BR112019013593A2 - Compostos de isoquinolina, métodos para sua preparação, e usos terapêuticos dos mesmos em afecções associadas à alteração da atividade de beta galactosidase - Google Patents
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Abstract
o pedido refere-se a compostos de fórmula (i): (i), e fórmula (ia): (ia) e seus sais e solvatos, em que r1, r2, r3, r4, r5, n, a1, a2, a3, e y são conforme apresentados no relatório descritivo, bem como a um método para sua preparação, composições farmacêuticas que compreendem o mesmo, e uso do mesmo para o tratamento e/ou prevenção de afecções associadas à alteração da atividade de ß-galactosidase, especialmente galactosidase beta-1 ou glb1, incluindo gangliosidoses gm1 e síndrome de morquio, tipo b.
Description
“COMPOSTOS DE ISOQUINOLINA, MÉTODOS PARA SUA PREPARAÇÃO, E USOS TERAPÊUTICOS DOS MESMOS EM AFECÇÕES ASSOCIADAS À ALTERAÇÃO DA ATIVIDADE DE BETA GALACTOSIDASE”
REFERÊNCIA REMISSIVA AO PEDIDO DE DEPÓSITO CORRELATO [001 ]O presente pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Europeu n° EP16382660.5, depositado em 28 de dezembro de 2016, estando incorporado ao presente documento em sua totalidade a título de referência.
CAMPO DA REVELAÇÃO [002]A presente revelação refere-se a compostos de isoquinolina, com novos processos para sua preparação, e ao uso dos mesmos no tratamento e/ou prevenção de afecções associadas à alteração da atividade de beta galactosidase, especialmente galactosidase beta-1 ou GLB1, incluindo gangliosidoses GM1 e síndrome de Morquio, tipo B.
FUNDAMENTOS DA REVELAÇÃO [003]Gangliosidose GM1 e síndrome de Morquio B, ambas provenientes a partir de deficiência de beta-galactosidase (GLB1), são doenças de armazenamento lisossomal muito raras com uma incidência de cerca de 1:100.000 a 1:200.000 dos pássaros vivos mundialmente (Caciotti A. et al., Biochim Biophys Acta 1812(7):782890 (July 2011)). As ditas afecções associadas a GLB1 são conhecidas por serem causadas por uma deficiência da enzima β-galactosidase devido a mutações no gene GLB1.
[004]p-Galactosidase cliva β-galactose a partir de diferentes substratos, e deficiências em sua atividade induzem o acúmulo dos ditos substratos (isto é, gangliosídeos, e oligossacarídeos portando galactose terminal β-ligada, como gangliosídeo GM1 e glicosaminoglicanos como sulfato de queratina) em pacientes que sofrem de afecções associadas à atividade de GLB1 como gangliosidose GM1 e síndrome de Morquio B.
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2/117 [005]Suzuki et al. (Cell. Mol. Life Sei. 65:351-353 (2008)) reportou que as mutações do gene GLB1 resultam em uma proteína enzimática β-galactosidase mutante instável com atividade biológica normal ou quase normal. A proteína de enzima mutante parece ser instável em pH neutro no retículo endoplasmático (ER)/aparelho de Golgi, e rapidamente degradado devido ao enovelamento molecular inapropriado e essa é a razão por sua atividade prejudicada. Os autores também reportaram que o uso de uma ligação de inibidor competitiva à proteína mutante mal enovelada como uma chaperona molecular (isto é, molécula pequena que interage com uma proteína mal enovelada para alcançar uma recuperação em sua atividade) resultou na formação de um complexo molecular estável em pH neutro. O complexo proteína-chaperonafoi seguramente transportado ao lisossomo, onde é desassociado sob condições ácidas. Dessa forma, a enzima mutante permaneceu estabilizada, e sua função catalítica foi acentuada.
[006]Diversas patentes e publicações exploraram desde então o uso de chaperonas para tratar afecções associadas à alteração da atividade de GLB1: WO 2008/034575 A, WO 2006/100586 A, WO 2009/049421 A, WO 2010/046517, EP 1 433 776 A e Ogawa S. etal., Bioorg. Med. Chem. 10(6), 1967-1972 (2002).
[007]Portanto, as moléculas pequenas capazes de se ligarem alostérica ou competitivamente à enzima β-galactosidase mutada estabilizando, assim, a enzima contra degradação (chaperonas) constituem um importante alvo terapêutico em afecções associadas à alteração da atividade de beta galactosidase, especialmente galactosidase beta-1 ou GLB1.
[008]Constatou-se surpreendentemente que compostos da fórmula geral (I) são capazes de se ligarem à beta galactosidase estabilizando, assim, a enzima contra desnaturação.
BREVE SUMÁRIO DA REVELAÇÃO [009]Em um aspecto, a presente revelação proporciona compostos
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3/117 representados elas fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, coletivamente referidos no presente documento como “Compostos da Revelação” (cada um individualmente doravante referidos como um “Composto da Revelação”).
[010]Em um aspecto, a presente revelação proporciona compostos de fórmula (I),
e sais e solvatos dos mesmos (por exemplo, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos), em que R1, R2, R3, R4, R5, A1, A2, A3, e n são definidos da seguinte forma:
•cada A1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio e CH; e •cada dentre A2 e A3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, CH e C(R6); em que ocada A1 é CH e cada dentre A2 e A3 é independentemente selecionado a partir de CH e C(R6), desde que somente um dentre A2 e A3 seja C(R6); ou oexatamente um dentre A2 e A3 é C(R6) e não menos de um e não mais de dois dentre A1, A2 e A3 são nitrogênio;
•R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, -ORb, e alquila -Ci-4, em que o dito grupo alquila -Ci-4 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio independentemente selecionados, desde que pelo menos um R1, R2 e R3 não seja hidrogênio;
• R6 é-B-NH-R7;
•B é -CO- ou -SO2-;
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4/117 •cada R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila -C1-4, alcóxi -C1-4, -CN e hidróxi;
•n tem um valor selecionado a partir de 0, 1 ou 2;
•R5 é hidrogênio ou alquila -C1-4;
•R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila -C1-4, cicloalquila -C3-10, alquila -C1-4 cicloalquila -C3-10, arila -Ce-io, alquila -C1-4 arila -Ce-io, heteroarila (5 a 10 membros)-Ci-9, alquila -C1-4 heteroarila (5 a 10 membros)-Ci-9, heterociciclila (5 a 10 membros)-Ci-9, e alquila -C1-4 heterociclila -(5 a 10 membros)-Ci-g; sendo que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, arila, alquil arila, heteroarila, alquil heteroarila, heterociclila, e alquil heterociclila são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, alquila -C1-4 opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, arila Ce-io opcionalmente substituída, heteroarila (5 a 10 membros)-Ci-9 opcionalmente substituída, e heterociclila (5 a 10 membros)C1-9; sendo que a dita cicloalquila, alquil cicloalquila, arila, alquil arila, heteroarila, alquil heteroarila, heterociclila, e alquil heterociclila é opcionalmente fundida a um (segundo) anel adicional, e •cada Rb é independentemente hidrogênio, alquila -C1-4, cicloalquila -C3-10, ou heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-g; sendo que os ditos grupos alquila, cicloalquila ou heterociclila são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 átomos de flúor.
[011]Em outro aspecto, a presente revelação proporciona compostos de fórmula (IA),
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5/117 e solvatos e sais dos mesmos, em que R1, R2, R3, R4, R5, n, e Y são conforme definidos abaixo.
[012]Em outro aspecto, a presente revelação proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido no presente documento e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[013]Em outro aspecto, a presente revelação proporciona compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA) conforme definido no presente documento, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para uso na prevenção ou tratamento de uma afecção associada à alteração da atividade de GLB1.
[014]Em outro aspecto, a presente revelação proporciona o uso de um composto de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido no presente documento, na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma afecção associada à alteração da atividade de GLB1.
[015]Em outro aspecto, a presente revelação proporciona um método para a prevenção ou tratamento de uma afecção associada à alteração da atividade de GLB1, que compreende administrar a um paciente em necessidade dessa prevenção ou tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido no presente documento.
[016]Em outro aspecto, a presente revelação proporciona um método para tratar ou prevenir uma afecção associada à alteração da atividade de GLB1 em um paciente, que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um Composto da Revelação, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[017]Em outro aspecto, a presente revelação proporciona um método para
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6/117 tratar ganglisidose GM1 ou síndrome de Morquio B em um paciente, que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um Composto da Revelação, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[018]Em outro aspecto, o presente método para tratar ganglisidose GM1 ou síndrome de Morquio B em um paciente compreende, ainda, administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma enzima para terapia de substituição de enzima. Em uma modalidade, a enzima é β-galactosidase ou um análogo da mesma.
[019]Em outro aspecto, o método compreende, ainda, administrar ao paciente uma chaperona de molécula pequena. Em uma modalidade, a chaperona de molécula pequena se liga competitivamente a uma enzima. Em outra modalidade, a chaperona de molécula pequena é selecionada a partir do grupo que consiste em iminoalditóis, iminoaçúcares, aminoaçúcares, tiofenilglicosideos, glicosidase, sulfatase, glicosil transferase, fosfatase e inibidores de peptidase.
[020]Em outro aspecto, a presente revelação proporciona um método para aumentar a atividade de β-galactosidase em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um Composto da Revelação, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[021]Outro aspectos e vantagens da revelação se torarão tornarão prontamente aparentes a partir da descrição detalhada a seguir da revelação. As modalidades e vantagens da revelação serão realizadas e atingidas por meio dos elementos e combinações particularmente apontados nas reivindicações anexas.
[022]Deve-se compreender que tanto o sumário anterior como a descrição detalhada a seguir são exemplificadores e explicativos somente, e não são restritivos da revelação conforme reivindicada.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [023]As Figuras 1A e 1B mostram o acúmulo de gangliosídeo GM1 em células
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7/117 não tratadas GM11473.
[024]As Figuras 2Ae 2B mostram a redução do acúmulo de gangliosídeo GM1 em células GM11473 tratadas com um Composto da Revelação em 50 μΜ.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA REVELAÇÃO [025]Um aspecto da revelação se baseia no uso de Compostos da Revelação para ligar alostericamente a enzima β-galactosidase mutada e, desse modo, estabilizando a enzima contra desnaturação. Tendo em vista essa propriedade, os Compostos da Revelação são uteis para prevenir ou tratar afecções associadas à alteração da atividade de β-galactosidase, e especialmente galactosidase beta-1 ou GLB1, incluindo gangliosidoses GM1 e síndrome de Morquio, tipo B.
[026]Em um aspecto, a presente revelação proporciona compostos de fórmula (I),
R3 (D e sais e solvatos dos mesmos (por exemplo sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos), em que R1, R2, R3, R4, R5, A1, A2, A3 e n são conforme definidos abaixo:
•cada A1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio e CH; e •cada dentre A2 e A3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, CH, e C(R6); em que ocada A1 é CH e cada dentre A2 e A3 é independentemente selecionado a partir de CH e C(R6), desde que somente um dentre A2 e A3 é C(R6); ou oexatamente um dentre A2 e A3 é C(R6) e não menos que um e não mais que
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8/117 dois dentre A1, A2 e A3 são nitrogênio;
•R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, -ORb, e alquila -C1-4, em que o dito grupo alquila -C1-4 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio independentemente selecionados, desde que pelo menos um dentre R1, R2 e R3 não seja hidrogênio;
• R6 é-B-NH-R7;
•B é -CO- ou -SO2-;
•cada R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila -C1-4, alcóxi -C1-4, -CN e hidróxi;
•n tem um valor selecionado a partir de 0, 1 ou 2;
•R5 é hidrogênio ou alquila -C1-4;
•R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila -C1-4, cicloalquila -C3-10, alquila -C1-4 cicloalquila -C3-10, arila -Ce-io, alquila -C1-4 arila -Ce-io, heteroarila (5 a 10 membros)-Ci-9, alquila -C1-4 heteroarila (5 a 10 membros)-Ci-9, heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-9, e alquila -C1-4 heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-9; sendo que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, arila, alquil arila, heteroarila, alquil heteroarila, heterociclila, e alquil heterociclila são opcionalmente substituídos por 1,2, ou 3 grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi,, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, alquila -C1-4 opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, arila Ce-io opcionalmente substituída, heteroarila (5 a 10 membros)-Ci-9 opcionalmente substituída, e heterociclila (5 a 10 membros)C1-9; sendo que a dita cicloalquila, alquil cicloalquila, arila, alquil arila, heteroarila, alquil heteroarila, heterociclila, e alquil heterociclila é opcionalmente fundida a um (segundo) anel adicional, e •cada Rb é independentemente hidrogênio, alquila -C1-4, cicloalquila -C3-10, ou heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-9; sendo que os ditos grupos alquila, cicloalquila ou
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9/117 heterociclila são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 átomos de flúor.
e solvatos e sais dos mesmos.
[027]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (I), e os sais e solvatos dos mesmos, em que um dentre A1, A2 e A3 é nitrogênio.
[028]Em outra modalidade desse aspecto da revelação, um A1 é nitrogênio. Em outra modalidade, um A2 é nitrogênio. Em outra modalidade, A3 é nitrogênio.
[029]Em outra modalidade, cada A1 é CH e cada dentre A2 e A3 é independentemente selecionado a partir de CH e C(R6), desde que somente um dentre A2 e A3 é C(R6).
[030]Em outra modalidade, exatamente um dentre A2 e A3 é C(R6) e não menos que um e não mais que dois dentre A1, A2 e A3 são nitrogênio.
[031 ]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (I), e os sais e solvatos dos mesmos, em que cada A1 e A2 é CH e A3 é C(R6).
[032]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (I), e os sais e solvatos dos mesmos, em que cada A1 e A3 é CH e A2 é C(R6).
[033]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (I), e os sais e solvatos dos mesmos, em que A2 é C(R6) e não menos que um e não mais que dois dentre A1 e A3 são nitrogênio.
[034]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (I), e os sais e solvatos dos mesmos, em que A3 é C(R6) e não menos que um e não mais que dois dentre A1 e A2 são nitrogênio.
[035]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (I) ou (IA), em que dois dentre A1, A2 e A3 são nitrogênio.
[036]Em uma modalidade, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, e -ORb, em que Rb é conforme definido para a fórmula (I). Em outra modalidade, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -Cl, -CN, e -OCH3.
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10/117 [037]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos representados pela fórmula (IA):
(IA) e os sais e solvatos dos mesmos, em que:
R1, R2, R3, R4 e R5, são conforme definidos acima para a fórmula (I), desde que pelo menos um dentre R1, R2 e R3 não seja hidrogênio;
n é 0 ou 1, e
Y1
Y é selecionado a partir do grupo que consiste em R6
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R6
[038]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), em que Y é selecionado a partir do grupo que consiste em
em que R6 é conforme definido anteriormente para a fórmula (I), e os sais e solvatos dos mesmos.
[039]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), em que Y é selecionado a partir do grupo que consiste em
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R6
em que R6 é conforme definido anteriormente para a fórmula (I), e os sais e solvatos dos mesmos.
[040]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), em que Y é selecionado a partir do grupo que consiste em
R6
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em que R6 é conforme definido anteriormente para a fórmula (I), e os sais e solvatos dos mesmos.
[041 ]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (I) ou (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é selecionado a partir do grupo que consiste em Y3 e Y8.
[042]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é selecionado a partir do grupo que consiste em Y4 e Y6.
[043]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y1.
[044]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y2.
[045]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y3.
[046]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y4.
[047]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y5.
[048]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de
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14/117 fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y6.
[049]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y7.
[050]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y8.
[051 ]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y9.
[052]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y10.
[053]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y11.
[054]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y12.
[055]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y13.
[056]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y14.
[057]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y15.
[058]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y16.
[059]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y17.
[060]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y18.
[061 ]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y19.
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15/117 [062]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y20.
[063]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y21.
[064]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de fórmula (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que Y é Y22.
[065]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que R1 e R2 são H e R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, e ORb.
[066]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que R1 e R2 são ambos H e R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -Cl, -CN, e OCH3.
[067]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que B é CO-.
[068]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que B é SO2-.
[069]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que n é um valor selecionado a partir de 0, 1, ou 2. Em outra modalidade, n é 1 ou 2. Em outra modalidade, n é 0. Em outra modalidade, n é 1. Em outra modalidade, n é 2.
[070]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que n é 1 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em cloro, flúor, bromo, metila, etila,
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16/117 n-propila, iso-propila, n-butila, terc-butila, metóxi, etóxi, terc-butóxi, -CN e hidróxi. Em outra modalidade, R4 é flúor.
[071 ]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que R5 é hidrogênio. Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que R5 é alquila -C1-4. Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que R5 é metila ou etila. Em outra modalidade, R5 é metila.
[072]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que R7 é alquila -C1-4, em que a dita alquila é substituída por 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi,, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, alquila -Ci-4 opcionalmente substituída por 1,2 ou 3 átomos de halogênio, arila -Ce-io opcionalmente substituída, heteroarila (5 a 10 membros)-Ci-9 opcionalmente substituída, e heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-g; a dita cicloalquila, alquil cicloalquila, arila, alquil arila, heteroarila, alquil heteroarila, heterociclila, e alquil heterociclila opcionalmente fundida a um (segundo) anel adicional.
[073]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que R7 é alquila -Ci-4 opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, SRb, -N(Rb)2, e arila Ce-io opcionalmente substituída, em que Rb é hidrogênio ou alquila -Ci-4.
[074]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que R7 é
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17/117 selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquila -C3-10, alquila -C1-4 cicloalquila -C3-10, arila -Ce-io, alquila -C1-4 arila -Ce-io, heteroarila (5 a 10 membros)C1-9, alquila -C1-4 heteroarila (5 a 10 membros)-Ci-9, heterociclila (5 a 10 membros)C1-9, e alquila -Ci-4-heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-9, em que a dita cicloalquila, alquil cicloalquila, arila, alquil arila, heteroarila, alquil heteroarila, heterociclila, e alquil heterociclila é fundida a um (segundo) anel adicional.
[075]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila -C1-4, cicloalquila -C3-10, alquila -C1-4 cicloalquila -C3-10, arila -Ce-io, alquila -C1-4 arila -Ce-io, heteroarila (5 a 10 membros)-Ci-9, alquila -C1-4 heteroarila (5 a 10 membros)-Ci-9, heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-9, e alquila -C1-4 heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-9.
[076]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que n é 0 ou 1, R1 e R2 são ambos hidrogênio e R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, -ORb, e alquila -C1-4, em que 0 dito grupo alquila -C1-4 é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 átomos de halogênio independentemente selecionados, e em que Rb é conforme definido anteriormente para a fórmula (I). Em outra modalidade, n é 0. Em outra modalidade, Rb é hidrogênio ou alquila -C1-4 opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 átomos de halogênio independentemente selecionados.
[077]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que n é 0 ou 1, R1 e R3 são ambos hidrogênio e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, -ORb, e alquila -C1-4, em que 0 dito grupo alquila -C1-4 é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 átomos de halogênio independentemente selecionados, e em que Rb é conforme definido anteriormente. Em outra modalidade,
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18/117 n é 0. Em outra modalidade, Rb é hidrogênio ou alquila -C1-4 opcionalmente substituída por 1,2, ou 3 átomos de halogênio independentemente selecionados.
