24,30. ЖХ-МС (m/z): 351,3 (наблюдаемое).
4-(6-цианопиридазин-3-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,50 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,22-7,12 (м, 2H), 6,85 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 3,98-3,87 (м, 4H), 3,81-3,65 (м, 4H), 2,87 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 158,56, 155,18, 144,63, 130,97, 127,09, 120,63, 109,99, 43,96, 43,13, 33,67, 29,01, 24,20. ЖХ-МС (m/z): 351,1 (наблюдаемое).
4-(6-хлорпиридазин-3-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,27 (м, 2H), 7,20-7,11 (м, 2H), 6,91 (м, 2H), 6,31 (с, 1H), 3,76 (дд, J = 6,7, 3,8 Гц, 4H), 3,68 (дд, J = 6,7, 3,8 Гц, 4H), 2,87 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 158,89, 155,26, 147,55, 144,42, 136,29, 129,18, 127,05, 120,53, 115,35, 44,73, 43,38, 33,67, 31,10, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 360,0 (наблюдаемое).
4-(3-хлорфенил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,27 (м, 2H), 7,23-7,12 (м, 3H), 6,92-6,83 (м, 2H), 6,79 (м, 1H), 6,35 (с, 1H), 3,73-3,56 (м, 4H), 3,31-3,16 (м, 4H), 2,87 (м, 1H), 1,22 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 155,31, 152,04, 144,30, 136,43, 135,21, 130,32, 127,28, 127,01, 120,52, 120,13, 116,32, 114,39, 48,78, 44,01, 33,65, 24,20. ЖХ-МС (m/z): 358,2 (наблюдаемое).
4-(5-бром-4-метоксипиримидин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,14 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,21-7,10 (м, 2H), 6,29 (с, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,86 (м, 4H), 3,70-3,48 (м, 4H), 2,87 (м, 1H), 1,22 (д, J = 6,8 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 165,35, 160,27, 158,81, 155,37, 144,31, 136,43, 127,02, 120,49, 92,63, 54,30, 43,83, 43,81, 33,66, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 436,1 (наблюдаемое).
N-(4-изопропилфенил)-4-(пиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,63 (дд, J = 4,5, 1,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,24 (д, J = 4,5 Гц, 1H), 7,20-7,13 (м, 2H), 6,91 (дд, J = 9,3, 1,2 Гц, 1H), 6,39 (с, 1H), 3,84-3,74 (м, 4H), 3,74-3,62 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,86, 155,34, 144,31, 143,96, 136,42, 127,59, 127,02, 120,53, 112,49, 44,52, 43,50, 33,67, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 327,0 (наблюдаемое).
4-(6-(1H-имидазол-1-ил)пиридазин-3-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,51 (д, J = 32,8 Гц, 2H), 8,02-7,86 (м, 2H), 7,62 (д, J = 9,8 Гц, 1H), 7,42-7,30 (м, 2H), 7,21-7,02 (м, 3H), 3,68 (м, 4H), 3,63-3,52 (м, 4H), 2,82 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,17 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 159,34, 155,13, 145,84, 141,85, 138,07, 134,66, 129,92, 126,02, 120,13, 119,87, 116,75, 116,44, 44,67, 43,21, 32,76, 24,04. ЖХ-МС (m/z): 391,9 (наблюдаемое).
6-(4-(3-изобутилизоксазол-5-карбонил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,68 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,63 (дд, J = 9,0, 0,8 Гц, 1H), 3,94 (м, 2H), 3,88 (м, 2H), 3,81 (м, 4H), 2,60 (д, J = 7,1 Гц, 2H), 2,00 (м, 1H), 0,98 (д, J = 6,7 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 163,70, 163,58, 159,18, 157,35, 152,78, 140,35, 118,38, 109,52, 105,97, 97,71, 45,98, 44,75, 44,13, 42,53, 34,88, 28,08, 22,47. ЖХ-МС (m/z): 340,1 (наблюдаемое).
1-(4-(4-хлорпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(4-изопропилфенил)этан-1-он
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,15 (д, J = 5,4 Гц, 1H), 7,18 (с, 4H), 6,53 (д, J = 5,2 Гц, 1H), 3,80 (дд, J = 6,6, 4,1 Гц, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,71 (дд, J = 6,7, 4,0 Гц, 2H), 3,63 (дд, J = 6,5, 3,9 Гц, 2H), 3,50 (т, J = 5,2 Гц, 2H), 2,88 (м, 1H), 1,23 (д, J = 7,0 Гц, 6H). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 170,11, 161,44, 161,41, 158,98, 147,70, 132,16, 128,58, 127,06, 109,86, 45,95, 43,82, 43,72, 41,67, 40,96, 33,86, 24,12. ЖХ-МС (m/z): 361,2 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,45 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,19 (м, 4H), 6,81 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 3,82 (м, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,75-3,66 (м, 4H), 3,63 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 170,27, 158,54, 147,93, 131,79, 130,91, 130,02, 128,59, 127,16, 116,68, 110,05, 45,42, 44,54, 44,01, 41,12, 40,85, 33,87, 24,11. ЖХ-МС (m/z): 350,2 (наблюдаемое).
1-(4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)-2-(4-изопропилфенил)этан-1-он
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,31 (м, 3H), 7,26 (м, 2H), 6,95 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 3,87 (м, 2H), 3,83 (с, 2H), 3,68 (м, 2H), 3,63 (м, 4H), 2,96 (м, 1H), 1,31 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 170,17, 158,92, 147,79, 147,63, 132,00, 129,12, 128,60, 127,09, 115,48, 45,52, 45,39, 44,78, 41,26, 40,80, 33,86, 24,12. ЖХ-МС (m/z): 359,1 (наблюдаемое).
2-(4-изопропилфенил)-1-(4-(6-морфолинопиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,18 (с, 4H), 6,95 (с, 2H), 3,87-3,81 (м, 4H), 3,76 (м, 4H), 3,60 (м, 2H), 3,47 (м, 4H), 3,41 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 1,23 (д, J = 7,0 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 170,04, 147,64, 132,19, 128,62, 127,02, 112,57, 106,96, 66,75, 46,89, 46,74, 41,42, 40,74, 33,86, 24,12. ЖХ-МС (m/z): 410,0 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-циклопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,46 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,14 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,03 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 6,80 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 3,87-3,78 (м, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,69 (м, 4H), 3,61 (м, 2H), 1,86 (м, 1H), 1,00-0,89 (м, 2H), 0,72-0,61 (м, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 170,20, 158,55, 143,12, 131,42, 130,90, 130,04, 128,53, 126,37, 116,68, 110,05, 45,40, 44,53, 44,02, 41,12, 40,90, 15,21, 9,42. ЖХ-МС (m/z): 347,9 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-циклопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,47 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,38-7,32 (м, 2H), 7,19 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 6,81 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 3,82 (т, J = 5,3 Гц, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,74 (т, J = 5,1 Гц, 2H), 3,70 (т, J = 5,3 Гц, 2H), 3,63 (т, J = 5,2 Гц, 2H), 1,30 (с, 9H). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 170,22, 158,54, 150,19, 131,45, 130,90, 130,00, 128,34, 126,00, 116,69, 110,05, 45,41, 44,54, 44,02, 41,11, 40,70, 34,62, 31,47. ЖХ-МС (m/z): 363,7 (наблюдаемое).
2-(4-(трет-бутил)фенил)-1-(4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,38-7,31 (м, 2H), 7,23 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,21-7,14 (м, 2H), 6,87 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 3,79 (м, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,65-3,49 (м, 6H), 1,30 (с, 9H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 170,14, 158,91, 150,06, 147,63, 131,66, 129,13, 128,36, 125,94, 115,49, 45,53, 45,41, 44,81, 41,25, 40,66, 34,62, 31,48. ЖХ-МС (m/z): 375,0 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-изопропилфенил)-2-оксоацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,00-7,81 (м, 2H), 7,51 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,43-7,34 (м, 2H), 6,89 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,02-3,80 (м, 6H), 3,61-3,50 (м, 2H), 3,00 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 1,28 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 190,70, 165,97, 158,58, 157,39, 131,06, 130,93, 130,39, 130,23, 127,51, 116,56, 110,32, 45,33, 44,75, 44,46, 40,94, 34,68, 23,69.
