ES2288694T3 - Diaril ureas para enfermedades mediadas por el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas. - Google Patents

Diaril ureas para enfermedades mediadas por el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas. Download PDF

Info

Publication number
ES2288694T3
ES2288694T3 ES04776037T ES04776037T ES2288694T3 ES 2288694 T3 ES2288694 T3 ES 2288694T3 ES 04776037 T ES04776037 T ES 04776037T ES 04776037 T ES04776037 T ES 04776037T ES 2288694 T3 ES2288694 T3 ES 2288694T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
compound
formula
phenyl
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04776037T
Other languages
English (en)
Inventor
Scott Wilhelm
Jacques Dumas
Gaetan Ladouceur
Mark Lynch
William J. Scott
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharmaceuticals Corp
Original Assignee
Bayer Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33545309&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2288694(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Pharmaceuticals Corp filed Critical Bayer Pharmaceuticals Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2288694T3 publication Critical patent/ES2288694T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5041—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects involving analysis of members of signalling pathways
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/5743—Specifically defined cancers of skin, e.g. melanoma
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57438—Specifically defined cancers of liver, pancreas or kidney
    • G01N33/5751—
    • G01N33/57525—
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/204—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with nitrogen-containing functional groups, e.g. aminoxides, nitriles, guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

El uso de un compuesto de arilurea de fórmula I, una forma salina de un compuesto de Fórmula I, un estereoisómero aislado o mezclado de un compuesto de Fórmula I, un éster de un compuesto de fórmula I, un metabolito de un compuesto de fórmula I, o un pro-fármaco de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por PDGFR (Receptor del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas) en mamíferos, o en una célula de mamífero del mismo donde: A es fenilo, opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces con R3, donde cada R3 es independientemente alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, hasta per-haloalquilo, alcoxi C1-C5, haloalcoxi C1-C5, hasta per-haloalcoxi, halógeno, ciano, o nitro; o A es un grupo de fórmula: opcionalmente sustituido 1, 2, 3, 4, 5 o 6 veces con R4 donde cada R4 es independientemente alquilo C1-C5 o halógeno; B es fenileno, opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces con R2, o naftileno, opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces con R2, donde cada R2 es independientemente alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, hasta per-haloalquilo, alcoxi C1-C5, haloalcoxi C1-C5 hasta per-haloalcoxilo, halógeno, ciano o nitro; Q es ciano, -C(O)-Ra, o -C(O)-NRbRc, donde cada Ra, Rb y Rc es independientemente H o alquilo C1-C5, L es -O- o -S-, m es un número entero 0, 1, 2 o 3, y cada R1 es independientemente halógeno, alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, hasta per-haloalquilo, alcoxi C1-C5, haloalcoxi C1-C5, hasta per-haloalcoxi, N-oxo o N-hidroxi.

Description

Diaril ureas para enfermedades mediadas por el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas.
Esta solicitud reivindica las ventajas de las Solicitudes Provisionales de los Estados Unidos Núms. 60/556.062, presentada el 25 de Marzo, 2004, 60/520.399, presentada el 17 de Noviembre, 2003, y 60/471.735, presentada el 20 de Mayo, 2003, cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia en su totalidad.
Antecedentes de la invención
Uno de los reguladores clave de la formación estromática es el factor de crecimiento derivado de plaquetas, también denominado PDGF. El PDGF fue identificado originalmente como el producto del oncogen v-sis del virus del sarcoma de simios (Heldin, C.H., et al., J Cell Sci Suppl, 1985, 3, 65-76). Este factor de crecimiento está formado por dos cadenas peptídicas, referidas como cadenas A y B que comparten una homología del 60% en su secuencia de aminoácidos primaria. Las cadenas están entrecruzadas con disulfuro para formar la proteína madura de 30 kDa compuesta por los homo- o hetero-dímeros AA, BB o AB. El PDGF se encuentra a elevados niveles en las plaquetas, y es expresado por las células endoteliales y las células de la musculatura lisa vascular. El PDGF se une con gran afinidad al receptor de PDGF, un receptor tirosina cinasa transmembrana de 124 kDa de 1106 aminoácidos (Heldin, C.H., A. Ostman, y L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta, 1998. 1378(1), 79-113). El PDGFR se encuentra en forma de cadenas de homo- o hetero-dímeros que tienen una homología total del 30% en su secuencia de aminoácidos y una homología del 64% entre sus dominios cinasa (Heldin, C.H., et al. Embo J, 1988, 7(5), 1387-93). El PDGFR es un miembro de la familia de receptores tirosina cinasa con dominios cinasa divididos que incluye VEGFR2 (KDR), c-Kit, y FLT3. El receptor de PDGF es expresado principalmente en fibroblastos, células musculares lisas, y pericitos y en un grado menor en neuronas, células mesangiales del riñón, de Leydig, y de Schwann del sistema nervioso central. Después de unirse al receptor, el PDGF induce la dimerización del receptor y experimenta auto- y trans-fosforilación de los restos tirosina que aumenta la actividad cinasa del receptor y promueve el reclutamiento de efectores aguas abajo por medio de la activación de los dominios de unión a la proteína SH2. Numerosas moléculas de señalización forman complejos con el PDGFR activado incluyendo PI-3-cinasa, fosfolipasa C-gamma, src y GAP (proteína de activación de GTPasa para p21-ras) (Soskic, V., et al. Biochemistry, 1999, 38(6), 1757-64). Por medio de la activación de la PI-3-cinasa, el PDGF activa la ruta de señalización Rho que induce la motilidad y la migración celular, y por medio de la activación de GAP, induce la mitogénesis a través de la activación de p21-ras y la ruta de señalización MAPK.
En adultos, la principal función del PDGF es facilitar e incrementar la velocidad de curación de las heridas y para mantener la homeostasis de los vasos sanguíneos (Baker, E.A. y D.J. Leaper, Wound Repair Regen, 2000. 8(5), 392-8; Yu, J., A. Moon, and H.R. Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001. 282(3), 697-700). El PDGF se encuentra a elevadas concentraciones en las plaquetas y es un potente quimioatrayente para los fibroblastos, las células de músculo liso, los neutrófilos y los macrófagos. Además de su papel en la curación de heridas el PDGF ayuda a mantener la homeostasis vascular. Durante el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, el PDGF recluta pericitos y células de músculo liso que son necesarias para la integridad estructural de los vasos. Se piensa que el PDGF juega un papel similar durante la neovascularización tumoral. Como parte de su papel en la angiogénesis, el PDGF controla la presión de los fluidos intersticiales, regulando la permeabilidad de los vasos por medio de su regulación de la interacción entre las células del tejido conectivo y la matriz extracelular.
La familia de ligandos de PDGFR es un grupo de ligandos homo- y heterodiméricos unidos por medio de un puente disulfuro que se pueden encontrar en tres formas, AA, AB y BB. El PDGF es un potente mitógeno y factor quimiotáctico para una variedad de células mesenquimáticas, tales como los fibroblastos, las células del músculo liso vascular, las células mesangiales glomerulares y las células gliales del cerebro. El PDGF ha sido implicado en una variedad de afecciones patológicas, incluyendo el cáncer, la aterosclerosis, la restenosis, la cirrosis hepática, la fibrosis pulmonar, y la glomerulonefritis. El PDGF ejerce su actividad biológica mediante la unión al receptor de PDGF (PDGFR) que induce la dimerización del receptor. PDGF-AA induce solamente dímeros de receptor \alpha/\alpha, PDGF-AB induce dímeros de receptor \alpha/\alpha y \alpha/\beta, y PDGF-BB induce las tres combinaciones diméricas de receptor. Una vez dimerizado, el PDGFR experimenta una trans-fosforilación en una tirosina, activándola para las interacciones de señalización intracelulares que median los cambios en la expresión génica, la migración celular y la proliferación.
Después de la lesión vascular se ajusta el procedimiento reparativo restenótico, y en unos pocos días las células de músculo liso vascular (vSMC) lesionadas y muertas liberan factores de crecimiento, tales como bFGF, que induce la proliferación de vSMC mediales a lo largo de los 3-5 días siguientes. Las vSMC migran a la neoíntima, donde aproximadamente la mitad experimentan una proliferación del ciclo celular en la íntima, y la otra mitad no se divide. El PDGF-BB puede ser un factor quimiotáctico central implicado en la curación de heridas después del trauma vascular ya que es tanto mitogénico para las vSCM cultivadas por medio de la activación de los receptores de PDGF, como quimiotáctico por medio de la activación de PDGFR\beta. In vivo, el PDGF-BB actúa predominantemente como factor quimiotáctico sobre vSMC. Se ha demostrado que la inyección de PDGF-BB incrementa la migración de vSMC más de 10 veces, pero la proliferación solamente 2 veces (A. Jawein et al. J. Clin. Invest. 1992, 89, 507). Además, se ha demostrado que los anticuerpos anti-PDGF bloquean la migración de vSMC, pero no su proliferación (G.A.A. Ferns Science 1991, 253, 1129). El inhibidor de PDGFR RPR101511A evitaba la restenosis definida angiográficamente siguiente a angioplastia (G. Bilder et al. Circulation 1999, 99, 3292). De un modo similar, se demostró que el inhibidor de PDGFR CT52923 inhibe la formación de la neoíntima siguiente a la lesión de la arteria carótida en los estudios in vivo en rata (J.C. Yu et al. J. Pharmacol. Exp. Therap. 2001, 298, 1172).
La transducción de la señal a través de PDGFR ha sido ligada a la migración y proliferación de las células de músculo liso vascular (vSMC) que conduce a la vasculopatía del aloinjerto y por último al rechazo del injerto. Se demostró que el inhibidor de PDGFR AG-1295 reducía la formación de neoíntima en la vasculopatía de aloinjerto aórtico en un modelo de rata de formación de neoíntima (M. Karck et al. Transplantation 2002, 74, 1335).
A pesar de la evidencia biológica de que los inhibidores de PDGFR conocidos en la técnica tienen el potencial de ser utilizados en medicamentos, existe la necesidad de nuevos inhibidores de este receptor tirosina cinasa.
Las diarilureas son una clase de inhibidores de serina-treonina cinasa así como inhibidores de la tirosina cinasa bien conocidos en la técnica. Las siguientes publicaciones ilustran su utilidad como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer, los trastornos de la angiogénesis, y los trastornos inflamatorios:
Redman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 9-12.
Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778.
Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2047-2050.
Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2051-2054.
Ranges et al., Book of Abstracts, 220th ACS National Meeting, Washington, DC, USA, MEDI 149.
Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1559-1562.
Lowinger et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6(suppl.), 335.
Lyons et al., Endocr. Relat. Cancer 2001, 8, 219-225.
Riedl et al., Book of Abstracts, 92º AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, resumen 4956.
Khire et al., Book of Abstracts, 93º AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, resumen 4211.
Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110
Regan et al., J Med Chem. 2002, 45, 2994-3008.
Pargellis et al., Nature Struct. Biol 2002, 9(4), 268-272.
Carter et al., Book of Abstracts, 92º AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, resumen 4954.
Vincent et al., Book of Abstracts, 38º ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, resumen 1900.
Hilger et al., Book of Abstracts, 38º ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, resumen 1916
Moore et al., Book of Abstracts, 38º ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, resumen 1816
Strumberg et al, Book of Abstracts, 38º ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, resumen 121.
Madwed JB: Book of Abstracts, Protein Kinases. Novel Target Identification and Validation for Therapeutic Development, San Diego, CA, USA, Marzo 2002.
Roberts et al., Book of Abstracts, 38º ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, resumen 473.
Tolcher et al, Book of Abstracts, 38º ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, resumen 334.
Karp et al., Book of Abstracts, 38º AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, resumen 2753.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona el uso de compuestos específicos para la fabricación de un medicamento para tratar, aliviar, prevenir, modular, etc., las afecciones y enfermedades en seres humanos y otros mamíferos que están asociadas con y/o mediadas por rutas de transducción de la señal que comprenden el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR). Los métodos de la presente invención proporcionan especialmente la modulación de enfermedades y afecciones asociadas y/o mediadas por PDGFR-beta.
En particular, la presente invención proporciona dispositivos (p. ej., stents y otros materiales en contacto con la sangre y/o las células), composiciones, y el uso de compuestos específicos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, alivio, prevención, o modulación de la restenosis siguiente a cirugía angioplástica u otros procedimientos invasivos que afectan al sistema vascular, y al rechazo de injertos siguiente al transplante de un tejido donador a un anfitrión. El uso puede comprender, p. ej., la utilización de un compuesto de arilurea como se describe más abajo, las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y los profármacos del mismo.
Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para tratar cualquiera de las afecciones o enfermedades mediadas por PDGFR-beta, incluyendo cualquier consecuencia no deseada y/o perjudicial de un procedimiento invasivo realizado en el organismo, especialmente en el sistema vascular, incluyendo, pero no limitadas a, angioplastia, aterectomía, injerto arterial, introducción de un stent en la pared del vaso, y endarterectomía. Los compuestos pueden ser aplicados directamente en la zona afectada (p. ej., combinados con un material o portador diseñado para liberar el compuesto) o en un dispositivo o material que es introducido en el sitio diana.
Los compuestos de arilurea utilizados según la presente invención comprenden compuestos de Fórmula I, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, profármacos de los mismos, y cualquiera de los derivados activos de los mismos, que son referidos colectivamente en la presente memoria como "compuestos de la invención" y similares. La Fórmula I es como sigue:
A - NH - C(O) - NH - B- L - M - Q
(I)
donde
A es fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{5}, halogenoalquilo C_{1}-C_{5}, hasta perhaloalquilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, halógeno, ciano, y nitro; Alternativamente, A es un grupo de fórmula:
1
opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{5} y halógeno;
B es fenileno o naftileno, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{5}, halogenoalquilo C_{1}-C_{5}, hasta perhaloalquilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, halógeno, ciano, y nitro;
L es un conector seleccionado entre -O- o -S-;
M es un anillo de piridina, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{5}, halogenoalquilo C_{1}-C_{5}, hasta perhaloalquilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, halógeno, e hidroxi; y
Q es ciano, -C(O)-R_{1}, o -C(O)-NR_{1}R_{2}, donde R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre H o alquilo inferior.
Los grupos alquilo C_{1}-C_{5} adecuados incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, y pentilo, así como los isómeros ramificados tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, etc. El término "alcoxi C_{1}-C_{5}" representa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene átomos de carbono saturados que pueden ser lineales o ramificados con ramificación sencilla o múltiple, e incluye grupos tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y similares. También incluye grupos halogenados tal como 2,2-dicloroetoxi, trifluorometoxi, y similares.
Los halógenos adecuados incluyen F, Cl, Br, y/o I, siendo posible desde una sustitución única a una sustitución per (esto es todos los átomos H de un grupo remplazados por un átomo de halógeno) donde un grupo alquilo está sustituido con halógeno, siendo también posible una sustitución mixta de tipos de átomos de halógeno en un radical dado. Los halógenos preferidos son Cl, Br y F.
El término "halogenoalquilo C_{1}-C_{5} hasta perhaloalquilo" incluye los grupos alquilo que tienen uno o más hidrógenos del alquilo remplazados por halógeno, y grupos alquilo que tienen todos los hidrógenos del alquilo remplazados por halógeno. Los ejemplos incluyen clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y similares.
Cuando cualquier radical es "sustituido", puede tener hasta el número más alto de sustituyentes indicados, y cada sustituyente puede estar localizado en cualquier posición disponible del radical anclado a través de cualquier átomo del sustituyente. "Cualquier posición disponible" significa cualquier posición del radical que es químicamente accesible por medios conocidos en la técnica o ilustrado en la presente memoria y que no crea una molécula indebidamente inestable. Cuando existen dos o más sustituyentes en cualquier radical, cada sustituyente se define independientemente de cualquier otro sustituyente y puede, por consiguiente, ser igual o diferente. El término "opcionalmente sustituido" significa que el radical modificado de este modo puede no estar sustituido, o estar sustituido con el sustituyente o los sustituyentes identificados.
Se entiende que puesto que M es piridina, el término "hidroxi" como sustituyente de piridina opcional incluye 2-, 3-, y 4-hidroxipiridina, pero también incluye aquellas estructuras referidas en la técnica como 1-oxopiridina, 1-hidroxipiridina y N-oxido de piridina.
Cuando se utiliza la forma plural de los compuestos, sales, y similares, en la presente memoria, ésta se toma para representar también un único compuesto, sal, o similar.
Los compuestos de la invención de particular interés incluyen aquellos de Fórmula I donde B es fenileno, opcionalmente sustituido con halógeno.
Los compuestos de la invención de particular interés también incluyen aquellos de Fórmula I donde L es -O-.
Los compuestos de la invención de particular interés también incluyen aquellos de Fórmula I donde A es fenilo, sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{5}, halogenoalquilo C_{1}-C_{5}, hasta perhaloalquilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, y halógeno, o A es un grupo de fórmula:
2
opcionalmente sustituido con 1-6 átomos de halógeno.
Los compuestos de la invención de particular interés también incluyen aquellos de Fórmula I donde:
A es 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-3-trifluorometilfenilo, o 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-6-ilo;
B es fenileno, clorofenileno o fluorofenileno; L es -O-;
M es piridina o 1-hidroxipiridina; y
Q es ciano, C(O)-NH_{2}, o C(O)-NHMe.
Los compuestos de la invención de particular interés también incluyen aquellos seleccionados entre:
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(1-hidroxi-2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(1-hidroxi-2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)urea,
N-(6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil))-N'-(4-(2-ciano-4-piridiloxi) fenil)urea, y
N-(6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil))-N'-(4-(2-ciano-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isoméricas geométricas. Todas estas configuraciones (incluyendo los enantiómeros y diastereoisómeros), están incluidas en el alcance de la presente invención. Numerosos compuestos de Fórmula I poseen centros asimétricos, dependiendo de la localización y naturaleza de los diversos sustituyentes. Estos compuestos pueden existir por lo tanto en formas racémicas y ópticamente activas así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de las mismas, y en forma de diastereoisómeros y mezclas diastereoisoméricas. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en configuración (R) o (S) o en configuración (R,S). En ciertos casos, la asimetría también puede estar presente debido a la rotación restringida en torno a un enlace dado, por ejemplo, el enlace central que une dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados. Se considera que todos estos compuestos, incluyendo los isómeros cis, isómeros trans, mezclas diastereoisoméricas, racematos, mezclas no racémicas de enantiómeros, sustancialmente puras, y enantiómeros puros, están dentro del alcance de los compuestos de esta invención y son referidos colectivamente cuando se hace referencia a los compuestos de esta invención. Por lo tanto, los métodos de la presente invención abarcan el uso de cualquier forma racémica
aislada y ópticamente activa de los compuestos descritos en la Fórmula I que poseen actividad inhibidora de PDGFR.
