RU2797123C2

RU2797123C2 - Низкомолекулярные модуляторы пантотенаткиназ

Info

Publication number: RU2797123C2
Application number: RU2020124599A
Authority: RU
Inventors: Ричард Э. ЛИ; Раджендра П. ТАНГАЛЛАПАЛЛИ; Чарльз О. РОК; Сюзан ЯКОВСКИ; Энн В. ЭДВАРДЗ; Ми Кюйн ЮНЬ; Читра СУБРАМАНИАН; Роберт Замбони; Т. Редди
Original assignee: Ст. Джуд Чилдрен'З Рисерч Хоспитал, Инк.; СиОуЭй ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК.
Priority date: 2017-12-27
Filing date: 2018-12-26
Publication date: 2023-05-31

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим структуру, представленную формулой

где Q² представляет собой структуру, выбранную из следующих:

где каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо представляет собой атом водорода или галоген, при условии, что по меньшей мере один из R^3a, R^3b и R^3c представляет собой галоген; и где R⁴ представляет собой галоген или –CN. Технический результат: получены новые соединения, модулирующие активность пантотенаткиназы (PanK), которые могут быть пригодны для лечения метаболических нарушений, где указанное нарушение представляет собой гипергликемию, вызванную нарушением регуляции и/или повышением уровня коэнзима А; или нейродегенерацию, вызванную дефицитом пантотенаткиназы или коэнзима А. 2 н. и 30 з.п. ф-лы, 1 табл., 10 пр.

Description

Предшествующий уровень техники

Пантотенаткиназа (PanK, EC 2.7.1.33) катализирует биохимическое превращение пантотената (витамин В5) в фосфопантотенат и тем самым инициирует биосинтез Коэнзима А (КoA). В большинстве организмов активность PanK ферментов регулирует внутриклеточную концентрацию КoA (Leonardi et al. (2005) Prog. Lipid Res. 44: 125-153; Jackowski and Rock (1981) J. Bacteriol. 148: 926-932; Zano et al. (2015) Mol. Genet. Metab. 116:281-288). CoA представляет собой жизненно важный кофактор, который работает как переносчик субстратов, представляющих собой карбоновые кислоты, в различных синтетических и окислительных метаболических механизмах, таких как цикл трикарбоновых кислот, биосинтез стеролов, биосинтез гема, синтез и метаболизм жирных кислот и сложных липидов, а также эпигенетическая модификация хроматина. У животных идентифицированы четыре близкородственных активных изоформы PanK: PanK1α, PanK1β, PanK2 и PanK3, которые кодируются тремя генами (Zhou et al. (2001) Nat. Genet. 28: 345-349; Zhang et al. (2005) J. Biol. Chem. 280: 32594-32601; Rock et al. (2002) Gene 291: 35-43). Различные формы PanK регулируют клеточный КoA через ингибирование ферментативной активности по типу обратной связи КoA или КoA тиоэфирами, и каждая изоформа отвечает на ингибирование с разной степенью чувствительности (Leonardi et al. (2005) Prog. Lipid Res. 44: 125-153). Профиль экспрессии изоформ PanK различается у разных типов клеток, тканей и органов, и относительная распространенность одной или больше изоформ определяет соответствующий уровень КoA (Dansie et al. (2014) Biochem. Soc. Trans. 42:1033-1036).

Мутации в человеческом гене PANK2 приводят к редкому и опасному для жизни неврологическому нарушению, известному как PanK-ассоциированная нейродегенерация (PKAN) (Zhou et al. (2001) Nat. Genet. 28: 345-349; Johnson et al. (2004) Ann. N. Y. Acad. Sci. 1012: 282-298; Kotzbauer et al. (2005) J. Neurosci. 25: 689-698). PKAN представляет собой наследственную болезнь с аутосомно-рецессивным типом наследования, которая приводит к прогрессирующей дистонии, дизартрии, болезни Паркинсона и пигментной ретинопатии. Классическая PKAN развивается в первые 10 лет жизни, начинаясь в возрасте около 3 лет; и у пациентов есть риск ранней смерти. Ген PANK2 сильно экспрессирован в нейрональных тканях человека, и многие мутации, ассоциированные с PKAN, приводят к экспрессии обрезанных или инактивированных белков PanK2, или к сильно сниженной активности (Zhang et al. (2006) J. Biol. Chem. 281:107-114). Мутации PANK2 считаются приводящими к значительно пониженным уровням КоА, что в свою очередь ухудшает метаболизм и работу нейронов у пациентов с PKAN. Нет инструментов для исследования взаимосвязей между уровнем КоА и нейродегенерацией. Активация белков PanK1 или PanK3, которые тоже экспрессированы в нейрональных тканях (Leonardi et al. (2007) FEBS Lett. 581:4639-4644) может компенсировать снижение активности PanK2, поскольку функциональное резервирование между изоформами было продемонстрировано в мышиных моделях Pank1^-/- и Pank2^-/-(Leonardi et al. (2010).

Ограничение количества КоА при генетических нарушениях в Pank1 у мышей снижает рост КоА в печени в ответ на голодание. Это в свою очередь уменьшает окисление жирных кислот и выработку глюкозы печенью, что приводит к гипогликемии натощак (Leonardi et al. (2010) PloS one 5: e11107). Гипогликемия и значительное уменьшение окисления жирных кислот и кетонов являются главной причиной ранней смерти у Pank1^-/- Pank2^-/- мышей, у которых оба гена удалены (Garcia et al. (2012) PLoS one 7: e40871). Лептин-дефицитная ob/ob мышь является моделью связанного с ожирением диабета II типа, при котором наблюдается аномально высокий уровень КоА в печени (Leonardi et al. (2014) Diabetologia 57: 1466-1475). Вследствие связи между уровнем КоА в печени и гомеостазом глюкозы, удаление Pank1 у ob/ob мыши снижает уровень КоА в печени и приводит к нормализации диабетической гипергликемии и связанной с ней гиперинсулинемии, характерной для данной линии (Leonardi et al. (2014) Diabetologia 57: 1466-1475). Полногеномный поиск ассоциаций (Sabatti et al. (2009) Nature Genet. 41: 35-46) показывает значительную корреляцию между вариантами PANK1 гена и уровнем инсулина у людей, что поддерживают концепцию того, что PanK ингибиторы могут являться терапевтическими средствами при диабете. Все описанные выше данные в сумме показывают влияние изменений внутриклеточного уровня КоА на окислительный метаболизм и гомеостаз глюкозы.

Связи PanK с такими заболеваниями как PKAN и диабет, привели авторов настоящего изобретения к идентификации и разработке PanK активаторов и ингибиторов, способных модулировать уровень КоА, и к оценке применимости таких соединений в качестве терапевтических средств при этих заболеваниях. Авторы настоящего изобретения недавно раскрыли первые результаты высокопроизводительного скрининга, направленного на достижение этой цели (Sharma et al. (2015) J. Med. Chem. 58: 1563-1568). Последующие повторные исследования, тщательное фильтрование хитов и усилия в области медицинской химии позволили выявить новые хемотипы, способные модулировать активность PanK.

Несмотря на документально подтвержденную связь PanK с такими заболеваниями как PKAN и диабет, нет уверенности в способности антагонистов PanK модулировать уровень КоА в качестве терапевтических средств для лечения этих заболеваний. Поэтому сохраняется потребность в активных модуляторах PanK для изучения роли КоА в заболеваниях. Далее по тексту описана группа таких соединений, а также способы их получения и применения.

Краткое описание изобретения

В соответствии с указанной задачей настоящего изобретения, настоящее изобретение в одном своем аспекте касается композиций и способов их применения в профилактике и лечении нарушений, связанных с активностью пантотенаткиназы, таких как, например, PKAN и диабет.

В настоящем тексте раскрыты соединения, имеющие структуру, представленную формулой:

,

,	,				,
,	,		,		,
,	,		,		,
,	,		,		,
,	,		,		,
,		,	,		,
,		,		,	,
и ;

где каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо выбран из атома водорода, галогена, C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила, при условии, что по меньшей мере один из R^3a, R^3b и R^3c представляет собой галоген; и где R⁴ выбран из атома водорода, галогена, –CN, SO₂NH_2,SO₂CH₃, SO₂CF₃и NO₂, или их фармацевтически приемлемые соли.

Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:

,

где A выбран из O, CO, CH_2, CF₂, NH, N(CH₃) и CH(OH); где каждый из R^3a _, R^3b и R^3cнезависимо выбран из атома водорода, галогена, C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила, при условии, что по меньшей мере один из R^3a, R^3b и R^3c представляет собой галоген; и где R⁴ выбран из атома водорода, галогена, –CN, SO₂NH_2,SO₂CH₃, SO₂CF₃и NO₂, или их фармацевтически приемлемые соли.

Также описаны способы получения раскрытых соединений.

Также описаны фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению.

Также описан способ модулирования активности пантотенаткиназы по меньшей мере в одной клетке, включающий стадию контактирования по меньшей мере одной клетки с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

Также описан способ лечения нарушения, связанного с активностью пантотенаткиназы у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

Также описан способ модулирования уровня коэнзима A в клетках эффективным количеством по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или в комбинации с пантотенатом или его производными.

Хотя аспекты настоящего изобретения могут быть описаны и заявлены в определенном классе патентоспособных объектов изобретения, таком как системный класс патентоспособных объектов изобретения, это делается только для удобства, и квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что каждый аспект настоящего изобретения может быть описан и заявлен в любом классе патентоспособных объектов. Если иное не указано в явном виде, никакой описанный в настоящем тексте способ или аспект не ограничен требованием проведения стадий в определенном порядке. Соответственно, если в заявленном способе не указано в явном виде в Формуле изобретения или в описании, что стадии должны проводиться в определенном порядке, то порядок не является определенным в каком-либо отношении. Это дает возможность для любых интерпретаций, с учетом логики выстраивания стадий или технологической схемы, общеизвестных понятий грамматики и пунктуации, или числа и типа аспектов, описанных в настоящей заявке.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение будет более понятно из приведенного ниже подробного описания и включенных в него Примеров.

Перед тем как будут раскрыты и описаны соединения, композиции, изделия, системы, устройства и /или способы по настоящему изобретению, следует понимать, что они не ограничиваются частными методами синтеза, если иное не указано особо, или определенными реагентами, если иное не указано особо, поскольку они, разумеется, могут варьироваться. Следует также понимать, что терминология, использующаяся в настоящем тексте, служит только для описания частных аспектов и не является ограничивающей. Хотя в практической реализации или тестах настоящего изобретения могут применяться любые способы и материалы, одинаковые или эквивалентные описанным в настоящем тексте, далее будут описаны иллюстративные способы и материалы.

В настоящей заявке даются ссылки на различные публикации. Содержание этих публикаций включено в настоящий текст в полном объеме для более полного описания предшествующего уровня техники, к которому они относятся. Сами указанные публикации также включены в настоящий текст посредством ссылок касательно содержащегося в них материала, который обсуждается в предложении, к которому относится данная ссылка. Ничто в настоящей заявке не может истолковываться как признание факта того, что настоящее изобретение датирует такую публикацию задним числом, опираясь на более раннее изобретение. Кроме того, даты публикации, указанные в настоящем тексте, могут отличаться от реальных дат публикации, которые могут потребовать независимого подтверждения.

При использовании в настоящей спецификации и в Формуле изобретения, использование единственного числа включает значение множественного числа, если из контекста явным образом не следует иное. Так, например, термины “функциональная группа”, “алкил” или “остаток” включают смеси двух или больше таких функциональных групп, алкилов или остатков, и т.п.

При использовании в настоящей спецификации и в Формуле изобретения, термин “включающий” может включать аспекты “состоящий из” и “состоящий главным образом из”.

Диапазоны в настоящем тексте могут быть описаны в виде оборота «примерно» от одного определенного значения и/или «примерно» до другого определенного значения. Когда указан такой диапазон, другой аспект включает диапазон от одного определенного значения и/или до другого определенного значения. Сходным образом, когда значения выражены в виде приближений посредством использования приставки «примерно», следует понимать, что конкретное значение формирует другой аспект. Следует также понимать, что конечные точки каждого из диапазонов являются значимыми как в связи с другим конечным значением, так и независимо от другого конечного значения. Следует также понимать, что в настоящем тексте описан ряд значений, и что каждое значение в настоящем тексте описано также как «примерно» указанное значение, в дополнение к самому указанному значению. Например, если указано значение «10», то раскрыто также и значение «примерно» 10. Следует также понимать, что раскрыто каждое значение между двумя указанными точками. Например, если указано 10 и 15, то раскрыты также 11, 12, 13 и 14.

При использовании в настоящем тексте, термин “примерно” означает, что рассматриваемое количество или значение может представлять собой указанное значение, а также примерно указанное значение. Следует понимать в целом, что при использовании в настоящем тексте значение представляет собой номинальное указанное значение ±10% вариации, если иное не указано особо. Таким образом сообщается, что сходные значения дают эквивалентные результаты или эффекты, описанные в Формуле изобретения. То есть, следует понимать, что количества, размеры, препараты, формулы, параметры и другие количества и характеристики не являются и не должны являться точными, но они могут быть приблизительными и/или больше или меньше, по желанию, учитывая допуски, коэффициенты перевода, округления, ошибки измерения и т.п., и другие факторы, известные квалифицированным специалистам в данной области. В целом, количество, размер, формула, параметр или другое количество, или характеристика является «приблизительным», вне зависимости от того – указано ли это в тексте в явном виде. Следует понимать, что в случаях, когда термин «примерно» используется перед количественным значением, данный параметр включает также само указанное количественное значение, если иное не указано особо.

Указание в спецификации и Формуле изобретения весовых частей определенного элемента или компонента в композиции означает весовое соотношение между элементом или компонентом и любыми другими элементами или компонентами в композиции или изделии, для которых указаны весовые части. Так, в соединении, содержащем 2 весовые части компонента Х и 5 весовых частей компонента Y, X и Y содержатся в весовом соотношении 2:5, и присутствуют в таком соотношении вне зависимости от содержания дополнительных компонентов.

Весовой процент (вес. %) компонента, если специально не указано иное, рассчитывается относительно общего веса препарата или композиции, в которую включен данный компонент.

При использовании в настоящем тексте, термины “опционально” или “необязательно” означают, что описанное далее событие или обстоятельство может иметь место или не иметь место, и что описание включает случаи, когда это событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда нет.

При использовании в настоящем тексте, термин “субъект” может означать позвоночное животное, такое как млекопитающее, рыба, птица, рептилия или амфибия. Таким образом, субъектом для раскрытых в настоящем тексте способов может являться человек, нечеловекообразный примат, лошадь, свинья, кролик, собака, овца, коза, корова, кошка, морская свинка или грызун. Этот термин не обозначает определенный возраст или пол. Таким образом, он охватывает взрослых и новорожденных представителей, а также внутриутробный плод, мужского или женского пола. В одном аспекте субъект представляет собой млекопитающее. Пациентом является субъект, пораженный заболеванием или нарушением. Термин “пациент” включает человека и субъектов из области ветеринарии.

При использовании в настоящем тексте, термин “лечение” означает медицинские манипуляции с пациентом с целью излечить, облегчить, стабилизировать или предотвратить заболевание, патологическое состояние или нарушение. Этот термин включает активное лечение, то есть лечение, направленное конкретно на борьбу с заболеванием, патологическим состоянием или нарушением, а также включает этиотропное лечение, то есть лечение, направленное на устранение причины заболевания, патологического состояния или нарушения. Кроме того, данный термин включает паллиативное лечение, то есть лечение, направленное на облегчение симптомов, а не на излечивание заболевания, патологического состояния или нарушения; профилактическое лечение, то есть лечение, направленное на минимизацию или частичное или полное подавление развития заболевания, патологического состояния или нарушения; и поддерживающее лечение, то есть лечение, применяемое в дополнение к другой специфичной терапии, направленной на борьбу с заболеванием, патологическим состоянием или нарушением. В разных аспектах, данный термин включает любое лечение субъекта, включая млекопитающих (например, человека), и включает: (i) предотвращение появления заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию, но у которого оно еще не диагностировано; (ii) подавление заболевания, т.е. остановку его развития; или (iii) облегчение заболевания, т.е. вызывание его регрессии. В одном аспекте субъект представляет собой млекопитающее, такое как примат, и в другом аспекте субъект представляет собой человека. Термин “субъект” также включает домашних животных (например, кошек, собак и т.д.), сельскохозяйственных животных (например, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец, коз и т.д.) и лабораторных животных (например, мышей, кроликов, крыс, морских свинок, дрозофил и т.д.).

При использовании в настоящем тексте, термин “предотвращение” или “профилактика” означает препятствование, избежание, предупреждение, остановку или затруднение возникновения чего-либо, в особенности путем предвосхищающих действий. Следует понимать, что когда в настоящем тексте используется слово «уменьшение», «подавление» или «предотвращение», то если не указано иное, то в явном виде подразумевается одновременное применение остальных двух слов.

При использовании в настоящем тексте, термин “диагностировано” означает, что было пройдено физическое обследование у квалифицированного специалиста, например у лечащего врача, и обнаружено наличие патологического состояния, которое может быть диагностировано или излечено соединениями, композициями или способами, раскрытыми в настоящем тексте.

