CZ28634U1

CZ28634U1 - Dentální přípravek na bázi hyaluronanu a oktenidin dihydrochloridu

Info

Publication number: CZ28634U1
Application number: CZ2015-31043U
Authority: CZ
Inventors: Zuzana Valentová; Jakub Suchánek; Pavel Klein; Zuzana Satinská; Veronika Hekrlová; Vladimír Velebný
Original assignee: Contipro Pharma A.S.
Priority date: 2015-05-05
Filing date: 2015-05-05
Publication date: 2015-09-14
Also published as: FR3035790B3; AT15430U1; FR3035790A3; DE202016102375U1

Description

Oblast techniky

Technické řešení se týká dentálního přípravku ve formě lyofilizátu nebo gelu na bázi fyziologicky přijatelné soli kyseliny hyaluronové a antiseptika oktenidin dihydrochloridu, případně dalšího nebo dalších polysacharidů a fyziologicky přijatelné anorganické soli, který je vhodný pro léčbu a prevenci stomatologických komplikací, např. pro léčbu a prevenci alveolámí ostitidy, pro léčbu poranění dásní po odstraňování zubního kamene, pro léčbu ran na ústní sliznici nebo jazyku, nebo jiných typů ran a poškození v dutině ústní.

Dosavadní stav techniky

Alveolámí ostitis (alveolitis sicca, suchá alveolitida, suché lůžko, fibrinolytická alveolitis, poextrakční syndrom) je komplikace po extrakci zubu, kdy dochází k nevytvoření nebo rozpadu krevního koagula. Nejčastěji postihuje lůžka v dolní čelisti. Lůžko je prázdné, šedě zbarvené, silně bolestivé. Incidence alveolámí ostitidy po extrakci zubů moudrosti je až 35%.

Alveolámí ostitis znamená částečnou nebo úplnou dezintegraci krevního koagula v důsledku fibrinolýzy (konverzí plasminogenu na plasmin) s mikrobiálním působením na stěnu lůžka extrakční rány. Klinicky je charakterizována zejména intenzivní bolestí obtížně tlumitelnou analgetiky, a to nejen v místě extrakční rány, ale i v oblasti celé čelisti, nebo i ucha. Není přítomna exsudace, zubní lůžko je prázdné, bez koagul, nebo je vyplněno zbytky potravy.

Léčba spočívá v irigaci (výplachu) a exkochleaci extrakční rány za účelem odstranění nekrotických částí lůžka, okrvavění rány a vyvolání opětovného hojení. Možné je užití intraalveolámího léčebného prostředku po exkochleaci a výplachu lůžka. Velmi významná jsou preventivní opatření zahrnující několik možností, které by měly omezit vznik alveolámí ostitidy, přičemž je možné užití celkových nebo lokálních léčebných prostředků.

Mezi celkově podávané léčebné prostředky patří steroidy a antibiotika v profylaxi. Antibiotická profylaxe patří k velmi častým metodám preventivní léčby, přičemž znamená zajištění antimikrobiálního prostředí znemožňující vznik onemocnění. Preferuje se jednorázové podám před výkonem, aby antibiotikum bylo přítomno systémově v době chirurgického výkonu.

Nej častěji jsou doporučovány linkosamidy (klindamycin), dále penicilinová antibiotika (amoxicilin) a tetracyklin. V případě antibiotik nelze přesně vymezit indikace, nicméně profylaktické podání antibiotik je vhodné u impaktováných (neprořezaných) zubů moudrosti, kde se předpokládá protrahovaný komplikovaný zákrok vyžadující rozsáhlou preparaci kosti.

Lokálně podávané léčebné prostředky jsou podávány ve dvou formách, jako antiseptické výplachy dutiny ústní, nebo intraalveolánně. K výplachům se užívá fyziologický roztok, peroxid vodíku (3%), hexetidin a prostředky na bázi chlorhexidinu.

