ES2288694T3 - Diaril ureas para enfermedades mediadas por el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas. - Google Patents
Diaril ureas para enfermedades mediadas por el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de un compuesto de arilurea de fórmula I, una forma salina de un compuesto de Fórmula I, un estereoisómero aislado o mezclado de un compuesto de Fórmula I, un éster de un compuesto de fórmula I, un metabolito de un compuesto de fórmula I, o un pro-fármaco de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por PDGFR (Receptor del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas) en mamíferos, o en una célula de mamífero del mismo donde: A es fenilo, opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces con R3, donde cada R3 es independientemente alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, hasta per-haloalquilo, alcoxi C1-C5, haloalcoxi C1-C5, hasta per-haloalcoxi, halógeno, ciano, o nitro; o A es un grupo de fórmula: opcionalmente sustituido 1, 2, 3, 4, 5 o 6 veces con R4 donde cada R4 es independientemente alquilo C1-C5 o halógeno; B es fenileno, opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces con R2, o naftileno, opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces con R2, donde cada R2 es independientemente alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, hasta per-haloalquilo, alcoxi C1-C5, haloalcoxi C1-C5 hasta per-haloalcoxilo, halógeno, ciano o nitro; Q es ciano, -C(O)-Ra, o -C(O)-NRbRc, donde cada Ra, Rb y Rc es independientemente H o alquilo C1-C5, L es -O- o -S-, m es un número entero 0, 1, 2 o 3, y cada R1 es independientemente halógeno, alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, hasta per-haloalquilo, alcoxi C1-C5, haloalcoxi C1-C5, hasta per-haloalcoxi, N-oxo o N-hidroxi.
Description
Diaril ureas para enfermedades mediadas por el
receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas.
Esta solicitud reivindica las ventajas de las
Solicitudes Provisionales de los Estados Unidos Núms. 60/556.062,
presentada el 25 de Marzo, 2004, 60/520.399, presentada el 17 de
Noviembre, 2003, y 60/471.735, presentada el 20 de Mayo, 2003, cada
una de las cuales se incorpora a la presente como referencia en su
totalidad.
Uno de los reguladores clave de la formación
estromática es el factor de crecimiento derivado de plaquetas,
también denominado PDGF. El PDGF fue identificado originalmente como
el producto del oncogen v-sis del virus del sarcoma
de simios (Heldin, C.H., et al., J Cell Sci Suppl, 1985, 3,
65-76). Este factor de crecimiento está formado por
dos cadenas peptídicas, referidas como cadenas A y B que comparten
una homología del 60% en su secuencia de aminoácidos primaria. Las
cadenas están entrecruzadas con disulfuro para formar la proteína
madura de 30 kDa compuesta por los homo- o
hetero-dímeros AA, BB o AB. El PDGF se encuentra a
elevados niveles en las plaquetas, y es expresado por las células
endoteliales y las células de la musculatura lisa vascular. El PDGF
se une con gran afinidad al receptor de PDGF, un receptor tirosina
cinasa transmembrana de 124 kDa de 1106 aminoácidos (Heldin, C.H.,
A. Ostman, y L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta, 1998.
1378(1), 79-113). El PDGFR se encuentra en
forma de cadenas de homo- o hetero-dímeros que
tienen una homología total del 30% en su secuencia de aminoácidos y
una homología del 64% entre sus dominios cinasa (Heldin, C.H., et
al. Embo J, 1988, 7(5), 1387-93). El
PDGFR es un miembro de la familia de receptores tirosina cinasa con
dominios cinasa divididos que incluye VEGFR2 (KDR),
c-Kit, y FLT3. El receptor de PDGF es expresado
principalmente en fibroblastos, células musculares lisas, y
pericitos y en un grado menor en neuronas, células mesangiales del
riñón, de Leydig, y de Schwann del sistema nervioso central.
Después de unirse al receptor, el PDGF induce la dimerización del
receptor y experimenta auto- y trans-fosforilación
de los restos tirosina que aumenta la actividad cinasa del receptor
y promueve el reclutamiento de efectores aguas abajo por medio de la
activación de los dominios de unión a la proteína SH2. Numerosas
moléculas de señalización forman complejos con el PDGFR activado
incluyendo PI-3-cinasa, fosfolipasa
C-gamma, src y GAP (proteína de activación de GTPasa
para p21-ras) (Soskic, V., et al.
Biochemistry, 1999, 38(6), 1757-64). Por
medio de la activación de la
PI-3-cinasa, el PDGF activa la ruta
de señalización Rho que induce la motilidad y la migración celular,
y por medio de la activación de GAP, induce la mitogénesis a través
de la activación de p21-ras y la ruta de
señalización MAPK.
En adultos, la principal función del PDGF es
facilitar e incrementar la velocidad de curación de las heridas y
para mantener la homeostasis de los vasos sanguíneos (Baker, E.A. y
D.J. Leaper, Wound Repair Regen, 2000. 8(5),
392-8; Yu, J., A. Moon, and H.R. Kim, Biochem
Biophys Res Commun, 2001. 282(3), 697-700).
El PDGF se encuentra a elevadas concentraciones en las plaquetas y
es un potente quimioatrayente para los fibroblastos, las células de
músculo liso, los neutrófilos y los macrófagos. Además de su papel
en la curación de heridas el PDGF ayuda a mantener la homeostasis
vascular. Durante el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, el PDGF
recluta pericitos y células de músculo liso que son necesarias para
la integridad estructural de los vasos. Se piensa que el PDGF juega
un papel similar durante la neovascularización tumoral. Como parte
de su papel en la angiogénesis, el PDGF controla la presión de los
fluidos intersticiales, regulando la permeabilidad de los vasos por
medio de su regulación de la interacción entre las células del
tejido conectivo y la matriz extracelular.
La familia de ligandos de PDGFR es un grupo de
ligandos homo- y heterodiméricos unidos por medio de un puente
disulfuro que se pueden encontrar en tres formas, AA, AB y BB. El
PDGF es un potente mitógeno y factor quimiotáctico para una
variedad de células mesenquimáticas, tales como los fibroblastos,
las células del músculo liso vascular, las células mesangiales
glomerulares y las células gliales del cerebro. El PDGF ha sido
implicado en una variedad de afecciones patológicas, incluyendo el
cáncer, la aterosclerosis, la restenosis, la cirrosis hepática, la
fibrosis pulmonar, y la glomerulonefritis. El PDGF ejerce su
actividad biológica mediante la unión al receptor de PDGF (PDGFR)
que induce la dimerización del receptor. PDGF-AA
induce solamente dímeros de receptor \alpha/\alpha,
PDGF-AB induce dímeros de receptor \alpha/\alpha
y \alpha/\beta, y PDGF-BB induce las tres
combinaciones diméricas de receptor. Una vez dimerizado, el PDGFR
experimenta una trans-fosforilación en una tirosina,
activándola para las interacciones de señalización intracelulares
que median los cambios en la expresión génica, la migración celular
y la proliferación.
Después de la lesión vascular se ajusta el
procedimiento reparativo restenótico, y en unos pocos días las
células de músculo liso vascular (vSMC) lesionadas y muertas liberan
factores de crecimiento, tales como bFGF, que induce la
proliferación de vSMC mediales a lo largo de los 3-5
días siguientes. Las vSMC migran a la neoíntima, donde
aproximadamente la mitad experimentan una proliferación del ciclo
celular en la íntima, y la otra mitad no se divide. El
PDGF-BB puede ser un factor quimiotáctico central
implicado en la curación de heridas después del trauma vascular ya
que es tanto mitogénico para las vSCM cultivadas por medio de la
activación de los receptores de PDGF, como quimiotáctico por medio
de la activación de PDGFR\beta. In vivo, el
PDGF-BB actúa predominantemente como factor
quimiotáctico sobre vSMC. Se ha demostrado que la inyección de
PDGF-BB incrementa la migración de vSMC más de 10
veces, pero la proliferación solamente 2 veces (A. Jawein et
al. J. Clin. Invest. 1992, 89, 507). Además, se ha demostrado
que los anticuerpos anti-PDGF bloquean la migración
de vSMC, pero no su proliferación (G.A.A. Ferns Science 1991, 253,
1129). El inhibidor de PDGFR RPR101511A evitaba la restenosis
definida angiográficamente siguiente a angioplastia (G. Bilder et
al. Circulation 1999, 99, 3292). De un modo similar, se
demostró que el inhibidor de PDGFR CT52923 inhibe la formación de la
neoíntima siguiente a la lesión de la arteria carótida en los
estudios in vivo en rata (J.C. Yu et al. J. Pharmacol.
Exp. Therap. 2001, 298, 1172).
La transducción de la señal a través de PDGFR ha
sido ligada a la migración y proliferación de las células de
músculo liso vascular (vSMC) que conduce a la vasculopatía del
aloinjerto y por último al rechazo del injerto. Se demostró que el
inhibidor de PDGFR AG-1295 reducía la formación de
neoíntima en la vasculopatía de aloinjerto aórtico en un modelo de
rata de formación de neoíntima (M. Karck et al.
Transplantation 2002, 74, 1335).
A pesar de la evidencia biológica de que los
inhibidores de PDGFR conocidos en la técnica tienen el potencial de
ser utilizados en medicamentos, existe la necesidad de nuevos
inhibidores de este receptor tirosina cinasa.
Las diarilureas son una clase de inhibidores de
serina-treonina cinasa así como inhibidores de la
tirosina cinasa bien conocidos en la técnica. Las siguientes
publicaciones ilustran su utilidad como ingrediente activo en
composiciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer, los
trastornos de la angiogénesis, y los trastornos inflamatorios:
Redman et al., Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2001, 11, 9-12.
Smith et al., Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2001, 11, 2775-2778.
Dumas et al., Bioorg. Med. Chem.
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Dumas et al., Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2000, 10, 2051-2054.
Ranges et al., Book of Abstracts,
220th ACS National Meeting, Washington, DC, USA, MEDI 149.
Dumas et al., Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2002, 12, 1559-1562.
Lowinger et al., Clin. Cancer Res.
2000, 6(suppl.), 335.
Lyons et al., Endocr. Relat.
Cancer 2001, 8, 219-225.
Riedl et al., Book of Abstracts,
92º AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, resumen 4956.
Khire et al., Book of Abstracts,
93º AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, resumen 4211.
Lowinger et al., Curr. Pharm.
Design 2002, 8, 99-110
Regan et al., J Med Chem.
2002, 45, 2994-3008.
Pargellis et al., Nature Struct.
Biol 2002, 9(4), 268-272.
Carter et al., Book of Abstracts,
92º AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, resumen 4954.
Vincent et al., Book of Abstracts,
38º ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, resumen 1900.
Hilger et al., Book of Abstracts,
38º ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, resumen 1916
Moore et al., Book of Abstracts,
38º ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, resumen 1816
Strumberg et al, Book of
Abstracts, 38º ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, resumen 121.
Madwed JB: Book of Abstracts, Protein
Kinases. Novel Target Identification and Validation for Therapeutic
Development, San Diego, CA, USA, Marzo 2002.
Roberts et al., Book of Abstracts,
38º ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, resumen 473.
Tolcher et al, Book of Abstracts,
38º ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, resumen 334.
Karp et al., Book of Abstracts,
38º AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, resumen 2753.
La presente invención proporciona el uso de
compuestos específicos para la fabricación de un medicamento para
tratar, aliviar, prevenir, modular, etc., las afecciones y
enfermedades en seres humanos y otros mamíferos que están asociadas
con y/o mediadas por rutas de transducción de la señal que
comprenden el receptor del factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGFR). Los métodos de la presente invención proporcionan
especialmente la modulación de enfermedades y afecciones asociadas
y/o mediadas por PDGFR-beta.