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)-1,4-диазепан-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,40 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,61 (дд, J = 9,1, 2,3 Гц, 1H), 7,24-7,19 (м, 2H), 7,18-7,11 (м, 2H), 6,55 (дд, J = 9,0, 0,9 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 3,93 (с, 2H), 3,76 (т, J = 6,1 Гц, 2H), 3,70 (т, J = 5,5 Гц, 2H), 3,48 (м, 2H), 2,86 (м, 1H), 2,05 (п, J = 6,2 Гц, 2H), 1,22 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 158,40, 154,96, 153,17, 144,30, 140,09, 136,37, 126,99, 120,41, 118,76, 105,36, 96,51, 49,18, 47,30, 46,22, 33,66, 25,37, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 363,9 (наблюдаемое).
6-(4-бутирилпиперазин-1-ил)никотинонитрил
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 6,61 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 3,78 (м, 4H), 3,62 (м, 4H), 2,45-2,29 (м, 2H), 1,70 (г, J = 7,4 Гц, 2H), 0,99 (т, J = 7,4 Гц, 3H). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 171,99, 159,28, 152,78, 140,23, 118,49, 105,94, 97,36, 45,09, 44,66, 44,21, 40,92, 35,38, 18,78, 14,15. ЖХ-МС (m/z): 258,9 (наблюдаемое).
4-(6-цианопиридазин-3-ил)-N-(6-изопропилпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,49 (д, J = 2,6 Гц, 1H), 7,84 (м, 1H), 7,72 (д, J = 9,7 Гц, 1H), 7,28 (м, 2H), 3,92 (м, 4H), 3,83-3,67 (м, 4H), 3,02 (м, 1H), 1,28 (д, J = 7,0 Гц, 6H). 13C ЯМР (126 МГц, MeOD) δ 162,65, 160,46, 157,54, 142,11, 136,03, 132,32, 131,02, 130,65, 121,78, 117,67, 112,80, 45,16, 44,37, 36,67, 22,97. ЖХ-МС (m/z): 352,2 (наблюдаемое).
N-(4-(втор-бутил)фенил)-4-(6-цианопиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,51 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,17-7,06 (м, 2H), 6,85 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 3,99-3,88 (м, 4H), 3,74 (м, 4H), 2,55 (м, 1H), 1,64-1,45 (м, 2H), 1,21 (д, J = 6,9 Гц, 3H), 0,81 (т, J = 7,4 Гц, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 158,56, 155,15, 143,39, 136,13, 130,97, 129,99, 127,72, 120,52, 116,75, 109,97, 43,97, 43,13, 41,23, 31,33, 22,05, 12,36, ЖХ-МС (m/z): 365,0 (наблюдаемое).
1-(6-цианопиридазин-3-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,43 (м, 3H), 7,19 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,13 (с, 1H), 6,87 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,58 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 2,68-2,52 (м, 1H), 2,15-2,03 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 158,51, 145,61, 135,29, 130,77, 129,29, 127,14, 120,21, 116,99, 109,95, 44,28, 43,80, 33,76, 28,35, 24,16. ЖХ-МС (m/z): 350,0 (наблюдаемое).
1-(6-цианопиридазин-3-ил)-N-(5-изопропилпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,44 (с, 1H), 8,19 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,99 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,85 (д, J = 9,7 Гц, 1H), 7,65 (дд, J = 8,6, 2,5 Гц, 1H), 7,38 (д, J = 9,7 Гц, 1H), 4,56 (д, J = 13,5 Гц, 2H), 3,10 (м, 2H), 2,88 (м, 2H), 1,97-1,84 (м, 2H), 1,75-1,53 (м, 2H), 1,20 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 173,44, 158,55, 150,25, 145,86, 138,88, 135,75, 130,99, 128,23, 117,47, 113,27, 111,07, 43,75, 41,95, 30,49, 27,68, 23,61. ЖХ-МС (m/z): 352,0 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-2,2-дифторацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,48 (м, 5H), 6,83 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 3,84 (м, 4H), 3,69 (м, 4H), 1,33 (с, 9H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 162,76, 158,53, 154,74, 130,98, 130,33, 126,06, 125,07, 118,35, 116,58, 110,12, 45,31, 44,26, 42,73, 35,09, 31,32, 31,09. ЖХ-МС (m/z): 400,0 (наблюдаемое).
6-((1-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пирролидин-3-ил)амино)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,09 (с, 1H), 7,74 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 7,16 (д, J = 0,9 Гц, 2H), 7,10 (д, J = 0,9 Гц, 2H), 6,91 (дд, J = 9,4, 3,2 Гц, 1H), 4,56 (д, J = 37,3 Гц, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,72-3,57 (м, 2H), 3,56-3,39 (м, 2H), 3,17 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 2,92-2,76 (м, 1H), 2,17 (м, 1H), 2,06-1,80 (м, 1H), 1,18 (дд, J = 7,7, 6,9 Гц, 6H). (оба ротамера). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 170,79, 170,76, 158,09, 157,78, 147,97, 147,83, 131,65, 130,76, 130,52, 130,43, 130,27, 129,27, 129,09, 126,93, 126,87, 116,86, 116,76, 113,60, 54,91, 52,99, 51,85, 51,46, 50,56, 45,16, 44,27, 42,97, 41,83, 41,38, 33,84, 33,81, 32,08, 30,21, 28,99, 24,12, 24,11, 24,08, 18,74, 17,47, 12,25. (оба ротамера). ЖХ-МС (m/z): 349,8 (наблюдаемое).
6-((1-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)азетилин-3-ил)амино)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,36 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 7,12 (м, 4H), 6,67 (д, J = 9,1 Гц, 1H), 4,78 (д, J = 5,9 Гц, 1H), 4,59 (т, J = 8,2 Гц, 1H), 4,33 (т, J = 9,3 Гц, 1H), 3,93 (дт, J = 10,9, 5,1 Гц, 2H), 3,42 (с, 2H), 2,84 (гепт, J = 6,7 Гц, 1H), 1,18 (д, J = 7,1 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 172,05, 157,59, 148,10, 131,31, 131,15, 130,53, 129,20, 126,97, 116,61, 113,81, 59,13, 54,41, 41,39, 38,80, 33,83, 24,09. ЖХ-МС (m/z): 335,8 (наблюдаемое).
(R)-6-((1-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пирролидин-3-ил)амино)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,33 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,16 (м, 4H), 7,09 (м, 4H), 6,64 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 6,55 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 6,47 (д, J = 5,6 Гц, 1H), 6,06 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 4,79 (м, 1H), 4,59 (м, 1H), 3,69-3,50 (м, 12H), 2,92-2,74 (м, 2H), 2,46-2,13 (м, 4H), 1,19 (м, 12H). (оба ротамера). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 170,83, 170,74, 158,08, 157,80, 148,01, 147,82, 131,66, 131,58, 130,68, 130,42, 130,37, 130,18, 129,35, 129,11, 126,94, 126,87, 116,89, 116,75, 113,78, 53,12, 51,78, 51,57, 50,53, 45,28, 44,48, 41,94, 41,46, 33,84, 33,77, 32,15, 30,24, 29,00, 24,13, 24,08. (оба ротамера). ЖХ-МС (m/z): 349,9 (наблюдаемое).
Синтез 1'-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрила
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,85-8,76 (м, 1H), 7,90 (м, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,23-7,13 (м, 4H), 6,79 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,92-3,77 (м, 2H), 3,77-3,62 (м, 2H), 2,97-2,79 (м, 1H), 2,64 (м, 1H), 2,50 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). (оба ротамера). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 170,28, 159,82, 152,01, 147,65, 139,87, 139,60, 135,48, 134,32, 132,22, 132,00, 128,76, 128,73, 128,67, 127,23, 127,01, 118,65, 117,06, 107,83, 45,89, 43,05, 42,82, 41,13, 40,96, 38,77, 33,87, 26,06, 25,47, 24,13. (оба ротамера). ЖХ-МС (m/z): 345,8 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(5-изопропилпиридин-2-ил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,39 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,52 (дд, J = 8,0, 2,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,29 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 3,95 (с, 2H), 3,91-3,76 (м, 6H), 3,72 (дд, J = 6,9, 3,8 Гц, 2H), 2,92 (гепт, J = 6,8 Гц, 1H), 1,26 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 169,33, 158,59, 152,74, 148,24, 142,37, 134,96, 130,88, 129,96, 123,45, 116,72, 110,05, 45,61, 44,43, 44,39, 43,46, 41,26, 31,59, 23,82. ЖХ-МС (m/z): 352,0 (наблюдаемое).
(S)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)ацетамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,40 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 7,19 (м, 4H), 6,55 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 5,78 (с, 1H), 4,63 (кв, J = 6,0 Гц, 1H), 3,86 (м, 1H), 3,75-3,59 (м, 2H), 3,55 (с, 2H), 3,43 (м, 1H), 2,88 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,08-1,91 (м, 1H), 1,30-1,14 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 171,82, 148,39, 131,76, 130,52, 129,36, 129,01, 127,32, 126,88, 117,02, 110,20, 52,41, 49,46, 45,39, 43,36, 40,34, 33,89, 24,07. ЖХ-МС (m/z): 349,9 (наблюдаемое).