Chlorhexidin se užívá ve formě roztoků (v koncentraci 0,2 a 0,12 %) a gelu (v koncentraci 1 a 0,5 %), nově i ve formě tablet a spreje. Výhodou chlorhexidinu je jeho vazba na povrchové struktury epiteliálních buněk ústní sliznice. Po výplachu zůstává vázáno asi 30 %. Toto množství se postupně uvolňuje do slin a prodlužuje se tak jeho působení. Nejčastěji doporučené užití chlorhexidinu je ve formě výplachů dutiny ústní, a to bezprostředně před výkonem. Obdobný výplach užívá 2^X denně po dobu 7 pooperačních dní. Řada studií prokazuje efekt prováděných výplachů, kdy dochází ke snížení incidence alveolitidy téměř o 50 %.

Intraalveolámí profylaxe spočívá v aplikaci léčebného antiseptického/antimikrobiálního prostředku přímo do extrakční rány. Velmi vhodnou metodou je užití chlorhexidinového gelu do extrakční rány na závěr výkonu. Gel se aplikuje pouze v jedné dávce.

Další variantou je takzvaná otevřená metoda, kdy se užívá antiseptického působení jodoformu. Otevřená metoda spočívá v ponechání volné - otevřené extrakční ránv kt^rá ca v korunkové části jodoformovým drénem. Ten svým antiseptickým účinkem chrání vzniklé krevní koagulum s následným hojením rány. Drén se po 3 až 5 dnech vyměňuje vždy za kratší, přičemž je extrakční rána pouze vypláchnuta fyziologickým roztokem. Po 2 týdnech se drén odstraňuje. Nevýhodou této metody je nutnost několika kontrol k výměně jodoformového drénu, což výrazně zasahuje do pacientova pooperačního komfortu, a také nepříjemný zápach jodoformu.

Další možností je zavést drén impregnovaný framykoinem (Pamycon) nebo posypat ránu benzokainovým práškem. Významným analgetikem a antiseptikem pro použití v zubním lékařství je hřebíčkový olej s jeho účinnou látkou eugenolem.

Ve veterinární medicíně se lze poměrně často setkat s patologiemi měkkých tkání v dutině ústní způsobené nadměrnou tvorbou a usazováním zubního kamene, zejména u psů a koček. Příčinou nadměrného usazování zubního kamene bývá nejen genetická predispozice, ale také skladba krmné dávky a způsob (Či úplná absence) péče chovatele o zuby a dutinu ústní zvířete. Zubní kámen lze dělit podle jeho lokalizace na supragingivální a subgingivální. Supragingivální zubní kámen se usazuje nad dásněmi, na krčcích zubů, může pokrývat značnou plochu zubu. Subgingivální zubní kámen se tvoří pod okrajem dásně v gingiválním sulku nebo parodontálním chobotu. Vytváří usazeniny na stěnách kořene, které je problematické odstranit. Zubní kámen lze odstranit ultrazvukem, ručně nebo kombinací obou postupů. Ve veterinární medicíně se používá ve většině případů ultrazvukové čištění zubů v celkové anestezii. Pomocí ultrazvukového přístroje lze odstranit i hrubé a tvrdé nánosy zubního kamene.

Při použití ultrazvukového přístroje může dojít také k poškození měkkých tkání v dutině ústní a je proto vhodné postiženou dáseň ošetřit a podpořit její hojení. Toho lze dosáhnout výplachy antiseptickými roztoky, gely nebo pastami s obsahem látky s desinfekčním účinkem (v humánní medicíně např. Gengigel gel, Corsodyl 1% gel, Curasept ADS Parodontal gel, Phyteneo Neocide gel; ve veterinární medicíně např. Gingisan gel a.u.v., Stomodine gel). Některé produkty určené pro zvířata obsahují i přírodní látky s antibakteriálním nebo hojení podporujícím účinkem (např. Hexocare zubní gel, StomacleanTM a další). Orální gel na bázi kyseliny hyaluronové poskytuje aktivní ochranu před onemocněním dásní a podporuje přirozené hojení zánětlivé a poškozené tkáně v dutině ústní. Hyaluronan také stimuluje tvorbu nové zdravé tkáně. Rovněž při extrakcích zubů (ať už to jsou mléčné zuby, které perzistují abnormálně dlouho nebo jde o trauma zubu, případně rozsáhlý zubní kaz) jev důsledku chirurgické intervence narušena integrita tkáně a při hojení dochází k rozvoji zánětu. Zde je další možná indikace k využití antiseptických a hojivých přípravků k podpoře rychlejší regenerace dásně.