En particular, la presente invención proporciona
dispositivos (p. ej., stents y otros materiales en contacto con la
sangre y/o las células), composiciones, y el uso de compuestos
específicos para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento, alivio, prevención, o modulación de la restenosis
siguiente a cirugía angioplástica u otros procedimientos invasivos
que afectan al sistema vascular, y al rechazo de injertos siguiente
al transplante de un tejido donador a un anfitrión. El uso puede
comprender, p. ej., la utilización de un compuesto de arilurea como
se describe más abajo, las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo, y los profármacos del mismo.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser utilizados para tratar cualquiera de las afecciones o
enfermedades mediadas por PDGFR-beta, incluyendo
cualquier consecuencia no deseada y/o perjudicial de un
procedimiento invasivo realizado en el organismo, especialmente en
el sistema vascular, incluyendo, pero no limitadas a, angioplastia,
aterectomía, injerto arterial, introducción de un stent en la pared
del vaso, y endarterectomía. Los compuestos pueden ser aplicados
directamente en la zona afectada (p. ej., combinados con un material
o portador diseñado para liberar el compuesto) o en un dispositivo
o material que es introducido en el sitio diana.
Los compuestos de arilurea utilizados según la
presente invención comprenden compuestos de Fórmula I, sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, profármacos de los
mismos, y cualquiera de los derivados activos de los mismos, que
son referidos colectivamente en la presente memoria como
"compuestos de la invención" y similares. La Fórmula I es como
sigue:
- A - NH - C(O) - NH - B- L - M - Q
- (I)
donde
A es fenilo, opcionalmente sustituido con
1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en alquilo C_{1}-C_{5},
halogenoalquilo C_{1}-C_{5}, hasta
perhaloalquilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, halógeno,
ciano, y nitro; Alternativamente, A es un grupo de fórmula:
opcionalmente sustituido con
1-6 sustituyentes seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{5} y
halógeno;
B es fenileno o naftileno, opcionalmente
sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{5}, halogenoalquilo
C_{1}-C_{5}, hasta perhaloalquilo, alcoxi
C_{1}-C_{5}, halógeno, ciano, y nitro;
L es un conector seleccionado entre -O- o
-S-;
M es un anillo de piridina, opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1}-C_{5},
halogenoalquilo C_{1}-C_{5}, hasta
perhaloalquilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, halógeno, e
hidroxi; y
Q es ciano,
-C(O)-R_{1}, o
-C(O)-NR_{1}R_{2}, donde R_{1} y
R_{2} se seleccionan independientemente entre H o alquilo
inferior.
Los grupos alquilo
C_{1}-C_{5} adecuados incluyen metilo, etilo,
propilo, butilo, y pentilo, así como los isómeros ramificados
tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, etc. El término "alcoxi
C_{1}-C_{5}" representa un grupo alcoxi de
cadena lineal o ramificada que tiene átomos de carbono saturados
que pueden ser lineales o ramificados con ramificación sencilla o
múltiple, e incluye grupos tales como metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, y similares. También incluye
grupos halogenados tal como 2,2-dicloroetoxi,
trifluorometoxi, y similares.
Los halógenos adecuados incluyen F, Cl, Br, y/o
I, siendo posible desde una sustitución única a una sustitución per
(esto es todos los átomos H de un grupo remplazados por un átomo de
halógeno) donde un grupo alquilo está sustituido con halógeno,
siendo también posible una sustitución mixta de tipos de átomos de
halógeno en un radical dado. Los halógenos preferidos son Cl, Br y
F.
El término "halogenoalquilo
C_{1}-C_{5} hasta perhaloalquilo" incluye los
grupos alquilo que tienen uno o más hidrógenos del alquilo
remplazados por halógeno, y grupos alquilo que tienen todos los
hidrógenos del alquilo remplazados por halógeno. Los ejemplos
incluyen clorometilo, diclorometilo, triclorometilo,
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y similares.
Cuando cualquier radical es "sustituido",
puede tener hasta el número más alto de sustituyentes indicados, y
cada sustituyente puede estar localizado en cualquier posición
disponible del radical anclado a través de cualquier átomo del
sustituyente. "Cualquier posición disponible" significa
cualquier posición del radical que es químicamente accesible por
medios conocidos en la técnica o ilustrado en la presente memoria y
que no crea una molécula indebidamente inestable. Cuando existen
dos o más sustituyentes en cualquier radical, cada sustituyente se
define independientemente de cualquier otro sustituyente y puede,
por consiguiente, ser igual o diferente. El término
"opcionalmente sustituido" significa que el radical modificado
de este modo puede no estar sustituido, o estar sustituido con el
sustituyente o los sustituyentes identificados.
Se entiende que puesto que M es piridina, el
término "hidroxi" como sustituyente de piridina opcional
incluye 2-, 3-, y 4-hidroxipiridina, pero también
incluye aquellas estructuras referidas en la técnica como
1-oxopiridina, 1-hidroxipiridina y
N-oxido de piridina.
Cuando se utiliza la forma plural de los
compuestos, sales, y similares, en la presente memoria, ésta se toma
para representar también un único compuesto, sal, o similar.
Los compuestos de la invención de particular
interés incluyen aquellos de Fórmula I donde B es fenileno,
opcionalmente sustituido con halógeno.
Los compuestos de la invención de particular
interés también incluyen aquellos de Fórmula I donde L es -O-.
Los compuestos de la invención de particular
interés también incluyen aquellos de Fórmula I donde A es fenilo,
sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{5},
halogenoalquilo C_{1}-C_{5}, hasta
perhaloalquilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, y halógeno,
o A es un grupo de fórmula:
opcionalmente sustituido con
1-6 átomos de
halógeno.
Los compuestos de la invención de particular
interés también incluyen aquellos de Fórmula I donde:
A es
4-cloro-3-trifluorometilfenilo,
4-fluoro-3-trifluorometilfenilo,
4-bromo-3-trifluorometilfenilo,
o
2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-6-ilo;
B es fenileno, clorofenileno o fluorofenileno; L
es -O-;
M es piridina o
1-hidroxipiridina; y
Q es ciano,
C(O)-NH_{2}, o
C(O)-NHMe.
Los compuestos de la invención de particular
interés también incluyen aquellos seleccionados entre:
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(1-hidroxi-2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(1-hidroxi-2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)urea,
N-(6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil))-N'-(4-(2-ciano-4-piridiloxi)
fenil)urea, y
N-(6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil))-N'-(4-(2-ciano-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir en diferentes formas isoméricas geométricas. Todas estas
configuraciones (incluyendo los enantiómeros y diastereoisómeros),
están incluidas en el alcance de la presente invención. Numerosos
compuestos de Fórmula I poseen centros asimétricos, dependiendo de
la localización y naturaleza de los diversos sustituyentes. Estos
compuestos pueden existir por lo tanto en formas racémicas y
ópticamente activas así como en forma de mezclas racémicas o no
racémicas de las mismas, y en forma de diastereoisómeros y mezclas
diastereoisoméricas. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar
presentes en configuración (R) o (S) o en
configuración (R,S). En ciertos casos, la asimetría también
puede estar presente debido a la rotación restringida en torno a un
enlace dado, por ejemplo, el enlace central que une dos anillos
aromáticos sustituidos de los compuestos especificados. Se
considera que todos estos compuestos, incluyendo los isómeros
cis, isómeros trans, mezclas diastereoisoméricas,
racematos, mezclas no racémicas de enantiómeros, sustancialmente
puras, y enantiómeros puros, están dentro del alcance de los
compuestos de esta invención y son referidos colectivamente cuando
se hace referencia a los compuestos de esta invención. Por lo tanto,
los métodos de la presente invención abarcan el uso de cualquier
forma racémica
aislada y ópticamente activa de los compuestos descritos en la Fórmula I que poseen actividad inhibidora de PDGFR.
aislada y ópticamente activa de los compuestos descritos en la Fórmula I que poseen actividad inhibidora de PDGFR.
Los métodos de separación de las mezclas
enantioméricas son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los isómeros ópticos pueden ser obtenidos por resolución de mezclas
racémicas según los procedimientos convencionales, por ejemplo,
mediante formación de sales diastereoisoméricas utilizando un ácido
o base ópticamente activo. Los ejemplos de los ácidos apropiados
son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico,
ditoluoiltartárico y canforsulfónico. Se pueden separar las mezclas
de diastereoisómeros en sus diastereoisómeros individuales
basándose en sus diferencias físico-químicas
mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por
ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Las
bases o ácidos ópticamente activos son liberados de las sales
diastereoisoméricas separadas.
Otro procedimiento para la separación de
isómeros ópticos implica el uso de una cromatografía de columna
quiral (p. ej., columnas de HPLC quirales) seleccionadas
óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Las
columnas de HPLC quirales adecuadas son fabricadas por Diacel, p.
ej., Chiracel OD y Chiracel OJ. Los compuestos ópticamente activos
de Fórmula (I) se pueden obtener del mismo modo utilizando
sustancias de partida ópticamente activas. La presente invención
abarca cualquier isómero o mezcla racémica pura o parcialmente
purificada, aislada, separada de los compuestos de fórmula I que
poseen actividad inhibidora de PDGFR, y/o eficacia al modular
cualquiera de las enfermedades y/o afecciones mencionadas en la
presente memoria. Se entiende que el término estereoisómero abarca
los diastereoisómeros, enantiómeros, isómeros geométricos, etc.
Los compuestos preferidos son aquellos con la
configuración absoluta del compuesto de Fórmula I que producen la
actividad biológica más deseable y también están incluidos en el
alcance de la presente invención. La purificación de dichos
isómeros y la separación de dichas mezclas isoméricas se puede
completar mediante mecanismos normalizados conocidos en la técnica.
La frase "enantiómeros sustancialmente puros" significa que no
está presente más de aproximadamente el 5% p/p del enantiómero
opuesto correspondiente.
Las sales farmacéuticamente aceptables de estos
compuestos, así como los profármacos utilizados comúnmente de estos
compuestos, también están dentro del alcance de la invención. El
término "sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a
una sal de adición de ácido inorgánico, u orgánico, relativamente no
tóxica de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase
S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm.
Sci. 1977, 66, 1-19.
Las sales adecuadas son especialmente las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o
aquellas como, por ejemplo, las sales de adición de ácido orgánico o
inorgánico de los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición
de ácido adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato,
aspartato, benzoato, benzenesulfonato, bisulfato, butirato,
citrato, canforato, canforsulfonato, cinamato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato,
etanesulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato,
hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro,
hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, itaconato,
lactato, maleato, mandelato, metanesulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato,
pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato,
picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato,
tiocianato, tosilato, y undecanoato. Los ácidos inorgánicos
adecuados incluyen pero no están limitados a ácidos halogenados
(tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico), ácido
sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados
incluyen pero no están limitados a los ácidos carboxílico,
fosfónico, sulfónico, o sulfámico, incluyendo los ejemplos ácido
acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido
trifluoroacético, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido
láctico, ácido 2- o 3-hidroxibutírico, ácido
\gamma-aminobutírico (GABA), ácido glucónico,
ácido glucosamonocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico,
ácido fenilacético y ácido mandélico, ácido fumárico, ácido
succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido
azelaico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
glucárico, ácido galactárico, aminoácidos (tales como ácido
glutámico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido
acetilaminoacético, N-acetilasparragina o
N-acetilcisteína), ácido pirúvico, ácido
acetoacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico,
ácido 4-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido 1-naftalenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, fosfoserina, y ácido 2- o
3-glicerofosfórico.
Además, las sales farmacéuticamente aceptables
incluyen sales ácidas de bases inorgánicas, tales como las sales
que contienen cationes alcalinos (p. ej., Li^{+}, Na^{+}, o
K^{+}), cationes alcalinotérreos (p. ej., Mg^{+2}, Ca^{+2}, o
Ba^{+2}), el catión amonio, así como las sales ácidas de bases
orgánicas, incluyendo cationes amonio sustituido alifático y
aromático, amonio cuaternario, tales como los que se originan a
partir de la protonación o peralquilación de la trietilamina, la
N,N-dietilamina, la N,N-diciclohexilamina, la lisina,
la piridina, la N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), el
1,4-diazabiclo[2,2,2]-octano
(DABCO), el
1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno
(DBN) y el
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU).
