JPWO2002045733A1 - 鎮痒または抗掻痒活性を有する経口剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、鎮痒または抗掻痒活性を有する経口剤、飲食品または飼料に関する。
背景技術
掻痒は、知覚神経を介して知覚されると考えられている。すなわち、掻痒は、限局性ないし汎発性のちくちくする感じなどの痛みとは異なる自発的に生ずる皮膚粘膜の感じ、疼痛の変形したものといわれており、軽度の持続性刺激が加わる場合に、知覚神経から脊髄後根、脊髄前側索、視床を経て大脳皮質に伝わり、掻痒として知覚される。
掻痒は種々の原因が皮膚の知覚神経終末板、特に表皮下神経叢に分布するC−繊維神経レセプターを、軽度にしかも持続的に刺激することによって起こると考えられており、さらに大脳中枢部の視床、皮質で認識される中枢性のものもある(医学大辞典、“皮膚掻痒症”の項、南山堂、1998)。
抗掻痒、すなわち痒みを治療する方法としては、一般に、抗ヒスタミン剤や化学伝達物質遊離抑制薬で痒みをコントロールしながら、原疾患を治療する方法が知られている。その他、痒みの治療方法としては、例えば炎症を抑えるための副腎皮質ホルモンの投与、心因性の原因を抑えるための鎮静薬の投与、乾燥した皮膚のための保湿剤の外用などが知られている(医学大辞典、「そう痒」の項、南山堂、1998)。
一方、汎発性の痒み、特にアトピー性皮膚炎での痒みについては、抗ヒスタミン剤では完全に解消できない難治性の痒みが残ることが知られている。この痒みによる患部の掻破がドライスキンや炎症を誘発することがあり、これが症状を悪化・慢性化させる大きな原因になると考えられている。
アトピー性皮膚炎は、発汗、掻破、摩擦などの外的刺激によって容易に増悪することが知られ(檜垣祐子、実験医学別冊 メディカル用語ライブラリー「アレルギー」、第128−129頁、1996)、また痒みが最も重要な治療目標となっている(西岡 清、「アトピー性皮膚炎テキスト」、第54−57頁、南江堂、1995)。
アトピー性皮膚炎の治療剤として、抗ヒスタミン・抗アレルギー剤、抗炎症剤、保湿剤、抗菌剤、抗酸化剤などが知られている。
しかし、アトピー性皮膚炎において生じる掻痒を完全に抑えることのできる医薬品や食品は知られていない。
キク科のマトリカリア(Matricaria)属に属する植物であるドイツカミツレ(Matricaria chamomilla LINNAEUS;Matricaria recutita L.またはChamomilla recutita(L.)RAUSCHERTともいう)や、アンテミス(Anthemis)属に属する植物であるローマカミツレ(Anthemis nobilis L.;Chamaemelum nobile(L.)ALLIONIともいう)には、以下の薬理作用、効能効果が知られている。
ヨーロッパでは古くから風邪、頭痛、下痢にはカミツレ(カモミールともいう)の花に熱湯を注いでカミツレ・ティーを飲む風習がある。中国ではカミツレを母菊、欧薬菊と称し、花や全草が感冒やリウマチの疼痛に用いられている(原色牧野和漢薬草大図鑑、三橋博監修、第568頁、北隆館)。特に、乾燥した頭状花は、抗炎症、鎮痙、駆風薬として用いられている。胃病には芳香性苦味健胃薬として有効であり、胆嚢と胃の分泌を促進して食欲を増進し、多量に用いると催吐薬になることが知られている。
また、カミツレ抽出物を含有し、健康増進に有効な健康飲料が知られている(特許第2124237号)。さらに、経口剤としては、例えば3α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼもしくはヒアルロニダーゼに対して阻害活性を有する、カミツレ等のハーブの粉末または抽出物を含有してなる抗炎症用組成物が知られている(特開平3−145430号)。
一方、カミツレ抽出物は、化粧品に利用されている生薬として一般的なものであり、ツヤやハリを与えたり、抜け毛を防ぐ目的でシャンプー、リンス等に、かさつきや炎症を起こしやすい皮膚の鎮静の目的でクリーム、化粧水等の基礎化粧料に、創傷治癒促進、痔や慢性の湿疹の痒みを抑える目的で浴剤に、それぞれ用いられている(’95漢方・生薬利用ビジネス、第90−91頁、シーエムシー、1995)。
また、カミツレ抽出物を含有してなる外用剤としては、例えば抗体産生抑制作用および肌柔軟化作用を有するアトピー性皮膚炎等の症状緩和に好適な浴用剤(特開平9−100236号)ならびにカミツレ抽出物およびセファランチンを有効成分として含有してなるフケ、かゆみに有効な養毛料(特公平6−6525号)等が知られている。
しかし、経口摂取によるカミツレの鎮痒または抗掻痒作用については知られていない。
発明の開示
本発明の目的は、鎮痒または抗掻痒活性、例えばアトピー性皮膚炎による皮膚の痒み、花粉症による目の痒み、乾燥肌による皮膚の痒み等の慢性かつ難治性の痒みを緩和し、掻破による症状の悪化を防止する活性を有する、経口剤、飲食品、飼料、食品添加剤または飼料添加剤を提供することにある。
本発明は、下記(1)〜(26)に関する。
(1)マトリカリア(Matricaria)属またはアンテミス(Anthemis)属に属する植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有する、鎮痒または抗掻痒活性を有する経口剤。
(2)マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物がカミツレである、(1)記載の経口剤。
(3)マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物が、ドイツカミツレ(Matricaria chamomilla LINNAEUS)またはローマカミツレ(Anthemis nobilisL.)である、(1)記載の経口剤。
(4)抽出物が溶媒抽出物または超臨界流体抽出物である、(1)〜(3)のいずれかの経口剤。
(5)溶媒抽出物が、水性媒体、1価脂肪族アルコール、酢酸アルキル、脂肪族ケトン、脂肪族炭化水素および脂環式炭化水素から選ばれる1以上の溶媒によって抽出される物質である、(4)記載の経口剤。
(6)溶媒抽出物が、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、ヘキサンおよびシクロヘキサンから選ばれる1以上の溶媒によって抽出される物質である、(4)記載の経口剤。
(7)超臨界流体抽出物が超臨界二酸化炭素によって抽出される物質である、(4)記載の経口剤。
(8)アトピー性皮膚炎または花粉症に由来する痒みに対する鎮痒または抗掻痒活性を有する、(1)〜(7)のいずれかに記載の経口剤。
(9)マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物の植物体または該植物体の抽出物を添加してなる飲食品または飼料。
(10)マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物がカミツレである、(9)記載の飲食品または飼料。
(11)マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物が、ドイツカミツレまたはローマカミツレである、(9)記載の飲食品または飼料。
(12)抽出物が溶媒抽出物または超臨界流体抽出物である、(9)〜(11)のいずれかに記載の飲食品または飼料。
(13)溶媒抽出物が、水性媒体、1価脂肪族アルコール、酢酸アルキル、脂肪族ケトン、脂肪族炭化水素および脂環式炭化水素から選ばれる1以上の溶媒によって抽出される物質である、(12)記載の飲食品または飼料。
(14)溶媒抽出物が、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、ヘキサンおよびシクロヘキサンから選ばれる1以上の溶媒によって抽出される物質である、(12)記載の飲食品または飼料。
(15)超臨界流体抽出物が超臨界二酸化炭素によって抽出される物質である、(12)記載の飲食品または飼料。
(16)アトピー性皮膚炎または花粉症に由来する痒みに対する鎮痒または抗掻痒活性を有する、(9)〜(15)のいずれかに記載の飲食品または飼料。
(17)マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有する、鎮痒または抗掻痒活性を有する食品添加剤または飼料添加剤。
(18)マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物がカミツレである、(17)記載の食品添加剤または飼料添加剤。
(19)マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物が、ドイツカミツレまたはローマカミツレである、(17)記載の食品添加剤または飼料添加剤。
(20)抽出物が溶媒抽出物または超臨界流体抽出物である、(17)〜(19)のいずれかに記載の食品添加剤または飼料添加剤。
(21)溶媒抽出物が、水性媒体、1価脂肪族アルコール、酢酸アルキル、脂肪族ケトン、脂肪族炭化水素および脂環式炭化水素から選ばれる1以上の溶媒によって抽出される物質である、(20)記載の食品添加剤または飼料添加剤。
(22)溶媒抽出物が、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、ヘキサンおよびシクロヘキサンから選ばれる1以上の溶媒によって抽出される物質である、(20)記載の食品添加剤または飼料添加剤。
(23)超臨界流体抽出物が超臨界二酸化炭素によって抽出される物質である、(20)記載の食品添加剤または飼料添加剤。
(24)アトピー性皮膚炎または花粉症に由来する痒みに対する鎮痒または抗掻痒活性を有する、(17)〜(23)のいずれかに記載の食品添加剤または飼料添加剤。
(25)鎮痒または抗掻痒活性を有する経口剤の製造のためのマトリカリア属またはアンテミス属に属する植物の植物体または該植物体の抽出物の使用。
(26)マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物の植物体または該植物体の抽出物を経口投与することを特徴とする、掻痒症の治療方法。
本発明の植物としては、マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物であればいずれも用いられるが、カミツレに分類される植物が好適に用いられる。
マトリカリア属に属する植物としては、ドイツカミツレ(Matricaria chamomilla LINNAEUS)、イヌカミツレ(M.inodoraL.)、オロシャギク(M.matricarioides(Less.)Porter)、シカギク(M.tetragonosperma(Fr.Schm.)Hara et Kitam.)等の、カミツレがあげられる。
アンテミス属に属する植物としては、ローマカミツレ(Anthemis nobilis L.)、キゾメカミツレ(A.arvensis L.)、コウヤカミツレ(A.tinctoria L.)等のカミツレがあげられる。
マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物のうち、ドイツカミツレ、ローマカミツレが好適に用いられ、ドイツカミツレが特に好適に用いられる。
本発明の植物体としては、例えば野生の植物体、栽培により得られる植物体または組織培養等の培養により得られる植物体の全体、または花、果実、種子、葉、枝、茎、根等の器官などいずれを用いてもよいが、花、特に頭状花が好適に用いられる。また、培養された細胞、カルス、器官等を植物体として用いてもよい。