[078]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que n é 0 ou 1, R2 e R3 são ambos hidrogênio e R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, -ORb, e alquila -Ci-4, em que o dito grupo alquila -Ci-4 é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 átomos de halogênio independentemente selecionados, e em que Rb é conforme definido anteriormente. Em outra modalidade, n é 0. Em outra modalidade, Rb é hidrogênio ou alquila -Ci-4 opcionalmente substituída por 1,2, ou 3 átomos de halogênio independentemente selecionados.
[079]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que n é 0 ou 1, R1 é hidrogênio e R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, -ORb, e alquila -Ci-4, em que o dito grupo alquila -Ci-4 é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 átomos de halogênio independentemente selecionados, e em que Rb é conforme definido anteriormente. Em outra modalidade, n é 0. Em outra modalidade, Rb é hidrogênio ou alquila -Ci-4 opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 átomos de halogênio independentemente selecionados.
[080]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que n é 0 ou 1, R2 é hidrogênio e R1 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, -ORb, e alquila -Ci-4, em que o dito grupo alquila -Ci-4 é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 átomos de halogênio independentemente selecionados, e em que Rb é conforme definido anteriormente. Em outra modalidade, n é 0. Em outra modalidade, Rb é hidrogênio ou alquila -Ci-4 opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 átomos de halogênio independentemente
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19/117 selecionados.
[081 ]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que n é 0 ou 1, R3 é hidrogênio e R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, -ORb, e alquila -Ci-4, em que o dito grupo alquila -Ci-4 é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 átomos de halogênio independentemente selecionados, e em que Rb é conforme definido anteriormente para a fórmula (I). Em outra modalidade, n é 0. Em outra modalidade, Rb é hidrogênio ou alquila -Ci-4 opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 átomos de halogênio independentemente selecionados.
[082]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que n é 0 ou 1, R1, R2, e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, -ORb, e alquila -Ci-4, em que o dito grupo alquila Ci-4 é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 átomos de halogênio independentemente selecionados, e em que Rb é conforme definido anteriormente. Em outra modalidade, n é 0.
[083]Em outra modalidade, os Compostos da Revelação são compostos de qualquer uma das fórmulas (I) e (IA), e os sais e solvatos dos mesmos, em que R1, R2, e R3, quando outros além de hidrogênio, são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em cloro, flúor, -CN, alquila -Ci-4 não substituída (tal como metila ou etila), alquila -Ci-4 substituída por 1,2, ou 3 átomos de flúor (tais como fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1 -fluoroetil, 1,1 -difluoroetil, ou 1,1,1 -trifluoroetil), e -ORb, em que Rb é hidrogênio, alquila -C1-4 não substituída (tal como metila ou etila), ou alquila -Ci-4 substituída por 1, 2, ou 3 átomos de flúor (tais como fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1-fluoroetil, 1,1-difluoroetil, ou 1,1,1trifluoroetil). Em outra modalidade, R1, R2, e R3, quando outros além de hidrogênio,
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20/117 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em cloro e -ORb, em que Rb é hidrogênio ou alquila -C1-4 não substituída. Em outra modalidade, Rb é hidrogênio ou alquila -C1-4.
[084]Em outra modalidade, R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
[085]Em outra modalidade, R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
[086]Em outra modalidade, R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
[087]Em outra modalidade, R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
[088]Em outra modalidade, R7 é:
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21/117 em:
em:
em:
[089]Em outra modalidade, R7 é:
[090]Em outra modalidade, R7 é selecionado a partir do grupo que
[091 ]Em outra modalidade, R7 é selecionado a partir do grupo que
[092]Em outra modalidade, R7 é selecionado a partir do grupo que consiste consiste consiste
s
[093]Em outra modalidade, a presente revelação proporciona um composto selecionado a partir do grupo que consiste em:
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3-( (7-cloroisoqu inolin-1 -il)amino)-A/-(1 -metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5il)benzamida;
3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(2-morfolino-2-(piridin-2-il)etil)benzamida;
3- ((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[£>][1,4]dioxin-6il)metil)benzamida;
A/-benzil-3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)benzamida;
4- ((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[£>][1,4]dioxin-6il)metil)benzamida;
4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1 il)etil)benzamida;
4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1 -il)etil) picolinamida;
4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[£>][1,4]dioxin-6-il)metil) picolinamida;
A/-benzil-4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino) picolinamida;
4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(4-metóxi benzil) picolinamida;
4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(3-metóxi benzil) picolinamida;
4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(3,4-dimetóxi benzil) picolinamida;
A/-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino) picolinamida;
4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il) picolinamida;
4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((3,4-diidro-2H-benzo[£>][1,4]dioxepin-7il)metil) picolinamida;
4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil) picolinamida;
A/-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)
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23/117 picolinamida;
4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(2-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil) picolinamida;
4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(chroman-6-ilmetil) picolinamida;
4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)metil) picolinamida;
4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metil) picolinamida;
4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(piridin-3-ilmetil) picolinamida;
4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(piridin-4-ilmetil) picolinamida;
4- ((7-metóxi isoqu inolin-1 -il)ami no)-A/-(2-(pi ridi η-3-i l)-2-(pi rrolidi n-1 -il)eti I) picolinamida;
A/-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-((7-metóxi isoqu inolin-1 il)amino) picolinamida;
A/-benzil-4-((7-metóxi isoquinolin-1-il)amino) picolinamida;
5- ((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1 -il)etil) picolinamida;
5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil) picolinamida;
A/-benzil-5-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino) picolinamida;
5-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(4-metóxi benzil) picolinamida;
5-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(3-metóxi benzil) picolinamida;
5-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(3,4-dimetóxi benzil) picolinamida;
A/-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-5-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino) picolinamida;
5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il) picolinamida;
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24/117
5-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-((3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7il)metil) picolinamida;
5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil) picolinamida;
A/-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-5-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino) picolinamida;
5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(2-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil) picolinamida;
5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(croman-6-ilmetil) picolinamida;
5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(6-metóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il) picolinamida;
5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)metil) picolinamida;
5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metil) picolinamida;
5-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(piridin-3-ilmetil) picolinamida;
5-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(piridin-4-ilmetil) picolinamida;
5-((7-cetóxi isoqui noli n-1 -il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il) picolinamida;
A/-(6-metóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)-5-((7-metóxi isoquinolin-1 -il)amino) picolinamida;
5-((7-cetóxi isoqui noli n-1 -il)amino)-A/-((1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)metil) picolinamida;
5-((7-cianoisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il) picolinamida;
5-((7-cianoisoquinolin-1-il)amino)-A/-(piridin-3-ilmetil) picolinamida;
A/-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-5-((7-cianoisoquinolin-1-il)amino)
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25/117 picolinamida;
5-((5-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il) picolinamida;
5- ((5-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil) picolinamida;
6- ((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1 il)etil)nicotinam ida;
6-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)metil)nicotinamida;
A/-benzil-6-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)nicotinamida;
6-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(4-metóxi benzil)nicotinamida;
6-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(3-metóxi benzil)nicotinamida;
6-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(3,4-dimetóxi benzil)nicotinamida;
A/-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-6-((7-cloroisoquinolin-1il)amino)nicotinamida;
6-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2il)nicotinamida;
6-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7il)metil)nicotinamida;
A/-(benzo[d][1,3]dioxol-5-i Imeti l)-6-((7-cloroisoqu inolin-1 il)amino)nicotinamida;
6-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(chroman-6-ilmetil)nicotinamida;
5-((7-metóxi isoquinolin-1 -il)amino)-A/-(piridiη-3-iImetiI) picolinamida;
3-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1 il)etil)benzenossulfonamida;
3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(2-morfolino-2-(piridin-2il)etil)benzenossulfonamida;
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3-( (7-cloroisoqu inolin-1 -il)amino)-A/-(1 -metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-4il)benzenossulfonamida;
A/-benzil-3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)benzenossulfonamida;
3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)metil)benzenossulfonamida;
3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2il)benzenossulfonamida;
3- ((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-((1 -metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5il)metil)benzenossulfonamida;
4- ((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(2-morfolino-2-(piridin-2il)etil)benzenossulfonamida;
4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(1 -metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-4il)benzenossulfonamida;
A/-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-3-((7-cloroisoquinolin-1 il)amino)benzenossulfonamida;
4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)metil)benzenossulfonamida;
A/-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-4-((7-cloroisoquinolin-1 il)amino)benzenossulfonamida;
4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2il)benzenossulfonamida;
4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((1,2,3,4-tetraidronaftalen-2il)metil)benzenossulfonamida;
4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-2il)metil)benzenossulfonamida; e
A/-benzil-4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)benzenossulfonamida;
e os sais e solvatos dos mesmos.
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27/117 [094]O termo “grupo de proteção de amina” ou “grupo de proteção de amino” conforme o uso em questão se refere a um grupo que bloqueia (isto é, protege) a funcionalidade de amina enquanto as reações são realizadas em outros grupos funcionais ou partes da molécula. Os indivíduos versados na técnica se familiarizarão à seleção, ligação, e divagem de grupos de proteção de amina e avaliarão que muitos grupos de proteção diferentes são conhecidos na técnica, a adequabilidade de um grupo de proteção ou outro sendo dependente do esquema sintético particular planejado. Tratados sobre o tema estão disponíveis para consulta, tais como Wuts, P. G. M. & Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4- Ed. (J. Wiley & Sons, 2007), incorporado ao presente documento em sua totalidade a título de referência. Grupos de proteção de amina adequados incluem metil carbamato, tercbutiloxicarbonil (terc-butil carbamato; BOC), 9-fluorenilmetil carbamato, benzil carbamato, 2-(trimetilsilil)etil carbamato, trifluoroacetamida, benzilamina, alilamina, tritilamina, tricloroacetil, trifluoroacetil, p-toluenossulfonil, e alil carbamato. Em outra modalidade, o grupo amino protegido pode ser um grupo amino ftalimida protegido (NPhth).
[095]Os compostos de fórmulas (I) e (IA) podem estar sob a forma de solvatos ou sais, por exemplo, em que os agentes de solvatação e/ou contraíons do sal são espécies farmaceuticamente aceitáveis.
[096]Conforme o uso em questão, os termos “halogênio” ou “halo” se referem a -F, -Cl, -Br, ou -I.
[097]Conforme o uso em questão, o termo “hidroxila” ou “hidróxi” se refere ao grupo -OH, [098]Conforme o uso em questão, o termo “alquila” se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo insaturação, que é ligada ao resto da molécula por uma ligação simples e, exceto onde especificado em contrário, um radical alquila
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28/117 tipicamente tem de 1 a 4 átomos de carbono (isto é, um grupo alquila C1-4). Grupos alquila exemplificadores podem ser metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, terc-butil, i-butil e sec-butil. Em outra modalidade, a alquila é alquila C1-2 (metila ou etila).
[099]Conforme 0 uso em questão, 0 termo “halo alquila (C1-4)” se refere à qualquer um dos grupos alquila C1-4 supramencionados, substituídos por um ou mais átomos de halogênio (átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo) (por exemplo, grupos fluorometil, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, 1,1-difluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil, 4,4,4-trifluorobutil, e triclorometil). Em outra modalidade, halo alquila (C1-4) é monohalo alquila (C1-4). O termo “monohalo alquila (C1-4)” indica que 0 grupo alquila C1-4 é substituído por exatamente um átomo de halogênio. O termo “di halo alquila (C1-4)” significa que 0 grupo alquila C1-4 é substituído por dois átomos de halogênio. O termo “tri halo alquila (C1-4)” significa que 0 grupo alquila C1-4 é substituído por três átomos de halogênio. Os átomos de halogênio podem ser ligados a átomos de carbono iguais ou diferentes. O um ou more átomos de halogênio podem ser iguais ou diferentes.
[0100]Conforme 0 uso em questão, 0 termo “alcóxi C1-4” se refere a oxigênio substituído por um dos grupos alquila C1-4 mencionados anteriormente (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi, terc-butóxi, iso-butóxi, e sec-butóxi), por exemplo, por um dos grupos alquila C1-2.
[0101]Conforme 0 uso em questão, 0 termo “cicloalquila” abrange radicais carboxílicos saturados e, exceto onde especificado em contrário, um radical cicloalquila tipicamente tem de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. É, por exemplo, ciclopropila, ciclopentila e cicloexila. Em outra modalidade, 0 grupo cicloalquila é cicloalquila C3-10.
[0102]Conforme 0 uso em questão, 0 termo “alquil cicloalquila” quando empregado na definição de um substituinte se refere a um grupo cicloalquila que é
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29/117 ligado através de um radical alquileno com a estrutura de núcleo que o substitui. Como um exemplo, um substituinte de ciclopentiletil é um substituinte que consiste em um grupo ciclopentila ligado através de um grupo etileno à estrutura de núcleo que o substitui.
[0103]Conforme o uso em questão, os termos “heterociclila” ou “grupo heterocíclico” abrangem tipicamente um anel carbocíclico C2-10 monocíclico ou policíclico, não aromático, saturado ou insaturado, tal como radical de 5 a 10 membros, em que um ou mais, por exemplo 1,2, 3 ou 4 dos átomos de carbono, por exemplo, 1 ou 2 dos átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S. Em uma modalidade, a heterociclila é uma heterociclila C3-7, isto é, um heterociclo tendo 3 a 7 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo. Em outra modalidade, uma heterociclila é uma heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-9, isto é, um heterociclo tendo 5 a 10 membros, dos quais 1 a 9 membros são carbono. Em outra modalidade, 0 heteroátomo é N. Em outra modalidade, 0 heteroátomo é O.
[0104]Em outra modalidade, os radicais de heterociclila são saturados. Um radical heterocíclico pode ser um anel simples ou dois ou mais anéis fundidos onde pelo menos um anel contém um heteroátomo. Quando um radical heterociclila portar um ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[0105]Uma dita heterociclila opcionalmente substituída é tipicamente não substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes. Exemplos de radicais heterocíclicos incluem piperidil, pirrolidil, pirrolinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, pirazolinil, pirazolidinil, quinuclidinil, tetrazolil, cromanil, isocromanil, imidazolidinil, oxiranil, azaridinil, 4,5-diidro-oxazolil e 3-azatetraidrofuranil.
[0106]Conforme 0 uso em questão, 0 termo “alquil heterociclil” quando empregado na definição de um substituinte se refere a um grupo heterociclila
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30/117 conforme definido acima que é ligado através de um radical alquileno com a estrutura de núcleo que o substitui. Em uma modalidade, a alquil heterociclila é alquila -C1-4heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-9.
[0107]Conforme o uso em questão, o termo “arila” designa tipicamente um radical arila monocíclico ou policíclico Ce-io tais como fenila e naftila. Em outra modalidade, a arila é fenila. Um dito radical arila opcionalmente substituído é tipicamente não substituído ou substituído por 1,2 ou 3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes. Os substituintes são, por exemplo, selecionados a partir de átomos de halogênio, por exemplo, átomos de flúor ou cloro, grupos hidróxi, grupos alcóxi carbonila onde a porção alquila tem de 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxicarbonila, grupos carbamoila, grupos nitro, grupos ciano, grupos alquila Ci-4 opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio, grupos alcóxi C1-4, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio e grupos hidroxialquila Ci-4. Quando um radical arila portar 2 ou more substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Exceto onde especificado em contrário, os substituintes em um grupo arila são tipicamente não substituídos.
[0108]Conforme o uso em questão, o termo “alquil arila” quando empregado na definição de um substituinte se refere a um grupo arila conforme definido anteriormente que é ligado através de um radical alquileno com a estrutura de núcleo que o substitui.
[0109]Conforme o uso em questão, o termo “heteroarila” designa tipicamente um sistema de anel de 5 a 10 membros, que compreende pelo menos um anel heteroaromático e contém pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de O, S e N, tipicamente 1,2, 3, ou 4 heteroátomos.
[0110]Um grupo heteroarila pode compreender um anel simples ou dois ou mais anéis fundidos em que pelo menos um anel contém um heteroátomo. Um dito grupo heteroarila opcionalmente substituído é tipicamente não substituído ou
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31/117 substituído por 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes. Os substituintes são, por exemplo, selecionados a partir de átomos de halogênio, por exemplo, átomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alcóxi carbonila onde a porção alquila tem de 1 a 4 átomos de carbono, grupos carbamoila, grupos nitro, grupos hidróxi, grupos alquila Ci-4, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio e grupos alcóxi C1-4, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio. Quando um radical heteroarila porta 2 ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Exceto onde especificado em contrário, os substituintes em um radical heteroarila são tipicamente não substituídos.
[0111]Exemplos de grupos heteroarila incluem piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, furil, tetrazolil, benzofuranil, oxadiazolil, oxazolil, isoxazolil, benzoxazolil, imidazolil, benzimidazolil, tiazolil, tiadiazolil, tienil, pirrolil, piridinil, benzotiazolil, indolil, indazolil, purinil, quinolil, isoquinolil, ftalazinil, naftiridinil, quinoxalinil, quinazolinil, quinolizinil, cinolinil, triazolil, indolizinil, indolinil, isoindolinil, isoindolil, imidazolidinil, pteridinil, tianthrenil, pirazolil, 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidinil, 1 H-pirazolo[3,4d]pirimidinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, e os vários radicais pirrolopiridil.
[0112]Em outra modalidade, a heteroarila é uma heteroarila (5 a 10 membros)C1-9. Em outra modalidade, a heteroarila é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, alquila -Ci-4 opcionalmente substituída por 1,2 ou 3 átomos de halogênio, arila Ce-io opcionalmente substituída, heteroarila (5 a 10 membros)-Ci-9 opcionalmente substituída, e heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-g; sendo que a dita cicloalquila, alquil cicloalquila, arila, alquil arila, heteroarila, alquil heteroarila, heterociclila, e alquil heterociclila é opcionalmente fundida a um (segundo) anel adicional.
[0113]A menção de radicais ou restantes de heteroarila opcionalmente substituídos na presente revelação é destinada a abranger N-óxidos obteníveis a partir
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32/117 desses radicais quando eles compreenderem N-átomos.
[0114]Conforme o uso em questão, o termo “alquil heteroarila” quando empregado na definição de um substituinte se refere a um grupo heteroarila conforme definido anteriormente que é ligado através de um radical alquileno com a estrutura de núcleo que o substitui. Em outra modalidade, a alquil heteroarila é uma alquila -Ci4 heteroarila (5 a 10 membros)-Ci-9.
[0115]O termo “farmaceuticamente aceitável” se refere a composições e entidades moleculares que são fisiologicamente toleráveis e não produzem tipicamente uma reação alérgica ou uma reação desfavorável similar, tais como distúrbios gástricos, tonturas e semelhantes, quando administradas a um ser humano ou animal. Por exemplo, o termo “farmaceuticamente aceitável” significa que o mesmo é aprovado por um agência reguladora de um governo estadual ou federal ou está incluído na Farmacopeia Norte-Americana ou outras farmacopeias geralmente reconhecidas para uso em animais, e mais particularmente, em seres humanos.