Las sales básicas incluyen sales de metales
alcalinos tales como las sales de potasio y sodio, las sales de
metales alcalinotérreos tales como las sales de calcio y magnesio, y
las sales de amonio con bases orgánicas tales como
diciclohexilamina y
N-metil-D-glucamina.
Adicionalmente, los grupos que contienen nitrógeno alcalino pueden
ser cuaternarizados con agentes tales como haluros de alquilo
inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo,
propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como el sulfato de
dimetilo, dietilo, y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de
cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo,
laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros
de bencilo y fenetilo y otros.
La formación de profármacos es bien conocida en
la técnica con el fin de intensificar las propiedades del compuesto
parental; tales propiedades incluyen solubilidad, absorción,
bioestabilidad y tiempo de liberación (véase "Pharmaceutical
Dosage Form and Drug Delivery Systems" (Sexta Edición), editado
por Ansel et al., publicado por Williams & Wilkins,
páginas 27-29, (1995) que se incorpora en la
presente memoria como referencia). Las principales reacciones de
biotransformación de fármacos incluyen la
N-desalquilación, la
O-desalquilación, la hidroxilación alifática, la
hidroxilación aromática, la N-oxidación, la
S-oxidación, la desaminación, las reacciones de
hidrólisis, la glucuronidación, la sulfación y acetilación (véase
Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (Novena
Edición), editor Molinoff et al., pub. por
McGraw-Hill, páginas 11-13, (1996),
que se incorpora en la presente memoria como referencia).
La potente actividad inhibidora de la
N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-N-metilcarbamoil-4-piridiloxi]fenil}urea,
un compuesto de la presente invención, así como varios de sus
análogos descritos en la presente memoria, ha sido demostrada en
análisis in vitro (bioquímicos) e in vivo (celulares)
de actividad PDGFR.
Si bien no se desea estar unido a ninguna teoría
o mecanismo de acción, se ha descubierto que los compuestos de la
presente invención poseen la capacidad de modular la actividad
cinasa de PDGFR. Los métodos de la presente invención, no obstante,
no están limitados a ningún mecanismo concreto o a cómo logran los
compuestos su efecto terapéutico. Por el término "modular", se
quiere significar que la actividad funcional de la ruta (o
componente de ella) cambia en comparación con su actividad normal
en ausencia del compuesto. Este efecto incluye cualquier calidad o
grado de modulación, incluyendo, incremento, efecto agonístico,
aumento, intensificación, efecto facilitador, estimulación,
descenso, bloqueo, inhibición, reducción, disminución, efecto
antagónico, etc.
Por medio de la frase "actividad cinasa",
se quiere significar una actividad catalítica en la que un fosfato
gamma de la adenosina trifosfato (ATP) es transferido a un resto
aminoácido (p. ej., serina, treonina, o tirosina) en un sustrato
proteico. Un compuesto puede modular la actividad cinasa, p. ej.,
inhibiéndola por competición directa con el ATP por el bolsillo de
unión a ATP de la cinasa, produciendo un cambio conformacional en la
estructura de la enzima que afecta a su actividad (p. ej.,
desorganizando la estructura tridimensional biológicamente activa),
etc.
Se puede determinar la actividad cinasa
rutinariamente utilizando métodos de análisis convencionales. Los
análisis de cinasa comprenden típicamente la enzima cinasa, los
sustratos, tampones, y componentes de un sistema de detección. Un
análisis de cinasa típico implica la reacción de una proteína cinasa
con un sustrato peptídico y un ATP, tal como
ATP-P^{32}, para producir un producto final
fosforilado (por ejemplo, una fosfoproteína cuando se utiliza el
sustrato peptídico. El producto final resultante puede ser detectado
utilizando cualquier método adecuado. Cuando se utiliza ATP
radiactivo, se puede separar una fosfoproteína marcada
radiactivamente del
ATP-gamma-P^{32} que no ha
reaccionado utilizando una membrana de afinidad o una electroforesis
en gel, y después visualizar en el gel utilizando la
autorradiografía o detectar con un contador de centelleo. También
se pueden utilizar métodos no radiactivos. Los métodos pueden
utilizar un anticuerpo que reconoce el sustrato fosforilado, p.
ej., un anticuerpo anti-fosfotirosina. Por ejemplo,
se puede incubar la enzima cinasa con un sustrato en presencia de
ATP y tampón de cinasa en condiciones que sean eficaces para que la
enzima fosforile el sustrato. Se puede separar la mezcla de
reacción, p. ej., electroforéticamente, y después se puede medir la
fosforilación del sustrato, p. ej., mediante transferencia Western
utilizando un anticuerpo anti-fosfotirosina. El
anticuerpo puede ser marcado con una marca detectable, p. ej., una
enzima, tal como HRP, avidina o biotina, reactivos
quimioluminiscentes, etc. Otros métodos pueden utilizar otros
formatos de ELISA, separación con membrana de afinidad, análisis de
polarización de fluorescencia, análisis quimioluminiscentes,
etc.
Una alternativa a un formato radiactivo es la
transferencia de energía por resonancia de fluorescencia de
resolución con el tiempo (TR-FRET). Este método
sigue la reacción de cinasa normalizada, donde un sustrato, p. ej.,
poli(GluTyr) biotinilado, es fosforilado por una proteína
cinasa en presencia de ATP. El producto final puede ser detectado
con un anticuerpo fosfoespecífico de quelato de europio
(anti-fosfotirosina o fosfoserina/treonina), y
estreptavidina-APC, que se une al sustrato
biotinilado. Estos dos componentes se reúnen espacialmente tras la
unión, y la transferencia de energía desde el anticuerpo
fosfoespecífico hacia el aceptor (SA-APC) produce
una lectura de salida fluorescente en el formato homogéneo.
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar para fabricar un medicamento para tratar y/o
prevenir cualquier enfermedad o afección mediada por rutas de
transducción de señales que comprenden el receptor del factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR). Una enfermedad o afección
"mediada" por PDGFR indica que el receptor es parte de una
ruta de transducción de la señal que está implicada en cualquier
aspecto del fenotipo de la enfermedad (p. ej., cuando un defecto en
el propio receptor está implicado en la "causa" de la
enfermedad; cuando la estimulación del receptor por su ligando
induce motilidad, migración, y/o proliferación celular que produce
un fenotipo de la enfermedad; cuando la estimulación o fosforilación
del receptor produce restenosis; cualquier actividad funcional de
PDGFR que, cuando es expresado inapropiadamente, da como resultado
un síntoma de enfermedad y/o fenotipo). El término
"tratamiento" se utiliza convencionalmente, p. ej., gestión o
cuidado de un sujeto con el fin de combatir, reducir, mitigar,
mejorar la afección, etc. de una enfermedad o afección. Las
enfermedades y afecciones que se pueden tratar incluyen, pero no
están limitadas a la prevención de la restenosis y el rechazo de
injertos.
Las siguientes patentes y publicaciones hacen
referencia a la inhibición de PDGF/PDGFR y se incorporan en la
presente memoria para su descripción de los estados de enfermedad
mediados por PDGFR-beta y los análisis para
determinar semejante actividad
- US 5.094.941
- Hart, et al.
- US 5.371.205
- Kelly, et al.
- US 5.418.135
- Pang
- US 5.444.151
- Vassbotn, et al.
- US 5.468.468
- LaRochelle, et al.
- US 5.567.584
- Sledziewski, et al.
- US 5.618.678
- Kelly, et al
- US 5.620.687
- Hart, et al
- US 5.648.076
- Ross, et al.
- US 5.668.264
- Janjic, et al.
- US 5.686.572
- Wolf, et al.
- US 5.817.310
- Ramakrishnan, et al.
- US 5.833.986
- LaRochelle, et al
- US 5.863.739
- LaRochelle, et al.
- US 5.872.218
- Wolf, et al.
- US 5.882.644
- Chang, et al.
- US 5.891.652
- Wolf, et al.
- US 5.976.534
- Hart, et al.
- US 5.990.141
- Hirth, et al.
- US 6.022.854
- Shuman
- US 6.043.211
- Williams, et al.
- US 6.110.737
- Escobedo, et al.
- US 6.207.816B1
- Gold, et al.
- US 6.228.600B1
- Matsui, et al.
- US 6.229.002B1
- Janjic, et al.
- US 6.316.603B1
- McTigue, et al.
- US 6.372.438B1
- Williams, et al.
- US 6.403.769B1
- La Rochelle, et al.
- US 6.440.445B1
- Nowak, et al.
- US 6.475.782B1
- Escobedo, et al.
- WO02/083849
- Rosen, et al.
- WO02/083704
- Rosen, et al.
- WO02/081520
- Boesen, et al.
- WO02/079498
- Thomas, et al.
- WO02/070008
- Rockwell, et al.
- WO099/59636
- Sato, et al.
- WO099/46364
- Cao, et al.
- WO099/40118
- Hanai, et al.
- WO99/31238
- Yabana, et al.
- WO99/29861
- Klagsbrun, et al.
- WO98/58053
- Kendall, et al.
- WO98/51344
- Maini, et al.
- WO98/33917
- Alitalo, et al.
- WO98/31794
- Matsumoto, et al.
- WO98/16551
- Ferrara, et al.
- WO98/13071
- Kendall, et al.
- WO98/11223
- Martiny-Baron, et al.
- WO97/44453
- Chen, et al.
- WO97/23510
- Plouet, et al.
- WO9715662
- Stinchcomb, et al.
- WO97/08313
- Ferrara, et al.
- WO96/39515
- Cao, et al.
- WO96/23065
- Smith, et al.
- WO96/06641
- Fleurbaaij, et al.
- WO95/24473
- Cao, et al.
- WO98/22316
- Kyowa
- WO95/21868
- Rockwell, et al.
- WO02/060489
- Xia, et al.
\vskip1.000000\baselineskip
PDGFR-beta
- EP0869177
- Matsui, et al.
- WO090/10013
- Matsui, et al.
- WO97/37029
- Matsui, et al.
\newpage
PDGFR-alfa
- EP1000617
- Lammers, et al.
- EP0869177
- Matsui, et al.
- EP0811685
- Escobedo, et al.
Las enfermedades mediadas por
PDGFR-beta incluyen, p. ej., enfermedades y
afecciones caracterizadas por proliferación celular, producción de
matriz celular, movimiento celular, y/o producción de matriz
extracelular. Los ejemplos específicos incluyen p. ej., tumores,
malignidades, cáncer, metástasis, leucemia mieloide crónica,
inflamación, enfermedades renales, nefropatía diabética,
glomerulonefritis proliferativa mesangial, afecciones fibróticas,
aterosclerosis, restenosis, arterioesclerosis relacionada con
hipertensión, arterioesclerosis por rechazo de injerto de bypass
venoso, esclerodermia, enfermedades pulmonares intersticiales,
trastornos sinoviales, artritis, leucemias, linfomas, etc.
La presente invención también hace referencia a
dispositivos y otros materiales en contacto con la sangre y las
células, tales como injertos vasculares, válvulas cardíacas, stents,
y catéteres, que comprenden los compuestos de la presente
invención.