本発明の植物体は、該植物体をそのまま用いてもよく、該植物体を物理化学的処理または生物学的処理をして得られる処理物として用いてもよい。
物理化学的処理としては、天日乾燥、通風乾燥、凍結乾燥等による乾燥処理、ブレンダー、ホモジナイザー、ボールミル等による粉砕処理などがあげられ、物理化学的処理物としては、乾燥処理物、粉砕処理物等があげられる。
生物学的処理としては、細菌、酵母等による発酵処理などがあげられ、生物学的処理物としては発酵処理物等があげられる。
本発明の植物体の抽出物としては、該植物体から、溶媒抽出、超臨界流体抽出等、植物体から物質を抽出する方法によって取得できる抽出物があげられる。
溶媒抽出に用いる溶媒としては、鎮痒または抗掻痒活性を有する成分を抽出できる溶媒であれば、例えば水性媒体、有機溶媒等いずれでもよい。また、溶媒は単独で用いてもよいし、複数を組み合わせた混合溶媒として用いてもよい。
水性媒体としては、例えば、水、精製水、脱イオン水、蒸留水等があげられる。
有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、1−ブタノール、1−プロパノール、2−ブタノール、2−プロパノール等の1価脂肪族アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール等の2価脂肪族アルコール、グリセリン等の2価アルコール、酢酸メチル、酢酸エチル等の酢酸アルキル、アセトン、エチルメチルケトン等の脂肪族ケトン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等の脂肪族エーテル、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素、クロロホルム、ジクロロメタン、1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,2−トリクロロエテン等のハロゲン化脂肪族炭化水素、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等の食用油脂、メタン、エタン、プロパン、プロピレン、ブタン、ブチレン等の液化脂肪族炭化水素、ジメチルスルフォキシド等、鎮痒または抗掻痒活性を有する物質が抽出される溶媒であれば、いずれを用いてもよい。
有機溶媒としては、酢酸エチル等の酢酸アルキル、エタノール等の1価脂肪族アルコール、アセトン等の脂肪族ケトンが好ましく、経口投与の観点からはエタノールを用いることがより好ましい。
混合溶媒としては、例えば含水1価アルコールが好ましく、含水率としては、90%(v/v)以下であることが好ましく、50%(v/v)以下であることがより好ましい。
溶媒抽出は、撹拌機、超音波発生器、還流抽出器、ソックスレー抽出器等、通常の溶媒抽出で使用される機器が用いられる。
溶媒抽出に用いられる溶媒量は、特に制限はないが、例えば植物体1重量部に対して溶媒を0.1〜10000重量部、好ましくは1〜1000重量部、さらに好ましくは5〜100重量部を用いて行う。抽出温度は、溶媒の融点以上、沸点以下の温度であれば、特に制限はないが、水性媒体では0〜100℃が好ましく、20〜80℃がより好ましく、有機溶媒では0〜1000℃が好ましく、20〜80℃がより好ましい。抽出時間は、特に制限はないが、1分間〜1年間が好ましく、30分間〜1週間がより好ましい。
溶媒抽出が終了した後、得られた抽出液を、沈降分離、ケーク濾過、清澄濾過、遠心濾過、遠心沈降、圧搾、分離、フィルタープレス等の固液分離方法を用いて、好ましくは濾過により、抽出液を取得し、これを抽出物としてもよい。また、該固液分離方法によって得られた抽出残渣を、抽出溶媒でさらに抽出し、これを抽出物としてもよい。
超臨界流体抽出(単に超臨界抽出ともいう)については、抽剤流体を単独で用いてもよいが、抽剤流体にエントレーナーを混合したものを用いてもよい。
抽剤流体としては、二酸化炭素、アンモニア、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ジメチルブタン、ベンゼン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、クロロトリフルオロメタン、ジエチルエーテル、エチルメチルエーテル、ヘキサン、一酸化二窒素等、いずれの超臨界流体を用いてもよいが、超臨界二酸化炭素が好適に用いられる。
なお、本発明において、超臨界流体(超臨界ガスともいう)とは、臨界温度および臨界圧力を超えた状態にある流体のことをいう。
エントレーナーとしては、メタノール、エタノール等の1価脂肪族アルコール、水、含水1価脂肪族アルコール、アセトンまたはヘキサン等、いずれも用いることができるが、特にエタノールが好適に用いられる。エントレーナーの添加量としては、0.1〜50%(w/w)であることが好ましく、1〜20%(w/w)であることがより好ましい。
超臨界流体抽出に用いられる抽剤流体量は、特に制限はないが、例えば植物体1重量部に対して、積算量として5〜1000重量部、好ましくは20〜50重量部の抽剤流体が用いられる。また、必要に応じて、抽剤流体を循環させてもよい。
超臨界流体抽出に用いられるエントレーナー量は、特に制限はないが、例えば超臨界流体1重量部に対して、積算量として0.001〜100重量部、好ましくは1〜20重量部である。
超臨界流体抽出には、超臨界流体抽出装置が用いられる。
超臨界流体抽出に用いられる抽出槽温度および抽出槽圧力は、それぞれ臨界温度および臨界圧力を超えていなければならないが、上限に関しては特に制限はない。
臨界温度および臨界圧力は化合物の種類によって異なるが、例えば二酸化炭素の場合、抽出槽温度は、31.06〜1000℃が好ましく、31.1〜60℃がより好ましく、抽出槽圧力は、72.9〜5000atmが好ましく、75〜1000atmがより好ましい。分離槽圧力は、特に制限はないが、1〜5000atmが好ましく、1〜1000atmがより好ましい。
超臨界流体抽出に用いられる分離槽温度は、特に制限はないが、−273.16〜1000℃が好ましく、−80〜200℃がより好ましい。抽出時間は、特に制限はないが、1分間〜100時間が好ましく、20分間〜5時間がより好ましい。
超臨界流体抽出の終了後、分離槽の温度や圧力、充填剤などを変更することによって、抽出液を取得することができる。抽出物の分離方法としては、例えば、等温・減圧法、等温・気液分離法、等圧・加熱怯、等圧・冷却法、吸着法等があげられる。抽出物は、分離操作が終了した後、分離槽内に固形物あるいは液状物として、またエントレーナーを使用した場合はエントレーナー溶液として、取得することができる。
本発明における植物体の抽出物は、植物体から溶媒抽出、超臨界流体分離等の抽出方法により取得した抽出物を、さらに固液分離方法、濃縮または乾燥方法、精製方法等を用いて処理したものであってもよい。
固液分離方法としては、例えば沈降分離、ケーク濾過、清澄濾過、遠心濾過、遠心沈降、圧搾分離、フィルタープレスによる方法等があげられる。
濃縮または乾燥方法としては、加熱濃縮、凍結濃縮、逆浸透濃縮、減圧濃縮、凍結乾燥、自然乾燥、熱風乾燥、通風乾燥、送風乾燥、噴霧乾燥、減圧乾燥、天日乾燥、真空乾燥、スプレードライ、流動層乾燥、泡沫層乾燥、ドラムドライヤーなどの皮膜乾燥法、超音波乾燥法、電磁波乾燥法等の乾燥方法があげられ、減圧濃縮法、スプレードライ方法、凍結乾燥方法が好適に用いられる。
上記抽出物を必要に応じて溶媒に溶解させた後、膜分離法、液体膜分離法、溶媒分配法、分画法等の精製方法を用いて、抽出物中の鎮痒または抗掻痒活性を有する成分の濃度を高めたり、不要物を除去してもよい。
溶媒分配法としては、例えば、水性媒体と有機溶媒とによる液々抽出法、コロイドを含む液体による水性二相分配法があげられ、分液ロートや向流分配装置等を用いて実施することができる。
分画法としては、例えば、分配クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、透析等があげられる。このうち、ダイヤイオンHP−20(三菱化学社製)、セファデクスLH−20(ファルマシア社製)、コスモシール140 C18−OPN(ナカライテスク社製)等の疎水性吸着レジン、シリカゲル60(ナカライテスク社製)等の親水性吸着レジンを担体とし、水性媒体、メタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン、ヘキサン等を溶媒とする吸着クロマトグラフィーが好適に用いられる。
本発明の植物体の抽出物の調製に際しては、鎮痒または抗掻痒活性を有する成分を失活させないために、例えば抗酸化剤、保存剤等の添加、加熱温度の調整などがなされてもよい。
本発明の経口剤は、本発明の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有し、必要に応じて薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体、さらに必要に応じて他の治療のための有効成分を含有していてもよい。
本発明の経口剤は、本発明の植物体または該植物体の抽出物を必要に応じ担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与する剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、浸剤・煎剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等があげられる。浸剤・煎剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等は、マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物の植物体の、例えば水、エタノールまたは水とエタノールの混合液、超臨界二酸化炭素等で抽出された抽出物をそのまま、または濃縮することによって調製できるので、経口剤として好適に用いられる。
本発明の経口剤を製剤化する際には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることができる。
経口剤の剤形が、錠剤、散剤、顆粒剤等の場合には、乳糖、白糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコン油等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して、製剤化することができる。
経口剤の剤形がシロップ剤等の液体調製物である場合は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、p−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して、製剤化することができる。
本発明の経口剤のヒトへの投与量は、投与形態、症状の程度、患者の年齢、体重等に応じて異なるが、通常成人に対し一日あたりマトリカリア属またはアンテミス属に属する植物の植物体の乾物重として、0.1〜5000g、好ましくは1〜500gであり、1日に1回または数回に分けて投与する。なお、植物体の抽出物の場合は、上記範囲の乾物重である植物体から得られた抽出物を投与すればよい。投与期間は、特に限定はないが、通常1日間〜1年間、好ましくは1週間〜3ケ月間である。