Los métodos de separación de las mezclas enantioméricas son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los isómeros ópticos pueden ser obtenidos por resolución de mezclas racémicas según los procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante formación de sales diastereoisoméricas utilizando un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de los ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico. Se pueden separar las mezclas de diastereoisómeros en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos son liberados de las sales diastereoisoméricas separadas.
Otro procedimiento para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una cromatografía de columna quiral (p. ej., columnas de HPLC quirales) seleccionadas óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas de HPLC quirales adecuadas son fabricadas por Diacel, p. ej., Chiracel OD y Chiracel OJ. Los compuestos ópticamente activos de Fórmula (I) se pueden obtener del mismo modo utilizando sustancias de partida ópticamente activas. La presente invención abarca cualquier isómero o mezcla racémica pura o parcialmente purificada, aislada, separada de los compuestos de fórmula I que poseen actividad inhibidora de PDGFR, y/o eficacia al modular cualquiera de las enfermedades y/o afecciones mencionadas en la presente memoria. Se entiende que el término estereoisómero abarca los diastereoisómeros, enantiómeros, isómeros geométricos, etc.
Los compuestos preferidos son aquellos con la configuración absoluta del compuesto de Fórmula I que producen la actividad biológica más deseable y también están incluidos en el alcance de la presente invención. La purificación de dichos isómeros y la separación de dichas mezclas isoméricas se puede completar mediante mecanismos normalizados conocidos en la técnica. La frase "enantiómeros sustancialmente puros" significa que no está presente más de aproximadamente el 5% p/p del enantiómero opuesto correspondiente.
Las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, así como los profármacos utilizados comúnmente de estos compuestos, también están dentro del alcance de la invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a una sal de adición de ácido inorgánico, u orgánico, relativamente no tóxica de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Las sales adecuadas son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o aquellas como, por ejemplo, las sales de adición de ácido orgánico o inorgánico de los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de ácido adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, benzenesulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, cinamato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanesulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metanesulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen pero no están limitados a ácidos halogenados (tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico), ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen pero no están limitados a los ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico, o sulfámico, incluyendo los ejemplos ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido trifluoroacético, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido 2- o 3-hidroxibutírico, ácido \gamma-aminobutírico (GABA), ácido glucónico, ácido glucosamonocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos (tales como ácido glutámico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N-acetilasparragina o N-acetilcisteína), ácido pirúvico, ácido acetoacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 1-naftalenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, fosfoserina, y ácido 2- o 3-glicerofosfórico.
Además, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas de bases inorgánicas, tales como las sales que contienen cationes alcalinos (p. ej., Li^{+}, Na^{+}, o K^{+}), cationes alcalinotérreos (p. ej., Mg^{+2}, Ca^{+2}, o Ba^{+2}), el catión amonio, así como las sales ácidas de bases orgánicas, incluyendo cationes amonio sustituido alifático y aromático, amonio cuaternario, tales como los que se originan a partir de la protonación o peralquilación de la trietilamina, la N,N-dietilamina, la N,N-diciclohexilamina, la lisina, la piridina, la N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), el 1,4-diazabiclo[2,2,2]-octano (DABCO), el 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN) y el 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU).
Las sales básicas incluyen sales de metales alcalinos tales como las sales de potasio y sodio, las sales de metales alcalinotérreos tales como las sales de calcio y magnesio, y las sales de amonio con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina. Adicionalmente, los grupos que contienen nitrógeno alcalino pueden ser cuaternarizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como el sulfato de dimetilo, dietilo, y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
La formación de profármacos es bien conocida en la técnica con el fin de intensificar las propiedades del compuesto parental; tales propiedades incluyen solubilidad, absorción, bioestabilidad y tiempo de liberación (véase "Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems" (Sexta Edición), editado por Ansel et al., publicado por Williams & Wilkins, páginas 27-29, (1995) que se incorpora en la presente memoria como referencia). Las principales reacciones de biotransformación de fármacos incluyen la N-desalquilación, la O-desalquilación, la hidroxilación alifática, la hidroxilación aromática, la N-oxidación, la S-oxidación, la desaminación, las reacciones de hidrólisis, la glucuronidación, la sulfación y acetilación (véase Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (Novena Edición), editor Molinoff et al., pub. por McGraw-Hill, páginas 11-13, (1996), que se incorpora en la presente memoria como referencia).
La potente actividad inhibidora de la N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-N-metilcarbamoil-4-piridiloxi]fenil}urea, un compuesto de la presente invención, así como varios de sus análogos descritos en la presente memoria, ha sido demostrada en análisis in vitro (bioquímicos) e in vivo (celulares) de actividad PDGFR.
Si bien no se desea estar unido a ninguna teoría o mecanismo de acción, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención poseen la capacidad de modular la actividad cinasa de PDGFR. Los métodos de la presente invención, no obstante, no están limitados a ningún mecanismo concreto o a cómo logran los compuestos su efecto terapéutico. Por el término "modular", se quiere significar que la actividad funcional de la ruta (o componente de ella) cambia en comparación con su actividad normal en ausencia del compuesto. Este efecto incluye cualquier calidad o grado de modulación, incluyendo, incremento, efecto agonístico, aumento, intensificación, efecto facilitador, estimulación, descenso, bloqueo, inhibición, reducción, disminución, efecto antagónico, etc.
Por medio de la frase "actividad cinasa", se quiere significar una actividad catalítica en la que un fosfato gamma de la adenosina trifosfato (ATP) es transferido a un resto aminoácido (p. ej., serina, treonina, o tirosina) en un sustrato proteico. Un compuesto puede modular la actividad cinasa, p. ej., inhibiéndola por competición directa con el ATP por el bolsillo de unión a ATP de la cinasa, produciendo un cambio conformacional en la estructura de la enzima que afecta a su actividad (p. ej., desorganizando la estructura tridimensional biológicamente activa), etc.
Se puede determinar la actividad cinasa rutinariamente utilizando métodos de análisis convencionales. Los análisis de cinasa comprenden típicamente la enzima cinasa, los sustratos, tampones, y componentes de un sistema de detección. Un análisis de cinasa típico implica la reacción de una proteína cinasa con un sustrato peptídico y un ATP, tal como ATP-P^{32}, para producir un producto final fosforilado (por ejemplo, una fosfoproteína cuando se utiliza el sustrato peptídico. El producto final resultante puede ser detectado utilizando cualquier método adecuado. Cuando se utiliza ATP radiactivo, se puede separar una fosfoproteína marcada radiactivamente del ATP-gamma-P^{32} que no ha reaccionado utilizando una membrana de afinidad o una electroforesis en gel, y después visualizar en el gel utilizando la autorradiografía o detectar con un contador de centelleo. También se pueden utilizar métodos no radiactivos. Los métodos pueden utilizar un anticuerpo que reconoce el sustrato fosforilado, p. ej., un anticuerpo anti-fosfotirosina. Por ejemplo, se puede incubar la enzima cinasa con un sustrato en presencia de ATP y tampón de cinasa en condiciones que sean eficaces para que la enzima fosforile el sustrato. Se puede separar la mezcla de reacción, p. ej., electroforéticamente, y después se puede medir la fosforilación del sustrato, p. ej., mediante transferencia Western utilizando un anticuerpo anti-fosfotirosina. El anticuerpo puede ser marcado con una marca detectable, p. ej., una enzima, tal como HRP, avidina o biotina, reactivos quimioluminiscentes, etc. Otros métodos pueden utilizar otros formatos de ELISA, separación con membrana de afinidad, análisis de polarización de fluorescencia, análisis quimioluminiscentes, etc.
Una alternativa a un formato radiactivo es la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia de resolución con el tiempo (TR-FRET). Este método sigue la reacción de cinasa normalizada, donde un sustrato, p. ej., poli(GluTyr) biotinilado, es fosforilado por una proteína cinasa en presencia de ATP. El producto final puede ser detectado con un anticuerpo fosfoespecífico de quelato de europio (anti-fosfotirosina o fosfoserina/treonina), y estreptavidina-APC, que se une al sustrato biotinilado. Estos dos componentes se reúnen espacialmente tras la unión, y la transferencia de energía desde el anticuerpo fosfoespecífico hacia el aceptor (SA-APC) produce una lectura de salida fluorescente en el formato homogéneo.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para fabricar un medicamento para tratar y/o prevenir cualquier enfermedad o afección mediada por rutas de transducción de señales que comprenden el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR). Una enfermedad o afección "mediada" por PDGFR indica que el receptor es parte de una ruta de transducción de la señal que está implicada en cualquier aspecto del fenotipo de la enfermedad (p. ej., cuando un defecto en el propio receptor está implicado en la "causa" de la enfermedad; cuando la estimulación del receptor por su ligando induce motilidad, migración, y/o proliferación celular que produce un fenotipo de la enfermedad; cuando la estimulación o fosforilación del receptor produce restenosis; cualquier actividad funcional de PDGFR que, cuando es expresado inapropiadamente, da como resultado un síntoma de enfermedad y/o fenotipo). El término "tratamiento" se utiliza convencionalmente, p. ej., gestión o cuidado de un sujeto con el fin de combatir, reducir, mitigar, mejorar la afección, etc. de una enfermedad o afección. Las enfermedades y afecciones que se pueden tratar incluyen, pero no están limitadas a la prevención de la restenosis y el rechazo de injertos.
Las siguientes patentes y publicaciones hacen referencia a la inhibición de PDGF/PDGFR y se incorporan en la presente memoria para su descripción de los estados de enfermedad mediados por PDGFR-beta y los análisis para determinar semejante actividad
US 5.094.941
Hart, et al.
US 5.371.205
Kelly, et al.
US 5.418.135
Pang
US 5.444.151
Vassbotn, et al.
US 5.468.468
LaRochelle, et al.
US 5.567.584
Sledziewski, et al.
US 5.618.678
Kelly, et al
US 5.620.687
Hart, et al
US 5.648.076
Ross, et al.
US 5.668.264
Janjic, et al.
US 5.686.572
Wolf, et al.
US 5.817.310
Ramakrishnan, et al.
US 5.833.986
LaRochelle, et al
US 5.863.739
LaRochelle, et al.
US 5.872.218
Wolf, et al.
US 5.882.644
Chang, et al.
US 5.891.652
Wolf, et al.
US 5.976.534
Hart, et al.
US 5.990.141
Hirth, et al.
US 6.022.854
Shuman
US 6.043.211
Williams, et al.
US 6.110.737
Escobedo, et al.
US 6.207.816B1
Gold, et al.
US 6.228.600B1
Matsui, et al.
US 6.229.002B1
Janjic, et al.
US 6.316.603B1
McTigue, et al.
US 6.372.438B1
Williams, et al.
US 6.403.769B1
La Rochelle, et al.
US 6.440.445B1
Nowak, et al.
US 6.475.782B1
Escobedo, et al.
WO02/083849
Rosen, et al.
WO02/083704
Rosen, et al.
WO02/081520
Boesen, et al.
WO02/079498
Thomas, et al.
WO02/070008
Rockwell, et al.
WO099/59636
Sato, et al.
WO099/46364
Cao, et al.
WO099/40118
Hanai, et al.
WO99/31238
Yabana, et al.
WO99/29861
Klagsbrun, et al.
WO98/58053
Kendall, et al.
WO98/51344
Maini, et al.
WO98/33917
Alitalo, et al.
WO98/31794
Matsumoto, et al.
WO98/16551
Ferrara, et al.
WO98/13071
Kendall, et al.
WO98/11223
Martiny-Baron, et al.
WO97/44453
Chen, et al.
WO97/23510
Plouet, et al.
WO9715662
Stinchcomb, et al.
WO97/08313
Ferrara, et al.
WO96/39515
Cao, et al.
WO96/23065
Smith, et al.
WO96/06641
Fleurbaaij, et al.
WO95/24473
Cao, et al.
WO98/22316
Kyowa
WO95/21868
Rockwell, et al.
WO02/060489
Xia, et al.
\vskip1.000000\baselineskip
PDGFR-beta
EP0869177
Matsui, et al.
WO090/10013
Matsui, et al.
WO97/37029
Matsui, et al.
\newpage
PDGFR-alfa
EP1000617
Lammers, et al.
EP0869177
Matsui, et al.
EP0811685
Escobedo, et al.
Las enfermedades mediadas por PDGFR-beta incluyen, p. ej., enfermedades y afecciones caracterizadas por proliferación celular, producción de matriz celular, movimiento celular, y/o producción de matriz extracelular. Los ejemplos específicos incluyen p. ej., tumores, malignidades, cáncer, metástasis, leucemia mieloide crónica, inflamación, enfermedades renales, nefropatía diabética, glomerulonefritis proliferativa mesangial, afecciones fibróticas, aterosclerosis, restenosis, arterioesclerosis relacionada con hipertensión, arterioesclerosis por rechazo de injerto de bypass venoso, esclerodermia, enfermedades pulmonares intersticiales, trastornos sinoviales, artritis, leucemias, linfomas, etc.
Dispositivos y otros materiales que comprenden los compuestos
La presente invención también hace referencia a dispositivos y otros materiales en contacto con la sangre y las células, tales como injertos vasculares, válvulas cardíacas, stents, y catéteres, que comprenden los compuestos de la presente invención.
La angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) es ampliamente utilizada para tratar pacientes con enfermedades de las arterias coronarias. La PTCA puede aliviar la isquemia de miocardio en pacientes con enfermedades de las arterias coronarias reduciendo la obstrucción del lúmen y mejorando el flujo coronario. Sin embargo, la estenosis siguiente a la PTCA es un problema significativo, desarrollando aproximadamente un 25% a 35% de los pacientes restenosis en 1 a 3 meses. Los stents (p. ej., un tubo o armazón metálico) y otros dispositivos han sido utilizados para aplicarlos a las complicaciones asociadas con PTCA. Aunque las tasas de restenosis han disminuido, muchos pacientes todavía experimentan un re-bloqueo de las arterias, que requiere repetir los procedimientos. Para hacer frente a estos problemas, los stents han sido recubiertos con una variedad de materiales y agentes activos diferentes para interrumpir los procesos biológicos que ocasionan la restenosis. Por consiguiente, la presente invención proporciona un dispositivo médico implantable, tal como un stent o un injerto, que comprende uno o más compuestos de la presente invención.
Los stents son estructuras, de forma típicamente cilíndrica o tubular, que se insertan en un canal anatómico para mantenerlo físicamente abierto, y si se desea, para expandir las paredes del canal. Los stents pueden ser colocados sobre catéteres con balón para la inserción a través de cavidades pequeñas, situadas en una localización deseada, y después expandidos hasta un diámetro más grande. Los stents pueden ser o bien expandibles con balón o bien autoexpandibles.
Los injertos se pueden colocar típicamente en un vaso sanguíneo o bien para remplazar un segmento enfermo que se ha separado, o bien para formar un conducto de bypass a través de un segmento lesionado de la pared del vaso como en el caso del aneurisma, por ejemplo. El injerto tiene una porción tubular que abarca el sitio del tejido lesionado y a través del cual fluye la sangre. El injerto tiene secciones en ambos extremos del tubo que se utilizan para asegurar el injerto al interior de la pared del vaso. El injerto también tiene una superficie externa, cuyas porciones están en contacto con una superficie interna de la pared del vaso sanguíneo, y una superficie interna en contacto con la sangre que fluye a través del vaso.
Los stents pueden tener cualquier diseño o forma que sea útil para el fin deseado. Por ejemplo, los stents pueden ser expandibles con balón, auto-expandibles, tubos, alambres, láminas, cintas, bobinas, espirales helicoidales, tejidos, comprender anillos individuales, comprender anillos sucesivos, de célula cerrada, de célula abierta, de tubo ranurado articulado en espiral, de patrón sinusoidal, de elementos sinusoidales fusionados helicoidales, de anillo corrugado, el stent de tántalo de Wiktor, etc. Los stents disponibles en el mercado incluyen, Cordis Palmaz-Schatz, Cordis Crown, Bx-Veclocity, S670, S7, ACS Multi-Link, Multi-Link Tetra, Multi-Link Penta, NIR, y Express. Pueden ser elaborados de cualquier material o materiales adecuados, incluyendo, p. ej., acero inoxidable, oro, platino/iridio, polímeros, aleación de niobio, aleaciones de cobalto, níquel-titanio, cobalto-cromo, etc.
Los agentes activos pueden recubrir directamente un dispositivo médico implantable, o impregnar o asociarse de otro modo con un material o portador (p. ej., una sustancia polimérica) que después se coloca en contacto con él. Una vez que el stent o injerto es implantado en un lúmen del sistema cardiovascular, el agente activo se libera, dando como resultado de ese modo la liberación en los tejidos locales. Estos también pueden ser referidos como dispositivos implantables recubiertos, medicados, o de elución de fármaco. Los diseños metálicos pueden ser recubiertos con recubrimientos de membrana superficial de polímero bioestable elastomérico, delgado (p. ej., 5-10 micrómetros) que comprenden el compuesto activo. El esqueleto del stent también puede comprender agujeros o pocillos taladrados que comprenden el fármaco (p. ej., en un sustrato polimérico de liberación controlada). Alternativamente, éste puede estar presente en una película que se funde sobre el esqueleto del stent.
Se puede utilizar cualquier método de asociación de un compuesto de la presente invención con un dispositivo implantable. Los compuestos pueden ser embebidos, implantados, aplicados como recubrimiento, impregnados, dispuestos en capas, cubiertos, etc. directamente sobre el dispositivo, o asociados de otro modo con el material portador. Existen muchos ejemplos de dispositivos implantables, dispositivos de elución de fármacos, materiales para lograr la liberación del fármaco, etc., y la presente invención no está limitada a los que se utilizan. Véase, p. ej., Waksman, Cardiovasc Radiat Med. 2002 Jul-Dec;3(3-4):226-41; Eberhart et al., J Biomater Sci Polym Ed. 2003;14(4):299-312; Wieneke et al., Expert Opin Investig Drugs. 2003 May; 12(5):771-9; Tsuji et al., Int J Cardiovasc Intervent. 2003; 5(1):13-6; U.S. Pat. Nos. 6.712.845; 6.709.514; 6.702.850; 6.673.385; 6.673.154; 6.620.194; 6.613.084; 6.589.546; 6.585.765; 6.574.851; 6.569.195; 6.555.157; 6.545.097; 6.530.951; 6.475.235; 6.395.326; 6.375.677; 6.364.893; 6.358.556;
6.335.029; 6.316.018; 6.273.908; 6.258.121 ;6.245.102; 6.179.789; 6.080.190; 5.879.697; 5.876.433; 5.527.324;
5.469.868; 5.464.650; 5.700.286; 5.605.696. El compuesto se puede combinar con materiales que lo liberan de forma controlada en el sistema, p. ej., para lograr concentraciones en estado estacionario del compuesto.