Použití hyaluronanu ve Stomatologii pro hojení sliznic je známé. Hyaluronan je např. základem přípravků řady Gengigel, které jsou určeny pro preventivní a podpůrnou péči při ošetření stavů spojených se zánětem dásně a závěsného zubního aparátu. V kombinaci s bovinním kolagenem je hyaluronan součástí přípravku Hypro-sorb Z, který slouží jako hemostatikum po extrakci zubů. Oktenidin dihydrochlorid je v oblasti ústní hygieny součástí ústní vody Octenidol, jinak je součástí přípravků pro antisepsi kůže a hojení ran, např. Octenisept, Octenilin apod.

Evropská přihláška vynálezu EP 2401914 popisuje antimikrobiální směs pro antisepsi ran a sliznic. Přípravek obsahuje bispyridinium alkan (oktenidin dihydrochlorid), zvlhčovadlo a vodu. Preferovanou zvlhčující látkou je glycerol. Patentová přihláška nezmiňuje jiné formy přípravku kromě roztoku. Obsah oktenidin dihydrochloridu v poměru ke zvlhčující složce je vyšší, což může vést při prodloužené aplikaci k dráždění sliznic nebo kůže.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 2009032406 popisuje přípravek pro léčbu a prevenci xerostomie a s ní spojených patologií, např. bakteriální infekce, zubního kazu apod. Jedná se o směs, obsahující surfaktant, antimikrobiální složku a adhezivum. Přípravek je ve formě zubní pasty, ústní vody nebo ústního spreje. Nevýhodou tohoto řešení je vysoký obsah antiseptika, který může působit dráždivě, proto jsou popsaná řešení vhodná pouze ke krátkodobé aplikaci.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 2006105196, popisuje směs, jejíž hlavní složkou je diindolylmethan, který může být v kombinaci s další protizánětlivou nebo antibakteriální látkou. Přípravek může být ve formě kapslí, tablet, zubní pasty, ústního gelu, ústní vody, pastilek apod. Přípravek byl určen na léčbu porušené sliznice dutiny ústní, např. při parodontitidě nebo gingivitidě, na prevenci a zastavení ztráty kosti (osteopenie, osteoporóza) nebo pro léčbu chronického zánětu sliznice.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 2012174076 popisuje polymetalický komplex a vhodný nosič pro orální použití. Jedná se o směs složenou z polyfunkční sloučeniny (např. polykarboxylové kyseliny, polyaminokyseliny atd.), dvou a více prvků, a příp. další aktivní složky. Preferovaným komplexem je malonát měďnato-zinečnatý. Výhodnými formami přípravku jsou roztok, pěna, tyčinka a mast.

Mezinárodní přihláška vynálezu WO 2012073191 popisuje přípravek na regeneraci sliznic, obsahující cholin alfoscerát a vysokomolekulámí hyaluronan (0,8-4MDa). Kromě toho může obsahovat další aktivní složky, jako např. stříbro, aloe vera, allantoin, chlorhexidin nebo banzalkonium chlorid. Evropská přihláška vynálezu EP 2520279 popisuje zdravotnický prostředek pro dentální použití na bázi termoreverzibilního gelu. Přípravek se skládá z vody, topicky aktivní látky, zahušťovadla a muko-adhezivní složky, která zvyšuje adhezi přípravku k ústní sliznici nebo zubní sklovině a prodlužuje tak setrvání přípravku na místě určení. Muko-adhezivní složkou je kyselina hyaluronová nebo její sůl, zahušťovadlem je poloxamer a aktivní látka je ze skupiny dezinfekčních látek, fluoridových solí, antioxidantů, lokálních anestetik, antibiotik nebo protizánětlivých látek. Mezinárodní přihláška vynálezu WO 2013079443 popisuje přípravek pro regeneraci kostí u savců, s výhodou čelistní kosti u lidí, např. při parodontitidě. Přípravek se skládá z pojivá, granulátu a hyaluronanu. Granulátem je např. aragonit, bio-keramika, bio-sklo nebo allogenní, autogenní či xenogenní kostní hmota. Pojivém je kolagen, příp. jiné „fíbrinové lepidlo“.