[0116]O termo “tratamento” ou “tratar” se refere à administração de uma terapia em uma quantidade, maneira ou modo eficaz em aperfeiçoar uma afecção, sintoma, ou parâmetro associado a uma afecção ou evitar a progressão de uma afecção, a um grau estatisticamente significativo ou a um grau detectável a um indivíduo versado na técnica. Uma quantidade eficaz, maneira ou modo podem variar dependendo do indivíduo e pode ser adaptada ao paciente.
[0117]O termo “cerca de”, conforme o uso em questão em conexão a uma quantidade medida, se refere às variações normais onde a quantidade medida, conforme esperado pelos artesãos versados realiza a medição e exercita um nível de cuidado comensurado com o objetivo de medição e precisão do equipamento de medição. Tipicamente, o termo “cerca de” incluem um número recitado ± 10%. Logo, “cerca de 10” significa 9 a 11.
[0118]Conforme o uso em questão, o termo “opcionalmente substituído” se
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33/117 refere a um grupo que pode ser não substituído ou substituído.
[0119]O termo “solvato” significa qualquer forma do composto ativo da revelação que tenha outra molécula (por exemplo, um solvente polar como água ou etanol, uma ciclodextrina ou um dendrímero) ligado ao mesmo através de ligações não covalentes. Os métodos de solvatação são conhecidos na técnica.
[0120]A revelação também proporciona sais dos Compostos da Revelação. Exemplos não limitantes são sulfatos; sais de hidro haletos; fosfatos; sulfonatos de alcano inferior; aril sulfonatos; sais de ácidos alifáticos C1-20 mono-, di- ou tribásicos que podem conter uma ou mais ligações duplas, um núcleo de arila ou outros grupos funcionais como hidróxi, amino, ou ceto; sais de ácidos aromáticos nos quais os núcleos aromáticos podem, ou não, ser substituídos por grupos como hidroxila, alcoxila inferior, amino, mono- ou di- alquilamino sulfonamido inferior. Incluem-se, também, no escopo da revelação sais quaternários do átomo de nitrogênio terciário com haletos de alquila inferiores ou sulfatos, e derivados oxigenados do átomo de nitrogênio terciário, como os N-óxidos. Na preparação de formulações de dosagem, os indivíduos versados na técnica selecionarão os sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0121]Os solvatos e sais podem ser preparados por métodos conhecidos no estado da técnica. Nota-se que os solvatos não farmaceuticamente aceitáveis também se enquadram no escopo da revelação porque eles podem ser úteis na preparação de sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[0122]Os Compostos da Revelação também buscam incluir compostos que difiram somente na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas exceto pela substituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio, ou pela substituição de um carbono por um carbono enriquecido em 11C, 13C ou 14C ou pela substituição de um nitrogênio por um nitrogênio 15N enriquecido estão no escopo desta revelação.
[0123]Alguns dos compostos revelados no presente documento podem conter
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34/117 um ou mais centros assimétricos e podem produzir enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas, como epímeros. A presente revelação é destinada a abranger os usos de todas as formas possíveis, bem como suas formas racêmicas e resolvidas e misturas das mesmas. Os enantiômero individuais podem ser separados de acordo com métodos conhecidos por indivíduos com conhecimento comum na técnica tendo em vista a presente revelação. Quando os compostos descritos no presente documento contiverem ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e exceto onde especificado em contrário, pretendese que incluam isômeros geométricos E e Z. Todos os tautômeros são destinados a serem abrangidos pela presente revelação.
[0124]Conforme o uso em questão, o termo “estereoisômero” é um termo geral para todos os isômeros de moléculas individuais que diferem somente na orientação de seus átomos no espaço. O mesmo inclui enantiômeros e isômeros de compostos com mais de um centro quiral que não sejam imagens espelhadas um do outro (diastereômeros).
[0125]O termo “centro quiral” se refere a um átomo de carbono ao qual quatro grupos diferentes são ligados.
[0126]O termo “epímero” se refere a diastereômeros que têm configuração oposta em somente um dos dois ou mais centros estreogênicos tetraédricos presentes nas respectivas entidades moleculares.
[0127]O termo “centro estereogênico” é um átomo, portando grupos de modo que um intercâmbio de quaisquer dois grupos leva a um estereoisômero.
[0128]Os termos “enantiômero” e “enantiomérico” se referem a uma molécula que não pode ser superposta em sua imagem de espelho e, portanto, é opticamente ativa onde o enantiômero gira o plano de luz polarizada em uma direção e seu composto de imagem de espelho gira o plano de luz polarizada na direção oposta.
[0129]O termo “racêmico” se refere a uma mistura de partes iguais de
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35/117 enantiômeros e cuja mistura é opticamente inativa.
[0130]0 termo “resolução” se refere à separação ou concentração ou depleção de uma das duas formas enantioméricas de uma molécula.
[0131 ]Os termos “um” e “uma” se referem a um ou mais.
[0132]Conforme o uso em questão, o termo “terapia de substituição enzimática,” ou “ERT” se referem a administrar uma enzima natural ou recombinante exogenamente produzida ou análogo da mesma a um paciente em necessidade do mesmo. No caso de uma doença de armazenamento liossomal, por exemplo, o paciente acumula níveis prejudicais de um substrato (isto é, material armazenado) em lisossomos devido a uma deficiência ou defeito em uma enzima responsável por metabolizar o substrato, ou devido a uma deficiência em um ativador enzimático necessário para função enzimática apropriada. A terapia de substituição enzimática é proporcionada ao paciente para reduzir os níveis de (isto é, desvolumar) o substrato acumulado em tecidos afetados. As terapias de substituição enzimática para tratar doenças de armazenamento lisossomal são conhecidas na técnica. De acordo com uma terapia de combinação da revelação, uma enzima lisossomal, por exemplo, βgalactosidase, pode ser usada para terapia de substituição enzimática para reduzir os níveis de substrato correspondente, por exemplo, GM1-gangliosídeo, glicoproteína, sulfato de queratano, em um paciente tendo gangliosidose GM1 ou síndrome de Morquio B.
[0133]Conforme o uso em questão, uma “quantidade eficaz” de uma enzima, quando administrada a um indivíduo em uma terapia de combinação da revelação, é uma quantidade suficiente para aperfeiçoar o curso clínico de uma doença de armazenamento lisossomal, onde um aperfeiçoamento clínico é medido por qualquer dentre uma variedade de parâmetros definidos bem conhecidos por artesãos versados.
[0134]Conforme o uso em questão, o termo “chaperona de molécula pequena”
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36/117 se refere a um composto, diferente de um Composto da Revelação, que seja capaz de se ligar alosterica ou competitivamente a uma enzima mutada, por exemplo, β-galactosidase, estabilizando, assim, a enzima contra degradação. Em algumas modalidades, a chaperona de molécula pequena facilita o enovelamento apropriado e transporte de uma enzima a seu sítio de ação. Chaperonas de molécula pequena para o tratamento de doenças de armazenamento lisossomal são conhecidas na técnica. Vide, por exemplo, US 2016/0207933 A1 e WO 2011/049737 A1.
Síntese dos Compostos da Revelação [0135]Outro aspecto da revelação se refere a procedimentos para obter os Compostos da Revelação. Os métodos a seguir descrevem os procedimentos para obter os Compostos da Revelação, ou solvatos ou sais dos mesmos.
[0136]Várias rotas sintéticas para sintetizar compostos de fórmula (I) são resumidos nos esquemas abaixo.
[0137]O Esquema 1 ilustra as diferentes trajetórias sintéticas para obter os compostos de fórmula (I) em que A2 é C(CONHR7). Esses compostos têm a fórmula (la) .
[0138]O Esquema 2 ilustra as diferentes trajetórias sintéticas para obter os compostos de fórmula (I) em que A3 é C(CONHR7). Esses compostos têm a fórmula (lb) .
[0139]Os Esquemas 3 e 5 ilustram as diferentes trajetórias sintéticas para obter os compostos de fórmula (I) em que um dentre A2 é C(SO2NHR7). Esses compostos têm a fórmula (Ic).
[0140]0s Esquemas 4 e 6 ilustram as diferentes trajetórias sintéticas para obter os compostos de fórmula (I) em que A3 é C(SO2NHR7). Esses compostos têm a fórmula (Id).
[0141]Os Esquemas 1 e 2 são virtualmente idênticos com a exceção da posição do ácido carboxílico/cloreto ácido/amida/éster no anel de seis membros (III,
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IV, V, VIII, IX, e X) e a isoquinolina (Ia, Ib, Via, Vlb, Vila, e VIIb). Portanto, as diferentes reações A a H e suas condições serão descritas juntas para os dois Esquemas.
[0142]Os Esquemas 3 e 5 e os Esquemas 4 e 6 são virtualmente idênticos com a exceção da posição do grupo sulfonila no anel de seis membros (IV, VIII, IX, XII, XIII, XIV, XV, e XVII) e a isoquinolina (Ia, Ib, VI, e XVI). Portanto, as diferentes reações I a Q e suas condições serão descritas juntas para os dois pares de esquemas.
Esquema 1.
Esquema 2.
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Esquema 4.
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te
Esquema 5.
Esquema 6.
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Método 1
Etapa 1 [0143]Em um primeiro método de acordo com a revelação, um composto de fórmula (II) em que R1, R2, R3, R4, e n são conforme definidos acima para a fórmula (I) e LGi é um grupo de partida é reagido com um composto de fórmula (III), em que A1, A2, e A3 são conforme definidos acima para a fórmula (I), para produzir um composto de fórmula (VI) conforme ilustrado na reação A do esquema anterior (Esquema 1 e 2).
[0144]A reação A é usada para preparar compostos de fórmula (Via) ou (Vlb) pela reação de um composto de fórmula (IIIa) ou (lllb) com um composto de fórmula (II) em que LGi representa um grupo de partida como grupo iodo, bromo, cloro ou sulfonato (por exemplo -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3, ou -OS(O)2PhMe). A dita reação pode ser realizada sob condições padrão na presença de uma base adequada, tais como piridina, trietilamina, dimetilaminopiridina, diisopropilamina, terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, ou misturas dos mesmos), e um solvente apropriado, como piridina, diclorometano, clorofórmio, tetraidrofurano, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, água, ou misturas dos mesmos e, por exemplo, em cerca da temperatura
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41/117 ambiente ou superior, ou sub condições de reação de irradiação por micro-ondas.
[0145]A reação também pode ser realizada na presença de um catalisador de metal apropriado (ou um sal ou complexo do mesmo), tais como Cu, Cu(OAc)2, Cul (ou Cul/complexo de diamina) tris(trifenil-fosfina)brometo de cobre, Pd(OAc)2, tris(dibenzilideno acetona) dipaládio (0) (Pd2(dba)a), dímero de cloreto de paládio (ttcinamil), Pd[P(p-tol)3]2, Pd[P(o-tol)3]2, ZnCb, N1CI2, ou Ni(COD)2, e também opcionalmente na presença de um aditivo, tais como PhsP, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1 ’binaftil, XantPhos, Josiphos, MorDalphos, Nal, ou um éter de coroa apropriado, tal como 18-coroa-6-benzeno, na presença de uma base apropriada, tais como hidreto de sódio, trietilamina, piridina, Λ/,/V-dimetiletilenodiamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de potássio, carbonato de césio, lítio bis(trimetilsilil)amida, terc-butóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio (ou uma mistura dos mesmos, opcionalmente na presença de peneiras moleculares 4Â), em um solvente adequado (por exemplo, diclorometano, dioxano, tolueno, etanol, isopropanol, dimetilformamida, etileno glicol, etileno glicol dimetil éter, água, dimetil sulfóxido, acetonitrila, dimetilacetamida, /V-metilpirrolidinona, tetraidrofurano ou uma mistura dos mesmos) ou ausência de solvente.
[0146]A reação pode ser realizada com grupos de proteção presentes e aqueles grupos de proteção podem ser removidos após a reação. Os grupos de proteção adequados são conhecidos pelos indivíduos versados na técnica (vide T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis,” 3â Edição, New York, 1999).
Etapa 2 [0147]O ácido carboxílico ou cloreto ácido do composto de fórmula (Via) ou (Vlb) é subsequentemente convertido em um grupo amida substituído para produzir 0 composto de fórmula (Ia) ou (Ib) de acordo com a revelação conforme ilustrado na reação B dos esquemas anteriores (Esquemas 1 e 2). A reação B é realizada sob condições de acoplamento de amida padrão, por exemplo, na presença de um agente
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42/117 de acoplamento adequado (por exemplo 1 ,T-carbonildiimidazola, N,/Vcicloexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (ou cloridrato do mesmo), A/Af-disuccinimidil carbonato, benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio hexafluoro-fosfato, 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurônio hexafluorofosfato (isto é O-(1 H-benzotriazol-1 -ΪΟ-Λ/,Λ/,Λ/5,/V-tetrametilurônio hexafluorofosfato), benzotriazol-1 -iloxitris-pirrolidinofosfônio hexafluorofosfato, bromo-trispirrolidinofosfônio hexafluorofosfato, 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurônio tetra-fluorocarbonato, 1-cicloexilcarbodiimida-3-propiloximetil poliestireno, O-(7azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio hexafluorofosfato, O-benzotriazol-1 -ilA/A/A/jAZ-tetrametilurônio hexfluoroborato), opcionalmente na presença de uma base adequada (por exemplo, hidreto de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, piridina, trietilamina, dimetilaminopiridina, diisopropilamina, hidróxido de sódio, terc-butóxido de potássio, e/ou diisopropilamida de lítio (ou variantes dos mesmos) e um solvente apropriado (por exemplo, tetraidrofurano, piridina, tolueno, diclorometano, clorofórmio, acetonitrila, dimetilformamida, trifluorometilbenzeno, dioxano, ou trietilamina). Essas reações podem ser realizadas na presença de um aditivo adicional, como hidrato de 1-hidroxibenzotriazola.
[0148]A mistura de reação é agitada em temperatura baixa ou em temperatura ambiente, ou aquecida até que os materiais de partida tenham sido consumidos. A reação pode ser realizada com grupos de proteção presentes e aqueles grupos de proteção podem ser removidos após a reação. Os grupos de proteção adequados são conhecidos pelos indivíduos versados na técnica (vide T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis,” 3â Edição, New York, 1999).
Método 2 [0149]Em um segundo método, de acordo com a revelação, um composto de fórmula (II) em que R1, R2, R3, R4, e n são conforme definidos acima para a fórmula (I) e LGi é um grupo de partida, é reagido com um composto de fórmula (IVa) ou (IVb),
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43/117 em que A1, A2, e A3 são conforme definidos acima para a fórmula (I), para produzir um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) respectivamente de acordo com a revelação conforme ilustrado na reação C do esquema anterior(Esquema 1 e 2).
[0150]A reação C é realizada sob condições de arilação de amina padrão, tais como aquelas explicadas para a etapa 1 de um método 1 descrito anteriormente (Esquema 1 e 2).
Método 3
Etapa 1 [0151]Em um terceiro método, de acordo com a revelação, um composto de fórmula (II) em que, R1, R2, R3, R4, e n são conforme definidos acima para a fórmula (I) e LGi é um grupo de partida, é reagido com um composto de fórmula (Va) ou (Vb), em que A1, A2, e A3 são conforme definidos acima para a fórmula (I), para produzir um composto de fórmula (Vila) ou (VIIb) respectivamente de acordo com a revelação conforme ilustrado na reação D do esquema anterior(Esquema 1 e 2).
[0152]A reação D é realizada sob condições de arilação de amina padrão tais como aquelas explicadas para a etapa 1 do método 1 descrito anteriormente (Esquema 1 e 2).
Etapa 2 [0153]O éster do composto de fórmula (Vila) ou (Vllb) é subsequentemente convertido em um grupo amida substituído para produzir o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) de acordo com a revelação conforme ilustrado na reação E dos esquemas anteriores (Esquema 1 e 2). A reação E é realizada sob condições de amidação padrão, por exemplo, na presença de um catalisador adequado de metal ou base (por exemplo trimetilalumínio, etóxido de antimônio (III), iodeto de índio (III), isopropóxido de titânio (IV), terc-butóxido de zircônio (IV), terc-butóxido de háfnio (IV), poeira de zinco, metóxido de sódio, metóxido de potássio, 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-imidazólio, (PNN)Ru(ll), Di-p-cloro-bis[cloro
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44/117 (pentametilciclopentadienil)-irídio (III)], trifluorometano-sulfonato de lantânio (III), nitreto de magnésio), opcionalmente na presença de um aditivo adequado (por exemplo, 1-hidróxi-7-azabenzotriazola, 1-hidroxibenzotriazola, hidroxiprolina, 4trifluorometilfenol) e um solvente apropriado (por exemplo, metanol, tetraidrofurano, acetonitrila, 2-metiltetraidrofurano, tolueno, benzeno, diclorometano, água, clorofórmio dimetilformamida, ou misturas dos mesmos) ou ausência de solvente. Essas reações podem ser realizadas na presença de uma base adicional como tercbutóxido de potássio ou acetato de sódio.
[0154]Essa reação pode ser realizada sob condições de reação de irradiação de micro-ondas.
[0155]Alternativamente, o grupo éster pode ser transformado ao grupo de ácido carboxílico sob uma condição padrão (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, ou ácido clorídrico), cujo grupo de ácido carboxílico é, então, convertido sob condições de amidação padrão tais como aquelas explicadas para a etapa 2 do método 1 descrito anteriormente (Esquema 1 e 2).
[0156]A mistura de reação é agitada em temperatura baixa ou em temperatura ambiente, ou aquecida até que os materiais de partida tenham sido consumidos. A reação pode ser realizada com grupos de proteção presentes e aqueles grupos de proteção podem ser removidos após a reação. Os grupos de proteção adequados são conhecidos pelos indivíduos versados na técnica (vide T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis,” 3â Edição, New York, 1999).
Método 4 [0157]Em outro método, de acordo com a revelação, um composto de fórmula (XI) em que R1, R2, R3, R4, e n são conforme definidos acima para a fórmula (I) é reagido com um composto de fórmula (Vllla) ou Vlllb), em que A1, A2, e A3 são conforme definidos acima e LG2 é um grupo de partida, para produzir um composto de fórmula (Via) ou (Vlb) conforme ilustrado na reação F do esquema
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45/117 anterior(Esquema 1 e 2).
[0158]A reação F é realizada sob condições de arilação de amina padrão tais como aquelas explicadas para a etapa 1 do método 1 descrito anteriormente (Esquema 1 e 2).
Método 5 [0159]Em outro método, de acordo com a revelação, um composto de fórmula (XI) em que R1, R2, R3, R4, e n são conforme definidos acima para a fórmula (I), é reagido com um composto de fórmula (IXa) ou (IXb), em que A1, A2, e A3 são conforme definidos acima para a fórmula (I) e LG2 é um grupo de partida, para produzir um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) respectivamente de acordo com a revelação conforme ilustrado na reação G do esquema anterior(Esquema 1 e 2).
[0160]A reação G é realizada sob condições de arilação de amina padrão tais como aquelas explicadas para a etapa 1 do método 1 descrito anteriormente (Esquema 1 e 2).