La angioplastia coronaria transluminal
percutánea (PTCA) es ampliamente utilizada para tratar pacientes con
enfermedades de las arterias coronarias. La PTCA puede aliviar la
isquemia de miocardio en pacientes con enfermedades de las arterias
coronarias reduciendo la obstrucción del lúmen y mejorando el flujo
coronario. Sin embargo, la estenosis siguiente a la PTCA es un
problema significativo, desarrollando aproximadamente un 25% a 35%
de los pacientes restenosis en 1 a 3 meses. Los stents (p. ej., un
tubo o armazón metálico) y otros dispositivos han sido utilizados
para aplicarlos a las complicaciones asociadas con PTCA. Aunque las
tasas de restenosis han disminuido, muchos pacientes todavía
experimentan un re-bloqueo de las arterias, que
requiere repetir los procedimientos. Para hacer frente a estos
problemas, los stents han sido recubiertos con una variedad de
materiales y agentes activos diferentes para interrumpir los
procesos biológicos que ocasionan la restenosis. Por consiguiente,
la presente invención proporciona un dispositivo médico implantable,
tal como un stent o un injerto, que comprende uno o más compuestos
de la presente invención.
Los stents son estructuras, de forma típicamente
cilíndrica o tubular, que se insertan en un canal anatómico para
mantenerlo físicamente abierto, y si se desea, para expandir las
paredes del canal. Los stents pueden ser colocados sobre catéteres
con balón para la inserción a través de cavidades pequeñas, situadas
en una localización deseada, y después expandidos hasta un diámetro
más grande. Los stents pueden ser o bien expandibles con balón o
bien autoexpandibles.
Los injertos se pueden colocar típicamente en un
vaso sanguíneo o bien para remplazar un segmento enfermo que se ha
separado, o bien para formar un conducto de bypass a través de un
segmento lesionado de la pared del vaso como en el caso del
aneurisma, por ejemplo. El injerto tiene una porción tubular que
abarca el sitio del tejido lesionado y a través del cual fluye la
sangre. El injerto tiene secciones en ambos extremos del tubo que
se utilizan para asegurar el injerto al interior de la pared del
vaso. El injerto también tiene una superficie externa, cuyas
porciones están en contacto con una superficie interna de la pared
del vaso sanguíneo, y una superficie interna en contacto con la
sangre que fluye a través del vaso.
Los stents pueden tener cualquier diseño o forma
que sea útil para el fin deseado. Por ejemplo, los stents pueden
ser expandibles con balón, auto-expandibles, tubos,
alambres, láminas, cintas, bobinas, espirales helicoidales,
tejidos, comprender anillos individuales, comprender anillos
sucesivos, de célula cerrada, de célula abierta, de tubo ranurado
articulado en espiral, de patrón sinusoidal, de elementos
sinusoidales fusionados helicoidales, de anillo corrugado, el stent
de tántalo de Wiktor, etc. Los stents disponibles en el mercado
incluyen, Cordis Palmaz-Schatz, Cordis Crown,
Bx-Veclocity, S670, S7, ACS
Multi-Link, Multi-Link Tetra,
Multi-Link Penta, NIR, y Express. Pueden ser
elaborados de cualquier material o materiales adecuados, incluyendo,
p. ej., acero inoxidable, oro, platino/iridio, polímeros, aleación
de niobio, aleaciones de cobalto, níquel-titanio,
cobalto-cromo, etc.
Los agentes activos pueden recubrir directamente
un dispositivo médico implantable, o impregnar o asociarse de otro
modo con un material o portador (p. ej., una sustancia polimérica)
que después se coloca en contacto con él. Una vez que el stent o
injerto es implantado en un lúmen del sistema cardiovascular, el
agente activo se libera, dando como resultado de ese modo la
liberación en los tejidos locales. Estos también pueden ser
referidos como dispositivos implantables recubiertos, medicados, o
de elución de fármaco. Los diseños metálicos pueden ser recubiertos
con recubrimientos de membrana superficial de polímero bioestable
elastomérico, delgado (p. ej., 5-10 micrómetros)
que comprenden el compuesto activo. El esqueleto del stent también
puede comprender agujeros o pocillos taladrados que comprenden el
fármaco (p. ej., en un sustrato polimérico de liberación
controlada). Alternativamente, éste puede estar presente en una
película que se funde sobre el esqueleto del stent.
Se puede utilizar cualquier método de asociación
de un compuesto de la presente invención con un dispositivo
implantable. Los compuestos pueden ser embebidos, implantados,
aplicados como recubrimiento, impregnados, dispuestos en capas,
cubiertos, etc. directamente sobre el dispositivo, o asociados de
otro modo con el material portador. Existen muchos ejemplos de
dispositivos implantables, dispositivos de elución de fármacos,
materiales para lograr la liberación del fármaco, etc., y la
presente invención no está limitada a los que se utilizan. Véase,
p. ej., Waksman, Cardiovasc Radiat Med. 2002
Jul-Dec;3(3-4):226-41;
Eberhart et al., J Biomater Sci Polym Ed.
2003;14(4):299-312; Wieneke et al.,
Expert Opin Investig Drugs. 2003 May;
12(5):771-9; Tsuji et al., Int J
Cardiovasc Intervent. 2003; 5(1):13-6; U.S.
Pat. Nos. 6.712.845; 6.709.514; 6.702.850; 6.673.385; 6.673.154;
6.620.194; 6.613.084; 6.589.546; 6.585.765; 6.574.851; 6.569.195;
6.555.157; 6.545.097; 6.530.951; 6.475.235; 6.395.326; 6.375.677;
6.364.893; 6.358.556;
6.335.029; 6.316.018; 6.273.908; 6.258.121 ;6.245.102; 6.179.789; 6.080.190; 5.879.697; 5.876.433; 5.527.324;
5.469.868; 5.464.650; 5.700.286; 5.605.696. El compuesto se puede combinar con materiales que lo liberan de forma controlada en el sistema, p. ej., para lograr concentraciones en estado estacionario del compuesto.
6.335.029; 6.316.018; 6.273.908; 6.258.121 ;6.245.102; 6.179.789; 6.080.190; 5.879.697; 5.876.433; 5.527.324;
5.469.868; 5.464.650; 5.700.286; 5.605.696. El compuesto se puede combinar con materiales que lo liberan de forma controlada en el sistema, p. ej., para lograr concentraciones en estado estacionario del compuesto.
Los dispositivos pueden comprender
adicionalmente cualquier agente farmacológico o activo que sea útil
para tratar y/o prevenir la restenosis, incluyendo, pero no
limitados a, agentes antibióticos, antineoplásicos,
anti-inflamatorios, antiplaquetarios,
anticoagulantes, fibrinolíticos, inhibidores de trombina,
antimitóticos, y antiproliferativos.
La presente invención proporciona un stent
intravascular para su introducción en un lúmen vascular, que
comprende, p. ej., un cuerpo alargado que tiene superficies, donde
dichas superficies comprenden una cantidad eficaz de un compuesto
de la presente invención para evitar y/o tratar y/o retrasar la
restenosis. El stent puede tener superficies internas y externas,
donde una superficie o ambas están recubiertas con compuestos. El
stent puede tener cualquier estructura como se ha mencionado antes,
p. ej., un armazón o esqueleto que sea expandible,
auto-expandible, un tubo, un alambre, una lámina,
una cinta, una bobina, una espiral helicoidal, un tejido, etc. Las
superficies del stent se pueden recubrir directamente con el
compuesto, o se pueden asociar con un portador o sustrato que
comprenda el compuesto, p. ej., donde el sustrato o portador está
impregnado con un compuesto de fórmula I. El stent puede tener
cualquier geometría adecuada, p. ej., un cuerpo alargado que sea
sustancialmente cilíndrico.
Las diarilureas de Fórmula I se pueden preparar
mediante el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos,
algunos a partir de materiales de partida que están disponibles en
el mercado.
Sin embargo, los métodos preparativos generales
se proporcionan más abajo para ayudar al experto en la técnica en
la síntesis de estos compuestos.
Los siguientes métodos preparativos generales se
presentan para ayudar al lector a sintetizar los compuestos de la
presente invención. Todos los grupos variables de estos métodos se
describen como en la descripción genérica si no se definen
específicamente más abajo. Se admite que los compuestos de la
invención con cada uno de los grupos funcionales opcionales
reivindicados no pueden ser preparados con cada uno de los métodos
enumerados más abajo. Dentro del alcance de cada método se utilizan
sustituyentes opcionales que son estables en las condiciones de
reacción, o los grupos funcionales que pueden participar en las
reacciones están presentes en forma protegida cuando sea necesario,
y la separación de tales grupos protectores se completa en fases
apropiadas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de urea (I) pueden ser
sintetizados como antes haciendo reaccionar compuestos amino (III)
con compuestos isocianato (II).
Los compuestos (II) están disponibles en el
mercado o pueden ser sintetizados según los métodos conocidos
comúnmente por los expertos en la técnica [p. ej., a partir del
tratamiento de una amina con fosgeno o un equivalente de fosgeno
tal como cloroformiato de triclorometilo (difosgeno),
bis(triclorometil)carbonato (trifosgeno), o
N,N'-carbonildiimidazol (CDI); o, alternativamente mediante
transposición de tipo Curtius de una amida, o un derivado ácido
carboxílico, tal como un éster, un haluro de ácido o un anhídrido].
Los compuestos (III) pueden ser sintetizados según los métodos
conocidos comúnmente por los expertos en la técnica.
Además, las preparaciones específicas de las
diarilureas de Fórmula (I) ya se han descrito en la literatura de
patentes, y pueden ser adaptadas a los compuestos de la presente
invención. Por ejemplo, Miller S. et al, "Inhibition of
p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas"
Solicitud de Patente Internacional WO 99 32463, Miller, S
et al. "Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and
Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas" Solicitud de
Patente Internacional, WO 99 32436, Dumas, J. et al.,
"Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic
Ureas" Solicitud de Patente Internacional, WO 99 32111,
Dumas, J. et al., "Method for the Treatment of Neoplasm by
Inhibition of raf Kinase using
N-Heteroaryl-N'-(hetero)arylureas"
Solicitud de Patente Internacional, WO 99 32106, Dumas, J.
et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and
Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas"
Solicitud de Patente Internacional, WO 99 32110, Dumas, J.,
et al., "Inhibition of raf Kinase using Aryl- and
Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" Solicitud de
Patente Internacional, WO 99 32455, Riedl, B., et al.,
"O-Carboxi Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf
Kinase Inhibitors" Solicitud de Patente Internacional, WO
00 42012, Riedl, B., et al., "O-Carboxi
Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors"
Solicitud de Patente Internacional, WO 00 41698, Dumas, J.
et al. "Heteroaryl ureas containing nitrogen
hetero-atoms as p38 kinase inhibitors"
Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados
Unidos, US 20020065296, Dumas, J. et al. "Preparation
of N-aryl-N'-[(acylphenoxi)
phenyl]ureas as raf kinase inhibitors" Solicitud de
Patente Internacional, WO 02 62763, Dumas, J. et al.
"Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or piridil
ureas" Solicitud de Patente Internacional, WO 02 85857,
Dumas, J. et al. "Preparation of quinolyl, isoquinolyl or
piridil-ureas as inhibitors of raf kinase for the
treatment of tumors and/or cancerous cell growth" Publicación
de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos, US
20020165394, Carter, C. A. et al. "Aryl urea compounds in
combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating
human cancers and other raf kinase-mediated
diseases" Solicitud de Patente Internacional, WO 03
47579, Riedl, B. et al. "Omega-carboxiaryl
substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors"
Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos
US 20030144278, Dumas, J. et al. "Aryl ureas with raf
kinase and angiogenesis inhibiting activity" Solicitud de
Patente Internacional, WO 03 68223, Dumas, J. et al.
"Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity" Solicitud
de Patente Internacional, WO 03 68228, Dumas, J. et al.
"Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as
kinase inhibitors" Solicitud de Patente Internacional, WO
03 68229, Dumas, J. et al. "Aryl ureas as kinase
inhibitors" Solicitud de Patente Internacional, WO 03
68746; U.S. Provisional Application Nos. 60/540,326, 60/489,102, and
536,734.