При использовании в настоящем тексте, термин “введение” означает любой способ предоставления фармацевтического препарата субъекту. Такие способы хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области техники и включают (но не ограничиваются только ими) пероральное введение, чрезкожное введение, введение посредством ингаляции, назальное введение, наружное введение, интравагинальное введение, введение в глаза, внутриушное введение, интрацеребральное введение, ректальное введение, сублингвальное введение, буккальное введение и парентеральное введение, включая инъекционное введение, такое как внутривенное введение, внутриартериальное введение, внутримышечное введение и подкожное введение. Введение может быть непрерывным или прерывистым. В разных аспектах препарат можно вводить терапевтически, то есть вводить для лечения существующего заболевания или патологического состояния. В других аспектах препарат можно вводить профилактически, то есть вводить для предотвращения заболевания или патологического состояния.

При использовании в настоящем тексте, термин “эффективное количество” означает количество, которое достаточно для достижения целевого результата или достижения эффекта в отношении нежелательного состояния. Например, «терапевтически эффективное количество» означает количество, которое достаточно для достижения целевого терапевтического результата или достижения эффекта в отношении нежелательных симптомов, но в целом недостаточно для вызывания нежелательных побочных эффектов. Конкретный уровень терапевтически эффективной дозировки для каждого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая вид нарушения, которое подвергается лечению, и степень тяжести этого нарушения; конкретная применяемая композиция; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диета пациента; время введения; способ введения; скорость экскреции конкретного применяемого соединения; длительность лечения; лекарственные средства, применяемые в комбинации или одновременно с конкретным применяемым соединением, и тому подобные факторы, хорошо известные квалифицированным специалистам в области медицины. Например, в данной области практикуется начинать дозирование соединения с более низких количеств, чем требующиеся для достижения целевого терапевтического эффекта, и постепенно повышать дозировку до наступления целевого эффекта. При необходимости эффективную суточную дозу можно делить на несколько доз для введения. Как следствие, однократные дозированные композиции могут содержать такие количества соединения, чтобы обеспечивалась необходимая суточная дозировка. Дозировку может подобрать лечащий врач в случае каких-либо противопоказаний. Дозировка может варьироваться, и ее можно вводить в виде одной или нескольких доз в течение суток, в течение одного или нескольких дней. В литературе можно найти указания по подходящим дозировкам для разных классов фармацевтических продуктов. В других аспектах препарат можно вводить в «профилактически эффективном количестве», то есть в количестве, эффективном для предотвращения заболевания или патологического состояния.

При использовании в настоящем тексте, “дозированная форма” означает фармакологически активное вещество в среде, носителе, разбавителе или устройстве, которые подходят для введения субъекту. Дозированная форма может содержать соединение по настоящему изобретению, продукт способа получения по настоящему изобретению или его соль, сольват или полиморф, в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, таким как консервант, буфер, физраствор или фосфатно-солевой буферный раствор. Дозированные формы можно изготовить, используя общепринятые методики фармацевтического производства и смешивания. Дозированные формы могут содержать неорганические или органические буферы (например, фосфаты, карбонаты, ацетаты или цитраты натрия или калия) и рН регуляторы (например, соляная кислота, гидроксид натрия или калия, цитратные или ацетатные соли, аминокислоты и их соли), антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, альфа-токоферол), поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 20, полисорбат 80, полиоксиэтилен-9,10-нонилфенол, дезоксихолат натрия), стабилизаторы раствора и/или крио/лио стабилизаторы (например, сахароза, лактоза, маннит, трегалоза), регуляторы осмотического давления (например, соли или сахара), антибактериальные агенты (например, бензойная кислота, фенол, гентамицин), пеногасители (например, полидиметилсилозон), консерванты (например, тимеросал, 2-феноксиэтанол, ЭДТА), стабилизаторы полимеров и регуляторы вязкости (например, поливинилпирролидон, полоксамер 488, карбоксиметилцеллюлоза) и сорастворители (например, глицерин, полиэтиленгликоль, этанол). Дозированная форма для инъекционного введения может содержать соединение по настоящему изобретению, продукт раскрытого в настоящем изобретении способа получения, или его соль, сольват или полиморф, суспендированный в стерильном солевом растворе для инъекций вместе с консервантом.

При использовании в настоящем тексте, термин “набор” означает коллекцию из по меньшей мере двух компонентов, составляющих набор. Вместе эти компоненты составляют функциональный комплекс для определенного назначения. Индивидуальные компоненты могут быть физически упакованы совместно или раздельно. Например, набор с инструкцией по применению набора может физически включать или не включать инструкцию с другими индивидуальными компонентами. Вместо этого инструкция может предоставляться в качестве отдельного компонента, в бумажной форме или в электронной форме, которая может предоставляться на устройстве памяти для прочтения на компьютере, или может скачиваться с веб-сайта в Интернете, или может быть записана в виде презентации.

При использовании в настоящем тексте, “инструкция(-и)” означает документы, описывающие соответствующие вещества или методы, имеющие отношение к набору. Эти материалы могут включать любую комбинацию из следующего: основные данные, список компонентов и информация об их доступности (информация о возможности покупки и т.д.), краткие или подробные инструкции по применению набора, способы решения возникающих проблем, ссылки, информация о техподдержке и любые другие сопутствующие документы. Инструкции могут предоставляться вместе с набором или в виде отдельного компонента, в бумажной форме или в электронной форме, которая может предоставляться на устройстве памяти для прочтения на компьютере, или может скачиваться с веб-сайта в Интернете, или может быть записана в виде презентации. Инструкции могут включать один или несколько документов и подразумевают обновления в будущем.

При использовании в настоящем тексте, термин “терапевтическое средство” включает любое синтетическое или природное биологически активное соединение или композицию, которые при введении в организм (человека или животного, отличного от человека) вызывают желаемый фармакологический, иммуногенный и/или физиологический эффект посредством локального и/или системного действия. Данный термин охватывает соединения или химическое соединения, традиционно относящиеся к лекарственным средствам, вакцинам и биофармацевтическим средствам, включая такие молекулы как белки, пептиды, гормоны, нуклеиновые кислоты, генетические конструкции и т.п. Примеры терапевтических средств описаны в хорошо известных литературных источниках, таких как Merck Index (14-е издание), the Physicians' Desk Reference (64-е издание) и The Pharmacological Basis of Therapeutics (12-е издание), и они включают (но не ограничиваются только ими) медикаменты; витамины; минеральные добавки; вещества, применяемые для лечения, предотвращения, диагностики, излечения или облегчения заболеваний или болезней; вещества, которые воздействуют на структуру или работу организма, или пролекарства, которые становятся биологически активными или более активными после попадания в физиологическую среду. Например, термин «терапевтическое средство» включает соединения или композиции для применения во всех основных терапевтических областях, включая (но не ограничиваясь только ими) адъюванты; противоинфекционные средства, такие как антибиотики и противовирусные средства; анальгетики и анальгезирующие комбинации, средства для снижения аппетита, противовоспалительные средства, противоэпилептические средства, местные и общие анестетики, снотворные, седативные, антипсихотические средства, нейролептические средства, антидепрессанты, транквилизаторы, антагонисты, блокаторы нейронов, антихолинергические средства и холиномиметики, антимускариновые и мускариновые средства, антиадренергические вещества, антиаритмические средства, антигипертензивные средства, гормоны и питательные вещества, противоревматические средства, противоастматические средства, антикольвунсанты, антигистаминные средства, средства против рвоты, противоопухолевые средства, противозудные средства, противолихорадочные средства; спазмолитические средства, сердечнососудистые препараты (включая блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, бета-агонисты и противоаритмические средства), антигипертензивные средства, диуретики, сосудорасширяющие средства; стимуляторы центральной нервной системы; препараты против кашля и простуды; противозастойные средства; диагностические средства; гормоны; стимуляторы роста костей и ингибиторы резорбции костей; иммунодепрессанты; мышечные релаксанты; психостимуляторы; седативные средства; транквилизаторы; белки, пептиды и их фрагменты (природные, химически синтезированные или полученные рекомбинантными методами); и нуклеиновые кислоты (полимерные формы двух или больше нуклеотидов – рибонуклеотидов (РНК) или дезоксирибонуклеотидов (ДНК), включая двухцепочечные и моноцепочечные молекулы, генетические конструкции, экспрессирующие векторы, антисмысловые молекулы и т.п.), малые молекулы (например, доксорубицин) и другие биологически активные макромолекулы, такие как, например, белки и ферменты. Данное средство может представлять собой биологически активное средство, использующееся в медицине, включая ветеринарию, и в сельском хозяйстве, например, в отношении растений, а также в других областях. Термин «терапевтическое средство» также включает (но не ограничивается только ими) медикаменты; витамины; минеральные добавки; вещества, применяемые для лечения, предотвращения, диагностики, излечения или облегчения заболеваний; или вещества, которые воздействуют на структуру или работу организма; или пролекарства, которые становятся биологически активными или более активными после попадания в определенную физиологическую среду.

Термин “фармацевтически приемлемый” характеризует материал, который не является биологически или каким-либо иным образом нежелательным, т.е. не вызывающий неприемлемый уровень нежелательных биологических эффектов и не взаимодействующий вредным для организма образом.

При использовании в настоящем тексте, термин “производное” означает соединение, имеющее структуру, являющуюся производным от структуры материнского соединения (например, соединения по настоящему изобретению), чья структура достаточно близка к описанным в настоящем тексте, и на основе этого сходства квалифицированный специалист может ожидать такой же или близкой активности или применимости, как у заявленных соединений по настоящему изобретению. Примеры производных включают соли, сложные эфиры, амиды, соли сложных эфиров или амидов, и N-оксиды материнских соединений.

При использовании в настоящем тексте, термин “фармацевтически приемлемый носитель” относится к стерильным водным или неводным растворам, дисперсиям, суспензиям или эмульсиям, а также к стерильным порошкам, предназначенным для разведения в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.), карбоксиметилцеллюлозу и их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Необходимую текучесть можно поддерживать, например, посредством применения материалов покрытия, таких как лецитин, посредством поддержания необходимого необходимого размера частиц в случае дисперсий, и посредством применения поверхностно-активных веществ. Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы и дииспергирующие агенты. Предотвращение воздействия микроорганизмов может быть достигнуто введением различных антибактериальных и противогрибковых средств, таких как парабен, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и т.п. Может также быть желательным включение в состав изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Пролонгированного всасывания инъецируемой фармацевтической формы можно добиться путем включения в состав таких агентов, как моностеарат алюминия и желатин, которые замедляют всасывание. Инъецируемые депонированные формы изготавливают путем формирования микроинкапсулированных матриксов лекарственного средства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид, поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера, а также от природы конкретного применяемого полимера, можно управлять скоростью высвобождения лекарственного средства. Депонированные инъецируемые препараты готовят также путем включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями тела. Инъецируемые препараты можно стерилизовать, например, путем фильтрования через задерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или других стерильных инъецируемых средах непосредственно перед применением. Подходящие инертные носители могут включать сахара, такие как лактоза. Желательно, чтобы по меньшей мере 95 вес.% частиц действующего вещества имели эффективный размер частиц в диапазоне от 0.01 до 10 микрометров.

Остаток химического вещества, при использовании в настоящей спецификации и Формуле изобретения, означает фрагмент, который является результирующим продуктом химического вещества в определенной схеме реакции или последующем препарате или химическом продукте, вне зависимости от того – был ли данный фрагмент реально получен из данного химического вещества. Так, остаток этиленгликоля в полиэфире представляет собой один или больше фрагментов -OCH₂CH₂O- в полиэфире, независимо от того был ли использован этиленгликоль для получения полиэфира. Сходным образом, остаток себациновой кислоты в полиэфире представляет собой один или больше -CO(CH₂)₈CO- фрагментов в полиэфире, независимо от того был ли данный фрагмент получен при реакции себациновой кислоты или ее эфира при получении данного полиэфира.

При использовании в настоящем тексте, термин “замещенный” включает все допустимые заместители в органических соединениях. В широком смысле, допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители в органических соединениях. Иллюстративные заместители включают, например, описанные ниже. Допустимых заместителей может быть один или больше, и они могут быть одинаковыми или разными для разных органических соединений. В контексте настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь заместители в виде атомов водорода и/или любые допустимые заместители в органических соединениях, описанные в настоящем тексте, которые не нарушают валентность гетероатомов. Настоящее описание не ограничивает каким-либо образом допустимые заместители для органических соединений. Также, термины «замещение» или «замещенный» включают подразумевающееся условие, что такое замещение осуществляется в соответствии с допустимой валентностью замещенного атома и заместителя, и что замещение дает в результате стабильное соединение, например соединение, которое не претерпевает спонтанных превращений, таких как перегруппировки, циклизация, отщепление и т.д. Также подразумевается, что в определенных аспектах, если явным образом не оговорено иное, отдельные заместители могут быть дополнительно необязательно замещенными (например, дополнительно замещенными или незамещенными).

В определениях различных терминов в настоящем тексте используются “A¹,” “A²,” “A³” и “A⁴” в качестве родовых символов для указания различных специфичных заместителей. Эти символы могут означать любой заместитель, не ограничиваясь перечисленными в настоящем тексте, и когда им присвоены определенные значения в одном случае, то в другом случае они могут означать некоторые другие заместители.

Термин “алифатический” или “алифатическая группа” при использовании в настоящем тексте означает углеводородный фрагмент, который может быть линейным (т.е. неразветвленным), разветвленным или циклическим (включая конденсированные, мостиковые и спиро-полициклы), и может быть полностью насыщенным или может содержать один или больше ненасыщенных фрагментов, но который не является ароматическим. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 атомов углерода. Алифатические группы включают (но не ограничиваются только ими) линейные или разветвленные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, а также их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

Термин “алкил” при использовании в настоящем тексте означает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую 1 - 24 атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, втор-пентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, додецил, тетрадецил, гексадецил, эйкозил, тетракозил и т.п. Алкильная группа может быть циклической или ациклической. Алкильная группа может быть разветвленной или неразветвленной. Алкильная группа также может быть замещенной или незамещенной. Например, алкильная группа может быть замещена одной или больше группами, включая (но не ограничиваясь только ими) циклоалкил, алкокси-группу, амино-группу, простоэфирную группу, галогенид, гидрокси-группу, нитро-группу, силил, сульфо-оксо или тиольную группу, определение которым дано в настоящем тексте. “Низшая алкильная” группа представляет собой алкильную группу, содержащую от одного до шести (например, от одного до четырех) атомов углерода. Термин «алкильная группа» может также означать C1 алкил, C1-C2 алкил, C1-C3 алкил, C1-C4 алкил, C1-C5 алкил, C1-C6 алкил, C1-C7 алкил, C1-C8 алкил, C1-C9 алкил, C1-C10 алкил и т.п., вплоть до (и включая) C1-C24 алкил.

В настоящей спецификации “алкил” в целом применяется для обозначения как незамещенных алкильных групп, так и замещенных алкильных групп; однако замещенные алкильные группы также специально указаны в настоящем тексте путем указания частных вариантов заместителей в алкильной группе. Например, термин “галогенированный алкил” или “галогеналкил” специфично относится к алкильной группе, которая замещена одним или больше галогенидами, например фтором, хлором, бромом или иодом. Альтернативно, термин “моногалогеналкил” специфично относится к алкильной группе, которая замещена одним галогенидом, например фтором, хлором, бромом или иодом. Термин «полигалогеналкил» специфично относится к алкильной группе, которая независимо замещена одним или несколькими галогенидами, т.е. каждый галогенидный заместитель необязательно должен быть таким же галогенидом, как другой галогенидный заместитель, а также при наличии нескольких галогенидных заместителей они необязательно должны быть у одного и того же атома углерода. Термин “алкоксиалкил” специфично относится к алкильной группе, которая замещена одной или больше алкокси-группами, описанными ниже. Термин “аминоалкил” специфично относится к алкильной группе, которая замещена одной или больше амино-группами. Термин “гидроксиалкил” специфично относится к алкильной группе, которая замещена одной или больше гидрокси-группами. Когда термин “алкил” используется в одном случае, и специфичный термин, такой как “гидроксиалкил”, используется в другом, это не означает, что термин “алкил” не включает специфичные термины, такие как “гидроксиалкил” и т.п.

Эта практика применима также к другим описанным в настоящем тексте группам. То есть, термин, такой как, например, “циклоалкил”, относится и к незамещенным, и к замещенным циклоалкильным фрагментам, но замещенные фрагменты могут в свою очередь специфично указываться в настоящем тексте; например, определенный замещенный циклоалкил может быть назван, например «аминоциклоалкил». Сходным образом, замещенная алкокси-группа может быть специфично названа, например “галогенированная алкокси-группа”, определенный замещенный алкенил может именоваться, например, “гидроксиалкенил”, и т.п. Еще раз: применение общего термина, такого как “циклоалкил”, и специфичного термина, такого как “алкилциклоалкил”, не означает, что общий термин не включает специфичный термин.