(R)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)ацетамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,40 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,23-7,12 (м, 4H), 6,54 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 5,80 (с, 1H), 4,63 (г, J = 5,9 Гц, 1H), 3,86 (м, 1H), 3,65 (м, 2H), 3,54 (с, 2H), 3,44 (м, 1H), 2,88 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,00 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 171,67, 156,70, 148,33, 131,85, 130,50, 129,35, 128,94, 127,28, 117,01, 110,22, 77,48, 77,16, 76,84, 52,44, 49,43, 45,41, 43,38, 38,77, 33,88, 31,26, 24,07. ЖХ-МС (m/z): 349,8 (наблюдаемое).
N-((3S,4S)-1-(6-цианопиридазин-3-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)-ацетамид
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,33 (с, 1H), 7,86 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,14 (с, 4H), 7,04 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 5,52 (с, 1H), 4,22-4,08 (м, 2H), 3,73 (м, 4H+, интеграция затруднена водой), 2,84 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,17 (д, J = 7,0 Гц, 6H). 13C ЯМР (126 МГц, ДМСО) δ 170,27, 157,09, 146,41, 133,57, 130,70, 128,79, 127,97, 126,12, 117,68, 111,29, 72,41, 54,92, 50,16, 41,75, 33,07, 23,95. ЖХ-МС (m/z): 365,8 (наблюдаемое).
N-((3S,4R)-1-(6-цианопиридазин-3-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)-ацетамид
ЖХ-МС (m/z): 366,0 (наблюдаемое).
N-(2-((6-цианопиридазин-3-ил)амино)этил)-2-(4-изопропилфенил)ацетамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,36 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 7,19 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,11 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 6,72 (м, 2H), 6,13 (с, 1H), 3,64 (м, 2H), 3,52 (м, 4H), 2,89 (г, J = 7,0 Гц, 1H), 1,24 (д, J = 7,0 Гц, 6H). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 173,74, 148,45, 131,55, 130,04, 129,48, 127,35, 116,74, 43,32, 43,12, 39,37, 33,89, 24,08. ЖХ-МС (m/z): 324,0 (наблюдаемое).
N-((3R,4R)-1-(6-цианопиридазин-3-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)-ацетамид
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,33 (д, J = 6,7 Гц, 1H), 7,85 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,14 (с, 4H), 7,03 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 5,63-5,47 (м, 1H), 4,15 (м, 2H), 3,73 (м, 3H), 3,34 (м, 2H+, интеграция затруднена растворителем), 2,83 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,17 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (126 МГц, ДМСО) δ 170,35, 157,13, 146,46, 133,59, 130,74, 128,83, 128,01, 126,16, 117,71, 111,35, 54,97, 50,20, 41,79, 33,10, 23,98. ЖХ-МС (m/z): 366,3 (наблюдаемое).
N-((3R,4S)-1-(6-цианопиридазин-3-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)-ацетамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,42 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 7,21 (с, 4H), 6,57 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 4,60 (м, 1H), 4,51 (м, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,29 (м, 1H), 2,90 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,24 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 172,22, 148,36, 131,73, 130,65, 129,35, 129,07, 127,29, 116,87, 110,45, 69,92, 51,82, 48,92, 43,33, 33,91, 24,10. ЖХ-МС (m/z): 366,2 (наблюдаемое).
(S)-1-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-3-(4-изопропилфенил)мочевина
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,41 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 7,17 (м, 4H), 6,81 (с, 1H), 6,59 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 5,38 (с, 1H), 4,59 (с, 1H), 3,87 (м, 4H), 2,85 (г, J = 6,9 Гц, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,09 (m 1H), 1,21 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 156,87, 156,00, 145,08, 135,86, 130,54, 128,77, 127,37, 121,43, 117,06, 110,65, 53,96, 50,06, 45,51, 42,24, 33,66, 24,16. ЖХ-МС (m/z): 351,0 (наблюдаемое).
(S)-2-(5-бромпиридин-2-ил)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)ацетамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,55 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,82 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,43 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 6,58 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 4,62 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,69 (м, 3H), 3,49 (м, 1H), 3,22-3,08 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,10 (м, 1H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 168,82, 156,71, 153,58, 149,98, 140,13, 130,39, 128,98, 125,58, 119,45, 116,95, 110,07, 54,62, 52,45, 49,27, 45,33, 44,30. ЖХ-МС (m/z): 387,3 (наблюдаемое).
(S)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-2-(3-фтор-4-изопропилфенил)ацетамид
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,44 (д, J = 6,7 Гц, 1H), 7,84 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,23 (т, J = 8,2 Гц, 1H), 7,07-6,90 (м, 2H), 4,39 (д, J = 6,5 Гц, 1H), 3,51 (м, 4H), 3,38 (с, 2H), 3,11 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,96 (дкв, J = 11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,19 (д, J = 6,9 Гц, 6H), (интеграция затруднена растворителем). ЖХ-МС (m/z): 368,16 (наблюдаемое).
(S)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-2-(2-фтор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)-ацетамид
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,74-7,61 (м, 3H), 7,56 (м, 1H), 7,33-7,22 (м, 2H), 7,21-7,11 (м, 1H), 6,96 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 5,40 (с, 1H), 5,12 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 3,56 (м, 5H), 2,42-2,27 (м, 1H), 2,19-2,05 (с, 3H). ЖХ-МС (m/z): 366,4 (наблюдаемое).
(S)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-2-(3-фтор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)-ацетамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,71-7,62 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,02-6,90 (м, 2H), 6,54 (м, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,33-5,11 (с, 2H), 4,66 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,67 (м, 2H), 3,54 (м, 3H), 2,37 (м, 2H), 2,21-1,98 (с, 3H). ЖХ-МС (m/z): 366,4 (наблюдаемое).
(S)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-2-(3-фтор-4-изопропилфенил)ацетамид
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,41 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 7,20 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 6,97 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 6,94-6,86 (м, 1H), 6,56 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,65 (г, J = 6,1 Гц, 1H), 3,88 (м, 1H), 3,67 (м, 2H), 3,52 (с, 2H), 3,19 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 2,37 (дкв, J = 13,2, 6,8 Гц, 1H), 2,04 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). ЖХ-МС (m/z): 368,2 (наблюдаемое).
N-((3S,4S)-1-(6-цианопиридазин-3-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(3-фтор-4-изопропил-фенил)ацетамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,34 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,00-6,88 (м, 2H), 6,52 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 4,54-4,36 (м, 2H), 4,09 (м, 1H), 3,80 (м, 2H), 3,53 (м, 3H), 3,16 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 1,20 (д, J = 7,0 Гц, 6H). ЖХ-МС (m/z): 384,4 (наблюдаемое).
(S)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-2-(5-изопропилпиридин-2-ил)ацетамид
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,35 (м, 1H), 7,73 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,68 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,35 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 4,56 (м, 1H), 3,96-3,60 (м, 5H), 2,98 (п, J = 7,0 Гц, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,37 (м, 2H), 1,28 (д, J = 7,0 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, MeOD) δ 158,54, 153,79, 147,88, 144,40, 137,17, 131,93, 129,73, 125,56, 117,89, 113,01, 55,86, 53,26, 32,68, 31,64, 23,94, 18,71, 17,27. ЖХ-МС (m/z): 351,3 (наблюдаемое).
(S)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-ацетамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,53 (м, 1H), 7,31 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 7,21-7,09 (м, 2H), 6,48 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 4,71 (м, 1H), 3,92-3,73 (м, 2H), 3,60 (м, 4H), 2,42-2,27 (м, 1H), 2,20 (м, 1H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 169,55, 156,58, 130,38, 127,57, 126,54, 125,18, 125,14, 118,01, 117,81, 116,85, 110,13, 100,13, 52,50, 49,75, 49,65, 45,24, 43,01, 29,03. ЖХ-МС (m/z): 394,4 (наблюдаемое).
(S)-n-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-4-изопропилбензенсульфонамид
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,82 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,42 (м, 3H), 6,57 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 5,07 (д, J = 6,5 Гц, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,68 (м, 4H), 3,02 (г, J = 7,0 Гц, 1H), 2,28 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 1,31 (д, J = 6,9 Гц, 6H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 156,71, 154,97, 137,23, 130,56, 129,18, 127,65, 127,33, 116,99, 110,26, 52,85, 52,73, 45,08, 34,35, 31,97, 23,80; ЖХ-МС (m/z): 372,3 (наблюдаемое).