La reacción de los compuestos (II) con (III) se
lleva a cabo preferiblemente en un disolvente. Los disolventes
adecuados comprenden los disolventes orgánicos acostumbrados que son
inertes en las condiciones de reacción. Los ejemplos no limitantes
incluyen éteres tales como éter dietílico, dioxano,
tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos
tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, fracciones
de aceite mineral; hidrocarburos halogenados tales como
diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono,
dicloroetano, tricloroetileno, clorobenceno; alcoholes tales como
metanol, etanol, n-propanol, isopropanol; ésteres
tales como acetato de etilo; cetonas tales como acetona; nitrilos
tales como acetonitrilo; heteroaromáticos tales como piridina;
disolventes polares tales como dimetilformamida y
tris-amiduro de ácido
hexametil-fosfórico; y mezclas de los disolventes
mencionados anteriormente. Se prefieren tolueno, benceno, y
diclorometano.
Los compuestos (III) se emplean generalmente en
una cantidad de 1 a 3 moles por mol de los compuestos (II); se
prefiere una cantidad equimolar o un ligero exceso de los compuestos
(III).
La reacción de los compuestos (II) con (III) se
lleva a cabo generalmente en un amplio intervalo de temperatura. En
general, se lleva a cabo en un intervalo de -20 a 200ºC,
preferiblemente de 0 a 100ºC, y más preferiblemente de 25 a 50ºC.
Las etapas de esta reacción se llevan a cabo generalmente a presión
atmosférica. No obstante, también es posible llevarlas a cabo a
presión superatmosférica o a presión reducida (por ejemplo, en un
intervalo de 0,5 a 5 bares). El tiempo de reacción puede variar
generalmente en un intervalo relativamente amplio. En general, la
reacción se finaliza después de un período de 2 a 24 horas,
preferiblemente de 6 a 12 horas.
Las transformaciones sintéticas que se pueden
emplear en la síntesis de los compuestos de Fórmula I y en la
síntesis de los intermedios implicados en la síntesis de los
compuestos de Fórmula I son conocidas o accesibles para los
expertos en la técnica. Se pueden encontrar colecciones de
transformaciones sintéticas en recopilaciones, tales como:
\bullet J. March. Advanced Organic
Chemistry, 4ª ed.; John Wiley: Nueva York (1992)
\bullet R.C. Larock. Comprehensive
Organic Transformations, 2ª ed.; Wiley-VCH:
Nueva York (1999)
\bullet F.A. Carey; R.J.
Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2ª ed.; Plenum
Press: Nueva York (1984)
\bullet T.W. Greene; P.G.M.
Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed.;
John Wiley: Nueva York (1999)
\bullet L.S. Hegedus. Transition
Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2ª ed.;
University Science Books: Mill Valley, CA (1994)
\bullet L.A. Paquette, Ed. The
Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley:
Nueva York (1994)
\bullet A.R. Katritzky; O.
Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds.
Comprehensive Organic Functional Group Transformations;
Pergamon Press: Oxford, UK (1995)
\bullet G. Wilkinson; F.G A.
Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic
Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)
\bullet B.M. Trost; I. Fleming.
Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK
(1991)
\bullet A.R. Katritzky; C.W.
Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry;
Pergamon Press: Oxford, UK (1984)
\bullet A.R. Katritzky; C.W.
Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive
Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK
(1996)
\bullet C. Hansch; P.G. Sammes;
J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry:
Pergamon Press: Oxford, UK (1990).
Además, las revisiones recurrentes de la
metodología sintética y los tópicos relacionados incluyen Organic
Reactions; John Wiley: Nueva York; Organic Syntheses;
John Wiley: Nueva York; Reagents for Organic Synthesis: John
Wiley: Nueva York; The Total Synthesis of Natural Products;
John Wiley: Nueva York; The Organic Chemistry of Drug
Synthesis; John Wiley: Nueva York; Annual Reports in Organic
Synthesis; Academic Press: San Diego CA; y Methoden der
Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme:
Stuttgart, Alemania. Además, las bases de datos de las
transformaciones sintéticas incluyen Chemical Abstracts, que
se puede investigar utilizando CAS OnLine o SciFinder, Handbuch
der Organischen Chemie (Beilstein), que se puede investigar
utilizando SpotFire, y REACCS.
Los compuestos se pueden administrar oralmente,
tópicamente, parenteralmente, mediante inhalación o pulverización o
rectalmente en formulaciones unitarias de dosificación. El término
"administración mediante inyección" incluye las inyecciones
intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, así como
también el uso de las técnicas de infusión. Pueden estar presentes
uno o más compuestos asociados con uno o más portadores
farmacéuticamente aceptables no tóxicos y si se desea otros
ingredientes activos.
Las composiciones destinadas al uso oral se
pueden preparar según cualquier método adecuado conocido en la
técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Tales
composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del
grupo que consiste en diluyentes, agentes edulcorantes, agentes
aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin
de proporcionar preparaciones agradables. Los comprimidos contienen
el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente
aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de
comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes
inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio,
lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de
granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido
algínico; y agentes aglutinantes, por ejemplo estearato de magnesio,
ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar
recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas
para retardar la disgregación y la adsorción en el tracto
gastrointestinal y de ese modo proporcionar una acción sostenida a
lo largo de un período mas largo. Por ejemplo, se puede emplear un
material de liberación controlada tal como monoestearato de
glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos compuestos también
pueden ser preparados en forma sólida, de liberación rápida.
Las formulaciones para uso oral también pueden
ser presentadas en forma de cápsulas de gelatina dura donde el
ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en
forma de cápsulas de gelatina blanda donde el ingrediente activo se
mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete,
parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los
materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la
fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes
de suspensión, por ejemplo sal de sodio de carboximetilcelulosa,
metilcelulosa, hidroxipropil- metilcelulosa, alginato de sodio,
polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes
dispersantes o humectantes que pueden ser fosfátidos de origen
natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un
óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de
polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con
alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo
heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol
tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de
ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de
polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener
uno o más conservantes, por ejemplo hidroxibenzoato de etilo, o
n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más
agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como
sacarosa o sacarina.
Los polvos dispersables y los gránulos adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de
agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente
dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más
conservantes. Tales agentes dispersantes o humectantes y agentes de
suspensión adecuados son ejemplificados mediante aquellos
mencionados antes. También pueden estar presentes excipientes
adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y
colorantes.
Los compuestos también pueden estar en forma de
formulaciones líquidas no acuosas, p. ej., suspensiones oleosas que
pueden ser formuladas suspendiendo los ingredientes activos en un
aceite vegetal, por ejemplo, aceite de araquis, aceite de oliva,
aceite de sésamo o aceite de cacahuete, o en un aceite mineral tal
como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un
agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o
alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como
los mostrados antes, y agentes aromatizantes para proporcionar
preparaciones orales agradables. Estas composiciones se pueden
conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido
ascórbico.
\newpage
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva
o aceite de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina
líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados
pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma de acacia o
goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo haba
de soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de
ácidos grasos tales como anhídridos de hexitol, por ejemplo
monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos
ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de
polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener
agentes edulcorantes y aromati-
zantes.
zantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con
agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol
o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un
demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y
colorantes.
Los compuestos también pueden ser administrados
en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco.
Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el fármaco con
un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas
normales pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se
funda en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales
incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos de esta invención también pueden
ser administrados parenteralmente, esto es, subcutáneamente,
intravenosamente, intraocularmente, intrasinovialmente,
intramuscularmente, o intraperitonealmente, en forma de
dosificaciones inyectables del compuesto en un diluyente
fisiológicamente aceptable con un portador farmacéutico que puede
ser un líquido estéril o una mezcla de líquidos tales como agua,
solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcares afines,
un alcohol tal como etanol, isopropanol, o alcohol hexadecílico,
glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de
glicerol tales como
2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol,
éteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un
ácido graso, un éster de ácido graso o, un glicérido de ácido
graso, o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición
de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable tal como jabón o un
detergente, agentes de suspensión tales como pectina, carbómeros,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa,
o agentes emulsionantes y otros coadyuvantes farmacéuticos.
Son ilustrativos de los aceites que se pueden
utilizar en las formulaciones parenterales de esta invención
aquellos de petróleo, de origen animal, vegetal, o sintético, por
ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de sésamo,
aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva,
petrolato y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen
ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido mirístico.
Los ésteres de ácidos grasos adecuados son, por ejemplo, oleato de
etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen
metales alcalinos y ácidos grasos, amonio y trietanolamina y los
detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo,
haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio, y
acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo,
alquil-, aril-, y olefino-sulfonatos, alquil-,
olefino-, éter-, y monoglicérido- sulfatos, y sulfosuccinatos;
detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de aminas grasas,
alcanolamidas de ácidos grasos, y
poli(oxietilenos-oxipropilenos) o copolímeros
de óxido de etileno u óxido de propileno; y detergentes anfóteros,
por ejemplo, alquil beta-aminopropionatos, y sales
de amonio cuaternario y 2-alquilimidazolina, así
como sus mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invención
contendrán típicamente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente
25% en peso del ingrediente activo en solución. También se pueden
utilizar ventajosamente conservantes y tampones. Con el fin de
minimizar o eliminar la irritación en el sitio de la inyección,
tales composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico que
tenga un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de
aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de
tensioactivo en semejante formulación oscila entre aproximadamente
el 5% y aproximadamente el 15% en peso. El tensioactivo puede ser
un único componente que tenga el HLB anterior o puede ser una mezcla
de dos o más componentes que tengan el HLB deseado.
Es ilustrativa de los tensioactivos utilizados
en las formulaciones parenterales la clase de los ésteres de de
ácidos grasos y polietilen-sorbitán, por ejemplo,
monooleato de sorbitán y los aductos de elevado peso molecular de
óxido de etileno con una base hidrófoba, formados mediante
condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Tales
suspensiones pueden ser formuladas según los métodos conocidos
utilizando agentes de dispersión o humectantes y agentes de
suspensión adecuados tales como, por ejemplo, sal de sodio de
carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma
de acacia; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un
fosfátido de origen natural tal como lecitina, un producto de
condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por
ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensación
óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por
ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, un producto de condensación de
óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y
un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o un
producto de condensación de un óxido de etileno con un éster
parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por
ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán.
La preparación inyectable estéril también puede
ser una solución o suspensión inyectable en un diluyente o
disolvente parenteralmente aceptable no tóxico. Los diluyentes y
disolventes que se pueden emplear son, por ejemplo, agua, solución
de Ringer, soluciones de cloruro de sólido isotónicas y soluciones
de glucosa isotónicas. Además, los aceites fijados estériles se
emplean convencionalmente como disolventes o medio de suspensión.
Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijado, blando
incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos.
Además, se pueden utilizar ácidos grasos tales como ácido oleico en
la preparación de los inyectables.
Los compuestos de la invención también pueden
ser administrados transdérmicamente utilizando métodos
("parches") conocidos por los expertos en la técnica (véase,
por ejemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic
Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al.
WO94/04157). Tales parches transdérmicos se pueden utilizar para
proporcionar la infusión continua o discontinua de los compuestos
de la presente invención en cantidades controladas. La construcción
y uso de parches transdérmicos para la liberación de agentes
farmacéuticos son bien conocidos en la técnica (véase, p. ej., la
Patente de los Estados Unidos 5.023.252, expedida el 11 de Junio,
1991, incorporada a la presente memoria como referencia). Tales
parches se pueden construir para la liberación continua, por
pulsos, o a demanda de los agentes farmacéuticos. Por ejemplo, se
puede combinar una solución o suspensión de un compuesto de Fórmula
I en un disolvente volátil adecuado que contenga opcionalmente
agentes para potenciar la penetración con aditivos adicionales
conocidos por los expertos en la técnica, tales como materiales
matriz y bactericidas. Después de la esterilización, la mezcla
resultante se puede formular siguiendo procedimientos conocidos en
formas de dosificación. Además, en el tratamiento con agentes
emulsionantes y agua, se puede formular una solución o suspensión
de un compuesto de Fórmula I en una loción o bálsamo.