Método 6 [0161]Em outro método, de acordo com a revelação, um composto de fórmula (XI) em que, R1, R2, R3, R4, e n são conforme definidos acima para a fórmula (I), é reagido com um composto de fórmula (Xa) ou (Xb), em que A1, A2, e A3 são conforme definidos acima e LG2 é um grupo de partida, para produzir um composto de fórmula (Vila) ou (VIIb) respectivamente de acordo com a revelação conforme ilustrado na reação H do esquema anterior(Esquema 1 e 2).
[0162]A reação H é realizada sob condições de arilação de amina padrão tais como aquelas explicadas para a etapa 1 do método 1 descrito anteriormente (Esquema 1 e 2).
Método 7
Etapa 1 [0163]Em outro método, de acordo com a revelação, 0 cloreto de sulfonila do
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46/117 composto de fórmula (Vlllc) ou (Vllld), em que, R1, R2, R3, R4, e n são conforme definidos acima para a fórmula (I), é convertido em um grupo de sulfonamida substituído para produzir o composto de fórmula (IXc) ou (IXd) de acordo com a revelação conforme ilustrado na reação I dos esquemas anteriores (Esquema 3 e 4).
[0164]A reação I é realizada sob condições de acoplamento padrão em um solvente adequado e na presença de uma base adequada conforme aquelas explicadas para a etapa 2 do método 1 descrito anteriormente (Esquema 1 e 2).
Etapa 2 [0165]O composto de fórmula (IXc) ou (IXd) é reagido com um composto de fórmula (XI) para produzir um composto de fórmula (Ic) ou (Id) respectivamente de acordo com a revelação conforme ilustrado na reação J do esquema anterior(Esquema 3 e 4).
[0166]A reação J é realizada sob condições de arilação de amina padrão tais como aquelas explicadas para a etapa 1 de um método 1 descrito anteriormente (Esquema 1 e 2).
Método 8
Etapa 1 [0167]Em outro método, de acordo com a revelação, o cloreto de sulfonila do composto de fórmula (Xllc) ou (Xlld), em que, R1, R2, R3, R4, e n são conforme definidos acima para a fórmula (I), é convertido em um grupo sulfonamida substituído para produzir o composto de fórmula (Xlllc) ou (Xllld) de acordo com a revelação conforme ilustrado na reação K dos esquemas anteriores (Esquema 3 e 4).
[0168]A reação K é realizada sob condições de acoplamento padrão em um solvente adequado e na presença de uma base adequada conforme aquelas explicadas para a etapa 2 do método 1 descrito anteriormente (Esquema 1 e 2).
Etapa 2 [0169]O grupo nitro do composto de fórmula (Xlllc) ou (Xllld) é
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47/117 subsequentemente reduzido a um grupo de amina primária para produzir o composto de fórmula (IVc) ou (IVd) de acordo com a revelação conforme ilustrado na reação L do esquema anterior (Esquema 3 e 4). A reação L é realizada com um agente de redução adequado, tais como Fe, SnCE, Níquel de Raney, paládio, e FE/PtCte. A reação pode ser realizada na presença de um ácido, tais como ácido acético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, e em um solvente adequado como acetato de etila, água, metanol, etanol, e/ou tetraidrofurano. Outros agentes de redução ou ácidos podem ser empregados, conforme são conhecidos por um indivíduo versado na técnica. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente, ou aquecida até que os materiais de partida tenham sido consumidos. A reação pode ser realizada com grupos de proteção presentes e nos grupos de proteção pode ser removida após a reação. Os grupos de proteção adequados são conhecidos pelos indivíduos versados na técnica (vide T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis,” 3â Edição, New York, 1999).
Etapa 3 [0170]O composto de fórmula (IVc) ou (IVd) é reagido com um composto de fórmula (II) para produzir um composto de fórmula (Ic) ou (Id) respectivamente de acordo com a revelação conforme ilustrado na reação M do esquema anterior(Esquema 3 e 4).
[0171 ]A reação M é realizada sob condições de arilação de amina padrão, tais como aquelas explicadas para a etapa 1 de um método 1 descrito anteriormente (Esquema 1 e 2).
Método 9
Etapa 1 [0172]Em outro método, de acordo com a revelação, o grupo nitro de composto de fórmula (XlVa) ou (XlVb) em que, R1, R2, R3, R4, e n são conforme definidos acima para a fórmula (I), é reduzido para um grupo amina para produzir o composto de fórmula (XVc) ou (XVd) de acordo com a revelação conforme ilustrado
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48/117 na reação N dos esquemas anteriores (Esquema 5 e 6).
[0173]A reação N é realizada sob condições de redução padrão em um solvente adequado e na presença de um agente de redução adequado como aqueles explicados para a etapa 2 do método 8 descrito anteriormente (Esquema 3 e 4).
Etapa 2 [0174]O composto de fórmula (XVc) ou (XVd) é reagido com um composto de fórmula (II) para produzir um composto de fórmula (XVIc) ou (XVId) respectivamente de acordo com a revelação conforme ilustrado na reação O do esquema anterior(Esquema 5 e 6).
[0175]A reação O é realizada sob condições de arilação de amina padrão tais como aquelas explicadas para a etapa 1 de um método 1 descrito anteriormente (Esquema 1 e 2).
Etapa 3 [0176]O grupo de ácido sulfônico do composto de fórmula (XVIc) ou (XVId) é subsequentemente transformado em um grupo de cloreto de sulfonila para produzir o composto de fórmula (Vlc) ou (Vld) de acordo com a revelação conforme ilustrado na reação P do esquema anterior(Esquema 5 e 6). A reação P é realizada com um agente clorinado adequado, como POCb, POCh, SOCI2, CISO3H, dicloreto de oxalila, tricloreto cianúrico, ou A/-clorosuccinimida. A reação pode ser realizada na presença de um aditivo, como 18-coroa-6, ou base adequada, como hidróxido de sódio ou piridina. A reação pode ser realizada em um solvente adequado, como diclorometano, dimetilformamida, acetona, e/ou tetracloreto de carbono (ou misturas dos mesmos). Outros agentes clorinados, bases, ou aditivos podem ser empregados, conforme é conhecido pelos indivíduos versados na técnica. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente, ou aquecida até que os materiais de partida tenham sido consumidos. A reação pode ser realizada com grupos de proteção presentes e aqueles grupos de proteção podem ser removidos após a reação. Os grupos de
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49/117 proteção adequados são conhecidos pelos indivíduos versados na técnica (vide T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis,” 3â Edição, New York, 1999).
Etapa 4 [0177]O grupo cloreto de sulfonila do composto de fórmula (Vlc) ou (Vid) é transformado em uma sulfonamida substituída para produzi o composto de fórmula (Ic) ou (Id) respectivamente de acordo com a revelação conforme ilustrado na reação Q do esquema anterior(Esquema 5 e 6).
[0178]A reação Q é realizada sob condições de acoplamento padrão em um solvente adequado e na presença de uma base adequada conforme aquelas explicadas para a etapa 2 do método 1 descrito anteriormente (Esquema 1 e 2).
Método 10 [0179]Em outro método, de acordo com a revelação, o composto de fórmula (XVIIc) ou (XVIId) é reagido com um composto de fórmula (XI) para produzir um composto de fórmula (XVIc) ou (XVId) respectivamente de acordo com a revelação conforme ilustrado na reação R do esquema anterior(Esquema 5 e 6).
[0180]A reação R é usada para preparar compostos de fórmula (XVIc) ou (XVId) através da reação de um composto de fórmula (XVIIc) ou (XVIId) com um composto de fórmula (XI) em que LG2 representa um grupo de partida, tais como iodo, bromo, cloro ou um grupo sulfonato (por exemplo, -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3, ou OS(O)2PhMe). A dita reação pode ser realizada sob condições padrão na presença de uma base adequada, tais como hidróxido de sódio, carbonato dissódico ou bicarbonato de sódio. A reação pode ser realizada na presença de um catalisador ou aditivo, tais como iodeto de cobre, óxido de magnésio, tioureia, ou hidrazina. A reação pode ser realizada em um solvente adequado, tais como água, etanol, metanol, ou uma mistura dos mesmos. Outras bases, catalisadores, ou aditivos podem ser empregado, conforme é conhecido por indivíduos versados na técnica. A mistura de reação é agitada em temperatura baixa, temperatura ambiente, ou aquecida até que
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50/117 os materiais de partida tenham sido consumidos. A reação pode ser realizada com grupos de proteção presentes e aqueles grupos de proteção podem ser removidos após a reação. Os grupos de proteção adequados são conhecidos pelos indivíduos versados na técnica (vide T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis,” 3â Edição, NewYork, 1999).
Uso dos Compostos da Revelação [0181]Os Compostos da Revelação têm a capacidade de se ligarem alostericamente à enzima B-galactosidase mutada e, desse modo, estabilizarem a enzima contra desnaturação. Portanto, os Compostos da Revelação podem ser usados/administrados para tratar e/ou prevenir afecções associadas à alteração da atividade de B-galactosidase, especificamente galactosidase B-1 ou GLB1, incluindo gangliosidoses GM1 e síndrome de Morquio, tipo B, em um paciente que sofre da dita afecção.
[0182]De modo correspondente, a presente revelação se refere a m método para tratar ou prevenir uma afecção associada à alteração da atividade de GLB1 em um paciente, que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas (I) ou (IA), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0183]A presente revelação também se refere a um método para tratar ganglisidose GM1 ou síndrome de Morquio B em um paciente, que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas (I) ou (IA), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o método para tratar ganglisidose GM1 ou síndrome de Morquio B em um paciente compreende, ainda, administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma enzima para terapia de substituição enzimática. Em outra modalidade, a enzima é β-galactosidase ou um análogo da mesma. Em outra modalidade, o método compreende, ainda, administrar
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51/117 ao paciente uma chaperona de molécula pequena. Em uma modalidade, a chaperona de molécula pequena se liga competitivamente a uma enzima. Em outra modalidade, a chaperona de molécula pequena é selecionada a partir do grupo que consiste em iminoalditois, iminoaçúcares, aminoaçúcares, tiofenilglicosídeos, glicosidase, sulfatase, glicosil transferase, fosfatase, e inibidores de peptidase. Em outra modalidade, chaperonas de molécula pequena adequadas são selecionadas a partir do grupo que consiste em 1-deoxigalactonojirimicina (DGJ), N-nonildeoxinojirimicina (NN-DNJ), N-butildeoxigalactonojirimicina (NB-DGJ), galactose, iminoalditol fluoroso, e epi-isofagomina.
[0184]A presente revelação também se refere a um método para aumentar a atividade de β-galactosidase em um paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas definidas (I) ou (IA), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0185]A presente revelação também se refere ao uso de um composto representado por qualquer uma das fórmulas definidas (I) ou (IA), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar e/ou prevenir uma afecção associada à alteração da atividade de B-galactosidase, especificamente galactosidase 8-1 ou GLB1, incluindo gangliosidoses GM1 e síndrome de Morquio, tipo B, em um paciente que sofra da dita afecção.
[0186]A presente revelação também se refere a um composto de qualquer uma das fórmulas (I) ou (IA), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de ganglisidose GM1 ou síndrome de Morquio B em um paciente. Em uma modalidade, o composto de qualquer uma das fórmulas (I) ou (IA), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao paciente em combinação com uma quantidade eficaz de uma enzima para terapia de substituição enzimática. Em outra modalidade, a enzima é β-galactosidase ou um
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52/117 análogo da mesma. Em outra modalidade, o composto de qualquer uma das fórmulas (I) ou (IA), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao paciente em combinação com uma chaperona de molécula pequena. Em uma modalidade, a chaperona de molécula pequena se liga competitivamente a uma enzima. Em outra modalidade, a chaperona de molécula pequena é selecionada a partir do grupo que consiste em iminoalditois, iminoaçúcares, aminoaçúcares, tiofenilglicosídeos, glicosidase, sulfatase, glicosil transferase, fosfatase, e inibidores de peptidase. Em outra modalidade, chaperonas de molécula pequena adequadas são selecionadas a partir do grupo que consiste em 1-deoxigalactonojirimicina (DGJ), N-nonildeoxinojirimicina (NN-DNJ), N-butildeoxigalactonojirimicina (NB-DGJ), galactose, iminoalditol fluoroso, e epi-isofagomina.
[0187]Conforme mostrado nas Figuras 1 A, 1 Β, 2A e 2B, o teor de gangliosídeo GM1 foi reduzido em fibroblastos GM11473 após o tratamento com um Composto da Revelação (conforme é mostrado nas Figuras 2A e 2B) comparado às células culturadas na ausência de um Composto da Revelação (conforme é mostrado nas Figuras 1Ae 1B). As Figuras 1Ae 1B mostram o acúmulo de gangliosídeo GM1 em células não tratadas GM11473 em suas imagens de fluorescência separadas para o mesmo conjunto amostrai (a cor branca mostra o acúmulo de gangliosídeo GM1). As Figuras 2A e 2B mostram uma redução de acúmulo de gangliosídeo GM1 em células GM11473 tratadas com um Composto da Revelação em 50 μΜ em duas imagens de fluorescência separadas para o mesmo conjunto amostrai (a cor branca mostra o acúmulo de gangliosídeo GM1). De modo correspondente, os Compostos da Revelação mostram a eficácia no tratamento e/ou prevenção de afecções associadas à alteração da atividade de β-galactosidase, especificamente galactosidase 8-1 ou GLB1, porque elas reduzem o acúmulo de ganglosídeo GM1.
Composições farmacêuticas [0188]Devido a sua atividade, os Compostos da Revelação podem ser usados
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53/117 em medicina humana. Conforme descrito anteriormente, os Compostos da Revelação são úteis para tratar ou prevenir uma afecção associada à alteração da atividade de β-galactosidase. Os Compostos da Revelação podem ser administrados a qualquer paciente que sofra da dita afecção. O termo “paciente” conforme o uso em questão se refere a qualquer ser humano que possa experimentar os efeitos benéficos de um Composto da Revelação.
[0189]Quando administrado a um paciente, um Composto da Revelação pode ser administrado como um componente de uma composição que compreende um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[0190]0 Composto da Revelação pode ser administrado em combinação com pelo menos outro agente terapêutico. Em uma modalidade, o agente terapêutico compreende uma enzima para terapia de substituição enzimática. Em outra modalidade, o agente terapêutico compreende uma chaperona de molécula pequena. A administração do Composto da Revelação com pelo menos um outro agente terapêutico pode ser sequencial ou simultânea. Em uma modalidade, o Composto da Invenção e pelo menos um outro agente terapêutico são administrados em formas de dosagem separadas. Em outra modalidade, o Composto da Invenção e pelo menos um outro agente terapêutico são administrados simultaneamente na mesma forma de dosagem.
[0191 ]O termo “excipiente” se refere a um veículo, diluente, ou adjuvante que é administrado com o ingrediente ativo. Esses excipientes farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, como água e óleos, incluindo aqueles de petróleo, origem animal, vegetal ou sintéticos, como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, e similar. Água ou soluções salinas aquosas e dextrose aquosa e soluções de glicerol, por exemplo, para soluções injetáveis, podem ser usadas como veículos. Veículos farmacêuticos adequados são descritos em “Remingtoris Pharmaceutical Sciences” por E.W. Martin, 21â Edição, 2005; ou “Handbook of Pharmaceutical
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Excipients,” Rowe C.R.; Paul J.S.; Marian E.Q., sexta Edição, incorporado ao presente documento a título de referência.
[0192]Exemplos de composições farmacêuticas incluem qualquer composição sólida (comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, etc.) ou composições líquidas (soluções, suspensões ou emulsões) para administração oral, tópica ou parenteral.
[0193]Em outra modalidade, as composições farmacêuticas estão sob a forma de entrega oral. As formas farmacêuticas adequadas para administração oral podem ser comprimidos e cápsulas, e podem conter excipientes convencionais conhecidos na técnica, como aglutinantes, por exemplo, xarope, goma arábica, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinilpirrolidona; cargas, por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol, ou glicina; lubrificantes para a preparação dos comprimidos, por exemplo, estearato de magnésio; desintegrantes, por exemplo, amido, polivinilpirrolidona, glicolato de amido de sódio, ou celulose microcristalina; ou agentes umectantes farmaceuticamente aceitáveis, como lauril sulfato de sódio.
[0194]As composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de blenda, carga, ou preparação de comprimidos. Operações de blenda repetidas podem ser usadas para distribuir o ingrediente ativo em todas as composições que usam grandes quantidades de cargas. Essas operações são convencionais na técnica. Os comprimidos podem ser preparados, por exemplo, por granulação a seco ou a úmido e, opcionalmente, podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular, usando revestimentos entéricos.
[0195]As composições farmacêuticas também podem ser adaptadas para administração parenteral, como soluções estéreis, suspensões, ou produtos liofilizados na forma de dosagem unitária apropriada. Excipientes adequados, como cargas, agentes de tamponamento, ou tensoativos podem ser usados.
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55/117 [0196]As formulações mencionadas podem ser preparadas usando métodos padrão, como aqueles descritos ou referidos nas Farmacopeias Espanhola e NorteAmericana e textos de referência similares.
[0197]Em geral, a quantidade eficaz de um Composto da Revelação a ser administrado depende da eficácia relativa do composto escolhido, da gravidade da afecção ou distúrbio sendo tratado, e do peso do paciente. O composto ativo pode ser administrado uma ou mais vezes ao dia, por exemplo, 1,2, 3 ou 4 vezes ao dia, com doses diárias totais típicas na faixa de cerca de 0,01 mg/kg do peso corporal/dia a cerca de 1000 mg/kg do peso corporal/dia. Em outra modalidade, a quantidade de dosagem eficaz de um Composto da Revelação é cerca de 500 mg/kg do peso corporal/dia ou menos. Em outra modalidade, a quantidade de dosagem eficaz de um Composto da Revelação é cerca de 100 mg/kg do peso corporal/dia ou menos. Em outra modalidade, a quantidade de dosagem eficaz varia de cerca de 0,01 mg/kg do peso corporal/dia a cerca de 100 mg/kg do peso corporal/dia de um Composto da Revelação; em outra modalidade, de cerca de 0,02 mg/kg do peso corporal/dia a cerca de 50 mg/kg do peso corporal/dia de um Composto da Revelação; e em outra modalidade, de cerca de 0,025 mg/kg do peso corporal/dia a cerca de 20 mg/kg do peso corporal/dia de um Composto da Revelação.
[0198]Uma composição da revelação pode ser preparada por um método que compreende misturar um Composto da Revelação com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável ou. A mistura pode ser realizada usando métodos conhecidos para misturar um composto e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, o Composto da Revelação está presente na composição em uma quantidade eficaz.
[0199]Os exemplos a seguir são ilustrativos, mas não limitantes, dos compostos, composições e métodos da presente revelação. Modificações e adaptações adequadas da variedade de condições e parâmetros normalmente
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56/117 encontrados em terapia clínica e que sejam óbvios aos indivíduos versados na técnica tendo em vista a revelação se encontram no âmbito e escopo da revelação.
Condições Experimentais Gerais [0200]0s nomes IUPAC de compostos dados no presente documento foram gerados com ChemBioDraw Ultra 12.0. ou 12.0.2.