(S)-n-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-2-(3-фтор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)-ацетамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,71-7,62 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,02-6,90 (м, 2H), 6,54 (м, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,33-5,11 (с, 2H), 4,66 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,67 (м, 2H), 3,54 (м, 3H), 2,37 (м, 2H), 2,21-1,98 (с, 3H). ЖХ-МС (m/z): 366,4 (наблюдаемое).
(S)-1-(4-(трет-бутил)фенил)-n-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)метансульфонамид
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,43 (дд, J = 8,7, 5,7 Гц, 3H), 7,34 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 6,56 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 4,51 (д, J = 7,3 Гц, 1H), 4,29 (с, 2H), 3,92 (г, J = 6,2 Гц, 1H), 3,64 (д, J = 84,8 Гц, 4H), 2,26 (дкв, J = 13,4, 6,8 Гц, 1H), 2,02 (м, 1H), 1,31 (с, 9H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 156,56, 152,42, 130,46, 130,39, 129,17, 125,97, 125,75, 116,85, 110,10, 59,47, 53,31, 53,00, 44,90, 34,73, 31,27; ЖХ-МС (m/z): 400,4 (наблюдаемое).
(S)-n-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-1-(4-изопропилфенил)циклопропанкарбоксамид
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,44 (дд, J = 9,5, 1,7 Гц, 1H), 7,35-7,26 (м, 3H), 7,26-7,16 (м, 2H), 6,56 (дд, J = 9,4, 1,7 Гц, 1H), 5,47 (д, J = 6,7 Гц, 1H), 4,59 (г, J = 6,5 Гц, 1H), 3,76 (м, 4H), 3,27 (м, 1H), 2,92 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 2,33 (м, 1H), 1,94-1,80 (м, 1H), 1,26 (дд, J = 6,7, 1,7 Гц, 6H), 1,15-1,01 (м, 2H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 174,78, 156,79, 149,19, 136,64, 130,97, 130,55, 129,17, 127,43, 117,17, 110,12, 52,42, 49,71, 45,50, 33,98, 30,18, 24,08, 16,17, 16,07. ЖХ-МС (m/z): 376,4 (наблюдаемое).
4-(6-цианопиридазин-3-ил)-n-(4-изопропилфенил)-n-метилпиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,42 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,20 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,14-6,96 (м, 2H), 6,74 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 3,62 (т, J = 5,3 Гц, 4H), 3,35 (дд, J = 6,5, 4,0 Гц, 4H), 3,24 (с, 3H), 2,89 (г, J = 6,9 Гц, 1H), 1,24 (д, J = 6,9 Гц, 6H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 161,30, 158,62, 146,40, 144,06, 130,83, 129,71, 127,81, 127,59, 124,62, 124,16, 116,88, 109,92, 45,35, 45,20, 44,08, 40,16, 33,77, 24,18; ЖХ-МС (m/z): 365,4 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(6-изопропилпиридин-3-ил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,37 (с, 1H), 7,82-7,66 (м, 2H), 7,32 (м, 2H), 4,01-3,89 (м, 4H), 3,89-3,74 (м, 6H), 3,08 (г, J = 6,9 Гц, 1H), 1,32 (д, J = 7,0 Гц, 6H); 13C ЯМР (126 МГц, MeOD) δ 171,68, 166,82, 160,40, 149,99, 139,81, 132,33, 130,75, 130,39, 122,01, 117,64, 112,82, 46,14, 45,18, 45,11, 42,44, 37,44, 36,98, 22,89; ЖХ-МС (m/z): 351,4 (наблюдаемое).
N-((3r,4r)-1-(6-цианопиридазин-3-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(3-фтор-4-изопропилфенил)ацетамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,38 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 7,20 (т, J = 7,9 Гц, 1H), 7,00 (дд, J = 7,8, 1,8 Гц, 1H), 6,94 (дд, J = 11,0, 1,8 Гц, 2H), 6,55 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 4,59-4,37 (м, 2H), 4,13 (с, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,56 (м, 3H), 3,19 (м, 1H), 1,24 (д, J = 6,9 Гц, 6H); ЖХ-МС (m/z): 384,4 (наблюдаемое).
(S)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-2-(6-изопропилпиридин-3-ил)ацетамид
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,50 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 7,84 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,57 (дд, J = 8,0, 2,3 Гц, 1H), 7,20 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 7,01 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 3,53 (с, 4H), 3,75 (м, 4H), 3,41 (с, 2H), 2,98 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 2,21 (м, 1H), 1,96 (м, 1H), 1,27-1,16 (м, 6H); МС (m/z): 384,41 (наблюдаемое), 383,18 (рассчитанное); 13C ЯМР (126 МГц, ДМСО) δ 169,48, 163,60, 156,84, 147,55, 139,04, 130,66, 127,91, 120,93, 117,68, 111,24, 52,09, 48,66, 45,05, 38,51, 34,58, 30,44, 22,32; ЖХ-МС (m/z): 351,4 (наблюдаемое).
N-((3R,4R)-1-(6-цианопиридазин-3-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(2-фтор-4-изопропилфенил)ацетамид
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,37 (с, 1H), 7,87 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 7,69-7,52 (м, 1H), 7,20 (т, J = 8,1 Гц, 1H), 7,08-6,98 (м, 2H), 5,53 (с, 1H), 4,22-4,13 (м, 2H), 3,75 (м, 4H), 3,42 (с, 2H), 2,88 (м, 1H), 1,19 (д, J = 6,9 Гц, 6H); 13C ЯМР (126 МГц, ДМСО) δ 169,26, 161,51, 159,57, 157,10, 149,63, 131,45, 130,70, 127,97, 122,04, 117,68, 112,67, 111,30, 54,98, 50,16, 45,75, 34,87, 32,98, 23,68; ЖХ-МС (m/z): 384,4 (наблюдаемое).
1-(4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)-2-(6-изопропилпиридин-3-ил)этан-1-он
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,44-8,24 (м, 1H), 7,63-7,48 (м, 2H), 7,41 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,27-7,14 (м, 1H), 3,74-3,52 (м, 8H), 2,98 (гепт,, J = 6,9 Гц, 1H), 1,22 (д, J = 6,9 Гц, 6H); ЖХ-МС (m/z): 360,2 (M++H, наблюдаемое).
4-изопропилфенил 4-(5-цианопиразин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,38 (д, J = 1,4 Гц, 1H), 8,17 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 7,25-7,19 (м, 2H), 7,08-6,96 (м, 2H), 3,79 (д, J = 40,7 Гц, 6H), 2,91 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 1,24 (д, J = 6,9 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 153,98, 149,06, 147,24, 146,37, 131,12, 127,46, 121,38, 117,26, 117,16, 100,12, 43,95, 33,75, 24,19; ЖХ-МС (m/z): 352,0 (M++H, наблюдаемое).
6-(4-(4-изопропилбензоил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,49 (дд, J = 9,5, 1,3 Гц, 1H), 7,41-7,34 (м, 2H), 7,33-7,27 (м, 2H), 6,87 (дд, J = 9,6, 1,3 Гц, 1H), 3,85 (кв, J = 3,0 Гц, 8H), 2,95 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,27 (д, J = 6,9 Гц, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 171,11, 158,66, 151,63, 132,39, 130,96, 130,09, 127,52, 126,91, 116,68, 110,18, 44,68, 34,25, 23,96. ЖХ-МС (m/z): 336,5 (M++H, наблюдаемое).
N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-4-изопропилбензамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,78-7,59 (м, 2H), 7,44 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,29 (дд, J = 8,2, 1,7 Гц, 2H), 6,88 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 5,99 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 4,56 (д, J = 13,8 Гц, 2H), 4,44-4,25 (м, 1H), 3,27 (ддд, J = 14,0, 11,8, 2,7 Гц, 2H), 2,94 (г, J = 7,0 Гц, 1H), 2,23 (д, J = 12,6 Гц, 2H), 1,73-1,46 (м, 4H), 1,25 (д, J = 6,9 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 167,06, 158,45, 153,22, 131,89, 130,82, 129,28, 127,10, 126,88, 116,94, 110,01, 47,14, 44,10, 34,25, 31,90, 23,91; ЖХ-МС (m/z): 350,5 (M++H, наблюдаемое).
4-(5-хлорпиразин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,09 (д, J = 1,4 Гц, 1H), 7,88 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 7,30-7,27 (м, 1H), 7,20-7,11 (м, 2H), 6,33 (с, 1H), 3,85-3,51 (м, 6H), 3,04-2,53 (м, 1H), 1,36-1,18 (м, 6H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 155,32, 153,47, 144,55, 141,23, 137,05, 136,34, 129,35, 127,13, 120,63, 44,48, 43,53, 33,74, 24,27. ЖХ-МС (m/z): 360,4 (M++H, наблюдаемое).