Los disolventes adecuados para la transformación
de los sistemas de liberación transdérmica son conocidos por los
expertos en la técnica, e incluyen alcoholes inferiores tales como
etanol o alcohol isopropílico, cetonas inferiores tales como
acetona, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores tales como
acetato de etilo, éteres polares tales como tetrahidrofurano,
hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciclohexano o benceno,
o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo,
triclorotrifluoroetano, o triclorofluoro-etano. Los
disolventes adecuados también pueden incluir mezclas de uno o más
materiales seleccionados entre alcoholes inferiores, cetonas
inferiores, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores, éteres
polares, hidrocarburos inferiores, hidrocarburos halogenados.
Los materiales potenciadores de la penetración
adecuados para el sistema de liberación transdérmica son conocidos
por los expertos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, alcoholes
monohidroxilados o polihidroxilados tales como etanol,
propilenglicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos
C_{8}-C_{18} saturados o insaturados tales como
alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos
C_{8}-C_{18} saturados o insaturados tales como
ácido esteárico, ésteres grasos saturados o insaturados con hasta 24
carbonos tales como los ésteres de metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
isobutilo, t-butilo o monoglicerina y ácido
acético, ácido caprónico, ácido laúrico, ácido miristínico, ácido
esteárico, o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos
saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos tales como
adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de
diisopropilo, maleato de diisopropilo o fumarato de diisopropilo.
Los materiales potenciadores de la penetración adicionales incluyen
derivados de fosfatidilo tales como lecitina o cefalina, terpenos,
amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres tales como
dimetilisosorbida y monoetiléter de dietilenglicol. Las
formulaciones potenciadoras de la penetración adecuadas también
pueden incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados entre
alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados, alcoholes grasos
C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ácidos
grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados,
ésteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos,
diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un
total de hasta 24 carbonos, derivados de fosfatidilo, terpenos,
amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres.
Los materiales aglutinantes adecuados para los
sistemas de liberación transdérmica adecuados son conocidos por los
expertos en la técnica e incluyen poliacrilatos, siliconas,
poliuretanos, polímeros de bloques, copolímeros de estireno
butadieno, y cauchos naturales y sintéticos. También se pueden
utilizar éteres de celulosa, polietilenos transformados, y
silicatos como componentes de la matriz. Se pueden añadir aditivos
adicionales, tales como resinas viscosas o aceites para aumentar la
viscosidad de la matriz.
Las formulaciones de liberación controlada para
la administración parenteral incluyen formulaciones liposomales, de
microesferas poliméricas y de gel polimérico, que son conocidas en
la técnica.
Puede ser deseable o necesario introducir la
composición farmacéutica en el paciente vía un dispositivo de
liberación mecánica. La construcción y uso de los dispositivos de
liberación mecánica para la liberación de agentes farmacéuticos es
bien conocida en la técnica. Las técnicas directas, por ejemplo,
para la administración de un fármaco directamente en el cerebro
implican la colocación de un catéter de liberación de fármaco en el
sistema ventricular del paciente para evitar la barrera
hemato-encefálica. Uno de tales sistemas de
liberación implantables, utilizado para el transporte de agentes a
regiones anatómicas específicas del organismo, se describe en la
Patente de los Estados Unidos Núm. 5.011.472.
Las composiciones de la invención también pueden
contener otros ingredientes de composición farmacéuticamente
aceptables convencionales, referidos generalmente como portadores o
diluyentes, según sea necesario o deseado. Se pueden utilizar
procedimientos convencionales para preparar tales composiciones en
formas de dosificación apropiadas. Tales ingredientes y
procedimientos incluyen aquellos descritos en las siguientes
referencias, cada una de las cuales se incorpora en la presente
memoria como referencia: Powell, M.F. et al, "Compendium
of Excipients for Parenteral Formulations" PDA J. Pharmaceut.
Sci. Tech. 1998, 52(5), 238-311; Strickley,
R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics
Marketed in the United States
(1999)-Part-1" PDA J.
Pharmaceut. Sci. Tech. 1999, 53(6), 324-349;
y Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable
Products" PDA J. Pharmaceut. Sci. Tech. 1997, 51(4),
166-171.
Esta invención también se refiere a la
administración de composiciones farmacéuticas que contienen uno o
más compuestos de la presente invención. Estas composiciones se
pueden utilizar para obtener el efecto farmacológico deseado
mediante su administración a un paciente que lo necesite. Un
paciente, para el propósito de esta invención, es un mamífero,
incluyendo un ser humano, que necesita tratamiento para la afección
o enfermedad concreta. Por lo tanto, la presente invención incluye
composiciones farmacéuticas que están formadas por un portador
farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz
de un compuesto, o sal del mismo, de la presente invención. Un
portador farmacéuticamente aceptable es cualquier portador que sea
relativamente no tóxico e inocuo para un paciente a concentraciones
compatibles con una actividad eficaz del ingrediente activo de
manera que ningún efecto secundario atribuible al portador destruya
los efectos beneficiosos del ingrediente activo. Una cantidad
farmacéuticamente eficaz de compuesto es aquella cantidad que
produce un resultado o ejerce una influencia sobre la afección
concreta que está siendo tratada. Los compuestos de la presente
invención pueden ser administrados con portadores farmacéuticamente
aceptables bien conocidos en la técnica utilizando cualquiera de
las formas unitarias de dosificación convencionales eficaces,
incluyendo las preparaciones de liberación inmediata, lenta y
controlada, oralmente, parenteralmente, tópicamente, nasalmente,
oftálmicamente, óticamente, sublingualmente, rectalmente,
vaginalmente, y similares.
Para la administración oral, los compuestos
pueden ser formulados en preparaciones sólidas o líquidas tales
como cápsulas, píldoras, comprimidos, trociscos, grageas, masas
fundidas, polvos, soluciones, suspensiones, o emulsiones, y pueden
ser preparados según los métodos conocidos en la técnica para la
fabricación de composiciones farmacéuticas. Las formas de
dosificación unitaria sólidas pueden ser una cápsula que puede ser
del tipo que tiene una cubierta de gelatina dura o blanda normal
que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes, y cargas
inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio, y almidón
de maíz.
En otra realización, los compuestos de esta
invención pueden ser comprimidos para dar comprimidos con bases
para comprimidos convencionales tales como lactosa, sacarosa y
almidón de maíz combinados con aglutinantes tales como acacia,
almidón de maíz o gelatina, agentes disgregantes destinados a ayudar
a la rotura y disolución de los comprimidos después de la
administración tal como almidón de patata, ácido algínico, almidón
de maíz, y goma guar, goma de tragacanto, acacia, lubricantes
destinados a mejorar el flujo de la granulación del comprimido y
evitar la adherencia del material del comprimido a las superficies
de los troqueles y punzones para comprimidos, por ejemplo talco,
ácido esteárico, o estearato de magnesio, calcio o cinc, tintes,
agentes colorantes, y agentes aromatizantes tales como menta,
aceite de gaulteria, o aroma de cereza, destinados a potenciar las
cualidades estéticas de los comprimidos y a hacerlos más aceptables
para el paciente. Los excipientes adecuados para su uso en las
formas de dosificación líquidas orales incluyen fosfato dicálcico y
diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol,
alcohol bencílico, y polietilenglicoles, ya sea con o sin la adición
de un tensioactivo, agente de suspensión o agente emulsionante
farmacéuticamente aceptable.
Otros diversos materiales pueden estar presentes
como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física
de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras
o cápsulas pueden ser recubiertos con goma laca, azúcar o
ambas.
Los ingredientes farmacéuticos utilizados
comúnmente que se pueden utilizar como apropiados para formular la
composición para su ruta de administración pretendida incluyen:
agentes acidulantes (los ejemplos
incluyen pero no están limitados a ácido acético, ácido cítrico,
ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico);
agentes alcalinizantes (los ejemplos
incluyen pero no están limitados a solución de amoníaco, carbonato
de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio,
borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio,
trietanolamina, trolamina);
adsorbentes (los ejemplos incluyen pero
no están limitados a celulosa pulverizada y carbón activado);
propelentes para aerosol (los ejemplos
incluyen pero no están limitados a dióxido de carbono,
CCl_{2}F_{2}, F_{2}ClC-CClF_{2} y
CClF_{3})
agentes para el desplazamiento del aire
(los ejemplos incluyen pero no están limitados a nitrógeno y
argon);
conservantes antifúngicos (los ejemplos
incluyen pero no están limitados a ácido benzoico, butilparabeno,
etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benozato de sodio);
conservantes antimicrobianos (los
ejemplos incluyen pero no están limitados a cloruro de benzalconio,
cloruro de benzetonio, alcohol bencílico, cloruro de
cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato
fenilmercúrico y timerosal);
antioxidantes (los ejemplos incluyen pero
no están limitados a ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo,
hidroxianisol butilado, hidroxitolueno, ácido hipofosforoso,
monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito
de sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito de
sodio);
\newpage
materiales aglutinantes (los ejemplos
incluyen pero no están limitados a copolímeros de bloques, cauchos
naturales y sintéticos, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas,
polisiloxanos y copolímeros de
estireno-butadieno);
agentes tamponadores (los ejemplos
incluyen pero no están limitados a metafosfato de potasio, fosfato
de dipotasio, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato
de sodio dihidratado)
agentes portadores (los ejemplos incluyen
pero no están limitados a jarabe de acacia, jarabe aromático, elixir
aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja,
jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de sésamo, inyección
de cloruro de sodio bacteriostático y agua bacteriostática para
inyectables)
agentes quelantes (los ejemplos incluyen
pero no están limitados a edetato disódico y ácido edético)
colorantes (los ejemplos incluyen pero no
están limitados a FD&C Rojo Núm. 3, FD&C Rojo Núm. 20,
FD&C Amarillo Núm. 6, FD&C Azul Núm. 2, D&C Verde Núm.