本発明の経口剤の動物への投与量は、投与形態、投与動物の種類、該動物の年齢、体重等に応じて異なるが、通常マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物の植物体の乾物重として、1日当たり0.1mg〜150g/kg、好ましくは1mg〜15g/kgであり、1日に1回または数回に分けて投与する。なお、植物体の抽出物の場合は、上記範囲の乾物重である植物体から得られる抽出物を投与すればよい。摂取期間は、特に限定はないが、通常は1日間〜1年間、好ましくは1週間〜3ケ月間である。
本発明の経口剤は、他のステロイド剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤等の抗炎症剤と併用してもよい。特に、ステロイド剤と併用するとより強力な鎮痒または抗掻痒効果が得られる。
ステロイド剤としては、プレドニゾロン、コルチゾール、デキサメタゾン、ベタメタゾン等の糖質ステロイド剤、フルドロコルチゾン、アルドステン等の塩類ステロイド剤などが用いられるが、糖質ステロイド剤が好適に用いられる。
本発明の食品添加剤は、本発明の経口剤と同様な方法により調製することができる。食品添加剤は、通常、必要に応じて他の食品添加物を混合または溶解し、例えば粉末、顆粒、ペレット、錠剤、各種液剤の形態に加工製造することができる。
本発明の飲食品は、飲食品中にマトリカリア属またはアンテミス属に属する植物の植物体、該植物体の抽出物または本発明の食品添加剤を添加する以外は、一般的な飲食品の製造方法を用いることにより、加工製造することができる。
本発明の飲食品は、例えば流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成形造粒、解砕造粒、噴霧造粒、噴射造粒等の造粒方法、パンコーティング、流動層コーティング、ドライコーティング等のコーティング方法、パフドライ、過剰水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法等の膨化方法、押出造粒機やエキストルーダー等の押出方法等を用いて製造することもできる。
本発明の飲食品は、ジュース類、清涼飲料水、茶類、乳酸菌飲料、発酵乳、冷菓、バター、チーズ、ヨーグルト、加工乳、脱脂乳等の乳製品、ハム、ソーセージ、ハンバーグ等の畜肉製品、蒲鉾、竹輪、さつま揚げ等の魚肉練り製品、だし巻き、卵豆腐等の卵製品、クッキー、ゼリー、チューインガム、キャンデー、スナック菓子等の菓子類、パン類、麺類、漬物類、燻製品、干物、佃煮、塩蔵品、スープ類、調味料等、いずれの形態のものであってもよい。
また、本発明の飲食品は、例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態のものであってもよい。
本発明の飲食品は、鎮痒または抗掻痒活性を有する健康食品または機能性食品等の飲食品として用いることができる。
本発明の飲食品または食品添加剤には、一般的に飲食品に用いられる食品添加物、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色料、漂白料、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。
本発明の飲食品中へのマトリカリア属またはアンテミス属に属する植物の植物体、該植物体の抽出物または食品添加剤の添加量は、飲食品の種類、当該飲食品の摂取により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物の植物体の乾物重として、通常は0.1〜100%、好ましくは1〜100%、さらに好ましくは10〜100%含有するように添加される。なお、植物体の抽出物の場合は、上記範囲の乾物重である植物体から得られた抽出物を投与すればよい。
本発明の飲食品の摂取量は、摂取形態、摂取者の年齢、体重等に応じて異なるが、通常成人に対し一日あたリマトリカリア属またはアンテミス属に属する植物の植物体の乾物重として、0.1〜5000g、好ましくは1〜500gであり、1日に1回または数回に分けて摂取する。なお、植物体の抽出物の場合は、上記範囲の乾物重である植物体から得られた抽出物を摂取すればよい。摂取期間は、特に限定はないが、通常は1日間〜1年間、好ましくは1週間〜3ケ月間である。
本発明の飼料添加剤は、本発明の経口剤と同様な方法により調製することができる。飼料添加剤は、通常、必要に応じて他の飼料添加物を混合または溶解し、例えば粉末、顆粒、ペレット、錠剤、各種液剤の形態に加工製造される。
本発明の飼料としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類等の動物に対して鎮痒または抗掻痒活性を有する飼料であれば、例えばイヌ、ネコ、ウサギ、ネズミ等のペット用飼料、ウシ、ブタ等の家畜用飼料、ニワトリ、七面鳥等の家禽用飼料、タイ、ハマチ等の養殖魚用飼料、トカゲ、ワニ、イグアナ等の爬虫類用飼料、カエル等の両生類用飼料等、いずれの飼料であってもよい。
本発明の飼料は、飼料中にマトリカリア属またはアンテミス属に属する植物の植物体または該植物体の抽出物、あるいは本発明の飼料添加剤を添加する以外は、一般的な飼料の製造方法を用いることにより加工製造することができる。
飼料としては、穀物類、そうこう類、植物性油かす類、動物性飼料、その他の飼料、精製品、またはこれらの混合物等があげられる。
穀物類としては、例えばマイロ、小麦、大麦、えん麦、らい麦、玄米、そば、あわ、きび、ひえ、とうもろこし、大豆等があげられる。
そうこう類としては、例えば米ぬか、脱脂米ぬか、ふすま、末粉、小麦、胚芽、麦ぬか、ペレット、トウモロコシぬか、トウモロコシ胚芽等があげられる。
植物性油かす類としては、例えば大豆油かす、きな粉、亜麻仁油かす、綿実油かす、落花生油かす、サフラワー油かす、やし油かす、パーム油かす、胡麻油かす、ひまわり油かす、菜種油かす、カポック油かす、芥子油かす等があげられる。
動物性飼料としては、例えば北洋ミール、輸入ミール、ホールミール、沿岸ミール等の魚粉、フィッシュソルブル、肉粉、肉骨粉、血粉、分解毛、骨粉、家畜用処理副産物、フェザーミール、蚕よう、脱脂粉乳、カゼイン、乾燥ホエー等があげられる。
その他の飼料としては、アルファルファ、ヘイキューブ、アルファルファリーフミール、ニセアカシア粉末等の植物茎葉類、コーングルデン、ミール、コーングルテンフィード、コーンステープリカー等のトウモロコシ加工工業副産物、デンプン等のデンプン加工品、酵母、ビールかす、麦芽根、アルコールかす、しょう油かす等の発酵工業産物、柑橘加工かす、豆腐かす、コーヒーかす、ココアかす等の農産製造副産物、キャッサバ、そら豆、グアミール、海藻、オキアミ、スピルリナ、クロレラ、鉱物等があげられる。
精製品としては、カゼイン、アルブミン等のタンパク質、アミノ酸、スターチ、セルロース、蔗糖、グルコース等の糖質、ミネラル、ビタミン等があげられる。
本発明の飼料は、例えば流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成形造粒、解砕造粒、噴霧造粒、噴射造粒等の造粒方法、パンコーティング、流動層コーティング、ドライコーティング等のコーティング方法、パフドライ、過剰水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法等の膨化方法、押出造粒機やエキストルーダー等の押出方法等を用いて製造することもできる。
本発明の飼料中へのマトリカリア属またはアンテミス属に属する植物の植物体、該植物体の抽出物または飼料添加剤の添加量は、飼料の種類、当該飼料の摂食により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物の植物体の乾物重として、通常は0.1〜100%、好ましくは1〜100%、さらに好ましくは10〜100%含有するように添加される。
本発明の飼料の摂取量は、摂取形態、摂取動物の種類、該動物の年齢、体重等に応じて異なるが、通常マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物の植物体の乾物重として、1日当たり0.1mg〜150g/kg、好ましくは1mg〜15g/kgであり、1日に1回または数回に分けて摂取させる。なお、植物体の抽出物の場合は、上記範囲の乾物重である植物体から得られる抽出物を摂取させればよい。摂取期間は、特に限定はないが、通常は1日間〜1年間、好ましくは1週間〜3ケ月間である。
以下に試験例を示す。
試験例1 引掻き行動抑制効果(1)
実施例5で調製されたカミツレ抽出物の100%(v/v)メタノール分画物(以下、単にカミツレ抽出物の分画物ともいう)を溶剤[ジメチルスルホキシド(以下、DMSOと略記する):ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート:生理食塩水=1:1:8]に25mg/mlとなるよう溶解した液を用いて、16頭のddYマウス(4−5週齢、体重約20g、雄性、日本SLC社より購入)の腹腔内に、カミツレ抽出物の分画物を100mg/kg投与した。カミツレ抽出物のメタノール分画物の投与20分後に、16頭中8頭のマウスにCompound48/80(Sigma社製)を生理食塩水に0.125mg/mlとなるよう溶解した液を用いて、マウス吻側背部皮下にCompound48/80を0.5mg/kg(20μg/頭)投与し、投与後30分間のマウスの引掻き行動を観察した。また、残りの8頭に関して、受動型赤外線センサーを利用したスーパーメックス自発運動測定システム(室町機械社製)を用いて、自発運動量に及ぼす影響を観察した。
また、カミツレ抽出物の分画物の溶解液に代えて溶剤(DMSO:ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート:生理食塩水=1:1:8)のみを投与する以外は上記と同様にして、それぞれ8頭のマウスの引掻き行動および自発運動量を観察した。
なお、マウスは、標準飼料(マウス・ラット・ハムスター飼育繁殖用固形飼料CE−2の粉末タイプ:日本クレア社製)を自由摂取させて7日間以上予備飼育し、環境に順化させた後に試験を行った。飼育は、温度22±2℃、湿度35±15%、明周期12時間/暗周期12時間の条件に維持した飼育室にて、再生紙床敷PC(日本クレア社製)を敷いたプラスチックケージ(幅21cm×奥行き31cm×高さ14cm:夏目製作所社製)に1頭/ケージで行った。
結果を第1表に示す。なお、測定結果は、平均値±標準誤差(N=8)で示し、両群間の比較検定にはt−検定を行い、危険率5%未満をもって有意差ありとした。
第1表に示されるとおり、自発運動量に関しては、両群間で有意な差は認められなかったが、引掻き行動回数は、カミツレ抽出物の分画物を腹腔内投与した群では、溶剤(DMSO:ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート:生理食塩水=1:1:8)のみを投与した群に比べ、引掻き回数は71.2%有意(p<0.01)に抑制されていた。このようにカミツレ抽出物の分画物を投与することにより自発運動量に影響することなく、引掻き行動回数が抑制されることから、カミツレ抽出物の分画物は痒みを抑制する効果のあることが判明した。
試験例2 引掻き行動抑制効果(2)
ddYマウス(4−5週齢、雄性、日本SLC社)12頭に、標準飼料(マウス・ラット・ハムスター飼育繁殖用固形飼料CE−2の粉末タイプ:日本クレア社製)を自由摂取させて3日間予備飼育し、1日間絶食させた後、以下の摂食試験を行った。