Термин “циклоалкил” при использовании в настоящем тексте означает неароматическое углеродное кольцо, состоящее из по меньшей мере трех атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают (но не ограничиваются только ими) циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнил и т.п. Термин “гетероциклоалкил” означает тип циклоалкильной группы, определение которой дано выше, и включен в значение термина “циклоалкил”, где по меньшей мере один из атомов углерода в кольце заменен на гетероатом, такой как (но не ограничиваясь только ими) азот, кислород, сера или фосфор. Циклоалкильная группа и гетероциклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Например, циклоалкильная группа и гетероциклоалкильная группа может быть замещена 0, 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из C1-C4 алкила, C3-C7 циклоалкила, C1-C4 алкокси, −NH₂, (C1-C4) алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино, простоэфирной группы, галогена, −OH, C1-C4 гидроксиалкила, −NO₂, силила, сульфо-оксо, −SH и C1-C4 тиоалкила, описанных в настоящем тексте.

Термин “полиалкиленовая группа” при использовании в настоящем тексте означает группу, содержащую две или больше CH₂ групп, связанных друг с другом. Полиалкиленовая группа может быть представлена группой -(CH₂)_a-, где “a” это целое число от 2 до 500.

Термины “алкокси” и “алкоксил” при использовании в настоящем тексте означают алкильную или циклоалкильную группу, связанную через простоэфирный мостик; то есть “алкокси” группа имеет вид -OA¹, где A¹ это алкил или циклоалкил, определение которого дано выше. “Алкокси” также включает полимеры алкокси-групп; то есть, алкокси может означать полиэфир, такой как —OA¹—OA² или —OA¹—(OA²)_a—OA³, где “a” это целое число от 1 до 200, и A¹, A² и A³ представляют собой алкильные и/или циклоалкильные группы.

Термин “алкенил” при использовании в настоящем тексте означает углеводородную группу, содержащую от 2 до 24 атомов углерода, со структурной формулой, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Асимметрические структуры, такие как (A¹A²)C=C(A³A⁴), включают оба изомера – E и Z. Это может подразумеваться в приведенных в настоящем тексте структурных формулах, где присутствует асимметричный алкен, или это может быть в явном виде обозначено символом связи С=С. Алкенильная группа может быть замещена одной или больше группами, включая (но не ограничиваясь только ими) алкил, циклоалкил, алкокси, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкинил, арил, гетероарил, альдегид, амино, карбоновую кислоту, сложный эфир, простой эфир, галогенид, гидрокси, кетон, азид, нитро, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в настоящем тексте.

Термин “циклоалкенил” при использовании в настоящем тексте означает неароматическое углеродное кольцо, состоящее из по меньшей мере трех атомов углерода и содержащее по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, т.е. С=С. Примеры циклоалкенильных групп включают (но не ограничиваются только ими) циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил, норборненил и т.п. Термин “гетероциклоалкенил” означает тип циклоалкенильной группы, определение которой дано выше, и включен в значение термина “циклоалкенил”, где по меньшей мере один из атомов углерода в кольце заменен на гетероатом, такой как (но не ограничиваясь только ими) азот, кислород, сера или фосфор. Циклоалкенильная группа и гетероциклоалкенильная группа может быть замещенной или незамещенной. Например, циклоалкенильная группа и гетероциклоалкенильная группа может быть замещена 0, 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из C1-C4 алкила, C3-C7 циклоалкила, C1-C4 алкокси, C2-C4 алкенила, C3-C6 циклоалкенила, C2-C4 алкинила, арила, гетероарила, альдегида, −NH₂, (C1-C4) алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино, карбоновой кислоты, сложного эфира, простого эфира, галогена, −OH, C1-C4 гидроксиалкила, кетона, азида, −NO₂, силила, сульфо-оксо, −SH и C1-C4 тиоалкила, описанных в настоящем тексте.

Термин “алкинил” при использовании в настоящем тексте означает углеводородную группу, содержащую от 2 до 24 атомов углерода, со структурной формулой, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещена одной или больше группами, включая (но не ограничиваясь только ими) алкил, циклоалкил, алкокси, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкинил, арил, гетероарил, альдегид, амино, карбоновую кислоту, сложный эфир, простой эфир, галогенид, гидрокси, кетон, азид, нитро, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в настоящем тексте.

Термин “циклоалкинил” при использовании в настоящем тексте означает неароматическое углеродное кольцо, состоящее из по меньшей мере семи атомов углерода и содержащее по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Примеры циклоалкинильных групп включают (но не ограничиваются только ими) циклогептинил, циклооктинил, циклононинил и т.п. Термин “гетероциклоалкинил” означает тип циклоалкинильной группы, определение которой дано выше, и включен в значение термина “циклоалкинил”, где по меньшей мере один из атомов углерода в кольце заменен на гетероатом, такой как (но не ограничиваясь только ими) азот, кислород, сера или фосфор. Циклоалкинильная группа и гетероциклоалкинильная группа может быть замещенной или незамещенной. Циклоалкинильная группа и гетероциклоалкинильная группа может быть замещена одной или больше группами, включая (но не ограничиваясь только ими) алкил, циклоалкил, алкокси, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкинил, арил, гетероарил, альдегид, амино, карбоновую кислоту, сложный эфир, простой эфир, галогенид, гидрокси, кетон, азид, нитро, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в настоящем тексте.

Термин “ароматическая группа” при использовании в настоящем тексте относится к циклической структуре, содержащей кольцевые облака делокализованных π-электронов выше и ниже плоскости молекулы, где π-облака содержат (4n+2) π-электронов. Дополнительное обсуждение ароматичности можно найти в книге Morrison and Boyd, Organic Chemistry, (5^th Ed., 1987), Chapter 13, “Aromaticity,” pages 477-497, которая включена в настоящий текст посредством ссылки. Термин “ароматическая группа” включает как арильные, так и гетероарильные группы.

Термин “арил” при использовании в настоящем тексте означает группу, которая содержит любую углеродную ароматическую группу, включая (но не ограничиваясь только ими) бензол, нафталин, фенил, бифенил, антрацен и т.п. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Арильная группа может быть замещена одной или больше группами, включая (но не ограничиваясь только ими) алкил, циклоалкил, алкокси, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкинил, арил, гетероарил, альдегид, ─NH₂, карбоновую кислоту, сложный эфир, простой эфир, галогенид, гидрокси, кетон, азид, нитро, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в настоящем тексте. Термин “биарил” означает особый тип арильной группы и включен в определение “арила”. Кроме того, арильная группа может быть структурой с одним кольцом или может содержать несколько кольцевых структур, которые являются либо конденсированными, либо соединены через одну или больше мостиковых групп, таких как углерод-углеродная связь. Например, биарил может представлять собой две арильные группы, которые соединены по типу конденсированной структуры, как в случае нафталина, или соединены через одну или больше углерод-углеродных связей, как в случае бифенила.

Термин “альдегид” при использовании в настоящем тексте соответствует формуле —C(O)H. В настоящем тексте “C(O)” или “CO” является краткой записью карбонильной группы, т.е. C=O.

Термины “амин” или “амино” при использовании в настоящем тексте соответствуют формуле —NA¹A², где A¹ и A² могут независимо друг от друга представлять собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарилную группу, описанные в настоящем тексте. Частным примером аминогруппы является ─NH₂.

Термин “алкиламино” при использовании в настоящем тексте соответствует формуле —NH(-алкил), где алкил имеет данное выше определение. Репрезентативные примеры включают (но не ограничиваются только ими) метиламино-группу, этиламино-группу, пропиламино-группу, изопропиламино-группу, бутиламино-группу, изобутиламино-группу, (втор-бутил)амино-группу, (трет-бутил)амино-группу, пентиламино-группу, изопентиламино-группу, (трет-пентил)амино-группу, гексиламино-группу и т.п.

Термин “диалкиламино” при использовании в настоящем тексте соответствует формуле —N(-алкил)₂, где алкил имеет данное выше определение. Репрезентативные примеры включают (но не ограничиваются только ими) диметиламино-группу, диэтиламино-группу, дипропиламино-группу, диизопропиламино-группу, дибутиламино-группу, диизобутиламино-группу, ди(втор-бутил)амино-группу, ди(трет-бутил)амино-группу, дипентиламино-группу, диизопентиламино-группу, ди(трет-пентил)амино-группу, дигексиламино-группу, N-этил-N-метиламино-группу, N-метил-N-пропиламино-группу, N-этил-N-пропиламино-группу и т.п.

Термин “карбоновая кислота” при использовании в настоящем тексте соответствует формуле —C(O)OH.

Термин “сложный эфир” при использовании в настоящем тексте соответствует формуле —OC(O)A¹ или —C(O)OA¹, где A¹ может представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанные в настоящем тексте. Термин “полиэфир” при использовании в настоящем тексте соответствует формуле
—(A¹O(O)C-A²-C(O)O)_a— или —(A¹O(O)C-A²-OC(O))_a—, где A¹ и A² могут независимо друг от друга представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанные в настоящем тексте, и “a” это целое число от 1 до 500. Термин “полиэфир” применяется для описания группы, которая получается при реакции между соединением, содержащим по меньшей мере две карбоксильные группы, с соединением, содержащим по меньшей мере две гидроксильные группы.

Термин “простой эфир” при использовании в настоящем тексте соответствует формуле A¹OA², где A¹ и A² могут независимо друг от друга представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанные в настоящем тексте. Термин “поли-простой эфир” при использовании в настоящем тексте соответствует формуле —(A¹O-A²O)_a—, где A¹ и A² могут независимо друг от друга представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанные в настоящем тексте, и “a” это целое число от 1 до 500. Примеры поли-простоэфирных групп включают полиэтиленоксид, полипропиленоксид и полибутиленоксид.

Термины “гало”, “галоген” или “галогенид” при использовании в настоящем тексте могут применяться взаимозаменяемо, и они означают F, Cl, Br или I.

Термины “псевдогалогенид”, “псевдогалоген” или “псевдогало” при использовании в настоящем тексте могут применяться взаимозаменяемо и означают функциональные группы, которые ведут себя очень сходно с галогенидами. Такие функциональные группы включают, в качестве примера, циано-, тиоцианато-, азидо-, трифторметильную, трифторметокси-, перфторалкильную и перфторалкокси-группу.

Термин “гетероалкил” при использовании в настоящем тексте означает алкильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом. Подходящие гетероатомы включают (но не ограничиваются только ими) O, N, Si, P и S, где атомы азота, фосфора и серы опционально окислены, и гетероатом азота опционально кватернизован. Гетероалкилы могут быть замещены описанными выше алкильными группами.

Термин “гетероарил” при использовании в настоящем тексте означает ароматическую группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, включенный в кольцо ароматической группы. Примеры гетероатомов включают (но не ограничиваются только ими) азот, кислород, серу и фосфор, где N-оксиды, оксиды и диоксиды серы являются допутимыми моделями замещения у гетероатома. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной. Гетероарильная группа может быть замещена одной или больше группами, включая (но не ограничиваясь только ими) алкил, циклоалкил, алкокси, амино, простой эфир, галогенид, гидрокси, нито, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в настоящем тексте. Гетероарильные группы могут представлять собой моноциклические или, альтернативно, конденсированные кольцевые системы. Гетероарильные группы включают (но не ограничиваются только ими) фурил, имидазолил, пиримидинил, тетразолил, тиенил, пиридинил, пирролил, N-метилпирролил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридазинил, пиразинил, бензофуранил, бензодиоксолил, бензотиофенил, индолил, индазолил, бензимидазолил, имидазопиридинил, пиразолопиридинил и пиразолопиримидинил. Другие неограничивающие примеры гетероарильных групп включают (но не ограничиваются только ими) пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, бензо[d]оксазолил, бензо[d]тиазолил, хинолинил, хиназолинил, индазолил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-a]пиразинил, бензо[c][1,2,5]тиадиазолил, бензо[c][1,2,5]оксадиазолил и пиридо[2,3-b]пиразинил.

Термины “гетероцикл” или “гетероциклил” при использовании в настоящем тексте могут применяться взаимозаменяемо и означают моно- или полициклические ароматические или неароматические кольцевые системы, в которых по меньшей мере один из членов цикла отличается от углерода. Так, данный термин включает (но не ограничивается только ими) “гетероциклоалкил”, “гетероарил”, “бициклический гетероцикл” и “полициклический гетероцикл”. Гетероцикл включает пиридин, пиримидин, фуран, тиофен, пиррол, изоксазол, изотиазол, пиразол, оксазол, тиазол, имидазол, оксазол, включая 1,2,3-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол и 1,3,4-оксадиазол, тиадиазол, включая 1,2,3-тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол и 1,3,4-тиадиазол, триазол, включая 1,2,3-триазол, 1,3,4-триазол, тетразол, включая 1,2,3,4-тетразол и 1,2,4,5-тетразол, пиридазин, пиразин, триазин, включая 1,2,4-триазин и 1,3,5-триазин, тетразин, включая 1,2,4,5-тетразин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, азетидин, тетрагидропиран, тетрагидрофуран, диоксан и т.п. Термин “гетероциклильная группа” может также означать C2 гетероциклил, C2-C3 гетероциклил, C2-C4 гетероциклил, C2-C5 гетероциклил, C2-C6 гетероциклил, C2-C7 гетероциклил, C2-C8 гетероциклил, C2-C9 гетероциклил, C2-C10 гетероциклил, C2-C11 гетероциклил и т.п. вплоть до (и включая) C2-C18 гетероциклил. Например, C2 гетероциклил представляет собой группу, которая содержит два атома углерода и по меньшей мере один гетероатом, включая (но не ограничиваясь только ими) азиридинил, диазетидинил, дигидродиазетил, оксиранил, тииранил и т.п. Альтернативно, например, C5 гетероциклил представляет собой группу, которая содержит пять атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, включая (но не ограничиваясь только ими) пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, диазепанил, пиридинил и т.п. Следует понимать, что гетероциклильная группа может быть присоединена либо через гетероатом в кольце, где это химически возможно, либо через один из атомов углерода, составляющих гетероциклильное кольцо.

Термин “бициклический гетероцикл” или “бициклический гетероциклил” при использовании в настоящем тексте означает кольцевую систему, в которой по меньшей мере один из членов кольца отличается от углерода. Бициклический гетероциклил охватывает кольцевые системы, где ароматическое кольцо сконденсировано с другим ароматическим кольцом, или где ароматическое кольцо сконденсировано с неароматическим кольцом. Бициклический гетероциклил охватывает кольцевые системы, где бензольное кольцо сконденсировано с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатомов в кольце, или где пиридиновое кольцо сконденсировано с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатомов в кольце. Бициклические гетероциклические группы включают (но не ограничиваются только ими) индолил, индазолил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, бензофуранил, хинолинил, хиноксалинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 3,4-дигидро-2H-хроменил, 1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил; 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил и 1H-пиразоло[3,2-b] пиридин-3-ил.

Термин “гетероциклоалкил” при использовании в настоящем тексте означает алифатическую частично ненасыщенную или полностью насыщенную 3-14-членную циклическую систему, включающую отдельные кольца с 3-8 атомами и би- и трициклические кольцевые системы. Гетероциклоалкильные кольцевые системы включают от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, гетероатом азота и серы может быть опционально окислен, а гетероатом азота может быть опционально замещен. Репрезентативные гетероциклоалкильные группы включают (но не ограничиваются только ими) пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил и тетрагидрофурил.

Термин “гидрокси” или “гидроксил” при использовании в настоящем тексте соответствует формуле —OH.

Термин “кетон” при использовании в настоящем тексте соответствует формуле A¹C(O)A², где A¹ и A² могут независимо представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанные в настоящем тексте.

Термин “азид” или “азидо” при использовании в настоящем тексте соответствует формуле —N₃.

Термин “нитро” при использовании в настоящем тексте соответствует формуле -NO₂.

Термин “нитрил” или “циано” при использовании в настоящем тексте соответствует формуле —CN или —C≡N.

Термин “силил” при использовании в настоящем тексте соответствует формуле -SiA¹A²A³, где A¹, A² и A³ могут независимо представлять собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, алкокси, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанные в настоящем тексте.

Термин “сульфо-оксо” при использовании в настоящем тексте соответствует формулам —S(O)A¹, —S(O)₂A¹, —OS(O)₂A¹ или —OS(O)₂OA¹, где A¹ может представлять собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанные в настоящем тексте. В настоящем тексте “S(O)” представляет собой краткую запись S=O. Термин “сульфонил” при использовании в настоящем тексте означает сульфо-оксо-группу, представленную формулой —S(O)₂A¹, где A¹ может представлять собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанные в настоящем тексте. Термин “сульфон” при использовании в настоящем тексте соответствует формуле A¹S(O)₂A², где A¹ и A² могут независимо представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанные в настоящем тексте. Термин “сульфоксид” при использовании в настоящем тексте соответствует формуле A¹S(O)A², где A¹ и A² могут независимо представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанные в настоящем тексте.

Термин “тиол” при использовании в настоящем тексте соответствует формуле -SH.