5, D&C Naranja Núm. 5, D&C Rojo Núm. 8, caramelo y rojo
óxido férrico);
agentes clarificantes (los ejemplos
incluyen pero no están limitados a bentonita);
agentes emulsionantes (los ejemplos
incluyen pero no están limitados a acacia, cetomacrogol, alcohol
cetílico, monoestearato de glicerol, lecitina, monooleato de
sorbitán, monoestearato de polioxietileno 50);
agentes encapsulantes (los ejemplos
incluyen pero no están limitados a gelatina y acetato ftalato de
celulosa)
aromatizantes (los ejemplos incluyen pero
no están limitados a aceite de anís, aceite de canela, cacao,
mentol, aceite de naranja, aceite de menta y vainillina);
humectantes (los ejemplos incluyen pero
no están limitados a glicerol, propilenglicol y sorbitol);
agentes de levigación (los ejemplos
incluyen pero no están limitados a aceite mineral y glicerina);
aceites (los ejemplos incluyen pero no
están limitados a aceite de araquis, aceite mineral, aceite de
oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo y aceite vegetal);
bases para pomadas (los ejemplos incluyen
pero no están limitados a lanolina, pomada hidrófila, pomada de
polietilenglicol, petrolato, petrolato hidrófilo, pomada blanca,
pomada amarilla, y pomada de agua de rosas);
potenciadores de la penetración
(liberación transdérmica) (los ejemplos incluyen pero no están
limitados a alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados,
alcoholes mono-o polivalentes, alcoholes grasos
saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados,
ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, aceites esenciales,
derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres,
cetonas y ureas)
plastificadores (los ejemplos incluyen
pero no están limitados a ftalato de dietilo y glicerol);
disolventes (los ejemplos incluyen pero
no están limitados a etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de
algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite
de cacahuete, agua purificada, agua para inyectables, agua estéril
para inyectables y agua estéril para irrigación);
agentes endurecedores (los ejemplos
incluyen pero no están limitados a alcohol cetílico, cera de ésteres
cetílicos, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico,
cera blanca y cera amarilla);
bases para supositorios (los ejemplos
incluyen pero no están limitados a manteca de cacao y
polietilenglicoles (mezclas));
tensioactivos (los ejemplos incluyen pero
no están limitados a cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol
9, Polysorbate 80, laurilsulfato de sodio y monopalmitato de
sorbitán);
agentes de suspensión (los ejemplos
incluyen pero no están limitados a agar, bentonita, carbómeros, sal
de sodio de carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolín,
metilcelulosa, tragacanto y Veegum);
agentes edulcorantes (los ejemplos
incluyen pero no están limitados a aspartamo, dextrosa, glicerol,
manitol, propilenglicol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa);
anti-adherentes para
comprimidos (los ejemplos incluyen pero no están limitados a
estearato de magnesio y talco);
aglutinantes para comprimidos (los
ejemplos incluyen pero no están limitados a acacia, ácido algínico,
sal de sodio de carboximetilcelulosa, azúcar comprimible,
etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa,
polivinilpirrolidona entrecruzada, y almidón
pre-gelatinizado);
diluyentes para comprimidos y cápsulas
(los ejemplos incluyen pero no están limitados a fosfato de calcio
dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina,
celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de
sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón);
agentes para recubrir comprimidos (los
ejemplos incluyen pero no están limitados a glucosa líquida,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil
metilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, ftalato acetato de
celulosa y goma laca);
excipientes para la compresión directa de
comprimidos (los ejemplos incluyen pero no están limitados a
fosfato de calcio dibásico);
disgregantes de comprimidos (los ejemplos
incluyen pero no están limitados a ácido algínico, sal de calcio de
carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina, Polacrillin potasio,
polivinilpirrolidona entrecruzada, alginato de sodio, sal de sodio
de glicolato de almidón y almidón);
antiapelmazantes para comprimidos (los
ejemplos incluyen pero no están limitados a sílice coloidal, almidón
de maíz y talco);
lubricantes para comprimidos (los
ejemplos incluyen pero no están limitados a estearato de calcio,
estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, y estearato
de cinc);
agentes para conferir opacidad a
comprimidos/cápsulas (los ejemplos incluyen pero no están
limitados a dióxido de titanio);
agentes enceradores para comprimidos (los
ejemplos incluyen pero no están limitados a cera carnaúba y cera
blanca);
agentes espesantes (los ejemplos incluyen
pero no están limitados a cera de abejas, alcohol cetílico y
parafina);
agentes isotónicos (los ejemplos incluyen
pero no están limitados a dextrosa y cloruro de sodio);
agentes para aumentar la viscosidad (los
ejemplos incluyen pero no están limitados a ácido algínico,
bentonita, carbómeros, sal de sodio de carboximetilcelulosa,
metilcelulosa, polivinil- pirrolidona, alginato de sodio y
tragancanto); y
agentes humectantes (los ejemplos
incluyen pero no están limitados a
heptadecaetilen-oxicetanol, lecitinas, monooleato
de sorbitol, monooleato de polioxietilensorbitol, y estearato de
polioxietileno).
La cantidad total del ingrediente activo que se
va a administrar oscilará generalmente de aproximadamente 0,001
mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, y preferiblemente de
aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso
corporal por día. Una unidad de dosificación puede contener de
aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1.500 mg de ingrediente
activo, y se puede administrar una o más veces al día. Para todos
los regímenes de uso descritos en la presente memoria para los
compuestos de Fórmula I, el régimen de dosificación oral diario
será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. La
dosificación diaria para la administración mediante inyección,
incluyendo las inyecciones intravenosas, intramusculares,
subcutáneas y parenterales, y el uso de las técnicas de infusión
será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. El
régimen de dosificación rectal diario será preferiblemente de 0,01
a 200 mg/Kg de peso corporal total. El régimen de dosificación
vaginal diario será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/Kg de peso
corporal total. El régimen de dosificación tópica diario será
preferiblemente de 0,1 a 200 mg administrados entre una y cuatro
veces al día. La concentración transdérmica será preferiblemente la
requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/Kg. El
régimen de dosificación para inhalación diario será preferiblemente
de 0,01 a 100 mg/Kg de peso corporal total. Estos regímenes de
dosificación se pueden lograr con dosificaciones múltiples en un
solo día o dosificaciones prolongadas, tales como las administradas
semanal o mensualmente.
Basándose en técnicas de laboratorio
normalizadas conocidas para evaluar compuestos, por medio de ensayos
de toxicidad normalizados y por medio de análisis farmacológicos
normalizados para la determinación del tratamiento de las
afecciones identificadas antes en mamíferos, y por medio de la
comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos
conocidos que se utilizan para tratar estas afecciones, se puede
determinar fácilmente la dosificación eficaz de los compuestos de
esta invención para el tratamiento de cada indicación deseada. La
cantidad del ingrediente activo que se va a administrar en el
tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente
según consideraciones tales como el compuesto y la unidad de
dosificación concretos empleados, el modo de administración, el
período de tratamiento, la edad y el género del paciente tratado, y
la naturaleza y el grado de la afección tratada.
Un experto en la técnica apreciará que el método
concreto de administración dependerá de una variedad de factores,
todos los cuales se consideran rutinariamente cuando se administran
agentes terapéuticos. Un experto en la técnica apreciará asimismo
que el nivel de dosificación específico para un paciente dado
depende de una variedad de factores, incluyen la actividad
específica del compuesto administrado, la edad, el peso corporal, la
salud, el sexo, la dieta, el tiempo y ruta de administración, la
velocidad de excreción, etc. Un experto en la técnica apreciará
adicionalmente que curso óptimo de tratamiento, esto es, el modo de
tratamiento y el número de dosis diarias de un compuesto de Fórmula
I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado
durante un número definido de días, puede ser averiguado por los
expertos en la técnica utilizando ensayos de tratamiento
adicionales.
No obstante, se comprenderá, que el nivel de
dosificación específico para cualquier paciente concreto dependerá
de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto
específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general,
el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de
administración, y la velocidad de excreción, la combinación de
fármacos y la gravedad de la afección que experimenta la
terapia.
Un experto en la técnica apreciará
adicionalmente que el curso óptimo de tratamiento, esto es, el modo
de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de esta
invención administrado durante un número definido de días, puede
ser averiguado por los expertos en la técnica utilizando ensayos de
tratamiento convencionales.
Las dosificaciones y la eficacia del compuesto
también se pueden determinar rutinariamente utilizando modelos
animales in vitro e in vivo. Por ejemplo, se han
desarrollado modelos de ratón utilizando ratones deficientes en
apolipoproteína E (Leidenfrost et al., Am. J. Pathol.,
163:773-778, 2003). Véase, asimismo
Bayes-Genis et al, Curr. Intv. Cardio. Rep.,
2:303-308, 200, para las revisiones de modelos de
rata, conejo, caninos, babuino, y porcinos.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención se pueden ilustrar como sigue:
Solución IV Estéril: Se elabora una
solución de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención
utilizando agua para inyectables, estéril, y se ajusta el pH si es
necesario. La solución se diluye para la administración a
1-2 mg/ml con dextrosa al 5% estéril y se administra
en forma de infusión IV a lo largo de 60 minutos.
Polvo liofilizado para administración IV:
Se puede preparar una preparación estéril con (i)
100-1000 mg del compuesto deseado de esta invención
en forma de polvo liofilizado, (ii) 32-327 mg/ml de
citrato de sodio, y (iii) 300-3.000 mg de Dextrano
40. La formulación se reconstituye con solución salina para
inyectables, estéril o dextrosa al 5% hasta una concentración de 10
a 20 mg/ml, que se diluye adicionalmente con solución salina o
dextrosa al 5% hasta 0,2-0,4 mg/ml, y se administra
o bien en bolo IV o bien mediante infusión IV a lo largo de
15-60 minutos.
Suspensión Intramuscular: Se puede
preparar la siguiente solución o suspensión, para inyección
intramuscular:
- 50 mg/ml del compuesto insoluble en agua, deseado de esta invención
- 5 mg/ml sal de sodio de carboximetilcelulosa
- 4 mg/ml TWEEN 80
- 9 mg/ml cloruro de sodio
- 9 mg/ml alcohol bencílico
Cápsulas de Cubierta Dura: Se prepara un
gran número de cápsulas unitarias rellenando cápsulas de gelatina
dura de dos piezas normalizadas con 100 mg de ingrediente activo en
polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de
magnesio, cada una.
Cápsulas de Gelatina Blandas: Se prepara
una mezcla de ingrediente activo en un aceite comestible tal como
aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva y se
inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en
gelatina reblandecida para formar cápsulas de gelatina blandas que
contienen 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se
secan. El ingrediente activo se puede disolver en una mezcla de
polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla de
medicamento miscible con agua.
Comprimidos: Se preparan un gran número
de comprimidos mediante procedimientos convencionales de manera que
la unidad de dosificación sea de 100 mg de ingrediente activo, 0,2
mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio,
275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón, y 98,8 mg de
lactosa. Se pueden aplicar recubrimientos acuosos y no acuosos
apropiados para incrementar el carácter agradable, mejorar la
elegancia y la estabilidad o retardar la absorción.
Comprimidos/Cápsulas de Liberación
Inmediata: Estas son formas de dosificación oral sólidas
elaboradas mediante procedimientos convencionales y novedosos.
Estas unidades se toman oralmente sin agua para su inmediata
disolución y liberación del medicamento. El ingrediente activo se
mezcla en un líquido que contiene ingredientes tales como azúcar,
gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en
comprimidos sólidos o comprimidos oblongos mediante liofilización y
técnicas de extracción en estado sólido. Los compuestos del fármaco
pueden ser comprimidos con azúcares y polímeros viscoelásticos y
termoelásticos o componentes efervescentes para producir matrices
porosas destinadas a la liberación inmediata, sin necesidad de
agua.
Sin una elaboración adicional, se cree que un
experto en la técnica puede, utilizando la descripción anterior,
utilizar la presente invención en toda su extensión. Las siguientes
realizaciones específicas preferidas se deben considerar, por lo
tanto, meramente ilustrativas, y no limitantes del resto de la
descripción en ningún caso sea cual sea. La descripción completa de
todas las solicitudes, patentes y publicaciones, citadas antes y en
las figuras se incorpora en la presente memoria como referencia en
su totalidad, las Solicitudes Provisionales de los Estados Unidos
Núms. 60/556.062, presentada el 25 de Marzo, 2004, 60/520.399,
presentada el 17 de Noviembre, 2003, y 60/471.735, presentada el 20
de Mayo, 2003, cada una de las cuales se incorpora en la presente
memoria como referencia en su totalidad.
Este análisis se formateó en una placa negra de
96 pocillos (Costar 3915). Se utilizan los siguientes reactivos (y
sus fuentes): anticuerpo pY20 anti-fosfotirosina
marcado con Europio y estreptavidina-APC; poli
GT-biotina, y PDGFR de ratón en DRT. Las
condiciones de reacción son las siguientes: se combina PDGFR de
ratón 1 nM con ATP 20 \muM, poli GT-biotina 7 nM,
anticuerpo pY20 1 nM, estreptavidina-APC 5 nM, y
DMSO al 1% en tampón de análisis (HEPES 50 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10
mM, EDTA 0,1 mM, BRIJ 35 0,015%, 0,1 mg/mL de BSA, mercaptoetanol
al 0,1%). La reacción se inicia tras la adición de enzima. El
volumen de reacción final en cada pocillo es de 100 \muL. Después
de 90 minutos, la reacción se detiene mediante la adición de 10
\muL/pocillo de estaurosporina 5 \muM. Las placas se leen a 615
y 665 nm en un contador Perkin Elmer VictorV Multilabel
aproximadamente 1 hora después de que se detenga la reacción. La
señal se calcula como una proporción: (665 nm/615 nm)* 10.000 para
cada pocillo.