6頭のマウスに、実施例5で調製されたカミツレ抽出物の分画物を1%(w/w)含有する標準飼料を自由摂取させて1週間飼育した後、試験例1と同様の方法により、マウスにCompound48/80を0.5mg/kg投与し、投与後30分間の引掻き行動を観察した。
また、カミツレ抽出物の分画物を1%(w/w)含有する標準飼料(以下、カミツレ抽出物の分画物含有飼料という)に代えて標準飼料のみを自由摂食させる以外は上記と同様にして、6頭のマウスの引掻き行動を観察した。
飼育は、温度22±2℃、湿度35±15%、明周期12時間/暗周期12時間の条件に維持した飼育室にて、再生紙床敷PC(日本クレア社製)を敷いたプラスチックケージ(幅12.5cm×奥行き20cm×高さ11cm:夏目製作所社製)に1頭/ケージで行った。飼育期間中、マウスには飼料および水道水を自由摂取させた。なお、床敷きの交換は1週間に1回とした。
結果を第2表に示す。なお、測定結果は、平均値±標準誤差(N=6)で示し、両群間の比較検定にはt−検定を行い、危険率5%未満をもって有意差ありとした。
第2表に示されるとおり、カミツレ抽出物の分画物含有飼料摂食群は、標準飼料摂食群に比べて、飼育期間中における体重増加量で有意差は認められなかったが、引掻き行動では63.3%抑制されていた(P<0.02で有意)。
試験例3 引掻き行動抑制効果(3)
ddYマウス(4−5週齢、雄性、日本SLC社)33頭に、標準飼料(マウス・ラット・ハムスター飼育繁殖用固形飼料CE−2の粉末タイプ:日本クレア社製)を自由摂取させて3日間予備飼育し、1日間絶食させた後、以下の摂食試験を行った。なお、試験例2と同じ条件でマウスの飼育を行った。
6頭のマウスに、実施例1で調製したカミツレの水抽出物を7.7%(w/w)(カミツレ末換算で30%(w/w)相当)含有する標準飼料(以下、MCHW含有飼料という)を自由摂取させて11日間飼育した。その後、試験例1と同様の方法により、それぞれの群のマウスにCompound48/80を0.75mg/kg投与し、投与後30分間のマウスの引掻き行動を観察した。
また、MCHW含有飼料に代えて、実施例1で調製したカミツレの酢酸エチル抽出物を1.2%(w/w)(カミツレ末換算で30%(w/w)相当)含有する標準飼料(以下、MCEA含有飼料という)、市販のカミツレ精油(カモミール油、小川香料社製)を1%(w/w)(カミツレ末換算で30%(w/w)相当以上)含有する飼料(以下、MCEO含有飼料という)および標準飼料のみを、それぞれ自由摂食させる以外は上記と同様にして、6頭(標準飼料摂取群のみ15頭)のマウスの引掻き行動を観察した。
なお、測定結果は、平均値±標準誤差(N=6−15)で示し、各飼料摂食群と標準食群間の比較検定にはDunnett法を行い、危険率5%未満をもって有意差ありとした。
試験期間中の体重増加量に関する結果を第3表に示す。
第3表に示されるとおり、MCHW含有飼料摂食群、MCEA含有飼料摂食群、MCEO含有飼料摂食群、および標準飼料摂食群の間で、試験期間中の体重増加量には有意差はなかった。
引掻き行動回数に関する結果を第4表に示す。
第4表に示されるとおり、MCEA含有飼料摂取群のみで、引掻き行動が標準飼料摂取群に比べて45.5%抑制されていた(P<0.01で有意)。MCHW含有飼料摂取群は標準飼料摂取群に比べて、有意差は認められなかったが、引掻き行動が26.7%抑制されていた。
試験例4 引掻き行動抑制効果(4)
ddYマウス(4.5週齢、雄性、日本SLC社)56頭に、標準飼料(マウス・ラット・ハムスター飼育繁殖用固形飼料CE−2の粉末タイプ:日本クレア社製)を自由摂取させて3日間予備飼育した後に、1日間絶食させた後、以下の摂食試験を行った。なお、マウスの飼育は試験例2と同じ条件で行った。
16頭のマウスに、実施例15で調製したカミツレのエタノール抽出物を3.9%(w/w)(カミツレ末換算で30%(w/w)相当)含有する標準飼料(以下、MCEt含有飼料という)を自由摂取させて10日間飼育した。その後、試験例1と同様の方法により、マウスにCompound48/80を0.50mg/kg投与し、30分間の引掻き行動を観察した。
また、MCEt含有飼料に代えて、実施例16で調製したカミツレのエタノール抽出物の酢酸エチル分配物を1.9%(w/w)(カミツレ末換算で30%(w/w)相当)含有する標準飼料(以下、MCEE含有飼料という)および標準飼料のみを、それぞれ16頭および24頭のマウスに自由摂食させる以外は上記と同様にして、マウスの引掻き行動を観察した。
なお、測定結果は、平均値±標準誤差(N=16−24)で示し、各飼料摂食群と標準食群間の比較検定にはDunnett法を行い、危険率5%未満をもって有意差ありとした。
マウスの引掻き行動回数および引掻き行動測定時の体重増加量を第5表に示す。
第5表に示されるとおり、MCEE含有飼料摂食群では標準飼料摂食群に比べて、引掻き行動が42.9%抑制されていた(P<0.01で有意)。これに対し、各摂取群の間において体重増加量に有意差は認められなかった。
試験例5 引掻き行動抑制効果(5)
ddYマウス(4.5週齢、雄性、日本SLC社)57頭に、標準飼料(マウス・ラット・ハムスター飼育繁殖用固形飼料CE−2の粉末タイプ:日本クレア社製)を自由摂取させて3日間予備飼育し、1日間絶食させた後、以下の摂食試験を行った。なお、マウスの飼育は試験例2と同じ条件で行った。
13頭のマウスに、実施例8で調製したカミツレの超臨界抽出物を0.70%(w/w)(カミツレ末換算で30%(w/w)相当)含有する標準飼料(以下、MCSC1含有飼料という)を自由摂取させて10日間飼育した。その後、試験例1と同様の方法により、マウスにCompound48/80を0.50mg/kg投与し、投与後30分間の引掻き行動を観察した。
また、MCSC1含有飼料に代えて、実施例9で調製したカミツレの超臨界抽出物を0.94%(w/w)(カミツレ末換算で30%(w/w)相当)含有する標準飼料(以下、MCSC2含有飼料という)、実施例10で調製したカミツレの超臨界抽出物を1.05%(w/w)(カミツレ末換算で30%(w/w)相当)含有する標準飼料(以下、MCSC3含有飼料という)、実施例11で調製したカミツレの超臨界抽出物を1.20%(w/w)(カミツレ末換算で30%(w/w)相当)含有する標準飼料(以下、MCSC4含有飼料という)および標準飼料のみを、それぞれ13頭、7頭、7頭および17頭のマウスに自由摂食させる以外は上記と同様にして、マウスの引掻き行動を観察した。
なお、測定結果は、平均値±標準誤差(N=7−17)で示し、各飼料摂食群と標準食群間の比較検定にはDunnett法を行い、危険率5%未満をもって有意差ありとした。
マウスの引掻き行動回数および引掻き行動測定時の体重増加量を第6表に示す。
第6表に示されるとおり、MCSC3含有飼料摂食群は標準飼料摂食群に比べて、引掻き行動が53.6%抑制されていた(P<0.05で有意)。また、MCSC1、MCSC2およびMCSC4含有飼料摂食群は標準飼料摂食群に比べて、有意差は認められなかったが、引掻き行動が約30%抑制されていた。これに対し、摂取群の間において飼育期間中の体重増加量に有意差は認められなかった。
試験例6 引掻き行動抑制効果(6)
ddYマウス(4−5週齢、雄性、日本SLC社)27頭に、標準飼料(マウス・ラット・ハムスター飼育繁殖用固形飼料CE−2の粉末タイプ:日本クレア社製)を自由摂取させて3日間飼育し、1日間絶食させた後、以下の摂食試験を行った。
9頭のマウスに、実施例6で調製したカミツレの酢酸エチル抽出物を0.41%(w/w)(カミツレ末換算で10%(w/w)相当)含有する標準飼料(以下、0.41%MCEA含有飼料という)を自由摂取させて11日間飼育した。その後、試験例1と同様の方法により、マウスにCompound48/80を0.50mg/kg投与し、30分間の引掻き行動を観察した。
また、0.41%MCEA含有飼料に代えて、MCEAを1.24%(w/w)(カミツレ末換算で30%(w/w)相当)含有する標準飼料(以下、1.24%MCEA含有飼料という)および標準飼料のみを、それぞれ自由摂取させる以外は上記と同様にして、マウスの引掻き行動を観察した。
なお、測定結果は、平均値±標準誤差(N=7−9)で示し、各飼料摂食群と標準食群間の比較検定にはDunnett法を行い、危険率5%未満をもって有意差ありとした。
マウスの引掻き行動回数および飼育期間中の体重増加量を第7表に示す。
第7表に示されるとおり、1.24%MCEA含有飼料摂食群では標準飼料摂食群に比べて、引掻き行動が31.1%抑制されていた(P<0.05で有意)。これに対し、摂取群の間において、試験終了時の体重増加量に有意差は認められなかった。
試験例7 引掻き行動抑制効果(7)
ddYマウス(4−5週齢、雄性、日本SLC社)43頭に、標準飼料(マウス・ラット・ハムスター飼育繁殖用固形飼料CE−2の粉末タイプ:日本クレア社製)を自由摂取させて3日間飼育し、1日間絶食させた後、以下の摂食試験を行った。
8頭のマウスに、実施例17で調製したエタノール抽出物酢酸エチル分配物を2.01%(w/w)(カミツレ末換算で30%(w/w)相当)含有する標準飼料(以下、エタノール抽出物酢酸エチル分配物含有飼料という)を自由摂取させて10日間飼育した。その後、試験例1と同様の方法により、Compound48/80を16.3μg/頭(下記標準飼料摂食群への0.50mg/kgの投与量に相当する)投与し、投与後30分間の引掻き行動を観察した。
また、エタノール抽出物酢酸エチル分配物含有飼料に代えて、実施例18で調製した水抽出残渣エタノール抽出物を5.64%(w/w)(カミツレ末換算で30%(w/w)相当)含有する標準飼料(以下、水抽出残渣エタノール抽出物含有飼料という)、温水抽出残渣エタノール抽出物(I)を5.09%(w/w)(カミツレ末換算で30%(w/w)相当)含有する標準飼料(以下、温水抽出残渣エタノール抽出物(I)含有飼料という)、温水抽出残渣エタノール抽出物(II)を3.65%(w/w)(カミツレ末換算で30%(w/w)相当)含有する標準飼料(以下、温水抽出残渣エタノール抽出物(II)含有飼料という)および標準飼料のみを、それぞれ自由摂取させる以外は上記と同様にして、マウスの引掻き行動を観察した。
なお、測定結果は、平均値±標準誤差(N=8、標準飼料群のみN=11)で示し、各飼料摂食群と標準食群間の比較検定にはDunnett法を行い、危険率5%未満をもって有意差ありとした。
マウスの引掻き行動回数および飼育期間中の体重増加量を第8表に示す。
第8表に示されるとおり、エタノール抽出物酢酸エチル分配物含有飼料摂食群では標準飼料摂食群に比べて、引掻き行動が46.0%抑制されていた(P<0.05で有意)。水抽出残渣エタノール抽出物含有飼料、温水抽出残渣エタノール抽出物含有飼料(I)および(II)でも、有意差は認められなかったが、標準飼料摂食群に比べて、それぞれ35.4%、38.9%および29.8%の引掻き行動の抑制が認められた。一方、温水抽出残渣エタノール抽出物含有飼料(I)および(II)摂取群では、標準飼料摂食群に比べて体重増加量に有意差は認められなかった。水抽出残渣エタノール抽出物含有飼料摂取群では、標準飼料摂食群に比べて体重増加量は有意に低下していたが、その差は2.7gとそれほど大きくなく、試験実施時の体重はそれぞれ、30.0±1.8gおよび32.5±1.7gであった。
試験例8 引掻き行動抑制効果(8)
ddYマウス(4−5週齢、雄性、日本SLC社)20頭に、標準飼料(マウス・ラット・ハムスター飼育繁殖用固形飼料CE−2の粉末タイプ:日本クレア社製)を自由摂取させて3日間予備飼育した後に、1日間絶食させた後、以下の摂食試験を行った。
8頭のマウスに、カミツレの50%エタノール抽出物(CHAMOLILLAE FLOREXTR.S.SICC、Product No.085742、Flachsmann社製)を5%(w/w)含有する標準飼料を自由摂取させて10日間飼育した後、試験例1と同様の方法により、マウスにCompound48/80を25.4μg/頭投与し、投与後30分間の引掻き行動を観察した。
また、カミツレ50%エタノール抽出物を5%(w/w)含有する標準飼料(以下、カミツレ抽出物含有飼料という)に代えて標準飼料のみを自由摂食させる以外は上記と同様にして、12頭のマウスの引掻き行動を観察した。
飼育は、温度22±2℃、湿度35±15%、明周期12時間/暗周期12時間の条件に維持した飼育室にて、床敷(ペーパークリーン、三協ラボサービス社製)を敷いたプラスチックケージ(幅12.5cm×奥行き20cm×高さ11cm:夏目製作所社製)に1頭/ケージで行った。飼育期間中、マウスには飼料および水道水を自由摂取させた。なお、床敷きの交換は3日間に1回とした。
結果を第9表に示す。なお、測定結果は、平均値±標準誤差(N=8−12)で示し、両群間の比較検定にはt−検定を行い、危険率5%未満をもって有意差ありとした。
第9表に示されるとおり、カミツレ抽出物含有飼料摂食群は標準飼料摂食群に比べて、有意差は認められなかったが、引掻き行動が27.0%抑制されていた。なお、カミツレ抽出物含有飼料摂食群は、標準飼料摂食群に比べて、飼育期間中における体重増加量で有意差は認められなかった。
試験例9 引掻き行動抑制効果(9)
ddYマウス(4−5週齢、雄性、日本SLC社より購入)24頭に、標準飼料(マウス・ラット・ハムスター飼育繁殖用固形飼料CE−2の粉末タイプ:日本クレア社製)を自由摂取させて3日間以上予備飼育し、環境に順化させた後に以下の試験を行った。
24頭のマウスに、実施例1で調製したカミツレの酢酸エチル抽出物を溶剤(エタノール:ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート:生理食塩水=1:1:8)に15mg/mlとなるよう溶解した液として、カミツレ抽出物の分画物を300mg/kg経口投与した。カミツレの酢酸エチル抽出物の投与2時間後に、Compound48/80(Sigma社製)を生理食塩水に0.2mg/mlとなるよう溶解した液を用いて、マウス吻側背部皮下にCompound48/80を20μg/部位投与し、投与後30分間のマウスの引掻き行動を観察した。
また、カミツレの酢酸エチル抽出物の溶解液に代えて溶剤のみを投与する以外は上記と同様にして、24頭のマウスの引掻き行動を観察した。
飼育は、温度22±2℃、湿度35±15%、明周期12時間/暗周期12時間の条件に維持した飼育室にて、再生紙床敷PC(日本クレア社製)を敷いたプラスチックケージ(幅21cm×奥行き31cm×高さ14cm:夏目製作所社製)に6−7頭/ケージで行った。
結果を第10表に示す。なお、測定結果は、平均値±標準誤差(N=24)で示し、両群間の比較検定にはt−検定を行い、危険率5%未満をもって有意差ありとした。
第10表に示されるとおり、カミツレの酢酸エチル抽出物を経口投与した群では、溶剤のみを投与した群に比べて、引掻き行動が39.6%に抑制されていた(p<0.01で有意)。
試験例10 アトピー性皮膚炎軽減効果(1)
NC/Ngaマウス(アトピー性皮膚炎自然発症モデル:三協ラボサービス社製)は、通常の環境下で飼育繁殖させるとマウスケクイダニが付着し、長期飼育することによって皮膚炎を自然発症し、また多くの面でヒトの病態に近いモデル動物と考えられている。
そこで、NC/Ngaマウス(6週齢、雄性)に、標準飼料(マウス・ラット・ハムスター飼育繁殖用固形飼料CE−2の粉末タイプ:日本クレア社製)を自由摂取させて3日間予備飼育し、1日間絶食させた後、以下の摂食試験を行った。
8頭のNC/Ngaマウスを、2群に分割し、このうち一群は標準飼料摂取群とし、残りの一群をカミツレ末を30%(w/w)含有する標準飼料(以下、カミツレ末含有飼料ともいう)摂取群とした。なお、カミツレ末含有飼料は、カミツレ(Lot.539220、高砂薬業社製)の乾燥物を粉砕機(Rotor Speed Mill,Pulverisette14:FRITSCH社製)で微細粉末化してカミツレ末とし、これを30%(w/w)含有するように標準飼料と均一に混合することにより調製した。
飼育は、通常の環境下、すなわち温度22±2℃、湿度35±15%、明周期12時間/暗周期12時間の条件に維持した飼育室にて、再生紙床敷PC(日本クレア社製)を敷いたプラスチックケージ(幅21cm×奥行き31cm×高さ14cm、夏目製作所:社製)に2頭/ケージで行った。飼育期間中、マウスには飼料および水道水を自由摂取させた。なお、床敷きの交換は週に1回とした。
通常の環境下で飼育すると、飼育開始後3〜6週間で引掻き行動に起因する掻き傷や出血、脱毛等が認められた。最終的に15.5週齢(108日齢)まで飼育を続けた。
飼育終了後、引掻き行動の指標として皮膚症状のスコアを計測した。皮膚症状は、アトピー性皮膚炎の臨床症状の評価基準に基づき、「発赤・出血」、「浮腫」、「擦傷・潰瘍」、「痂皮形成・乾燥」および「脱毛」の5つの項目について、第12表に示されるとおり、無症状、軽症、中等症、重度の4段階に分類し、それぞれ0〜3点にスコア化した。
結果を第11表に示す。
第11表に示されるとおり、スコア合計15点(5項目×各3点)中、標準飼料摂取群の平均スコア合計8.2、カミツレ末含有飼料摂取群の平均スコア合計6.5で、カミツレ末の摂取による皮膚症状の軽減化傾向が認められた。
なお、標準飼料摂取群の平均餌摂取量は5.7g、試験終了時の平均体重は26.6gであったのに対し、カミツレ末含有飼料摂取群の平均摂取量は5.5g、試験終了時の平均体重は25.3gであり、餌摂取量と平均体重で両群の間において大差はなかった。
また、カミツレ末含有飼料摂取群について、飼育試験終了時に採取した血液を室温で30分間放置した後に、4℃、10,000gで5分間遠心分離して血清を採取し、トランスアミナーゼ測定用キット(トランスアミナーゼCII−テストワコー(POP・TOOS法):和光純薬社製)を用いて定法に従い、肝障害の指標であるグルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(以下、GOTと略記する)およびグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(以下、GPTと略記する)を測定した。なお、酵素活性は、IU(国際単位)/L=カルメン(Karmen)単位×0.482として算出した。
その結果、血清中のGOTおよびGPTはそれぞれ約30IU/Lおよび約15IU/Lと、いずれも正常値の範囲内であり、カミツレ末を摂取したマウスで肝障害は認められなかった。
試験例11 アトピー性皮膚炎軽減効果(2)
1群当たりのNC/Ngaマウスの頭数を標準飼料群で8頭、カミツレ末含有飼料摂取群で8頭とし、99日齢まで飼育を続ける以外は、試験例10と同様の方法により試験を行った。
飼育終了後、引掻き行動の指標として皮膚症状のスコアを計測した。
なお、アトピー性皮膚炎の臨床症状の評価基準は、試験例10で用いた評価基準からNC/Ngaマウスの系に適したものに改変した。すなわち、試験例10で用いた評価基準のうち、「発赤・出血」は浮腫や擦傷・潰瘍と識別し難いこと、「痂皮形成・乾燥」はヒトと異なりマウスでは軽微であることから、これらを基準から除き、代わりに引掻きによる症状が最も顕著に表され、かつ定量的な評価が可能である「耳介浮腫」および「耳裂傷」を基準に加えた。そして、「耳介浮腫(耳介厚)」、「耳裂傷(耳介への引掻き傷)」、「浮腫(耳介以外)」、「擦傷・潰瘍(耳介以外)」および「脱毛」の5つの項目について、皮膚症状を第11表に示されるとおり、無症状、軽症、中等症、重度の4段階に分類し、それぞれ0〜3点にスコア化した。
結果を第12表に示す。なお、測定結果は、平均値±標準誤差(N=8)で示し、両群間の比較検定にはt−検定を行い、危険率5%未満をもって有意とした。
第12表に示されるとおり、スコア合計15点(5項目×各3点)中、標準飼料摂取群の平均スコア合計8.1、カミツレ末含有飼料摂取群の平均スコア合計5.0で、カミツレの摂取により皮膚症状に関するスコアの全般的な低減が確認でき、特に耳浮腫と耳以外の浮腫に関しては、有意な低減効果(それぞれ、P<0.01、P<0.05)が認められた。
なお、付着しているマウスケクイダニを顕微鏡下で観察したところ、カミツレ末含有飼料摂取群と標準食摂取群は、ともに数十匹/頭以上のダニの付着が認められ、両者の間に大きな差違は認められなかった。
アトピー皮膚炎患者やNC/Ngaマウスでは血清中のIgE量の上昇に伴って皮膚症状が悪化することが知られていることから、カミツレの抗アレルギー作用を検討する目的で、試験開始前と試験終了時にNC/Ngaマウスの血中IgE値を測定した。
その結果、皮膚炎を発症する前(試験開始前)ではNC/Ngaマウスの血中IgE値は、3.6±1.4mg/mlであったのに対し、試験終了時では標準飼料群で75.2±17.4mg/ml、カミツレ末含有食群で93.7±37.0mg/mlといずれも高IgE値を示し、両者の間には大きな差違は認められなかった。
試験例12 接触性皮膚炎抑制効果
NC/Nga TndCrjマウス(SPF(specific pathogen−free):日本チャールズ・リバー社で飼育繁殖されたNC/Ngaマウス)は、通常の環境下に飼育繁殖させるだけでは、皮膚炎を全く自然発症しないが、容易に皮膚炎を生じ易いアトピー体質を有するアトピー性皮膚炎の自然発症モデル動物である。
そこで、NC/Nga TndCrjマウスを用いた塩化ピクリル(Picryl Chloride:以下、PClと略記する)により誘発される接触皮膚炎モデル試験を、Kitagakiらの方法(J.Invest.Dermatol.105:749−755,1995)の方法および大森らの方法(Folia Pharmacol.Japan 80:261−270,1980)を参考にして、以下のとおり行った。
8頭のNC/Nga TndCrjマウスを2群に分割し、このうち1群は標準飼料摂取群とし、残りの1群をカミツレ末を30%(w/w)含有する標準飼料(以下、カミツレ末含有飼料ともいう)摂取群とした。なお、カミツレ末含有飼料は、試験例10と同様な方法により調製した。
試験例10と同様な方法により10週間飼育した後、オリーブ油に溶解した1%(w/v)PCl 20μlをマウスの耳朶に塗布(PCl初回塗布)して、炎症反応を誘発させた。PCl初回塗布の直前および24時間後(PCl塗布1日後)の耳朶の厚さをデジタル式ノギス(Digimatic Caliper,Mitsutoyo Co.Ltd.)にて測定した。
また、オリーブ油に溶解した1%(w/v)PCl 20μlをマウスの耳朶に1、2、5および7日後に再度塗布した。以上5回の反復塗布をしてから5日間経過後(PClの初回塗布の12日後)に耳朶の厚さを測定した。なお、耳朶厚増加量は下式により算出し、平均±標準誤差で示した。
耳朶厚増加量=PCl初回塗布の1日(24時間)後または12日後の耳朶の厚さ−PCl初回塗布の直前の耳朶の厚さ
結果を第13表に示す。
第13表に示されるとおり、カミツレ末含有飼料の摂取により、PCl初回塗布の1日後に耳朶炎症の抑制傾向が認められ、反復塗布12日後には有意な抑制効果が認められた(t−検定、P<0.05で有意)。