Mezinárodní přihlášky vynálezu WO 2013029796, WO 2013029797 a WO 2013029798 popisují krytí ran vícevrstvé konstrukce, obsahující textilní vrstvy, aktivní uhlí a další specifickou vrstvu. Buď se může jednat o hydrokoloid nebo prodyšnou vrstvu. Hydrokoloidem může být hyaluronan. Přípravek může dále obsahovat antiseptikum nebo jinou aktivní látku (např. allantoin, bromelain, riboflavin atd.). ·

Podstata technického řešení

Technické řešení se týká dentálního přípravku na bázi hyaluronanu a oktenidin dihydrochloridu jehož podstatou je, že obsahuje fyziologicky přijatelnou sůl kyseliny hyaluronové a oktenidin dihydrochlorid v hmotnostním poměru 100:1 až 2000:1, s výhodou 400:1 až 800:1, výhodněji 500:1, přičemž je ve formě lyofilizátu nebo gelu.

Výše uvedený hmotnostní poměr 100:1 až 2000:1 obou aktivních složek přípravku představuje rozmezí zaručující jak bezpečnost, tak účinnost přípravku podle technického řešení.

Výhodou dentálního přípravku ve formě lyofilizátu nebo gelu je jeho snadná manipulovatelnost, u lyofilizátu přizpůsobený tvar a možnost ho dále vytvarovat do tamponu dle potřeby například podle tvaru extrakční rány po extrakci zubu. Díky adhezivnosti hyaluronanu velmi dobře a déle setrvává v ráně nebo na ústní sliznici.

V přípravku podle technického řešení ve formě lyofilizátu i gelu lze také velmi dobře nastavit přesný obsah oktenidin dihydrochloridu, který je v rozmezí, kdy je účinný, ale ještě není dráždivý.

Při výše uvedeném výhodném poměru 400:1 až 800:1, výhodněji 500:1 nedochází k narušení hojení rány a současně efektivita jak vůči G+, tak G- bakteriím i kvasinkám je velmi vysoká.

V přípravku podle technického řešení ve formě gelu lze také velmi přesně nastavit pH odpovídající pH slin cílových savců, například psů, koček, což přispívá ke kompatibilitě s prostředím a tím i zpomalenému odbourávání z místa aplikace.

Podle výhodného provedení technického řešení fyziologicky přijatelná sůl kyseliny hyaluronové v přípravku je vybrána ze skupiny zahrnující ionty alkalických kovů nebo ionty alkalických zemin, s výhodou Na⁺, K', Ca² nebo Mg²⁺.

Dále ještě podle výhodného provedení technického řešení molekulová hmotnost fyziologicky přijatelné soli kyseliny hyaluronové v přípravku je v rozmezí 2* 10⁵ až 2,5^χ 10⁶ g/mol, s výhodou v rozsahu 1 * 10⁶ až 2,5 ^χ10⁶ g/mol z důvodu jejich vyšší hydratační kapacity, resp. zpomaleného odbourávání z prostoru rány.

Podle ještě dalšího výhodného provedení technického řešení přípravek s výhodou dále obsahuje alespoň jeden pomocný polysacharid a/nebo alespoň jednu fyziologicky přijatelnou anorganickou sůl, které jsou vhodné pro léčbu a prevenci alveolámí ostitidy nebo jiných komplikací po extrakci zubu ve stomatologii, nebo pro léčbu jiného typu ran a poškození sliznic, např. pro ošetření dásní po odstraňování zubního kamene. Pomocný polysacharid je s výhodou vybrán ze skupiny obsahující karboxymethylcelulosu (CMC), hydroxyethylcelulosu (HEC), hydroxypropylmethylcelulosu (HPMC), alginát nebo polyvinylpyrrolidon (PVP). Podle ještě dalšího výhodného provedení technického řešení hmotnostní poměr hyaluronanu a pomocného polysacharidu je v rozmezí 80:20 až 20:80, s výhodou v rozmezí 75:25 až 40:60.

Fyziologicky přijatelná anorganická sůl je s výhodou chlorid vápenatý, který má dvojí funkci, jednak přispívá k zástavě případného krvácení z rány, jednak přispívá ke vzniku vápenaté soli kyseliny hyaluronové, která má delší poločas odbourání, než sůl sodná. Výhodná koncentrace je dána vzájemným poměrem karboxylových skupin hyaluronanu a vápenatých iontů, který by měl být v rozsahu 1:1 až 1:0,1, s výhodou v rozsahu 1:0,4.

Celková koncentrace polysacharidů v přípravku podle technického řešení je v rozmezí 1 až 5 % hmotn., s výhodou v rozmezí 4 až 5 % hmotn. v gelu.

Podle dalšího provedení technického řešení je přípravek ve formě tamponu tvořeného lyofilizátem.

Pro tvorbu lyofilizátu jsou vhodné výchozí roztoky taktéž v koncentraci 1 až 5 % hmotn., výhodnější rozmezí je však 2 až 3,5 % hmotn. Nejvýhodnější z hlediska tvarovatelnosti a současně délky setrvání na ráně je koncentrace 2,5 % hmotn. v případě hyaluronanu s Mw v rozmezí 1,5 až 1,8^χ 10⁶ g/mol.

Termínem „celková koncentrace polysacharidů“ je míněna souhrnná koncentrace fyziologicky přijatelné soli kyseliny hyaluronové a všech dalších přítomných pomocných polysacharidů v přípravku podle technického řešení ve formě gelu. Je vyjádřena v % hmotn.

Příklady uskutečnění technického řešení

Příklad 1

Lyofilizát s hyaluronanem, oktenidin dihydrochloridem a chloridem vápenatým

Do 24,271 ml injekční vody se nejprve napipetuje 16 μΐ 10% roztoku oktenidin dihydrochloridu v ethanolu, poté se přidá 92 mg chloridu vápenatého dihydrátu a roztok se důkladně promíchá. Do tohoto roztoku se postupně za míchání vsype 625 mg hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 1,78^χ10⁶ g/mol a ponechá se důkladně rozmíchat. Poté je vhodné nechat roztok odbublat. Celková koncentrace polysacharidů ve výchozím roztoku je 2,5 % hmotn. Vzniklý viskózní roztok se dávkuje po 1,2 ml do PE blistru s jamkami oválného tvaru. Naplněný blistr se vloží do lyofilizátoru, zamrazí se, a poté se lyofilizuje, příp. se zamrazí v hlubokomrazicím boxu při teplotě pod -50 °C, a poté se vloží do lyofilizátoru a zlyofilizuje. Blistr se uzavře papírovým školám □ KznfíKvátv cp ctpriii7iiií etbvlenoxidem. Lvofilizátv isou určeny pro ošetření nebo pře věnci alveolámí ostitidy po extrakci zubu a lze je vytvarovat dle aktuálních potřeb, např. dle velikosti kavity. Lyofilizát je možné upravit např. skalpelem na menší velikost, např. plátek, a použít pro ošetření jiných poranění ústní sliznice, např. aftů.

Příklad 2

Lyofilizát s hyaluronanem a oktenidin dihydrochloridem

Do 24,171 ml injekční vody se napipetuje 21 μΐ 10% roztoku oktenidin dihydrochloridu v ethanolu a důkladně se promíchá. Do tohoto roztoku se postupně za míchání vsype 812,5 mg hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti l*10⁶ g/mol a ponechá se důkladně rozmíchat. Poté je vhodné nechat roztok odbublat. Celková koncentrace polysacharidů ve výchozím roztoku je 3,25 % hmotn. Vzniklý viskózní roztok se dávkuje po 1,2 ml do PE blistru s jamkami oválného tvaru. Naplněný blistr se vloží do lyofílizátoru, zamrazí se, a poté se lyofílizuje, příp. se zamrazí v hlubokomrazicím boxu při teplotě pod -50 °C, a poté se vloží do lyofílizátoru a zlyofilizuje. Blistr se uzavře papírovým obalem a lyofilizáty se sterilizují ethylenoxidem. Lyofilizáty jsou určeny pro ošetření nebo prevenci alveolámí ostitidy po extrakci zubu a lze je vytvarovat dle aktuálních potřeb, např. dle velikosti kavity. Lyofilizát je možné upravit např. skalpelem na menší velikost, např. plátek, a použít pro ošetření jiných poranění ústní sliznice, např. aftů.

