CZ308980B6 - Dentální přípravek z vláken na bázi kyseliny hyaluronové s regulovatelnou biodegradabilitou - Google Patents
Dentální přípravek z vláken na bázi kyseliny hyaluronové s regulovatelnou biodegradabilitou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ308980B6 CZ308980B6 CZ202037A CZ202037A CZ308980B6 CZ 308980 B6 CZ308980 B6 CZ 308980B6 CZ 202037 A CZ202037 A CZ 202037A CZ 202037 A CZ202037 A CZ 202037A CZ 308980 B6 CZ308980 B6 CZ 308980B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- hyaluronic acid
- fiber
- polar
- fibers
- Prior art date
Links
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 609
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 478
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 410
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 159
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims abstract description 700
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 74
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000004753 textile Substances 0.000 claims description 276
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 claims description 199
- -1 caprinoyl Chemical group 0.000 claims description 180
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 173
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 126
- SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N octenidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(=NCCCCCCCC)C=CN1CCCCCCCCCCN1C=CC(=NCCCCCCCC)C=C1 SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 105
- 229960001774 octenidine Drugs 0.000 claims description 92
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 claims description 74
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 32
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 claims description 29
- 241000628997 Flos Species 0.000 claims description 27
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 claims description 23
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 23
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 22
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 14
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 claims description 11
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 10
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 10
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 10
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 10
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006595 Necrotizing Ulcerative Gingivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 claims description 2
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940093158 polyhexanide Drugs 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004261 periodontium Anatomy 0.000 abstract description 4
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 abstract description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 194
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 description 54
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 42
- 239000000463 material Substances 0.000 description 42
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 31
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 23
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 23
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 23
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 20
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 19
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 238000009954 braiding Methods 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 13
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 12
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 12
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 12
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 11
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 210000001847 jaw Anatomy 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 9
- IJNJKUQUBKCPPH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CC(O)C(O)=O IJNJKUQUBKCPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 8
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 8
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 8
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 8
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 8
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 8
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 8
- 210000002379 periodontal ligament Anatomy 0.000 description 8
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 8
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 8
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 8
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 7
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 7
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 7
- ZVXNYZWXUADSRV-UHFFFAOYSA-N octenidine Chemical compound C1=CC(=NCCCCCCCC)C=CN1CCCCCCCCCCN1C=CC(=NCCCCCCCC)C=C1 ZVXNYZWXUADSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000606749 Aggregatibacter actinomycetemcomitans Species 0.000 description 6
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 6
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 5
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 5
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 5
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 210000004283 incisor Anatomy 0.000 description 5
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 5
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004373 mandible Anatomy 0.000 description 4
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 4
- ZUQUTHURQVDNKF-CBQIKETKSA-N 1-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-amino-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)[C@@]1(O)[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO ZUQUTHURQVDNKF-CBQIKETKSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 210000001909 alveolar process Anatomy 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000002657 fibrous material Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 3
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 3
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 3
- UNWRHVZXVVTASG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione;sodium Chemical compound [Na].ClN1C(=O)NC(=O)N(Cl)C1=O UNWRHVZXVVTASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 2
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 2
- NWADXBLMWHFGGU-UHFFFAOYSA-N dodecanoic anhydride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCC NWADXBLMWHFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N iodoform Chemical compound IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000002166 wet spinning Methods 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCSKNASZPVZHEG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione;1,4-dioxane-2,5-dione Chemical group O=C1COC(=O)CO1.CC1OC(=O)C(C)OC1=O LCSKNASZPVZHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJKVBYPPYRIGJH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(1,2,3-trimethyl-6-oxabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)phenol Chemical compound CC1C2(C)OC2CC1(C)C1=CC=C(C)C=C1O VJKVBYPPYRIGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000035404 Autolysis Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920004937 Dexon® Polymers 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 241000588878 Eikenella corrodens Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000605986 Fusobacterium nucleatum Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LIHGIKBIBXNWIP-UHFFFAOYSA-N Laurol Natural products CC1C2(C)OC2CC1(C)c3ccc(C)cc3 LIHGIKBIBXNWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001464887 Parvimonas micra Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 241000605862 Porphyromonas gingivalis Species 0.000 description 1
- 241001135221 Prevotella intermedia Species 0.000 description 1
- 241001135262 Prevotella oris Species 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 239000004830 Super Glue Substances 0.000 description 1
- 241001135235 Tannerella forsythia Species 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000002696 acid base indicator Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 208000001277 chronic periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000001608 connective tissue cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 239000005548 dental material Substances 0.000 description 1
- 229940023487 dental product Drugs 0.000 description 1
- 210000004262 dental pulp cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000002170 dentin sensitivity Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- FGBJXOREULPLGL-UHFFFAOYSA-N ethyl cyanoacrylate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C#N FGBJXOREULPLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005297 material degradation process Methods 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001394 octadec-9-enoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001299 polypropylene fumarate Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 230000028043 self proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009988 textile finishing Methods 0.000 description 1
- 230000036347 tooth sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000009941 weaving Methods 0.000 description 1
- 239000002759 woven fabric Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K6/00—Preparations for dentistry
- A61K6/80—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth
- A61K6/884—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth comprising natural or synthetic resins
- A61K6/898—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K6/00—Preparations for dentistry
- A61K6/50—Preparations specially adapted for dental root treatment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0063—Periodont
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K6/00—Preparations for dentistry
- A61K6/50—Preparations specially adapted for dental root treatment
- A61K6/52—Cleaning; Disinfecting
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Plastic & Reconstructive Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Artificial Filaments (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Abstract
Předmětem řešení je biodegradabilní dentální přípravek, který obsahuje alespoň jedno ve vodě rozpustné vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové. Ve výhodném provedení obsahuje dentální přípravek antimikrobiální látku. Dentální přípravek je určen pro použití zejména při léčbě onemocnění parodontu, nebo při léčbě poranění v oblasti parodontu a sliznice dutiny ústní.
Description
Dentální přípravek z vláken na bázi kyseliny hyaluronové s regulovatelnou biodegradabilitou
Oblast techniky
Vynález se týká dentálního přípravku vyrobeného z vláken z kyseliny hyaluronové a z vláken z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové, případně s obsahem antimikrobiální látky, který je určený pro podporu regenerace tkání, a to zejména v oblasti zubního lékařství jako podpůrný prostředek při léčbě parodontitidy.
Dosavadní stav techniky
Parodontitida je po zubním kazu druhou nej častější formou postižení chrupu. Postihuje podpůrnou tkáň okolo zubu. Vzniku parodontitidy obvykle předchází zánět dásně (gingivitis). Patologie onemocnění spočívá v přítomnosti zubního kamene, na kterém se hromadí zubní povlak, který se postupně přeměňuje na další zubní kámen, a tudíž vrstva zubního kamene postupně narůstá. Přítomnost zubního povlaku dráždí imunitní systém organismu, což vede k rozvoji zánětlivé reakce (zarudnutí a otok dásní, zvýšené krvácení a v neposlední řadě ústup kosti, ve které jsou zuby pomocí periodontálních vláken ukotveny. Výsledkem tedy je vytvoření tzv. parodontálního chobotu (kapsa mezi kořenem zubu a dásní/kostí). Chobot do cca 3,5 mm se považuje ještě za fýziologický stav, hlubší choboty jsou projevem onemocnění a mohou dosahovat až cca 18 mm. Při zhoršování onemocnění dochází k infekci specifickými druhy bakterií, zejm. Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, Tannerella forsythensis, Prevotella intermedia, Fusobacterium nucleatum, Micromonas micros, Eikenella corrodens, Streptococcus sanquis a Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Listgarten 2004). Jejich činností, ale i imunitní reakcí organizmu na infekci, dochází k poškozování závěsného aparátu zubu. Uvedené pochody způsobují postupné uvolňování zubu a mohou vést až k jeho nevratné ztrátě. V současné době je léčba založena na odstranění zubního kamene z povrchu zubu a velmi často je podpořena podáním ATB (lépe podání celkové než lokální). Tímto postupem dojde sice k odstranění příčiny dráždění, ale zároveň parodontální chobot není ničím vyplněn a může dojít k opětovné rekolonizaci povrchu kořene a selhání léčby. Navíc dochází tzv. k reparaci a ne regeneraci tzn., že výsledkem hojení není stav jako před onemocněním, ale stav, který je sice uspokojivý, ale ne plnohodnotný. Místo opětovného vytvoření kosti a vláken kotvicích zub ke kosti se parodontální chobot vyplní epitelem z dutiny ústní a vytvoří se tzv. dlouhý těsnicí epitel. Tento je mnohem náchylnější na recidivu onemocnění.
Kromě uvedeného standardního postupu léčby existují alternativní metody. Jedním z nich je postup tzv. řízené tkáňové regenerace, který umožňuje regeneraci stavu, ale je vždy spojen s nutností operace a všemi riziky s ní spojenými. Terapeutický přípravek pro řízenou tkáňovou regeneraci je popsán např. v patentovém spisu US 5837278. Jedná se o kolagenovou membránu, jejíž jedna strana je vláknitá, a dovoluje tak lepší růst buněk, naopak druhá strana je hladká a inhibuje tak adhezi buněk. Mezi nároky je uvedena i varianta, kdy je vláknitá strana kolagenové membrány impregnována kyselinou hyaluronovou. Nevýhodou použití této membrány je nutnost chirurgického zásahu.
Pro léčbu parodontitidy je důležité eliminovat patogenní mikroorganismy; toho lze dosáhnout buď použitím antimikrobiálních látek (antibiotika, antiseptika) nebo alternativními postupy, např. ozónovou terapií či fotodynamickou terapií.
Pro podporu léčby parodontitidy byly vyvinuty materiály označované jako Local Drug Delivery Systems (LDDS). Jedná se o nosičové systémy obsahující antimikrobiální látku, které jsou aplikovány do parodontálního chobotu, kde postupně dochází k uvolňování antimikrobiální látky po delší dobu, obvykle v řádu dní. Vyplněním parodontálního chobotu materiálem obsahujícím antimikrobiální látku se předchází jeho rekolonizaci mikrobiálními patogeny, a tím se podporuje proces hojení. Výhodou těchto systémů je zejména to, že díky lokální aplikaci nedochází ke
-1 CZ 308980 B6 kontaktu s vnitřním prostředím, a tím se lze vyhnout zdravotním problémům, které by mohly po kontaktu s účinnou látkou nastat. K dalším výhodám patří to, že nedochází k degradaci účinné látky při prvním průchodu játry, lokálně lze dosáhnout vytvoření vysoké terapeutické dávky, látka je účinná po dlouhou dobu a aplikace je přitom neinvazivní, bezbolestná a snadná. Nevýhody LDDS zahrnují omezení dávky v důsledku relativně malého prostoru, riziko degradace enzymy přítomnými v ústech a nevhodnost pro využití látek způsobujících podráždění. Základem LDDS je obvykle nosný polymemí materiál doplněný o antimikrobiální látku; fýzikální formou může být např. gel, pasta, prášek, vlákno, film nebo čip (Nair 2012/
Vlákna
Koncept využití vláken pro terapii periodontálních onemocnění lze nalézt ve spisu US 4175326, který popisuje dutá vlákna z flexibilního semipermeabilního polymeru, jmenovitě acetátu celulózy, jejichž dutina je vyplněna léčivou látkou (např. tetracyklin) nebo indikátorem, sloužícím k diagnostice a detekci dentálních onemocnění (např. acidobazický indikátor). Vlákna jsou charakterizována vnějším průměrem v rozmezí 100 až 300 um a tloušťkou stěn v rozmezí 5 až 100 //m. Rychlost uvolňování aktivní látky lze ovlivnit permeabilitou stěny vlákna. Vlákna se vkládají do mezizubního prostoru nebojsou ovinuta okolo zubu. Nevýhodou těchto vláken je, že nejsou degradabilní a po ukončení terapie je nutné je vyjmout.
Terapeutický přípravek na bázi ethylenvinylacetátového kopolymeru, určený pro léčbu parodontálního chobotu, je popsán ve spisech US 4892736 a US 4764377. Vlákno o průměru 0,1 až 1 mm obsahovalo tetracyklin, který se po vložení do parodontálního chobotu postupně uvolňoval do bezprostředního okolí, kde inhiboval růst patogenních bakterií. Pro omezení vyplavování aktivní látky z chobotu bylo možné použít doplňkový systém, např. v podobě těsnicího kroužku navlečeného na zub. Po ukončení terapie bylo nutné přípravek vyjmout. Na základě tohoto konceptu byl vyvinut a v roce 1994 uveden na trh komerční produkt Actisite, který měl podobu vlákna o průměru 0,5 mm a délku 23 cm a obsahoval 12,7 mg tetracyklinu, který se z vlákna uvolňoval po dobu 7 až 10 dní. Vlákno bylo fixováno v chobotu pomocí kyanoakrylátového adheziva (Nair 2012). Actisite byl i přes určitou efektivitu při léčbě parodontitidy z trhu stažen. Důvodem byla jeho nedegradabilita a nutnost vlákno na konci terapie vyjmout, což vedlo k narušení již téměř zhojené rány.
Navazující patentový spis WO 00/59469 popisuje modifikovaná vlákna na bázi ethylenvinylacetátového kopolymeru o průměru 0,1 až 2 mm, obsahující 2,0 až 5,0 mg klindamycinu na 10 mm vlákna. Je doložena vysoká antibakteriální účinnost přípravku, nicméně i zde přetrvává nevýhoda, že nosičem je nedegradabilní polymer. Jistou inovaci přináší patentová přihláška WO 2010/068940 A2, kde byla použita kombinace vláken z ethylenvinylacetátu s vlákny z biodegradabilního polymeru, kterým mohou být polyglykolidy, polylaktidy, polylakton, poly(propylenfumarát), polyanhydridy, polyurethany nebo póly sacharidy. Vzhledem k přetrvávajícímu podílu ethylenvinylacetátu však nebyla plně odstraněna nevýhoda nedegradovatelnosti přípravku a nutnosti takovýto přípravek z rány vyjmout.
Spis US 5447940 A popisuje kompozitní materiál složený z kolagenové matrice, vyztužené vlákennou vrstvou z bioabsorbovatelného polymeru a obsahující chemoterapeutickou látku. Vlákna mohou být tvořena kopolymerem na bázi kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, nebo oxidovanou regenerovanou celulózou a jsou zpracována do podoby tkané, netkané nebo pletené mřížky. Kompozit může obsahovat plastifíkátor, např. glycerol (až 20 % hmota.) a olej (1 až 20 % hmota.). Chemoterapeutická látka je vybrána ze skupiny antibiotik, anestetik, antiseptik a protizánětlivých léčiv a je přítomna v množství 0,1 až 5 % hmota. Tento kompozitní materiál je ve formě pásků o šířce 0,5 až 2 mm a délce 1 až 10 mm vkládán do periodontálního chobota, kde během několika minut absorbuje tělní tekutiny, změkne, nabobtná a vyplní prostor chobota. Následně dochází k postupnému uvolňování chemoterapeutické látky. Materiál zde může setrvat až 30 dní; přitom není nutné jeho vyjmutí, protože je plně vstřebatelný. Nevýhodou tohoto řešení je ovšem použití více materiálů různého charakteru (kolagen, polylaktid nebo oxycelulóza,
- 2 CZ 308980 B6 plastifikátor, olej). U kolagenu, coby materiálu živočišného původu, je zde riziko přenosu infekce (např. BSE - bovinní spongiformní encefalopatie). U kolagenu je dále velmi omezená možnost regulace rychlosti biodegradace.
Na bázi kolagenu jsou také komerční produkty Periodontal Plus AB a PerioCol-TC od indického výrobce Eucare Pharmaceuticals Private Ltd (https://www.eucare.in/). Biodegradabilní vlákna produktu Periodontal Plus AB jsou tvořena kolagenem typu I. Ve 25 mg kolagenních vláken jsou obsaženy 2 mg tetracyklin hydrochloridu. Nejedná se o kontinuální vlákno jako v případě produktu Actisite, ale spíše o smotek vláken, který se před aplikací navlhčí fýziologickým roztokem a následně se vpraví do parodontálního chobotu, kde se postupně vstřebají. Výrobce na základě in vitro studie tvrdí, že tetracyklin se z vláken uvolňuje během 10 až 14 dnů. Klinická studie (Kataria 2015) prokázala účinnost přípravku vůči kmeni Aggregatibacter actinomycetemcomitans. PerioCol-TC je tvořen kolagenními vlákny typu I, která pocházejí z ryb, a rovněž obsahuje 2 mg tetracyklin hydrochloridu na 25 mg vláken. Z výsledků klinické studie (Gurha et al. 2016) je zřejmé, že po 45 dnech od aplikace vlákna došlo k výraznému snížení množství bakterií Porphyromonas gingivalis oproti kontrolní skupině. Nevýhodou těchto řešení je živočišný původ materiálu na bázi kolagenu (větší riziko kontaminace nečistotami) a také nutnost vlhčení vláken před vložením do chobotu, což prodlužuje lékařský zákrok. Další nevýhodou je velmi omezená možnost regulace rychlosti biodegradace kolagenu.
Sdružené monofilamenty obsahující léčivo jsou předmětem patentového spisu US 2009/0155326 Al. Polymerem pro přípravu vláken jsou materiály biodegradabilní i nebiodegradabilní. Biodegradabilní mají fúnkci nosiče léčiva a nebiodegradabilní mají pouze podpůrnou funkci. Jako biodegradabilní jsou popsány kopolymery PLGA (kopolymer na bázi kyseliny mléčné a kyseliny glykolové), polykaprolakton, polydioxanon, Dexon, Vicryl a jiné. Vlákna jsou připravována metodou mokrého zvlákňování (wet-spinning). Připravené vlákno je následně vedeno do lázně s léčivem. Léčivo je vybíráno ze skupin: antibiotik, protizánětlivých látek, antimikrobiálních léčiv a dalších. Léčivo může být stejné v každém monofilamentu nebo mohou být použita různá léčiva. Je popsán případný přídavek plastifikátorů, polymerů a cyklodextrinů (cyklické oligosacharidy používané pro cílenou distribuci léčiv). Výsledný tvar nosičového systému může být ve formě pásky, trubice, nitě, splétané nitě, pleteniny. Popsané nosičové systémy jsou určeny k léčení parodontitidy. Nevýhodou tohoto řešení je použití dvou fúnkčně odlišných typů vlákenných materiálů - jednoho s výztužnou funkcí a jednoho s funkcí nosiče léčiva. Dále je to použití polymerů a dalších chemických látek, které jsou nedegradabilní, nebo polymerů a látek, které sice vykazují degradabilitu, ale nejsou tělu vlastní.
Kyselina hyaluronová
Kyselina hyaluronová (HA) je přírodní polysacharid, který se skládá z opakujících se jednotek disacharidů, složených z D-glukuronové kyseliny a A-acetylglukosaminu. Její molámí hmotnost může být až 107 g/mol. V organismu se většinou vyskytuje ve formě sodné nebo jiné soli a nazývá se proto i hyaluronan či hyaluronát (HA). Většina somatických buněk (zejména buňky pojivové tkáně) je schopna kyselinu hyaluronovou produkovat. Je syntetizována na jejich buněčné membráně a je přímo vylučována do extracelulámí matrix, jejíž je ve většině tkání hlavní složkou. Ve velkém množství se nachází v očním sklivci, synoviální tekutině a kůži. Kyselina hyaluronová byla identifikována i ve všech parodontálních tkáních (nemineralizovaných i mineralizovaných). Její primární rolí je vázat vodu, aby byl zajištěn trvalý transport klíčových látek mezi buňkami, usnadněna migrace buněk a udržována struktura tkání.
Kyselina hyaluronová rovněž aktivuje inhibitory metaloproteináz a tím zabraňuje destrukci tkání a přispívá tak k jejich zachování. Svou viskoelasticitou napomáhá zachování prostoru, ochraně povrchů a zpomalení průniku virů a bakterií. Díky své hygroskopicitě a viskoelasticitě zajišťuje i lubrikaci a absorpci otřesů. Kyselina hyaluronová má rovněž fúnkci protizánětlivou, antiedematózní, antioxidační a bakteriostatickou. Díky všem těmto jejím vlastnostem,
-3CZ 308980 B6 biokompatibilitě, nepřítomnosti nežádoucích vedlejších účinků a biodegradabilitě je využívána v řadě medicínských oborů jako jsou, např. ortopedie, dermatologic a oftalmologie.
Bylo zjištěno, že při poškození dásní vzrůstá několikanásobně potřeba kyseliny hyaluronové pro regeneraci buněk, taje však tvořena v nedostatečném množství. Aplikace kyseliny hyaluronové při těchto patologiích obnovuje narušenou rovnováhu tekutin v periodontální tkáni, čímž se urychlují hojivé procesy a zkracuje se tak doba potřebná pro zhojení defektu a snižuje se intenzita jizvení. Nízké koncentrace kyseliny hyaluronové do jisté míry stimulují fagocytózu a metabolismus, naproti tomu mimořádně vysoké koncentrace mají účinek opačný. Kyselina hyaluronová je také schopná atrahovat leukocyty z krve. Tyto buňky pak produkují celou řadu faktorů stimulujících fibroblasty a tvorbu kolagenu, čímž se nejen urychluje hojení, ale také se snižuje intenzita jizvení. Základní úlohou kyseliny hyaluronové v periodontální tkáni je regenerace tkáně, ale má také účinek protizánětlivý, antiedematózní a bakteriostatický (dle Pimazaretal. (1999) i na kmeny bakterií Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Prevotella oris a Staphylococcus aureus, které jsou běžně nalézány v lézích dásní a parodontu).
Mesa et al. (2002) studovali antiproliferativní účinek kyseliny hyaluronové, která byla topicky aplikována 21 pacientům s parodontitidou po dobu 1 měsíce. Z jejich práce vyplývá, že vysokomolekulámí HA u pacientů s chronickou parodontitidou redukuje buněčnou proliferaci fibroblastů a lymfocytů, omezuje zánětlivý proces a zlepšuje parodontální léze.
Gontiya a Galgali (2012) pozorovali při terapii gingivitidy (zánětu dásní) s využitím hyaluronanu, že většině případů došlo k poklesu zánětlivého infiltrátu a zároveň hyaluronan pomáhal v prevenci progrese parodontálních lézí. Podobné výsledky lze najít i v práci Piloni etal. (2011). Pozitivní účinek hyaluronanu při terapii gingivitidy vyvolané zubním plakem ukazuje také práce Jentsche etal. (2003).
Sapna a Vandana (2011) se zabývali účinkem gelu s obsahem hyaluronanu (Gengigel®) při terapii gingivitidy. Byly sledovány změny klinické i histopatologické u 28 pacientů s gingivitidou, z nichž u každého byly použity různé metody léčby: pouze mechanické, mechanické + topicky aplikovaný gel s hyaluronanem, pouze topicky aplikovaný gel s hyaluronanem a jako poslední varianta byl topicky a do sulcus gingivalis (dásňového žlábku) aplikován gel s hyaluronanem. Z výsledků vyplynulo, že nejúčinnější metodou léčby v rámci této studie byla kombinace topické aplikace gelu s kyselinou hyaluronovou sjeho aplikací do sulcus gingivalis. Histopatologicky byla patrná redukce zánětlivého infiltrátu.
Užitný vzor CZ 28634 U1 popisuje dentální přípravek na bázi hyaluronanu a oktenidin dihydrochloridu, určený pro léčbu a prevenci stomatologických komplikací, zejména alveolámí ostitidy, kdy slouží jako výplň po extrakci zubu. Dentální přípravek je ve formě lyofilizátu nebo gelu a hmotnostní poměr hyaluronanu vůči oktenidinu je v rozmezí 400 : 1 až 800 : 1 (0,125 až 0,25 % hmotn.), který zaručuje dostatečnou účinnost přípravku jak vůči gram-pozitivním tak gram-negativním bakteriím a kvasinkám, aniž by došlo narušení hojení rány. Přestože se jedná o biodegradabilní materiál s antimikrobiálním účinkem a manipulace s ním je snadná, pro využití jako výplň parodontálního chobotu by nebyl vhodný, protože je tvořen polymerem, který se velmi rychle rozpouští a vstřebává, a v místě aplikace tedy působí pouze krátkodobě.
Patentový spis WO 2018/158764 popisuje periodontální gelovou kompozici, která obsahuje nebiodegradabilní na teplotu citlivý farmaceuticky přijatelný polymer - zvláště jde o polyalkylenoxid blokový kopolymer, například poloxamer - a nízkomolekulámí kyselinu hyaluronovou (molámí hmotnost do 5 x 105 g/mol). Poměr mezi kopolymerem a HA je v rozmezí 20 : 1 až 50 : 1. Kompozice může navíc obsahovat terapeutické činidlo, např. antibakteriální látku, konkrétně oktenidin v množství 0,01 až 5 % hmotn. Při běžné teplotě prostředí má tato kompozice kapalný charakter a nízkou viskozitu a lze ji vpravit pomocí injekční stříkačky do parodontálního chobotu a zcela nebo částečně ho vyplnit. Po ohřátí kompozice na teplotu těla dochází k solidifikaci na viskózní gel, který by měl v parodontálním chobotu adherovat, zůstat zde a pozvolna uvolňovat
-4CZ 308980 B6 terapeutické činidlo. Při testu na králičím modelu popsaném v příkladu 19 se však ukázalo, že aplikace gelu do parodontálního chobotu je vzhledem kjeho viskozitním vlastnostem velmi náročná, gel dostatečně nepřilne ke sliznici a záhy po aplikaci dochází kjeho vytékání ven. Nevýhodou uvedeného řešení je přítomnost nebiodegradabilní složky v podobě termosenzitivního polymeru, která může představovat zdravotní rizika při hojení tkáně. Navíc, pro rozpuštění oktenidinu je třeba použít organická rozpouštědla jako ethanol nebo phenoxyethanol, která se pak stávají součástí gelové kompozice aplikované do chobotu, a mohou zde způsobovat podráždění zanícené tkáně. Při testu popsaném v příkladu 19 byl v chobotech dolní čelisti po 48 hodinách od implantace gelu přítomen hnis.
Patentových spisů, ve kterých se kyselina hyaluronová vyskytuje jen ve formě povrchové vrstvy nebo jako pomocná látka je celá řada. Patří sem například US 5837278 nebo US 6720009, kde aktivní substance je využívaná k léčení poranění dutiny ústní (extrakce zubů, implantace zubů, léčení parodontitidy). V terapeutických přípravcích dle těchto spisů však neplní kyselina hyaluronová nebo její derivát nosnou funkci ani funkci nosiče aktivní látky s pozvolným uvolňováním, ale slouží pouze k podpoře hojení tkání.
V patentovém spise US 5622707 je předmětem vynálezu biokompatibilní bioabsorbovatelná kompozitní membrána vytvořená z esterů kyseliny hyaluronové a případně esterů kyseliny alginové, která je vhodná pro podporu regenerace tkání. Membrána je tvořena výztužnou mřížkou, ukotvenou a chemicky navázanou k polymemí matrici. Pro mřížku jsou použita vlákna na bázi esterů kyseliny hyaluronové, vyrobená zvlákňováním z roztoku: Polymer rozpuštěný v dimethylsufoxidu je extrudován pomocí multitrysky do koagulační lázně tvořené ethanolem. Výsledkem je multifílament o jemnosti 150 až 400 denier (16,5 tex až 44 tex), tvořený 30 až 120 fibrilami, který může být následně zakroucen. Z tohoto multifilu je vyrobena pletenina o tloušťce 0,08 až 0,5 mm, na kterou je metodou airbrush nanesen roztok polymeru, který je opět tvořen estery kyseliny hyaluronové nebo alginové. Série klinických experimentů a experimentů zahrnujících chirurgický výkon na periodonciu ukázala, že kompozitní membrána vykazuje velmi dobrou mechanickou odolnost, biokompatibilitu a vstřebatelnost. Popsaná membrána ovšem neobsahuje rozpustnou polymemí složku, která je důležitá pro dokonalé vyplnění parodontálního chobotu při terapii, ani aktivní látku s antimikrobiálním účinkem, jejíž přítomnost je stěžejní pro zamezení rekolonizace postižených tkání mikrobiálními patogeny. Navíc, struktura a tvar membrány neumožňuje vrstvit ji do parodontálního chobotu ve vertikálním směm.
Tvorba nekonečných vláken z hyaluronanu nebo jeho derivátů je popsána v níže uvedených patentových spisech. Jedná se opět o zvlákňování z roztoku (hyaluronan nemá reálnou teplotu tání a nelze ho tedy zvlákňovat z taveniny), a to o mokré zvlákňování, tzv. wet-spinning. V případě WO 2012/089179 jde o zvlákňování kyseliny hyaluronové a/nebo její kovové sloučeniny. Vodný roztok polymeru je extrudován do koagulační lázně obsahující methanol nebo ethanol, kyselinu mravenčí nebo kyselinu octovou a vodu. Výsledné vlákno o jemnosti 0,1 až 30tex může být zpracováno do podoby textilie. Nevýhodou těchto vláken a textilií z nich vyrobených je to, že se velmi rychle rozpouštějí ve vodném médiu a po vložení do parodontálního chobotu by došlo rychle k jejich vyplavení ven. Bez přítomnosti dalšího typu vlákna z polymem nerozpustného ve vodném médiu nemohou vlákna z kyseliny hyaluronové v chobotu plnit nezbytnou těsnicí funkci. Spis WO 2014/082610 Al se týká vláken z oxidovaného hyaluronanu; vodný roztok polymem je v tomto případě extrudován do koagulační lázně obsahující kyselinu mléčnou, ethanol nebo izopropanol a vodu. Tato vlákna sice vykazují díky povrchovému zesítění sníženou rozpustnost v demineralizované vodě, nicméně ve fosfátem pufrovaném fýziologickém roztoku (PBS) dochází k jejich rozpuštění v řádu hodin, takže ani tato vlákna nemohou plnit v chobotu těsnicí funkci. Vlákna z hydrofobizovaného hyaluronanu jsou předmětem vynálezu popsaného v patentovém spisu WO 2014/082611 Al. Tato vláknajsou tvořena derivátem hyaluronanu, který je modifikován přednostně na primárním alkoholu /V-acetylglukosaminu a v menší míře na sekundárních alkoholech kyseliny glukuronové. Acylačními činidly jsou anhydridy mastných kyselin s přednostní délkou řetězce Cn až Cis. Deriváty mohou mít různý stupeň substituce. Polymer rozpuštěný ve směsi vody a propan-2-olu je extrudován do koagulační lázně obsahující vodný
-5CZ 308980 B6 roztok organické kyseliny nebo její soli. Výsledná vlákna v podobě monofílu mají průměr 50 až 300 um ajejich typickou vlastností je to, že ve se vodě nerozpouští, ale pouze bobtnají. In vitro test prokázal, že i po derivatizaci a zvláknění je polymer biodegradovatelný pomocí enzymů.
Tato vlákna jsou tedy vhodná pro utěsnění parodontálního chobotu, ale protože se nerozpouštějí, tak nemohou dokonale vyplnit jeho vnitřní prostor. Vlákna podle tří výše uvedených patentových spisů, zejm. po zpracování do podoby pletené, tkané či netkané textilie, jsou směřována do oblasti medicíny, avšak bez konkrétního určení. Jejich společnou nevýhodou je, že neobsahují antimikrobiální složku, která by bránila rekolonizaci postižených tkání mikrobiálními patogeny.
Antimikrobiální látky
Úspěšnost periodontální terapie úzce koreluje s mírou redukce subgingiválních patogenů (Quirynen et al. 2002), nej častěji prostřednictvím antimikrobiálních látek- antibiotik či antiseptik, aplikovaných do periodontálního chobotu. Doba působení účinné látky v periodontálním chobotu musí být dostatečná, aby bylo zaručeno její antibiotické nebo antiseptické působení. V ústech ale dochází k rychlé obměně, a tedy intenzivnímu vymývání těchto látek z místa účinku. Problematické může být i navázání antimikrobiálních látek na sérové proteiny v periodontálním chobotu.
Antimikrobiální látky aplikované jako doplňková terapie po mechanickém hloubkovém čištění, mají příznivý efekt z hlediska hodnocení následujících klinických parametrů: zánět dásně, hloubka chobotu, přilnavost dásně či nezbytnost chirurgického zásahu (Khattri et al. 2017).
Účinný nástroj pro výběr a hodnocení vhodného antiseptika je index biokompatibility (Bl), bezrozměrné číslo vyjadřující poměr cytotoxického a biocidního účinku daného antiseptika in vitro. Pokud je Bl > 1, má antiseptická látka za dané koncentrace vyšší biocidní účinek než účinek cytotoxický a hojení rány je tím podpořeno. BI < 1 mají látky s relativně vysokou cytotoxicitou v definovaném médiu. Ve srovnávací studii běžných antiseptik (Muller a Kramer 2008) měl nej příznivější hodnotu Bl oktenidin.
Oktenidin, chlorhexidin ajód-povidon jsou běžně používaná lokální antiseptika v zubním lékařství, pomocná léčiva při terapii bakteriálních zánětlivých onemocnění ústní sliznice a dásní. Z lokálně aplikovaných antibiotik v rámci LDDS je často zastoupen tetracyklin či metronidazol.
Oktenidin
Oktenidin je kationický surfaktant, antiseptikum, obsahující 2 pyridinová jádra spojená alifatickým řetězcem. Její nejběžnější formou je sůl dihydrochloridu. Za fyziologického pH je plně ionizován (nese kladný náboj), je stabilní v širokém rozsahu pH (1,6 až 12,2) a vykazuje odolnost vůči působení UV záření. Díky svému kladnému náboji oktenidin interaguje se záporně nabitými strukturami povrchu mikroorganismů (zejména lipidové komponenty bakteriálních buněčných stěn), čímž narušuje funkci jejich plazmatických membrán a způsobuje tak autolýzu těchto buněk. Vyznačuje se tedy vysokou antimikrobiální aktivitou bez porušení buněčného epitelia hojící se rány. Kationický charakter oktenidinu (a rovněž i chlorhexidinu) minimalizuje jeho absorpci kůží či sliznicí.
Oktenidin se brzy prosadil jako antiseptická složka ústních vod. Při srovnávání účinnosti ústních vod (Welk et al. 2016) bylo zjištěno, že ústní vody obsahující oktenidin a chlorhexidin jako antiseptickou látku snižují množství bakterií v ústech podstatně výrazněji než přípravek obsahující esenciální oleje a ve srovnání s placebem.
Oktenidin je registrovaným antiseptikem s kožní a slizniční aplikací, krátkodobě i jako antiseptikum do ran. Kontraindikací je ale aplikace pod tlakem či do tkáně, a také vnik do krevního oběhu. U hlubokých ran je tedy nutné zajistit drenáž. Rezistence mikroorganismů vůči oktenidinu
-6CZ 308980 B6 není známa (Hubner et al. 2010), ačkoliv zvýšené hodnoty MIC pro S. aureus naznačují korelaci mezi jeho užitím a nárůstem tolerance (Hardy etal. 2018). Samotný oktenidin není toxický a nezpůsobuje alergické reakce (Kramer et al. 2018).
Přípravek pro hojení povrchových ran, obsahující vrstvu z fyziologicky přijatelné soli kyseliny hyaluronové a oktenidin dihydrochlorid, je předmětem užitného vzoru CZ 22394 Ul. Plošná hmotnost vrstvy z hyaluronanu může být v rozmezí 5 až 20 g/m2 a množství oktenidinu v rozmezí 10 až 40 mg/m2, což odpovídá koncentraci 0,05 až 0,8 % hmota. Antimikrobiální účinnost byla ověřena při in vitro a in vivo testech, rovněž byl potvrzen pozitivní vliv přípravku na uzavírání ran u potkanů a miniprasat. Vzhledem k tomu, že se jednalo o nemodifikovaný hyaluronan, který se vlivem exsudáta rozpouští, nelze však očekávat účinek delší než 2 až 3 dny.
Pokud má být u terapeutického přípravku dosaženo prodlouženého antimikrobiálního účinku, je třeba zajistit postupné uvolňování aktivní látky. Kinetika uvolňování závisí na nosném materiálu, jeho interakcích s aktivní látkou a na okolím prostředí. Obermeier (2015) studoval antimikrobiální účinky chirurgických nití z polyglykolové kyseliny, na které byla nanesena vrstva tvořená mastnou kyselinou a oktenidinem v různých koncentracích. Ukázalo se, že kinetika uvolňování oktenidinu z povrchového nánosu do prostředí fosfátem pufrovaného fýziologického roztoku (PBS phosphate-buffered saline) silně závisí na druhu mastné kyseliny, ve které je oktenidin ukotven. Zatímco v případě oktenidin-laurátu se během 168 hodin uvolnilo 82 až 88 % oktenidinu obsaženého na niti, u oktenidin-palmitátu to bylo pouze 5 až 33 % (v závislosti na výchozím množství oktenidinu na niti). Antimikrobiální účinky nití byly zkoumány vůči bakterii Staphylococcus aureus, přičemž naměřená šířka inhibiční zóny byla v rozmezí 1,6 až 1,9 mm a byla stabilní pod dobu 9 dní (následně nit ztratila mechanickou soudržnost v důsledku vlhkého prostředí na agaru).
Povidon-jodid, PVP-I
Povidon-jodid (komplex jódu a polyvinylpyrrolidonu) v posledních letech nahrazuje dezinfekční přípravky na bázi jodových sloučenin. Ukázalo se, že jodoform nebo jodová tinktura silně dráždí pokožku a jsou to alergeny. Při použití povidon-jodidu dochází k postupnému uvolňování jodu z komplexu a dráždění se dá tedy vyhnout (Uachapelle 2014).
V rámci dentální aplikace, se povidon-jodid ukázal být účinný při dlouhodobém ošetření periodontálních chobotů po hloubkovém čištění zubů. Zlepšení bylo dosaženo díky výraznějšímu potlačení růstu mikroorganismů v periodontálním chobota (Rams a Slots 1996). Pozitivního účinku (zmenšení hloubky chobota) bylo dosaženo i po pěti týdnech aplikace povidon-jodidu jako doplňkové terapie po mechanickém čištění (Hoang et al. 2003).
Chlorhexidin
Chlorhexidin je syntetický bazický biguanid používaný v koncentracích 0,5 až 4 % samostatně, nebo v nižších koncentracích v kombinaci s jinými sloučeninami, například alkoholy. Při vyšších koncentracích (od 2 %) je považován za iritant (Rams a Slots 1996). Chlorhexidin se používá v řadě medicínských aplikací, např. k antiseptickému povrstvení zdravotnických prostředků (Obermeier et al. 2014), jako kožní antiseptikum, nebo jako antiseptikum v zubním lékařství pro prevenci zánětu dásní a parodontitidy, nej běžněji ve formě ústní vody. Pro dentální aplikace jsou na trhu produkty s obsahem chlorhexidinu v rozmezí 0,02 % až 0,3 %, popř. roztoky o vyšší koncentraci určené k naředění. Optimální účinek na redukci zubního plaku a zánětu dásní se jeví koncentrace 0,12 % (Varoni et al. 2012).
V případě použití chlorhexidinu pro léčbu parodontitidy se většina autorů shoduje na tom, že jednorázová aplikace chlorhexidinu do parodontálního chobotu po mechanickém očištění nepřináší výrazné klinické benefity. Zlepšení stavu periodontálních chobotů bylo dosaženo teprve při opakované aplikaci 2 % roztoku nebo gelu chlorhexidinu po mechanickém čištění po dobu 2 až 3
-7 CZ 308980 B6 měsíců. Další zlepšení představovala aplikace přípravku v podobě filmu na bázi ethylcelulózy s postupným uvolňováním chlorhexidinu, zejména v kombinaci s mechanickým čištěním (Rams a Slots 1996).
Tetracyklin
Tetracyklin je širokospektrální antibiotikum, které zabraňuje destrukci kolagenu a kosti při parodontóze několika mechanismy. Jednak podporuje regeneraci tkáně zvýšením aktivity fibroblastů, současně snižuje aktivitu kolagenas a má výrazný bakteriostatický účinek. (Golub et al. 1992) (Jain et al. 2008).
Při aplikaci gelu obsahujícího hydrochlorid tetracyklin do periodontálního chobotu je možné udržet terapeutickou dávku antibiotika po dobu 3 až 21 dní. Aplikace 10 % roztoku (100 mg/ml) v objemu 10 až 15 ml po dobu 5 minut vedlo ke zlepšení ve srovnání s mechanickým čištěním. Toto zlepšení bylo pozorovatelné po 6 měsících od ošetření. Nevýhodou 10% roztoku hydrochlorid tetracyklinu je jeho nízké pH, což může vést k podráždění tkáně nebo ke zvýšení citlivosti zubů (Rams a Slots 1996).
Aplikace vláken obsahujících tetracyklin do periodontálního chobotu je zpracována v jiné části textu (vlákna Actisite, Periodontal Plus AB, PerioCol-TC).
Metronidazol
Metronidazol (derivát nitroimidazolu) je syntetické antibiotikum interferující se syntézou bakteriální DNA, čímž způsobuje buněčnou smrt (da Rocha et al. 2015). V rámci periodonální léčby je nejčastěji aplikován do paradontálního chobotu ve formě 25 % gelu.
Chloramid hyaluronanu
V patentovém spisu CZ308010 je popsán vynález chlorovaného derivátu kyseliny hyaluronové, nazývaného též chloramid hyaluronanu, ve kterém je většina atomů vodíků amidické skupiny -NHCO- nahrazena za atomy chloru NC1-CO-. Kompozice obsahující chloramid hyaluronanu se vyznačují antimikrobiální, antifúngální a antivirovou účinností. Kompozice může být např. ve formě roztoku či gelu, ale také pevného substrátu, a to včetně vlákna, tkaniny, pleteniny, splétané textilie nebo netkané textilie. Aplikačně je patentový spis směřován do oblasti krytů ran.
Stávající postupy léčby parodontitidy (včetně terapií využívajících LDDS v podobě gelu, pasty, prášku, vlákna, filmu nebo čipu s obsahem antimikrobiální látky) vedou k hojení parodontálního chobotu od shora. Mezi zubem a dásní tak vzniká spojovací epitel, který ale není dostatečně odolný proti recidivě onemocnění. Přestože je parodontitida velmi rozšířeným onemocněním, postihujícím zhruba třetinu populace, a stále probíhá vývoj nových léčebných postupů a terapeutických přípravků, nebylo zatím nalezeno uspokojivé řešení tohoto problému.
Podstata vynálezu
Nevýhody a omezení technických řešení uvedených ve stavu techniky řeší vynález biokompatibilního a biodegradabilního dentálního přípravku s regulovatelnou biodegradabilitou, obsahujícího ve vodě rozpustná vlákna z kyseliny hyaluronové (HA) a vlákna z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové, který může obsahovat antimikrobiální látku, s výhodou antiseptikum. Biodegradabilní dentální přípravek podle vynálezu je určen pro použití zejména při léčbě a podpoře léčby onemocnění parodontu, vybraných ze skupiny obsahující gingivitis, parodontitis, nekrotizující ulcerativní gingivitida, s výhodou pro podporu léčby parodontitis, nebo léčbě poranění v oblasti parodontu a sliznice dutiny ústní, vzniklého vnějším působením
-8CZ 308980 B6 fyzikálních sil, chemikálií (např. poleptání kyselinou, louhem), vysokou či nízkou teplotou, nebo poranění vzniklého v souvislosti s lékařským zákrokem.
Ve výhodném provedení slouží dentální přípravek k vyplnění parodontálního chobotu, popř. slizniční rány. V případě parodontálního chobotu aplikace následuje po standardním ošetření, spočívajícím v odstranění zubního kamene z povrchu kořene zubu. Přípravek působí jako mechanická bariéra proti vnikání nečistot, brání rekolonizaci bakteriálními patogeny a vytváří vhodné prostředí pro regeneraci tkáně - spojení zubu a dásně. K dosažení účinku přispívá obsažená antimikrobiální látka, s výhodou antiseptikum, zejm. oktenidin nebo jeho fýziologicky přijatelná sůl jako oktenidin dihydrochlorid. Materiál je vstřebatelný, v těle se rozpadá během několika týdnů.
Hlavní výhodou předloženého vynálezu je, že při léčbě parodontitis vytváří podmínky pro postupné hojení ode dna parodontálního chobotu, a tedy k dorůstání kosti a vytvoření kvalitnějšího spojení mezi zubem a dásní pomocí periodontálních vazů. Toho je docíleno použitím více variant polymemího materiálu na bázi hyaluronanu, které se liší rozpustností ve vodném médiu, respektive v tělních tekutinách, a časem biodegradace (vstřebání).
Technické řešení vynálezu spočívá především v biodegradabilním dentálním přípravku, jehož podstatou je, že obsahuje alespoň jedno ve vodě rozpustné vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fýziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I
(I), kde Rje vodík, fýziologicky přijatelný kation kovu, benzyl nebo ethyl, Rje H nebo - C(=O)CxHy, kde x je celé číslo v rozmezí 5 až 17 a y celé číslo v rozmezí 7 až 35 a CxHy je lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený řetězec, přičemž alespoň v jedné opakující se jednotce je alespoň jeden substituent, kterým je -C(=O)CxHy, nebo jeden ze substituentů, kterými jsou benzyl, nebo ethyl, s podmínkou, že když Rje benzyl nebo ethyl, pak Rje vodík, nebo fýziologicky přijatelný kation kovu a molámí hmotnost nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 1,0 x 105 až 1,2 x 106 g/mol.
Kyselinou hyaluronovou, resp. hyaluronanem (HA) se rozumí i její fýziologicky přijatelná sůl, vybraná ze skupiny zahrnující fyziologicky přijatelný kation kovu, tedy ion alkalických kovů nebo ion alkalických zemin, s výhodou Na+, K+, Ca2+, Mg2+, výhodněji Na+.
Molámí hmotnost kyseliny hyaluronové nebo její fýziologicky přijatelné soli obsažené ve vlákně v přípravku podle vynálezu je v rozmezí 1,0 x 105 až 1,2 x 106 g/mol, s výhodou v rozmezí 3,0 x 105 až 5,0 x 105 g/mol. Vlákna vyrobená z HA podle vynálezu jsou rozpustná ve vodě, resp. v tělních tekutinách.
Nepolárním derivátem HA se rozumí modifikovaný hyaluronan charakterizovaný strukturním vzorcem I, jak je uveden výše. Nepolární derivát se vyznačuje přítomností kovalentně navázaných hydrofobních skupin - substituentů na řetězci hyaluronanu. Nepolárním derivátem se rozumí i jeho fýziologicky přijatelná sůl, vybraná ze skupiny zahrnující fyziologicky přijatelný kation kovu, tedy ion alkalických kovů nebo ion alkalických zemin, s výhodou Na+, K+, Ca2+, Mg2+, výhodněji Na+. S výhodou je jeho molámí hmotnost v rozmezí 2,5 x 105 až 4,5 x 105 g/mol.
-9CZ 308980 B6
Nepolární derivát HA podle obecného vzorce I lze rozdělit podle typu substituentu do dvou skupin. První skupinu tvoří estery, vybrané ze skupiny benzylester hyaluronanu a ethylester hyaluronanu. Příprava těchto esterů je popsána v US 5622707. Tyto varianty nepolárního derivátu neobsahují acylové substituenty -C(=O)CxHy. Druhou skupinu, která představuje výhodné provedení vynálezu, tvoří acylované deriváty. Acylovaným derivátem HA se rozumí hyaluronan acylovaný pomocí mastných kyselin na hydroxylových skupinách hyaluronanu, přičemž hyaluronan je modifikován přednostně na primárním alkoholu A-acetyl-glukosaminu a v menší míře na sekundárních alkoholech kyseliny glukuronové. Acylovaná skupina -C(=O)CxHy, jak je uvedena výše, je vybrána ze skupiny obsahující kapronoyl (hexanoyl), kapryloyl (oktanoyl), kaprinoyl (dekanoyl), lauroyl (dodekanoyl), myristoyl (tetradekanoyl), palmitoyl (hexadekanoyl), stearoyl (oktadekanoyl), oleoyl (oktadec-9-enoyl), s výhodou lauroyl (dodekanoyl, - C(=O)CnH23) a palmitoyl (hexadekanoyl, -C(=O)Ci5H3i). Tato varianta nepolárního derivátu neobsahuje substituenty ethyl a benzyl. Ukázky přípravy acylovaných derivátů jsou uvedeny v patentové přihlášce WO 2014/082611 Al.
Hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, je v rozmezí 5 až 27 % hmota., s výhodou 9 až 20 % hmota. Hodnota 27 %hmotn. odpovídá u benzylesteru HA stupni substituce 100 %. (pozn.: zatímco benzylová, resp. ethylová skupina je navázána na řetězec hyaluronanu kovalentně esterovou vazbou, vodík, resp. kov je přítomen ve formě kationtu).
Přítomnost hydrofobních skupin (ethylu, benzylu nebo acylu) u nepolárního derivátu HA omezuje u vláken vyrobených z tohoto derivátu jejich rozpustnost ve vodě, resp. v tělních tekutinách, a předurčuje rychlost vstřebávání vláken - biodegradaci v místě implantace. Potřebného času degradace dentálního přípravku v organismu je docíleno volbou konkrétního nepolárního derivátu HA, množstvím hydrofobního substituentu na polymemím řetězci HA (hmotnostním podílem vázaného benzylu, ethylu nebo acylu v nepolárním derivátu HA podle obecného vzorce I) a hmotnostním poměrem vláken z hyaluronanu vůči vláknům z nepolárního derivátu HA podle obecného vzorce I obsažených v dentálním přípravku.
Podle výhodného provedení vynálezu obsahuje dentální přípravek alespoň jednu antimikrobiální látku, která je vybrána ze skupiny obsahující antiseptikum, nebo antibiotikum nebo jejich kombinaci, s výhodou vybrané ze skupiny obsahující chlorhexidin, oktenidin, jeho fyziologicky přijatelnou sůl, povidon jodid, polyhexanid, triklosan, chloramin, tetracyklin, metronidazol, chloramidový derivát kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II
(Π), kde R je H, fyziologicky přijatelný kation kovu,
R2 je H nebo Cl, přičemž jeho molámí hmotnost je v rozmezí: 2,0 x 104 až 6,0 x 105 g/mol a hmotnostní podíl Cl je v rozmezí 0,4 až 8,1 % hmota.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu je antimikrobiální látka obsažena v alespoň jednom vlákně a/nebo na jejím povrchu. Výhodněji je antimikrobiální látka ve formě nánosu na vlákně obsažena v množství 0,01 až 2,0 % hmota., s výhodou 0,05 až 0,20 % hmota, výhodněji 0,07 až
-10CZ 308980 B6
0,15% hmota. S výhodou je antiseptikem oktenidin dihydrochlorid. Nánosem se rozumí antimikrobiální látka, která je obsažena ve vlákně a/nebo na jeho povrchu.
Chloramidový derivát kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II má vodík amidické skupiny -NH-CO- substituovaný atomem chloru podle strukturního vzorce -NC1-CO-. Chloramidovým derivátem podle vynálezu se rozumí i jeho fýziologicky přijatelná sůl, vybraná ze skupiny zahrnující fyziologicky přijatelný kation kovu, tedy ion alkalických kovů nebo ion alkalických zemin, s výhodou Na+, K+, Ca2+, Mg2+, výhodněji Na+. Chloramidový derivát obecného vzorce II výše může být v dentálním přípravku podle vynálezu obsažen ve formě vlákna.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu, chloramidový derivát kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II je v přípravku obsažen ve formě alespoň jednoho chloramidového vlákna z chloramidového derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II nebo ve formě směsného chloramidového vlákna obsahujícího chloramidový derivát kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a kyselinu hyaluronovou nebo chloramidový derivát kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a nepolární derivát kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, s výhodou lauroyl hyaluronan nebo palmitoyl hyaluronan.
S výhodou je molámí hmotnost chloramidového derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II v chloramidovém vlákně, obsaženém v přípravku podle vynálezu, v rozsahu 1,0 x 105 až 6,0 x 105 g/mol, s výhodou 1,5 x 105 až 5,5 x 105 g/mol a ve směsném chloramidovém vlákně, obsaženém v přípravku podle vynálezu, v rozsahu 2,0 x 104 až 5,0 x 105 g/mol, s výhodou 3,0 x 105 až 4,5 x 105 g/mol.
Podle ještě dalšího provedení vynálezu je hmotnostní podíl Cl u chloramidového derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II v chloramidovém vlákně, obsaženém v přípravku podle vynálezu, v rozsahu 0,4 až 4,7 % hmota., (DS 5 až 55 %), s výhodou 3,4 až 4,7 % hmota., (DS 40 až 55 %) a ve směsném chloramidovém vlákně, obsaženém v přípravku podle vynálezu, v rozsahu 4,2 až 8,1 % hmota., (DS 40 až 100 %), s výhodou 6,6 až 8,1 % hmota., (DS 80 až 100 %), přičemž hmotnostní poměr mezi chloramidovým derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a kyselinou hyaluronovou nebo chloramidovým derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a nepolárním derivátem kyseliny hyaluronové obecného vzorce I ve směsném chloramidovém vlákně je v rozmezí 10 : 90 až 70 : 30, s výhodou 40 : 60 až 60 : 40.
V případě dentálního přípravku podle vynálezu obsahujícího alespoň jedno chloramidové vlákno nebo směsné chloramidové vlákno se za antimikrobiální látku považuje obsažený chloramidový derivát kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II. Jeho hmotnostní podíl v textilní jednotce dentálního přípravku je v rozsahu 5 až 55 % hmota., s výhodou 20 až 30 % hmota, (definice textilní jednotky je uvedena níže). Hmotnostní podíl Pct [% hmota.] chloramidového derivátu v textilní jednotce dentálního přípravku je dán vztahem
Pct = Pci x Pcv /100, kde Pci [% hmota.] je hmotnostní podíl chloramidového derivátu ve vlákně a Pcv [% hmota.] je hmotnostní podíl chloramidových vláken nebo směsných chloramidových vláken v textilní jednotce.
Podle ještě dalšího výhodného provedení vynálezu je dentální přípravek ve formě alespoň jedné textilní jednotky vybrané ze skupiny obsahující vlákna, tkanou, pletenou, netkanou nebo splétanou textilii, s výhodou pruh textilie, dále nit ve formě svazku vláken, zakrouceného svazku vláken, s výhodou ve formě splétané nitě nebo trubičky.
Textilní jednotkou se rozumí nit, textilie nebo i vlákno v případě, že přípravek podle vynálezu obsahuje více než jednu textilní jednotku. Vlákno může být ve formě tzv. nekonečného vlákna
-11 CZ 308980 B6 monofilu nebo multifilu, nebo ve formě staplového vlákna, tzn. krátkého vlákna o délce v rozmezí 1 až 150 mm. Jemnost vláken se pohybuje v rozmezí 3 až 40 tex, s výhodou 6 až 11 tex. Nití se rozumí délkový útvar tvořený nekonečnými nebo staplovými vlákny a je vyrobená textilními procesy, které mohou zahrnovat sdružování, splétání, zakrucování, skaní, pletení, s výhodou splétání. Může se jednat o svazek paralelně orientovaných vláken, zakroucený svazek vláken, pletený řetízek s výhodou pak o splétanou nit. Podle ještě dalšího výhodného provedení vynálezu průměr nitě v suchém stavuje v rozmezí 0,1 až 3 mm, s výhodou 0,3 až 0,8 mm. Textilií se rozumí plošný nebo tubulámí útvar obsahující vlákna podle vynálezu; může se jednat o tkanou, netkanou, pletenou či splétanou textilii. Ve výhodném provedení vynálezu má textilie v suchém stavu podobu úzkého pruhu tkané, netkané, splétané nebo pletené textilie. Podle ještě dalšího výhodného provedení vynálezu šířka pruhu textilie v suchém stavuje v rozmezí 0,5 až 10 mm.
Výhodou dentálního přípravku podle vynálezu ve formě nitě nebo textilie je možnost kombinace více druhů vláken, tzn. vláken z různých polymerů na bázi HA podle vynálezu (kyselina hyaluronová, nepolární derivát HA podle obecného vzorce I, chloramidový derivát HA podle obecného vzorce II) v rámci jedné textilní jednotky, přičemž hmotnostní podíl jednotlivých druhů vláken v niti nebo textilii může být různý. V případě, že textilní jednotka v rámci sady textilních jednotek je v podobě vlákna, obsahuje kyselinu hyaluronovou, nebo nepolární derivát HA podle obecného vzorce I, nebo chloramidový derivát HA podle obecného vzorce II, nebo kombinaci kyseliny hyaluronové a chloramidového derivátu HA podle obecného vzorce II, nebo kombinaci nepolárního derivátu HA podle obecného vzorce I a chloramidového derivátu HA podle obecného vzorce II).
Dentální přípravek obsahuje jednu nebo více textilních jednotek. Textilní jednotka je forma dentálního přípravku podle vynálezu, obsahující kombinaci alespoň jednoho vlákna z kyseliny hyaluronové a alespoň jednoho vlákna z nepolárního derivátu hyaluronanu podle obecného vzorce I.
V případě, že dentální přípravek podle vynálezu zahrnuje sadu textilních jednotek (tzn. dvě a více textilní jednotky) může některá z textilních jednotek obsahovat vlákno, textilii nebo nit z kyseliny hyaluronové, nebo vlákno, textilii nebo nit z nepolárního derivátu hyaluronanu podle obecného vzorce I. Textilní jednotkou se tedy rozumí vlákno, nit nebo textilie.
Dentální přípravek podle vynálezu je určen ke vložení do specifické oblasti postižené tkáně. V případě parodontitis jsou textilní jednotky vkládány do parodontálního chobotu, kde působí jako mechanická bariéra a brání jeho rekolonizaci mikrobiálními patogeny. Velikost, resp. délka textilní jednotky a její adjustace je zvolena tak, aby s ní bylo možné snadno manipulovat při ošetřování. Může se jednat např. o návin nitě nebo pruhu textilie na cívce, přičemž délka je několik desítek centimetrů až několik desítek metrů, nebo je textilní jednotka nastříhána na délku několika centimetrů aje uložena ve vhodném obalu. Před aplikací je délka textilní jednotky přizpůsobena rozměrům a charakteru parodontálního chobotu; obvykle se jedná o délku 1 až 20 cm. Textilní jednotka, s výhodou nit nebo pruh textilie, může být buď několikrát ovinuta okolo kořene zubu, neboje předem nastříhána na kratší úseky cca 1 až 3 cm a vkládána z přední, nebo zadní, případně boční strany zubu tak, aby co nejlépe vyplnila chobot.