Los dispositivos pueden comprender adicionalmente cualquier agente farmacológico o activo que sea útil para tratar y/o prevenir la restenosis, incluyendo, pero no limitados a, agentes antibióticos, antineoplásicos, anti-inflamatorios, antiplaquetarios, anticoagulantes, fibrinolíticos, inhibidores de trombina, antimitóticos, y antiproliferativos.
La presente invención proporciona un stent intravascular para su introducción en un lúmen vascular, que comprende, p. ej., un cuerpo alargado que tiene superficies, donde dichas superficies comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para evitar y/o tratar y/o retrasar la restenosis. El stent puede tener superficies internas y externas, donde una superficie o ambas están recubiertas con compuestos. El stent puede tener cualquier estructura como se ha mencionado antes, p. ej., un armazón o esqueleto que sea expandible, auto-expandible, un tubo, un alambre, una lámina, una cinta, una bobina, una espiral helicoidal, un tejido, etc. Las superficies del stent se pueden recubrir directamente con el compuesto, o se pueden asociar con un portador o sustrato que comprenda el compuesto, p. ej., donde el sustrato o portador está impregnado con un compuesto de fórmula I. El stent puede tener cualquier geometría adecuada, p. ej., un cuerpo alargado que sea sustancialmente cilíndrico.
Métodos Preparativos Generales
Las diarilureas de Fórmula I se pueden preparar mediante el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos, algunos a partir de materiales de partida que están disponibles en el mercado.
Sin embargo, los métodos preparativos generales se proporcionan más abajo para ayudar al experto en la técnica en la síntesis de estos compuestos.
Los siguientes métodos preparativos generales se presentan para ayudar al lector a sintetizar los compuestos de la presente invención. Todos los grupos variables de estos métodos se describen como en la descripción genérica si no se definen específicamente más abajo. Se admite que los compuestos de la invención con cada uno de los grupos funcionales opcionales reivindicados no pueden ser preparados con cada uno de los métodos enumerados más abajo. Dentro del alcance de cada método se utilizan sustituyentes opcionales que son estables en las condiciones de reacción, o los grupos funcionales que pueden participar en las reacciones están presentes en forma protegida cuando sea necesario, y la separación de tales grupos protectores se completa en fases apropiadas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Método General
3
Los compuestos de urea (I) pueden ser sintetizados como antes haciendo reaccionar compuestos amino (III) con compuestos isocianato (II).
Los compuestos (II) están disponibles en el mercado o pueden ser sintetizados según los métodos conocidos comúnmente por los expertos en la técnica [p. ej., a partir del tratamiento de una amina con fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como cloroformiato de triclorometilo (difosgeno), bis(triclorometil)carbonato (trifosgeno), o N,N'-carbonildiimidazol (CDI); o, alternativamente mediante transposición de tipo Curtius de una amida, o un derivado ácido carboxílico, tal como un éster, un haluro de ácido o un anhídrido]. Los compuestos (III) pueden ser sintetizados según los métodos conocidos comúnmente por los expertos en la técnica.
Además, las preparaciones específicas de las diarilureas de Fórmula (I) ya se han descrito en la literatura de patentes, y pueden ser adaptadas a los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, Miller S. et al, "Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas" Solicitud de Patente Internacional WO 99 32463, Miller, S et al. "Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas" Solicitud de Patente Internacional, WO 99 32436, Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas" Solicitud de Patente Internacional, WO 99 32111, Dumas, J. et al., "Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N'-(hetero)arylureas" Solicitud de Patente Internacional, WO 99 32106, Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas" Solicitud de Patente Internacional, WO 99 32110, Dumas, J., et al., "Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" Solicitud de Patente Internacional, WO 99 32455, Riedl, B., et al., "O-Carboxi Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors" Solicitud de Patente Internacional, WO 00 42012, Riedl, B., et al., "O-Carboxi Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors" Solicitud de Patente Internacional, WO 00 41698, Dumas, J. et al. "Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors" Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos, US 20020065296, Dumas, J. et al. "Preparation of N-aryl-N'-[(acylphenoxi) phenyl]ureas as raf kinase inhibitors" Solicitud de Patente Internacional, WO 02 62763, Dumas, J. et al. "Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or piridil ureas" Solicitud de Patente Internacional, WO 02 85857, Dumas, J. et al. "Preparation of quinolyl, isoquinolyl or piridil-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth" Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos, US 20020165394, Carter, C. A. et al. "Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers and other raf kinase-mediated diseases" Solicitud de Patente Internacional, WO 03 47579, Riedl, B. et al. "Omega-carboxiaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors" Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos US 20030144278, Dumas, J. et al. "Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity" Solicitud de Patente Internacional, WO 03 68223, Dumas, J. et al. "Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity" Solicitud de Patente Internacional, WO 03 68228, Dumas, J. et al. "Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors" Solicitud de Patente Internacional, WO 03 68229, Dumas, J. et al. "Aryl ureas as kinase inhibitors" Solicitud de Patente Internacional, WO 03 68746; U.S. Provisional Application Nos. 60/540,326, 60/489,102, and 536,734.
La reacción de los compuestos (II) con (III) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente. Los disolventes adecuados comprenden los disolventes orgánicos acostumbrados que son inertes en las condiciones de reacción. Los ejemplos no limitantes incluyen éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, fracciones de aceite mineral; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, dicloroetano, tricloroetileno, clorobenceno; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol; ésteres tales como acetato de etilo; cetonas tales como acetona; nitrilos tales como acetonitrilo; heteroaromáticos tales como piridina; disolventes polares tales como dimetilformamida y tris-amiduro de ácido hexametil-fosfórico; y mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. Se prefieren tolueno, benceno, y diclorometano.
Los compuestos (III) se emplean generalmente en una cantidad de 1 a 3 moles por mol de los compuestos (II); se prefiere una cantidad equimolar o un ligero exceso de los compuestos (III).
La reacción de los compuestos (II) con (III) se lleva a cabo generalmente en un amplio intervalo de temperatura. En general, se lleva a cabo en un intervalo de -20 a 200ºC, preferiblemente de 0 a 100ºC, y más preferiblemente de 25 a 50ºC. Las etapas de esta reacción se llevan a cabo generalmente a presión atmosférica. No obstante, también es posible llevarlas a cabo a presión superatmosférica o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 bares). El tiempo de reacción puede variar generalmente en un intervalo relativamente amplio. En general, la reacción se finaliza después de un período de 2 a 24 horas, preferiblemente de 6 a 12 horas.
Las transformaciones sintéticas que se pueden emplear en la síntesis de los compuestos de Fórmula I y en la síntesis de los intermedios implicados en la síntesis de los compuestos de Fórmula I son conocidas o accesibles para los expertos en la técnica. Se pueden encontrar colecciones de transformaciones sintéticas en recopilaciones, tales como:
\bullet J. March. Advanced Organic Chemistry, 4ª ed.; John Wiley: Nueva York (1992)
\bullet R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2ª ed.; Wiley-VCH: Nueva York (1999)
\bullet F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2ª ed.; Plenum Press: Nueva York (1984)
\bullet T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed.; John Wiley: Nueva York (1999)
\bullet L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2ª ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994)
\bullet L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: Nueva York (1994)
\bullet A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)
\bullet G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)
\bullet B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991)
\bullet A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984)
\bullet A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
\bullet C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990).
Además, las revisiones recurrentes de la metodología sintética y los tópicos relacionados incluyen Organic Reactions; John Wiley: Nueva York; Organic Syntheses; John Wiley: Nueva York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: Nueva York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: Nueva York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: Nueva York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; y Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Alemania. Además, las bases de datos de las transformaciones sintéticas incluyen Chemical Abstracts, que se puede investigar utilizando CAS OnLine o SciFinder, Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein), que se puede investigar utilizando SpotFire, y REACCS.
Los compuestos se pueden administrar oralmente, tópicamente, parenteralmente, mediante inhalación o pulverización o rectalmente en formulaciones unitarias de dosificación. El término "administración mediante inyección" incluye las inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, así como también el uso de las técnicas de infusión. Pueden estar presentes uno o más compuestos asociados con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos y si se desea otros ingredientes activos.
Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar según cualquier método adecuado conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en diluyentes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones agradables. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; y agentes aglutinantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para retardar la disgregación y la adsorción en el tracto gastrointestinal y de ese modo proporcionar una acción sostenida a lo largo de un período mas largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de liberación controlada tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos compuestos también pueden ser preparados en forma sólida, de liberación rápida.
Las formulaciones para uso oral también pueden ser presentadas en forma de cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo sal de sodio de carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropil- metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser fosfátidos de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo hidroxibenzoato de etilo, o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Los polvos dispersables y los gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Tales agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados son ejemplificados mediante aquellos mencionados antes. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Los compuestos también pueden estar en forma de formulaciones líquidas no acuosas, p. ej., suspensiones oleosas que pueden ser formuladas suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de cacahuete, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los mostrados antes, y agentes aromatizantes para proporcionar preparaciones orales agradables. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
\newpage
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo haba de soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos tales como anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromati-
zantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.
Los compuestos también pueden ser administrados en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se funda en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados parenteralmente, esto es, subcutáneamente, intravenosamente, intraocularmente, intrasinovialmente, intramuscularmente, o intraperitonealmente, en forma de dosificaciones inyectables del compuesto en un diluyente fisiológicamente aceptable con un portador farmacéutico que puede ser un líquido estéril o una mezcla de líquidos tales como agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcares afines, un alcohol tal como etanol, isopropanol, o alcohol hexadecílico, glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol tales como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, éteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o, un glicérido de ácido graso, o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable tal como jabón o un detergente, agentes de suspensión tales como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa, o agentes emulsionantes y otros coadyuvantes farmacéuticos.
Son ilustrativos de los aceites que se pueden utilizar en las formulaciones parenterales de esta invención aquellos de petróleo, de origen animal, vegetal, o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, petrolato y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido mirístico. Los ésteres de ácidos grasos adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen metales alcalinos y ácidos grasos, amonio y trietanolamina y los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, alquil-, aril-, y olefino-sulfonatos, alquil-, olefino-, éter-, y monoglicérido- sulfatos, y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos, y poli(oxietilenos-oxipropilenos) o copolímeros de óxido de etileno u óxido de propileno; y detergentes anfóteros, por ejemplo, alquil beta-aminopropionatos, y sales de amonio cuaternario y 2-alquilimidazolina, así como sus mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invención contendrán típicamente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 25% en peso del ingrediente activo en solución. También se pueden utilizar ventajosamente conservantes y tampones. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de la inyección, tales composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico que tenga un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en semejante formulación oscila entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 15% en peso. El tensioactivo puede ser un único componente que tenga el HLB anterior o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tengan el HLB deseado.
Es ilustrativa de los tensioactivos utilizados en las formulaciones parenterales la clase de los ésteres de de ácidos grasos y polietilen-sorbitán, por ejemplo, monooleato de sorbitán y los aductos de elevado peso molecular de óxido de etileno con una base hidrófoba, formados mediante condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Tales suspensiones pueden ser formuladas según los métodos conocidos utilizando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados tales como, por ejemplo, sal de sodio de carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un fosfátido de origen natural tal como lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensación óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán.
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico. Los diluyentes y disolventes que se pueden emplear son, por ejemplo, agua, solución de Ringer, soluciones de cloruro de sólido isotónicas y soluciones de glucosa isotónicas. Además, los aceites fijados estériles se emplean convencionalmente como disolventes o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijado, blando incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, se pueden utilizar ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de los inyectables.
Los compuestos de la invención también pueden ser administrados transdérmicamente utilizando métodos ("parches") conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO94/04157). Tales parches transdérmicos se pueden utilizar para proporcionar la infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para la liberación de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica (véase, p. ej., la Patente de los Estados Unidos 5.023.252, expedida el 11 de Junio, 1991, incorporada a la presente memoria como referencia). Tales parches se pueden construir para la liberación continua, por pulsos, o a demanda de los agentes farmacéuticos. Por ejemplo, se puede combinar una solución o suspensión de un compuesto de Fórmula I en un disolvente volátil adecuado que contenga opcionalmente agentes para potenciar la penetración con aditivos adicionales conocidos por los expertos en la técnica, tales como materiales matriz y bactericidas. Después de la esterilización, la mezcla resultante se puede formular siguiendo procedimientos conocidos en formas de dosificación. Además, en el tratamiento con agentes emulsionantes y agua, se puede formular una solución o suspensión de un compuesto de Fórmula I en una loción o bálsamo.
Los disolventes adecuados para la transformación de los sistemas de liberación transdérmica son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen alcoholes inferiores tales como etanol o alcohol isopropílico, cetonas inferiores tales como acetona, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores tales como acetato de etilo, éteres polares tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciclohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano, o triclorofluoro-etano. Los disolventes adecuados también pueden incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados entre alcoholes inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores, éteres polares, hidrocarburos inferiores, hidrocarburos halogenados.
Los materiales potenciadores de la penetración adecuados para el sistema de liberación transdérmica son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados tales como etanol, propilenglicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados tales como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados tales como ácido esteárico, ésteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos tales como los ésteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo o monoglicerina y ácido acético, ácido caprónico, ácido laúrico, ácido miristínico, ácido esteárico, o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos tales como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo o fumarato de diisopropilo. Los materiales potenciadores de la penetración adicionales incluyen derivados de fosfatidilo tales como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres tales como dimetilisosorbida y monoetiléter de dietilenglicol. Las formulaciones potenciadoras de la penetración adecuadas también pueden incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados entre alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados, alcoholes grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ácidos grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos, derivados de fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres.
Los materiales aglutinantes adecuados para los sistemas de liberación transdérmica adecuados son conocidos por los expertos en la técnica e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros de bloques, copolímeros de estireno butadieno, y cauchos naturales y sintéticos. También se pueden utilizar éteres de celulosa, polietilenos transformados, y silicatos como componentes de la matriz. Se pueden añadir aditivos adicionales, tales como resinas viscosas o aceites para aumentar la viscosidad de la matriz.
Las formulaciones de liberación controlada para la administración parenteral incluyen formulaciones liposomales, de microesferas poliméricas y de gel polimérico, que son conocidas en la técnica.
Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el paciente vía un dispositivo de liberación mecánica. La construcción y uso de los dispositivos de liberación mecánica para la liberación de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Las técnicas directas, por ejemplo, para la administración de un fármaco directamente en el cerebro implican la colocación de un catéter de liberación de fármaco en el sistema ventricular del paciente para evitar la barrera hemato-encefálica. Uno de tales sistemas de liberación implantables, utilizado para el transporte de agentes a regiones anatómicas específicas del organismo, se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.011.472.
Las composiciones de la invención también pueden contener otros ingredientes de composición farmacéuticamente aceptables convencionales, referidos generalmente como portadores o diluyentes, según sea necesario o deseado. Se pueden utilizar procedimientos convencionales para preparar tales composiciones en formas de dosificación apropiadas. Tales ingredientes y procedimientos incluyen aquellos descritos en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora en la presente memoria como referencia: Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA J. Pharmaceut. Sci. Tech. 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA J. Pharmaceut. Sci. Tech. 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA J. Pharmaceut. Sci. Tech. 1997, 51(4), 166-171.
Esta invención también se refiere a la administración de composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la presente invención. Estas composiciones se pueden utilizar para obtener el efecto farmacológico deseado mediante su administración a un paciente que lo necesite. Un paciente, para el propósito de esta invención, es un mamífero, incluyendo un ser humano, que necesita tratamiento para la afección o enfermedad concreta. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que están formadas por un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, o sal del mismo, de la presente invención. Un portador farmacéuticamente aceptable es cualquier portador que sea relativamente no tóxico e inocuo para un paciente a concentraciones compatibles con una actividad eficaz del ingrediente activo de manera que ningún efecto secundario atribuible al portador destruya los efectos beneficiosos del ingrediente activo. Una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto es aquella cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia sobre la afección concreta que está siendo tratada. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica utilizando cualquiera de las formas unitarias de dosificación convencionales eficaces, incluyendo las preparaciones de liberación inmediata, lenta y controlada, oralmente, parenteralmente, tópicamente, nasalmente, oftálmicamente, óticamente, sublingualmente, rectalmente, vaginalmente, y similares.
Para la administración oral, los compuestos pueden ser formulados en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, píldoras, comprimidos, trociscos, grageas, masas fundidas, polvos, soluciones, suspensiones, o emulsiones, y pueden ser preparados según los métodos conocidos en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación unitaria sólidas pueden ser una cápsula que puede ser del tipo que tiene una cubierta de gelatina dura o blanda normal que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes, y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio, y almidón de maíz.
En otra realización, los compuestos de esta invención pueden ser comprimidos para dar comprimidos con bases para comprimidos convencionales tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz combinados con aglutinantes tales como acacia, almidón de maíz o gelatina, agentes disgregantes destinados a ayudar a la rotura y disolución de los comprimidos después de la administración tal como almidón de patata, ácido algínico, almidón de maíz, y goma guar, goma de tragacanto, acacia, lubricantes destinados a mejorar el flujo de la granulación del comprimido y evitar la adherencia del material del comprimido a las superficies de los troqueles y punzones para comprimidos, por ejemplo talco, ácido esteárico, o estearato de magnesio, calcio o cinc, tintes, agentes colorantes, y agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria, o aroma de cereza, destinados a potenciar las cualidades estéticas de los comprimidos y a hacerlos más aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para su uso en las formas de dosificación líquidas orales incluyen fosfato dicálcico y diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, y polietilenglicoles, ya sea con o sin la adición de un tensioactivo, agente de suspensión o agente emulsionante farmacéuticamente aceptable.
Otros diversos materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden ser recubiertos con goma laca, azúcar o ambas.