(S)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)ацетамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,35 (д, J = 9,7 Гц, 1H), 7,20-7,13 (м, 2H), 7,06 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 6,88 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 5,50 (д, J = 6,5 Гц, 1H), 4,07 (дт, J = 13,8, 4,7 Гц, 1H), 3,98-3,82 (м, 2H), 3,67 (дт, J = 12,8, 6,0 Гц, 1H), 3,53-3,40 (м, 3H), 2,89 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 2,02-1,87 (м, 1H), 1,64 (м, 3H), 1,23 (дд, J = 6,9, 0,8 Гц, 6H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 171,57, 158,68, 148,42, 131,82, 130,88, 129,40, 129,26, 127,31, 116,90, 110,83, 49,55, 46,27, 45,32, 43,46, 33,91, 29,75, 24,15, 22,56; ЖХ-МС (m/z): 364,5 (M++H, наблюдаемое).
6-(4-(2-(3-гидрокси-4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,49 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,16 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,83 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 6,79-6,60 (м, 2H), 6,34 (с, 1H), 3,81 (м, 8H), 3,56 (м, 2H), 2,97 (гепт, J = 7,1 Гц, 1H), 1,20 (д, J = 6,8 Гц, 6H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 171,21, 158,64, 154,48, 138,22, 132,48, 131,10, 130,24, 127,25, 116,76, 115,26, 115,10, 110,34, 45,39, 44,42, 44,10, 41,45, 37,97, 28,93, 24,02. ЖХ-МС (m/z): 366,5 (M++H, наблюдаемое).
1-(4-(3-амино-5-хлорпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(4-изопропилфенил)этан-1-он
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,61 (с, 1H), 7,18 (д, J = 1,1 Гц, 4H), 4,72 (с, 2H), 3,76 (м, 4H), 3,64-3,53 (м, 2H), 3,08 (т, J = 5,2 Гц, 2H), 2,98 (т, J = 5,1 Гц, 2H), 2,88 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,24 (д, J = 6,9 Гц, 6H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 170,15, 147,95, 147,74, 144,53, 140,77, 132,20, 129,82, 128,66, 127,11, 48,59, 48,42, 46,14, 41,79, 40,81, 33,94, 24,19; ЖХ-МС (m/z): 374,3 (M++H, наблюдаемое).
1-(4-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(4-изопропилфенил)этан-1-он
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,06 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 7,82 (д, J = 1,4 Гц, 1H), 7,18 (с, 4H), 3,76 (м, 4H), 3,56 (м, 4H), 3,39 (м, 2H), 2,88 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 170,15, 153,56, 147,86, 141,28, 137,08, 132,09, 129,37, 128,65, 127,16, 45,60, 44,80, 44,66, 41,28, 40,92, 33,93, 24,19; ЖХ-МС (m/z): 359,3 (M++H, наблюдаемое).
N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-2-(4-изопропилфенил)ацетамид
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,40 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,20 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,15 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 6,81 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 5,28 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 4,43 (д, J = 13,8 Гц, 2H), 4,11 (м, 1H), 3,54 (с, 2H), 3,17 (ддд, J = 14,0, 11,8, 2,7 Гц, 2H), 2,89 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 2,12-1,96 (м, 2H), 1,34 (м, 2H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 170,99, 158,43, 148,43, 132,00, 130,81, 129,49, 129,31, 127,42, 116,99, 109,92, 46,84, 43,97, 43,66, 33,96, 31,65, 24,15; ЖХ-МС (m/z): 364,5 (M++H, наблюдаемое).
6-(4-(2-(5-изопропилтиофен-2-ил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,48 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 6,84 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 6,71 (м, 1H), 6,63 (дд, J = 3,5, 1,0 Гц, 1H), 3,90 (д, J = 1,0 Гц, 2H), 3,83 (м, 4H), 3,71 (м, 4H), 3,22-3,01 (м, 1H), 1,30 (д, J = 6,9 Гц, 6H); ЖХ-МС (m/z): 356,5 (M++H, наблюдаемое).
2-(4-изопропилфенил)-1-(4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,16 (м, 1H), 8,07 (м, 1H), 7,22-7,03 (м, 4H), 3,85 (м, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,66 (м, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,27 (м, 2H), 2,97-2,77 (м, 1H), 1,36-1,14 (д, J = 7,0 Гц 6H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 170,15, 149,66, 148,46, 148,02, 134,10, 131,85, 128,63, 127,24, 121,20, 119,90, 46,71, 46,67, 45,25, 41,10, 40,92, 33,93, 24,19; ЖХ-МС (m/z): 369,5 (M++H, наблюдаемое).
(R)-6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,45 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,18 (с, 4H), 6,76 (д, J = 11,4 Гц, 1H), 4,78 (м, 1H), 4,46-4,12 (м, 2H), 4,03 (м, 1H), 3,74 (с, 2H), 3,56-2,93 (м, 3H), 2,87 (г, J = 7,0 Гц, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H), 1,17 (д, J = 6,7 Гц, 3H); ЖХ-МС (m/z): 364,5 (M++H, наблюдаемое).
1-(4-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(5-изопропилтиофен-2-ил)этан-1-он
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,07 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 7,85 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 6,70 (d J = 3,5 Гц, 1H), 6,63 (д, J = 3,5 Гц, 1H), 3,89 (с, 2H), 3,83-3,73 (м, 2H), 3,65 (м, 2H), 3,53 (м, 4H), 3,19-3,01 (м, 1H), 1,30 (д, J = 6,8 Гц, 6H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 169,05, 153,56, 153,25, 141,31, 137,16, 133,08, 129,40, 125,75, 121,84, 45,77, 44,78, 44,71, 41,42, 35,72, 30,21, 24,88; ЖХ-МС (m/z): 365,4 (M++H, наблюдаемое).
(R)-6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,43 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,16 (с, 4H), 6,74 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,82-4,50 (м, 1H), 4,45-4,30 (м, 2H), 3,97 (м, 1H), 3,83-3,61 (м, 3H), 3,37-3,25 (м, 1H), 3,22-3,09 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,85 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,19 (д, J = 6,9 Гц, 6H), 1,15-0,96 (м, 2H) (наблюдались оба ротамера); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 170,92, 170,82, 158,20, 148,02, 131,96, 130,94, 129,87, 128,85, 128,64, 127,17, 116,83, 109,99, 100,20, 49,58, 48,94, 47,85, 45,43, 45,33, 41,40, 41,02, 40,78, 39,43, 39,05, 33,96, 33,91, 24,19, 24,16, 14,80, 14,27 (наблюдались оба ротамера); ЖХ-МС (m/z): 364. 2 (M++H, наблюдаемое).
(S)-6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,44 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,17 (с, 4H), 6,77 (д, J = 11,3 Гц, 1H), 5,05-4,50 (м, 1H), 4,46-3,94 (м, 2H), 3,74 (м, 3H), 3,43 (м, 1H), 3,21 (м, 1H), 3,04-2,74 (м, 2H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H), 1,17 (д, J = 6,7 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 170,20, 159,10, 147,92, 131,93, 130,95, 129,76, 128,53, 127,16, 116,81, 109,74, 49,68, 48,36, 45,58, 44,36, 41,33, 40,89, 36,07, 16,91, 15,98; ЖХ-МС (m/z): 364,2 (M++H, наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-(метилтио)фенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,47 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,25-7,14 (м, 4H), 6,82 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 3,81 (дд, J = 6,6, 4,0 Гц, 2H), 3,78-3,66 (м, 6H), 3,62 (дд, J = 6,6, 3,8 Гц, 2H), 2,46 (с, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 169,97, 158,61, 137,57, 131,35, 130,98, 130,12, 129,26, 127,27, 116,74, 110,17, 45,44, 44,58, 44,08, 41,19, 40,69, 16,05; ЖХ-МС (m/z): 354,1 (M++H, наблюдаемое).
(S)-6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,46 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,19 (с, 3H), 6,76 (д, J = 9,7 Гц, 1H), 4,84-4,52 (м, 1H), 4,51-4,29 (м, 2H), 4,14-3,88 (м, 1H), 3,86-3,65 (м, 2H), 3,52-3,27 (м, 1H), 3,22-2,96 (м, 2H), 2,88 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H), 1,18-0,99 (д, J = 6,7 Гц, 3H) (наблюдались оба ротамера); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 170,96, 170,85, 158,21, 158,17, 148,09, 148,04, 132,00, 131,96, 130,95, 129,89, 128,86, 128,65, 127,19, 116,82, 109,99, 49,59, 48,96, 47,84, 45,44, 45,34, 41,41, 41,04, 40,79, 39,44, 39,04, 33,97, 33,92, 29,92, 24,20, 24,17, 14,80, 14,27 (наблюдались оба ротамера); ЖХ-МС (m/z): 364,3 (M++H, наблюдаемое).
6-((1S,4S)-5-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,35 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 7,11-7,01 (м, 4H), 6,43 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 3,69-3,24 (м, 6H), 2,79 (м, 1H), 1,95 (м, 2H), 1,17-1,12 (м, 6H) (наблюдались оба ротамера); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 170,14, 157,16, 148,18, 147,87, 131,37, 130,96, 129,73, 128,91, 128,88, 127,24, 126,98, 116,94, 110,44, 58,14, 57,59, 56,59, 55,72, 55,36, 53,71, 53,07, 42,24, 41,43, 36,69, 33,99, 33,91, 24,29, 24,23, 24,19 (наблюдались оба ротамера); ЖХ-МС (m/z): 362,4 (M++H, наблюдаемое).
(S)-6-(4-(2-(5-изопропилтиофен-2-ил)ацетил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,48 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 6,80 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 6,72 (т, J = 3,4 Гц, 1H), 6,63 (т, J = 2,8 Гц, 1H), 4,93-4,55 (м, 1H), 4,46 (м, 2H), 4,13-3,95 (м, 1H), 3,95-3,80 (м, 2H), 3,60-3,32 (м, 2H), 3,28-3,15 (м, 1H), 3,15-2,99 (м, 1H), 1,29 (м, 6H), 1,17 (м, 3H) (наблюдались оба ротамера); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 169,77, 158,23, 153,37, 133,01, 132,86, 130,98, 129,95, 125,97, 125,85, 121,86, 116,81, 110,03, 49,85, 49,00, 47,87, 45,60, 45,45, 41,55, 39,45, 39,09, 35,84, 35,47, 30,23, 24,91, 24,85, 14,83, 14,35 (наблюдались оба ротамера); ЖХ-МС (m/z): 370,5 (M++H, наблюдаемое).
(R)-6-(2-метил-4-(2-(4-(метилтио)фенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,46 (м, 1H), 7,21 (м, 4H), 6,77 (м, 1H), 4,90-4,49 (м, 1H), 4,49-4,31 (м, 2H), 3,99 (м, 1H), 3,84-3,64 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,36 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 1,13 (м, 3H) (наблюдались оба ротамера); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 170,51, 158,19, 137,64, 137,57, 131,41, 130,97, 129,94, 129,44, 129,22, 127,34, 127,21, 116,81, 110,02, 49,69, 48,95, 47,83, 45,41, 45,35, 41,47, 40,83, 40,40, 39,43, 39,04, 16,17, 16,02, 14,82, 14,57 (наблюдались оба ротамера); ЖХ-МС (m/z): 368,4 (M++H, наблюдаемое).
2-(4-изопропилфенил)-1-(4-(6-(метилсульфонил)пиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,85 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,19 (с, 4H), 6,94 (д, J = 9,7 Гц, 1H), 3,89-3,56 (м, 10H), 3,32 (с, 3H), 2,88 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 170,30, 160,03, 153,98, 147,97, 131,89, 128,65, 127,21, 125,33, 111,97, 45,48, 44,80, 44,38, 41,24, 40,95, 40,91, 33,93, 24,18; ЖХ-МС (m/z): 403,4 (M++H, наблюдаемое).
(R)-6-(4-(2-(6-изопропилпиридин-3-ил)ацетил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,42 (д, J = 5,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,49 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,22-7,13 (м, 1H), 6,80 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,87 (м, 1H), 4,66-4,34 (м, 2H), 4,02 (м, 1H), 3,89-3,65 (м, 3H), 3,60-3,19 (м, 2H), 3,05 (м, 1H), 1,29 (д, J = 6,9 Гц, 6H), 1,17 (м, 3H) (наблюдались оба ротамера); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 169,87, 166,49, 158,19, 149,04, 137,55, 137,40, 131,03, 130,08, 120,92, 116,76, 110,07, 49,80, 48,94, 47,77, 45,41, 41,58, 39,46, 39,10, 37,54, 37,29, 36,12, 22,76, 14,93, 14,61 (наблюдались оба ротамера); ЖХ-МС (m/z): 365,5 (M++H, наблюдаемое).
(S)-6-(4-(2-(6-изопропилпиридин-3-ил)ацетил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,41 (д, J = 5,9 Гц, 1H), 7,59 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,21-7,11 (м, 1H), 6,80 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,87 (м, 1H), 4,70-4,32 (м, 2H), 4,02 (м, 1H), 3,86-3,64 (м, 3H), 3,61-3,17 (м, 2H), 3,04 (м, 1H), 1,29 (д, J = 6,9 Гц, 6H), 1,16 (м, 3H) (наблюдались оба ротамера); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 169,91, 158,20, 149,28, 131,03, 120,89, 116,77, 110,06, 49,80, 48,95, 47,76, 45,38, 41,57, 39,10, 37,33, 36,21, 22,77, 14,92, 14,60. (наблюдались оба ротамера); ЖХ-МС (m/z): 365,2 (M++H, наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,55-7,41 (м, 1H), 7,29 (д, J = 3,0 Гц, 2H), 7,26-7,18 (м, 2H), 6,90 (ддд, J = 28,0, 9,7, 3,1 Гц, 1H), 4,10 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 3,94-3,68 (м, 7H), 3,57 (дд, J = 52,5, 3,2 Гц, 1H), 2,99-2,84 (м, 1H), 1,52 (д, J = 3,2 Гц, 3H), 1,45 (д, J = 3,2 Гц, 3H), 1,25 (дд, J = 6,8, 3,6 Гц, 6H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 171,30, 170,76, 159,08, 158,83, 147,88, 147,72, 131,64, 131,26, 130,08, 129,68, 129,62, 129,60, 128,69, 126,96, 126,90, 116,66, 112,90, 112,65, 58,71, 55,03, 50,74, 44,91, 42,76, 42,05, 41,21, 40,74, 40,48, 33,76, 33,72, 23,99, 23,96, 23,70; ЖХ-МС (m/z): 378,5 (M++H, наблюдаемое).
6-((2S,6R)-4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,40 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,17-7,08 (м, 4H), 6,68 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,71 (с, 1H), 4,57 (д, J = 13,4 Гц, 1H), 4,35 (с, 1H), 3,87-3,65 (м, 3H), 3,34 (дд, J = 13,5, 4,6 Гц, 1H), 2,90 (дд, J = 13,4, 4,6 Гц, 1H), 2,81 (дкв, J = 13,6, 6,8 Гц, 1H), 1,17 (дд, J = 19,8, 7,0 Гц, 9H), 0,97 (д, J = 6,9 Гц, 3H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 206,98, 171,02, 157,16, 147,90, 131,92, 131,29, 130,71, 129,44, 128,66, 126,99, 126,90, 126,83, 116,73, 109,63, 49,75, 47,48, 46,74, 45,60, 40,41, 33,77, 30,95, 23,99, 18,51, 17,97; ЖХ-МС (m/z): 378,5 (M++H, наблюдаемое).
4-изопропилфенил (S)-4-(6-цианопиридазин-3-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,53 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 7,07 (дд, J = 8,7, 4,9 Гц, 2H), 6,87 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,99-4,57 (м, 1H), 4,57-4,09 (м, 3H), 3,62-3,15 (м, 3H), 2,94 (п, J = 6,9 Гц, 1H), 1,45-1,32 (м, 3H), 1,27 (д, J = 6,9 Гц, 6H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 158,18, 154,35, 148,95, 146,22, 130,81, 129,75, 127,33, 121,23, 116,65, 109,89, 48,47, 48,32, 47,67, 47,41, 43,85, 43,33, 39,10, 38,90, 33,62, 28,39, 24,07, 14,66, 14,37; ЖХ-МС (m/z): 366,6 (M++H, наблюдаемое).
4-изопропилфенил (R)-4-(6-цианопиридазин-3-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,53 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,28-7,22 (м, 2H), 7,07 (дд, J = 8,9, 4,8 Гц, 2H), 6,87 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,75 (д, J = 123,6 Гц, 1H), 4,56-4,09 (м, 3H), 3,61-3,17 (м, 3H), 2,94 (п, J = 6,9 Гц, 1H), 1,45-1,33 (м, 3H), 1,27 (д, J = 6,9 Гц, 6H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 158,18, 154,35, 148,95, 146,22, 130,80, 129,75, 127,32, 121,27, 121,23, 116,65, 109,88, 48,48, 48,32, 47,67, 47,42, 43,84, 43,33, 39,10, 38,90, 33,62, 28,88, 24,06, 14,65, 14,37; ЖХ-МС (m/z): 366,5 (M++H, наблюдаемое).