“R¹,” “R²,” “R³,” “Rⁿ”, где n это целое число, при использовании в настоящем тексте могут независимо содержать одну или больше из перечисленных выше групп. Например, если R¹ представляет собой линейную алкильную группу, один из атомов водорода в этой алкильной группе может быть опционально замещен гидроксильной группой, алкокси-группой, алкильной группой, галогенидом и т.п. В зависимости от выбранных групп, первая группа может быть внедрена во вторую группу или, альтернативно, первая группа может являться боковой цепью (т.е. быть присоединена) ко второй группе. Например, при формулировке «алкильная группа, содержащая амино-группу», амино-группа может быть включена в скелет алкильной группы. Альтернативно, амино-группа может быть присоединена к скелету алкильной группы. Природа выбранной группы(групп) определяет – внедрена или присоединена первая группа ко второй группе.

Описанные в настоящем тексте соединения по настоящему изобретению могут содержать “необязательно замещенные” фрагменты. В целом, термин “замещенный”, предваряется он термином “необязательно” или нет, означает, что один или больше атомов водорода в указанном фрагменте заменены на подходящий заместитель. Если не указано иное, “необязательно замещенная” группа может содержать подходящий заместитель в любом способном к замещению положении группы, и когда более одного положения в конкретной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместители могут быть одинаковыми или разными в каждом положении. Охватываемые настоящим изобретением комбинации заместителей представляют собой такие, которые приводят к формированию стабильных и химически возможных соединений. Также в некоторых аспектах, если в явном виде не оговорено иное, отдельные заместители могут быть дополнительно необязательно быть замещены (т.е. дополнительно замещены или быть незамещенными).

Термин “стабильный” при использовании в настоящем тексте означает соединения, которые не претерпевают заметных изменений в условиях их производства, детектирования и, в некоторых аспектах, их выделения, очистки и применения в одной или больше из раскрытых в настоящем тексте областях применения.

Подходящие одновалентные заместители у подходящих для замещения атомов углерода в “необязательно замещенной” группе независимо представляют собой галоген; –(CH₂)_0–4R°; –(CH₂)_0–4OR°; -O(CH₂)_0-4R^o, –O–(CH₂)_0–4C(O)OR°; –(CH₂)_0–4CH(OR°)₂;
-(CH₂)_0–4SR°; –(CH₂)_0–4Ph, который может иметь заместитель R°; –(CH₂)_0–4O(CH₂)_0–1Ph, который может иметь заместитель R°; –CH=CHPh, который может иметь заместитель R°; –(CH₂)_0–4O(CH₂)_0–1-пиридил, который может иметь заместитель R°; –NO₂; –CN; –N₃; -(CH₂)_0–4N(R°)₂; –(CH₂)_0–4N(R°)C(O)R°; –N(R°)C(S)R°; –(CH₂)_0–4N(R°)C(O)NR°₂; -N(R°)C(S)NR°₂; –(CH₂)_0–4N(R°)C(O)OR°; –N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°₂; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; –(CH₂)_0–4C(O)R°; –C(S)R°; –(CH₂)_0–4C(O)OR°; –(CH₂)_0–4C(O)SR°; -(CH₂)_0–4C(O)OSiR°₃; –(CH₂)_0–4OC(O)R°; –OC(O)(CH₂)_0–4SR–, SC(S)SR°; –(CH₂)_0–4SC(O)R°; –(CH₂)_0–4C(O)NR°₂; –C(S)NR°₂; –C(S)SR°; -(CH₂)_0–4OC(O)NR°₂; -C(O)N(OR°)R°;
–C(O)C(O)R°; –C(O)CH₂C(O)R°; –C(NOR°)R°; -(CH₂)_0–4SSR°; –(CH₂)_0–4S(O)₂R°;
–(CH₂)_0–4S(O)₂OR°; –(CH₂)_0–4OS(O)₂R°; –S(O)₂NR°₂; -(CH₂)_0–4S(O)R°; -N(R°)S(O)₂NR°₂;
–N(R°)S(O)₂R°; –N(OR°)R°; –C(NH)NR°₂; –P(O)₂R°; -P(O)R°₂; -OP(O)R°₂; –OP(O)(OR°)₂; SiR°₃; –(C_1–4 линейный или разветвленный алкилен)O–N(R°)₂; или –(C_1–4 линейный или разветвленный алкилен)C(O)O–N(R°)₂, где каждый R° может быть замещенным и независимо представляет собой атом водорода, C_1–6 алифатический фрагмент, –CH₂Ph,
–O(CH₂)_0–1Ph, -CH₂-(5-6-членное гетероарильное кольцо) или 5–6–членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0–4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или, независимо от данного выше определения, два R° вместе с расположенными между ними атомами формируют 3–12–членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно– или бициклическое кольцо, содержащее 0–4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, которое может иметь заместители, как описано выше.

Подходящие одновалентные заместители у R° (или в кольце, формирующемся при объединении двух независимых R° вместе с расположенными между ними атомами) независимо представляют собой галоген, –(CH₂)_0–2R^•, –(галогенR^•), –(CH₂)_0–2OH,
–(CH₂)_0–2OR^•, –(CH₂)_0–2CH(OR^•)₂; -O(галогенR^•), –CN, –N₃, –(CH₂)_0–2C(O)R^•,
–(CH₂)_0–2C(O)OH, –(CH₂)_0–2C(O)OR^•, –(CH₂)_0–2SR^•, –(CH₂)_0–2SH, –(CH₂)_0–2NH₂,
–(CH₂)_0–2NHR^•, –(CH₂)_0–2NR^• ₂, –NO₂, –SiR^• ₃, –OSiR^• ₃, -C(O)SR^• _, –(C_1–4 линейный или разветвленный алкилен)C(O)OR^• или –SSR^•, где каждый R^• является незамещенным или, когда ему предшествует приставка “галоген”, замещен только одним или больше атомами галогена, и независимо выбран из C_1–4 алифатического, –CH₂Ph, –O(CH₂)_0–1Ph или 5–6–членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0–4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители у насыщенного атома углерода в R° включают =O и =S.

Подходящие двухвалентные заместители у насыщенного атома углерода в “необязательно замещенной” группе включают следующие: =O, =S, =NNR*₂, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)₂R*, =NR*, =NOR*, –O(C(R*₂))_2–3O– или
–S(C(R*₂))_2–3S–, где в каждом случае независимо R* выбран из атома водорода, C_1-6 алифатического фрагмента, который может быть замещен как описано выше, или незамещенного 5–6–членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0–4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, связанные с вицинальными подходящими для замещения атомами углерода в “необязательно замещенной” группе, включают: –O(CR*₂)_2–3O–, где в каждом случае независимо R^* выбран из атома водорода, C_1-6 алифатического фрагмента, который может быть замещен как описано выше, или незамещенного 5–6–членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0–4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

Подходящие заместители в алифатической группе в R* включают галоген, –R^•, -(галогенR^•), -OH, –OR^•, –O(галогенR^•), –CN, –C(O)OH, –C(O)OR^•, –NH₂, –NHR^•, –NR^• ₂ или –NO₂, где каждый R^• является незамещенным или, когда ему предшествует приставка “галоген”, замещен только одним или больше атомами галогена, и независимо выбран из C_1–4 алифатического фрагмента, –CH₂Ph, –O(CH₂)_0–1Ph или 5–6–членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0–4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

Подходящие заместители у способного к замещению атома азота в “необязательно замещенной” группе включают –R^†, –NR^† ₂, –C(O)R^†, –C(O)OR^†, –C(O)C(O)R^†,
–C(O)CH₂C(O)R^†, –S(O)₂R^†, -S(O)₂NR^† ₂, –C(S)NR^† ₂, –C(NH)NR^† ₂ или –N(R^†)S(O)₂R^†; где каждый R^† независимо представляет собой атом водорода, C_1–6 алифатический фрагмент, который может замещен как описано ниже, незамещенный –OPh или незамещенное 5–6–членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0–4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы, или, независимо от данного выше определения, два независимых R^† вместе с находящимися между ними атомами формируют незамещенное 3–12–членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно– или бициклическое кольцо, содержащее 0–4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

Подходящие заместители в алифатической группе в R^† независимо представляют собой галоген, –R^•, -(галогенR^•), –OH, –OR^•, –O(галогенR^•), –CN, –C(O)OH, –C(O)OR^•,
–NH₂, –NHR^•, –NR^• ₂ или –NO₂, где каждый R^• является незамещенным или, когда ему предшествует приставка “галоген”, замещен только одним или больше атомами галогена, и независимо независимо выбран из C_1–4 алифатического фрагмента, –CH₂Ph,
–O(CH₂)_0–1Ph или 5–6–членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0–4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода или серы.

Термин “уходящая группа” относится к атому (или группе атомов) с электрон-акцепторными свойствами, который может быть заменен как устойчивый фрагмент, забирая с собой связывающие электроны. Примеры приемлемых уходящих групп включают галогениды и сульфонатные эфиры, включая (но не ограничиваясь только ими) трифлат, мезилат, тозилат и брозилат.

Термины “гидролизуемая группа” и “гидролизуемый фрагмент” означают функциональную группу, способную претерпевать гидролиз, например в основных или кислых условиях. Примеры гидролизуемых фрагментов включают (но не ограничиваются только ими) хлорангидриды карбоновых кислот, активированные карбоновые кислоты и различные защитные группы, известные в данной области (см., например, “Protective Groups in Organic Synthesis,” T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999).

Термин “органический остаток” означает углерод-содержащий остаток, т.е. остаток, содержащий по меньшей мере один атом углерода, и включает (но не ограничивается только ими) углерод-содержащие группы, остатки или радикалы, описанные выше. Органические остатки могут содержать различные гетероатомы или могут быть связаны с другой молекулой через гетероатом, включая кислород, азот, серу, фосфор и т.п. Примеры органических остатков включают (но не ограничиваются только ими) алкил или замещенные алкилы, алкокси или замещенные алкокси-группы, моно- или ди-замещенные амино-группы, амидные группы и т.д. Органические остатки предпочтительно могут содержать 1 - 18 атомов углерода, 1 - 15 атомов углерода, 1 - 12 атомов углерода, 1 - 8 атомов углерода, 1 - 6 атомов углерода или 1 - 4 атома углерода. В другом аспекте, органический остаток может содержать 2 - 18 атомов углерода, 2 - 15 атомов углерода, 2 - 12 атомов углерода, 2 - 8 атомов углерода, 2 - 4 атома углерода или 2 - 4 атома углерода.

Очень близким синонимом термина “остаток” является термин “радикал”, который при использовании в настоящей спецификации и Формуле изобретения означает фрагмент, группу или подструктуру описанной в настоящем тексте молекулы, независимо от того как была получена молекула. Например, 2,4-тиазолидиндионовый радикал в определенном соединении имеет структуру:

,

независимо от того был ли тиазолидиндион использован для получения соединения. В некоторых вариантах осуществления радикал (например, алкил) может быть дополнительно модифицирован (т.е. представлять собой замещенный алкил) путем присоединения к нему одного или больше «радикалов-заместителей». Число атомов в радикале некритично для настоящего изобретения, если только иное не указано в явном виде.

“Органические радикалы”, соответствующие данному в настоящем тексте определению, содержат один или больше атомов углерода. Органический радикал может содержать, например, 1-26 атомов углерода, 1-18 атомов углерода, 1-12 атомов углерода, 1-8 атомов углерода, 1-6 атомов углерода или 1-4 атомов углерода. В другом аспекте, органический радикал может содержать 2-26 атомов углерода, 2-18 атомов углерода, 2-12 атомов углерода, 2-8 атомов углерода, 2-6 атомов углерода или 2-4 атомов углерода. Органические радикалы часто содержат водород, связанный с по меньшей мере некоторыми из атомов углерода в органическом радикале. Одним примером органического радикала, не содержащего неорганических атомов, является 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтильный радикал. В некоторых вариантах осуществления, органический радикал может содержать 1-10 неорганических гетероатомов, связанных с ним или внутри него, включая галогены, кислород, серу, азот, фосфор и т.п. Примеры органических радикалов включают (но не ограничиваются только ими) алкильные, замещенные алкильные, циклоалкильные, замещенные циклоалкильные, моно-замещенные амино, ди-замещенные амино, ацилокси, циано, карбокси, карбоалкокси, алкилкарбоксамидные, замещенные алкилкарбоксамидные, диалкилкарбоксамидные, замещенные диалкилкарбоксамидные, алкилсульфонильные, алкилсульфинильные, тиоалкильные, тиогалогеналкильные, алкокси, замещенные алкокси, галогеналкильные, галогеналкокси, арильные, замещенные арильные, гетероарильные, гетероциклические или замещенные гетероциклические радикалы, где все термины соответствуют данным в настоящем тексте определениям. Некоторые неограничивающие примеры органических радикалов, содержащих гетероатомы, включают алкокси-радикалы, трифторметокси-радикалы, ацетокси-радикалы, диметиламино радикалы и т.п.

“Неорганические радикалы”, соответствующие данному в настоящем тексте определению, не содержат атомов углерода и поэтому содержат только атомы, отличные от углерода. Неорганические радикалы содержат связанные комбинации атомов, выбранных из водорода, азота, кислорода, кремния, фосфора, серы, селена и галогенов, таких как фтор, хлор, бром и иод, которые могут присутствовать по отдельности или быть связаны в химически стабильные комбинации. Неорганические радикалы содержат 10 или меньше, предпочтительно 1 – 6 или 1 – 4 перечисленных выше неорганических атомов, соединенных между собой. Примеры неорганических радикалов включают (но не ограничиваются только ими) амино, гидрокси, галогены, нитро, тиол, сульфат, фосфат и другие хорошо известные неорганические радикалы. Неорганические радикалы не содержат в своем составе металлические элементы из периодической таблицы (такие как щелочные металлы, щелочноземельные металлы, переходные металлы, лантаноиды или актиноиды), хотя такие ионы металлов могут иногда служить фармацевтически приемлемым катионом для анионных неорганических радикалов, таких как сульфатный, фосфатный и другие анионные неорганические радикалы. Неорганические радикалы не содержат металлоидов, таких как бор, алюминий, галлий, германий, мышьяк, олово, свинец или теллур, или благородных газов, если иное не указано специально.

Описанные в настоящем тексте соединения могут содержать одну или больше двойных связей и поэтому потенциально способны давать цис/транс изомеры (E/Z), а также другие конформационные изомеры. Если не указано иное, настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также смеси таких изомеров.

Если не указано обратное, формула с химическими связями, показанными только в виде сплошных линий, а не в виде волнистых или пунктирных линий, охватывает каждый возможный изомер, например, каждый энантиомер и диастереомер, а также смеси изомеров, такую как рацемическая или скалемическая смесь. Описанные в настоящем тексте соединения могут содержать один или больше асимметрических центров и поэтому могут потенциально давать диастереомеры и оптические изомеры. Если не указано обратное, настоящее изобретение включает все такие возможные диастереомеры, а также их рацемические смеси, их практически чистые разделенные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры, и их фармацевтически приемлемые соли. Также включены смеси стереоизомеров и выделенные отдельные стереоизомеры. В ходе синтетических методик, используемых для получения таких соединений, или при использовании методик рацемизации или эпимеризации, известных квалифицированным специалистам в данной области, продукты таких методик могут представлять собой смесь стереоизомеров.

Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, обладающих способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активных соединений используют префиксы D и L или R и S для обозначения абсолютной конфигурации молекулы по ее хиральным центрам. Префиксы d и l или (+) и (-) применяют для обозначения у соединения знака вращения плоскополяризованного света, где (-) или l обозначает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для одной и той же химической структуры эти соединения, называемые стереоизомерами, являются идентичными, за исключением того, что они представляют собой несовместимые зеркальные отражения друг друга. Определенный стереоизомер можно также назвать энантиомером, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь с соотношением энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью. Многие из описанных в настоящем тексте соединений могут содержать один или больше хиральных центров, и поэтому могут существовать в различных энантиомерных формах. При желании хиральный атом углерода может быть обозначен звездочкой (*). Когда связи с хиральным атомом углерода изображены прямыми линиями в структурной формуле, следует понимать, что данная формула охватывает обе (R) и (S) конфигурации по хиральному атому углерода, и поэтому охватывает оба энантиомера и их смеси. Как это принято в данной области техники, когда необходимо конкретизировать абсолютную конфигурацию по хиральному атому углерода, одна из связей с хиральным атомом углерода может быть изображена в виде клина (связи с атомами, находящимися над плоскостью), а другая может быть изображена в виде серии или клина из коротких параллельных линий (связи с атомами под плоскостью). Можно использовать номенклатуру Кана-Ингольда-Прелога для присвоения (R) или (S) конфигурации хиральному атому углерода.

Соединения по настоящему изобретению содержат атомы как в их природном изотопном соотношении, так и в неприродном соотношении. Соединения по настоящему изобретению могут быть изотопно-мечеными или изотопно-замещенными, идентичными соединениям по настоящему изобретению, за исключением того, что один или больше атомов заменены на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно характерного для природы. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Также в объем настоящего изобретения включены соединения, включая пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат перечисленные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов. Некоторые изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению, например такие, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³H и ¹⁴C, подходят для применения в анализе распределения лекарственных средств и/или ткани субстрата. Тритий, т.е. ³H, и углерод-14, т.е. ¹⁴C, изотопы особенно предпочтительны благодаря простоте их получения и детектируемости. Кроме того, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²H, может дать определенные терапевтические преимущества вследствие более высокой метаболической стабильности, например увеличенное время полужизни in vivo или снижение необходимой дозировки, и поэтому они могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Изотопно меченные соединения по настоящему изобретению и их пролекарства в целом можно получить по описанным ниже методикам путем замены реагента без изотопной метки на изотопно меченный реагент.