Para la generación de la CI_{50} para el PDGFR
beta, se añaden los compuestos antes de la iniciación con la
enzima. Se elaboró una placa de partida 50:1 con los compuestos
diluidos seriadamente 1:3 en una solución 50% DMSO/50% H_{2}Od.
La adición de 2 \muL de la provisión al análisis dio
concentraciones de compuesto finales que oscilaban de 10
\muM-4,56 nM en DMSO al 1%. Los datos fueron
expresados como porcentaje % de inhibición: % inhibición =
100-((Señal con inhibidor - fondo)/(Señal sin inhibidor - fondo))*
100
Los siguientes compuestos muestran una CI_{50}
menor de 10 micromolar en este análisis bioquímico, lo que
representa una marcada inhibición de PDGFR:
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(1-hidroxi-2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(1-hidroxi-2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)urea,
N-(6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil))-N'-(4-(2-ciano-4-piridiloxi)fenil)urea,
y
N-(6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil))-N'-(4-(2-ciano-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea.
Se cultivaron en placa SMC Aórticos 100K
P3-P6 en cada uno de los pocillos de las
agrupaciones de 12 pocillos en 1.000 \muL volumen/pocillo de
SGM-2 utilizando técnicas de cultivo celular
normalizadas. Al día siguiente, las células se enjuagaron con 1.000
\muL de D-PBS (Gibco) una vez, después se privaron
de suero en 500 \muL de SBM (medio basal para células de músculo
liso) con BSA al 0,1% (Sigma, Cat A9576) durante la noche. Los
compuestos se diluyeron a un intervalo de dosificación de (10 \muM
a 1 nM en etapas de dilución de 1:10 en DMSO. Concentración final
de DMSO 0,1%). Se separó el medio antiguo mediante inversión en el
fregadero rápidamente después se añadieron 100 \mul de cada una
de las diluciones al pocillo correspondiente de células durante 1
hora a 37ºC. Después las células se estimularon con 10 ng/mL de
ligando de PDGF BB durante 7 minutos a 37ºC. El medio se decantó y
se añadieron 150 \muL de tampón de lisis isotónico con una tableta
de inhibidor de proteasa (Complete; libre de EDTA) y vanadato de Na
0,2 mM. Las células se lisaron durante 15 min a 4ºC en un aparato
de sacudimiento en una cámara fría. Los productos lisados se
colocaron en tubos Eppendorf a los que se añadieron 15 \muL de
anticuerpo anti-PDGFR-b conjugado
con agarosa (Santa Cruz, sc-339) y se incubaron a
4ºC durante la noche. Al día siguiente, las cuentas se enjuagaron en
50 volúmenes de PBS tres veces y se hirvieron en tampón de muestra
1x LDS (Invitrogen) durante 5 minutos. Las muestras se hicieron
circular sobre geles con un gradiente de
Tris-Acetato del 3-8% (Invitrogen) y
se transfirieron a Nitrocelulosa. Las membranas se bloquearon en
BSA 1%/TBS-T durante 1 hora. antes de la incubación
en anticuerpo
anti-fosfo-PDGFR-b
(Tyr-857) en tampón de bloqueo (dilución 1:1000)
durante 1 hora. Después de tres lavados en TBS-T,
las membranas se incubaron en IgG conjugada con HRP
anti-conejo de cabra (Amersham, dilución 1:25000)
durante 1 hora. Tres lavados más siguieron a la adición de sustrato
ECL. Las membranas fueron expuestas a Hyperfilm-ECL.
Con posterioridad, las membranas se hicieron tiras y se volvieron a
sondear con anticuerpo
anti-PDGFR-beta (Santa Cruz,
SC-339) en cuanto al PDGFR-beta
total.
Los siguientes compuestos muestran una CI_{50}
menor de 10 micromolar en este bioanálisis de inhibición de PDGFR
en células:
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
y
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)urea.
Claims (31)
1. El uso de un compuesto de arilurea de fórmula
I, una forma salina de un compuesto de Fórmula I, un estereoisómero
aislado o mezclado de un compuesto de Fórmula I, un éster de un
compuesto de fórmula I, un metabolito de un compuesto de fórmula I,
o un pro-fármaco de un compuesto de Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada
por PDGFR (Receptor del Factor de Crecimiento Derivado de
Plaquetas) en mamíferos, o en una célula de mamífero del
mismo
donde:
donde:
A es fenilo, opcionalmente sustituido 1, 2 o 3
veces con R^{3}, donde cada R^{3} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{5}, haloalquilo
C_{1}-C_{5}, hasta
per-haloalquilo, alcoxi
C_{1}-C_{5}, haloalcoxi
C_{1}-C_{5}, hasta
per-haloalcoxi, halógeno, ciano, o nitro; o A es un
grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente sustituido 1, 2, 3,
4, 5 o 6 veces con R^{4} donde cada R^{4} es independientemente
alquilo C_{1}-C_{5} o
halógeno;
B es fenileno, opcionalmente sustituido 1, 2 o 3
veces con R^{2}, o naftileno, opcionalmente sustituido
opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces con R^{2}, donde cada
R^{2} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{5}, haloalquilo
C_{1}-C_{5}, hasta
per-haloalquilo, alcoxi
C_{1}-C_{5}, haloalcoxi
C_{1}-C_{5} hasta
per-haloalcoxilo, halógeno, ciano o nitro;
Q es ciano,
-C(O)-R^{a}, o
-C(O)-NR^{b}R^{c}, donde cada R^{a},
R^{b} y R^{c} es independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{5},
L es -O- o -S-,
m es un número entero 0, 1, 2 o 3, y
cada R^{1} es independientemente halógeno,
alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo
C_{1}-C_{5}, hasta
per-haloalquilo, alcoxi
C_{1}-C_{5}, haloalcoxi
C_{1}-C_{5}, hasta
per-haloalcoxi, N-oxo o
N-hidroxi.
2. El uso de la reivindicación 1 donde para el
compuesto de fórmula (I), cada R^{2} es independientemente flúor,
cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo,
terc-butilo, trifluorometilo, metoxi, CN o
NO_{2}.
3. El uso de las reivindicaciones 1 o 2, donde
para el compuesto de fórmula (I), cada R^{3} es independientemente
flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
isopropilo, iso-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi,
trifluorometoxi, CN o NO_{2} y cada R^{4} es independientemente
flúor, cloro, bromo o metilo.
4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-3 donde para el compuesto de fórmula (I), cada
R^{1} es independientemente metilo, etilo, propilo, oxígeno,
ciano, n-oxo o n-hidroxi y cada
R^{a}, R^{b} y R^{c} es independientemente H o metilo.
5. El uso de las reivindicaciones
1-4 donde para el compuesto de fórmula (I), A es
fenilo sustituido.
\newpage
6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-4 donde para el compuesto de fórmula (I), A es un
grupo de fórmula:
opcionalmente sustituido 1, 2, 3 o
4 veces con R^{4}, donde cada R^{4} es independientemente cloro
o
flúor.
7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-6 donde para el compuesto de fórmula (I), B es
fenileno.
8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-6 donde para el compuesto de fórmula (I), B es
naftileno.
9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-6 donde para el compuesto de fórmula (I), B es
fenileno sustituido al menos con un átomo de flúor.
10. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-9 donde para el compuesto de fórmula (I), L es
oxígeno.
11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-10 donde para el compuesto de fórmula (I), cada
R^{3} es cloro, bromo, terc-butilo,
trifluorometilo o metoxi.
12. El uso de la reivindicación 1 donde para el
compuesto de fórmula (I),
A es
4-cloro-3-trifluorometilfenilo,
4-fluoro-3-trifluorometilfenilo,
4-bromo-3-trifluorometilfenilo,
o
2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-6-ilo;
B es fenileno, clorofenileno o
fluorofenileno;
L es -O-;
y
Q es ciano,
C(O)-NH_{2}, o
C(O)-NHMe.
13. El uso de la reivindicación 1 donde el
compuesto de fórmula (I), es:
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(1-hidroxi-2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(1-hidroxi-2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)urea,
N-(6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil)-N'-(4-(2-ciano-4-piridiloxi)fenil)urea,
o
N-(6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil))-N'-(4-(2-ciano-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea.
14. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-13 donde se utiliza una sal alcalina
farmacéuticamente aceptable de un ácido orgánico de fórmula
(I).
15. El uso de las reivindicaciones
1-13 donde se utiliza una sal alcalina
farmacéuticamente aceptable de un ácido orgánico de fórmula (I),
seleccionado entre ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico (sal tosilato), ácido
1-naftalenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico,
ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético,
o ácido mandélico.
16. El uso de la reivindicación 1 donde el
compuesto de fórmula I es una sal hidrocloruro, bencenosulfonato, o
metanosulfonato farmacéuticamente aceptable de
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-2-fluoro-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea
o
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea.
17. El uso de la reivindicación 1 donde el
compuesto de fórmula (I), es una sal tosilato de
N-(4-cloro-3-(trifluoro-
metil)fenil-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea.
metil)fenil-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea.
18. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-17 que comprende el uso de un agente farmacéutico
adicional con el compuesto de fórmula (I) en forma de una
composición.
19. El uso de la reivindicación 18, donde el
agente farmacéutico adicional es un agente
anti-hiper-proliferativo.
20. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-19, donde dicha afección es la restenosis
siguiente a la angioplastia.
21. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-19, donde dicha afección es el rechazo de un
injerto siguiente al transplante de un tejido del donador a un
anfitrión.
22. El uso de un compuesto de diarilurea de
fórmulas X, Y, ZA, ZB, ZC o ZD, una forma salina de un compuesto de
fórmulas X, Y, ZA, ZB, ZC o ZD, un estereoisómero aislado o mezclado
de un compuesto de fórmulas X, Y, ZA, ZB, ZC o ZD, un éster de un
compuesto de fórmulas X, Y, ZA, ZB, ZC o ZD, un metabolito de un
compuesto de fórmulas X, Y, ZA, ZB, ZC o ZD, o un profármaco de un
compuesto de fórmulas X, Y, ZA, ZB, ZC o ZD,
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y
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donde
cada R^{3} es independientemente halógeno o
trifluorometilo y
cada R^{2} es independientemente flúor, cloro,
bromo, metilo, trifluorometilo, metoxi, CN o NO_{2}
la variable n es 0, 1, 2, 3 o 4 y
la variable p es 0, 1 o 2 para la fabricación de
un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección
mediada por PDGFR (Receptor del Factor de Crecimiento Derivado de
Plaquetas) en mamíferos, o una célula de mamífero del mismo.
23. El uso de la reivindicación 22 donde se
utiliza una sal alcalina farmacéuticamente aceptable de un ácido
orgánico de fórmula (I).
24. El uso de la reivindicación 22 donde se
utiliza una sal alcalina farmacéuticamente aceptable de un ácido
orgánico de fórmula (I), seleccionado entre ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico (sal
tosilato), ácido 1-naftalenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico,
ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético,
o ácido mandélico.
25. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
22 a 24, donde dicha afección es la restenosis siguiente a la
angioplastia.
26. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
22 a 24, donde dicha afección es el rechazo de un injerto siguiente
al transplante de un tejido del donador a un anfitrión.
27. Un stent intravascular para su introducción
en un lúmen vascular, que comprende:
un cuerpo alargado que tiene superficies, donde
dichas superficies comprenden una cantidad eficaz de un compuesto
de la reivindicación 1 o 22 para inhibir la restenosis.
28. Un stent intravascular según la
reivindicación 27, donde el sustrato que comprende dicho compuesto
está sobre dicha superficie.
29. Un stent intravascular según la
reivindicación 28, donde dicho sustrato está impregnado con dicho
compuesto.
30. Un stent intravascular de la reivindicación
27, donde dicho cuerpo alargado es sustancialmente cilíndrico.
31. Un stent intravascular según la
reivindicación 27, donde las superficies comprenden un armazón
metálico que es cilíndrico y tiene caras interna y externa.
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