試験例14 引掻き行動抑制効果
2,4−ジニトロフルオロベンゼン(2,4−Dinitrofluorobenzene:以下、DNFBと略記する)を予め抗DNPモノクロナールIgEで感作したマウスの耳朶に塗布すると、感覚神経よりサブスタンスP(Substance P)やニューロキニンA(Neurokinin A)等が放出され、引掻き行動が誘発されることが知られている。これに対し、NC/Nga TndCrjマウスでは予め抗DNPモノクロナールIgEで感作しなくても、DNFB塗布による顕著な引掻き行動の誘発が認められる。そこで、NC/Nga TndCrjマウスを用いたDNFBにより誘発される引掻き行動モデル試験を、Veronesiらの方法(Toxicology and Applied Pharmacology,135,258−267(1995))を参考にして、以下のとおり行った。
10頭のNC/Nga TndCrjマウスを標準飼料摂取群6頭とカミツレ末を30%(w/w)含有する標準飼料(以下、カミツレ末含有飼料ともいう)摂取群4頭とに分割した。なお、カミツレ末含有飼料は、試験例9と同様な方法により調製した。
試験例10と同様な方法により10週間飼育した後、アセトン:オリーブ油=4:1の割合で混合した溶液に溶解した0.75%(w/v)DNFB 5μlをマウスの両耳朶に塗布し、塗布後0、30、60、90、120分後にそれぞれ10分間ずつ引掻き行動の回数を計測した。なお、測定結果は、平均±標準誤差で示した。
結果を第14表に示す。
第14表に示されるとおり、いずれの時間帯においてもカミツレ末含有飼料の摂取によりDNFBで誘発される引掻き行動が抑制されていたが、特に90−100分および120−130分では有意な抑制効果が認められた(t−検定、P<0.05で有意)。
試験例14 知覚神経刺激抑制効果
カプサイシンは、知覚神経Aδ−繊維、C−繊維に特異的に作用し、疼痛や痒み、炎症を誘発することが知られている(Pharmacological Reviews,43,143−201(1991))。このため、鎮痒または抗掻痒活性を有する物質は、カプサイシンによる知覚神経刺激を特異的に抑制する素材としてスクリーニングすることができる。
一方、モルモット気管支平滑筋は、知覚神経刺激によって気管支内に分布する知覚神経からサブスタンスP等の神経ペプチド(Neuropeptide:以下、NPと略記する)が遊離し、これが気管支平滑筋上のNP受容体に結合するか、副交感神経刺激によって副交感神経からアセチルコリン(Actylcholine:以下、Achと略記する)が放出され、これが気管支平滑筋上のAch受容体に結合するか、いずれかにより収縮することが知られている。
そこで、モルモット気管支切片を用いた知覚神経刺激抑制試験を、Kobayashiらの方法(Planta Medica,66,526−530(2000))に準拠し、以下のとおり行った。
Hartley雌モルモット(日本チャールズリバー社より購入)8週齢、体重420〜470gの頚動脈を切断・放血して速やかに左右の気管支を摘出し、直径約2〜3mm、長さ1.5〜2mmのリング状切片を4つ調製した。気管支切片は、直ちに119mmol/L塩化ナトリウム、4.7mmol/L塩化カリウム、2.5mmol/L塩化カルシウム、1.2mmol/Lリン酸二水素カリウム、1.2mmol/L硫酸マグネシウム、25mmol/L炭酸水素ナトリウム、11.7mmol/LグルコースからなるKrebs−Henseleit液を満たしたマグヌス装置(マイクロ・イージーマグヌスUC−2型、2ml 標本槽×4:いわしや岸本医科産業製)の標本槽中に浸漬した。なお、Krebs−Henseleit液には、気管支におけるプロスタグランジン類の生成を抑制する目的で5μmol/Lインドメタシン(Indomethacin:フナコシ社製)を添加し、95%酸素および5%二酸化炭素からなる混合ガスを通気しながら、37℃に保った。気管支切片は、標本槽内のフックに固定し、0.3g前後の張力をかけ、20〜30分間放置して、張力変化が認められなくなるまで安定化した。なお、張力は、圧トランスデューサー(アイソメトリックトランスデューサーUM−203、いわしや岸本医科産業社製)により電気信号に変換して測定した。気管支切片が安定化すると張力を0.15gに調整し、電気パルス刺激(10Hz、35V、0.1μsec×80回)を与えて、二相性の収縮、すなわち一時的なAch性収縮および持続的なNP性収縮が起こることを確認し、再び栄養液で洗浄、安定化し、以下の試験に使用した。
気管支切片に副交感神経刺激剤としてAchの合成誘導体であるカルバコールを2μmol/L添加し、切片の最大収縮力を測定した。
次に、Ach性収縮を測定した後、切片を洗浄し、実施例5で調製されたドイツカミツレ抽出物の分画物をDMSOに溶解したものを100mg/mlとなるように添加し、37℃で15分間インキュベートした後、知覚神経刺激剤としてカプサイシンを2μmol/L(2μmol/Lカルバコールと同等の最大収縮力を示す濃度)添加し、直ちにNP性の気管支収縮率を測定した。
また、カプサイシンに代えてカルバコールを2μmol/L添加する以外は上記と同様の方法によりAch性の気管支収縮率を測定した。
なお、気管支収縮率は、カミツレ抽出物の分画物で前処理した後のカプサイシンまたはカルバコールによる収縮力を、試験開始前に測定した切片の最大収縮力で除することにより算出した。また、測定結果は、平均値±標準誤差(N=4)で示し、カプサイシン誘発収縮抑制作用およびカルバコール性収縮抑制作用間の比較検定はt−検定で行い、危険率5%未満をもって有意差ありとした。
結果を第15表に示す。
第15表に示されるとおり、カミツレ抽出物の分画物は、モルモット気管支切片のカプサイシン誘発収縮、すなわち知覚神経刺激を特異的に抑制した(P<0.05で有意)。
試験例15 くしゃみ反応および鼻掻き行動に対する抑制効果
花粉症性の鼻炎など慢性の鼻炎では、くしゃみや鼻水のみでなく、咽喉の奥や鼻腔の奥に痒みを生じることが多い。また、くしゃみは、痒みと同様に、鼻腔内の知覚神経を軽度に刺激することによって引き起こされる。
そこで、カプサイシン誘発モルモット鼻炎モデルにおけるくしゃみ反応および鼻掻き行動に対する抑制効果の確認試験を、以下のとおり行った。
Hartley系モルモット(5−6週齢、雄性、日本SLC社より購入)10頭は、温度19〜25℃、湿度30〜70%、明周期12時間/暗周期12時間の条件に維持した環境下、市販の固型飼料ラボGスタンダード(G−2−A:日本農産工業社製)および飲料水を自由摂取させて5日間以上予備飼育し、環境に順化させた後に、以下の試験を行った。
カミツレの50%エタノール抽出物(CHAMOLILLAE FLOR EXTR.S.SICC、Product No.085742、Flachsmann社製)を溶剤(DMSO:ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート:生理食塩水=1:1:8)に25mg/mlとなるよう溶解した液を用いて、Hartley系モルモットの腹腔内に、カミツレの50%エタノール抽出液を100mg/kg投与した。カミツレの50%エタノール抽出物の投与1時間後に、1mmol/Lカプサイシン溶液(エタノールを5%(v/v)およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートを5%(v/v)含有する生理食塩水に溶解)50μLを右側鼻腔内投与して反応を惹起した。鼻腔内投与後30分間に出現したくしゃみ反応と鼻掻き反応の回数を肉眼的観察により計測し、記録した(カミツレ抽出物投与群)。
また、カミツレの50%エタノール抽出物の溶解液に代えて溶剤のみを腹腔内投与する以外は上記と同様にして、10頭のモルモットのくしゃみ反応と鼻掻き反応を肉眼的観察により計測し、記録した(対照群)。
さらに、1mmol/Lカプサイシン溶液に代えてエタノールを5%(v/v)およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートを5%(v/v)含有する生理食塩水50μLを右側鼻腔内投与し、投与後30分間に出現したくしゃみ反応と鼻掻き反応の回数を肉眼的観察により計測し、記録した(偽刺激群)。
結果を第16表に示す。なお、測定結果は、平均値±標準誤差(N=10)で示した。統計解析は統計解析ソフトSAS(Release 6.12,SAS Institute社製)を用い、データが離散変数であるためノンパラメトリツク検定法を用い、二群間(偽刺激群と対照群、対照群とカミツレ抽出物投与群)の比較はWilcoxonの順位和検定で行い、危険率5%未満をもって有意差ありとした。
また、カミツレ抽出物投与群での抑制率は以下の式に従って算出した。
第16表に示されるとおり、正常モルモットに溶剤のみ投与した群ではカプサイシン刺激によりくしゃみ反応および鼻掻き反応が、偽刺激群に比して、ともに有意に誘発(p<0.001)された。正常モルモットでのカプサイシン誘発反応に対し、カミツレの50%エタノール抽出物を腹腔内に投与した群では、溶剤のみを投与した群(対照群)に比べ、くしゃみ反応を有意に抑制(43%抑制;p<0.05)され、鼻掻き行動も有意ではないが46%抑制された。
試験例16 ペット動物での引掻き行動抑制効果
実施例31で調製したカミツレのエタノール抽出物を含む散剤を、アトピー性皮膚炎、粟粒性皮膚炎、膿皮症、湿疹、舐性皮膚炎、慢性皮膚炎、急性皮膚炎など掻痒を伴う種々の皮膚炎を発症した第17表に示される22頭の患犬に、5日間〜105日間、1頭当たり0.5〜3.88gまたは体重10kg当たり0.5gを毎日摂取させた。
第18表に示される投与日数と投与量にて、カミツレのエタノール抽出物を含む散剤を、各患犬に経口投与した。なお、表中の番号は、第18表に記載された患犬の番号に対応するものである。
表中の番号が4〜14および19〜22の患犬15頭にカミツレのエタノール抽出物を含む散剤を単独で経口投与した。
表中の番号が1〜3、15および16の患犬5頭は、いずれもステロイド剤であるプレドニゾロン(PS;ヒト用の内服用製剤)を1錠(有効成分は5mg)/日ずつ単独で投与して治療を続けても明瞭な治療効果が得られなかった犬であるが、これらにカミツレのエタノール抽出物を含む散剤とプレドニゾロンとを併用して経口投与した。
また、表中の番号が17および18の膿皮症と診断された患犬2頭には、カミツレのエタノール抽出物を含む散剤を経口投与するとともに、内服用のニューキノロン系抗菌剤(ビクタス)を併用して投与した。
病勢は、発赤、腫脹、浸出液、脱毛、掻痒感の5項目をチェック項目とし、それぞれを総合して、重症、中症、軽症、無症状の4段階に判別した。
また、投与効果は、発赤、腫脹、浸出液、脱毛、掻痒感の5項目をチェック項目とし、獣医師が治療期間中の各項目の変動を総合し、著効、有効、やや有用、無効、悪化の5段階により、抗掻痒に関する効果の判定を行った。
結果を第18表に示す。
第18表に記載された投与効果につき、カミツレのエタノール抽出物を経口投与した患犬(22頭)についての抗掻痒に関する有効性を第19表に、カミツレのエタノール抽出物を単独で経口投与した患犬(15頭)についての抗掻痒に関する有効性を第20表に、カミツレのエタノール抽出物とプレドニゾロンとを併用して経口投与した患犬(5頭)についての抗掻痒に関する有効性を第21表に、それぞれ示す。
第19〜21表に示されるとおり、単独で痒みを伴う皮膚炎を罹患した犬に対して、カミツレのエタノール抽出物を単独で経口投与しても、プレドニゾロンと併用して経口投与しても、抗掻痒に関して効果が認められた。