[0201]Doravante, o termo “h” significa horas, “eq” significa equivalentes, “min” significa minutes, “Pd2(dba)3” significa tris(dibenzilideno acetona)-dipaládio (0), “XantPhos” significa 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, “SnCL” significa cloreto de estanho (II), “HATU” significa 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato, “TBTU” 0-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'tetrametilurônio tetrafluoroborato, “TLC” significa cromatografia de camada delgada, “HPLC” significa cromatografia líquida de alto desempenho, e “LC-MS” significa espectrometria de massa por cromatografia líquida.
[0202]0s espectros de RMN foram registrados em um espectrômetro Varian Mercury de 400 MHz (em temperatura ambiente).
[0203]As medições HPLC foram realizadas usando um HPLC Waters Alliance HT que compreende uma bomba (Edwards RV12) com um desgaseificador, um autoamostrador, um detector de arranjo de diodo, e uma coluna conforme especificado nos respectivos métodos abaixo. O fluxo a partir da coluna foi dividido a um espectrômetro MS. O detector MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletroaspersão (micromassa ZQ4000), Nitrogênio foi usado como o gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com software MassLynx.
[0204]Análise LC-MS dos compostos foi conduzida conforme um dos métodos a seguir.
[0205]Método A. Coluna: Agilent Zorbax 3,5 pm, SB-C8 (4,6 χ 75 mm); comprimento de onda: 210/254 nm; fluxo: 1 mL/min; tempo de execução 7 min; Tempo e gradiente de fase móvel (tempo em min/B): 0/5, 3,5/90, 5/90, 5,5/5, 7/5 [B:
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57/117 acetonitrila; A: ácido fórmico (0,1% em água)]; MASS: Agilent-single quad-multimodeAPCI-ESI.
[0206]Método B. Coluna: Agilent Zorbax 3,5 μιτι, SB-C8 (4.6 χ 75 mm); comprimento de onda: 210/254 nm; fluxo: 1 mL/min; tempo de execução 7 min; Tempo e gradiente de fase móvel (tempo em min/B): 0/30, 3,5/95, 5/95, 5,5/30, 7/30 [B: acetonitrila; A: ácido fórmico (0,1% em água)]; MASS: Agilent-single quad-multimodeAPCI-ESI.
[0207]Método C. Coluna: Agilent Zorbax 3,5 μιτι, SB-C8 (4,6 χ 75 mm); comprimento de onda: 210/254 nm; fluxo: 1 mL/min; tempo de execução 7,0 min; Tempo e gradiente de fase móvel (tempo em min/B): 0/30, 3,5/95, 5/95, 5,5/30, 7/30 [B: acetonitrila; A: 10 mM de acetato de amônio]; MASS: Agilent-single quadmultimode-APCI-ESI.
[0208]Método D. Coluna: coluna Agilent Eclipse XDB C-18 (4,6 x 100mm) 3,5 mícrons; comprimento de onda: 210/254 nm; fluxo: 1 mL/min; tempo de execução 8 min; Tempo e gradiente de fase móvel (tempo em min/B): 0/10, 2/10, 3/90, 6/90, 6,5/10, 8/10 [B: acetonitrila; A: ácido fórmico (0,1% em água)]; módulo LC/MS/MS Applied Biosystems-API-2000 com Agilent LC.
[0209]Método E. Coluna: coluna Waters Symmetry C-18 (4,6 x 75mm) 3,5 mícrons, fluxo: 1 mL/min, tempo de execução: 5 min, Tempo e fase móvel isocrática (tempo em min/B): 0/80, 5/80 [B: acetonitrila, A: ácido fórmico (0,1% em água)]; Módulo LC/MS/MS Applied Biosystem-API 3200 com Shimadzu LC.
[0210]Método F. massa direta: Tempo e fase móvel isocrática (tempo em min/B) usando união: 0/80, 1/80 [B: acetonitrila, A: ácido fórmico (0,1% em água)]; módulo LC/MS/MS Applied Biosystems-API-2000 com Agilent LC.
[0211]Método G. Coluna: coluna Waters Symmetry C-18 (4,6 x 75mm) 3,5 mícrons, fluxo: 1 mL/min, tempo de execução: 5 min, Tempo e fase móvel isocrática (tempo em min/B): 0/80,5/80 [B: acetonitrila, A: ácido fórmico (0,1 % em água)]; módulo
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LC/MS/MS Applied Biosystem-API 3200 com Shimadzu LC.
[0212]PM calculado é uma média isotópica e a “massa encontrada” está se referindo ao isótopo mais abundante detectado no LC-MS.
Procedimento Geral I [0213]Seguindo o procedimento D, conforme aqueles descritos nos Esquemas 1 ou 2, os compostos de fórmulas (Vila) ou (VIIb) podem ser preparados nas condições descritas abaixo:
Rc = Me ou H
Rc = Me ou bt [0214]Uma mistura do cloreto apropriado (II) (ex: 1,7-dicloroisoquinolina) (1 eq), amina apropriada (Va) ou (Vb) (ex: metil 5-aminopicolinato) (1-1.5 eq), Pd2(dba)3 (0,05-0,1 eq), XantPhos (0,2 eq), e carbonato de césio (2 eq) em 1,4-dioxano (5,3 mL/mmol) (pré-desgaseificado) foi aquecida a 130 a 140 QC durante 2 a 5 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo ao volume mínimo e foi diluído com água (50 mL), e extraído em acetato de etila. A fase orgânica combinada foi adicionalmente lavada com água seguida por uma solução de salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, e concentrada. O produto foi levado à próxima etapa sem qualquer purificação adicional. Alternativamente, o resíduo foi
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59/117 purificado por cromatografia em coluna instantânea (diclorometano/metanol ou hexanos/acetato de etila) para obter o produto desejado (Vila) ou (VIIb) (ex: metil 5((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)picolinato).
Intermediário 1
Metil 5-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)picolinato
[0215]Rendimento: 76%.
[0216]ES-MS [M+H]+: 314,0; tR = 3,64 min (Método B).
Intermediário 2
Etil 5-((7-metóxi isoquinolin-1 -il)amino)picolinato
[0217]Rendimento bruto: 95%.
[0218]ES-MS [M+H]+: 310,0; tR = 3,63 min (Método A).
Intermediário 3
Metil 6-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)nicotinato
[0219]Rendimento: 95%.
[0220]ES-MS [M+H]+: 314,0; tR = 2,32 min (Método B).
Intermediário 4
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Metil 4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)picolinato
[0221]Rendimento: 57,8%.
[0222]ES-MS [M+H]+: 314,0; tR = 3,74 min (Método A).
Intermediário 5
Metil 4-((7-metóxi isoquinolin-1-il)amino)picolinato
[0223]Rendimento: 25%.
[0224]ES-MS [M+H]+: 310,1; tR = 1,99 min (Método B).
Intermediário 6
Metil 5-((7-cianoisoquinolin-1 -il)amino)picolinato
[0225]Rendimento: 53%.
[0226]ES-MS [M+H]+: 305,1; tR = 4,06 min (Método A).
Intermediário 7
Metil 5-((5-cloroisoquinolin-1 -il)amino)picolinato
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61/117 [0227]Rendimento: 29%.
[0228]ES-MS [M+H]+: 314,1; tR = 4,36 min (Método A).
Intermediário 8
Metil 4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)benzoato
[0229]Rendimento: 56%.
[0230]ES-MS [M+1 ]+: 313,0; tR = 4,87 min (Método A).
Intermediário 9
Etil 3-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)benzoato
[0231]Rendimento: 65%.
[0232]ES-MS [M+1 ]+: 327,0; tR = 4,0 min (Método B).
Procedimento Geral II:
[0233]Seguindo o procedimento E, conforme aqueles descritos nos Esquemas ou 2, os compostos de fórmulas (Via) ou (Vib) podem ser preparados nas condições descritas abaixo:
Y c-u Et é3 (Wa)
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[0234]Uma solução de hidróxido de lítio (3-5 eq) em água (10%) (3-5 eq de hidróxido de sódio podem ser usados) foi adicionada a uma solução do éster apropriado (Vila) ou (Vllb) (ex: Etil 3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)benzoato) (1 eq) em metanol. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 a 10 h (em alguns casos foi necessário aquecer em 90 QC). Após o consumo dos materiais de partida, a mistura de reação foi filtrada e o metanol evaporado sob vácuo. A solução aquosa foi acidificada com 1 N de ácido clorídrico ou ácido acético glacial (pH ~ 5-6) e a suspensão resultante foi filtrada; lavada com água e seca a vácuo para produzir o produto de ácido carboxílico desejado (Via) ou (Vlb) (ex: ácido 3-(7-cloro-isoquinolin1-ilamino)-benzóico). A mistura neutralizada também pode ser extraída com tetraidrofurano (x2) e lavada com água.
Intermediário 10
Ácido 3-(7-cloro-isoquinolin-1 -ilamino)-benzóico
[0235]Rendimento: 93%.
[0236]ES-MS [M-1 ]-: 297,3; tR = 0,88 min (Método E).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 12,90 (brs, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,45 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 6,0 Hz, 1H).
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Intermediário 11
Ácido 4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)benzóico
[0237]Um tempo de reação mais longo foi necessário: refluxado por 24 h. [0238]Rendimento: 16%.
[0239]ES-MS [M+1 ]+: 299,0; tR = 3,77 min (Método B).
Intermediário 12
Ácido 5-((5-cloroisoquinolin-1 -il)amino)picolínico
[0240]Rendimento: 79%.
[0241]ES-MS [M-H]-: 298,0; tR = 3,6 min (Método B).
Intermediário 13
Ácido 5-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)picolínico
[0242]Rendimento: 49%.
[0243]ES-MS [M+H]+: 300,0; tR = 2,56 min (Método B).
Intermediário 14
Ácido 6-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)nicotínico
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[0244]Rendimento: 49%.
[0245]ES-MS [M+H]+: 300,0; tR = 1,64 min (Método B).
Intermediário 15
Ácido 5-((7-metóxi isoquinolin-1-il)amino)picolínico o
MeO
OH [0246]Rendimento: 72% por 2 etapas.
[0247]ES-MS [M+H]+: 296,0; tR = 3,12 min (Método A).
Intermediário 16
Ácido 5-((7-cianoisoquinolin-1 -il)amino)picolínico
[0248]Rendimento: 78%.
[0249]ES-MS [Μ-H]’: 289,0; tR = 3,34 min (Método A).
Intermediário 17
Ácido 4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)picolínico ci
[0250]Rendimento: 88%.
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65/117 [0251]ES-MS [M+H]+: 300,0; tR = 1,95 min (Método B).
Intermediário 18
Ácido 4-((7-metóxi isoquinolin-1-il)amino)picolínico
[0252]Rendimento: 90%.
[0253]ES-MS [M+H]+: 296,1; tR = 1,65 min (Método B).
Procedimento Geral III:
[0254]Seguindo o procedimento B, conforme aqueles descritos nos Esquemas ou 2, os compostos de fórmulas (Ia) ou (Ib) podem ser preparados nas condições descritas abaixo:
[0255]Uma solução do cloreto ácido apropriado [preparada agitando-se o ácido correspondente (Via) ou (Vib) (ex: ácido 3-(7-cloro-isoquinolin-1-ilamino)benzóico) (1 eq) e cloreto de oxalila (3 eq) em diclorometano com uma proporção catalítica de dimetilformamida em temperatura ambiente por 2 h] em acetonitrila foi adicionada por gotejamento a uma solução resfriada da amina apropriada (1 -metil-1 Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-amina) (4 eq) e piridina (3 eq) em acetonitrila (10 mL/mmol). A mistura foi agitada em 0-5 °C por 1,5-2 h. Após o consumo dos materiais de partida, a
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66/117 mistura de reação foi concentrada para remover a acetonitrila e, então, diluída com água e extraída em acetato de etila (2x). O extrato orgânico combinado foi lavado com uma solução de salmoura seguido por água e a camada orgânica resultante foi seca por sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) para produzir o composto de amida desejado (Ia) ou (Ib) (ex: 3-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(1 metil-1H-benzo[c/][1,2,3]triazol-5-il)benzamida (Exemplo 1)).
Exemplo 1
3-((7-Cloroisoquinolin-1 -i l)ami no)-A/-( 1 -metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5il)benzamida ci [0256]Rendimento: 9%.
[0257]ES-MS [M+H]+: 429,5; tR = 0,86 min (Método E).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,47 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,25 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,96-7,90 (m, 2H), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,64-7,51 (m, 3H), 7,28 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,34 (s, 3H).
Exemplo 2
3-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(2-morfolino-2-(piridin-2-il)etil)benzamida [0258] Purificado por cromatografia em coluna instantânea (metanol/diclorometano), Rendimento: 22%.
[0259]ES-MS [M+H]+: 488,3; tR = 1,11 min (Método E).
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67/117 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,37 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,24 (s, 2H), 8,04 (m, 2H), 7,89 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,24 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,53 (m, 4H), 2,55 (m, 4H).
Exemplo 3
3-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)metil)benzamida
H
[0260]Purificado por cromatografia em coluna instantânea (acetato de etila/hexanos), Rendimento: 38%.
[0261]ES-MS [M+H]+: 446,3; tR = 0,90 min (Método E).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,39 (s, 1H), 8,92 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,13 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 6,80 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,21 (s, 4H).
Exemplo 4
A/-benzil-3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)benzamida
[0262]Purificado por cromatografia em coluna instantânea (acetato de etila/hexanos), Rendimento: 20%.
[0263]ES-MS [M+H]+: 388,3; tR = 0,91 min (Método E).
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68/117 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,39 (s, 1H), 9,01 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,13 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,24 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H).
Procedimento Geral IV:
[0264]Seguindo o procedimento B, conforme aqueles descritos nos Esquemas ou 2, os compostos de fórmulas (Ia) ou (Ib) podem ser preparados nas condições descritas abaixo:
[0265]A amina apropriada (ex: 1-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)metanamina) (1 eq) foi adicionada a uma mistura de sal 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida clorídrico (3 eq), diisopropiletilamina (5 eq) e o ácido apropriado (Via) ou (Vlb) (ex: ácido 4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)benzoico) (1 eq) em dimetilformamida e a mistura foi aquecida sob condições de micro-ondas (600 W) por 10 min. Após o consumo dos materiais de partida, a mistura de reação foi diluída com água e extraída em acetato de etila (2x). O extrato orgânico combinado foi lavado com uma solução de salmoura seguido por água e a camada orgânica resultante foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (diclorometano/metanol) para produzir os compostos de amida desejados (Vila) ou (Vllb) (ex: 4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3
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69/117 diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)benzamida (Exemplo 5).
Exemplo 5
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)metil)benzamida
Rendimento: 10%.
[0266]ES-MS [M+H]+: 446,1; tR = 3,84 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,45 (s, 1H), 8,81 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,79 (m, 3H), 4,35 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 4,21 (s, 4H).
Exemplo 6
4-((7-Cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1 il)etil)benzamida
NH
Cl
Rendimento: 21%.
[0267]ES-MS [M+H]+: 472,1; tR = 3,56 min (Método B).
1H NMR (400 MHz, CDCh) δ: 8,62 (br s, 1H), 8,56 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,13 (d,
J = 6,0 Hz, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74-7,68 (m, 6H), 7,61 (dd,
J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,23 (br s, 1H), 7,18 (d, J=5,6 Hz,
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Η), 4,12-4,09 (m, 1 Η), 3,74-3,64 (m, 2Η), 2,65 (br s, 4H), 1,84 (s, 4H).
Procedimento Geral V:
[0268]Seguindo o procedimento B, conforme aqueles descritos nos Esquemas ou 2, os compostos de fórmulas (Ia) ou (Ib) podem ser preparados nas condições descritas abaixo:
[0269]Diisopropiletilamina (4-6 eq) foi adicionada a uma solução do ácido apropriado (Via) ou (Vlb) (ex: ácido 4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)picolínico) (1 eq), a amina apropriada (ex: 2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-amina) (1 eq) e HATU (2-3 eq) (outros agentes de acoplamento podem ser usados como TBTU) em dimetilformamida (10 mL/mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2-10 h. Após o consumo dos materiais de partida, a mistura de reação foi arrefecida bruscamente em água com gelo e o sólido precipitado foi filtrado, lavado com água gelada (5 mL), e seco sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (diclorometano/metanol ou acetato de etila/hexanos) para produzir os compostos de amida desejados (Ia) ou (Ib) (ex: 4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/- (2-(pi ridi η-3-i l)-2-(pi rrolidi n-1 -i l)eti I) picolinamida (Exemplo 7)).
Exemplo 7
4-((7-Cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1 -il)etil)
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71/117 picolinamida
[0270]Rendimento: 12%.
[0271]ES-MS [M+H]+: 473,1; tR = 3,41 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, CDCh) δ: 8,54 (s, 1H), 8,50 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,22 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,81 (brs, 1H), 7,76 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J =8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,49 (m, 4H), 1,76 (brs, 4H).
Exemplo 8
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil) picolinamida
[0272]Rendimento: 44%.
[0273]ES-MS [M+H]+: 447,0 ; tR = 4,85 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,69 (s, 1H), 9,09 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz ,1H), 7,80 (dd, J= 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,21 (s, 4H).
Exemplo 9
A/-benzil-4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino) picolinamida
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[0274]Rendimento: 31%.
[0275]ES-MS [M+H]+: 389,1; tR = 4,77 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,86 (s, 1H), 9,28 (brs, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,47 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,24 (brs, 1H), 4,51 (d, J= 5,6 Hz, 2H).
Exemplo 10
4-((7-Cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(4-metóxi benzil) picolinamida ci [0276]Rendimento: 58%.
[0277]ES-MS [M+H]+: 419,0; tR = 3,98 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,86 (s, 1H), 9,19 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H),
8,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,43 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H).
Exemplo 11
4-((7-Cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(3-metóxi benzil) picolinamida [0278]Rendimento: 36 %.
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73/117 [0279]ES-MS [M+H]+: 419,1; tR = 4,63 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,85 (s, 1H), 9,26 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,24 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,81 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,48 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H).
Exemplo 12
4-((7-Cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(3,4-dimetóxi benzil) picolinamida [0280]Rendimento: 14%.
[0281 ]ES-MS [M+H]+: 449,1; tR = 4,4 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,85 (s, 1H), 9,15 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H),
8,20 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,90-6,85 (m, 2H), 4,43 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,72 (d, J= 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 13
A/-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino) picolinamida [0282]Rendimento: 17%.
[0283]ES-MS [M+H]+: 447,0; tR = 3,98 min (Método B).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,86 (s, 1H), 9,26 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 8,78 (s,
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Η), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H),
8,20 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,82 (dd, J= 8,8,1,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J= 6,4 Hz, 2H).
Exemplo 14
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il) picolinamida ci [0284]Rendimento: 21%.
[0285]ES-MS [M+H]+: 429,0 tR = 4,53 min (Método B).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,88 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,65 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H),
8,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,11 (br s, 3H), 4,25 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 1,92 (m, 1H).
Exemplo 15
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7il)metil) picolinamida [0286]TBTU foi usado ao invés de HATU. Purificado por cromatografia em coluna instantânea, seguido por TLC preparativa.