Los ingredientes farmacéuticos utilizados comúnmente que se pueden utilizar como apropiados para formular la composición para su ruta de administración pretendida incluyen:
agentes acidulantes (los ejemplos incluyen pero no están limitados a ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico);
agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen pero no están limitados a solución de amoníaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trolamina);
adsorbentes (los ejemplos incluyen pero no están limitados a celulosa pulverizada y carbón activado);
propelentes para aerosol (los ejemplos incluyen pero no están limitados a dióxido de carbono, CCl_{2}F_{2}, F_{2}ClC-CClF_{2} y CClF_{3})
agentes para el desplazamiento del aire (los ejemplos incluyen pero no están limitados a nitrógeno y argon);
conservantes antifúngicos (los ejemplos incluyen pero no están limitados a ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benozato de sodio);
conservantes antimicrobianos (los ejemplos incluyen pero no están limitados a cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal);
antioxidantes (los ejemplos incluyen pero no están limitados a ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio);
\newpage
materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen pero no están limitados a copolímeros de bloques, cauchos naturales y sintéticos, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolímeros de estireno-butadieno);
agentes tamponadores (los ejemplos incluyen pero no están limitados a metafosfato de potasio, fosfato de dipotasio, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidratado)
agentes portadores (los ejemplos incluyen pero no están limitados a jarabe de acacia, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de sésamo, inyección de cloruro de sodio bacteriostático y agua bacteriostática para inyectables)
agentes quelantes (los ejemplos incluyen pero no están limitados a edetato disódico y ácido edético)
colorantes (los ejemplos incluyen pero no están limitados a FD&C Rojo Núm. 3, FD&C Rojo Núm. 20, FD&C Amarillo Núm. 6, FD&C Azul Núm. 2, D&C Verde Núm. 5, D&C Naranja Núm. 5, D&C Rojo Núm. 8, caramelo y rojo óxido férrico);
agentes clarificantes (los ejemplos incluyen pero no están limitados a bentonita);
agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen pero no están limitados a acacia, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol, lecitina, monooleato de sorbitán, monoestearato de polioxietileno 50);
agentes encapsulantes (los ejemplos incluyen pero no están limitados a gelatina y acetato ftalato de celulosa)
aromatizantes (los ejemplos incluyen pero no están limitados a aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta y vainillina);
humectantes (los ejemplos incluyen pero no están limitados a glicerol, propilenglicol y sorbitol);
agentes de levigación (los ejemplos incluyen pero no están limitados a aceite mineral y glicerina);
aceites (los ejemplos incluyen pero no están limitados a aceite de araquis, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo y aceite vegetal);
bases para pomadas (los ejemplos incluyen pero no están limitados a lanolina, pomada hidrófila, pomada de polietilenglicol, petrolato, petrolato hidrófilo, pomada blanca, pomada amarilla, y pomada de agua de rosas);
potenciadores de la penetración (liberación transdérmica) (los ejemplos incluyen pero no están limitados a alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados, alcoholes mono-o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas)
plastificadores (los ejemplos incluyen pero no están limitados a ftalato de dietilo y glicerol);
disolventes (los ejemplos incluyen pero no están limitados a etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuete, agua purificada, agua para inyectables, agua estéril para inyectables y agua estéril para irrigación);
agentes endurecedores (los ejemplos incluyen pero no están limitados a alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla);
bases para supositorios (los ejemplos incluyen pero no están limitados a manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas));
tensioactivos (los ejemplos incluyen pero no están limitados a cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, Polysorbate 80, laurilsulfato de sodio y monopalmitato de sorbitán);
agentes de suspensión (los ejemplos incluyen pero no están limitados a agar, bentonita, carbómeros, sal de sodio de carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolín, metilcelulosa, tragacanto y Veegum);
agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen pero no están limitados a aspartamo, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa);
anti-adherentes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no están limitados a estearato de magnesio y talco);
aglutinantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no están limitados a acacia, ácido algínico, sal de sodio de carboximetilcelulosa, azúcar comprimible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona entrecruzada, y almidón pre-gelatinizado);
diluyentes para comprimidos y cápsulas (los ejemplos incluyen pero no están limitados a fosfato de calcio dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón);
agentes para recubrir comprimidos (los ejemplos incluyen pero no están limitados a glucosa líquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, ftalato acetato de celulosa y goma laca);
excipientes para la compresión directa de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no están limitados a fosfato de calcio dibásico);
disgregantes de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no están limitados a ácido algínico, sal de calcio de carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina, Polacrillin potasio, polivinilpirrolidona entrecruzada, alginato de sodio, sal de sodio de glicolato de almidón y almidón);
antiapelmazantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no están limitados a sílice coloidal, almidón de maíz y talco);
lubricantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no están limitados a estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, y estearato de cinc);
agentes para conferir opacidad a comprimidos/cápsulas (los ejemplos incluyen pero no están limitados a dióxido de titanio);
agentes enceradores para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no están limitados a cera carnaúba y cera blanca);
agentes espesantes (los ejemplos incluyen pero no están limitados a cera de abejas, alcohol cetílico y parafina);
agentes isotónicos (los ejemplos incluyen pero no están limitados a dextrosa y cloruro de sodio);
agentes para aumentar la viscosidad (los ejemplos incluyen pero no están limitados a ácido algínico, bentonita, carbómeros, sal de sodio de carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinil- pirrolidona, alginato de sodio y tragancanto); y
agentes humectantes (los ejemplos incluyen pero no están limitados a heptadecaetilen-oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietilensorbitol, y estearato de polioxietileno).
La cantidad total del ingrediente activo que se va a administrar oscilará generalmente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, y preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Una unidad de dosificación puede contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1.500 mg de ingrediente activo, y se puede administrar una o más veces al día. Para todos los regímenes de uso descritos en la presente memoria para los compuestos de Fórmula I, el régimen de dosificación oral diario será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. La dosificación diaria para la administración mediante inyección, incluyendo las inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de las técnicas de infusión será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diario será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diario será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diario será preferiblemente de 0,1 a 200 mg administrados entre una y cuatro veces al día. La concentración transdérmica será preferiblemente la requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/Kg. El régimen de dosificación para inhalación diario será preferiblemente de 0,01 a 100 mg/Kg de peso corporal total. Estos regímenes de dosificación se pueden lograr con dosificaciones múltiples en un solo día o dosificaciones prolongadas, tales como las administradas semanal o mensualmente.
Basándose en técnicas de laboratorio normalizadas conocidas para evaluar compuestos, por medio de ensayos de toxicidad normalizados y por medio de análisis farmacológicos normalizados para la determinación del tratamiento de las afecciones identificadas antes en mamíferos, y por medio de la comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se utilizan para tratar estas afecciones, se puede determinar fácilmente la dosificación eficaz de los compuestos de esta invención para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del ingrediente activo que se va a administrar en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente según consideraciones tales como el compuesto y la unidad de dosificación concretos empleados, el modo de administración, el período de tratamiento, la edad y el género del paciente tratado, y la naturaleza y el grado de la afección tratada.
Un experto en la técnica apreciará que el método concreto de administración dependerá de una variedad de factores, todos los cuales se consideran rutinariamente cuando se administran agentes terapéuticos. Un experto en la técnica apreciará asimismo que el nivel de dosificación específico para un paciente dado depende de una variedad de factores, incluyen la actividad específica del compuesto administrado, la edad, el peso corporal, la salud, el sexo, la dieta, el tiempo y ruta de administración, la velocidad de excreción, etc. Un experto en la técnica apreciará adicionalmente que curso óptimo de tratamiento, esto es, el modo de tratamiento y el número de dosis diarias de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado durante un número definido de días, puede ser averiguado por los expertos en la técnica utilizando ensayos de tratamiento adicionales.
No obstante, se comprenderá, que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la afección que experimenta la terapia.
Un experto en la técnica apreciará adicionalmente que el curso óptimo de tratamiento, esto es, el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de esta invención administrado durante un número definido de días, puede ser averiguado por los expertos en la técnica utilizando ensayos de tratamiento convencionales.
Las dosificaciones y la eficacia del compuesto también se pueden determinar rutinariamente utilizando modelos animales in vitro e in vivo. Por ejemplo, se han desarrollado modelos de ratón utilizando ratones deficientes en apolipoproteína E (Leidenfrost et al., Am. J. Pathol., 163:773-778, 2003). Véase, asimismo Bayes-Genis et al, Curr. Intv. Cardio. Rep., 2:303-308, 200, para las revisiones de modelos de rata, conejo, caninos, babuino, y porcinos.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención se pueden ilustrar como sigue:
Solución IV Estéril: Se elabora una solución de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención utilizando agua para inyectables, estéril, y se ajusta el pH si es necesario. La solución se diluye para la administración a 1-2 mg/ml con dextrosa al 5% estéril y se administra en forma de infusión IV a lo largo de 60 minutos.
Polvo liofilizado para administración IV: Se puede preparar una preparación estéril con (i) 100-1000 mg del compuesto deseado de esta invención en forma de polvo liofilizado, (ii) 32-327 mg/ml de citrato de sodio, y (iii) 300-3.000 mg de Dextrano 40. La formulación se reconstituye con solución salina para inyectables, estéril o dextrosa al 5% hasta una concentración de 10 a 20 mg/ml, que se diluye adicionalmente con solución salina o dextrosa al 5% hasta 0,2-0,4 mg/ml, y se administra o bien en bolo IV o bien mediante infusión IV a lo largo de 15-60 minutos.
Suspensión Intramuscular: Se puede preparar la siguiente solución o suspensión, para inyección intramuscular:
50 mg/ml del compuesto insoluble en agua, deseado de esta invención
5 mg/ml sal de sodio de carboximetilcelulosa
4 mg/ml TWEEN 80
9 mg/ml cloruro de sodio
9 mg/ml alcohol bencílico
Cápsulas de Cubierta Dura: Se prepara un gran número de cápsulas unitarias rellenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas normalizadas con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio, cada una.
Cápsulas de Gelatina Blandas: Se prepara una mezcla de ingrediente activo en un aceite comestible tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina reblandecida para formar cápsulas de gelatina blandas que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El ingrediente activo se puede disolver en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla de medicamento miscible con agua.
Comprimidos: Se preparan un gran número de comprimidos mediante procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificación sea de 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón, y 98,8 mg de lactosa. Se pueden aplicar recubrimientos acuosos y no acuosos apropiados para incrementar el carácter agradable, mejorar la elegancia y la estabilidad o retardar la absorción.
Comprimidos/Cápsulas de Liberación Inmediata: Estas son formas de dosificación oral sólidas elaboradas mediante procedimientos convencionales y novedosos. Estas unidades se toman oralmente sin agua para su inmediata disolución y liberación del medicamento. El ingrediente activo se mezcla en un líquido que contiene ingredientes tales como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos sólidos o comprimidos oblongos mediante liofilización y técnicas de extracción en estado sólido. Los compuestos del fármaco pueden ser comprimidos con azúcares y polímeros viscoelásticos y termoelásticos o componentes efervescentes para producir matrices porosas destinadas a la liberación inmediata, sin necesidad de agua.
Sin una elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción anterior, utilizar la presente invención en toda su extensión. Las siguientes realizaciones específicas preferidas se deben considerar, por lo tanto, meramente ilustrativas, y no limitantes del resto de la descripción en ningún caso sea cual sea. La descripción completa de todas las solicitudes, patentes y publicaciones, citadas antes y en las figuras se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad, las Solicitudes Provisionales de los Estados Unidos Núms. 60/556.062, presentada el 25 de Marzo, 2004, 60/520.399, presentada el 17 de Noviembre, 2003, y 60/471.735, presentada el 20 de Mayo, 2003, cada una de las cuales se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad.
Ejemplos Análisis bioquímico de FRET PDGFR Murino
Este análisis se formateó en una placa negra de 96 pocillos (Costar 3915). Se utilizan los siguientes reactivos (y sus fuentes): anticuerpo pY20 anti-fosfotirosina marcado con Europio y estreptavidina-APC; poli GT-biotina, y PDGFR de ratón en DRT. Las condiciones de reacción son las siguientes: se combina PDGFR de ratón 1 nM con ATP 20 \muM, poli GT-biotina 7 nM, anticuerpo pY20 1 nM, estreptavidina-APC 5 nM, y DMSO al 1% en tampón de análisis (HEPES 50 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 0,1 mM, BRIJ 35 0,015%, 0,1 mg/mL de BSA, mercaptoetanol al 0,1%). La reacción se inicia tras la adición de enzima. El volumen de reacción final en cada pocillo es de 100 \muL. Después de 90 minutos, la reacción se detiene mediante la adición de 10 \muL/pocillo de estaurosporina 5 \muM. Las placas se leen a 615 y 665 nm en un contador Perkin Elmer VictorV Multilabel aproximadamente 1 hora después de que se detenga la reacción. La señal se calcula como una proporción: (665 nm/615 nm)* 10.000 para cada pocillo.
Para la generación de la CI_{50} para el PDGFR beta, se añaden los compuestos antes de la iniciación con la enzima. Se elaboró una placa de partida 50:1 con los compuestos diluidos seriadamente 1:3 en una solución 50% DMSO/50% H_{2}Od. La adición de 2 \muL de la provisión al análisis dio concentraciones de compuesto finales que oscilaban de 10 \muM-4,56 nM en DMSO al 1%. Los datos fueron expresados como porcentaje % de inhibición: % inhibición = 100-((Señal con inhibidor - fondo)/(Señal sin inhibidor - fondo))* 100
Los siguientes compuestos muestran una CI_{50} menor de 10 micromolar en este análisis bioquímico, lo que representa una marcada inhibición de PDGFR:
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(1-hidroxi-2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(1-hidroxi-2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)urea,
N-(6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil))-N'-(4-(2-ciano-4-piridiloxi)fenil)urea, y
N-(6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil))-N'-(4-(2-ciano-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea.
ELISA sándwich para pPDGFR-beta en células AoSMC
Se cultivaron en placa SMC Aórticos 100K P3-P6 en cada uno de los pocillos de las agrupaciones de 12 pocillos en 1.000 \muL volumen/pocillo de SGM-2 utilizando técnicas de cultivo celular normalizadas. Al día siguiente, las células se enjuagaron con 1.000 \muL de D-PBS (Gibco) una vez, después se privaron de suero en 500 \muL de SBM (medio basal para células de músculo liso) con BSA al 0,1% (Sigma, Cat A9576) durante la noche. Los compuestos se diluyeron a un intervalo de dosificación de (10 \muM a 1 nM en etapas de dilución de 1:10 en DMSO. Concentración final de DMSO 0,1%). Se separó el medio antiguo mediante inversión en el fregadero rápidamente después se añadieron 100 \mul de cada una de las diluciones al pocillo correspondiente de células durante 1 hora a 37ºC. Después las células se estimularon con 10 ng/mL de ligando de PDGF BB durante 7 minutos a 37ºC. El medio se decantó y se añadieron 150 \muL de tampón de lisis isotónico con una tableta de inhibidor de proteasa (Complete; libre de EDTA) y vanadato de Na 0,2 mM. Las células se lisaron durante 15 min a 4ºC en un aparato de sacudimiento en una cámara fría. Los productos lisados se colocaron en tubos Eppendorf a los que se añadieron 15 \muL de anticuerpo anti-PDGFR-b conjugado con agarosa (Santa Cruz, sc-339) y se incubaron a 4ºC durante la noche. Al día siguiente, las cuentas se enjuagaron en 50 volúmenes de PBS tres veces y se hirvieron en tampón de muestra 1x LDS (Invitrogen) durante 5 minutos. Las muestras se hicieron circular sobre geles con un gradiente de Tris-Acetato del 3-8% (Invitrogen) y se transfirieron a Nitrocelulosa. Las membranas se bloquearon en BSA 1%/TBS-T durante 1 hora. antes de la incubación en anticuerpo anti-fosfo-PDGFR-b (Tyr-857) en tampón de bloqueo (dilución 1:1000) durante 1 hora. Después de tres lavados en TBS-T, las membranas se incubaron en IgG conjugada con HRP anti-conejo de cabra (Amersham, dilución 1:25000) durante 1 hora. Tres lavados más siguieron a la adición de sustrato ECL. Las membranas fueron expuestas a Hyperfilm-ECL. Con posterioridad, las membranas se hicieron tiras y se volvieron a sondear con anticuerpo anti-PDGFR-beta (Santa Cruz, SC-339) en cuanto al PDGFR-beta total.
Los siguientes compuestos muestran una CI_{50} menor de 10 micromolar en este bioanálisis de inhibición de PDGFR en células:
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea, y
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)urea.

Claims (31)

1. El uso de un compuesto de arilurea de fórmula I, una forma salina de un compuesto de Fórmula I, un estereoisómero aislado o mezclado de un compuesto de Fórmula I, un éster de un compuesto de fórmula I, un metabolito de un compuesto de fórmula I, o un pro-fármaco de un compuesto de Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por PDGFR (Receptor del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas) en mamíferos, o en una célula de mamífero del mismo
donde:
A es fenilo, opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces con R^{3}, donde cada R^{3} es independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, hasta per-haloalquilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, haloalcoxi C_{1}-C_{5}, hasta per-haloalcoxi, halógeno, ciano, o nitro; o A es un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente sustituido 1, 2, 3, 4, 5 o 6 veces con R^{4} donde cada R^{4} es independientemente alquilo C_{1}-C_{5} o halógeno;
B es fenileno, opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces con R^{2}, o naftileno, opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido 1, 2 o 3 veces con R^{2}, donde cada R^{2} es independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, hasta per-haloalquilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, haloalcoxi C_{1}-C_{5} hasta per-haloalcoxilo, halógeno, ciano o nitro;
Q es ciano, -C(O)-R^{a}, o -C(O)-NR^{b}R^{c}, donde cada R^{a}, R^{b} y R^{c} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{5},
L es -O- o -S-,
m es un número entero 0, 1, 2 o 3, y
cada R^{1} es independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, hasta per-haloalquilo, alcoxi C_{1}-C_{5}, haloalcoxi C_{1}-C_{5}, hasta per-haloalcoxi, N-oxo o N-hidroxi.
2. El uso de la reivindicación 1 donde para el compuesto de fórmula (I), cada R^{2} es independientemente flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, metoxi, CN o NO_{2}.
3. El uso de las reivindicaciones 1 o 2, donde para el compuesto de fórmula (I), cada R^{3} es independientemente flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, CN o NO_{2} y cada R^{4} es independientemente flúor, cloro, bromo o metilo.