Соединения по настоящему изобретению могут находиться в форме сольватов. В некоторых случаях растворитель, используемый для получения сольватов, представляет собой водный растворитель, и сольват в таком случае часто называют гидратом. Соединения могут находиться в форме гидратов, которые можно получить, например, кристаллизацией из растворителя или из водного растворителя. В этом случае одна, две, три или любое произвольное число молекул растворителя или воды может комбинироваться с соединениями по настоящему изобретению, формируя сольваты и гидраты. Если не указано обратное, настоящее изобретение включает все такие возможные сольваты.

Термин “сокристалл” означает физическую ассоциацию двух или больше молекул, которая стабильна благодаря нековалентным взаимодействиям. Один или больше компонентов из этого молекулярного комплекса дает стабильный каркас в кристаллической решетке. В некоторых случаях молекулы гостя включены в кристаллическую решетку в безводном виде или в виде сольватов, см. например “Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?” Almarasson, O., et al., The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004. Примеры сокристаллов включают п-толуолсульфокислоту и бензолсульфокислоту.

Некоторые соединения по настоящему изобретению можно представить как равновесие таутомеров. Например, кетоны с α-водородом существуют в равновесии кето-формы с енольной формой.

Аналогично, амиды с N-водородом могут существовать в виде равновесия амидной формы и имидокислотной формы. Другой пример: пиразолы могут существовать в двух таутомерных формах: N¹-незамещенной 3-A³ и N¹-незамещенной 5-A³, как показано ниже.

Если не указано обратное, настоящее изобретение включает все такие возможные таутомеры.

Известно, что химические вещества образуют твердые формы, которые существуют в разных состояниях упорядоченности, которые называют полиморфными формами или модификациями. Различные модификации полиморфного вещества могут сильно различаться по своим физическим свойствам. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в разных полиморфных формах, при этом возможно, что некоторые модификации метастабильны. Если не указано обратное, настоящее изобретение включает все такие возможные полиморфные формы.

В некоторых аспектах, структура соединения может быть представлена формулой:

,

которая считается эквивалентной формуле:

,

где n обычно представляет собой целое число. То есть, Rⁿ представляет собой пять независимых заместителей: R^n(a), R^n(b), R^n(c), R^n(d), R^n(e). Под “независимыми заместителями” подразумевается, что значение каждого заместителя R не зависит от других. Например, если в одном случае R^n(a)представляет собой галоген, тогда R^n(b)необязательно должен представлять собой галоген в этом случае.

Некоторые материалы, соединения, композиции и компоненты, описанные в настоящем тексте, могут быть получены из коммерческих источников или синтезированы по методикам, в целом известным квалифицированным специалистам в данной области. Например, исходные материалы и реагенты для получения соединений по настоящему изобретению либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Acros Organics (Morris Plains, N.J.), Fisher Scientific (Pittsburgh, Pa.) или Sigma (St. Louis, Mo.), либо их получают способами, известными квалифицированным специалистам в данной области по методикам, описанным в таких источниках, как Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and supplemental volumes (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4^th Edition); и Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).

Если не указано иное, все описанные в настоящем тексте способы не должны считаться ограниченными требованием проведения его стадий в определенном порядке. Соответственно, когда для заявленного способа не приводится порядок, которому необходимо следовать при осуществлении стадий, или в Формуле изобретения или описании не указано специально, что стадии необходимо проводить в определенном порядке, то никоим образом не утверждается, что необходимо соблюдать указанный порядок. Это дает возможность для любых интерпретаций, с учетом логики выстраивания стадий или технологической схемы, общеизвестных понятий грамматики и пунктуации, или числа и типа аспектов, описанных в настоящей заявке.

В настоящем изобретении раскрыты компоненты для применения в получении композиций по настоящему изобретению, а также сами композиции для применения в способах, раскрытых в настоящем изобретении. В настоящем изобретении раскрыты эти и другие материалы, и следует понимать, что раскрыты комбинации, подкомбинации, взаимодействия, группы и т.д. этих материалов, что описание каждой отдельной и коллективных комбинаций и перестановок этих соединений не может быть дано в явном виде, но каждая из них охватывается настоящим изобретением и таким образом считается описанной в нем. Например, если определенное соединение раскрыто и обсуждено, и если обсуждается ряд модификаций, которые могут быть применены к ряду молекул, включая эти соединения, то раскрытыми являются каждая отдельная комбинация и перестановка соединений, а также возможные модификации, если особо не указано обратное. Так, если раскрыт класс молекул А, В и С, а также класс молекул D, E и F, и раскрыт пример комбинированной молекулы A-D, то даже если каждая отдельная комбинация не описана, то считаются раскрытыми каждая в отдельности охватываемые комбинации A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E и C-F. Также раскрытыми считаются любые подкомбинации или их комбинации. Так, например, считается раскрытой подгруппа A-E, B-F и C-E. Эта концепция применима ко всем аспектам настоящей заявки, включая (но не ограничиваясь только ими) стадии в способах получения и применения композиций по настоящему изобретению. Так, если могут быть проведены ряд дополнительных стадий, то подразумевается, что каждая из этих дополнительных стадий может быть проведена с любым частным вариантом осуществления или комбинацией вариантов способов по настоящему изобретению.

Композиции, раскрытые в настоящем изобретении, имеют определенные функции. В настоящем изобретении раскрыты некоторые структурные требования для осуществления раскрытых функций, и следует принимать во внимание, что существует ряд структур, родственных раскрытым, которые могут осуществлять ту же функцию, и что эти структуры позволяют достичь в целом тех же результатов.

В. СОЕДИНЕНИЯ

В одном аспекте, в настоящем тексте раскрыты соединения, которые могут применяться в лечении или профилактике нарушений, связанных с активностью PanK, таких как, например, PKAN и диабет. В другом аспекте, соединения по настоящему изобретению осуществляют модулирование активности PanK. В другом аспекте, соединения по настоящему изобретению осуществляют ингибирование активности PanK. В другом аспекте, соединения по настоящему изобретению осуществляют активацию активности PanK.

В одном аспекте, соединения по настоящему изобретению могут применяться в лечении или профилактике нарушений, связанных с дисфункцией PanK, и других заболеваний, при которых наблюдаются измененные уровни PanK или CoA и CoA эфиров, как будет описано далее.

В другом аспекте, соединения по настоящему изобретению могут применяться в лечении нарушения, ассоциированного с активностью пантотенаткиназы у субъекта, где субъект страдает от нейродегенерации с накоплением железа в мозге или от неврологического нарушения, характеризующегося снижением функции митохондрий.

В еще одном аспекте, соединения по настоящему изобретению могут применяться в лечении нарушения, ассоциированного с активностью пантотенаткиназы у субъекта, где нарушение, ассоциированное с активностью пантотенаткиназы, выбрано из дистонии, экстрапирамидальных эффектов, дисфагии, мышечной ригидности и/или скованности конечностей, хореоатетоза, тремора, деменции, мышечной спастичности, мышечной слабости или судорог.

По настоящему изобретению, каждое раскрытое производное необязательно может быть дополнительно замещено. Также, по настоящему изобретению любое одно или больше производных необязательно могут быть опущены. По настоящему изобретению, раскрытое соединение может быть получено способами по настоящему изобретению. Также, по настоящему изобретению раскрытые соединения могут применяться в способах применения по настоящему изобретению.

1. СТРУКТУРА

В одном аспекте, в настоящем тексте раскрыты соединения, имеющие структуру, представленную формулой:

,

,		,			,		,
,		,			,		,
,		,			,		,
,		,			,		,
,		,			,		,
,	,			,			,
,	,		,			,
и ;

,

В другом аспекте, соединение имеет структуру, представленную формулой:

.

В другом аспекте, соединение выбрано из следующих:

и

.

и

.

,	,
и .

а. A ГРУППЫ

В одном аспекте, A выбран из O, CO, CH_2, CF₂, NH, N(CH₃) и CH(OH). В одном аспекте, A выбран из O, CO, CH₂, CF₂, NH и CH(OH). В одном аспекте, A выбран из O, CO, CH_2, CF₂, N(CH₃) и CH(OH). В одном аспекте, A выбран из O, CO, CH_2, CF₂ и CH(OH).

В другом аспекте, A выбран из O, CO, CH₂ и CF₂. В другом аспекте, A выбран из O, CO и CH₂. В другом аспекте, A выбран из O и CO. В другом аспекте, A представляет собой O. В другом аспекте, A представляет собой CO. В другом аспекте, A представляет собой CH₂. В другом аспекте, A представляет собой CF₂.

В другом аспекте, A выбран из NH и N(CH₃). В другом аспекте, A представляет собой NH. В другом аспекте, A представляет собой N(CH₃).

В другом аспекте, A выбран из NH и CH₂.

В другом аспекте, A представляет собой CH(OH).

b. Q² ГРУППЫ

В одном аспекте, Q² представляет собой структуру, выбранную из следующих:

,			,			,		,
,			,			,		,
,			,			,		,
,			,			,		,
,			,			,		,
,		,			,				,
,	,			,			,
и .

,	,			,			,
,	,			,			,
,	,			,			,
,	,			,			,
,	,			,			,
,		,			,			,
,			,			и .

В другом аспекте, Q² представляет собой структуру, выбранную из следующих:

,		,	,	,
,	,			и .

В другом аспекте, Q² представляет собой:

.

,		,		,
,	,				и .

,

и

.

,

и

.

,

и

.

,	,		,	,
,	,		,	,
,	,		,	,
,	,		,	,
,		,			и .

и

.

,	,		,			,
,	,		,			,
,	,		,			,
,		,		,			,
,					и .

,	,		,		,
,				и .

,	,			,		,
,		,			,		,
,			,					и .

,		,		,
,				и .

,		,		,
,				и .

,	,		,		,
,		,				и .

и

.

,	,	,
,		и .

,

и

.

,

и

.

,	,			,			,
,	,			,			,
,	,			,			,
,	,			,			,
,		,			,			,
,		,			,			,

,			,			,
и .

и

.

,	,		,			,
,	,		,			,
,		,		,			,
,		,		,			,
,					и .

,	,		,		,
,				и .

,	,			,		,
,		,			,		,
,			,					и .

,		,		,
,				и .

,	,	,
,		и .

,	,	,	,
,	,		и .

и

.

,	,	,
,		и .

,

и

.

,

и

.

В другом аспекте, Q² представляет собой структуру:

.

c. R^3a, R^3b И R^3c ГРУППЫ

В одном аспекте, каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо выбран из атома водорода, галогена, C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила, при условии, что по меньшей мере один из R^3a, R^3b и R^3c представляет собой галоген. В другом аспекте, каждый из R^3b и R^3cпредставляет собой атом водорода. В другом аспекте, каждый из R^3a и R^3cпредставляет собой атом водорода. В другом аспекте, каждый из R^3a и R^3bпредставляет собой атом водорода.

В другом аспекте, каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо выбран из атома водорода, –F, –Cl, –Br, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, трет-бутила и втор-бутила. В другом аспекте, каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо выбран из атома водорода, –F, –Cl, –Br, метила, этила, н-пропила и изо-пропила. В другом аспекте, каждый из R^3a, R^3b и R^3c is независимо выбран из атома водорода, –F, –Cl, –Br, метила и этила. В другом аспекте, каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо выбран из атома водорода, -F, –Cl, –Br и метила.

В другом аспекте, каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо выбран из атома водорода, –F, –Cl, –Br, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, –OCH₃, –OCH₂CH₃, -O(CH₂)₂CH₃ и –OCH(CH₃)₂. В другом аспекте, каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо выбран из атома водорода, –F, –Cl, –Br, метила, этила, –OCH₃ и –OCH₂CH₃. В другом аспекте, каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо выбран из атома водорода, –F, –Cl, –Br, метила и –OCH₃.

В другом аспекте, каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо выбран из атома водорода и C1-C4 алкила. В другом аспекте, каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо выбран из атома водорода, метила, этила, н-пропила и изо-пропила. В другом аспекте, каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо выбран из атома водорода, метила и этила. В другом аспекте, каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо выбран из атома водорода и этила. В другом аспекте, каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо выбран из атома водорода и метила.

В другом аспекте, каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо выбран из атома водорода, –F, –Cl и –Br. В другом аспекте, каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо выбран из атома водорода, –F и –Cl. В другом аспекте, каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо выбран из атома водорода и –I. В другом аспекте, каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо выбран из атома водорода и –Br. В другом аспекте, каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо выбран из атома водорода и –Cl. В другом аспекте, каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо выбран из атома водорода и –F.

В другом аспекте, R^3a представляет собой галоген. В другом аспекте, R^3a выбран из –F, –Cl и –Br. В другом аспекте, R^3a представляет собой –F.

В другом аспекте, R^3a представляет собой галоген, и каждый из R^3b и R^3c представляет собой атом водорода. В другом аспекте, R^3a выбран из –F, –Cl и –Br, и каждый из R^3b и R^3c представляет собой атом водорода. В другом аспекте, R^3a представляет собой –F, и каждый из R^3b и R^3c представляет собой атом водорода.

В другом аспекте, R^3b представляет собой галоген. В другом аспекте, R^3b выбран из –F, –Cl и –Br. В другом аспекте, R^3b представляет собой –F.

В другом аспекте, R^3b представляет собой галоген, и каждый из R^3a и R^3c представляет собой атом водорода. В другом аспекте, R^3b выбран из –F, –Cl и –Br, и каждый из R^3a и R^3c представляет собой атом водорода. В другом аспекте, R^3b представляет собой –F, и каждый из R^3a и R^3c представляет собой атом водорода.

В другом аспекте, R^3c представляет собой галоген. В другом аспекте, R^3c выбран из –F, –Cl и –Br. В другом аспекте, R^3c представляет собой –F.

В другом аспекте, R^3c представляет собой галоген, и каждый из R^3a и R^3b представляет собой атом водорода. В другом аспекте, R^3c выбран из –F, –Cl и –Br, и каждый из R^3a и R^3b представляет собой атом водорода. В другом аспекте, R^3c представляет собой –F, и каждый из R^3a и R^3b представляет собой атом водорода.

d. R⁴ ГРУППЫ

В одном аспекте, R⁴ выбран из атома водорода, галогена, –CN, SO₂NH_2,SO₂CH₃, SO₂CF₃и NO₂. В другом аспекте, R⁴ представляет собой атом водорода.

В другом аспекте, R⁴ выбран из –CN, SO₂NH_2,SO₂CH₃, SO₂CF₃и NO₂. В другом аспекте, R⁴ выбран из –CN, SO₂NH_2,SO₂CH₃ и SO₂CF₃. В другом аспекте, R⁴ выбран из –CN, SO₂NH₂иSO₂CH₃. В другом аспекте, R⁴ выбран из –CN и SO₂NH₂. В другом аспекте, R⁴ представляет собой NO₂. В другом аспекте, R⁴ представляет собой SO₂CF₃. В другом аспекте, R⁴ представляет собой SO₂CH₃. В другом аспекте, R⁴ представляет собой SO₂NH₂. В другом аспекте, R⁴ представляет собой –CN.

В другом аспекте, R⁴ выбран из атома водорода и галогена. В другом аспекте, R⁴ выбран из атома водорода, –F, –Cl и –Br. В другом аспекте, R⁴ выбран из атома водорода, –F и –Cl. В другом аспекте, R⁴ выбран из атома водорода и –I. В другом аспекте, R⁴ выбран из атома водорода и –Br. В другом аспекте, R⁴ выбран из атома водорода и –Cl. В другом аспекте, R⁴ выбран из атома водорода и –F.

В другом аспекте, R⁴ представляет собой галоген. В другом аспекте, R⁴ выбран из –F, –Cl и –Br. В другом аспекте, R⁴ выбран из –F и –Cl. В другом аспекте, R⁴ представляет собой –I. В другом аспекте, R⁴ представляет собой –Br. В другом аспекте, R⁴ представляет собой –Cl. В другом аспекте, R⁴ представляет собой –F.

2. ПРИМЕРЫ СОЕДИНЕНИЙ

В одном аспекте, соединение может быть представлено как одна или больше из следующих структур:

,	,
,	,
,	и ,

или их фармацевтически приемлемая соль.

В другом аспекте, соединение может быть представлено как одна или больше из следующих структур:

,	,
,	и ,

или их фармацевтически приемлемая соль.

3. ПРИМЕРЫ ВОЗМОЖНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Приведенные далее примеры соединений являются иллюстративными, и их можно получить с применением описанных выше способов синтеза и других необходимых общих способов, известных квалифицированным специалистам в данной области. Ожидается, что данные иллюстративные примеры соединений будут активны в качестве антагонистов PanK, и такую активность можно определить с применением описанных в настоящем тексте методов анализа.