(S)-6-(4-(2-(4-(трет-бутил)фенил)ацетил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,39 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,32-7,25 (м, 2H), 7,14 (дд, J = 8,3, 3,8 Гц, 2H), 6,70 (дд, J = 9,7, 3,6 Гц, 1H), 4,77-4,46 (м, 1H), 4,43-4,29 (м, 1H), 4,07-3,81 (м, 1H), 3,79-3,60 (м, 3H), 3,43-3,08 (м, 2H), 3,05-2,90 (м, 1H), 1,23 (с, 9H), 0,92 (д, J = 6,7 Гц, 3H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 170,71, 170,61, 158,00, 157,96, 150,13, 150,11, 131,46, 131,40, 130,74, 129,69, 128,40, 128,20, 125,83, 116,61, 109,76, 49,38, 48,74, 47,63, 45,23, 45,12, 41,19, 40,67, 40,47, 39,23, 38,84, 34,48, 31,32, 14,61, 14,02; ЖХ-МС (m/z): 378,2 (M++H, рассчитанное).
(R)-6-(4-(2-(4-(трет-бутил)фенил)ацетил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,39 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,32-7,25 (м, 2H), 7,14 (дд, J = 8,5, 3,9 Гц, 2H), 6,70 (дд, J = 9,6, 3,6 Гц, 1H), 4,75-4,46 (м, 1H), 4,44-4,30 (м, 1H), 3,94 (дд, J = 66,7, 13,5 Гц, 1H), 3,79-3,60 (м, 3H), 3,44-3,06 (м, 2H), 3,05-2,91 (м, 1H), 1,23 (с, 9H), 1,02 (дд, J = 99,3, 6,6 Гц, 3H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 170,71, 170,61, 162,26, 158,00, 157,97, 150,13, 150,11, 131,46, 131,40, 130,74, 129,68, 128,40, 128,20, 125,83, 125,78, 116,62, 109,77, 49,37, 48,74, 47,63, 45,23, 45,12, 41,20, 40,66, 40,47, 39,23, 38,84, 38,62, 34,48, 34,47, 31,32, 28,86, 14,61, 14,02; ЖХ-МС (m/z): 378,2 (M++H, наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)фенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,41 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,26-7,15 (м, 4H), 6,75 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 3,76 (дд, J = 6,6, 4,1 Гц, 2H), 3,73-3,61 (м, 6H), 3,57 (дд, J = 6,7, 4,0 Гц, 2H), 3,43-3,24 (м, 1H), 1,43 (д, J = 7,2 Гц, 3H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 169,64, 158,40, 135,33, 135,31, 134,33, 130,80, 129,96, 129,06, 128,89, 128,15, 125,93, 116,52, 109,94, 45,24, 44,37, 43,84, 41,00, 40,51, 14,54, 14,51; ЖХ-МС (m/z): 404,5 (M++H, наблюдаемое).
1-(4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)фенил)этан-1-он
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,24-7,14 (м, 8H), 6,81 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 3,72 (д, J = 9,7 Гц, 4H), 3,58-3,45 (м, 6H), 3,40-3,28 (м, 1H), 1,42 (д, J = 7,2 Гц, 3H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 169,56, 158,76, 147,57, 135,19, 134,52, 129,02, 129,00, 128,90, 115,35, 45,36, 45,24, 44,63, 43,90, 43,68, 41,14, 40,47, 38,62, 14,54, 14,52, 14,50; ЖХ-МС (m/z): 413,4 (M++H, наблюдаемое).
6-((2S)-2-метил-4-(2-(4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)фенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,49 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 6,86-6,73 (м, 1H), 4,87-4,54 (м, 1H), 4,53-4,39 (м, 1H), 4,20-3,89 (м, 1H), 3,88-3,71 (м, 3H), 3,58-3,19 (м, 3H), 3,18-3,00 (м, 1H), 1,52 (д, J = 7,2 Гц, 3H), 1,11 (дд, J = 99,2, 6,6 Гц, 3H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 170,25, 170,18, 157,98, 135,38, 134,49, 134,42, 130,77, 129,78, 129,75, 129,05, 128,88, 116,59, 109,79, 49,40, 48,74, 47,62, 45,21, 45,15, 43,90, 43,69, 41,27, 40,60, 40,49, 39,13, 38,79, 38,62, 14,62, 14,52, 14,49, 14,01; ЖХ-МС (m/z): 418,5 (M++H, наблюдаемое).
6-((2R)-2-метил-4-(2-(4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)фенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,40 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,20 (д, J = 11,9 Гц, 5H), 6,74-6,64 (м, 1H), 4,75-4,47 (м, 1H), 4,36 (дд, J = 11,7, 4,0 Гц, 1H), 4,09-3,81 (м, 1H), 3,78-3,62 (м, 2H), 3,48-3,11 (м, 2H), 3,09-2,92 (м, 1H), 1,45-1,38 (м, 3H), 1,02 (дд, J = 99,2, 6,6 Гц, 2H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 170,24, 170,17, 158,00, 157,95, 135,38, 134,49, 134,42, 130,77, 129,78, 129,62, 129,20, 129,05, 129,03, 128,88, 116,58, 109,79, 51,16, 49,40, 48,74, 47,62, 45,21, 45,15, 43,91, 43,68, 41,27, 40,60, 40,49, 39,13, 38,79, 38,62, 28,86, 14,61, 14,52, 14,49, 14,01; ЖХ-МС (m/z): 418,5 (M++H, наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-(трифторметил)фенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,54 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,42 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,33 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 6,77 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 3,77 (д, J = 4,0 Гц, 6H), 3,69-3,52 (м, 4H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 169,01, 158,39, 138,45, 130,85, 130,09, 129,20, 125,85, 125,82, 125,79, 125,76, 116,46, 110,00, 45,23, 44,42, 43,81, 41,03, 40,47, 40,45; ЖХ-МС (m/z): 376,4 (M++H, наблюдаемое).
Характеристики типовых соединений
Приведенные ниже соединения из таблицы 1 были синтезированы способами, идентичными или аналогичными описанным в данном документе. Необходимые стартовые материалы являются коммерчески доступными, описаны в литературе или могут быть без труда синтезированы специалистом в области органического синтеза.
Таблица 1
a % Активности Михаэлиса-Ментен = 100/(1 + (X/IC50));
b Ki Моррисона, % активности = Vo*(1 - ((((Et + X + (Ki*(1 + (S/Km)))) - (((Et +X + (Ki*(1 + (S/Km))))^2) - 4*Et*X)^0,5))/(2*Et)));
c ClogP рассчитывают, используя ChemBioDraw Ultra 14.0.
Ссылки
Leonardi, R.; Zhang, Y. M.; Rock, C. O.; Jackowski, S. Coenzyme A: back in action. Prog. Lipid Res. 2005, 44, 125-153.
Jackowski, S.; Rock, C. O. Regulation of coenzyme A biosynthesis. J. Bacteriol. 1981, 148, 926-932.
Zhou, B.; Westaway, S. K.; Levinson, B.; Johnson, M. A.; Gitschier, J.; Hayflick, S. J. A novel pantothenate kinase gene (PANK2) is defective in Hallervorden-Spatz syndrome. Nat. Genet. 2001, 28, 345-349.
Zhang, Y. M.; Rock, C. O.; Jackowski, S. Feedback regulation of murine pantothenate kinase 3 by coenzyme A and coenzyme A thioesters. J. Bio. Chem. 2005, 280, 32594-32601.
Rock, C. O.; Karim, M. A.; Zhang, Y. M.; Jackowski, S. The murine pantothenate kinase (Pank1) gene encodes two differentially regulated pantothenate kinase isozymes. Gene 2002, 291, 35-43.
Johnson, M. A.; Kuo, Y. M.; Westaway, S. K.; Parker, S. M.; Ching, K. H.; Gitschier, J.; Hayflick, S. J. Mitochondrial localization of human PANK2 and hypotheses of secondary iron accumulation in pantothenate kinase-associated neurodegeneration. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004, 1012, 282-298.
Kotzbauer, P. T.; Truax, A. C.; Trojanowski, J. Q.; Lee, V. M. Altered neuronal mitochondrial coenzyme A synthesis in neurodegeneration with brain iron accumulation caused by abnormal processing, stability, and catalytic activity of mutant pantothenate kinase 2. J. Neurosci. 2005, 25, 689-698.
Kuo, Y. M.; Duncan, J. L.; Westaway, S. K.; Yang, H.; Nune, G.; Xu, E. Y.; Hayflick, S. J.; Gitschier, J. Deficiency of pantothenate kinase 2 (Pank2) in mice leads to retinal degeneration and azoospermia. Hum. Mol. Genet. 2005, 14, 49-57.
Garcia, M.; Leonardi, R.; Zhang, Y. M.; Rehg, J. E.; Jackowski, S. Germline deletion of pantothenate kinases 1 and 2 reveals the key roles for CoA in postnatal metabolism. PloS one 2012, 7, e40871.
Leonardi, R.; Rehg, J. E.; Rock, C. O.; Jackowski, S. Pantothenate Kinase 1 is required to support the metabolic transition from the fed to the fasted state. PloS one 2010, 5, e11107.
Leonardi, R.; Rock, C. O.; Jackowski, S. Pank1 deletion in leptin-deficient mice reduces hyperglycaemia and hyperinsulinaemia and modifies global metabolism without affecting insulin resistance. Diabetologia 2014, 57, 1466-1475.
Sabatti, C.; Service, S. K.; Hartikainen, A. L.; Pouta, A.; Ripatti, S.; Brodsky, J.; Jones, C. G.; Zaitlen, N. A.; Varilo, T.; Kaakinen, M.; Sovio, U.; Ruokonen, A.; Laitinen, J.; Jakkula, E.; Coin, L.; Hoggart, C.; Collins, A.; Turunen, H.; Gabriel, S.; Elliot, P.; McCarthy, M. I.; Daly, M. J.; Jarvelin, M. R.; Freimer, N. B.; Peltonen, L. Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population. Nature Genet. 2009, 41, 35-46.
Sharma, L. K.; Leonardi, R.; Lin, W.; Boyd, V. A.; Goktug, A.; Shelat, A. A.; Chen, T.; W.; Jackowski, S.; Rock, C. O., A High-Throughput Screen Reveals New Small-Molecule Activators and Inhibitors of Pantothenate Kinases J. Med. Chem. 2015, 58, 1563-1568.
Shultz, M. D. Setting expectations in molecular optimizations: Strengths and limitations of commonly used composite parameters. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 5980-5991.
Leeson, P. D.; Springthorpe, B.: The influence of drug-like concepts on decision-making in medicinal chemistry. Nat. Rev. Drug. Discov. 2007, 6, 881-890.
Специалистам в данной области техники будет очевидно, что в настоящем изобретении можно проводить различные модификации и вариации без отступления от объема и сущности изобретения. Другие варианты реализации изобретения станут очевидны для специалистов в данной области техники после рассмотрения описания изобретения и при практической реализации описанного в данном документе изобретения. Подразумевается, что описание изобретения и примеры являются исключительно иллюстративными, а фактические объем и сущность изобретения определены нижеприведенной формулой изобретения.
Claims (76)
1. Соединение, имеющее структуру, представленную формулой:
где A представляет собой CH2;
где Q1 представляет собой CH; и R2 выбран из C1-C8 ациклического алкила и циклопропила; или
где Q1 представляет собой N; и R2 выбран из C1-C8 ациклического алкила и циклопропила;
где Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
где каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода и галогена; и
где R4 выбран из галогена и –CN,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
где (i) Q1 представляет собой CH, и R2 выбран из изопропила и циклопропила; или
(ii) Q1 представляет собой N, и R2 выбран из изопропила и циклопропила.
3. Соединение по п. 1, в котором Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
4. Соединение по п. 1, в котором Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
5. Соединение по п. 1, имеющее структуру, представленную формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 1, в котором Q1 представляет собой CH.
7. Соединение по п. 1, в котором R2 представляет собой циклопропил.
8. Соединение по п. 1, в котором каждый из R3a и R3b представляет собой водород.
9. Соединение по п. 1, в котором R4 представляет собой Cl.
10. Соединение по п. 1, в котором Q2 представляет собой:
11. Соединение по п. 1, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 1, выбранное из:
13. Соединение по п. 1, представляющее собой:
14. Соединение по п. 1, представляющее собой:
15. Соединение, имеющее структуру, представленную формулой:
где Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
где Z представляет собой CH2CO;
где Ar1 выбран из фенила и моноциклического гетероарила и замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, C1-C8 ациклического алкила и циклопропила; и
где Ar3 представляет собой структуру, выбранную из:
где R5 выбран из CN и галогена,
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п. 15, в котором Ar1 выбран из фенила, пиридинила и тиенила, и замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из F, C1-C4 ациклического алкила и циклопропила.
17. Соединение по п. 15, в котором Ar3 представляет собой:
18. Соединение по п. 15, в котором R5 представляет собой CN.
19. Соединение по п. 15, в котором R5 представляет собой –Cl.
20. Соединение по п. 15, в котором Q2 представляет собой:
21. Соединение по п. 15, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Способ лечения расстройства, связанного с активностью пантотенаткиназы, у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру, представленную формулой:
или его фармацевтически приемлемой соли,
где A представляет собой CH2;
где Q1 представляет собой CH; и R2 выбран из C1-C8 ациклического алкила и циклопропила; или
где Q1 представляет собой N; и R2 выбран из C1-C8 ациклического алкила и циклопропила;
где Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
где каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода и галогена; и
где R4 представляет собой галоген или –CN; и где расстройство представляет собой гипергликемию, нейродегенерацию или диабет, где гипергликемия вызвана нарушением регуляции и/или повышением уровня кофермента А; и нейродегенерация вызвана дефицитом пантотенаткиназы или кофермента A.
23. Способ по п. 22, в котором соединение проявляет ингибирование активности PanK при IC50 от примерно 0.001 мкM до примерно 0.05 мкM.
24. Способ по п. 22, в котором нейродегенерация представляет собой пантотенаткиназа-ассоциированную нейродегенерацию (PKAN).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662354012P | 2016-06-23 | 2016-06-23 | |
US62/354,012 | 2016-06-23 | ||
PCT/US2017/039037 WO2017223474A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-06-23 | Small molecule modulators of pantothenate kinases |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019101613A RU2019101613A (ru) | 2020-07-23 |
RU2019101613A3 RU2019101613A3 (ru) | 2020-12-03 |
RU2764652C2 true RU2764652C2 (ru) | 2022-01-19 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004058754A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Euro-Celtique S.A. | Benzoazolypiperazine derivatives having mglur1- and mglur5-antagonistic activity |
US8975398B2 (en) * | 2012-05-11 | 2015-03-10 | Abbvie Inc. | NAMPT inhibitors |
RU2014147739A (ru) * | 2012-04-27 | 2016-06-20 | Ретрофин, Инк. | Производные пантотената для лечения неврологических заболеваний |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004058754A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Euro-Celtique S.A. | Benzoazolypiperazine derivatives having mglur1- and mglur5-antagonistic activity |
RU2014147739A (ru) * | 2012-04-27 | 2016-06-20 | Ретрофин, Инк. | Производные пантотената для лечения неврологических заболеваний |
US8975398B2 (en) * | 2012-05-11 | 2015-03-10 | Abbvie Inc. | NAMPT inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
TAFESSE L et al.: "Synthesis and evaluation of pyridazinylpiperazines as vanilloid receptor 1 antagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, 2004, v.14, no.22, p.5513-5519, DOI: 10.1016/J.BMCL.2004.09.010. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210246113A1 (en) | Small molecule modulators of pantothenate kinases | |
US9206176B2 (en) | Substituted N-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase BTK inhibitors | |
JP7352565B2 (ja) | パントテン酸キナーゼの小分子モジュレーター | |
US9296703B2 (en) | Substituted N-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase BTK inhibitors | |
PT1442019E (pt) | Derivados de amida como inibidores da glicogénio sintase cinase 3-beta | |
US20230286933A1 (en) | 2,5-aryl-thiazole analogs for the treatment of neurodegenerative diseases | |
PT2205569E (pt) | Alquiltiopirimidinas como antagonistas de crth2 | |
WO2019133634A1 (en) | Small molecule modulators of pantothenate kinases | |
US20220185796A1 (en) | Small molecule modulators of pank | |
JP2013505297A (ja) | mGluR5の正のアロステリック調節因子としてのO−ベンジルニコチンアミド類似体 | |
RU2764652C2 (ru) | Низкомолекулярные модуляторы пантотенаткиназ | |
AU2018357933A1 (en) | Substituted quinazoline sulfonamides as thioredoxin interacting protein (TXNIP) inhibitors | |
RU2797123C2 (ru) | Низкомолекулярные модуляторы пантотенаткиназ |