また、第21表に示されるとおり、プレドニゾロン単独では明瞭な治療効果が得られなかった重症の皮膚炎に罹患した犬に対しても、カミツレのエタノール抽出物を含む散剤を併用して経口投与することにより、著効例が1例、有効例が1例、中症の皮膚炎にも有効な結果が2例得られ、カミツレ抽出物とプレドニゾロンとを併用して経口投与した場合の有効性が確認された。
以下に実施例を示す。
発明を実施するための最良の形態
実施例1
乾燥したドイツカミツレ(Lot.539220:高砂薬業社製)の粗末350gに蒸留水7リットルを加え、超音波発生器(Ultrasonic Cleaner,Model SUP−20:柴田(株)社製)を用いて、70℃で3時間抽出した。この操作を2回繰り返し、これを濾布(ミラクロース:ヘキスト社製)で濾過し、14リットル分の抽出液を得た。残渣をさらに蒸留水3リットルで洗浄した。得られた抽出液および洗浄液を合わせ、エバポレーター(東京理化器械社製)を用いて減圧下で濃縮した後、凍結乾燥することにより、カミツレの水抽出物89.4gを得た。
蒸留水に代えて酢酸エチルを用いる以外は、上記と同様な操作を行い、カミツレの酢酸エチル抽出物14gを得た。
実施例2
実施例1の水抽出物の調製の際に、最後の操作で得られる残渣に100%(v/v)エタノールを6リットル加え、超音波処理しながら3時間抽出した。この操作を2回繰り返し、約14リットル分の抽出液を得た。該抽出液をエバポレーター(東京理化器械社製)を用いて濃縮乾固することにより、カミツレの水抽出残渣のエタノール抽出物31.8gを得た。
実施例3
エタノール代えてアセトンを用いる以外は実施例2と同様な操作を行い、カミツレの水抽出残渣のアセトン抽出物40gを得た。
実施例4
乾燥したドイツカミツレ(Lot.539220:高砂薬業社製)の粗末1kgに蒸留水20リットルを加え、攪拌しながら70℃で30分間抽出した。この操作を2回繰り返し、これをミラクロースで濾過し、40リットル分の抽出液を得た。残渣をさらに蒸留水10リットルで洗浄した。得られた抽出液および洗浄液を合わせて、減圧下に濃縮した後、凍結乾燥することにより、カミツレの水抽出物220gを得た。
蒸留水に代えてエタノールおよび酢酸エチルをそれぞれ用いる以外は、上記と同様な操作を行い、エタノール抽出物100gおよび酢酸エチル抽出物30gをそれぞれ得た。
実施例5
ドイツカミツレ(頭状花、Lot.539220:高砂薬業社製)1kgに70%(v/v)アセトン20リットルを加えて、攪拌装置(駆動部:スクローラーSCR−120、攪拌羽根:トルネード用攪拌羽根T−80、井内盛栄堂社製)を用いて、室温で6日間攪拌し抽出を行った。抽出液をミラクロースで濾過し、抽出液を得た。残渣に100%(v/v)アセトン18リットルを加え、同様に4日間攪拌を行って抽出した。これら2回分の抽出液を合わせ、減圧下でアセトンを留去した後、疎水性吸着レジン(ダイヤイオンHP−20、2リットル:三菱化学社製)を充填したカラムに通塔し、活性成分を吸着させた。吸着された抽出物を蒸留水で洗浄後、33%(v/v)メタノール、66%(v/v)メタノール、100%(v/v)メタノール、100%(v/v)アセトンをそれぞれ2ベッドボリューム分ずつ順次溶出し、減圧乾固した。活性画分として、100%(v/v)メタノール−2画分11.9g(1.2%(w/w))および100%(v/v)アセトン−1画分20.2g(2.0%(w/w))を取得し、それぞれ含水アセトンカミツレ抽出物の100%(v/v)メタノール分画物および100%(v/v)アセトン分画物とした。
実施例6
ドイツカミツレ(頭状花、Lot.449222:高砂薬業社製)450gを、実施例1と同様の方法を用いて酢酸エチルで抽出し、該抽出液を減圧乾固することにより、カミツレの酢酸エチル抽出物18.66gを得た。
実施例7
ドイツカミツレ(頭状花、Lot.449222:高砂薬業社製)500gを、実施例1と同様の方法を用いてシクロヘキサンで抽出し、該抽出液を減圧乾固することにより、カミツレのシクロヘキサン抽出物20.0gを得た。
実施例8
ドイツカミツレ(頭状花:志平商店製)をドライオーブン(Constant Temperature Oven,DN63H:ヤマト科学社製)を用い、40℃で12時間、60℃で3時間乾燥させた。得られた乾燥物1kgをフードプロセッサー(PRO CHEF FOOD PROCESSER,PS−300S:中部工機(株)社製)を用いて粗く粉砕した。得られたカミツレ粗末576.9gを超臨界抽出装置(三菱化工機製)の抽出槽(容量4L)に充填し、抽出槽圧力30Mpa、抽出槽温度40℃、分離槽圧力4Mpa、抽出槽40℃の条件下、2時間で積算量として19.1kgの二酸化炭素を循環させて抽出を行った。その結果、カミツレの超臨界抽出物24.8gを得た。
実施例9
エントレーナーとして2.2%(w/w)のエタノールを添加する以外は、実施例8と同様の方法を用いて、カミツレの超臨界抽出物を以下のとおり調製した。
ドライオーブン(Constant Temperature Oven,DN63H:ヤマト科学社製)を用い、40℃で12時間、60℃で3時間乾燥したドイツカミツレ(頭状花、志平商店製)1kgをフードプロセッサー(PRO CHEF FOOD PROCESSER,PS−300S:中部工機(株)社製)で粗く粉砕した。得られたカミツレ粗末527.3gを超臨界抽出装置(三菱化工機社製)の抽出槽(容量4L)に充填し、抽出槽圧力30Mpa、抽出槽温度40℃、分離槽圧力4Mpa、分離槽温度40℃の条件下、2時間で積算量として18.5kgの二酸化炭素を循環させつつ、積算量410gのエタノールを添加して抽出を行った。得られた抽出物を減圧乾固し、カミツレの超臨界抽出物13.38gを得た。
実施例10
エントレーナーとして6.5%(w/w)のエタノールを添加する以外は、実施例8と同様の方法を用いて、カミツレの超臨界抽出物を以下のとおり調製した。
ドライオーブン(Constant Temperature Oven,DN63H:ヤマト科学社製)を用い、60℃で8時間乾燥したドイツカミツレ(頭状花:志平商店製)0.6kgをフードプロセッサー(PRO CHEF FOOD PROCESSER,PS−300S:中部工機社製)で粗く粉砕した。得られたカミツレ粗末569.8gを超臨界抽出装置(三菱化工機社製)の抽出槽(容量4L)に充填し、抽出槽圧力30Mpa、抽出槽温度40℃、分離槽圧力4Mpa、分離槽温度40℃の条件下、2時間で積算量として16.0kgの二酸化炭素を循環させつつ積算量1042.3gのエタノールを添加して抽出を行った。得られた抽出物を減圧乾固し、カミツレの超臨界抽出物16.54gを得た。
実施例11
エントレーナーとして88.23%(w/w)エタノール水溶液を7.6%(w/w)添加以外は、実施例8と同様の方法を用いて、カミツレの超臨界抽出物を以下のとおり調製した。
ドライオーブンを用い、60℃で8時間乾燥したドイツカミツレ(頭状花:志平商店製)0.6kgをフードプロセッサーで粗く粉砕した。得られたカミツレ粗末582.4gを超臨界抽出装置(三菱化工機社製)の抽出槽(容量4L)に充填し、抽出槽圧力30Mpa、抽出槽温度40℃、分離槽圧力4Mpa、分離槽温度40℃の条件下、2時間で積算量として14.3kgの二酸化炭素を循環させつつ積算量1228.7gのエタノール水溶液を添加して抽出を行った。得られた抽出物を減圧乾固し、カミツレの超臨界抽出物23.3gを得た。
実施例12
ローマカミツレ(頭状花:志平商店製)500gをフードプロセッサーで粗く粉砕した。これに蒸留水10リットルを加え、3時間超音波処理により抽出した。この操作を2回繰り返し、20リットル分の抽出液を得た。得られた抽出液を、エバポレーターを用いて濃縮した後、凍結乾燥することにより、カミツレの水抽出物150gを得た。
蒸留水10リットルに代えてエタノール10リットルおよび酢酸エチル10リットルをそれぞれ加える以外は上記方法を用いて、カミツレのエタノール抽出物115gおよび酢酸エチル抽出物64gをそれぞれ得た。
実施例13
ローマカミツレ(頭状花:志平商店製)1kgをフードプロセッサーで粗く粉砕した。これに沸騰した蒸留水20リットルを加えて30分間抽出した後、濾過した。得られた抽出液をエバポレーターを用いて濃縮した後、凍結乾燥することにより、ローマカミツレの水抽出物250gを得た。
実施例14
カミツレ抽出物の分画物を、以下の方法により調製した。
ローマカミツレ(頭状花:志平商店製)1kgをフードプロセッサーで粗く粉砕した。これに70%(v/v)アセトンを10リットル加えて一夜冷浸後、超音波処理を1時間を行って抽出液を得た。
抽出液をミラクロースで濾取し、残渣に70%(v/v)アセトンを10リットル加え、上記と同様にして抽出液を得た。2回目の70%(v/v)アセトン抽出液をミラクロースで濾取した後、残渣に100%(v/v)アセトンを10リットル加えて一夜冷浸後、超音波処理を1時間行って抽出液を得た。この操作を再び繰り返し、抽出液を得た。これら4回分の抽出液を合わせ、減圧下でアセトンを留去した後、疎水性吸着レジン(ダイヤイオンHP−20:三菱化学社製)1.4リットルを充填したカラムに通塔し、活性成分を吸着させた。
カラムを蒸留水で洗浄後、33%(v/v)メタノール、66%(v/v)メタノール、100%(v/v)メタノール、100%(v/v)アセトンをそれぞれ2ベッドボリューム分ずつ加え、吸着された活性成分を順次溶出、分画した後、各々濃縮乾固し、活性画分として、100%(v/v)メタノール溶出画分および100%(v/v)アセトン溶出画分を取得し、それぞれをエバポレーターを用いて濃縮乾固することにより、カミツレ抽出物の分画物とした。
実施例15
乾燥したドイツカミツレ(頭状花:志平商店製)の粗末1.8kgに対し、エタノール36リットルを加え、超音波発生器(Ultrasonic Cleaner,Model SUP−20:柴田(株)社製)を用いて、58℃で3時間抽出した。この操作を計3回繰り返し、これを濾布(ミラクロース:ヘキスト社製)で濾過し、108リットル分の抽出液を得た。残渣をさらにエタノール12リットルで洗浄した。得られた該抽出液および洗浄液を合わせ、減圧下に濃縮乾燥することにより、カミツレのエタノール抽出物235gを得た。
実施例16
実施例15で得られたエタノール抽出物54.8gを乳鉢に取り、これに少量の蒸留水および酢酸エチルを加えて磨り潰すようにして溶解した後、分液ロートに移し、蒸留水0.6リットルおよび酢酸エチル0.6リットルを加えて十分振盪後、静置して溶媒分配した。得られた水層を酢酸エチルで2回洗浄した後、酢酸エチル層を合せ、エバポレーターを用いて減圧乾固することにより、カミツレのエタノール抽出物の酢酸エチル分配物26.45gを得た。
実施例17
乾燥したドイツカミツレ(頭状花:志平商店製)末0.4kgに対し、エタノールを16リットル加え、攪拌装置(駆動部:スクローラーSCR−120、攪拌羽根:トルネード用攪拌羽根T−80、井内盛栄堂社製)を用いて、40℃で14時間抽出した。この操作を合計3回繰り返し、これを濾布(ミラクロース:ヘキスト社製)で濾過し、24リットル分の抽出液を得た。残渣をさらにエタノール2リットルで洗浄した。得られた該抽出液および洗浄液を合わせ、減圧下に濃縮した後、凍結乾燥することにより、カミツレのエタノール抽出物61.73gを得た。
得られたエタノール抽出物60.19gを乳鉢に取り、これに少量の蒸留水および酢酸エチルを加えて磨り潰すようにして溶解した後、容量2リットルの分液ロートに移し、蒸留水0.7リットルおよび酢酸エチル0.7リットルを加えて60分間振盪後、不溶物をブフナーロート(定性濾紙No.2、アドバンテック東洋)で濾過した後、静置して溶媒分配し、酢酸エチル層を得た。水層はさらに酢酸エチル0.7リットルで2回洗浄した。得られた全ての酢酸エチル層を合わせ、エバポレーターを用いて濃縮乾固することにより、カミツレのエタノール抽出物酢酸エチル分配物26.17gを得た。
実施例18
乾燥したドイツカミツレ(頭状花:志平商店製)末0.2kgに対し、蒸留水6リットルを加え、攪拌装置(駆動部:スクローラーSCR−120、攪拌羽根:トルネード用攪拌羽根T−80、井内盛栄堂社製)を用いて、25℃で30分間抽出した。得られた抽出残渣にエタノール4リットルを加え、攪拌装置(駆動部:スクローラーSCR−120、攪拌羽根:トルネード用攪拌羽根T−80、井内盛栄堂社製)を用いて、40℃で14時間抽出した。この操作をさらに2回繰り返し、これを濾布(ミラクロース:ヘキスト社製)で濾過し、12リットル分の抽出液を得た。残渣をさらにエタノール2リットルで洗浄した。得られた該抽出液および洗浄液を合わせ、減圧乾固することにより、カミツレの水抽出残渣エタノール抽出物37.6gを得た。
25℃蒸留水で30分間抽出することに代えて、40℃蒸留水で30分間抽出する、および40℃蒸留水で3時間抽出すること以外は、上記と同様な操作を行い、カミツレの温水抽出残渣エタノール抽出物(I)33.9gおよびカミツレの温水抽出残渣エタノール抽出物(II)24.3gをそれぞれ得た。
実施例19
次の配合により飲料を製造する。
実施例1で製造したカミツレの水抽出物 49g
パインデックス#3(松谷化学社製) 49g
ピロリン酸第2鉄(鉄源) 0.1g
ホスカルEFC(カルシウム源:日興ファインプロダクツ社製) 1g
ビタミンミックス(メルク社製) 1g
上記配合物20gを水180mlに分散させて飲料にする。
実施例20
次の配合により清涼飲料水(10本分)を製造する。
実施例2で製造したカミツレのエタノール抽出物 30g
ビタミンC 1g
ビタミンB1 5mg
ビタミンB2 10mg
ビタミンB6 25mg
液糖 150g
クエン酸 3g
香料 1g
水にて1000mlとする。
実施例21
次の配合により茶飲料1000mlを製造する。
実施例12で製造したカミツレのエタノール抽出物 30g
茶葉 15g
水1000mlにて溶出する。
実施例22
次の配合で常法によりクッキー(30個分)を製造する。
実施例15で製造したカミツレのエタノール抽出物 30g
薄力粉 100g
澱粉 74g
水 14g
ベーキングパウダー 小さじ2
塩 小さじ1/2
卵 1個
バター 80g
牛乳 大さじ2
ハチミツ 少量
実施例23
次の配合で常法により食パン(4斤分)を製造する。
実施例4で製造したカミツレのエタノール抽出物 60g
強力粉 1kg
砂糖 50g
食塩 20g
脱脂粉乳 20g
ショートニング 60g
イースト(生) 30g
イーストフード 1g
水 650g
実施例24
次の配合で常法によりチューインガム(30個分)を製造する。
実施例10で製造したカミツレの超臨界抽出物 1g
ガムベース 25g
砂糖 63g
水飴 10g
香料 1g
実施例25
次の配合で常法によりキャンディー(20個分)を製造する。
実施例11で製造したカミツレの超臨界抽出物 1g
砂糖 80g
水飴 20g
香料 0.1g
実施例26
次の配合で常法によりマーマレードを製造する。
実施例12で製造したカミツレの水抽出物 7g
夏みかんの皮 500g
砂糖 200g
夏みかんの果汁 1個分
実施例27
次の処方で常法により錠剤(1錠あたり300mg)を製造する。
実施例4で製造したカミツレの水抽出物 150mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 30mg
合成ケイ酸アルミニウム 12mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 15mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
実施例28
次の処方で常法により散剤(1包あたり1000mg)を製造する。
実施例4で製造したカミツレのエタノール抽出物 500mg
乳糖 300mg
コーンスターチ 200mg
実施例29
次の処方でハードカプセル剤(1カプセルあたり360mg)を製造する。
実施例9で製造したカミツレの超臨界抽出物 250mg
乳糖 60mg
コーンスターチ 30mg
ヒドロキシプロピルセルロース 20mg
実施例9で製造したカミツレの超臨界抽出物250mgに乳糖60mgおよびコーンスターチ30mgを添加して混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース20mgの水溶液を添加して練合する。次いで、押し出し造粒機を用いて、常法により顆粒を製造する。この顆粒をゼラチンハードカプセルに充填することにより、ハードカプセル剤を製造する。
実施例30
次の処方でソフトカプセル剤(1カプセルあたり170mg)を製造する。
実施例10で製造したカミツレの超臨界抽出物 50g
大豆油 120mg
大豆油120mgに実施例10で製造したカミツレの超臨界抽出物50mgを添加して混合する。次いで、ロータリー・ダイズ式自動成型機を用いて、常法に従い、ソフトカプセルに充填することにより、ソフトカプセル剤を製造する。
実施例31
カミツレの50%エタノール抽出物(CHAMOLILLAE FLOR EXTR.S.SICC、Product No.085742、Flachsmann社製)2kgに軽質無水ケイ酸6gを吸湿防止剤として添加して十分混合した後、0.5gずつラミネート包装で分包して、散剤を製造した。
実施例32
カミツレの50%エタノール抽出物(CHAMOLILLAE FLOR EXTR.S.SICC、Product No.085742、Flachsmann社製)5kgに、微結晶性セルロース3.7kg、ステアリン酸マグネシウム0.5kg、タルカム0.75kg、シリカエーロゲル0.05kgを添加して十分混合した後、0.5gずつラミネート包装で分包して、散剤を製造した。
産業上の利用可能性
本発明によれば、鎮痒または抗掻痒活性を有する経口剤、飲食品、飼料、食品添加剤または飼料添加剤を提供することができる。
Claims (26)
- マトリカリア(Matricaria)属またはアンテミス(Anthemis)属に属する植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有する、鎮痒または抗掻痒活性を有する経口剤。
- マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物がカミツレである、請求の範囲1記載の経口剤。
- マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物が、ドイツカミツレ(Matricaria chamomilla LINNAEUS)またはローマカミツレ(Anthemis nobilisL.)である、請求の範囲1記載の経口剤。
- 抽出物が溶媒抽出物または超臨界流体抽出物である、請求の範囲1〜3のいずれかに記載の経口剤。
- 溶媒抽出物が、水性媒体、1価脂肪族アルコール、酢酸アルキル、脂肪族ケトン、脂肪族炭化水素および脂環式炭化水素から選ばれる1以上の溶媒によって抽出される物質である、請求の範囲4記載の経口剤。
- 溶媒抽出物が、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、ヘキサンおよびシクロヘキサンから選ばれる1以上の溶媒によって抽出される物質である、請求の範囲4記載の経口剤。
- 超臨界流体抽出物が超臨界二酸化炭素によって抽出される物質である、請求の範囲4記載の経口剤。
- アトピー性皮膚炎または花粉症に由来する痒みに対する鎮痒または抗掻痒活性を有する、請求の範囲1〜7のいずれかに記載の経口剤。
- マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物の植物体または該植物体の抽出物を添加してなる飲食品または飼料。
- マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物がカミツレである、請求の範囲9記載の飲食品または飼料。
- マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物が、ドイツカミツレまたはローマカミツレである、請求の範囲9記載の飲食品または飼料。
- 抽出物が溶媒抽出物または超臨界流体抽出物である、請求の範囲9〜11のいずれかに記載の飲食品または飼料。
- 溶媒抽出物が、水性媒体、1価脂肪族アルコール、酢酸アルキル、脂肪族ケトン、脂肪族炭化水素および脂環式炭化水素から選ばれる1以上の溶媒によって抽出される物質である、請求の範囲12記載の飲食品または飼料。
- 溶媒抽出物が、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、ヘキサンおよびシクロヘキサンから選ばれる1以上の溶媒によって抽出される物質である、請求の範囲12記載の飲食品または飼料。
- 超臨界流体抽出物が超臨界二酸化炭素によって抽出される物質である、請求の範囲12記載の飲食品または飼料。
- アトピー性皮膚炎または花粉症に由来する痒みに対する鎮痒または抗掻痒活性を有する、請求の範囲9〜15のいずれかに記載の飲食品または飼料。
- マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有する、鎮痒または抗掻痒活性を有する食品添加剤または飼料添加剤。
- マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物がカミツレである、請求の範囲17記載の食品添加剤または飼料添加剤。
- マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物が、ドイツカミツレまたはローマカミツレである、請求の範囲17記載の食品添加剤または飼料添加剤。
- 抽出物が溶媒抽出物または超臨界流体抽出物である、請求の範囲17〜19のいずれかに記載の食品添加剤または飼料添加剤。
- 溶媒抽出物が、水性媒体、1価脂肪族アルコール、酢酸アルキル、脂肪族ケトン、脂肪族炭化水素および脂環式炭化水素から選ばれる1以上の溶媒によって抽出される物質である、請求の範囲20記載の食品添加剤または飼料添加剤。
- 溶媒抽出物が、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、ヘキサン、シクロヘキサンから選ばれる1以上の溶媒によって抽出される物質である、請求の範囲20記載の食品添加剤または飼料添加剤。
- 超臨界流体抽出物が超臨界二酸化炭素によって抽出される物質である、請求の範囲20記載の食品添加剤または飼料添加剤。
- アトピー性皮膚炎または花粉症に由来する痒みに対する鎮痒または抗掻痒活性を有する、請求の範囲17〜23のいずれかに記載の食品添加剤または飼料添加剤。
- 鎮痒または抗掻痒活性を有する経口剤の製造のためのマトリカリア属またはアンテミス属に属する植物の植物体または該植物体の抽出物の使用。
- マトリカリア属またはアンテミス属に属する植物の植物体または該植物体の抽出物を経口投与することを特徴とする、掻痒症の治療方法。
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