В одном аспекте, соединение может быть выбрано из следующих:

,	,
,	,
,	,
,	,
,	,
,	,
,	,
,	,
,	,
,	,
,	,
,	,
,	,
,	,
,	и ,

или их фармацевтически приемлемое производное.

C. СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЯ

Соединения по настоящему изобретению можно получить с применением реакций, показанных ниже на схемах, в дополнение к другим стандартным методикам, известным в литературе, примеры которых приведены в экспериментальной части и понятны квалифицированным специалистам в данной области. Для ясности показаны примеры, содержащие единственный заместитель, в тех случаях, когда приведенные в настоящем тексте определения допускают присутствие нескольких заместителей.

Реакции, применяющиеся для получения соединений по настоящему изобретению, проводятся согласно приведенным далее реакционным схемам, описанным и проиллюстрированным ниже. В некоторых частных примерах, соединения по настоящему изобретению можно получить согласно Путям I-VI, описанным и проиллюстрированным ниже. Приведенные далее примеры описаны в целях более полного понимания изобретения, являются исключительно иллюстративными и не должны считаться ограничивающими.

1. ПУТЬ I

В одном аспекте, замещенные низкомолекулярные модуляторы PanK можно получить, как показано ниже.

Схема 1A

Соединения изображены в виде родовой формы, где заместители в соединении соответствуют данным в настоящем тексте определениям; где X представляет собой галоген. Более частный пример приведен ниже.

Схема 1B

В одном аспекте, соединения типа 1.7 и сходные соединения можно получить согласно приведенной выше реакционной Схеме 1B. Так, соединения типа 1.7 или являются коммерчески доступными, или их можно получить реакцией арилирования соответствующего амина, например, изображенного выше 1.1, подходящим арилгалогенидом, например, изображенным выше 1.6. Подходящие амины и подходящие арилгалогениды коммерчески доступны или могут быть получены способами, известными квалифицированным специалистам в данной области. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламинв (TEA), в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например 160°C, в течение надлежащего периода времени, например 30 минут, с использованием микроволнового излучения. После реакции арилирования следует снятие защиты. Снятие защиты проводят в присутствии подходящего агента для снятия защиты, например трифторуксусной кислоты (ТФУК), в подходящем растворителе, например дихлорметане, в течение надлежащего периода времени, например 1 часа. Как будет понятно квалифицированному специалисту в данной области, описанная выше реакция представляет собой пример общего подхода, где соединения со структурой, сходной с указанными выше реагентами (соединения, сходные с соединениями типа 1.1 и 1.2), можно использовать как замену в указанной реакции, получая замещенные низкомолекулярные модуляторы PanK, аналогичные Формуле 1.3.

2. ПУТЬ II

Схема 2A

Соединения изображены в виде родовой формы, где заместители в соединении соответствуют данным в настоящем тексте определениям, и где A выбран из CH₂, CF₂ и CH(OH). Более частный пример приведен ниже.

Схема 2B

В одном аспекте, соединения типа 2.6 и сходные соединения можно получить согласно приведенной выше реакционной Схеме 2B. Так, соединения типа 2.6 можно получить реакцией сочетания подходящей карбоновой кислоты, например изображенной выше 2.4, с подходящим амином, например изображенного выше 2.5. Подходящие карбоновые кислоты и подходящие амины коммерчески доступны или могут быть получены способами, известными квалифицированным специалистам в данной области. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего каплинг-агента, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфата (HATU), и подходящего основания, например диизопропилэтиламина (DIPEA), в подходящем растворителе, например дихлорметане. Как будет понятно квалифицированному специалисту в данной области, описанная выше реакция представляет собой пример общего подхода, где соединения со структурой, сходной с указанными выше реагентами (соединения, сходные с соединениями типа 2.1 и 2.2), можно использовать как замену в указанной реакции, получая замещенные низкомолекулярные модуляторы PanK, аналогичные Формуле 2.3.

3. ПУТЬ III

Схема 3A

Соединения изображены в виде родовой формы, где заместители в соединении соответствуют данным в настоящем тексте определениям, и где X представляет собой галоген. Более частный пример приведен ниже.

Схема 3B

В одном аспекте, соединения типа 3.12 и сходные соединения, можно получить согласно приведенной выше реакционной Схеме 3B. Так, соединения типа 3.2 можно получить реакцией сочетания соответствующего амина, например, изображенного выше 3.1. Подходящие амины коммерчески доступны или могут быть получены способами, известными квалифицированным специалистам в данной области. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего каплинг-агента, например N,N-карбонилдиимидазола (CDI), в подходящем растворителе, например дихлорметане. Соединения типа 3.9 можно получить реакцией подходящей активированной -мочевины, например 3.2, и подходящего фенола, например изображенного выше 3.8. Подходящие фенолы коммерчески доступны или могут быть получены способами, известными квалифицированным специалистам в данной области. Реакцию проводят в присутствии подходящего основания, например триэтиламина и карбоната цезия, в подходящем растворителе, например ацетонитриле, при подходящей температуре, например 70°C, в течение надлежащего периода времени, например 3-4 часов или в течение ночи. Соединения типа 3.10 можно получить реакцией снятия защиты с подходящего пиперазина, например изображенного выше 3.9. Реакцию снятия защиты проводят в присутствии подходящего агента для снятия защиты, например трифторуксусной кислоты, и подходящего растворителя, например дихлорметана, в течение надлежащего периода времени, например 2 часа. Соединения типа 3.12 можно получить реакцией арилирования соответствующего амина, например изображенного выше 3.10, и подходящего арилгалогенида, например изображенного выше 3.11. Подходящие арилгалогениды коммерчески доступны или могут быть получены способами, известными квалифицированным специалистам в данной области. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например триэтиламина, и подходящего растворителя, например ацетонитрила, при подходящей температуре, например 160°C, в течение надлежащего периода времени, например 30 минут, с использованием микроволнового облучения. Как будет понятно квалифицированному специалисту в данной области, описанная выше реакция представляет собой пример общего подхода, где соединения со структурой, сходной с указанными выше реагентами (соединения, сходные с соединениями типа 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5 и 3.6), можно использовать как замену в указанной реакции, получая замещенные низкомолекулярные модуляторы PanK, аналогичные Формуле 3.7.

4. ПУТЬ IV

Схема 4A

Схема 4B

В одном аспекте, соединения типа 4.8 и сходные соединения можно получить согласно приведенной выше реакционной Схеме 4B. Так, соединения типа 4.6 можно получить реакцией образования мочевинной связи между подходящим амином, например изображенным выше 4.2, и подходящим изоцианатом, например изображенным выше 4.5. Подходящие амины и подходящие изоцианаты коммерчески доступны или могут быть получены способами, известными квалифицированным специалистам в данной области. Нуклеофильное замещение проводят в присутствии подходящего растворителя, например диэтилового эфира, в течение надлежащего периода времени, например 3 часа. За нуклеофильным замещением следует реакция снятия защиты. Реакцию снятия защиты проводят в присутствии подходящего агента для снятия защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение надлежащего периода времени, например 1 часа. Соединения типа 4.8 можно получить реакцией арилирования подходящего амина, например изображенного выше 4.6, подходящим арилгалогенидом, например, изображенным выше 4.7. Подходящие арилгалогениды коммерчески доступны или могут быть получены способами, известными квалифицированным специалистам в данной области. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например 160°C, в течение надлежащего периода времени, например 30 минут, с использованием микроволнового облучения. Как будет понятно квалифицированному специалисту в данной области, описанная выше реакция представляет собой пример общего подхода, где соединения со структурой, сходной с указанными выше реагентами (соединения, сходные с соединениями типа 3.6, 4.1, 4.2 и 4.3), можно использовать как замену в указанной реакции, получая 4-арил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамидное производное, сходное с Формулой 4.4.

5. ПУТЬ V

Схема 5A.

Схема 5B

В одном аспекте, соединения типа 5.6 и сходные соединения можно получить согласно приведенной выше реакционной Схеме 5B. Так, соединения типа 5.5 можно получить реакцией сочетания соответствующего амина, например изображенного выше 4.2, и подходящей карбоновой кислоты, например изображенной выше 5.4. Подходящие амины и подходящие карбоновые кислоты коммерчески доступны или могут быть получены способами, известными квалифицированным специалистам в данной области. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего каплинг-агента, например HATU, и подходящего основания, например DIPEA, в подходящем растворителе, например дихлорметане. После реакции сочетания следует реакция снятия защиты. Реакцию снятия защиты проводят в присутствии подходящего агента для снятия защиты, например трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например дихлорметане, в течение надлежащего периода времени, например 1 часа. Соединения типа 5.6 можно получить реакцией арилирования соответствующего амина, например 5.5, подходящим арилгалогенидом, например изображенным выше 3.11. Подходящие арилгалогениды коммерчески доступны или могут быть получены способами, известными квалифицированным специалистам в данной области. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например триэтиламина, в подходящем растворителе, например ацетонитриле, при подходящей температуре, например 160°C, в течение надлежащего периода времени, например 30 минут, с использованием микроволнового облучения. Как будет понятно квалифицированному специалисту в данной области, описанная выше реакция представляет собой пример общего подхода, где соединения со структурой, сходной с указанными выше реагентами (соединения, сходные с соединениями типа 3.6, 4.2, 5.1 и 5.2), можно использовать как замену в указанной реакции, получая замещенные низкомолекулярные модуляторы PanK, аналогичные Формуле 5.3.

Каждый раскрытый в настоящем изобретении способ может включать дополнительные стадии, манипуляции и/или компоненты. Также любая одна или больше стадий, манипуляций и/или компонентов может быть опционально удалена из настоящего изобретения. Раскрытый в настоящем изобретении способ можно применять для получения соединений по настоящему изобретению. Продукты, полученные способами по настоящему изобретению, можно применять в способах применения по настоящему изобретению.

D. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

В одном аспекте, в настоящем изобретении описаны фармацевтические композиции, содержащие раскрытое соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

В разных аспектах, соединения и композиции по настоящему изобретению можно вводить в фармацевтические композиции, которые готовят в соответствии с предполагаемым способом введения. Соединения и композиции по настоящему изобретению можно вводить в состав препаратов обычными методами с использованием одного или больше физиологически приемлемых носителей или вспомогательных соединений. Например, фармацевтическая композиция может быть приготовлена для местного или системного введения, например для введения посредством капель или инъекций в ухо, для вдувания (например, в ухо), внутривенного, наружного или перорального введения.

Природа фармацевтических композиций для введения зависит от способа введения, и ее легко определит квалифицированный специалист в данной области. В разных аспектах фармацевтическая композиция является стерильной или стерилизуемой. Терапевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать носители или вспомогательные вещества, многие из которых известны квалифицированным специалистам. Подходящие для применения вспомогательные вещества включают буферные добавки (например, цитратный буфер, фосфатный буфер, ацетатный буфер и бикарбонатный буфер), аминокислоты, мочевину, спирты, аскорбиновую кислоту, фосфолипиды, полипептиды (например, сывороточный альбумин), ЭДТА, хлорид натрия, липосомы, маннит, сорбит, воду и глицерин. Нуклеиновые кислоты, полипептиды, малые молекулы и другие модулирующие соединения, указанные в настоящем изобретении, можно вводить любым стандартным способом. Например, введение может быть парентеральным, внутривенным, подкожным или пероральным. Модулирующее соединение можно вводить в состав препарата различными способами, согласно предполагаемому способу введения. Например, можно приготовить жидкие растворы для введения в виде капель в уши, для инъекций или для проглатывания; можно приготовить гели или порошки для проглатывания или наружного нанесения. Способы приготовления таких препаратов известны и описаны, например, в книге Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990.

В разных аспектах фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают соединения по настоящему изобретению (включая их фармацевтически приемлемую соль(соли)) в качестве действующего вещества, фармацевтически приемлемый носитель, и, необязательно, другие терапевтические ингредиенты или адъюванты. Такие композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, наружного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введение, хотя наиболее подходящий путь введения в каждом отдельном случае будет зависеть от конкретного пациента, вида и степени тяжести патологических состояний, против которых вводится действующее вещество. Фармацевтические композиции для удобства могут выпускаться в виде дозированных форм для однократного применения, и их можно готовить любыми из способов, хорошо известных в области фармацевтики.

В разных аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут включать фармацевтически приемлемый носитель и соединение или фармацевтически приемлемую соль соединения по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно также включать в фармацевтические композиции в комбинации с одним или больше другими терапевтически активными соединениями.

Применяемый фармацевтический носитель может быть, например, твердым, жидким или газообразным. Примеры таких носителей включают лактозу, белую глину, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, смолу акации, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примерами жидких носителей являются сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода. Примеры газообразных носителей включают диоксид углерода и азот.

Для приготовления композиций для пероральных дозированных форм можно использовать любые удобные фармацевтические среды. Например, можно использовать воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и т.п. для приготовления пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы; в то же время такие носители, как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие вещества, разрыхлители и т.п. можно использовать для приготовления пероральных твердых препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки. Благодаря легкости своего приготовления, таблетки и капсулы являются предпочтительными пероральными дозированными формами с применением твердых фармацевтических носителей. Опционально на таблетки можно наносить покрытие стандартными водными или неводными методами.

Таблетку, содержащую композицию по настоящему изобретению, можно получить прессованием или литьем, необязательно с одним или больше вспомогательными ингредиентами или адъювантами. Прессованные таблетки можно получить прессованием в подходящем приборе действующего вещества в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси со связующим веществом, лубрикантом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Литые таблетки можно приготовить литьем в подходящем агрегате смеси порошокообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение по настоящему изобретению (или его фармацевтически приемлемую соль) в качестве действующего вещества, фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, один или больше дополнительных терапевтических агентов или адъювантов. Такие композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, наружного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введение, хотя наиболее подходящий путь введения в каждом отдельном случае будет зависеть от конкретного пациента, вида и степени тяжести патологических состояний, против которых вводится действующее вещество. Фармацевтические композиции для удобства могут выпускаться в виде дозированных форм для однократного применения, и их можно готовить любыми из способов, хорошо известных в области фармацевтики.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, можно приготовить в виде растворов или суспензий действующего вещества в воде. Можно вводить в состав подходящее поверхностно-активное вещество, такое как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии можно также готовить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в масле. Кроме того, в состав можно включать консервант для предотвращения роста микроорганизмов.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, эти композиции могут быть в форме стерильных порошков для приготовления стерильных инъецируемых растворов или дисперсий непосредственно перед применением. Во всех случаях финальная инъекционная форма должна быть стерильной и должна быть достаточно жидкой для легкого введения шприцом. Фармацевтические композиции должны быть стабильны в условиях производства и хранения; поэтому они должны быть предпочтительно защищены от загрязняющего воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носителем может являться растворитель или диспергирующая среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их подходящие смеси.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут находиться в форме, подходящей для наружного применения, такой как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, порошок для опудривания, ополаскиватели для рта, растворы для полоскания и т.п. Кроме того, композиции могут находиться в форме, подходящей для использования в устройстве для чрезкожного введения. Эти препараты можно приготовить известными способами с использованием соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Как пример, крем или мазь готовят смешиванием гидрофильного материала и воды, вместе с соединением по настоящему изобретению в количестве примерно от 5 вес.% до 10 вес.%, получая крем или мазь с желаемой консистенцией.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут находиться в форме, подходящей для ректального введения, где носитель твердый. Предпочтительно, чтобы смесь формировала суппозитории с однократной дозированной формой. Подходящие носители включают масло какао и другие материалы, обычно используемые в данной области. Суппозитории обычно готовят, сначала смешивая композицию с размягченным или расплавленным носителем(-ями), затем охлаждая и формуя полученный расплав.

В дополнение к описанным выше ингредиентам, являющимся носителями, описанные выше фармацевтические препараты могут включать при необходимости один или больше дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, буферные добавки, ароматизаторы, связующие вещества, поверхностно-активные вещества, загустители, лубриканты, консерванты (включая антиоксиданты) и т.п. Кроме того, могут быть включены другие адъюванты для придания препаратам изотоничности с кровью предполагаемого реципиента. Композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемые соли, можно также готовить в форме порошка или жидкого концентрата.

В другом аспекте, эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество. В другом аспекте, эффективное количество представляет собой профилактически эффективное количество.

В другом аспекте, фармацевтическую композицию вводят млекопитающему. В другом аспекте, млекопитающим является человек. В другом аспекте, человек является пациентом.

В другом аспекте, фармацевтическую композицию применяют для лечения нарушения, связанного с активностью пантотенаткиназы, такого как, например, PKAN и диабет.

Композиции по настоящему изобретению можно приготовить из соединений по настоящему изобретению. Композиции по настоящему изобретению можно применять в способах применения по настоящему изобретению.

E. СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЯ, СВЯЗАННОГО С АКТИВНОСТЬЮ PanK

В разных аспектах, соединения и композиции по настоящему изобретению можно применять для лечения, предотвращения, облегчения степени тяжести, контроля или снижения риска возникновения ряда нарушений, связанных с активностью пантотенаткиназы, включая, например, PKAN, старение и диабет. Так, в одном аспекте описаны способы лечения нарушения, связанного с активностью пантотенаткиназы у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

В разных аспектах соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или больше другими лекарственными средствами в лечении, профилактике, контроле, облегчении степени тяжести или снижении риска нарушений, связанных с активностью PanK, для которых могут применяться соединения по настоящему изобретению или другие лекарственные средства, где указанная комбинация лекарственных средств вкупе является более безопасной или более эффективной, чем любое из лекарственных средств в отдельности. Такое другое лекарственное средства (средства) можно вводить способом и в количестве, обычно применяемом для него, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению. Когда соединение по настоящему изобретению применяется одновременно с одним или больше другими лекарственными средствами, предпочтительной является фармацевтическая композиция в однократной дозированной форме, содержащей такие другие лекарственные средства и соединение по настоящему изобретению. Однако комбинированная терапия может также включать виды терапии, в которых раскрытое соединение и одно или больше других лекарственных средств вводятся в различных перекрывающихся режимах. В случае применения в комбинации с одним или больше другими действующими веществами, соединения по настоящему изобретению и другие активные ингредиенты могут применяться в более низких дозировках, чем при их индивидуальном применении. Соответственно, фармацевтические композиции включают такие, которые содержат один или больше других активных ингредиентов, в дополнение к соединению по настоящему изобретению.

В другом аспекте, соединение демонстрирует ингибирование активности PanK. В другом аспекте, соединение демонстрирует снижение активности PanK.

В другом аспекте, соединение демонстрирует ингибирование активности PanK со значением IC₅₀ от примерно 0.001 мкМ до примерно 25 мкМ. В другом аспекте, соединение демонстрирует ингибирование активности PanK со значением IC₅₀ от примерно 0.001 мкМ до примерно 15 мкМ. В другом аспекте, соединение демонстрирует ингибирование активности PanK со значением IC₅₀ от примерно 0.001 мкМ до примерно 10 мкМ. В другом аспекте, соединение демонстрирует ингибирование активности PanK со значением IC₅₀ от примерно 0.001 мкМ до примерно 5 мкМ. В другом аспекте, соединение демонстрирует ингибирование активности PanK со значением IC₅₀ от примерно 0.001 мкМ до примерно 1 мкМ. В другом аспекте, соединение демонстрирует ингибирование активности PanK со значением IC₅₀ от примерно 0.001 мкМ до примерно 0.5 мкМ. В другом аспекте, соединение демонстрирует ингибирование активности PanK со значением IC₅₀ от примерно 0.001 мкМ до примерно 0.1 мкМ. В другом аспекте, соединение демонстрирует ингибирование активности PanK со значением IC₅₀ от примерно 0.001 мкМ до примерно 0.05 мкМ. В другом аспекте, соединение демонстрирует ингибирование активности PanK со значением IC₅₀ от примерно 0.001 мкМ до примерно 0.01 мкМ. В другом аспекте, соединение демонстрирует ингибирование активности PanK со значением IC₅₀ от примерно 0.001 мкМ до примерно 0.005 мкМ. В другом аспекте, соединение демонстрирует ингибирование активности PanK со значением IC₅₀ от примерно 0.005 мкМ до примерно 25 мкМ. В другом аспекте, соединение демонстрирует ингибирование активности PanK со значением IC₅₀ от примерно 0.01 мкМ до примерно 25 мкМ. В другом аспекте, соединение демонстрирует ингибирование активности PanK со значением IC₅₀ от примерно 0.05 мкМ до примерно 25 мкМ. В другом аспекте, соединение демонстрирует ингибирование активности PanK со значением IC₅₀ от примерно 0.1 мкМ до примерно 25 мкМ. В другом аспекте, соединение демонстрирует ингибирование активности PanK со значением IC₅₀ от примерно 0.5 мкМ до примерно 25 мкМ. В другом аспекте, соединение демонстрирует ингибирование активности PanK со значением IC₅₀ от примерно 1 мкМ до примерно 25 мкМ. В другом аспекте, соединение демонстрирует ингибирование активности PanK со значением IC₅₀ от примерно 5 мкМ до примерно 25 мкМ. В другом аспекте, соединение демонстрирует ингибирование активности PanK со значением IC₅₀ от примерно 10 мкМ до примерно 25 мкМ. В другом аспекте, соединение демонстрирует ингибирование активности PanK со значением IC₅₀ от примерно 15 мкМ до примерно 25 мкМ.

В другом аспекте, субъект является млекопитающим. В другом аспекте, млекопитающим является человек.

В другом аспекте, у субъекта перед стадией введения была диагностирована потребность в лечении нарушения. В другом аспекте, у субъекта перед стадией введения есть риск развития нарушения.

В другом аспекте, указанный способ дополнительно включает выявление субъекта с риском развития нарушения до стадии введения.

F. СПОСОБЫ МОДУЛИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ PanK В ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ ОДНОЙ КЛЕТКЕ

В одном аспекте раскрыты способы модулирования активности пантотенаткиназы в по меньшей мере одной клетке, включающие стадию контактирования указанной по меньшей мере одной клетки с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте, модулирование представляет собой ингибирование.

В другом аспекте, клетка является клеткой млекопитающего. В другом аспекте, клетка является человеческой. В другом аспекте, клетка была выделена из млекопитающего перед стадией контактирования.

В другом аспекте, указанный контакт осуществляется при введении человеку.

G. СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ КОМПОЗИЦИЙ

Раскрыты способы применения раскрытой композиции или лекарственного средства. В одном аспекте способ применения направлен на лечение заболевания. В другом аспекте раскрытые соединения можно применять в качестве единственых агентов или в комбинации с одним или больше другими лекарственными веществами для лечения, профилактики, контроля, облегчения степени тяжести или снижения риска возникновения указанных выше заболеваний, нарушений и патологических состояний, против которых могут применяться соединение по настоящему изобретению или другие лекарственные средства, где комбинация лекарственных средств вкупе является более безопасной или более эффективной, чем любое из лекарственных средств в отдельности. Такое другое лекарственное средства (средства) можно вводить способом и в количестве, обычно применяемом для него, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению. Когда соединение по настоящему изобретению применяется одновременно с одним или больше другими лекарственными средствами, предпочтительной является фармацевтическая композиция в однократной дозированной форме, содержащей такие другие лекарственные средства и соединение по настоящему изобретению. Однако комбинированная терапия может также применяться в перекрывающихся режимах. Комбинация одного или больше действующих веществ и соединения по настоящему изобретению может быть более эффективной, чем любой из них в отдельности.

Фармацевтические композиции и способы по настоящему изобретению могут дополнительно включать другие терапевтически активные соединения, отмеченные в настоящем тексте, которые обычно применяются в лечении указанных выше патологических состояний.

1. ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

В одном аспекте, настоящее изобретение касается способа производства лекарственного средства для лечения нарушения, связанного с дисфункцией PanK у млекопитающих, включающего комбинирование терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или продукта, получаемого способом по настоящему изобретению, с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Касательно этих областей применения, способ по настоящему изобретению включает введение животному, в частности млекопитающему, и конкретнее – человеку, терапевтически эффективного количества соединения, эффективно ингибирующего белок, и в частности PanK. Доза, вводимая животному, в частности человеку, в контексте настоящего изобретения должна быть достаточной для того, чтобы обеспечить терапевтический ответ у животного за разумное время. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что дозировка будет зависеть от различных факторов, включая состояние животного, вес тела животного, а также степень тяжести и стадию заболевания.

Так, в одном аспекте, настоящее изобретение касается производства лекарственного средства, содержащего комбинацию соединения по настоящему изобретению или продукта способа по настоящему изобретению, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа, с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

2. ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ И КОМПОЗИЦИЙ

Также в настоящем тексте описано применение соединений и композиций по настоящему изобретению. Так, в одном аспекте, настоящее изобретение касается применения модуляторов PanK.

В другом аспекте настоящее изобретение касается применения соединения по настоящему изобретению или продукта, полученного способом по настоящему изобретению, в производстве лекарственного средства для лечения нарушения, связанного с активностью PanK и связанного с ней уровня Коэнзима A, такого как, например, PKAN и диабет.

В другом аспекте применение касается способа получения фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или продукта, полученного способом по настоящему изобретению, и фармацевтически приемлемый носитель, для применения в качестве лекарственного средства.

В другом аспекте применение касается способа получения фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или продукта, полученного способом по настоящему изобретению, где фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивается с терапевтически эффективным количеством соединения по настоящему изобретению или продукта, полученного способом по настоящему изобретению.

В разных аспектах применение касается лечения PKAN у позвоночных животных. В другом аспекте применение касается лечения PKAN у человека.

В другом аспекте применение представляет собой лечение диабета. В другом аспекте диабет представляет собой диабет II типа.

Следует понимать, что раскрытые в настоящем тексте области применения могут применяться в связке с соединениями, способами, композициями и наборами по настоящему изобретению. В другом аспекте настоящее изобретение касается применения соединения или композиции по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства для лечения нарушения, связанного с активностью PanK у млекопитающих.

В другом аспекте настоящее изобретение касается применения соединения или композиции по настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения нарушения, связанного с активностью PanK, выбранного из PKAN и диабета.

3. НАБОРЫ

В одном аспекте описаны наборы, содержащие соединение по настоящему изобретению и одно или больше из следующего: (a) по меньшей мере одно средство, для которого известна активность в лечении PKAN; (b) по меньшей мере одно средство, для которого известна активность в лечении диабета; (c) инструкции по лечению PKAN; и (d) инструкции по лечению диабета, метаболического синдрома и/или побочных эффектов старения.

В разных аспектах, описанные в настоящем изобретении средства и фармацевтические композиции могут выпускаться в форме набора. Набор может также включать комбинации средств и фармацевтических композиций, описанных в настоящем тексте.

В разных аспектах, информационные материалы могут быть описательными, инструктирующими, маркетинговыми, или это могут быть другие материалы, касающиеся описанных в настоящем изобретении способов. Например, информационные материалы могут касаться применения описанных в настоящем тексте средств для лечения субъекта, который имел или имеет риск развития заболевания, связанного с активностью PanK. Наборы могут также включать приспособления для введения средств по настоящему изобретению в клетку (в культуре или in vivo) и/или для введения клетки пациенту.

В разных аспектах информационные материалы могут включать инструкции по введению фармацевтической композиции и/или клетки(клеток) надлежащим образом для лечения человека, например, подходящие дозировки, дозированные формы или способ введения (например, подходящие дозировки, дозированные формы или способ введения по настоящему изобретению). В другом аспекте информационные материалы могут включать инструкции по введению фармацевтической композиции надлежащему субъекту, например, человеку, который имел или имеет риск развития заболевания, связанного с активностью PanK.

В разных аспектах в состав набора могут быть включены другие ингредиенты, такие как растворитель или буфер, стабилизатор, консервант, отдушка или другие косметические ингредиенты. В таких аспектах набор может включать инструкции по смешиванию средства и других ингредиентов, или по использованию одного или больше соединений вместе с другими ингредиентами.

В другом аспекте соединение и по меньшей мере одно средство, для которого известна активность в лечении PKAN, вводят в состав одного препарата. В другом аспекте соединение и по меньшей мере одно средство, для которого известна активность в лечении PKAN, упакованы совместно.

В другом аспекте соединение и по меньшей мере одно средство, для которого известна активность в лечении диабета, вводят в состав одного препарата. В другом аспекте соединение и по меньшей мере одно средство, для которого известна активность в лечении диабета, упакованы совместно.

В другом аспекте указанное по меньшей мере одно средство, для которого известна активность в лечении PKAN, выбрано из баклофена, тригексилфенидила, ботулотоксина и железо-хелатирующего агента. В другом аспекте железо-хелатирующий агент представляет собой деферрипрон.

В другом аспекте набор дополнительно содержит несколько дозированных форм, которые содержат одну или больше доз; где каждая доза содержит эффективное количество соединения и по меньшей мере одного средства, для которого известна активность в лечении PKAN. В другом аспекте эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество. В другом аспекте эффективное количество представляет собой профилактически эффективное количество. В другом аспекте каждая доза соединения и по меньшей мере одно средство, для которого известна активность в лечении PKAN, упакованы совместно. В другом аспекте каждая доза соединения и по меньшей мере одно средство, для которого известна активность в лечении PKAN, введены в состав одного препарата.

В другом аспекте указанное по меньшей мере одно средство, для которого известна активность в лечении диабета, выбрано из инсулина, албиглутида, эксенатида, лираглутида, прамлинтида, дулаглутида, акарбозы, алоглиптина, бромокриптина, мезилата, канаглифозина, хлорпропамида, колесевелама, дапаглифозина, эмпаглифозина, глимепирида, глипизида, глибурида, линаглиптина, метформина, миглитола, натеглинида, пиоглитазона, репаглинида, розиглитазона, саксаглиптина и ситаглиптина.

В другом аспекте набор дополнительно содержит несколько дозированных форм, которые содержат одну или больше доз; где каждая доза содержит эффективное количество соединения и по меньшей мере одного средства, для которого известна активность в лечении диабета. В другом аспекте эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество. В другом аспекте эффективное количество представляет собой профилактически эффективное количество. В другом аспекте каждая доза соединения и по меньшей мере одно средство, для которого известна активность в лечении диабета, упакованы совместно. В другом аспекте каждая доза соединения и по меньшей мере одно средство, для которого известна активность в лечении диабета, введены в состав одного препарата.

4. СУБЪЕКТЫ

В разных аспектах, субъектом в способах по настоящему изобретению является позвоночное животное, например, млекопитающее. Таким образом, субъектом в способах по настоящему изобретению могут являться человек, нечеловекообразные приматы, лошадь, свинья, кролик, собака, овца, коза, корова, кошка, морская свинка или грызуны. Этот термин не обозначает определенный возраст или пол. Таким образом, он охватывает взрослых и новорожденных представителей, а также внутриутробный плод, мужского или женского пола. В одном аспекте субъект представляет собой млекопитающее. Пациентом является субъект, пораженный заболеванием или нарушением. Термин “пациент” включает человека и субъектов из области ветеринарии.

В некоторых аспектах способа по настоящему изобретению, у субъекта была диагностирована необходимость лечения перед стадией введения. В некоторых аспектах способа по настоящему изобретению, у субъекта было диагностировано нарушение, связанное с активностью PanK, перед стадией введения. В некоторых аспектах способа по настоящему изобретению, у субъекта была выявлена необходимость лечения перед стадией введения. В одном аспекте субъект может получать профилактическое лечение с применением соединения или композиции по настоящему изобретению, как описано в настоящем тексте.

a. ДОЗИРОВКА

Токсичность и терапевтическую эффективность средств и фармацевтических композиций по настоящему изобретению можно определить стандартными фармацевтическими методиками, используя либо культуры клеток, либо лабораторных животных для определения значений LD₅₀ (доза, летальная для 50% популяции) и ED₅₀ (доза, терапевтически эффективная у 50% популяции). Соотношение дозировки между токсичностью и терапевтическим эффектом называется терапевтическим индексом, который может быть выражен соотношением LD₅₀/ED₅₀. Предпочтительны полипептиды или другие соединения, имеющие высокие терапевтические индексы.

Данные, полученные в тестах на культурах клеток и в других испытаниях на животных, можно использовать при расчете дозировок в препаратах для человека. Дозировка таких соединений лежит предпочтительно в диапазоне таких концентраций в крови, которые включают ED₅₀ с низкой или нулевой токсичностью, и с небольшими или нулевыми побочными эффектами в отношении слуха человека. Дозировка может варьироваться в этом диапазоне в зависимости от применяемой дозированной формы и пути введения. Для любого средства, применяемого в способах по настоящему изобретению, терапевтически эффективную дозировку можно оценить сначала по тестам на культурах клеток. Можно подобрать на животных моделях дозировку, которая позволяет обеспечить диапазон концентраций в крови, который включает IC₅₀ (то есть, концентрация испытуемого соединения, при которой достигается полумаксимальное ингибирование симптомов), определенный на культурах клеток. Такую информацию можно использовать для более аккуратного определения подходящих для человека дозировок. Примеры дозировок составляют по меньшей мере примерно от 0.01 до 3000 мг в сутки, например, по меньшей мере примерно 0.00001, 0.0001, 0.001, 0.01, 0.1, 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000 или 3000 мг на кг в сутки, или больше.

Препараты и пути введения можно адаптировать в соответствии с заболеванием или нарушением, подвергающимся лечению, а также для конкретного человека, подвергающегося лечению. Например, субъект может получать дозу средства один или два раза в сутки в течение одной недели, одного месяца, шести месяцев, одного года или больше. Лечение может продолжаться неограниченно долго, например, на протяжении всей жизни человека. Лечение можно применять через регулярные или нерегулярные интервалы (через день или дважды в неделю), а дозировку и время введения можно адаптировать на протяжении всего курса лечения. Дозировка может оставаться постоянной в течение периода лечения, или ее можно уменьшать или повышать в течение курса лечения.