4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 donde para el compuesto de fórmula (I), cada R^{1} es independientemente metilo, etilo, propilo, oxígeno, ciano, n-oxo o n-hidroxi y cada R^{a}, R^{b} y R^{c} es independientemente H o metilo.
5. El uso de las reivindicaciones 1-4 donde para el compuesto de fórmula (I), A es fenilo sustituido.
\newpage
6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 donde para el compuesto de fórmula (I), A es un grupo de fórmula:
6
opcionalmente sustituido 1, 2, 3 o 4 veces con R^{4}, donde cada R^{4} es independientemente cloro o flúor.
7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 donde para el compuesto de fórmula (I), B es fenileno.
8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 donde para el compuesto de fórmula (I), B es naftileno.
9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 donde para el compuesto de fórmula (I), B es fenileno sustituido al menos con un átomo de flúor.
10. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 donde para el compuesto de fórmula (I), L es oxígeno.
11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 donde para el compuesto de fórmula (I), cada R^{3} es cloro, bromo, terc-butilo, trifluorometilo o metoxi.
12. El uso de la reivindicación 1 donde para el compuesto de fórmula (I),
A es 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-3-trifluorometilfenilo, o 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-6-ilo;
B es fenileno, clorofenileno o fluorofenileno;
L es -O-;
y
Q es ciano, C(O)-NH_{2}, o C(O)-NHMe.
13. El uso de la reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula (I), es:
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(1-hidroxi-2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(1-hidroxi-2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)urea,
N-(6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil)-N'-(4-(2-ciano-4-piridiloxi)fenil)urea, o
N-(6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil))-N'-(4-(2-ciano-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea.
14. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 donde se utiliza una sal alcalina farmacéuticamente aceptable de un ácido orgánico de fórmula (I).
15. El uso de las reivindicaciones 1-13 donde se utiliza una sal alcalina farmacéuticamente aceptable de un ácido orgánico de fórmula (I), seleccionado entre ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftalenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, o ácido mandélico.
16. El uso de la reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula I es una sal hidrocloruro, bencenosulfonato, o metanosulfonato farmacéuticamente aceptable de
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-2-fluoro-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea o
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea.
17. El uso de la reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula (I), es una sal tosilato de N-(4-cloro-3-(trifluoro-
metil)fenil-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea.
18. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 que comprende el uso de un agente farmacéutico adicional con el compuesto de fórmula (I) en forma de una composición.
19. El uso de la reivindicación 18, donde el agente farmacéutico adicional es un agente anti-hiper-proliferativo.
20. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, donde dicha afección es la restenosis siguiente a la angioplastia.
21. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, donde dicha afección es el rechazo de un injerto siguiente al transplante de un tejido del donador a un anfitrión.
22. El uso de un compuesto de diarilurea de fórmulas X, Y, ZA, ZB, ZC o ZD, una forma salina de un compuesto de fórmulas X, Y, ZA, ZB, ZC o ZD, un estereoisómero aislado o mezclado de un compuesto de fórmulas X, Y, ZA, ZB, ZC o ZD, un éster de un compuesto de fórmulas X, Y, ZA, ZB, ZC o ZD, un metabolito de un compuesto de fórmulas X, Y, ZA, ZB, ZC o ZD, o un profármaco de un compuesto de fórmulas X, Y, ZA, ZB, ZC o ZD,
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
11
y
12 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
cada R^{3} es independientemente halógeno o trifluorometilo y
cada R^{2} es independientemente flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo, metoxi, CN o NO_{2}
la variable n es 0, 1, 2, 3 o 4 y
la variable p es 0, 1 o 2 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por PDGFR (Receptor del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas) en mamíferos, o una célula de mamífero del mismo.
23. El uso de la reivindicación 22 donde se utiliza una sal alcalina farmacéuticamente aceptable de un ácido orgánico de fórmula (I).
24. El uso de la reivindicación 22 donde se utiliza una sal alcalina farmacéuticamente aceptable de un ácido orgánico de fórmula (I), seleccionado entre ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftalenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, o ácido mandélico.
25. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, donde dicha afección es la restenosis siguiente a la angioplastia.
26. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, donde dicha afección es el rechazo de un injerto siguiente al transplante de un tejido del donador a un anfitrión.
27. Un stent intravascular para su introducción en un lúmen vascular, que comprende:
un cuerpo alargado que tiene superficies, donde dichas superficies comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o 22 para inhibir la restenosis.
28. Un stent intravascular según la reivindicación 27, donde el sustrato que comprende dicho compuesto está sobre dicha superficie.
29. Un stent intravascular según la reivindicación 28, donde dicho sustrato está impregnado con dicho compuesto.
30. Un stent intravascular de la reivindicación 27, donde dicho cuerpo alargado es sustancialmente cilíndrico.
31. Un stent intravascular según la reivindicación 27, donde las superficies comprenden un armazón metálico que es cilíndrico y tiene caras interna y externa.
ES04776037T 2003-05-20 2004-05-19 Diaril ureas para enfermedades mediadas por el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas. Expired - Lifetime ES2288694T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47173503P 2003-05-20 2003-05-20
US471735P 2003-05-20
US52039903P 2003-11-17 2003-11-17
US520399P 2003-11-17
US55606204P 2004-03-25 2004-03-25
US556062P 2004-03-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2288694T3 true ES2288694T3 (es) 2008-01-16

Family

ID=33545309

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04776037T Expired - Lifetime ES2288694T3 (es) 2003-05-20 2004-05-19 Diaril ureas para enfermedades mediadas por el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas.
ES04752642T Expired - Lifetime ES2305808T3 (es) 2003-05-20 2004-05-19 Diarilureas con actividad inhibidora de quinasas.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04752642T Expired - Lifetime ES2305808T3 (es) 2003-05-20 2004-05-19 Diarilureas con actividad inhibidora de quinasas.

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20070020704A1 (es)
EP (2) EP1626714B1 (es)
JP (2) JP4860474B2 (es)
AT (2) ATE366108T1 (es)
CA (2) CA2526617C (es)
DE (2) DE602004007382T2 (es)
DK (2) DK1626714T3 (es)
ES (2) ES2288694T3 (es)
MX (1) MXPA05012486A (es)
PL (2) PL1636585T3 (es)
PT (2) PT1626714E (es)
WO (2) WO2005000284A2 (es)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CA2359244C (en) * 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
PT1450799E (pt) * 2001-12-03 2007-01-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Compostos de arilureia em combinação com outros agentes citostáticos ou citotóxicos para tratamento de cancros humanos
US20080108672A1 (en) * 2002-01-11 2008-05-08 Bernd Riedl Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
PT1580188E (pt) 2002-02-11 2012-01-25 Bayer Healthcare Llc Aril-ureias como inibidores de cinases
WO2003068228A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
AU2004206860B2 (en) * 2003-01-14 2010-03-18 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
NZ589793A (en) * 2003-02-21 2011-12-22 Resmed Ltd Nozzle configuration of nasal cushion for respiratory assistance mask
US7557129B2 (en) * 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
ATE366108T1 (de) 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
DK1663978T3 (da) * 2003-07-23 2008-04-07 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluorsubstitueret omega-carboxyaryl-diphenylurinstof til behandling og forebyggelse af sygdomme og lidelser
AR047496A1 (es) * 2003-11-28 2006-01-25 Novartis Ag Derivados de diaril-urea en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteina
US7803178B2 (en) * 2004-01-30 2010-09-28 Trivascular, Inc. Inflatable porous implants and methods for drug delivery
ES2522579T3 (es) * 2004-06-17 2014-11-17 Cytokinetics, Inc. Compuestos, composiciones y métodos
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2006034797A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-06 Bayer Healthcare Ag Thermodynamically stable form of bay 43-9006 tosylate
HRP20150295T1 (hr) * 2004-09-29 2015-05-22 Bayer Healthcare Llc Postupak za pripravu 4-{4-[({[4-kloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}karbonil)amino]fenioksi}n-metilpiridin-2-karboksamida
US9737488B2 (en) * 2005-03-07 2017-08-22 Bayer Healthcare Llc Pharmaceutical composition for the treatment of cancer
US7538223B2 (en) * 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
DE602006019262D1 (de) * 2005-08-11 2011-02-10 Siemens Healthcare Diagnostics QUANTITATIVE ASSAYS FÜR PDGFR-beta- IN KÖRPERFLÜSSIGKEITEN
US8329408B2 (en) * 2005-10-31 2012-12-11 Bayer Healthcare Llc Methods for prognosis and monitoring cancer therapy
EP2289515A3 (en) * 2005-10-31 2012-04-11 Bayer HealthCare LLC Combinations comprising a diaryl urea and an interferon
WO2007053573A2 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Treatment of cancer with sorafenib
KR20080067000A (ko) * 2005-11-10 2008-07-17 바이엘 헬스케어 아게 폐 고혈압을 치료하기 위한 디아릴 우레아
EP1948172A1 (en) * 2005-11-10 2008-07-30 Bayer HealthCare AG Diaryl ureas for treating diabetic neuropathy
ATE493986T1 (de) * 2005-11-10 2011-01-15 Bayer Schering Pharma Ag Diarylharnstoffe zur behandlung von pulmonaler hypertonie
JP2009518298A (ja) * 2005-12-01 2009-05-07 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 癌治療に有用な尿素化合物
US20070208000A1 (en) * 2005-12-15 2007-09-06 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
EP1959947A2 (en) * 2005-12-15 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
EP1962829A1 (en) * 2005-12-15 2008-09-03 Bayer HealthCare AG Diaryl ureas for treating virus infections
US20070161617A1 (en) 2005-12-15 2007-07-12 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
WO2007068380A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Bayer Healthcare Ag Diaryl urea for treating virus infections
US7825120B2 (en) * 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
EP1959962A2 (en) 2005-12-16 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US7989455B2 (en) * 2005-12-19 2011-08-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
WO2007075650A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Bayer Healthcare Ag Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US20080045589A1 (en) * 2006-05-26 2008-02-21 Susan Kelley Drug Combinations with Substituted Diaryl Ureas for the Treatment of Cancer
AR062927A1 (es) * 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
WO2008044688A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Urea derivative
CA2675980C (en) 2007-01-19 2016-06-21 Bayer Healthcare Llc Use of dast for treatment of cancers with acquired resistance to kit inhibitors
AU2007349284B2 (en) * 2007-03-20 2012-10-04 Curis, Inc. Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
EP1992344A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US7674406B2 (en) * 2007-06-14 2010-03-09 Bindra Perminder S Chemiluminescent compositions and methods of making and using thereof
CN101220024A (zh) * 2007-12-11 2008-07-16 杜晓敏 一组抑制激酶的抗癌化合物
WO2009156070A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Diaryl urea for treating heart failure
US20110263657A1 (en) * 2008-06-25 2011-10-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Diaryl ureas for treating heart failure
EP2352827A4 (en) * 2008-09-05 2016-07-20 Celgene Avilomics Res Inc ALGORITHM FOR DESIGNING IRREVERSIBLE INHIBITORS
CN103254126A (zh) * 2008-09-19 2013-08-21 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物
CN101362717B (zh) * 2008-09-28 2013-02-06 四川大学 4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶及其衍生物和它们的制备方法、用途
FR2943670B1 (fr) * 2009-03-24 2011-05-06 Sanofi Aventis Derives anticancereux,leur preparation et leur application en therapeutique
US8658066B2 (en) 2009-05-12 2014-02-25 Mega Glow, Llc Chemiluminescent powders and methods of making and using thereof
US7964119B2 (en) * 2009-05-12 2011-06-21 Mega Glow, LLC. Chemiluminescent powders and methods of making and using thereof
US20120077851A1 (en) * 2009-06-09 2012-03-29 Medolution Limited Urea Derivatives as Kinase Inhibitors
EP2473513B1 (en) * 2009-09-03 2019-06-05 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
CN102713618B (zh) 2009-09-16 2015-07-15 新基阿维罗米克斯研究公司 蛋白激酶复合物和抑制剂
CA2774040C (en) 2009-09-30 2014-09-09 Toray Industries, Inc. 2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl urea derivatives and medical uses thereof
CN102812167A (zh) 2009-12-30 2012-12-05 阿维拉制药公司 蛋白的配体-介导的共价修饰
CA2788146C (en) 2010-01-29 2014-11-25 Ranbaxy Laboratories Limited Sorafenib dimethtyl sulphoxide solvate
AR081060A1 (es) 2010-04-15 2012-06-06 Bayer Schering Pharma Ag Procedimiento para preparar 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-n-metilpiridin-2-carboxamida
CN101830847B (zh) * 2010-05-18 2012-10-10 张南 抗癌用化合物及制备方法
JP2013531067A (ja) * 2010-07-19 2013-08-01 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 疾病及び状態の処置及び予防のためのフルオロ置換オメガ−カルボキシアリールジフェニル尿素を用いた組み合わせ薬
PE20140165A1 (es) * 2010-10-01 2014-02-26 Bayer Ip Gmbh Combinaciones que contienen n-(2-arilamino)arilsulfonamida
WO2013000909A1 (en) 2011-06-28 2013-01-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Topical ophthalmological pharmaceutical composition containing sorafenib
ES2649438T3 (es) * 2012-05-18 2018-01-12 Sanofi Derivados de benzo[1,3]dioxina y su uso como antagonistas de LPAR5
WO2014040242A1 (zh) * 2012-09-12 2014-03-20 湖南有色凯铂生物药业有限公司 3-氯-及3-甲氧基-n-甲基-2-吡啶酰胺化合物及其作为抗癌药物的应用
EP2976081B1 (en) * 2013-03-15 2020-06-17 Alumend, LLC Methods of acute restoration of vascular compliance
AU2017227516B2 (en) 2016-03-02 2022-03-03 Medivir Aktiebolag Combination therapy with sorafenib or regorafenib and a phosphoramidate prodrug of troxacitabine
EP3500257B1 (en) 2016-08-17 2025-07-02 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Kinase inhibitor compounds, compositions, and methods of treating cancer
CN108314703B (zh) 2017-01-17 2022-02-01 亚飞（上海）生物医药科技有限公司 分子定点靶向和激活的激酶抑制剂的制备和用途
TW201900638A (zh) * 2017-04-20 2019-01-01 加州大學董事會 Ｋ－ｒａｓ調節劑
CN109771407B (zh) * 2019-03-29 2021-11-26 成都医学院 迷迭香酸在制备抑制水痘-带状疱疹病毒的药物中的用途
CN110054584B (zh) * 2019-05-28 2022-03-11 沈阳药科大学 1-芳基-3-{4-[(吡啶-2-基甲基)硫基]苯基}脲类化合物及应用
IT202000022636A1 (it) 2020-09-25 2022-03-25 Ente Ospedaliero Specializzato In Gastroenterologia Istituto Nazionale Di Ricovero E Cura A Caratter “terapia di combinazione di sorafenib e/o regorafenib con la proteina ricombinante umana proteoglicano-4 per il trattamento dell'epatocarcinoma”
CN117143014A (zh) * 2023-08-02 2023-12-01 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种乐伐替尼衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (509)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US502504A (en) * 1893-08-01 Hermann thoms
US1792156A (en) * 1928-01-17 1931-02-10 Gen Aniline Works Inc 5-halogen-2-amino-1-alkyloxy and 1-aralkyloxy-benzenes and intermediate products thereof and process of preparing them
US2093265A (en) * 1931-03-31 1937-09-14 Ici Ltd Process for the manufacture of diaryl ureas
US2046375A (en) 1931-06-04 1936-07-07 Ici Ltd p-halogen-omicron-alkoxy-aniline derivatives and process of preparing the same
US2288422A (en) * 1938-11-11 1942-06-30 Gen Aniline & Film Corp Mixed ureas
US2973386A (en) * 1943-01-05 1961-02-28 Harry A Weldon Purification of sym dichloro-bis (2, 4, 6-trichlorophenyl)urea
DE920245C (de) 1950-04-29 1954-11-18 Variapat Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen, farblosen, wasserloeslichen Trifluormethyl- und Sulfosaeuregruppen enthaltenden unsymmetrischen Harnstoffen bzw. Thioharnstoffen
US2683082A (en) * 1950-12-09 1954-07-06 Ethyl Corp Nu-aryl-nu'-(p-hydroxyphenyl) ureas as antioxidants for petroleum hydrocarbon fuels
US2722544A (en) * 1950-12-26 1955-11-01 Variapat Ag Trifluoromethyl halogenated diphenylcarbamide sulfonic acids and their preparation
US2781330A (en) * 1953-02-09 1957-02-12 Monsanto Chemicals Rubber containing urea compound as an anti-exposure cracking agent
NL185660B (nl) * 1953-03-06 Great Lakes Chemical Corp Werkwijze voor het bereiden van alkali- of aardalkalimetaalbromiden.
US2745874A (en) 1953-06-18 1956-05-15 Geigy Ag J R Insecticidal derivatives of diphenyl urea
NL193403A (es) * 1953-12-22 1924-02-17
GB771333A (en) 1953-12-22 1957-03-27 Geigy Ag J R Improvements relating to halogen substituted diphenyl urea and thiourea compounds and their use
GB828231A (en) 1955-10-20 1960-02-17 Geigy Ag J R Improvements relating to insecticidal compounds and their use
US2877268A (en) * 1956-12-24 1959-03-10 Monsanto Chemicals Substituted ureas
US2960488A (en) 1958-04-25 1960-11-15 Eastman Kodak Co Poly-alpha-olefins containing substituted ureas
NL254871A (es) 1959-08-14
NL277511A (es) 1961-04-21
CH428747A (de) 1961-09-11 1967-01-31 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung neuer Harnstoff- und Thioharnstoffderivate
US3200035A (en) * 1962-06-01 1965-08-10 Ciba Ltd Treatment of synthetic products, especially synthetic fibers
US3284433A (en) * 1963-07-17 1966-11-08 Merck & Co Inc 4-phenoxy-carbanilides
FR1457172A (fr) 1964-12-12 1966-10-28 Ferrania Spa Procédé pour la production d'images photographiques en couleurs et matériel photographique correspondant
FR90420E (es) 1965-06-09 1968-02-21
US3424762A (en) * 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H Certain 3-ureidopyrrolidines
US3424760A (en) * 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H 3-ureidopyrrolidines
US3424761A (en) * 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H 3-ureidopyrrolidines
US3743498A (en) * 1967-10-31 1973-07-03 Du Pont Method of selectively controlling undesirable vegetation
US3547940A (en) 1967-10-31 1970-12-15 Du Pont Substituted ureido isoxazoles
SE370866B (es) * 1968-03-21 1974-11-04 Ciba Geigy Ag
DE1768244A1 (de) * 1968-04-19 1971-10-14 Bayer Ag N-(2,2,4,4-Tetrafluor-1,3-benz-dioxanyl)-harnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3754887A (en) 1969-05-05 1973-08-28 Du Pont Ureidopyrazoles defoliants
US3646059A (en) * 1969-05-05 1972-02-29 Du Pont Plant growth regulatory ureidopyrazoles
US3668222A (en) * 1969-05-14 1972-06-06 Sandoz Ltd 11-desacetoxy-wortmannin
BE754782A (fr) * 1969-08-14 1971-02-12 May & Baker Ltd Derives du thiophene a action herbicide
US3823161A (en) * 1970-05-07 1974-07-09 Exxon Research Engineering Co Aminothiophene derivatives
US3860645A (en) * 1973-05-23 1975-01-14 Givaudan Corp Bacteriostatic substituted carbanilides
US4212981A (en) * 1973-07-27 1980-07-15 Shionogi & Co., Ltd. Process for preparing 3-isoxazolylurea derivatives
US4062861A (en) 1973-07-27 1977-12-13 Shionogi & Co., Ltd. 3-Isoxazolylurea derivatives
US4116671A (en) 1973-07-27 1978-09-26 Shionogi & Co., Ltd. 3-Isoxazolylcarbamate derivatives
JPS5031039A (es) 1973-07-27 1975-03-27
US4001256A (en) * 1973-12-26 1977-01-04 The Upjohn Company Pyridylalkyl phenyl ureas and their n-oxides
US3931201A (en) 1974-01-22 1976-01-06 The Dow Chemical Company Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl -acetamides, -ureas and urea derivatives
US4009847A (en) * 1974-04-17 1977-03-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1-Tertiary-alkyl-3-(substituted thienyl)ureas and 1-tertiary-alkyl-3-(substituted thietyl)ureas as antihypertensive agents
US3990879A (en) * 1974-12-26 1976-11-09 Eli Lilly And Company Method of controlling aquatic weeds
US4111683A (en) 1975-06-27 1978-09-05 Chevron Research Company N-alkyl or alkoxy-N'-substituted hydrocarbyl urea
DE2637947C2 (de) 1976-08-24 1985-09-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Tetrafluor-1,3-benzodioxanyl-benzoylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Insektizide
US4173637A (en) * 1976-10-29 1979-11-06 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. N-Benzoyl-N'-pyridyloxy phenyl urea and insecticidal compositions thereof
JPS5840946B2 (ja) 1976-10-29 1983-09-08 石原産業株式会社 Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−ピリジルオキシフエニルウレア系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する殺虫剤
US4071524A (en) * 1976-11-08 1978-01-31 Riker Laboratories, Inc. Derivatives of urea
US4183854A (en) * 1976-11-10 1980-01-15 John Wyeth & Brother Limited Thiazole compound
US4042372A (en) 1976-11-19 1977-08-16 Eli Lilly And Company Substituted thiadiazolotriazinediones and method of preparation
DE2817449A1 (de) 1978-04-21 1979-10-31 Bayer Ag Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
GB1590870A (en) 1978-05-31 1981-06-10 Shionogi & Co N-(5-t-butyl-3-isoxazolyl) alkanamide derivatives having herbicidal activity
JPS5562066A (en) 1978-11-03 1980-05-10 Toshihiko Okamoto N-(2-substituted-4-pyridyl)-urea and thio urea, their preparation and plant growth regulator
DE2848330A1 (de) * 1978-11-03 1980-05-14 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 1,2, 3-thiadiazol-5-yl-harnstoffen
FI800559A7 (fi) 1979-03-14 1981-01-01 F Hoffmann La Roche & Co Virtsa-ainejohdannaiset.
JPS55124763A (en) * 1979-03-19 1980-09-26 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 5-trifluoromethyl-2-pyridone derivative
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4468380A (en) * 1979-12-26 1984-08-28 Eli Lilly And Company Anticoccidial combinations comprising polyether antibiotics and carbanilides
GB2080808B (en) 1980-01-25 1984-01-04 Reanal Finomvegyszergyar Process for the preparation of n-aryl-n-(mono- or disubstituted)-urea derivatives
DE3174885D1 (en) 1981-02-03 1986-07-31 Ici Plc Process for the extraction of metal values and novel metal extractants
US4526997A (en) * 1981-05-06 1985-07-02 Doherty George O P O Anticoccidial combinations comprising polyether antibiotics and carbanilides
US4511571A (en) * 1981-10-20 1985-04-16 Ciba Geigy Corporation N-(2-Pyridyloxyphenyl)-N'-benzoyl ureas, pesticidal compositions containing same and pesticidal methods of use
US4473579A (en) 1982-01-26 1984-09-25 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas
US4623662A (en) 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
DE3211851A1 (de) * 1982-03-31 1983-10-06 Basf Ag Dihydrothiophen-carbonester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
JPS58203957A (ja) * 1982-05-25 1983-11-28 Ube Ind Ltd 尿素誘導体の製法
AU1862083A (en) 1982-09-02 1984-03-08 Duphar International Research B.V. Tumor growth inhibitors
CA1254212A (en) * 1982-11-12 1989-05-16 Shiro Hirai Amine derivatives, salts thereof, process for preparing the same and an anti-ulcer agent containing the same
DE3305866A1 (de) 1983-02-19 1984-08-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Thiophen-carbonester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
US4499097A (en) * 1983-03-10 1985-02-12 American Cyanamid Company 2-(Pyridyl)imidazolyl ketones
GB8325496D0 (en) 1983-09-23 1983-10-26 Hider R C Pharmaceutical compositions
US4540566A (en) * 1984-04-02 1985-09-10 Forest Laboratories, Inc. Prolonged release drug dosage forms based on modified low viscosity grade hydroxypropylmethylcellulose
JPS6193163A (ja) * 1984-10-12 1986-05-12 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−フエニルウレア系化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有する抗癌剤
US4727077A (en) 1985-02-20 1988-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them
DE3529247A1 (de) 1985-05-17 1986-11-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von thienylharnstoffen und -isoharnstoffen als leistungsfoerdernde mittel bei tieren, neue thienylharnstoffe und -isoharnstoffe und ihre herstellung
DE3540377A1 (de) 1985-11-14 1987-05-21 Bayer Ag Thienooxazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer
DE3541631A1 (de) * 1985-11-26 1987-05-27 Bayer Ag Selektiv-fungizide verwendung von thienylharnstoff-derivaten
AU594098B2 (en) 1985-12-11 1990-03-01 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. N-benzoyl urea compounds, antitumorous compositions containing them, and process for their preparation
EP0230400A3 (de) 1986-01-21 1990-02-14 Ciba-Geigy Ag N-3-(5-Trifluormethyl-pyridyl-2-oxy)-phenyl-N'-benzoylharnstoffe zur Bekämpfung von Helminthen an Nutztieren
JPS62185013A (ja) 1986-02-08 1987-08-13 Green Cross Corp:The 易吸収性医薬組成物
DE3612830A1 (de) 1986-04-16 1987-10-22 Basf Ag Thiadiazolylharnstoff enthaltendes mittel zur entblaetterung von pflanzen
DE3785507T2 (de) * 1986-07-31 1993-07-29 Beecham Group Plc Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
NZ221964A (en) * 1986-10-03 1990-03-27 Ishihara Sangyo Kaisha Benzoylurea compounds and insecticidal compositions
EP0264904A3 (en) 1986-10-23 1988-08-17 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Pharmaceutical compositions containing benzoyl urea derivatives
DE3636190A1 (de) * 1986-10-24 1988-04-28 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von n,n-diaryl-harnstoffen
JPH06100808B2 (ja) 1987-05-28 1994-12-12 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラ−写真感光材料の処理方法
ES2070861T3 (es) * 1987-10-16 1995-06-16 Ciba Geigy Ag Compuestos antiparasitarios.
DE3810382A1 (de) 1988-03-26 1989-10-12 Bayer Ag 5-amino-1-phenylpyrazole, verfahren sowie 5-halogen-1-phenylpyrazole als zwischenprodukte zu deren herstellung und ihre verwendung als herbizide
WO1990002112A1 (en) 1988-08-23 1990-03-08 The Nutrasweet Company Substituted aryl ureas as high potency sweeteners
JPH0278699A (ja) 1988-09-12 1990-03-19 Green Cross Corp:The ベンゾイルウレア系化合物・アルブミン複合体
FR2662692B1 (fr) 1990-05-30 1995-04-28 Novapharme Derives heterocycliques doues d'activite anticonvulsivante, procede de preparation et composition pharmaceutique.
FR2639636B1 (fr) 1988-11-30 1994-03-04 Novapharme Nouveaux composes heterocycliques a activite anticonvulsivante, procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant
JPH02237922A (ja) 1989-01-24 1990-09-20 Green Cross Corp:The 抗ウィルス剤
JPH02196719A (ja) 1989-01-24 1990-08-03 Green Cross Corp:The 粉末状医薬組成物
EP0379915A1 (de) 1989-01-26 1990-08-01 Bayer Ag Substituierte Phenoxybenzonitril-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und Pflanzenwuchsregulatoren
JP3002204B2 (ja) * 1989-03-13 2000-01-24 株式会社東芝 時系列信号認識装置
US4973675A (en) 1989-04-13 1990-11-27 University Of Tennessee Research Center Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity
JPH0395153A (ja) 1989-06-15 1991-04-19 Mitsubishi Kasei Corp ジフェニル尿素誘導体
US5665543A (en) 1989-07-18 1997-09-09 Oncogene Science, Inc. Method of discovering chemicals capable of functioning as gene expression modulators
IL95860A0 (en) 1989-10-13 1991-07-18 Ciba Geigy Ag Thienylthioureas,-isothioureas and-carbodiimides
EP0425443A1 (de) 1989-10-27 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Injizierbares parasitizides Mittel
US5177110A (en) * 1989-10-27 1993-01-05 Ciba-Geigy Corporation Injectable parasiticidal composition
EP0487745A4 (en) * 1990-06-19 1993-01-20 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Pyridine derivative with angiotensin ii antagonism
US5210015A (en) 1990-08-06 1993-05-11 Hoffman-La Roche Inc. Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase
GB9017892D0 (en) 1990-08-15 1990-09-26 May & Baker Ltd New compositions of matter
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5319099A (en) 1991-01-21 1994-06-07 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha 3-benzylidene-1-carbamoyl-2-pyrrolidone compounds useful as antiinflammatory agents
JP2671693B2 (ja) 1991-03-04 1997-10-29 松下電器産業株式会社 バイオセンサおよびその製造法
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5270458A (en) 1991-04-02 1993-12-14 The Trustees Of Princeton University Nucleic acids encoding fragments of hematopoietic stem cell receptor flk-2
US5185438A (en) * 1991-04-02 1993-02-09 The Trustees Of Princeton University Nucleic acids encoding hencatoporetic stem cell receptor flk-2
US5100883A (en) * 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
NO921449L (no) 1991-04-17 1992-10-19 American Home Prod Karbamater av rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
US5162360A (en) 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
US5185358A (en) * 1991-06-24 1993-02-09 Warner-Lambert Co. 3-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
WO1993004170A1 (en) 1991-08-23 1993-03-04 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Raf protein kinase therapeutics
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
CA2123133C (en) 1991-11-07 2005-01-04 Michael J. Heller Hybridization of polynucleotides conjugated with chromophores and fluorophores to generate donor-to-donor energy transfer system
FR2683818B1 (fr) 1991-11-14 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives de 3-sulfonylamino-2-(1h)-quinoleinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5348853A (en) 1991-12-16 1994-09-20 Biotronics Corporation Method for reducing non-specific priming in DNA amplification
JPH07504429A (ja) 1992-03-12 1995-05-18 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ＨＴ↓１ｃアンタゴニストとしてのインドール誘導体
DE4212407A1 (de) 1992-04-13 1993-10-14 Knorr Bremse Gmbh Lüftspieldetektor für eine druckluftbetätigte Scheibenbremse
US5312820A (en) 1992-07-17 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines
ZA935111B (en) 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
ZA935112B (en) 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
CA2140653A1 (en) 1992-08-12 1994-03-03 Irene Abraham Protein kinase inhibitors and related compounds combined with taxol
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
JP2717481B2 (ja) 1992-08-25 1998-02-18 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
EP0672187A4 (en) 1992-10-08 1999-11-17 Univ California PCR TEST METHOD FOR DETERMINING PRESENCE AND CONCENTRATING A TARGET SUBSTANCE.
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
WO1994014801A1 (en) 1992-12-29 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
US5512473A (en) 1993-01-29 1996-04-30 Brent; Roger Max-interacting proteins and related molecules and methods
GB9302275D0 (en) 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
TW272942B (es) 1993-02-10 1996-03-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DK41193D0 (da) 1993-04-07 1993-04-07 Neurosearch As Ionkanalaabnere
AU6633694A (en) 1993-04-09 1994-11-08 Board Of Regents Of The University Of Nebraska, The Novel methods and compositions for the treatment of (ras)-activated cancer with heterotypic anti-(raf) antisense oligonucleotides
GB9308802D0 (en) 1993-04-28 1993-06-09 Smithkline Beecham Plc Treatment
DE4322806A1 (de) 1993-07-08 1995-01-12 Janich Gmbh & Co Vorrichtung zur Abdichtung zwischen zwei Anlagenteilen
IL110296A (en) 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6514745B1 (en) * 1993-07-19 2003-02-04 The Regents Of The University Of California Oncoprotein protein kinase
US5378725A (en) * 1993-07-19 1995-01-03 The Arizona Board Of Regents Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with wortmannin and analogs thereof
NZ264063A (en) * 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
US5468773A (en) 1993-08-25 1995-11-21 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss and cartilage degradation using wortmannin and its analogs
US5441947A (en) 1993-08-25 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting vascular restenosis
CN1048731C (zh) * 1993-09-17 2000-01-26 史密丝克莱恩比彻姆公司 编码细胞因子抑制性抗炎药物结合蛋白质的多核苷酸
US5783664A (en) 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
US6361773B1 (en) * 1993-09-17 2002-03-26 Smithkline Beecham Corporation Antibodies produced against cytokine suppressive anti-inflammatory drug binding proteins
US5869043A (en) * 1993-09-17 1999-02-09 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
US5547966A (en) 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
CA2133815A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-13 Jeffrey Alan Dodge Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with viridin, demethoxyviridin, viridiol, demethoxyviridiol, virone, wortmannolone, and analogs thereof
US5596001A (en) * 1993-10-25 1997-01-21 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves
JPH09505055A (ja) 1993-11-08 1997-05-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション サイトカイン媒介疾患治療用オキサゾール
US5538848A (en) 1994-11-16 1996-07-23 Applied Biosystems Division, Perkin-Elmer Corp. Method for detecting nucleic acid amplification using self-quenching fluorescence probe
JPH07141053A (ja) 1993-11-17 1995-06-02 Nec Niigata Ltd クロック発生回路
CA2175215C (en) 1993-11-19 2008-06-03 Yat Sun Or Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
SK78196A3 (en) 1993-12-17 1997-02-05 Sandoz Ag Rapamycin demethoxy-derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical agent containing them
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
CH686211A5 (de) 1994-01-27 1996-02-15 Ciba Geigy Ag Motten- und Koferschutzmittel.
US6524832B1 (en) 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
DE4412334A1 (de) 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5871918A (en) 1996-06-20 1999-02-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Electrochemical detection of nucleic acid hybridization
EP0706649B1 (en) 1994-04-29 2001-01-03 Perkin-Elmer Corporation Method and apparatus for real time detection of nucleic acid amplification products
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
US5744362A (en) 1994-05-31 1998-04-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
US5563255A (en) * 1994-05-31 1996-10-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
US5656612A (en) 1994-05-31 1997-08-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
US5470882A (en) 1994-06-02 1995-11-28 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
WO1995033458A1 (en) 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
US5447957A (en) 1994-06-02 1995-09-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
US5786362A (en) 1994-06-16 1998-07-28 University Of Miami Method of treating Hormone independent cancer
EP0690344A1 (en) 1994-06-29 1996-01-03 Konica Corporation Silver halide color photographic light-sensitive material
US5480906A (en) * 1994-07-01 1996-01-02 Eli Lilly And Company Stereochemical Wortmannin derivatives
FR2722319B1 (fr) 1994-07-08 1996-08-14 Thomson Csf Dispositif de visualisation couleurs
US5597719A (en) * 1994-07-14 1997-01-28 Onyx Pharmaceuticals, Inc. Interaction of RAF-1 and 14-3-3 proteins
DE69527405T2 (de) 1994-10-19 2003-03-13 Novartis Ag, Basel Antivirale Ether von Aspartat-Protease-Substrat-Isosteren
JP3591938B2 (ja) 1994-10-27 2004-11-24 キヤノン株式会社 インクジェット用記録媒体及びこれを用いた画像形成方法
CA2161376C (en) * 1994-10-27 2005-01-11 Toshiaki Minami Reversible multi-color thermal recording medium
WO1996013632A1 (en) 1994-10-28 1996-05-09 Novo Nordisk A/S A process for chemical finishing of insoluble polymers
US5723290A (en) 1994-11-03 1998-03-03 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for profiling mRNA expression in neurites
TW313568B (es) 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
EP0809492A4 (en) 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5780483A (en) 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US5624937A (en) 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
US5814646A (en) 1995-03-02 1998-09-29 Eli Lilly And Company Inhibitors of amyloid beta-protein production
DE19512639A1 (de) 1995-04-05 1996-10-10 Merck Patent Gmbh Benzonitrile und -fluoride
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5773459A (en) 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
US5710173A (en) 1995-06-07 1998-01-20 Sugen, Inc. Thienyl compounds for inhibition of cell proliferative disorders
KR100400620B1 (ko) 1995-06-09 2004-02-18 노파르티스 아게 라파마이신유도체
US5994063A (en) 1995-06-23 1999-11-30 Metzker; Michael L. Substituted 4,4-difluoro-4-bora-3A,4A-diaza-s-indacene compounds for homogenous amplification/detection assays
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
US5849761A (en) 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
HUP9602538A3 (en) * 1995-09-18 1997-08-28 Sankyo Co New urea and amide derivatives having acat inhibitory activity, their preparation and their use
SE510846C2 (sv) 1995-11-06 1999-06-28 Moelnlycke Health Care Ab Innerförpackning för i en yttre förpackning sterilförpackade bukdukar
EP0860433B1 (en) 1995-11-07 2002-07-03 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
DE69627709T2 (de) * 1995-12-28 2004-02-26 Kureha Kagaku Kogyo K.K. N-(unsubstituierte oder substituierte)-4-substituierte-6-(unsubstituierte oder substituierte)phenoxy-2-pyridincarboxamide oder -thiocarboxamide, verfahren zu deren herstellung sowie herbizide
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6005008A (en) 1996-02-16 1999-12-21 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US6103692A (en) 1996-03-12 2000-08-15 The General Hospital Corporation Inhibiting protein interactions
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6211373B1 (en) 1996-03-20 2001-04-03 Smithkline Beecham Corporation Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor
EP0802187B1 (en) 1996-04-15 2000-02-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Hydroxypyridine derivatives, their production and their pharmaceutical use
CA2252465C (en) 1996-04-23 2007-07-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme
US6232299B1 (en) 1996-05-01 2001-05-15 Eli Lilly And Company Use of protein kinase C inhibitors to enhance the clinical efficacy of oncolytic agents and radiation therapy
JPH09301858A (ja) 1996-05-13 1997-11-25 Senju Pharmaceut Co Ltd グルコン酸クロルヘキシジン安定化水性薬剤
AU735545B2 (en) 1996-05-24 2001-07-12 Neurosearch A/S Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers
US5910417A (en) 1996-05-31 1999-06-08 National Jewish Center For Immunology And Respiratory Medicine Regulation of cytokine production in a hematopoietic cell
EP0932405A4 (en) 1996-06-27 2001-10-17 Smithkline Beckman Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
WO1997049399A1 (en) 1996-06-27 1997-12-31 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
PL330849A1 (en) 1996-06-27 1999-06-07 Smithkline Beecham Corp Antagonists of il-8 receptors
PL330850A1 (en) 1996-06-27 1999-06-07 Smithkline Beecham Corp Antagonists of il-8 receptors
SK27598A3 (en) 1996-06-29 1998-11-04 Samjin Pharm Co Ltd Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
US6117635A (en) 1996-07-16 2000-09-12 Intergen Company Nucleic acid amplification oligonucleotides with molecular energy transfer labels and methods based thereon
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5808080A (en) 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
WO1998017207A1 (en) 1996-10-21 1998-04-30 Synthes Ag Chur Surgical prosthetic device
US5965573A (en) 1996-10-23 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
WO1998017267A1 (en) 1996-10-23 1998-04-30 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6143728A (en) * 1996-11-15 2000-11-07 The Picower Institute For Medical Research Guanylhydrazones useful for treating diseases associated with T cell activation
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
WO1998022432A1 (en) 1996-11-18 1998-05-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel acylamino-substituted acylanilide derivatives or pharmaceutical composition comprising the same
FR2755967B1 (fr) * 1996-11-21 1999-01-29 Pf Medicament Derives de la pyridin-2-yl-methylamine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US6300325B1 (en) 1997-01-23 2001-10-09 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US5929250A (en) 1997-01-23 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
AU6435098A (en) 1997-02-12 1998-08-26 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US20020111495A1 (en) 1997-04-04 2002-08-15 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
CA2285548C (en) 1997-04-04 2006-07-11 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives
DK0973735T3 (da) 1997-04-10 2003-06-23 Upjohn Co Polyaromatiske antivirale præparater
AU7080298A (en) 1997-04-25 1998-11-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Triazine derivatives, their production and agrochemical composition
US6210710B1 (en) 1997-04-28 2001-04-03 Hercules Incorporated Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications
AR012634A1 (es) * 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
US5932576A (en) 1997-05-22 1999-08-03 G. D. Searle & Company 3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6087381A (en) 1997-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Company Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
DE69826695T2 (de) 1997-05-23 2006-02-02 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Arylharnstoffderivate zur behandlung von inflammatorischen oder immunomodulatorischen erkrankungen
US6187799B1 (en) * 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
US6344476B1 (en) 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
EP0986382B1 (en) 1997-05-23 2008-06-25 Bayer Pharmaceuticals Corporation Raf kinase inhibitors
US6150395A (en) 1997-05-30 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Indole-3-carbinol (I3C) derivatives and methods
US5985592A (en) * 1997-06-05 1999-11-16 Dalhousie University Uses for pentoxifylline or functional derivatives/metabolites thereof
US6294350B1 (en) 1997-06-05 2001-09-25 Dalhousie University Methods for treating fibroproliferative diseases
WO1998056377A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
US6159901A (en) 1997-06-27 2000-12-12 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 6-phenoxy picolinic acid alkylidene hydrazide derivative, process for producing the same and herbicide using the same
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
US6525065B1 (en) * 1997-06-30 2003-02-25 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release
AUPP003197A0 (en) 1997-09-03 1997-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New heterocyclic compounds
UA71555C2 (en) * 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
WO1999020617A1 (en) 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
WO1999023063A1 (en) 1997-10-31 1999-05-14 Aventis Pharma Limited Substituted anilides
JP2001521934A (ja) 1997-11-03 2001-11-13 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症薬としての芳香族ヘテロ環式化合物
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
DE69833224T2 (de) 1997-11-10 2006-09-28 Bristol-Myers Squibb Co. Benzothiazole als protein tyrosin-kinase inhibitoren
US6018065A (en) 1997-11-10 2000-01-25 Advanced Technology Materials, Inc. Method of fabricating iridium-based materials and structures on substrates, iridium source reagents therefor
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1999026657A1 (en) 1997-11-25 1999-06-03 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of nitric oxide synthase
WO1999028305A1 (en) 1997-12-01 1999-06-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal cyclic amides
US6635421B1 (en) 1997-12-09 2003-10-21 Children's Medical Center Corporation Neuropilins and use thereof in methods for diagnosis and prognosis of cancer
US6174901B1 (en) * 1998-12-18 2001-01-16 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use
SK282727B6 (sk) 1997-12-19 2002-11-06 Slovakofarma, A. S. 1,3-Disubstituované močoviny - inhibítory ACAT a spôsob ich prípravy
US20080300281A1 (en) 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
US20120046290A1 (en) * 1997-12-22 2012-02-23 Jacques Dumas Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
ATE529109T1 (de) 1997-12-22 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Hemmung der p38 kinase aktivität durch substituierte heterocyclische harnstoffe
DE69829412T2 (de) 1997-12-22 2005-07-28 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen
US7329670B1 (en) * 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
JP3887769B2 (ja) 1997-12-22 2007-02-28 バイエル コーポレイション 対称および非対称ジフェニル尿素を用いるｐ３８キナーゼの阻害
CA2315647C (en) 1997-12-22 2009-09-29 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
HUP0004426A3 (en) 1997-12-22 2001-07-30 Bayer Corp Pittsburgh Inhibition of raf kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
ES2153340T3 (es) 1997-12-22 2006-02-01 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de la quinasa raf utilizando ureas heterociclicas sustituidas.
US20070244120A1 (en) * 2000-08-18 2007-10-18 Jacques Dumas Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
WO1999032109A1 (en) 1997-12-23 1999-07-01 Bristol-Myers Squibb Company 7-deoxy-6-nitrogen substituted paclitaxels
WO1999033458A1 (en) 1997-12-25 1999-07-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for percutaneous administration
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
CA2284864A1 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Zymogenetics, Inc. Dialkyl ureas as calcitonin mimetics
FR2774824B1 (fr) 1998-02-09 2000-04-28 Moving Magnet Tech Actionneur lineaire ameliore
US6521407B1 (en) * 1998-02-18 2003-02-18 Theryte Limited Methods for determining chemosensitivity of cancer cells based upon expression of negative and positive signal transduction factors
MY132496A (en) 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
US6413773B1 (en) * 1998-06-01 2002-07-02 The Regents Of The University Of California Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors as stimulators of endocrine differentiation
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
US6667340B1 (en) 1998-06-26 2003-12-23 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Inhibitors of phosphatidyl myo-inositol cycle
US6352977B1 (en) * 1998-07-13 2002-03-05 Aventis Pharma Limited Substituted β-alanines
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
JP2002526482A (ja) 1998-09-18 2002-08-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
US6383734B1 (en) 1998-09-30 2002-05-07 Advanced Research And Technology Institute, Inc. Method to determine inhibition of PAK3 activation of Raf-1
US6130053A (en) 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
CN1342077A (zh) 1998-11-06 2002-03-27 诺尔股份公司 抑制血管渗透性过高的形成
WO2000031238A2 (en) 1998-11-25 2000-06-02 Genetica, Inc. Methods and reagents for increasing proliferative capacity and preventing replicative senescence
US6114517A (en) 1998-12-10 2000-09-05 Isis Pharmaceuticals Inc. Methods of modulating tumor necrosis factor α-induced expression of cell adhesion molecules
US6337338B1 (en) 1998-12-15 2002-01-08 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as IGF-1 receptor antagonists
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
AU3126700A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6331541B1 (en) * 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6147107A (en) 1998-12-20 2000-11-14 Virginia Commonwealth University Specific inhibition of the P42/44 mitogen activated protein (map) kinase cascade sensitizes tumor cells
US20080269265A1 (en) 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000039116A1 (en) 1998-12-25 2000-07-06 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
US6351764B1 (en) 1998-12-31 2002-02-26 Michael Voticky System and method for prioritizing communications messages
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
CA2359244C (en) * 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
RU2319693C9 (ru) 1999-01-13 2008-08-20 Байер Копэрейшн Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
US20020065296A1 (en) 1999-01-13 2002-05-30 Bayer Corporation Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
TWI284642B (en) 1999-01-18 2007-08-01 Hoffmann La Roche Novel heterocyclic sulfonamides
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
HU230789B1 (en) 1999-01-22 2018-05-02 Kyowa Hakko Kirin Co Quinoline derivatives and quinazoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2000047577A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Smithkline Beecham Plc Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives as orexin receptor antagonists
MXPA01008440A (es) 1999-02-22 2002-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados heterociclicos policiclos como agentes anti-inflamatorios..
CA2361998C (en) 1999-03-12 2009-04-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
CN1511830A (zh) * 1999-03-12 2004-07-14 ���ָ��.Ӣ��ķҩ�﹫˾ 作为消炎剂的化合物
BR0009167A (pt) 1999-03-19 2001-12-26 Vertex Pharma Inibidores de enzima impdh
DE60044395D1 (de) 1999-03-26 2010-06-24 Euro Celtique Sa Arylsubstituierte pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole und pyrrole, sowie deren verwendung
US6140124A (en) 1999-04-06 2000-10-31 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of P38 mitogen activated protein kinase expression
US6316462B1 (en) 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
DE60009480T2 (de) 1999-05-05 2005-09-01 Aventis Pharma Ltd., West Malling Harnstoffe als modulatoren der zelladhäsion
HUP0201480A3 (en) 1999-05-14 2009-03-30 Imclone Systems Inc Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists
HN2000000051A (es) 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
TWI234557B (en) 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
DE19927835A1 (de) 1999-06-18 2000-12-21 Clariant Gmbh Verwendung von verbesserten Cyanpigmenten in elektrophotographischen Tonern und Entwicklern, Pulverlacken und Ink-Jet-Tinten
JP4162406B2 (ja) 1999-07-09 2008-10-08 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヘテロアリール置換ウレア化合物の新規合成方法
EP1557168B1 (en) 1999-07-26 2011-11-16 Msd K.K. Biarylurea Derivatives
ATE321751T1 (de) 1999-07-28 2006-04-15 Kirin Brewery Harnstoffderivate als ccr-3 rezeptor-inhibitoren
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
US6372933B1 (en) 1999-08-26 2002-04-16 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing certain phenyl urea compounds
US6420378B1 (en) 1999-10-15 2002-07-16 Supergen, Inc. Inhibition of abnormal cell proliferation with camptothecin and combinations including the same
AU1201801A (en) 1999-10-15 2001-08-07 Van Kampen Group, Inc., The Treatment of dermal tumors, warts, and viral infections using heat-killed p. acnes
US6794393B1 (en) 1999-10-19 2004-09-21 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
ATE375334T1 (de) 1999-11-16 2007-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Harnstoff derivate als entzündungshemmende mittel
US8815517B2 (en) * 1999-12-28 2014-08-26 Ribonomics, Inc. Methods for identifying functionally related genes and drug targets
CN100432055C (zh) 1999-12-29 2008-11-12 惠氏公司 三环蛋白激酶抑制剂
MXPA02006843A (es) * 2000-01-12 2004-04-05 Ventana Med Syst Inc Metodo para cuantificar una proteina por analisis de imagenes.
US6525046B1 (en) * 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US7740841B1 (en) 2000-01-28 2010-06-22 Sunnybrook Health Science Center Therapeutic method for reducing angiogenesis
CA2398754A1 (en) 2000-02-07 2001-08-09 Abbott Gmbh & Co. Kg 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
US6658473B1 (en) 2000-02-25 2003-12-02 Sun Microsystems, Inc. Method and apparatus for distributing load in a computer environment
EP1259248B1 (en) 2000-03-02 2004-12-15 Ludwig Institute For Cancer Research Methods for treating cancers expressing vascular endothelial growth factor d
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE60112268T2 (de) 2000-03-06 2006-05-24 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
US6390102B1 (en) 2000-07-14 2002-05-21 General Electric Company Silicone compositions for personal care products and method for making
US7175844B2 (en) 2000-07-18 2007-02-13 Joslin Diabetes Center, Inc. Methods of modulating fibrosis
MXPA02012909A (es) 2000-07-24 2004-05-05 Boehringer Ingelheim Pharma Formulaciones mejoradas de dosis oral de 1-(5-ter-butil -2-p-tiolil2h -pirazol-3 -il)-3-(4-2 (2-morfolin-4-il -etoxi) -naftalen -1-il) -urea.
GT200100147A (es) 2000-07-31 2002-06-25 Derivados de imidazol
MXPA03000937A (es) 2000-08-04 2004-08-02 Univ Loma Linda Med Proteina reguladora del hierro (irp-2) como un diagnostico para enfermedades neurodegenerativas.
MXPA03001256A (es) 2000-08-11 2004-12-06 Vertex Pharma Inhibidores de p38.
US20020173507A1 (en) 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
US6734292B1 (en) 2000-08-17 2004-05-11 The Kitasato Institute Pseudoerythromycin derivatives
CA2420363A1 (en) 2000-08-31 2002-03-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
AU2001291172A1 (en) 2000-09-20 2002-04-02 The President And Fellows Of Harvard College Methods for the diagnosis of neoplastic disorders using angiogenin
AUPR034000A0 (en) 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
HU230302B1 (hu) 2000-10-20 2015-12-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogéntartalmú aromás származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP3768800B2 (ja) 2000-10-31 2006-04-19 キヤノン株式会社 画像形成装置
AU2002223500A1 (en) 2000-11-17 2002-05-27 Novo-Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
JP2004513783A (ja) 2000-11-27 2004-05-13 ブリル，エリック，エー． 対象物を仕分けるためのシステム、方法及びプログラム
SI1337521T1 (sl) 2000-11-28 2006-12-31 Pfizer Prod Inc Soli izotiazol-4-karboksamida in njihova uporaba kot antihiperproliferacijska sredstva
US7238813B2 (en) 2000-11-29 2007-07-03 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JPWO2002045733A1 (ja) * 2000-12-08 2004-06-10 協和醗酵工業株式会社 鎮痒または抗掻痒活性を有する経口剤
NZ526450A (en) 2000-12-21 2005-04-29 Pliva Istrazivacki Inst D Macrolide antibiotics
KR100362390B1 (ko) 2000-12-29 2002-11-23 삼성전자 주식회사 화상형성장치의 현상기-토너 카트리지 조립체
US7235576B1 (en) * 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CA2435829A1 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
FR2820136A1 (fr) 2001-01-26 2002-08-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'uree, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
WO2002059081A2 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Urea derivatives as inhibitors of ccr-3 receptor
US6670364B2 (en) 2001-01-31 2003-12-30 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
CZ303611B6 (cs) 2001-02-19 2013-01-09 Novartis Ag Farmaceutické prostredky s obsahem derivátu rapamycinu pro lécení solidních nádoru
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
US6525091B2 (en) * 2001-03-07 2003-02-25 Telik, Inc. Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis
JP2004528311A (ja) 2001-03-07 2004-09-16 テリック，インコーポレイテッド Ｆａｓ媒介アポトーシスの刺激剤としての置換ジアリールウレア
DK1370552T3 (da) 2001-03-23 2007-05-07 Bayer Pharmaceuticals Corp Rho-kinase-inhibitorer
ES2364816T3 (es) 2001-04-02 2011-09-14 Genentech, Inc. Terapia de combinación.
EP1381592A1 (en) 2001-04-13 2004-01-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused compounds
MXPA03009361A (es) 2001-04-13 2004-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos de urea utilies como agentes anti-inflamatorios.
EP1379505B1 (en) * 2001-04-20 2007-02-28 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20030207914A1 (en) 2001-04-20 2003-11-06 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
EP1461334A2 (en) 2001-04-27 2004-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole derived kinase inhibitors
CA2445003A1 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
JP2004535185A (ja) * 2001-05-25 2004-11-25 イミュネックス・コーポレーション アトラクチン／マホガニー様ポリペプチド、ポリヌクレオチド、抗体、およびそれらを使用する方法
WO2003004523A1 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Bayer Aktiengesellschaft Regulation of human citron rho/rac-interacting kinase
ES2284887T3 (es) 2001-07-11 2007-11-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Metodos para tratar enfermedades transmitidas por citocinas.
PT1450799E (pt) * 2001-12-03 2007-01-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Compostos de arilureia em combinação com outros agentes citostáticos ou citotóxicos para tratamento de cancros humanos
JP2005526008A (ja) 2001-12-04 2005-09-02 オニックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 癌を処置するためのｒａｆ−ｍｅｋ−ｅｒｋ経路インヒビター
BRPI0214840B8 (pt) 2001-12-21 2021-05-25 The Wellcome Trust métodos para a detecção de mutações oncogênicas humanas, métodos automatizados para detectar uma mutação e método e ensaio para identificar um ou mais compostos tendo atividade anti-proliferativa
AU2002356323A1 (en) 2001-12-24 2003-07-30 Catalyst Biomedica Limited Cancer-specific mutants of b-raf genes and uses thereof
US20040096855A1 (en) 2001-12-24 2004-05-20 Michael Stratton Genes
US20080108672A1 (en) 2002-01-11 2008-05-08 Bernd Riedl Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
US20030207872A1 (en) 2002-01-11 2003-11-06 Bayer Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20050090474A1 (en) 2002-01-16 2005-04-28 Zvi Naor Methods and compositions for enhancing and inhibiting fertilization
US6998391B2 (en) 2002-02-07 2006-02-14 Supergen.Inc. Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity
WO2003068229A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
WO2003068228A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
PT1580188E (pt) 2002-02-11 2012-01-25 Bayer Healthcare Llc Aril-ureias como inibidores de cinases
US20040023961A1 (en) * 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
US7645878B2 (en) * 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
MXPA04009541A (es) 2002-03-29 2005-01-25 Chiron Corp Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de cinasa raf.
US8299108B2 (en) 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
DE10221524A1 (de) 2002-05-14 2003-12-04 Kmb Produktions Ag Felben Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Verzehrgütern
AU2003233576A1 (en) 2002-05-17 2003-12-02 Sugen, Inc. Novel biomarkers of tyrosine kinase inhibitor exposure and activity in mammals
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
US20060063782A1 (en) 2002-07-03 2006-03-23 Murray Christopher W 3-Hetero arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
EP1531817B1 (en) 2002-08-27 2008-07-30 MERCK PATENT GmbH Glycinamide derivatives as raf-kinase inhibitors
CA2503445C (en) 2002-10-24 2012-07-31 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Methylene urea derivatives as raf-kinase inhibitors
ES2421516T3 (es) 2002-11-06 2013-09-03 Dana Farber Cancer Inst Inc Composiciones para tratar el cáncer usando el inhibidor de proteasomas PS-341
KR20050086648A (ko) 2002-11-15 2005-08-30 노파르티스 아게 약물 전달 시스템
SE0203654D0 (sv) 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
US20030232400A1 (en) 2002-12-20 2003-12-18 Susan Radka Methods of screening subjects for expression of soluble receptors of vascular endothelial growth factor (VEGF) for use in managing treatment and determining prognostic outcome
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
WO2004078128A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US7557129B2 (en) * 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2004078748A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel bicyclic urea derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
MXPA05009103A (es) 2003-02-28 2006-04-18 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 2-oxo-1,3,5-perhidrotriazapina utiles en el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos, por angiogenesis, e inflamatorios.
US7531553B2 (en) 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
KR20050110693A (ko) 2003-03-24 2005-11-23 메르크 파텐트 게엠베하 Ｒａｆ-키나아제 억제제로서 유용한 옥사미드 유도체
WO2004084889A1 (en) 2003-03-28 2004-10-07 Pfizer Inc. Use of protein kinase c inhibitor for suppressing sustained slow postsynaptic excitation (sspe) of enteric neurons
US6896863B2 (en) 2003-04-01 2005-05-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sodium cyanide process
ATE366108T1 (de) * 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
US20040259926A1 (en) 2003-06-05 2004-12-23 Bruendl Michelle M. 3-Aryloxy and 3-heteroaryloxy substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents
CA2527573A1 (en) 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc Cycloalkyl and heterocycloalkyl substituted benzothiophenes as therapeutic agents
WO2005002673A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
CA2531485C (en) 2003-07-07 2013-03-26 Merck Patent Gmbh Malonamide derivatives
EP1646634B1 (en) 2003-07-08 2008-11-12 Novartis AG Use of rapamycin and rapamycin derivatives for the treatment of bone loss
EP1648900A4 (en) 2003-07-11 2010-02-10 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS MACROCYCLES
JP5001650B2 (ja) 2003-07-11 2012-08-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンズイミダゾールカルボキサミド
EP1653951B1 (en) 2003-07-11 2011-12-28 Merck Patent GmbH Benzimidazole derivatives as raf kinase inhibitors
US20060234931A1 (en) 2003-07-17 2006-10-19 Biggs William H Iii Treatment of diseases with kinase inhibitors
WO2006125540A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Bayer Healthcare Ag Combination therapy comprising a diaryl urea compound and a pi3, akt kinase or mtor inhibitors (rapamycins) for cancer treatment
DK1663978T3 (da) * 2003-07-23 2008-04-07 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluorsubstitueret omega-carboxyaryl-diphenylurinstof til behandling og forebyggelse af sygdomme og lidelser
TW200523262A (en) 2003-07-29 2005-07-16 Smithkline Beecham Corp Inhibitors of AKT activity
DE10334663A1 (de) 2003-07-30 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Harnstoffderivate
EP1668360A4 (en) * 2003-08-15 2007-08-08 Univ Pittsburgh MULTI FACTOR CANCER DETECTION TEST
EA200600495A1 (ru) 2003-09-23 2006-10-27 Новартис Аг Комбинация ингибитора vegf рецептора с химиотерапевтическим агентом
DE10344223A1 (de) 2003-09-24 2005-04-21 Merck Patent Gmbh 1,3-Benzoxazolylderivate als Kinase-Inhibitoren
JP2007509846A (ja) * 2003-10-15 2007-04-19 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体
KR20060118472A (ko) 2003-10-16 2006-11-23 카이론 코포레이션 치환 벤자졸 및 ｒａｆ 키나아제의 저해제로서 그것의 사용
CN1882345A (zh) 2003-10-16 2006-12-20 希龙公司 作为raf激酶抑制剂以治疗癌症的2,6－二取代的喹唑啉、喹喔啉、喹啉和异喹啉
DE10349587A1 (de) 2003-10-24 2005-05-25 Merck Patent Gmbh Benzimidazolylderivate
AU2004291147A1 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as kinase modulators
DE10352979A1 (de) 2003-11-13 2005-06-09 Merck Patent Gmbh Pyridopyrimidinone
DE10354060A1 (de) 2003-11-19 2005-06-02 Merck Patent Gmbh Pyrrolderivate
RU2402567C2 (ru) 2003-12-05 2010-10-27 Бристоль-Майерз Сквибб Компани Ингибиторы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов типа 2
CN1889958A (zh) 2003-12-09 2007-01-03 美国政府健康及人类服务部 抑制免疫应答或治疗增生性疾病的方法
CA2548571A1 (en) 2003-12-10 2005-06-30 Merck Patent Gmbh Diacylhydrazine derivatives
CA2548394A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods for prediction and prognosis of cancer, and monitoring cancer therapy
US20070161677A1 (en) 2004-01-30 2007-07-12 Merck Patent Gmbh Bisarylurea derivatives
WO2005089443A2 (en) 2004-03-19 2005-09-29 The Penn State Research Foundation Combinatorial methods and compositions for treatment of melanoma
JP2007535565A (ja) * 2004-04-30 2007-12-06 バイエル ファーマシューティカルス コーポレーション 癌の治療に有用な置換ピラゾリル尿素誘導体
MY191349A (en) 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
EP1796642B1 (en) 2004-08-27 2008-05-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pharmaceutical compositions in the form of solid dispersions for the treatment of cancer
ES2368930T3 (es) 2004-09-06 2011-11-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pirazolopirimidinas como inhibidores de proteína cinasa b (akt).
HRP20150295T1 (hr) 2004-09-29 2015-05-22 Bayer Healthcare Llc Postupak za pripravu 4-{4-[({[4-kloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}karbonil)amino]fenioksi}n-metilpiridin-2-karboksamida
WO2006034797A1 (en) 2004-09-29 2006-04-06 Bayer Healthcare Ag Thermodynamically stable form of bay 43-9006 tosylate
PL1858877T3 (pl) 2005-01-14 2014-08-29 Gilead Connecticut Inc 1,3 podstawione diarylem moczniki jako modulatory aktywności kinazy
US9737488B2 (en) 2005-03-07 2017-08-22 Bayer Healthcare Llc Pharmaceutical composition for the treatment of cancer
DE102005015253A1 (de) 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
EP1888065A2 (en) 2005-05-27 2008-02-20 Bayer HealthCare AG Combination therapy comprising diaryl ureas for treating diseases
US20080305962A1 (en) 2005-07-29 2008-12-11 Ralph Markus Wirtz Methods and Kits for the Prediction of Therapeutic Success, Recurrence Free and Overall Survival in Cancer Therapies
DE602006019262D1 (de) * 2005-08-11 2011-02-10 Siemens Healthcare Diagnostics QUANTITATIVE ASSAYS FÜR PDGFR-beta- IN KÖRPERFLÜSSIGKEITEN
WO2007039403A1 (en) 2005-09-21 2007-04-12 Nycomed Gmbh Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors
PL1928872T3 (pl) 2005-09-21 2012-08-31 4Sc Ag Nowe sulfonylopirole jako inhibitory HDAC
RU2395090C2 (ru) 2005-10-21 2010-07-20 БАЙЕР ХелсКер ЛЛСи Способы прогнозирования и предсказания рака и мониторинг терапии раковых заболеваний
US8329408B2 (en) 2005-10-31 2012-12-11 Bayer Healthcare Llc Methods for prognosis and monitoring cancer therapy
WO2007053573A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Treatment of cancer with sorafenib
EP2289515A3 (en) * 2005-10-31 2012-04-11 Bayer HealthCare LLC Combinations comprising a diaryl urea and an interferon
US20080311601A1 (en) 2005-11-02 2008-12-18 Elting James J Methods for Prediction and Prognosis of Cancer, and Monitoring Cancer Therapy
KR20080077360A (ko) 2005-11-02 2008-08-22 바이엘 헬스케어 엘엘씨 암의 예측 및 예후 방법, 및 암 치료 모니터링
KR20080067000A (ko) * 2005-11-10 2008-07-17 바이엘 헬스케어 아게 폐 고혈압을 치료하기 위한 디아릴 우레아
ATE493986T1 (de) 2005-11-10 2011-01-15 Bayer Schering Pharma Ag Diarylharnstoffe zur behandlung von pulmonaler hypertonie
JP2009515978A (ja) * 2005-11-14 2009-04-16 バイエル ヘルスケア エルエルシー Ｋｉｔ阻害剤に対する獲得耐性を伴う癌の治療
WO2007059155A1 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents
BRPI0618597A2 (pt) 2005-11-14 2011-09-06 Bayer Healthcare Llc métodos de predição e prognóstico de cáncer e método de monitoramento de terapia contra o cáncer
JP2009518298A (ja) 2005-12-01 2009-05-07 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 癌治療に有用な尿素化合物
WO2007068380A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Bayer Healthcare Ag Diaryl urea for treating virus infections
US20090227637A1 (en) 2005-12-15 2009-09-10 Olaf Weber Diaryl ureas for treating virus infections
EP1962829A1 (en) * 2005-12-15 2008-09-03 Bayer HealthCare AG Diaryl ureas for treating virus infections
WO2007075650A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Bayer Healthcare Ag Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2007087575A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 University Of Chicago Compositions and methods for treating pulmonary hypertension
AU2007217562A1 (en) 2006-02-22 2007-08-30 4Sc Ag Indolopyridines as EG5 kinesin modulators
CN101389628B (zh) 2006-02-22 2013-02-27 4Sc股份公司 作为eg5驱动蛋白调节剂的吲哚并吡啶
US7908091B2 (en) 2006-03-17 2011-03-15 Prometheus Laboratories Inc. Methods of predicting and monitoring tyrosine kinase inhibitor therapy
WO2007123722A2 (en) 2006-03-31 2007-11-01 Bayer Healthcare Llc Methods for prediction and prognosis of cancer, and monitoring cancer therapy
US20080045589A1 (en) * 2006-05-26 2008-02-21 Susan Kelley Drug Combinations with Substituted Diaryl Ureas for the Treatment of Cancer
AR062927A1 (es) * 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
US20100143459A1 (en) 2006-11-09 2010-06-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
EP2081902A1 (en) * 2006-11-09 2009-07-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorph iii of 4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide
EP2089363A1 (en) * 2006-11-14 2009-08-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorph ii of 4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]n-methylpyridine-2-carboxamide
ATE528286T1 (de) * 2006-12-20 2011-10-15 Bayer Healthcare Llc 4-ä4-ä(ä3-tert-butyl-1-ä3-(hydroxymethyl)phenyl - 1h-pyrazol-5-ylücarbamoyl)-aminoü-3- chlorophenoxyü-n-methylpyridin-2-carboxamid als inhibitor der vegfr kinase zur behandlung von krebs
DE602007012589D1 (de) 2006-12-20 2011-03-31 Bayer Healthcare Llc 4-ä4-Ä(ä3-TERT-BUTYL-1-Ä3-(HYDROXYMETHYL)-PHENYLÜ-1H-PYRAZOL-5-YLü-CARBAMOYL)-AMINOÜ-3-FLUOROPHENOXYü -N-METHYLPYRIDIN-2-CARBOXAMID SOWIE PRODRUGS UND
WO2008089388A2 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Bayer Healthcare Llc Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents
CA2675980C (en) * 2007-01-19 2016-06-21 Bayer Healthcare Llc Use of dast for treatment of cancers with acquired resistance to kit inhibitors
EP2195286A2 (en) 2007-09-10 2010-06-16 Cipla Limited Process for the preparation of a raf kinase inhibitor and intermediates for use in the process
WO2009054004A2 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Natco Pharma Limited Process for the preparation of sorafenib
FR2929509B1 (fr) * 2008-04-02 2011-01-21 Lvmh Rech L'utilisation de glycosides d'alkyle ou de melanges de glycosides d'alkyle en tant qu'agents destines a inhiber la croissance microbienne, et compositions contenant lesdits glycosides d'alkyle.
WO2009156070A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Diaryl urea for treating heart failure
JP5439494B2 (ja) * 2008-10-21 2014-03-12 バイエル ヘルスケア エルエルシー 肝細胞癌と関連するシグネチャ遺伝子の同定
JP5753785B2 (ja) 2008-11-07 2015-07-22 ノバベイ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＮｏｖａｂａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 抗菌オキサゾリジノン、ヒダントインおよびイミダゾリジノン組成物
JP5821626B2 (ja) 2011-12-27 2015-11-24 富士ゼロックス株式会社 画像形成装置及びプログラム

Also Published As

Publication number Publication date
PL1636585T3 (pl) 2008-10-31
MXPA05012486A (es) 2006-07-03
CA2526636C (en) 2012-10-02
CA2526636E (en) 2005-01-06
DE602004007382D1 (de) 2007-08-16
JP2006528986A (ja) 2006-12-28
CA2526636A1 (en) 2005-01-06
DK1636585T3 (da) 2008-05-26
EP1636585B1 (en) 2008-01-16
ATE384264T1 (de) 2008-02-15
DE602004011340T2 (de) 2008-11-06
WO2004113274A3 (en) 2005-03-03
ATE366108T1 (de) 2007-07-15
JP4860474B2 (ja) 2012-01-25
WO2005000284A2 (en) 2005-01-06
DE602004007382T2 (de) 2008-04-17
CA2526617A1 (en) 2004-12-29
US20050059703A1 (en) 2005-03-17
US8796250B2 (en) 2014-08-05
EP1626714B1 (en) 2007-07-04
DE602004011340D1 (de) 2008-03-06
DK1626714T3 (da) 2007-10-15
CA2526617C (en) 2015-04-28
WO2005000284A3 (en) 2005-03-10
EP1636585A2 (en) 2006-03-22
PT1636585E (pt) 2008-03-27
JP2007511203A (ja) 2007-05-10
US20070020704A1 (en) 2007-01-25
PL1626714T3 (pl) 2007-12-31
EP1626714A2 (en) 2006-02-22
ES2305808T3 (es) 2008-11-01
EP1636585B2 (en) 2012-06-13
PT1626714E (pt) 2007-08-24
WO2004113274A2 (en) 2004-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2288694T3 (es) Diaril ureas para enfermedades mediadas por el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas.
ES2219670T3 (es) Utilizacion de compuestos de pirazola para el tratamiento de la glomerulonefritis, cancer, ateroesclerosis o restenosis.
RU2296124C2 (ru) Производные 2-аминоникотинамида и их применение в качестве ингибиторов vegf-рецептора тирозинкиназы
ES2909612T3 (es) Compuestos de aminotiazol y uso de los mismos
ES2537518T3 (es) Moléculas que inhiben una ruta metabólica que implica la proteína tirosina quinasa Syk y procedimiento de identificación de dichas moléculas
US20080045589A1 (en) Drug Combinations with Substituted Diaryl Ureas for the Treatment of Cancer
ES2218391T3 (es) Derivados de imidazol como inhibidores de raf-cinasa.
Qiu et al. Design, synthesis, and pharmacological characterization of N-(4-(2 (6, 7-Dimethoxy-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1 H) yl) ethyl) phenyl) quinazolin-4-amine derivatives: Novel inhibitors reversing P-glycoprotein-mediated multidrug resistance
CN102858770A (zh) 双环化合物及其作为c-SRC/JAK激酶双重抑制剂的用途
KR101562347B1 (ko) 시아노퀴놀린 유도체
JP6158891B2 (ja) 治療特性を有する１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび関連化合物
JP2015524448A (ja) アルキニルへテロ芳香環化合物及びその応用
ES2945573T3 (es) Compuesto de dioxazolina, método de preparación y usos del mismo
CN108707151A (zh) 嘧啶并-哒嗪酮化合物及其用途
JP6158892B2 (ja) 治療特性を有する１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび関連化合物
ES2929208T3 (es) Compuestos de imidazotiadiazol como inhibidores de PAR4
ES2958528T3 (es) Macrociclos sustituidos útiles como inhibidores de quinasas
Li et al. Imidazo [1, 2-a] pyridine derivatives as novel dual-target inhibitors of ABCB1 and ABCG2 for reversing multidrug resistance
BRPI0613644A2 (pt) moduladores de tieno pirimidina e tieno pirimidina cinase
JP2008504251A (ja) ４，６位で二置換されたピリミジン及びプロテインキナーゼインヒビターとしてのそれらの使用
ES2268110T3 (es) Compuestos heterociclicos que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de raf.
TW202039423A (zh) 戊烷脒之類似物及其用途
US12115152B2 (en) Pan-RAF kinase inhibitor and use thereof
ES2480440T3 (es) Derivados sustituidos de pirimidina útiles en el tratamiento del cáncer y de otros trastornos
BR112019013593A2 (pt) Compostos de isoquinolina, métodos para sua preparação, e usos terapêuticos dos mesmos em afecções associadas à alteração da atividade de beta galactosidase