Příklad 3

Lyofilizát s hyaluronanem, oktenidin dihydrochloridem, chloridem vápenatým a hydroxyethylcelulosou

Do 24,703 ml injekční vody se napipetuje 13 μΐ 10% roztoku oktenidin dihydrochloridu v ethanolu, poté se přidá 37 mg chloridu vápenatého dihydrátu a roztok se důkladně promíchá. Do tohoto roztoku se postupně za míchání vsype 150 mg hydroxyethylcelulosy a 100 mg hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 2,5*10⁶ g/mol a ponechá se důkladně rozmíchat. Poté je vhodné nechat roztok odbublat. Celková koncentrace polysacharidů ve výchozím roztoku je 1 % hmotn. Vzniklý viskózní roztok se dávkuje po 1,2 ml do PE blistru s jamkami oválného tvaru. Naplněný blistr se vloží do lyofílizátoru, zamrazí se, a poté se lyofílizuje, příp. se zamrazí v hlubokomrazicím boxu při teplotě pod -50 °C, a poté se vloží do lyofílizátoru a zlyofilizuje. Blistr se uzavře papírovým obalem a lyofilizáty se sterilizují ethylenoxidem. Lyofilizáty jsou určeny pro ošetření nebo prevenci alveolámí ostitidy po extrakci zubu a lze je vytvarovat dle aktuálních potřeb, např. dle velikosti kavity. Lyofilizát je možné upravit např. skalpelem na menší velikost, např. plátek, a použít pro ošetření jiných poranění ústní sliznice, např. aftů.

Příklad 4

Lyofilizát s hyaluronanem, oktenidin dihydrochloridem, chloridem vápenatým a hydroxypropylmethylcelulosou

Do 23,708 ml injekční vody se napipetuje 6 μΐ 10% roztoku oktenidin dihydrochloridu v ethanolu, poté se přidá 37 mg chloridu vápenatého dihydrátu a roztok se důkladně promíchá. Do tohoto roztoku se postupně za míchání vsype 250 mg HPMC a 1 g hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 0,2*10⁶ g/mol a ponechá se důkladně rozmíchat. Poté je vhodné nechat roztok odbublat. Celková koncentrace polysacharidů ve výchozím roztoku je 5 % hmotn. Vzniklý viskózní roztok se dávkuje po 1,2 ml do PE blistru s jamkami oválného tvaru. Naplněný blistr se vloží do lyofílizátoru, zamrazí se, a poté se lyofílizuje, příp. se zamrazí v hlubokomrazicím boxu při teplotě pod -50 °C, a poté se vloží do lyofílizátoru a zlyofilizuje. Blistr se uzavře papírovým obalem a lyofilizáty se sterilizují ethylenoxidem. Lyofilizáty jsou určeny pro ošetření nebo prevenci alveolámí ostitidy po extrakci zubu a lze je vytvarovat dle aktuálních potřeb, např. dle velikosti kavity. Lyofilizát je možné upravit např. skalpelem na menší velikost, např. plátek, a použít pro ošetření jiných poranění ústní sliznice, např. aftů.

Příklad 5

Gel s hyaluronanem a oktenidin dihydrochloridem

Do 23,688 ml injekční vody se napipetuje 8 μΐ 10% roztoku oktenidin dihydrochloridu v ethanolu a důkladně se promíchá. Do tohoto roztoku se postupně za míchání vsype 1,25 g hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 0,2* 10⁶ g/mol a ponechá se důkladně rozmíchat. Vzniklý viskózní roztok se dávkuje do vhodných obalů, např. skleněných vialek, tub, anebo injekčních stříkaček. Poté se sterilizuje vlhkým teplem. Celková koncentrace polysacharidů v gelu je 5 % hmotn. Gel je určen např. pro ošetření dásní po odstraňování zubního kamene, ošetření nebo prevenci alveolámí ostitidy nebo ošetření jiných poranění sliznice nebo kůže, a to i v případě mikrobiální infekce.

Příklad 6

Gel s hyaluronanem, oktenidin dihydrochloridem, chloridem vápenatým a polyvinylpyrrolidonem

Do 24,270 ml injekční vody se napipetuje 16 μΐ 10% roztoku oktenidin dihydrochloridu v ethanolu, poté se přidá 92 mg chloridu vápenatého dihydrátu a roztok se důkladně promíchá. Do tohoto roztoku se postupně za míchání vsype 175 mg zesítěného polyvinylpyrrolidonu (Kollidon 30). Poté se upraví pH přídavkem 2,5 μΐ 5M NaOH a roztok se nechá důkladně promíchat. Nakonec se postupně přisype 450 mg hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 1,78* 10⁶ g/mol a opět se ponechá důkladně rozmíchat. Vzniklý viskózní roztok se dávkuje do vhodných obalů, např. skleněných vialek, tub, anebo injekčních stříkaček. Poté se sterilizuje vlhkým teplem. Celková koncentrace polysacharidů v gelu je 2,5 % hmotn. Gel je určen pro veterinární praxi, např. pro ošetření dásní po odstraňování zubního kamene zejména u psů a koček, a to vzhledem k jeho pH, které se pohybuje v rozmezí 7,4 ± 0,4, což odpovídá právě pH slin psů a koček.

Příklad 7

Gel s hyaluronanem, oktenidin dihydrochloridem a karboxymethylcelulosou

Do 24,750 ml injekční vody se napipetuje 6 μΐ 10% roztoku oktenidin dihydrochloridu v ethanolu a důkladně se promíchá. Do tohoto roztoku se postupně za míchání vsype 150 mg karboxymethylcelulosy a 100 mg hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 2,5*10⁶ g/mol a ponechá se důkladně rozmíchat. Vzniklý viskózní roztok se dávkuje do vhodných obalů, např. skleněných vialek, tub, anebo injekčních stříkaček. Poté se sterilizuje vlhkým teplem. Celková koncentrace polysacharidů v gelu je 1 % hmotn. Gel je určen např. pro ošetření dásní po odstraňování zubního kamene, ošetření nebo prevenci alveolámí ostitidy nebo ošetření jiných poranění sliznice nebo kůže, a to i v případě mikrobiální infekce.

Příklad 8

Gel s hyaluronanem, hydroxyethylcelulosou, chloridem vápenatým, oktenidin dihydrochloridem a konzervantem BAC benzalkonium chloridem

Do 24,342 ml injekční vody se napipetuje 16 μΐ 10% roztoku oktenidin dihydrochloridu v ethanolu a důkladně se promíchá. Do tohoto roztoku se postupně za míchání vsype 150 mg hydroxyethylcelulosy. Následně se přidá 16 mg chloridu vápenatého dihydrátu a roztok se důkladně promíchá. Poté se přidá 2,5 μΐ benzalkonium chloridu, roztok se promíchá a následně se upraví pH přídavkem 1,7 μΐ 5M NaOH. Nakonec se postupně přisype 450 mg hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 1,78*10⁶ g/mol a opět se ponechá důkladně rozmíchat. Vzniklý viskózní roztok se dávkuje do vhodných obalů, např. skleněných vialek, tub, anebo injekčních stříkaček. Celková koncentrace polysacharidů v gelu je 2,4 % hmotn. Gel je určen pro veterinární praxi, např. pro ošetření dásní po odstraňování zubního kamene zejména u psů a koček, a to vzhledem k jeho pH, které se pohybuje v rozmezí 7,4 ± 0,4, což odpovídá právě pH slin psů a koček.