В разных аспектах дозировка обеспечивает достижение поставленной цели как для профилактики, так и для лечения без нежелательных побочных эффектов, таких как токсичность, раздражение или аллергическая реакция. Хотя индивидуальные потребности могут варьироваться, определение оптимальных диапазонов для эффективных количеств препаратов находится в рамках стандартных знаний и умений квалифицированного специалиста в данной области. Дозировки для человека могут быть легко экстраполированы, исходя из испытаний на животных (Katocs et al., (1990) Chapter 27 in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA). В целом, необходимая дозировка, обеспечивающая эффективное количество препарата, может быть подобрана квалифицированным специалистом, и она варьируется в зависимости от нескольких факторов, включая возраст, состояние здоровья, физическое состояние, вес, тип и степень заболевания или нарушения у реципиента, частота введения, природа конкурентной терапии, при необходимости, и природа и степень выраженности целевого эффекта (Nies et al., (1996) Chapter 3, In: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., Hardman et al., eds., McGraw-Hill, New York, NY).

b. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ

Также в настоящем изобретении описаны пути введения соединений и композиций по настоящему изобретению. Соединения и композиции по настоящему изобретению можно вводить методами прямой терапии, используя системное введение и/или местное введение. В разных аспектах путь введения может определить лечащий врач или клиницист пациента, например, после обследования пациента. В разных аспектах индивидуальную терапию пациента необходимо персонифицировать, например могут быть индивидуально подобраны тип применяемого средства, пути введения и частота введения. Альтернативно, терапию можно осуществлять в ходе стандартного курса лечения, например, с применением предварительно подобранных средств и предварительно подобранных путей введения и частоты введения.

Системные пути введения могут включать (но не ограничиваются только ими) парентеральные пути введения, например, внутривенную инъекцию, внутримышечную инъекцию и интраперитонеальную инъекцию; энтеральные пути введения, например введение перорально,, в виде пастилок для рассасывания, прессованых таблеток, пилюль, таблеток, капсул, капель (например, ушных капель), сиропов, суспензий и эмульсий; ректальное введение, например ректальные суппозитории или клизма; вагинальные суппозитории; уретральные суппозитории; чрезкожные пути введения; и ингаляции (например, назальный спрей).

В разных аспектах описанные выше пути введения могут комбинироваться в любом порядке.

H. ПРИМЕРЫ

Описанные далее примеры приведены для предоставления квалифицированному специалисту в данной области полного раскрытия и описания того, как соединения, композиции, изделия, устройства и /или способы по настоящему изобретению изготавливаются и оцениваются, и являются исключительно иллюстративными для настоящего изобретения, и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения. Числа (например, количества, температура и т.д.) приведены с максимальной аккуратностью, но следет принимать во внимание некоторые возможные ошибки и отклонения. Если не указано иное, части представляют собой части по весу, температуры приведены в °C или используется температура окружащей среды, или давление является атмосферным или почти атмосферным.

Примеры описаны далее для иллюстрации изобретения и не должны пониматься как каким-либо образом ограничивающие настоящее изобретения.

1. ХИМИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

a. ОБЩИЕ МЕТОДИКИ СИНТЕЗА

i. СПОСОБ A: 6-(4-(2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛ-3-ФТОРФЕНИЛ)АЦЕТИЛ) ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ПИРИДАЗИН-3-КАРБОНИТРИЛ

В холодную (охлаждение льдом) перемешиваемую смесь 2-(4-циклопропил-3-фторфенил)уксусной кислоты (150 мг, 0.772 ммоль), 4-(6-цианопиридазин-3-ил)пиперазин-1-ия хлорида (218 мг, 0.850 ммоль, 88%) и HATU (382 мг, 1.0 ммоль) в ДМФА (3.0 мл) добавляли чистый DIPA (404 мкл, 2.32 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали 16 часов и затем нагревали при 50°C в течение 1 часа. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 15 мл). Объединенные экстракты промывали 1н. водным раствором HCl, раствором бикарбоната и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и упаривали. Остаток очищали на 25-граммовом SiO₂ картридже, используя градиент этилацетата в гексане (от 50% до 100%, и 100%), получая указанное в заголовке соединение (160 мг, 56.7%) в виде бежевого твердого вещества. Rf = 0.25 (EtOAc).

ii. СПОСОБ B: 6-(4-(2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛ-3-ФТОРФЕНИЛ)АЦЕТИЛ) ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ПИРИДАЗИН-3-КАРБОНИТРИЛ

В холодную (охлаждение льдом) перемешиваемую смесь 2-(4-циклопропил-3-фторфенил)уксусной кислоты (3.35 г, 17.2 ммоль) и 1-(6-цианопиридазин-3-ил)пиперазин-1,4-диия хлорида (4.97 г, 19.0 ммоль) в ДМФА(35 мл) добавляли 50% -ный раствор пропилфосфонового ангидрида (13.3 мл, 22.4 ммоль) в ДМФА, затем добавляли чистый DIPA (13.8 мл, 79.3 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали 17 часов. Затем реакцию медленно гасили водой (100 мл) (слегка экзотермичный процесс) и перемешивали 10 минут, затем отфильтровывали осадок на воронке Бюхнера, промывали водой (500 мл) и сушили в высоком вакууме, получая 6-(4-(2-(4-циклопропил-3-фторфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил (5.95 г, 94.4%) в виде не совсем белого твердого вещества. Чистота полученного продукта составляла более 95%. Полученный продукт (4.77 г) добавляли в смесь MeOH-EtOAc (1:1, 100 мл). Полученную суспензию нагревали при 80°C в течение 10 минут, получая прозрачный светло-желтый раствор. Полученный раствор отфильтровывали, и фильтрат выдерживали при комнатной температуре 24 часа. Твердый осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом (10 мл) и сушили, получая 6-(4-(2-(4-циклопропил-3-фторфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил (3.65 г, 76.5%) в виде не совсем белого твердого вещества. Чистота по ВЭЖХ >99.9%.

b. СПЕКТРАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

i. ПРИМЕР 1: 6-(4-(2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛ-3-ФТОРФЕНИЛ)АЦЕТИЛ) ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ПИРИДАЗИН-3-КАРБОНИТРИЛ

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 7.50 (д, J = 9.6 Гц, 1H), 6.96 – 6.95 (м, 1H), 6.94 (с, 1H), 6.88 (т, J = 7.9 Гц, 1H), 6.85 (д, J = 9.6 Гц, 1H), 3.87 – 3.82 (м, 2H), 3.82 – 3.78 (м, 2H), 3.76 (с, 2H), 3.74 – 3.70 (м, 2H), 3.67 – 3.63 (м, 2H), 2.11 – 2.02 (м, 1H), 1.02 – 0.96 (м, 2H), 0.75 – 0.69 (м, 2H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ -119.81 (дд, J = 11.0, 7.9 Гц). LRMS, m/z: 388.07 (M+Na)⁺, 364.03 (M-1).

iii. ПРИМЕР 2: 1-(4-(6-ХЛОРПИРИДАЗИН-3-ИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)-2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛ-3-ФТОРФЕНИЛ)ETHAN-1-ОН

¹H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 7.27 (д, J = 14.5 Гц, 1H), 7.05 – 6.77 (м, 4H), 3.89 – 3.51 (м, 10H), 2.18 – 1.97 (м, 1H), 1.06 – 0.87 (м, 2H), 0.72 (дд, J = 5.1, 1.8 Гц, 2H). ESI-MS (M+1): 375.52.

iv. ПРИМЕР 3: (S)-6-(4-(2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛ-3-ФТОРФЕНИЛ) АЦЕТИЛ)-3-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ПИРИДАЗИН-3-КАРБОНИТРИЛ

¹H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 7.40 (д, J = 9.5 Гц, 1H), 6.96 – 6.66 (м, 4H), 4.95 – 4.46 (м, 1H), 4.44 – 3.91 (м, 3H), 3.64 (с, 2H), 3.47 – 2.90 (м, 3H), 2.05 – 1.91 (м, 2H), 1.16 – 1.05 (м, 3H), 0.90 (дд, J = 8.3, 2.0 Гц, 2H), 0.63 (д, J = 5.3 Гц, 2H). ESI-MS (M+1): 380.52.

v. ПРИМЕР 4: (R)-6-(4-(2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛ-3-ФТОРФЕНИЛ) АЦЕТИЛ)-3-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ПИРИДАЗИН-3-КАРБОНИТРИЛ

¹H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 7.40 (д, J = 9.4 Гц, 1H), 6.95 – 6.65 (м, 4H), 4.93 – 4.45 (м, 1H), 4.44 – 3.89 (м, 3H), 3.76 – 3.58 (м, 2H), 3.46 – 2.91 (м, 3H), 2.08 – 1.91 (м, 1H), 1.12 (д, J = 6.6 Гц, 3H), 0.97 – 0.82 (м, 2H), 0.68 – 0.55 (м, 2H). ESI-MS (M+1): 380.52.

vi. ПРИМЕР 5: (R)-1-(4-(6-ХЛОРПИРИДАЗИН-3-ИЛ)-2-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)-2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛ-3-ФТОРФЕНИЛ)ЭТАН-1-ОН

¹H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 7.26 – 7.12 (м, 1H), 6.93 – 6.71 (м, 4H), 4.92 – 4.39 (м, 1H), 4.30 – 3.74 (м, 3H), 3.64 (с, 2H), 3.45 – 2.91 (м, 3H), 1.97 (тд, J = 8.4, 4.3 Гц, 1H), 1.18 – 1.08 (м, 3H), 0.95 – 0.82 (м, 2H), 0.69 – 0.53 (м, 2H). ESI-MS (M+1): 389.42.

vii. ПРИМЕР 6: (S)-1-(4-(6-ХЛОРПИРИДАЗИН-3-ИЛ)-2-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)-2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛ-3-ФТОРФЕНИЛ)ЭТАН-1-ОН

¹H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 7.24 – 7.09 (м, 1H), 6.92 – 6.63 (м, 4H), 4.95 – 4.40 (м, 1H), 4.31 – 3.74 (м, 3H), 3.64 (с, 2H), 3.44 – 3.15 (м, 1H), 3.15 – 2.75 (м, 2H), 2.03 – 1.91 (м, 1H), 1.17 – 1.06 (м, 3H), 0.95 – 0.83 (м, 2H), 0.63 (дд, J = 5.2, 1.8 Гц, 2H). ESI-MS (M+1): 389.42.

viii. ПРИМЕР 7: 1-(4-(6-ХЛОРПИРИДАЗИН-3-ИЛ) ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)-2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛФЕНИЛ)ЭТАН-1-ОН

¹H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 7.31 – 7.11 (м, 1H), 7.07 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 6.95 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 6.81 (д, J = 9.5 Гц, 1H), 3.86 – 3.27 (м, 8H), 1.88 – 1.74 (м, 1H), 0.96 – 0.77 (м, 2H), 0.59 (д, J = 5.2 Гц, 2H). ESI-MS (M+1): 357.31.

ix. ПРИМЕР 8: (R)-6-(4-(2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛФЕНИЛ)АЦЕТИЛ)-3-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ПИРИДАЗИН-3-КАРБОНИТРИЛ

¹H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 7.38 (д, J = 9.6 Гц, 1H), 7.05 (д, J = 6.9 Гц, 2H), 6.95 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 6.78 – 6.63 (м, 1H), 4.97 – 4.45 (м, 1H), 4.38 – 3.91 (м, 2H), 3.79 – 3.59 (м, 3H), 3.45 – 2.98 (м, 3H), 1.79 (ддд, J = 13.5, 8.7, 5.1 Гц, 1H), 1.10 (д, J = 6.7 Гц, 3H), 0.94 – 0.81 (м, 2H), 0.66 – 0.53 (м, 2H). ESI-MS (M+1): 362.56.

x. ПРИМЕР 9: (S)-6-(4-(2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛФЕНИЛ)АЦЕТИЛ)-3-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ПИРИДАЗИН-3-КАРБОНИТРИЛ

¹H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 7.47 (д, J = 9.6 Гц, 1H), 7.14 (д, J = 6.9 Гц, 2H), 7.04 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 6.91 – 6.70 (м, 1H), 4.79 (дд, J = 170.2, 10.0 Гц, 1H), 4.48 – 3.98 (м, 2H), 3.86 – 3.69 (м, 3H), 3.55 – 2.93 (м, 3H), 1.88 (тт, J = 8.6, 5.0 Гц, 1H), 1.19 (д, J = 6.7 Гц, 3H), 0.97 (дд, J = 8.4, 2.1 Гц, 2H), 0.73 – 0.63 (м, 2H). ESI-MS (M+1): 362.47.

xi. ПРИМЕР 10; (R)-1-(4-(6-ХЛОРПИРИДАЗИН-3-ИЛ)-2-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)-2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛФЕНИЛ)ЭТАН-1-ОН

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.53 (д, J = 9.6 Гц, 1H), 7.38 (дт, J = 14.5, 6.0 Гц, 1H), 7.11 (дд, J = 12.5, 7.4 Гц, 2H), 7.01 (д, J = 7.7 Гц, 2H), 4.71 – 4.20 (м, 2H), 4.18 – 4.05 (м, 2H), 3.92 – 3.56 (м, 3H), 3.26 – 2.80 (м, 2H), 1.88 (тт, J = 8.5, 5.1 Гц, 1H), 1.05 (д, J = 6.6 Гц, 3H), 0.92 (дд, J = 8.5, 2.2 Гц, 2H), 0.70 – 0.56 (м, 2H). ESI-MS (M+1): 371.42.

2. ХАРАКТЕРИЗАЦИЯ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Соединения, приведенные ниже в Таблице 1, были синтезированы способами, идентичными или аналогичными описанным в настоящем тексте. Исходные соединения были коммерчески доступными, описанными в литературе или легко синтезируемыми квалифицированным специалистом в области органического синтеза.

Таблица 1

№	Структура	hPanK3 IC₅₀ (нM)
1		8.9 ± 0.8
2		2.9 ± 0.5
3		6.5 ± 0.8
4		12.5 ± 1.5
5		6.9 ± 0.6
6		2.2 ± 0.3
7		5.8 ± 0.4
8		12.9 ± 1.8
9		5.2 ± 0.6
10		± 0.4

Для квалифицированного специалиста в данной области будет очевидно, что в настоящем изобретению могут быть сделаны различные модификации и вариации без выхода за рамки сути и объема настоящего изобретения. Другие варианты осуществления буду очевидны для квалифицированного специалиста в данной области при изучении настоящей спецификации и практическом применения настоящего изобретения. Спецификацию и примеры следует рассматривать исключительно как иллюстративные примеры, поскольку истинная суть и объем настоящего изобретения раскрыта в приведенной далее Формуле изобретения.

Claims

1. Соединение, имеющее структуру, представленную формулой:

где каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо представляет собой атом водорода или галоген, при условии, что по меньшей мере один из R^3a, R^3b и R^3c представляет собой галоген; и

где R⁴ представляет собой галоген или -CN,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где Q² представляет собой структуру, выбранную из следующих:

3. Соединение по п. 1, где Q² представляет собой структуру, выбранную из следующих:

4. Соединение по п. 1, где Q² представляет собой структуру:

5. Соединение по п. 1, где R^3a представляет собой галоген.

6. Соединение по п. 1, где R^3a представляет собой -F.

7. Соединение по п. 1, где R представляет собой галоген, и каждый из R^3b и R^3c представляет собой атом водорода.

8. Соединение по п. 1, где R^3a представляет собой -F, и каждый из R^3b и R^3c представляет собой атом водорода.

9. Соединение по п. 1, где R^3c представляет собой галоген.

10. Соединение по п. 1, где R^3c представляет собой -F.

11. Соединение по п. 1, где каждый из R^3a и R^3c представляет собой -F, и R^3b представляет собой атом водорода.

12. Соединение по п. 1, где R⁴ представляет собой -CN.

13. Соединение по п. 1, где R⁴ представляет собой -Cl.

14. Соединение по п. 1, имеющее структуру:

15. Соединение по п. 1, выбранное из следующих:

16. Соединение по п. 1, имеющее следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п. 1, имеющее следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п. 1, имеющее следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п. 1, имеющее следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по п. 1, имеющее следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение по п. 1, имеющее следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение по п. 1, выбранное из следующих:

23. Способ лечения нарушения, ассоциированного с активностью пантотенаткиназы у субъекта, который включает введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное нарушение представляет собой гипергликемию, вызванную нарушением регуляции и/или повышением уровня коэнзима А; или нейродегенерацию, вызванную дефицитом пантотенаткиназы или коэнзима А.

24. Способ по п. 23, где субъект страдает от нейродегенерации с накоплением железа в мозге или от неврологического нарушения, характеризующегося снижением функции митохондрий.

25. Способ по п. 23, где нейродегенерация представляет собой PanK-ассоциированную нейродегенерацию (PKAN).

26. Способ по п. 23, где нарушение, ассоциированное с активностью пантотенаткиназы, выбрано из дистонии, экстрапирамидальных эффектов, дисфагии, мышечной ригидности и/или скованности конечностей, хореоатетоза, тремора, деменции, мышечной спастичности, мышечной слабости или судорог.

27. Способ по п. 23, где соединение имеет следующую формулу:

или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.

28. Способ по п. 23, где соединение имеет следующую формулу:

29. Способ по п. 23, где соединение имеет следующую формулу:

30. Способ по п. 23, где соединение имеет следующую формулу:

31. Способ по п. 23, где соединение имеет следующую формулу:

32. Способ по п. 23, где соединение имеет следующую формулу: