PT988033E - Utilizacao de alcool diclorobenzilico para preparar uma preparacao para o tratamento topico de inflamacao - Google Patents

Description

Descrição “Utilização de álcool diclorobenzílico para preparar uma preparação para 0 tratamento tópico de inflamação” A presente invenção diz respeito à utilização do álcool diclorobenzílico, em particular o álcool 2,4-diclorobenzílico, para preparar preparações para o tratamento tópico da inflamação.

Conhece-se o uso do álcool 2,4-diclorobenzílico (no seguimento referido como 2,4-DCBA) como um agente bactericida e/ou fungicida contra uma variedade de bactérias e fungos, incluindo levedura, fungos do bolor, fungos da pele e um número de bactérias gram- positivas e gram- negativas. Deste modo, conhece-se a utilização do 2,4-DCBA em combinação com outros agentes bactericidas em pastilhas anti-sépticas há mais de 30 anos. O 2,4-DCBA tem sido utilizado também com sucesso como agente antimicrobiano para o tratamento de infecções da boca e da garganta, em preparações anti-sépticas para a pele para a desinfecção e o tratamento de cortes pequenos e abrasões e cremes/loções para os pés para o tratamento de fungos. A patente de invenção norte-americana N.° 3 123 528 descreve urpa preparação farmacêutica para uso oral que compreende 2,4-DCBA e um diluente ou veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. As composições incluem, en|re outros, lavagens da boca, pastas dos dentes, pastilhas, pastilhas expectorantes. loções, gotas para os ouvidos, em que as composições são utilizadas para combater infecções provocadas por bactérias e fungos no ouvido, na garganta e na pele. Se desejado, a composição pode também conter saligenina (álcool o-hidroxibenzílico) o qual é um anestésico local, incorporado de modo a confefr tanto efeito bactericida η como anestésico às composições para uso oral. O pedido de patente de invenção europeia N 0 161 898 descreve composições dentífricas, incluindo cremes para os dentes e geles para os dentes, e que compreende um agente bactericida para o tratamento da placa (revestimentos bacterianos), pui exemplo 2,4-DCBA.

Além disso, a patente de invenção norte-americana N.° 4 167 583 descreve composições antimicrobianas para a desinfecção da pele de seres humanos e de animais, composições essas que podem conter, entre outros, álcool diclorobenzílico, por exemplo 2,4-DCBA. As composições podem ser utilizadas igualmente para a desinfecção de instrumentos e equipamentos cirúrgicos. As composições são particularmente apropriadas para a desinfecção das mãos, por exemplo no caso de cirurgia. A patente de invenção WO 95/26134 descreve uma composição para aplicação sobre uma superfície, tal como a superfície de um aparelho ou de um instrumento, um revestimento, uma luva, um preservativo ou uma superfície da pele, e compreende um agente para inactivar a denominada irritação e uma substância que impede efícazmente o agente inactivante da irritação de se ligar à superfície. Qs agente antimicrobianos, incluindo 2,4-DCBA, são mencionados como exemplos de agentes inactivadores da irritação. A patente de invenção YVO 92/1811 descreve a utilização de um agente antimicrobiano, tal como 2,4-DCBA, para preparar uma preparação para o tratamento de perturbações gastricas provocadas pelo microrganismo Helicobacter pylori.

A patente de invenção WO 96/32934 descreve a utilização de uma composição que compieende 2,4-DCBA e amilmetacresol para a preparação dc um medicamento para o tratamento ou a prevenção de infecções virais provocadas pelo HIV A patente de invenção EP 0 733 337 descreve formulações farmacêuticas tópicas sob a forma de um gel tixotrópico, formulações essas que, além de um componente activo, contêm entre 2 a 15% de sílica coloidal, água e eventualmente um ou mais excipientes. Como exemplos de componentes activos, faz-se referência a agentes anti-mílamatórios não esteróides e anti-bactenanos/antibióticos. Menciona-se entre outros uma formulação que contém 2,4-DCBA.

Além disso, conhece-se a utilização do 2,4-DCBA para prevenir o crescimento de bactérias/fungos em, por exemplo, cosméticos, cuidados da pele, incluindo shampòos e pastas de dentes antiplaca, artigos de uso doméstico, têxteis, madeira, artigos de couro, papel, etc. A invenção baseia-se na descoberta de que o álcool diclorobenzílico e, em particular, o 2,4-DCBA, tem um efeito surpreendentemente bom sobre as inflamações.

Uma inflamação é o resultado de um dano provocado exteriormente às células ou aos tecidos. Tais danos podem ser provocados por influências químicas e/ou físicas na pele de seres humanos e animais. Exemplos de influências físicas são pancadas, calor, trio, radiação e choques electricos, e exemplos de influências químicas são o contacto com ácidos, com bases e com alergéneos. A inflamação pode também ser provocada por microrganismos que actuam sobre a pele, em 4 oposição às infecções que são o resultado de microrganismos que invadem o corpo humano ou anirpal.

Por outras palavras, a inflamação é o mecanismo de defesa provocado por influências causadas exteriormente sobre a pele ou sobre os tecidos. Os sintomas podem ser um ou mais dos seguintes: dor, temperatura 3upcrfícial acrescida, inchaço, eritema e função reduzida ou interrompida, por exemplo eficiência da mastigação.

Deste modo, a invenção diz respeito à utilização do álcool diclorobenzíhco e em particular o 2,4-DCBA, para preparar uma preparação para o tratamento tópico da inflamação. A utilização do 2,4-DCBA em pequena concentração tem como resultado não conseguir um efeito irritante (inflamatório) sobre a pele e sobre a mucosa. As reacções sobre a pele têm sido estudadas pela aplicação directa de soluções em propileno-glicol por baixo de um revestimento do estômago durante 4-5 horas. Concentrações de até 1% provocaram nenhum ou pouco dano, enquanto concentrações mais elevadas provocaram condições inflamatórias. A despeito de o 2,4-DCBA ter uma solubilidade muito limitada em água, a substância pode ser incorporada eficazmente em sistemas aquosos. A solubilidade em solventes orgânicos é boa.

Quando se trata uma condição inflamatória, pode aplicar-se o álcool diclorobenzilico, de preferência o 2,4-DCBA, sobre a pele ou sobre α mucosa sob a forma de uma pomada, creme, um gel ou uma solução. A fim de que o composto activo (álcool diclorobenzilico, 2,4-DCBA) tenha o efeito optimo e importante que fique retido no sítio inflamatório durante um intervalo de tempo prolongado. Para esta finalidade podem utilizar-se com vantagem bioadesivos que são substâncias que se ligam a materiais biológicos, incluindo proteínas, células ou tecido. Um bioadesivo pode, por consequência, ser definido como um composto susceptível de se ligar ao material biológico e ficar ligado durante um dado período de tempo Quando o material biológico é uma mucosa, é uma questão de materiais mucoadesivos. Os materiais mucoadesivos sob a forma de polímeros são normalmente susceptíveis de formar hidrogeles.

De acordo com uma outra forma de realização da invenção, combina-se o composto activo com uma ou mais substâncias que proporcionam uma libertação controlada e/ou uma retenção prolongada do álcool diclorobenzílico no sítio do tratamento.

Numa outra forma de realização da invenção, combina-se o composto activo com um ou mais materiais bioadesivos.

Exemplos de materiais bioadesivos, incluem hidrocolóides, tais como a carboximetilcelulose de sódio, Carbopol, Tragacanta, goma de Karaya, alginato de sódio, gelatina, metilcelulose e goma arábica. É caracteristico dos materiais bioadesivos que sejam hidrocolóides orgânicos macromoleculares com grupos funcionais hidrófilos susceptíveis de formar ligações de hidrogénio com, por exemplo, os grupos funcionais correspondentes no material biológico. A força do material bioadesivo aumenta quando o peso molecular é aumentado até mais do que 100 000 Dalton.

Ao utilizar bioadesivos, o tempo de retenção do agente activo sobre a superfície adsorvente/absorvente é prolongado, conforme mencionado 6 anteriormente. Podem utilizar-se muitos tipos diferentes de materiais bioadesivos, tanto naturais como sintéticos, para controlar a libertação do agente actrvo.

Verificou-se que o composto 2,4-DCBA era eficaz contra diversas doenças da pele, incluindo prurido e psoríase. Além disso, verificou-se que o composto epa eficaz para o tratamento de mordidelas/ferroadas de insectos (condições inflamatórias).

De acordo com uma forma de realização da preparação ela compreende, além do componente activo, um agente espessante bioadesivo e água.

Numa forma de realização preferida da preparação ela consiste em 0,05-2% em peso, de preferência cerca de 1% em peso, de álcool diclorobenzílico, 0,1-10% em peso, de preferência cerca de 2% em peso, de material bioadesivo, e 90-99% em peso, de preferência cerca de 97% em peso, de água.

Como a preparação é simultaneamente desinfectante, anti-inflamatóna e alíviadora da dor, e quando aplicada para uso oral sob a forma de uma composição dentrífica, ela é útil para o tratamento e alívio da dor numa variedade de condições, por exemplo paradentose, inflamação em tomo da erupção dos dentes do siso, após a extracção de dentes, para a desinfecção profiláctica da cavidade oral de pacientes doentes que não são por si sos capazes de cuidar suficientemente da higiene oral, abcessos parodontais, próteses que induzem fendas por pressão na mucosa, mfecções fúngicas e para o tratamento da superfície exposta dos ossos em alveolite sicca dolorosa, que é uma condição dolorosa que pode ter lugar após a extracção de dentes. A composição dentrífica pode, dependendo do conteúdo do agente espessante (bioadesivo), sei foi uiulada como uma lavagem oral ou um gel dentrífico. Quando 7 se formula a composição dentrífica sob a forma de um gel oral, o agente espessante conjuntamente com a água forma uma fase de gel na qual as partículas não dissolvidas do agente activo, por exemplo o 2,4-DCBA, se encontram dispersas.

No que se segue descreve-se a invenção com mais pormenor com referência aos exemplos seguintes. EXEMPLO 1

Ensaiou-se clinicamente o efeito de uma preparação de acordo com a invenção sobre a inflamação oral. Para o exame clínico preparou-se em três variantes uma preparação que contém 2,4-DCBA (Myracid SP), carboximetilcelulose de sódio Ph Eur. e Aqua purificata Ph.Eur.:

Lavagem oral: 1. álcool 2,4-diclorobenzilico (Myacid SP) 5 g 2. carboximetilcelulose sódica Ph.Eur. 0,9 g 3. Aqua purificata Ph.Eur. 994, l g

Gel dental (fino): 1. álcool 2,4-diclorobenzílico (Myacid SP) 1 % 2. carboximetilcelulose sódica Ph.Eur. 2 % 3. Aqua punficata Ph.Eur. 97 %

As percentagens anteriores são % em peso.

Gel dental (espesso): 1. álcool 2,4-diclorobenzílico (Myacid SP) 1 % 2. carboximetilcelulose sódica Ph.Eur. 4 % 3 Aqua pui iíioata Ph.Lur. 95 %

As percentagens anteriores são % em peso 8

Com as duas variantes do gel encheram-se tubos tendo uma ponta rectal a fim de facilitar a aplicação nos pacientes. A lavagem oral foi distribuída em frascos com um copo doseador acoplado.

Os pacientes para o exame foram recrutados por cinco dentistas de prática privada.

Critério de inclusão para o tratamento com o gel: Pacientes com uma idade superior a 18 anos com condições de inflamação oral que não responderam ao tratamento convencional. Adicionalmente, constitui um requisito que o paciente individual fosse um paciente regular do dentista que realizava o tratamento.

Critério de exclusão: Pacientes a serem tratados exclusivamente em tratamento de emergência aguda. Pacientes com idade inferior a 18 anos. O tratamento dos pacientes com as três variantes da preparação consistiu parcialmente numa aplicação local no dentista, parcialmente com fornecimento da preparação para uso em casa pelo paciente propriamente dito.

Aproximadamente 60 pacientes participaram no exame, dos quais 41 responderam a um questionário manuscrito (ver o questionário 1). A maior parte dos pacientes sentiu dor ou sensibilidade em associação com a condição em questão para a qual eles estavam a ser tratados. O resultado do exame foi que 39 pacientes notaram um efeito benéfico da preparação. Relativamente à maioria dos pacientes este efeito ocorreu quase instantaneamente, muito embora o efeito ocorresse no decurso do primeiro dia relativamente à parte restante dos pacientes. 2 pacientes com paradentose total, contudo, não registaram qualquer efeito. Nenhum dos pacientes referiu desconforto durante ou após o tiatameuto. 9

Além da utilização do gel para condições inflamatórias na cavidade oral alguns dos pacientes utilizaram também o gel para o tratamento de condições inflamatórias dérmicas após uma ferroada de abelha ou uma picada de mosquito, alergias de contacto, traumas mecânicos/fisicos e diversas acções químicas. De igual modo, para o tratamento destas condições, verifícou-se que a preparação tinha um efeito benéfico (ver o questionário 2).

Os dentistas que realizaram o tratamento concordaram que a preparação era facilmente aplicável e tinha uma boa capacidade adesiva. Os dentistas utilizaram o gel para o tratamento de condições inflamatórias da boca e da garganta. Todos os tipos de inflamação apresentaram uma resposta positiva, simultaneamente em relação à dor, eritema, inchaço, calor e função reduzida, por exemplo, eficiência da mastigação reduzida. Em relação às fendas venficou-se que o gel tinha um efeito de cicatnzação acentuado.

Com base nos resultados do exame clínico e das próprias observações dos dentistas pode concluir-se que o gel é extremamente apropriado para o tratamento da inflamação. Uma vez que a cura de, por exemplo, traumas mecânicos é promovida pela preparação, o risco de infecções secundárias é reduzido O efeito de alívio da dor da preparação é de grande valor no tratamento de condições inflamatórias Isto aplica-se tanto ao aspecto físico como também altamente ao aspecto psíquico, visto que a ausência de, por exemplo, dor é de grande importância quando se adapta/'ajusta a uma nova prótese. Em tais situações o problema reside frequentemente no facto de a irritação (inflamação) da mucosa e também por vezes a formação de fendas ter lugar, razão pela qual o paciente não fica inclinado à utilização da prótese devido à dor, que ocorre com frequência sob a 10 forma de mudanças da camada de estrutura óssea subjacente ou migrações dos dentes, nos casos em que há uma questão de adaptação de/a próteses parciais. Questionário 1:

Questionário para os pacientes (41 pacientes)

Quais os sintomas que você sentiu antes da última visita ao dentista?

Dor ou sensibilidade 34 (83%)

Um ou mais dentes foram “perdidos” 4 (10%)

Dificuldade de mascar 6 (15%)

Sangramento com rubor dental 7 (17%)

Sensibilidade das gengivas, língua e similares 6 (15%)

Sensibilidades nos cantos da boca 3 (7%)

Queimadura de por exemplo o palato 3 (7%)

Outro desconforto” 7 (17%) 5 pacientes com alveolitis sicca. 2 pacientes com infecção por cândida Sentiu qualquer feito no tratamento com a lavagem oral ou com o uel dental0 Sim: 39 (95%) Não: 2 (5%)

Se você sentiu qualquer efeito do tratamento quando ocorreu então o efeito após o inicio do tratamento? 32 (78%) 7(17%) 2 (5 %y

Quase instantaneamente No decurso do primeiro dia Mais tarde no decurso do tratamento ' no decurso da primeira semana

Sentiu qualquer desconforto durante ou após o tratamento com a lavauem oral ou com o ael dental9 Sim: 1 (2%) Não: 40 (98%) o sabor nâo é bom!

Principalmente, fui tratado com 8 (20%) 15 (37%) 18(44%)

Lavagem oral Gel dental

Por e grandes quantidades iguais

Questinário 2:

Tratamento de condições de inflamação dérmica (Os números mdicam o número de pessoas independentemente de quantas vezes foi usada a preparação pelo mesmo utilizador)

Picada de mosquito 8

Ferroada de abelha 3

Picada de abelha 1

Queimadura solar 2

Eczema pelo calor 1

Alergia de contacto 3

Psoríase 2

Erisipelas 1

Acne 2

Condição inflamatória das unhas 3

Golpes 3

Queimaduras do forno ou da placa aquecida 3

Total 32

Todas as pessoas referiram um efeito benéfico.

Exemplo 2 A fim de substanciar os resultados mencionados no exemplo 1 realizou-se um exame clínico do efeito anti-mflamatóno do 2,4-DCBA, um exame laboratorial controlado.

Constituiu um objecto deste exame laboratorial medir o efeito anti--inflamatório do 2,4-DCBA contra uma inflamação crónica, tóxica da pele nas orelhas de murganhos induzida pelo 12-0-tetradecanoíl-forbol-13-acetato (TPA).

Escolheram-se os murganhos como objectos do estudo após terem sido considerados apropriados para os estudos de irritação da oielha. 12

Como veículo para a substância em estudo, 2,4-DCBA utilizou-se a acetona, que, por uma questão de rotina, é utilizada em experiências da orelha de murganhos do tipo em questão.

Utilizaram-se 24 murganhos fêmeas com um peso do corpo compreendido entre 19 e 22 g no início do exame. Manteve-se os murganhos num estábulo para animais com filtração de ar e a uma temperatura ambiente de 24°C +/- 3°C, uma humidade relativa do ar de 55% +/- 15% e uma mudança de ar 10 vezes por hora. A iluminação da sala seguiu um ciclo de 24 horas com 12 h de iluminação e 12 h de escuridão. Assim, a luz ficou acesa desde as 6 h até às 18 h.

Manteve-se os murganhos em grupos em gaiolas de policarbonato com uma área de 810 cmf Limparam-se as gaiolas e substituiu-se o revestimento do chão 3 vezes por semana. O revestimento do chão era constituído por serradura. Conduziram-se regularmente análises para a determinação de qualquer contaminação.

Os murganhos tinham livre acesso ao alimento sob a forma de grânulos de “altromin 1314” e às garrafas de água a que se adicionou ácido clorídrico para se alcançar um valor do pH igual 2,5.

Examinou-se regularmente quanto à contaminação tanto o alimento sólido como o líquido.

Dividiram-se os murganhos em 4 grupos de acordo com um princípio aleatório e marcaram-se na cauda.

Os grupos e os números dos animais são os seguintes:

Grupo Tratamento Número do animal Código de 1 Controlo simples 1-6 Branco 9 Controlo de inflamação 7-12 Azul 3 Substância em estudo 13-18 Verde 4 Controlo positivo 19-24 Vermelho

Ao grupo 1 não foi administrado TPA nem 2,4-DCBA O grupo 2 foi induzido com TPA mas não foi tratado com 2,4-DCBA. O grupo 3 era o grupo de ensaio real, que foi induzido com TPA e tratado com 2,4-DCBA. O grupo 4 era um grupo de controlo positivo, que foi induzido com TPA e tratado subsequentemente com uma substância anti-inflamatória conhecida, o valerato de betametasona.

De salientar que o grupo 4 foi incluído apenas a fim de demonstrar a validade do modelo de exame. Deste modo, o objectivo não era comparar os efeitos do 2,4-DCBA com o valerato de betametasona anti-inflamatório conhecido potencialmente activo.

Os murganhos nos grupos 2-4 foram induzidos com 0,1 ml de uma solução de tipo TPA (0,1 mg/ml) na orelha esquerda nos dias 1, 3, 5, 7 e 9, pelo que se desenvolveu uma inflamação tóxica. Nos dias 8, 9, 10 e 11 trataram-se os murganhos dos grupos 3 e 4 com 2,4-DCBA (0,1 ml/orelha da solução a 1%) e a preparação de controlo (0,1 ml/orelha), respectivamente, duas vezes ao dia na orelha esquerda. 6 horas após o tratamento no dia 11 mediu-se a espessura da orelha esquerda dos murganhos por meio de um parafuso micrométnco. Repetiu-se a medição no dia 12. A espessura da orelha esquerda dos murganhos dos grupos 1 e 2 foi medida 14 coneorrentemente. Comparou-se a orelha esquerda de todos os murganhos com a orelha direita para estabelecer a presença ou a ausência de eritema provocado pelo tratamento com TPA e o tratamento subsequente com 2,4-DCBA e a substância de controlo ou ausência de tratamento em todos como nos grupos 1 e 2 O peso ψ> corpo dos murganhos foi determinado no dia 12 e comparado com o peso do corpo no dia 1. Os resultados assim obtidos encontram-se reunidos no quadro 1 O valor médio da espessura da orelha esquerda dos murganhos foi calculado para todos os 4 grupos e realizaram-se cálculos estatísticos para as medições da espessura utilizando um programa SAS ( Versão 6,12). O resultado, que se encontra indicado no quadro 2, mostra que existe uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,05) na espessura das orelhas dos murganhos no grupo 2 e nos murganhos do grupo 3 e o grupo 4 na última medição.