[0287]Rendimento: 17%.
[0288]ES-MS [M+H]+: 461,1; tR = 4,65 min (Método A);
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,83 (s, 1H), 9,19 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 8,77 (s,
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Η), 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H),
8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,90 (d, J= 1,2 Hz, 2H), 4,40 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 4,08 (q, J= 5,6 Hz, 4H), 2,10-2,05 (m, 2H).
Exemplo 16
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil) picolinamida [0289]A/,A/-Diisopropiletilamina não foi usado e sulfóxido de dimetila foi usado ao invés de dimetil formamida.
[0290]Rendimento: 3%.
[0291]ES-MS [M+H]+: 430,8; tR = 4,62 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,83 (s, 1H), 9,11 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H),
8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,07 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,41 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 3,14 (t, J=8,0 Hz, 2H).
Exemplo 17
A/-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino) picolinamida
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76/117 [0292]Rendimento: 37%.
[0293]ES-MS [M+H]+: 433,0; tR = 4,59 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,85 (s, 1H), 9,22 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H),
8,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 6,86-6,81 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 4,4 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Exemplo 18
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(2-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil) picolinamida [0294]Rendimento: 12%.
[0295]ES-MS [M+H]+: 460,8; tR: 4,65 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,83 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,71 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 6,73 (m, 3H), 4,20 (s, 4H), 3,53 (m, 2H), 2,77 (m, 2H).
Exemplo 19
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(chroman-6-ilmetil) picolinamida [0296]TBTU foi usado ao invés de HATU.
[0297]Rendimento: 23%.
Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 86/146
77/117 [0298]ES-MS [M+H]+: 445,1; tR = 4,8 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,86 (s, 1H), 9,12 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H),
8,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,68 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,39 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 4,11 (t, J=4,8 Hz, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,90 (m, 2H).
Exemplo 20
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)metil) picolinamida
[0299]Rendimento: 17%.
[0300]ES-MS [M+H]+: 444,9; tR: 5,16 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,84 (s, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,53 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,48 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 8,29 (dd, J= 5,6, 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,06 (s, 4H), 3,35 (m, 2H, combinado com H-O-D pico), 2,78 (m, 3H), 2,50 (m, 1H; combinado com DMSO pico residual), 2,06 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,39 (m, 1H).
Exemplo 21
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[£>][1,4]dioxin-2-il)metil) picolinamida
[0301]Rendimento: 68%.
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78/117 [0302]ES-MS [M+H]+: 446,8; tR: 4,80 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,85 (s, 1H), 8,96 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,87 (m, 4H), 4,37 (m, 2H), 3,98 (dd, J= 7,6, 6,8 Hz, 1H), 3,65 (m, 2H).
Exemplo 22
4-((7-Cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(piridin-3-ilmetil) picolinamida [0303]Rendimento: 15%.
[0304]ES-MS [M+H]+: 390,0; tR = 3,5 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,84 (s, 1H), 9,39 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,56 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 8,48-8,45 (m, 2H), 8,27 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,8 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 4,53 (d, J= 6,4 Hz, 2H).
Exemplo 23
4-((7-Cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(piridin-4-ilmetil) picolinamida [0305]Rendimento: 16%.
[0306]ES-MS [M+H]+: 390,1; tR: 3,40 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,85 (s, 1H), 9,42 (dd, J= 7,2, 6,0 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,54 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,50 (m, 3H), 8,30 (dd, J= 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J =
5,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 4,53 (d, J= 6,4 Hz, 2H).
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79/117
Exemplo 24
4-((7-Metóxi isoqui noli n-1 -il)ami no)-A/-(2-(pi ridi η-3-i l)-2-(pi rrolidi n-1 -il)eti I) picolinamida [0307]Rendimento: 12%.
[0308]ES-MS [M+H]+: 473,1; tR = 3,41 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, CDCh) δ: 8,54 (s, 1H), 8,50 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,22 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,81 (brs, 1H), 7,76 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J =8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,49 (m, 4H), 1,76 (brs, 4H).
Exemplo 25
A/-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-4-((7-metóxi isoqu inolin-1 il)amino) picolinamida [0309]Rendimento: 19%.
[0310]ES-MS [M+H]+: 443,1; tR = 3,25 min (Método B).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,65 (s, 1H), 9,17 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 8,468,43 (m, 2H), 8,27 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,38 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 4,20 (s, 4H), 3,98 (s, 3H).
Exemplo 26
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80/117
A/-benzil-4-((7-metóxi isoquinolin-1-il)amino) picolinamida
[0311]Rendimento: 68%.
[0312]ES-MS [M+H]+: 385,1; tR = 3,34 min (Método B).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,65 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,47 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 8,29 (dd, J= 6,0, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 6 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 4,52 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H).
Exemplo 27
5-((7-Cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1 -il)etil) picolinamida
[0313]Purificado por HPLC Preparativa (Método E).
[0314]Rendimento: 28%.
[0315]ES-MS [M+H]+: 473,2; tR = 3,43 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,66 (s, 1H), 9,05 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,44 (m, 4H), 8,11 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J= 9,6, 9,2 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 3,84 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,39 (m, 4H), 1,68 (s, 4H).
Exemplo 28
5-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil) picolinamida
Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 90/146
81/117 ο
[0316]Rendimento: 44%.
[0317]ES-MS [M+H]+: 447,0 ; tR = 4,85 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,69 (s, 1H), 9,09 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J =
8,8 Hz ,1H), 7,80 (dd, J= 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,21 (s, 4H).
Exemplo 29
A/-benzil-5-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino) picolinamida
[0318]Rendimento: 27%.
[0319]ES-MS [M+H]+: 389,1; tR = 4,35 min (Método B).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,69 (s, 1H), 9,19 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,397,30 (m, 5H), 7,24 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 4,50 (d, J= 6,4 Hz, 2H).
Exemplo 30
5-((7-Cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(4-metóxi benzil) picolinamida
Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 91/146
82/117 [0320]3,0 eq. de amina foram usados ao invés de 1,0 eq. mencionado no procedimento geral.
[0321]Rendimento: 37%.
[0322]ES-MS [M+H]+: 419,0; tR = 4,11 min (Método B).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,69 (s, 1H), 9,09-9,07 (m, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,58 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 4,42 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H).
Exemplo 31
5-((7-Cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(3-metóxi benzil) picolinamida
[0323]Rendimento: 28%.
[0324]ES-MS [M+H]+: 419,1; tR = 4,14 min (Método B).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,70 (s, 1H), 9,16 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J= 8,4, 8,0 Hz, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,80 (dd, J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,46 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H).
Exemplo 32
5-((7-Cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(3,4-dimetóxi benzil) picolinamida
[0325]3 eq. de amina foram usados ao invés de 1 eq. mencionado no
Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 92/146
83/117 procedimento geral.
[0326]Rendimento: 10%.
[0327]ES-MS [M+H]+: 449,1; tR = 4,54 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,67 (s, 1H), 9,08 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 9,02 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91-6,85 (m, 2H), 4,42 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H).
Exemplo 33
A/-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino) picolinamida
[0328]3 eq. de amina foram usados ao invés de 1 eq. mencionado no procedimento geral. Purificado por HPLC Preparativa (Método D).
[0329]Rendimento: 7 %.
[0330]ES-MS [M+H]+: 447,0; tR = 4,14 min (Método B).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,70 (s, 1H), 9,41 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,59 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,37 (d, J= 5,6 Hz, 1H),4,70 (d, J= 7,2 Hz, 2H).
Exemplo 34
5-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il) picolinamida
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84/117
[0331]Rendimento: 21%.
[0332]ES-MS [M+H]+: 429,0 ír = 4,53 min (Método B).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,88 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,65 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H),
8,2 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J= 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,11 (br s, 3H), 4,25 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 1,92 (m, 1H).
Exemplo 35
5-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((3,4-diidro-2H-benzo[£>][1,4]dioxepin-7il)metil) picolinamida o
[0333]3 eq. de amina foram usados ao invés de 1 eq. mencionado no procedimento geral. Purificado por TLC Preparativa (5% metanol em diclorometano).
[0334]Rendimento: 14%.
[0335]ES-MS [M+H]+: 461,0; tR = 4,80 min (Método A);
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,68 (s, 1H), 9,09 (m, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,57 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,91 (m, 3H), 4,39 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 4,08 (m, 4H), 2,08 (m, 2H).
Exemplo 36
5-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil)
Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 94/146
85/117 picolinamida
[0336]Rendimento: 5%.
[0337]ES-MS [M+H]+: 431,0; tR: 4,75 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,67 (s, 1H), 9,07 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 9,01 (dd, J = 6,4, 6,0 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,07 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,49 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 4,40 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 3,14 (t, J= 8,4 Hz, 2H).
Exemplo 37
A/-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino) picolinamida
[0338]Rendimento: 13%.
[0339]ES-MS [M+H]+: 433,0; tR = 4,70 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,69 (s, 1H), 9,12 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,86-6,80 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 4,39 (d, J= 6,4 Hz, 2H).
Exemplo 38
5-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(2-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)
Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 95/146
86/117 picolinamida
[0340]Rendimento: 8%.
[0341]ES-MS [M+H]+: 461,1; tR: 4,78 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,66 (s, 1H), 9,07 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,61 (t, J=6,4Hz, 1H), 8,54 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 8,0 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 6,73 (m, 3H), 4,20 (s, 4H), 3,48 (m, 2H), 2,75 (dd, J= 8,0, 7,2 Hz, 2H).
Exemplo 39
5-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(chroman-6-ilmetil) picolinamida
[0342]Rendimento: 13%.
[0343]ES-MS [M+H]+: 445,1; tR = 4,90 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,65 (s, 1H), 9,05 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,97 (m, 1H), 8,54 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,64 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 4,07 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,87 (m, 2H).
Exemplo 40
5-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(6-metóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il) picolinamida
Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 96/146
87/117
Cl
•OMe [0344]Rendimento: 17%.
[0345]ES-MS [M+H]+: 459,0; tR: 5,06 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,69 (s, 1H), 9,09 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,47 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,71 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,72 (s, 3H),
2,89 (m, 4H), 1,98 (m, 1H), 1,89 (m, 1H).
Exemplo 41
5-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)metil) picolinamida [0346]Rendimento: 10%.
[0347]ES-MS [M+H]+: 442,7; tR = 5,18 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,67 (s, 1H), 9,10 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,56 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,06 (s, 4H), 3,30 (m, 2H, combinado com H-O-D), 2,78 (m, 2H), 2,49 (m, 2H, combinado com residual DMSO pico), 2,06 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,40 (m, 1H).
Exemplo 42
5-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[£>][1,4]dioxin-2-il)metil) picolinamida
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88/117
[0348]Rendimento: 6%.
ES-MS [M+H]+: 448,7; ír: 4,87 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,70 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 6,86 (m, 4H), 4,37 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,62 (m, 2H).
Exemplo 43
5-((7-Cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(piridin-3-ilmetil) picolinamida
[0349]Rendimento: 11%.
[0350]ES-MS [M-H]-: 388,1; tR = 4,14 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,68 (s, 1H), 9,29 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 9,09 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,45 (dd, J= 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J =
5,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 4,51 (d, J= 6,4 Hz, 2H).
Exemplo 44
5-((7-Cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(piridin-4-ilmetil) picolinamida
Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 98/146
89/117 [0351]Rendimento: 9%.
[0352]ES-MS [M+H]+: 390,1; tR: 3,55 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,70 (s, 1H), 9,32 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 9,12 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,49 (m, 2H), 8,13 (d, J =
5,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 4,51 (d, J= 6,4 Hz, 1H).
Exemplo 45
5-((7-Metóxi isoqui noli n-1 -il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il) picolinamida
[0353]Rendimento: 24%.
[0354]ES-MS [M+H]+: 425,2; tR = 4,68 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,47 (s, 1H), 9,08 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,48 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 2H), 8,04 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,11 (m, 4H), 4,22 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,96 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 1,90 (m, 1H).
Exemplo 46
A/-(6-metóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)-5-((7-metóxi isoquinolin-1 -il)amino) picolinamida
[0355]Rendimento: 79%.
Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 99/146
90/117 [0356]ES-MS [M+H]+: 455,2; tR = 4,59 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,47 (s, 1H), 9,07 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,03 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,70 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,88 (m, 4H), 1,99 (m, 1H),
1,90 (m, 1H). Sinal extra de impureza foi observado em 0,94 ppm.
Exemplo 47
5-((7-Metóxi isoqui noli n-1 -il)amino)-A/-((1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)metil) picolinamida o
MeO.
[0357]Rendimento: 78%.
[0358]ES-MS [M+H]+: 439,3; tR = 4,81 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,45 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,71 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H),
7,90 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 4H), 3,98 (s, 3H), 3,35 (m, 2H; combinado com H-O-D), 2,76 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,38 (m, 1H).
Exemplo 48
5-((7-Cianoisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il) picolinamida
NC [0359]Rendimento: 38%.
Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 100/146
91/117 [0360]ES-MS [M+H]+: 420,2; tR = 4,88 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,85 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,09 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 (m, 3H), 7,41 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,10 (m, 4H), 4,23 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 1,91 (m, 1H).
Exemplo 49
5-((7-Cianoisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(piridin-3-ilmetil) picolinamida
[0361]Rendimento: 28%.
[0362]ES-MS [M+H]+: 381,1; tR = 3,52 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,85 (s, 1H), 9,31 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,59 (m, 2H), 8,45 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J =
5,6 Hz, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,75 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 4,52 (d, J=6,4 Hz, 2H).
Exemplo 50
A/-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-5-((7-cianoisoquinolin-1-il)amino) picolinamida
[0363]Rendimento: 40%.
[0364]ES-MS [M+H]+: 438,1; tR = 4,56 min (Método A);
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,87 (s, 1H), 9,44 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,13 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,61 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 6,0 Hz, 1H),
Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 101/146
92/117
8,08-8,06 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 7,76 (dd, J= 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,70 (d, J= 6,4 Hz, 2H).
Exemplo 51
5-((5-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il) picolinamida
[0365]Rendimento: 40%.
[0366]ES-MS [M+H]+: 429,2; tR = 5,15 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,79 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,55 (m, 3H), 8,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,10 (m, 4H), 4,23 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 1,91 (m, 1H).
Exemplo 52
5-((5-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil)
[0367]Rendimento: 16%.
[0368]ES-MS [M+H]+: 431,1; tR = 4,8 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,77 (s, 1H), 9,07 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 9,02 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 8,59-8,53 (m, 2H), 8,22 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 102/146
93/117
7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,07 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,49 (dd, J= 8,8, 8,4 Hz, 2H), 4,40 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,14 (dd, J= 8,8, 8,4 Hz, 2H).
Exemplo 53
6-((7-Cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1 il)etil)nicotinamida [0369]Purificado por HPLC Preparativa (Método F).
[0370]Rendimento: 18%.
[0371]ES-MS [M+H]+: 473,1; tR = 2,73 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,19 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,34 (brs, 1H), 8,23 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), 1,68 (s, 4H).
Exemplo 54
6-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[£>][1,4]dioxin-6il)metil)nicotinamida o
[0372]Rendimento: 28%.
[0373]ES-MS [M+H]+: 447,1; tR = 2,5 min (Método B).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,25 (s, 1H), 8,98 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 8,84
Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 103/146
94/117 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,32 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,21-8,18 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz ,1H), 7,78 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,80 (s, 2H), 4,37 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 4,21 (s, 4H).
Exemplo 55
A/-benzil-6-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)nicotinamida
[0374]Rendimento: 27%.
[0375]ES-MS [M+H]+: 389,0; tR = 2,47 min (Método B).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,26 (s, 1H), 9,06 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 8,86 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,33 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,22 (dd, J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 4,51 (d, J= 6,0 Hz, 2H).
Exemplo 56
6-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(4-metóxi benzil)nicotinamida
[0376]Rendimento: 18%.
[0377]ES-MS [M+H]+: 419,0; tR = 2,46 min (Método B).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,26 (s, 1H), 9,00 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J= 2,8 Hz), 8,78 (s, 1H), 8,32 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,22-8,17 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,43 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H).
Exemplo 57
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95/117
6-((7-Cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(3-metóxi benzil)nicotinamida o
Cl
.0.
[0378]Rendimento: 14%.
[0379]ES-MS [M+H]+: 419,0; tR = 3,66 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,27 (s, 1H), 9,05 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 8,86 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,33 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,96 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 6,91 (m, 2H), 6,83 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,48 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H).
Exemplo 58
6-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(3,4-dimetóxi benzil)nicotinamida [0380]Rendimento: 12%.
[0381]ES-MS [M+H]+: 450,0; tR = 3,56 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,21 (s, 1H), 8,94 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 8,84 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,31 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,22-8,17 (m, 2H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,96-6,85 (m, 3H), 4,43 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
Exemplo 59
A/-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-6-((7-cloroisoquinolin-1il)amino)nicotinamida
Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 105/146
96/117 ο
Cl
.Ν )s 'ν [0382]Rendimento: 11%.
[0383]ES-MS [M+H]+: 447,0; tR = 3,73 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,45 (brs, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,81 (br s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,19 (br s, 1H), 8,09 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 4,71 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Exemplo 60
6-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2il)nicotinamida [0384]Rendimento: 7%.
[0385]ES-MS [M+H]+: 429,0; tR = 5,22 min (Método C).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,25 (s, 1H), 8,83 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,47 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,32 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,96 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,11 (m, 3H), 4,17 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,79 (m, 1H).
Exemplo 61
6-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7il)metil)nicotinamida o
Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 106/146
97/117 [0386]Rendimento: 8%.
[0387]ES-MS [M+H]+: 462,0; tR = 4,36 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,19 (s, 1H), 8,93 (m, 1H), 8,80 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 8,8, 2,0 Hz), 7,40 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 4,35 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 4,05 (q, J= 6,4 Hz, 4H), 2,04 (quint, J= 6,0 Hz, 2H).
Exemplo 62
A/-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-6-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)nicotinamida o
[0388]TBTU foi usado ao invés de HATU.
[0389]Rendimento: 11%.
[0390]ES-MS [M+H]+: 433,0; tR = 3,84 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,26 (s, 1H), 9,00 (t, J = 6,8 Hz 1H), 8,84 (d, J= 2,0 Hz 1H), 8,78 (s, 1H), 8,32 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,21-8,17 (m, 2H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 6,0 Hz ,1H), 6,91-6,68 (m, 3H), 5,99 (s, 2H), 4,40 (d, J= 5,6 Hz, 2H).
Exemplo 63
6-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(chroman-6-ilmetil)nicotinamida [0391]Rendimento: 22%.
[0392]ES-MS [M+H]+: 445,1; tR = 3,88 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,17 (s, 1H), 8,89 (m, 1H), 8,80 (d, J= 2,4
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Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,28 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,92 (d, J= 8,4 Hz, 1H),
7,75 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,65 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,34 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,06 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,68 (t, d = 6,8 Hz, 2H), 1,86 (m, 2H).
Exemplo 64
5-((7-metóxi isoquinolin-1 -il)amino)-A/-(piridiη-3-iImetiI) picolinamida
[0393]Rendimento: 30% [0394]ES-MS [M+H]+: 386,2; tR = 2,95 min (método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,46 (s, 1H), 9,27 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,29 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,51 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H).