Příklad 9

Gel s hyaluronanem, oktenidin dihydrochloridem, chloridem vápenatým, hydroxyethylcelulosou a polyvinylpyrrolidonem

Do 23,68 ml injekční vody se napipetuje 30,4 μΐ 10% roztoku oktenidin dihydrochloridu v ethanolu, poté se upraví pH přídavkem 2,4 μΐ 5M NaOH a roztok se nechá důkladně promíchat. Do tohoto roztoku se postupně za míchání vsype 200 mg hydroxyethylcelulosy a 750 mg zesítěného polyvinylpyrrolidonu (Kollidon 90F). Dále se přidá 92 mg chloridu vápenatého dihydrátu a roztok se důkladně promíchá. Nakonec se postupně přisype 250 mg hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 1,78x10⁶ g/mol a opět se ponechá důkladně rozmíchat. Celková koncentrace polysacharidů v gelu je 4,8 % hmotn.

Příklad 10

Gel s hyaluronanem, oktenidin dihydrochloridem, chloridem vápenatým, alginátem a polyvinylpyrrolidonem

Do 23,69 ml injekční vody se napipetuje 30,4 μΐ 10% roztoku oktenidin dihydrochloridu v ethanolu a důkladně se promíchá. Poté se upraví pH přídavkem 2 μΐ 5M NaOH a roztok se nechá důkladně promíchat. Do tohoto roztoku se postupně za míchání vsype 250 mg alginátu a 700 mg zesítěného polyvinylpyrrolidonu (Kollidon 90F). Po důkladném promíchání roztoku se přidá 92 mg chloridu vápenatého dihydrátu a roztok se opět důkladně promíchá. Nakonec se postupně přisype 250 mg hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 2,5x10⁶ g/mol a ponechá se důkladně rozmíchat. Celková koncentrace polysacharidů v gelu je 4,8 % hmotn.

NÁROKY NA OCHRANU

Claims

1. Dentální přípravek na bázi hyaluronanu a oktenidin dihydrochloridu, vyznačující se tím, že obsahuje fyziologicky přijatelnou sůl kyseliny hyaluronové a oktenidin dihydrochlorid v hmotnostním poměru 100:1 až 2000:1, přičemž je ve formě lyofilizátu nebo gelu.

2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že fyziologicky přijatelná sůl kyseliny hyaluronové je vybrána ze skupiny zahrnující ionty alkalických kovů nebo ionty alkalických zemin, s výhodou Na⁺, K⁺, Ca²⁺ nebo Mg²⁺.

3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že molekulová hmotnost fyziologicky přijatelné soli kyseliny hyaluronové je v rozmezí 2^χ 10⁵ až 2,5x10⁶ g/mol.

4. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků laž3, vyznačující se tím, že molekulová hmotnost fyziologicky přijatelné soli kyseliny hyaluronové je v rozsahu lxlO⁶ až 2,5 xl 0⁶ g/mol.

5. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků laž4, vyznačující se tím, že obsahuje fyziologicky přijatelnou sůl kyseliny hyaluronové a oktenidin dihydrochlorid v hmotnostním poměru 400:1 až 800:1, výhodněji 500:1.

6. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden pomocný polysacharid vybraný ze skupiny zahrnující karboxymethylcelulosu, hydroxyethylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu, alginát nebo polyvinylpyrrolidon a/nebo alespoň jednu fyziologicky přijatelnou anorganickou sůl.

7. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr fyziologicky přijatelné soli kyseliny hyaluronové a alespoň jednoho pomocného polysacharidu je v rozmezí 80:20 až 20:80, s výhodou v rozmezí 75:25 až 40:60.

8. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že fyziologicky přijatelná anor5 ganická sůl je chlorid vápenatý.

9. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že molámí poměr karboxylových skupin hyaluronanu a vápenatých iontů je v rozsahu 1:1 až 1:0,1.

10. Přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že molámí poměr karboxylových skupin hyaluronanu a vápenatých iontů je s výhodou 1:0,4.

to

11. Přípravek podle kteréhokoli z předchozích nároků lažlO, vyznačující se tím, že je ve formě tamponu tvořeného lyofilizátem.

12. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že celková koncentrace polysacharidů v gelu je v rozmezí 1 až 5 % hmotn. s výhodou v rozmezí 4 až 5 % hmotn.