Ao determinar o eritema da orelha observou-se que os murganhos do grupo 3 exibiam um eritema da orelha reduzido no dia 12 quando comparado com os murganhos do grupo 2

Ao determinar o peso do corpo dos murganhos foi possível observar que apenas os murganhos do grupo I tinham ganho peso durante a experiência. Observou-se perda de peso para os restantes grupos, mais pequena no grupo 3. A perda de peso no grupo 4 era superior de um factor 4 em comparação com o grupo 3, conforme o quadro 3.

Qua. 1 15

Quadro 1 15 Número do animal Espessura da orelha dia 11. (μηι) Espessura da orelha dia 12. (μηι) Rubor (+A) dia 11 Rubor (+/Q dia 12 Peso do corpo dia 1. (g) Peso do corpo dia 12. (g) 1 20 22 - - 21 21 2 21 21 - - 19 20 3 23 22 - - 19 20 4 21 22 - - 19 19 5 21 21 - - 20 21 6 33 20 - - 19 19 7 60 59 + 20 21 8 70 63 + + 20 20 9 71 63 4- 21 20 10 64 56 -f -l· 20 19 11 69 50 -r + 21 20 12 60 52 4- + 21 19 13 65 36 + (+) 19 19 14 60 41 + (+) 22_, 21 15 55 42 + (+) 21 20 16 65 42 + (+·) 19 19 17 62 42 + (+) 21 20 18 70 49 d- (+) 20 20 19 31 32 - - 20 18 20 31 30 - - 20 18 21 28 32 - - 20 18 22 32 26 - - 22 10 23 34 30 - - 19 18 24 28 28 - - 20 19 (1-) indica um errtema reduzido quando comparado com o gmpo 2

Quadro 2

Dia 11 Dia 12 Grupo Média S.D N P Média S.D. N P 1 21,3 1,0 6 A 21,3 0,8 6 A 2 65,7 5,0 6 C 57.2 5,5 6 D 3 52,8 5,1 6 c 42.0 4,1 6 C 4 30,7 2,3 6 B 29,2 2,3 6 B

Os valores médios ligados às diversas letras são diferenças significativas (p < 0.05) S.D. = desvio padrão N = número de animais Quadro 3

Peso total dia 1 e dia 12 16

Grupo Dia 1 Dia 12 Desvio % aumento/perda 1 117» 120 g 1 3g + 2,6 2 123 g 119 g " 4 g -3,3 3 122 g 119 g -3g -2,5 4 121 g 110» -Hg -9,1

Lisboa, 21 de Novembro de 2001

Claims (7)

1 Reivindicações 1. Utilização de álcool diclorobcnzíhco para preparar uma preparação para o tratamento tópico da inflamação.

2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caractenzada pelo facto de o álcool diclorobenzílico ser o álcool 2,4-diclorobenzílico.

3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caractenzada pelo facto de se combinar o álcool diclorobenzílico com uma ou mais substâncias que proporcionam uma libertação controlada e/ou uma retenção prolongada de álcool diclorobenzílico no sítio do tratamento.

4. Utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo facto de se combinar o álcool diclorobenzílico com um ou mais materiais bioadesivos.

5. Utilização de acordo com as reivindicações 3-4, caractenzada pelo facto de se escolherem os materiais bioadesivos de entre hidrocolóides, tais como carboximetilcelulose de sódio, carbopol, tragacanta, goma de karaya, alginato de sódio, gelatina, metilcelulose e goma arábica.

6. Utilização de acordo com a reivindicação I, caractenzada pelo facto de se formular a preparação para aplicação na pele ou na mucosa.

7. Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de se formular a preparação para uso mtra-oral e/ou externo. Lisboa, 21 de Novembro de 2001