Procedimento Geral VI:
[0395]Seguindo procedimento K, conforme aqueles descritos nos Esquemas ou 4, os compostos de fórmulas (Xlllc) ou (Xlllb) podem ser preparados nas condições descritas abaixo:
SOoCI
(Xllc)
(Xlld) (Xlllc)
1-AÍ ^SO,NHR7 f Y
Jk A2
Ο2Ν*ΊΑγ (Xllld) [0396]Uma solução de cloreto de 3-nitrobenzenossulfonil (Xllc) ou (Xlld) (1,5
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99/117 eq) dissolvido em diclorometano foi adicionada por gotejamento a uma solução resfriada da amina apropriada (1,5-1 eq) (ex: fenilmetanamina), piridina (3 eq) em diclorometano (0,2 mL/mmol) a 0°C e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5-12 h. Após o consumo dos materiais de partida, conforme observado por TLC, a massa de reação foi arrefecida bruscamente pela adição de água (30 mL) e extraída com diclorometano (3x). O extrato orgânico combinado foi lavado com água seguido por uma solução de salmoura; seco em sulfato de sódio anidro e concentrado. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (metanol/diclorometano) para produzir a sulfonamida desejada (Xlllc) ou (Xllld) (ex:
A/-benzil-3-nitrobenzeno-sulfonamida).
[0397]lntermediário 19: ES-MS [M+1]+: 333,8; ír = 4,27 min (Método B) Rendimento: 40-60%.
[0398]lntermediário 20: ES-MS [M+1]+: 376,8; tR = 2,04 min (Método B)
Rendimento: 40-60%.
[0399]lntermediário 21: ES-MS [M+1]+: 392,8; tR = 1,71 min (Método B)
Rendimento: 40-60%.
[0400]lntermediário 22: ES-MS [M-1]+: 348,9; tR = 4,40 min (Método B)
Rendimento: 40-60%.
[0401]lntermediário 23: Rendimento: 40-60%.
[0402]lntermediário 24: Rendimento: 95%.
[0403]lntermediário 25: Rendimento: 69%.
Procedimento Geral VII:
[0404]Seguindo o procedimento L, conforme aqueles descritos nos Esquemas ou 4, os compostos de fórmulas (IVc) ou (IVb) podem ser preparados nas condições descritas abaixo:
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(IVc) tAL ^SO,NHR7
L f Y (Xlllc)
(XIII d) (IVd) [0405]Fe (2 eq) e cloreto de amônio (4-6 eq) foram adicionados à solução de sulfonamidas apropriadas (Xlllc) ou (Xllld) (ex: A/-benzil-3-nitrobenzenossulfonamida) (1 eq) em etanokágua (3:1) e a mistura de reação foi aquecida até 85 °C por 1-2 h. Após o consumo dos materiais de partida, conforme observado por TLC, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado para produzir uma suspensão aquosa. A suspensão foi adicionalmente basificada com uma solução de carbonato de hidrogênio sódico saturado (pH~8) e extraída com diclorometano (3x). O extrato orgânico combinado foi lavado com água seguido por uma solução de salmoura, seco em sulfato de sódio anidro, e concentrado. O material bruto foi levado para a próxima etapa sem purificação adicional (IVc) ou (IVd) (ex: 3amino-A/-benzilbenzenossulfonamida).
[0406]lntermediário 27: ES-MS [M+1]+: 346,9; tR = 1,03 min (Método B). Rendimento: 70-80%.
[0407]lntermediário 28: ES-MS [M+1]+: 362,9; tR = 1,63 min (Método B). Rendimento: 70-80%.
[0408]lntermediário 29: ES-MS [M-1]+: 318,9; tR = 3,64 min (Método B). Rendimento: 70-80%.
[0409]lntermediário 31 (12i): Rendimento: 87%.
[0410]lntermediário 32 (1 jh): Rendimento: 63%.
Procedimento Geral VIII:
[0411]Seguindo o procedimento M, conforme aqueles descritos nos
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Esquemas 3 ou 4, os compostos de fórmulas (Ic) ou (Id) podem ser preparados nas condições descritas abaixo:
[0412]Pd2(dba)3 (0,1 eq) foi adicionado a uma solução de amina apropriada (IVc) ou (IVd) (ex: 3-amino-A/-benzilbenzenossulfonamida) (1,1 eq), 1,7dicloroisoquinolina (II) (1 eq), XantPhos (0,2 eq), e carbonato de césio (2 eq) em 1,4dioxano pré-desgaseificado (0,17 mL/mmol) e a mistura de reação foi aquecida até 130 °C por 2-3 h. Após o consumo dos materiais de partida, conforme observado por TLC, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada por uma almofada de celite. O filtrado foi diluído com água (50 mL) e extraído em acetato de etila (2x). O extrato orgânico combinado foi lavado com uma solução de salmoura seguido por água, seco em sulfato de sódio anidro, e concentrado. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (metanol/diclorometano) para produzir compostos desejados da série (ex: A/-benzil-3-((7-cloroisoquinolin-1il)amino)benzenossulfonamida (Exemplo 68)).
Exemplo 65
3-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1il)etil)benzenossulfonamida
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[0413]Rendimento: 20%.
[0414]ES-MS [M+1]+: 508,7; tR = 0,61 min (Método E).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,52 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,44 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,18 (d, J=9,2 Hz,1H), 8,05 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 4,48 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,33 (m, 4H), 1,59 (s, 4H).
Exemplo 66
3-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(2-morfolino-2-(piridin-2il)etil)benzenossulfonamida
[0415]Rendimento: 20% [0416]ES-MS [M+1]+: 524,7; tR = 0,69 min (Método E).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de, D2O) δ: 9,53 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,8, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,20 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,41 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 3,73 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 4H), 3,34 (d, J = 6,8 Hz, 2H; combinado com H-O-D pico e desmascarado após troca D2O), 2,33 (m, 4H).
Exemplo 67
3-((7-Cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(1 -metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-4il)benzenossulfonamida
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[0417]Rendimento: 17%.
[0418]ES-MS [M+1 ]+: 465,0; tR = 1,05 min (Método E).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 11,12 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,14 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,53-7,42 (m, 4H), 7,29 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,23 (s, 3H).
Exemplo 68
A/-benzil-3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)benzenossulfonamida
ci [0419]Rendimento: 61%.
[0420]ES-MS [M+1]+: 424,9; tR = 1,64 min (Método E).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,54 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,40 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J= 8,4 Hz, 1,2 Hz, 1H), 8,14 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 4,04 (d, J= 6,4 Hz, 2H).
Exemplo 69
3-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)metil)benzenossulfonamida
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104/117 [0421]Rendimento: 24%.
[0422]ES-MS [M+1 ]+: 482,1; tR = 14,21 min (Método F).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,53 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,24 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,09-8,03 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,0 Hz, 1H),7,30 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 6,74-6,69 (m, 3H), 4,17 (s, 4H), 3,91 (d, J= 6,0 Hz, 2H).
Exemplo 70
3-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2il)benzenossulfonamida
O H
Cl [0423]Rendimento: 38%.
[0424]ES-MS: [M+H]+: 464, 465; tR= 3,42 min, (Método A).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,43-8,24 (m, 2H), 7,88-7,76 (m, 2H), 7,68 (t, J= 10,6 Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,48-7,34 (m, 2H), 7,06 (t, J= 15,4 Hz, 1H), 6,996,87 (m, 3H), 6,83 (dd, J= 7,6, 1,9 Hz, 1H), 3,53-3,41 (m, 1H), 2,85 (dd, J= 16,2, 5,1 Hz, 1H), 2,67 (dddd, J= 34,6, 25,8, 14,0, 7,3 Hz, 3H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,61 (dtd, J = 12,8, 10,2, 6,0 Hz, 1H).
Exemplo 71
3-((7-Cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-((1 -metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5il)metil)benzenossulfonamida
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105/117
[0425]Rendimento: 14%.
[0426]ES-MS: [M+H]+: 479, 480; tR= 2,57 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9,47 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,36 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 8,27-8,16 (m, 2H), 8,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 0,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,29 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H) 4,20 (d, J = 6,2 Hz, 2H).
Exemplo 72
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(2-morfolino-2-(piridin-2il)etil)benzenossulfonamida
[0427]Rendimento: 21,2%.
[0428]ES-MS [M+1 ]+: 524,1; tR= 8,36 min (Método F).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,60 (s, NH), 8,72 (s, 1H), 8,53 (d, J= 4,4 Hz, 1H ), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H ), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,29 (m, 3H ), 3,72 (t, J= 6,8 Hz, 1H), 3,49 (s, 4H), 3,29 (m, 2H), 2,33 (m, 4H).
Exemplo 73
4-((7-Cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(1 -metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-4il)benzenossulfonamida
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[0429]Rendimento: 5%.
[0430]ES-MS [M+1]+: 465,0; tR = 4,14 min (Método G).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,95 (s, NH), 9,56 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,07 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,77 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 2H), 7,34 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,23 (d , J=7,6 Hz, 1H), 4,24 (s, 3H).
Exemplo 74
A/-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-3-((7-cloroisoquinolin-1 il)amino)benzenossulfonamida
[0431]Rendimento: 12%.
[0432]ES-MS [M+1]+: 482,0; tR = 3,03 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,45 (s, 1H), 8,71-8,69 (m, 1H), 8,41-8,46 (m, 2H), 8,16 (ddd, J = 8,1,2,2, 1,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 9,1, 0,6 Hz, 1H), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 9,1, 1,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,31 -7,29 (m, 1H), 4,28 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Exemplo 75
4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 116/146
107/117 il)metil)benzenossulfonamida
[0433]Rendimento: 17%.
[0434]ES-MS [M+1 ]+: 482,0, tR = 4,9 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,58 (s, -NH), 8,72 (s, 1H), 8,12 (d, J= 5,6 Hz, 1H, 8,07 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,94 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J= 6,4, 6,0 Hz, NH), 7,79 (dd, J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 6,76-6,69 (m, 3H ), 4,18 (s, 4H), 3,49 (s, 4H), 3,86 (d, J= 6,4 Hz, 2H).
Exemplo 76
A/-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-4-((7-cloroisoquinolin-1 il)amino)benzenossulfonamida
[0435]Rendimento: 11% [0436]ES-MS [M+H]+: 482, 483, tR= 3,15 min (Método A).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,47 (s, 1H), 8,06 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,94-7,81 (m, 5H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,71 (dd, J= 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J= 9,1, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H).
Intermediário 33
Cloreto de 4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)benzenossulfonila
ci ci ci
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Etapa 1 [0437]1,7-Dicloroisoquinolina (II) (800 mg, 4,04 mmol, 1 eq) foi adicionada a uma solução aquecida de ácido sulfanólico (700 mg, 1 eq) em etanol aquoso a 50% (30 mL) a 80 °C e a mistura de reação foi aquecida na mesma temperatura por 12-15 h. Após o consumo dos materiais de partida, conforme observado por TLC, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e o precipitado resultante foi filtrado, e lavado com etanol aquoso a 50% (5 mL) seguido por metanol quente (10 mL) para produzir o composto ácido 4-(7-cloro-isoquinolin-1-ilamino)-benzenossulfônico (XVId) (1,14 g) como um sólido amarelo pálido.
[0438]Rendimento: 84%.
[0439]ES-MS [M-1 ]-: 333,2; tR= 1,47 min (Método G).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 8,42 (s, 1H), 7,50 (d, J= 5,6, 1H), 7,38 (d, J = 8,0, 2H), 7,22 (m, 5H), 6,06 (d, J=5,6 Hz, 1H).
Etapa 2 [0440]Cloreto de oxalila (152 mg, 1,2 mmol) foi adicionado a uma mistura préresfriada de composto ácido 4-(7-cloro-isoquinolin-1-ilamino)-benzenossulfônico (XVId) (200 mg, 0,6 mmol), diclorometano (10 mL) e dimetilformamida (cat.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12-15 h e concentrada sob vácuo. A suspensão resultante foi adicionalmente codestilada com tolueno (5x10 mL) para produzir um composto bruto (Vid) que foi levado para a próxima etapa sem purificação adicional (204 mg).
[0441]Rendimento: 97%
Procedimento Geral IX:
[0442]Seguindo o procedimento Q, conforme aqueles descritos nos Esquemas 5 ou 6, os compostos de fórmulas (Ic) ou (Id) podem ser preparados nas condições descritas abaixo:
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109/117
[0443]O composto
de cloreto
4-((7-cloroisoquinolin-1 il)amino)benzenossulfonil (Vld) (1 eq) foi adicionado a uma solução de amina apropriada (1 eq) (ex: 1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-amina) e A/,A/-diisopropiletilamina (2,0 eq) em diclorometano (0,2 mL/mmol.) a 0 °C. a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3-4 h. Após o consumo dos materiais de partida, conforme determinado por TLC, a mistura de reação foi arrefecida bruscamente pela adição de água (10 mL) e extraída com diclorometano (2x). O extrato orgânico combinado foi lavado com água (2x) seguido por uma solução de salmoura (20 mL), seco em sulfato de sódio anidro, e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) para produzir os derivados de sulfonamida desejados (Id) (ex: 4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-N-(1,2,3,4 tetraidronaftalen-2-il)benzenossulfonamida).
Exemplo 77
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2il)benzenossulfonamida
[0444]Trietilamina (3 eq) foi usada ao invés de A/,A/-diisopropiletilamina. [0445]Rendimento: 13%.
[0446]ES-MS [M+H]+: 464,0; tR = 4,96 min (Método B).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,59 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,11 (m, 3H), 7,94
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110/117 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H),
7,02 (m, 4H), 3,34 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,60 (m, 1H).
Exemplo 78
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((1,2,3,4-tetraidronaftalen-2il)metil)benzenossulfonamida
[0447]Rendimento: 24%.
[0448]ES-MS [M+H]+: 477,8; tR = 5,08 min (Método B).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,58 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,11 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,53 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,03 (m, 4H), 2,71 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
Exemplo 79
4-((7-Cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-2il)metil)benzenossulfonamida
[0449]Rendimento: 33%.
[0450]ES-MS [M+H]+: 481,1; tR = 4,78 min (Método E).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,57 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,07 (m, 3H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,80 (m, 4H), 4,24 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,03 (m, 2H).
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111/117
Exemplo 80
A/-benzil-4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)benzenossulfonamida
[0451]Benzilamina (20 mg, 0,19 mmol, 1 eq) foi adicionada a uma solução de composto bruto cloreto de 4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)benzenossulfonil (100 mg, 1 eq) em piridina (5 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. Após o consumo dos materiais de partida, conforme monitorado por TLC, a mistura de reação foi arrefecida bruscamente pela adição de água (10 mL) e extraída com diclorometano (2x). O extrato orgânico combinado foi lavado com água (2x) seguido por uma solução de salmoura (20 mL), seco em sulfato de sódio anidro, e concentrado. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (metanol/diclorometano) para produzir o composto A/-benzil-4-((7-cloroisoquinolin-1il)amino)benzenossulfonamida como um sólido branco-sujo (10 mg).
Rendimento: 13%.
[0452]ES-MS [M+1]+:424,2; tR= 1,88 min (Método G).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 9,63 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,15 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 6,4 Hz, -NH), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,837,81 (m, 3H), 7,38 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 5H), 4,0 (d, J= 6,4 Hz, 2H).
Ensaios biológicos [0453]Os compostos de acordo com a presente revelação são capazes de se ligarem alostérica ou competitivamente à enzima β-galactosidase mutada estabilizando, assim, a enzima contra a desnaturação, acentuando sua atividade catalítica, e promovendo a redução de acúmulo de substrato de gangliosídeo GM1.
Acentuação de atividade de β-galactosidase medida em fibroblastos GM1 [0454]A capacidade dos Compostos da Revelação para acentuar os níveis de
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112/117 atividade de beta-galactosidase mutado em fibroblastos GM1 foi ensaiada da seguinte forma.
Materiais [0455]Os fibroblastos homozigotos para uma mutação antissenso de GM1 gangliosidose (GM11473) (fibroblastos caninos homozigotos para a mutação antissenso de GM1 gangliosidose p.R60H equivalente à mutação p.R59H humana) foram adquiridos junto ao Coriell Institute for Medicai Research (Camden, NJ, EUA).
Cultura celular e tratamento de composto [0456]Os fibroblastos foram semeados em 4x104 células por poço em placas de cultura celular de 12 poços em Dulbecco’s Modified Eagle’s Media (DMEM) suplementado com 10% de soro fetal bovino (FBS), 1% de penicilina/estreptomicina (P/S) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EUA) e incubados a 37QC, 5% de CO2 de um dia para 0 outro para fixação celular. De modo subsequente, as células foram incubadas na ausência ou presença dos compostos na concentração desejada por 4 dias. Após a incubação, as células foram lavadas duas vezes com uma solução salina tamponada de fosfato (“PBS”) e separadas usando uma solução Trypsin-EDTA (Sigma Aldrich, St. Louis, MO, EUA) para preparar os péletes celulares. Os péletes foram armazenados em -80QC até que ensaios de atividade fossem realizados.
Ensaio de atividade enzimática [0457]A atividade de β-galactosidase em lisatos celulares foi medida usado um substrato 4-Metilumbeliferil-p-D-galactopiranosídeo (Sigma Aldrich, St.Louis, MO, EUA). Em resumo, os lisatos foram ressuspensos em 200 μΙ_de NaCI a 0,9% contendo tampão de lise triton X-100 a 0,01% para promover disrupção membranar. A suspensão celular foi sonicada e centrifugada para remove materiais insolúveis. Então, os lisatos foram misturados com 4-MU-p-D-galactopiranosídeo em 100 mM de tampão de citrato (pH=4) e 100 mM de NaCI por 60 min a 37 QC. A reação foi encerrada adicionando-se 100 mM de tampão de glicina-NaOH (pH=10,7). O 4-MU liberado foi
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113/117 medido em um leitor de placa GloMax Discover (Promega, Madison, WI, EUA) com excitação em 340 nm e emissão em 460 nm. A quantificação de proteína foi determinada usando o kit de ensaio de proteína Pierce BCA (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EUA). As medições foram interpeladas em uma curva padrão 4-MU e normalizadas por quantidade de proteína. As atividades enzimáticas foram expressadas em células tratadas como X-vezes de aumento em comparação a células não tratadas (X=1 representa nenhuma acentuação).
[0458]A capacidade dos Compostos da Revelação em produzir um aumento na atividade enzimática de β-galactosidase em fibroblastos GM1 caninos portando uma mutação GLB1 canina p.R60H em concentrações entre 6 e 50 μΜ é denotada da seguinte forma:
-Aumento em comparação com não tratado de >2,5 vezes é mostrado como A.
-Aumento em comparação com não tratado de >1,7 a 2,5 vezes é mostrado como B.
-Aumento em comparação com não tratado de 1,2 a 1,7 vezes é mostrado como C.
-D significa que nenhum aumento comparado com células não tratadas foi detectado nesse método.
-ND significa “não determinado.”
| Exemplo | Atividade em fibroblastos GM11473 |
| 1 | C |
| 2 | C |
| 3 | C |
| 4 | D |
| 5 | B |
| 6 | D |
| 7 | C |
| 8 | B |
| 9 | B |
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| Exemplo | Atividade em fibroblastos GM11473 |
| 10 | D |
| 11 | B |
| 12 | C |
| 13 | D |
| 14 | B |
| 15 | D |
| 16 | C |
| 17 | B |
| 18 | C |
| 19 | C |
| 20 | B |
| 21 | ND |
| 22 | ND |
| 23 | ND |
| 24 | D |
| 25 | C |
| 26 | C |
| 27 | C |
| 28 | B |
| 29 | A |
| 30 | B |
| 31 | B |
| 32 | C |
| 33 | ND |
| 34 | A |
| 35 | C |
| 36 | C |
| 37 | D |
| 38 | D |
| 39 | B |
| 40 | B |
| 41 | B |
| 42 | A |
| 43 | ND |
| 44 | ND |
| 45 | C |
| 46 | C |
| 47 | B |
| 48 | A |
| 49 | ND |
| 50 | C |
| 51 | ND |
| 52 | ND |
| 53 | C |
| 54 | C |
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| Exemplo | Atividade em fibroblastos GM11473 |
| 55 | C |
| 56 | D |
| 57 | C |
| 58 | D |
| 59 | C |
| 60 | C |
| 61 | D |
| 62 | D |
| 63 | C |
| 64 | ND |
| 65 | C |
| 66 | C |
| 67 | C |
| 68 | C |
| 69 | D |
| 70 | C |
| 71 | C |
| 72 | D |
| 73 | D |
| 74 | D |
| 75 | B |
| 76 | C |
| 77 | A |
| 78 | A |
| 79 | B |
| 80 | ND |
[0459]A capacidade de os Compostos da Revelação aumentarem a atividade de β-galactosidase em linhagens celulares de fibroblastos humanos portando mutações antissenso de GM1 relevantes também foi estudada seguindo o protocolo mencionado anteriormente. As linhagens celulares humanas de paciente foram obtidas a partir de diferentes instituições (Dr. Katsumi Higaki da Universidade de Tottori, Tottori, Japão e Coriell Institute for Medicai Research, Camden, NJ, EUA). Os compostos mostraram atividade > 1,5 vezes em uma faixa de concentração entre 12,5 μΜ e 50 μΜ em linhagens celulares portando as mutações antissenso a seguir (p.R59H/p.R59H; p. 151 T/p. 151T; p.G190D/p.G190D; p.R201C/p.R201C;
p.R457Q/p.R457Q; p.C127Y/p.W161 G; p.R148S/p.R148S; e p.C127Y/p.W161G).
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Redução de acúmulo de gangliosídeo GM1 em fibroblastos de GM1 de cultura tratados com um composto da revelação [0460]Um Composto da Revelação exemplificador foi ensaiado para determinar se o tratamento de células GM11473 de gangliosidose GM1 com o composto exemplificador diminuiríam o nível de gangliosídeo GM1, um dos substratos de β-galactosidase. O acúmulo dos substratos de β-galactosidase é uma causa da doença.
Protocolo experimental [0461]Fibroblastos de GM11473 foram plaqueados em lamelas de 12 mm e culturados na presença de monosialogangliosídeo GM1 de cérebro bovino (Sigma Aldrich, St. Louis, MO, EUA) em uma concentração final de 0,1 mg/mL por 2 dias. De modo subsequente, as células foram tratadas com um Composto da Revelação por 4 dias e um acúmulo de gangliosídeo GM1 foi analisado por imunofluorescência. Em resumo, as células nas lamelas foram fixadas com paraformaldeído a 4% em PBS por 10 minutos e permeabilizado com Triton X-100 a 0,3% em PBS por 15 minutos em agitação em temperatura ambiente (RT), bloqueados com 10% de soro em PBS com albumina sérica bovina a 0,5% (“PBB”) por 1 hora e incubados com anticorpo primário anti-gangliosídeo GM1 (Abcam, Cambridge, UK) por 16 horas a 4 QC. Os anticorpos ligados foram detectados com Alexa Fluor® 488 Donkey Anti-Rabbit IgG (H+L) em um PBB por 1 hora em RT. HCS CelIMask Deep Red Stain e DAPI (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EUA) foram usados para definir a área celular e os núcleos, respectivamente. As amostras foram montadas em lâminas cm meios de montagem Prolong Gold antifade Reagent (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EUA) e imagens de fluorescência foram obtidas usando um microscópio a laser confocal Leica TCS SPE. A intensidade de fluorescência foi medida usando um software confocal Leica. Para quantificação de gangliosídeo, imagens foram capturadas com Microscópio de Fluorescência Widefield para um microscópio de imageamento ao vivo
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117/117 a longo prazo Olympus ScanR e analisadas com Fiji Life-line, versão de 2 de junho de 2014.
Resultados [0462]As Figuras 1A, 1B, 2A e 2B mostram que o teor de gangliosídeo GM1 foi reduzido em fibroblastos GM11473 após o tratamento com um Composto da Revelação (conforme é mostrado nas Figuras 2A e 2B) comparado com células culturadas na ausência de um Composto da Revelação (conforme é mostrado nas Figuras 1Ae 1B). As Figuras 1Ae 1B mostram o acúmulo de gangliosídeo GM1 em células não tratadas GM11473 em duas imagens de fluorescência separadas para o mesmo conjunto de amostra (a cor branca mostra o acúmulo de gangliosídeo GM1). As Figuras 2A e 2B mostram uma redução de acúmulo de gangliosídeo GM1 em células GM11473 tratadas com um Composto da Revelação em 50 μΜ em duas imagens de fluorescência separadas para o mesmo conjunto amostrai (a cor branca mostra o acúmulo de gangliosídeo GM1).
[0463]Todas as publicações citadas neste relatório descritivo se encontram incorporadas ao presente documento a título de referência. Embora a revelação tenha sido descrita com referência a modalidades particulares, avaliar-se-á que modificações podem ser feitas sem divergir do âmbito da revelação. Essas modificações são destinadas a se enquadrarem no escopo das reivindicações anexas.
Claims (32)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto de fórmula (I):RR
R3 (D, ou um sal ou solvato do mesmo,CARACTERIZADO pelo fato de que:cada A1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio e CH; e cada dentre A2 e A3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, CH, e C(R6); em que cada A1 é CH e cada dentre A2 e A3 é independentemente selecionado a partir de CH e C(R6), desde que somente um dentre A2 e A3 é C(R6); ou exatamente um dentre A2 e A3 é C(R6) e não menos que um e não mais que dois dentre A1, A2, e A3 são nitrogênio;R1, R2, e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -CN, -ORb, e alquila -C1-4, em que o dito grupo alquila -C1-4 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio independentemente selecionados, desde que pelo menos um dentre R1, R2, e R3 seja diferente de hidrogênio;R6 é -B-NH-R7;B é -CO- ou -SO2-;cada R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila -C1-4, alcóxi -C1-4, -CN e hidróxi;n é um valor selecionado a partir de 0, 1 ou 2;Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 128/146 - 2/13R5 é hidrogênio ou alquila -C1-4;R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila -C1-4, cicloalquila C3-10, alquila -C1-4 cicloalquila -C3-10, arila -Ce-io, alquila -C1-4 arila -Ce-io, heteroarila (5 a 10 membros)-Ci-9, alquila -Ci-4-heteroarila (5 a 10 membros)-Ci-9, heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-9, e alquila -Ci-4-heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-g; sendo que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, arila, alquil arila, heteroarila, alquil heteroarila, heterociclila, e alquil heterociclila são opcionalmente substituídos por 1,2, ou 3 grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi,, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, alquila -C1-4 opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, arila Ce-io opcionalmente substituída, heteroarila (5 a 10 membros)-Ci-9 opcionalmente substituída, e heterociclila (5 a 10 membros)C1-9; sendo que a dita cicloalquila, alquil cicloalquila, arila, alquil arila, heteroarila, alquil heteroarila, heterociclila, e alquil heterociclila é opcionalmente fundida a um (segundo) anel adicional, e cada Rb é independentemente hidrogênio, alquila -C1-4, ou cicloalquila -C3-10, heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-g; sendo que dos ditos grupos alquila, cicloalquila ou heterociclila são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 átomos de flúor.2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula (IA):
(IA) ou um sal ou solvato do mesmo, em que:R1, R2, R3, R4, e R5, são conforme definidos na reivindicação 1, desde quePetição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 129/146 - 3/13 pelo menos um dentre R1, R2, e R3 seja diferente de hidrogênio; n é 0 ou 1, eY é selecionado a partir do grupo que consiste em
R6
Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 130/146 - 4/13
em que R6 é conforme definido na reivindicação 1.3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, e ORb.4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em -Cl, -CN, e -OCH3. - 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é selecionado a partir do grupo que consiste em Y1 e Y2.
- 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é selecionado a partir do grupo que consiste em Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, e Y8.
- 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é selecionado a partir do grupo que consiste em Y9, Y10, Y11, Y12, Y13, Y14, Y15, Y16, Y17, Y18, Y19, Y20, Y21, e Y22.
- 8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4 e 6, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é selecionado a partir do grupo que consiste em Y3 e Y8.
- 9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4 e 6, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é selecionado a partir do grupo que consiste em Y4 e Y6.
- 10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9,Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 131/1465/13CARACTERIZADO pelo fato de que B é -CO-.
- 11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que B é -SO2-.
- 12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila -C1-4, cicloalquila -C3-10, alquila -C1-4 cicloalquila -C3-10, arila -Ce-io, alquila C1-4 arila -Ce-io, heteroarila (5 a 10 membros)-Ci-9, alquila -C1-4 heteroarila -(5 a 10 membros)-Ci-9, heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-9, e alquila -Ci-4-heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-9, sendo que os ditos grupos alquila, cicloalquila, alquil cicloalquila, arila, alquil arila, heteroarila, alquil heteroarila, heterociclila, e alquil heterociclila são opcionalmente substituídos por 1,2, ou 3 grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi,, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, alquila -C1-4 opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, arila -Ce-io opcionalmente substituída, heteroarila (5 a 10 membros)-Ci-9 opcionalmente substituída, e heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-9; a dita cicloalquila, alquil cicloalquila, arila, alquil arila, heteroarila, alquil heteroarila, heterociclila, e alquil heterociclila é fundida a um (segundo) anel adicional.
- 13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é alquila -C1-4, em que a dita alquila é substituída por 1, 2, ou 3 grupos cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, alquila -C1-4 opcionalmente substituída por 1,2 ou 3 átomos de halogênio, arila -Ce-io opcionalmente substituída, heteroarila (5 a 10 membros)-Ci9 opcionalmente substituída, e heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-9; a dita cicloalquila, alquil cicloalquila, arila, alquil arila, heteroarila, alquil heteroarila, heterociclila, e alquil heterociclila opcionalmente fundida a um (segundo) anel adicionalPetição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 132/1466/13
- 14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquila -C3-10, alquila -C1-4 cicloalquila -C3-10, arila -Ce-io, alquila -C1-4 arila -Ceio, heteroarila (5 a 10 membros)-Ci-9, alquila heteroarila -Ci-4-(5 a 10 membros)-Ci-9, heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-9, e alquila -Ci-4-heterociclila (5 a 10 membros)-Ci9, em que a dita cicloalquila, alquil cicloalquila, arila, alquil arila, heteroarila, alquil heteroarila, heterociclila, e alquil heterociclila é fundida a um (segundo) anel adicional.
- 15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila -C1-4, cicloalquila -C3-10, alquila -C1-4 cicloalquila -C3-10, arila -Ce-io, alquila C1-4 arila -Ce-io, heteroarila (5 a 10 membros)-Ci-9, alquila -C1-4 heteroarila (5 a 10 membros)-Ci-9, heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-9, e alquila -Ci-4-heterociclila (5 a 10 membros)-Ci-9.
- 16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em:3-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(1 -metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5il)benzamida;3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(2-morfolino-2-(piridin-2-il)etil)benzamida;3- ((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[t>][1,4]dioxin-6il)metil)benzamida;A/-benzil-3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)benzamida;4- ((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[t>][1,4]dioxin-6il)metil)benzamida;4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1 il)etil)benzamida;4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1 -il)etil) picolinamida;Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 133/1467/134-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-/V-((2,3-diidrobenzo[£>][1,4]dioxin-6-il)metil) picolinamida;A/-benzil-4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino) picolinamida;4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(4-metóxi benzil) picolinamida;4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(3-metóxi benzil) picolinamida;4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(3,4-dimetóxi benzil) picolinamida;A/-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino) picolinamida;4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il) picolinamida;4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7il)metil) picolinamida;4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil) picolinamida;A/-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino) picolinamida;4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(2-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil) picolinamida;4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(chroman-6-ilmetil) picolinamida;4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)metil) picolinamida;4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metil) picolinamida;4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(piridin-3-ilmetil) picolinamida;4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(piridin-4-ilmetil) picolinamida;4-((7-metóxi isoqu inolin-1 -il)ami no)-A/-(2-(pi ridi η-3-i l)-2-(pi rrolidi n-1 -il)eti I) picolinamida;Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 134/1468/13Λ/-( (2,3-di idrobenzo[£>] [1,4]dioxin-6-il)metil)-4-((7-metóxi isoqu inolin-1 il)amino) picolinamida;A/-benzil-4-((7-metóxi isoquinolin-1-il)amino) picolinamida;5-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1 -il)etil) picolinamida;5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil) picolinamida;A/-benzil-5-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino) picolinamida;5-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(4-metóxi benzil) picolinamida;5-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(3-metóxi benzil) picolinamida;5-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(3,4-dimetóxi benzil) picolinamida;A/-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino) picolinamida;5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il) picolinamida;5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((3,4-diidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7il)metil) picolinamida;5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil) picolinamida;A/-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino) picolinamida;5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(2-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil) picolinamida;5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(croman-6-ilmetil) picolinamida;5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(6-metóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il) picolinamida;5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)metil)Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 135/1469/13 picolinamida;5-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metil) picolinamida;5-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(piridin-3-ilmetil) picolinamida;5-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(piridin-4-ilmetil) picolinamida;5-((7-metóxi isoqui noli n-1 -il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il) picolinamida;A/-(6-metóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)-5-((7-metóxi isoquinolin-1 -il)amino) picolinamida;5-((7-metóxi isoqu inolin-1 -il)amino)-A/-((1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il)metil) picolinamida;5-((7-cianoisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il) picolinamida;5-((7-cianoisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(piridin-3-ilmetil) picolinamida;A/-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-5-((7-cianoisoquinolin-1-il)amino) picolinamida;5-((5-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-il) picolinamida;5- ((5-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzofuran-5-il)metil) picolinamida;6- ((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1 il)etil)nicotinam ida;6-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)metil)nicotinamida;A/-benzil-6-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)nicotinamida;6-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(4-metóxi benzil)nicotinamida;6-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(3-metóxi benzil)nicotinamida;Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 136/14610/136-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(3,4-dimetóxi benzil)nicotinamida;A/-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-6-((7-cloroisoquinolin-1il)amino)nicotinamida;6-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2il)nicotinamida;6-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((3,4-diidro-2H-benzo[£>][1,4]dioxepin-7il)metil)nicotinamida;A/-(benzo[d][1,3]dioxol-5-i Imeti l)-6-((7-cloroisoqu inolin-1 il)amino)nicotinamida;6-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(chroman-6-ilmetil)nicotinamida;5-((7-metóxi isoquinolin-1 -il)amino)-A/-(piridiη-3-iImetiI) picolinamida;3-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(2-(piridin-3-il)-2-(pirrolidin-1 il)etil)benzenossulfonamida;3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(2-morfolino-2-(piridin-2il)etil)benzenossulfonamida;3-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(1 -metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-4il)benzenossulfonamida;A/-benzil-3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)benzenossulfonamida;3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[£>][1,4]dioxin-6il)metil)benzenossulfonamida;3-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2il)benzenossulfonamida;3- ((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-((1 -metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5il)metil)benzenossulfonamida;4- ((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(2-morfolino-2-(piridin-2il)etil)benzenossulfonamida;4-((7-cloroisoquinolin-1 -il)amino)-A/-(1 -metil-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-4Petição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 137/14611/13 il)benzenossulfonamida;A/-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-3-((7-cloroisoquinolin-1 il)amino)benzenossulfonamida;4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[£>][1,4]dioxin-6il)metil)benzenossulfonamida;A/-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-4-((7-cloroisoquinolin-1 il)amino)benzenossulfonamida;4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-2il)benzenossulfonamida;4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((1,2,3,4-tetraidronaftalen-2il)metil)benzenossulfonamida;4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)-A/-((2,3-diidrobenzo[£>][1,4]dioxin-2il)metil)benzenossulfonamida; eA/-benzil-4-((7-cloroisoquinolin-1-il)amino)benzenossulfonamida;ou um sal ou solvato do mesmo.
- 17. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
- 18. Composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de servir para uso na prevenção ou tratamento de uma afecção associada à alteração da atividade de GLB1.
- 19. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a afecção associada à alteração da atividade de GLB1 é selecionada a partir do grupo que consiste em gangliosidoses GM1 e síndrome de Morquio, tipo B.
- 20. Método para tratar ou prevenir uma afecção associada à alteração daPetição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 138/14612/13 atividade de GLB1 em um paciente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 21. Método para tratar gangliosidose GM1 ou síndrome de Morquio B em um paciente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 22. Método para aumentar a atividade de β-galactosidase em um paciente em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 23. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de servir para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma afecção associada à alteração da atividade de GLB1.
- 24. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a afecção associada à alteração da atividade de GLB1 é selecionada a partir do grupo que consiste em gangliosidoses GM1 e síndrome de Morquio, tipo B.
- 25. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para uso na prevenção ou tratamento de uma afecção associada à alteração da atividade de GLB1.
- 26. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADA pelo fato de que a afecção associada à alteração da atividade dePetição 870190060906, de 28/06/2019, pág. 139/14613/13GLB1 é selecionada a partir do grupo que consiste em gangliosidoses GM1 e síndrome de Morquio, tipo B.
- 27. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, ainda, administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma enzima para terapia de substituição enzimática.
- 28. Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que a enzima é β-galactosidase ou um análogo da mesma.
- 29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21, 27, ou 28, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, ainda, administrar ao paciente uma chaperona de molécula pequena.
- 30. Método, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que a chaperona de molécula pequena se liga competitivamente a uma enzima.
- 31. Método, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, CARACTERIZADO pelo fato de que a chaperona de molécula pequena é selecionada a partir do grupo que consiste em iminoalditois, iminoaçúcares, aminoaçúcares, tiofenilglicosídeos, glicosidase, sulfatase, glicosil transferase, fosfatase, e inibidores de peptidase.
- 32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 31, CARACTERIZADO pelo fato de que a chaperona de molécula pequena é selecionada a partir do grupo que consiste em 1-deoxigalactonojirimicina (DGJ), Nnonildeoxinojirimicina (NN-DNJ), N-butildeoxigalactonojirimicina (NB-DGJ), galactose, iminoalditol fluoroso, e epi-isofagomina.
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