V nejjednodušším provedení vynálezu dentální přípravek obsahuje jednu textilní jednotku, kterou je textilie nebo nit, přičemž hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fýziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, obsažených v textilní jednotce je 5 : 95 až 95 : 5, s výhodou 10 : 90 až 55 : 45, výhodněji 20 : 80 až 40 : 60. S výhodou hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové obecného vzorce I je v rozmezí 14,0 až 20,0 % hmota., s výhodou 15,5 až 18,0 % hmota. Ve výhodném provedení vynálezu má tato textilní jednotka formu splétané nitě nebo pruhu textilie a dále obsahuje antimikrobiální látku, s výhodou oktenidin dihydrochlorid. Textilní jednotka potřebné délky je postupně vkládána do celé oblasti chobotu ode dna až k hornímu okraji. Vlákna z nepolárního derivátu podle vynálezu nabobtnají, a tím zajistí zejména
-12 CZ 308980 B6 utěsnění chobotu. Důležitou roh však hrají i vlákna z hyaluronanu, protože jsou rozpustná ve vodném médiu a při kontaktu s tělními tekutinami se přemění na viskózní roztok, který snadno vyplní zbývající prostor uvnitř chobotu. Viskózní roztok HA se tedy dostane až ke dnu chobotu, kde se vytvoří příhodné podmínky pro hojení, a nastartuje se tak proces hojení ode dna chobotu. Antimikrobiální látka obsažená v dentálním přípravku usmrcuje mikroorganismy v parodontálním chobotu ihned po ošetření a brání rekolonizaci chobotu v dalších dnech až týdnech, případně i snižuje ukládání zubního povlaku v oblasti krčku zubu.
V dalším výhodném provedení vynálezu má dentální přípravek formu sady alespoň dvou textilních jednotek. S výhodou alespoň jedna textilní jednotka obsahuje vlákno, vlákna, textilii nebo nit, s podmínkou, že v přípravku je obsaženo alespoň jedno ve vodě rozpustné vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I. Výhodné je i odlišné materiálové složení textilních jednotek v sadě. Díky tomu lze dosáhnout odstupňované rychlosti biodegradace, resp. vstřebávání v parodontálním chobotu, a tím ještě více podpořit proces hojení ode dna chobotu oproti případu, kdy dentální přípravek obsahuje pouze jednu textilní jednotku.
Sada jako celek vždy obsahuje jak vlákna z hyaluronanu, tak vlákna z nepolárního derivátu hyaluronanu podle vynálezu. Sada může obsahovat 2 až 5, s výhodou 3 textilní jednotky. Umístění jednotlivých textilních jednotek je patrné z obr. 1 a). Textilní jednotka, kteráje určena pro vkládání na dno chobotu, se označuje jako spodní a vyznačuje se rychlou biodegradací v organismu; jednotka určená pro střední oblast chobotu se označuje jako střední a vyznačuje se středně rychlou biodegradací v organismu; jednotka určená pro horní oblast chobotu se označuje jako vrchní a vyznačuje se pomalou biodegradací v organismu. Sada může obsahovat pouze spodní a vrchní textilní jednotku, anebo může obsahovat kromě spodní a vrchní textilní jednotky 1 až 3 střední textilní jednotky s odlišným materiálovým složením a rychlostí degradace. Textilní jednotka, která je součástí sady, obsahuje jeden nebo více druhů vláken podle vynálezu. Může v ní být zastoupeno vlákno z hyaluronanu nebo vlákno z nepolárního derivátu hyaluronanu, nebo chloramidové vlákno, nebo směsné chloramidové vlákno nebo jejich kombinace.
Podle výhodného provedení vynálezu má dentální přípravek podobu nitě nebo pruhu textilie a slouží k vyplnění parodontálního chobotu po standardním ošetření, které zahrnuje odstranění zubního kamene z povrchu kořene zubu a odstranění infikovaných tvrdých zubních tkání. Při terapii se s výhodou může použít dentální přípravek ve formě sady textilních jednotek, které se od sebe liší zejména časem degradace. Spodní textilní jednotka, která degraduje nejrychleji, je do parodontálního chobotu vložena jako první a je tak zasunuta až na dno chobotu. Dále jsou textilní jednotky vkládány do parodontálního chobotu podle postupně se prodlužujícího času potřebného pro degradaci. Do střední oblasti chobotu je tedy vložena střední textilní jednotka (příp. jednotky) a do horní oblasti u vstupu do parodontálního chobotu je vložena vrchní textilní jednotka, tedy jednotka s nejdelším časem degradace (viz obr. 1 a). Postupná přeměna dentálního přípravku, resp. vláken, která ho tvoří, na gel, případně na viskózní roztok umožňuje rovnoměrné zaplnění celého parodontálního chobotu a zároveň zajišťuje dostatečnou plasticitu materiálu, která zabraňuje předčasnému uvolnění materiálu tvořícího dentální přípravek z parodontálního chobotu při žvýkání a pohybu zubu v lůžku. Přípravek je sevřen mezi zubem a dásní, působí na něj tedy tlak a on na něj reaguje tím, že průběžně mění svůj tvar a rozměr. Je s výhodou, pokud při konverzi vláken tvořících dentální přípravek na gel dochází k mírné expanzi materiálu. Postupná přeměna vlákna na viskózní roztok (v případě hyaluronanu) nebo na gel (u nepolárního derivátu HA obecného vzorce I) dále umožňuje kontinuální uvolňování dezinfekční, nebo antimikrobiální složky přípravku. Antimikrobiální látka se uvolňuje nejprve z hyaluronanových vláken, která jsou rozpustná ve vodném médiu. Ve výhodném provedení dentálního přípravku podle vynálezu je antimikrobiální látkou antiseptikum oktenidin, který se na hyaluronan neváže, a může se z něj tedy rychle uvolnit, zatímco na hydrofobní skupiny nepolárního derivátu HA podle obecného vzorce I je oktenidin uchycen nekovalentními vazbami. K uvolňování oktenidinu tedy dochází postupně a po delší dobu v řádu dní až týdnů. Kinetika uvolňování závisí na druhu a množství substituentu - ethylu, benzylu nebo acylu. Vlákna z nepolárního derivátu HA podle obecného vzorce I při kontaktu s tělními
-13 CZ 308980 B6 tekutinami bobtnají, ale zachovávají si soudržnost. Vrchní textilní jednotka zabraňuje rekolonizaci parodontálního chobotu mikroorganismy z dutiny ústní a dále zabraňuje prorůstání epitelu přítomného na sliznici dásňového výběžku, což by vedlo k vytvoření tzv. dlouhého těsnicího epitelu, který zabraňuje vzniku nových periodontálních vláken a neumožňuje tak plnohodnotnou regeneraci periodoncia. Naopak rychle degradující spodní textilní jednotka u dna parodontálního chobotu uvolní záhy po své aplikaci prostor, kde bude možná regenerace periodontálních vazů s postupnou apozicí kosti alveolámího výběžku čelistní kosti. Tímto postupem dochází tedy k vytvoření podmínek pro regeneraci periodoncia a možnosti zhojení tzv. ad integrum.
Průběh biodegradace dentálního přípravku a fáze procesu hojení ode dna chobotu jsou schematicky znázorněny na obr. 1 a) až 1 d). Na obr. 1 a) je na levé straně znázorněn parodontální chobot krátce poté, co do něj byl vložen dentální přípravek podle vynálezu v podobě sady obsahující tři textilní jednotky ve formě nitě. Vlákna tvořená nepolárním derivátem HA podle obecného vzorce I jsou zbobtnalá a mají charakter kompaktního gelu. Vlákna z hyaluronanu jsou již rozpuštěna tělními tekutinami a vzniklý viskózní roztok vyplňuje zbývající oblasti chobotu, včetně prostoru u jeho dna. Během několika hodin až dnů dochází k rozpadu a vstřebání spodní textilní jednotky a u dna chobotu se vytváří spojení mezi zubem a dásní pomocí periodontálních vazů (viz obr. 1 b). Střední textilní jednotka, která degraduje pomaleji než spodní jednotka, působí v prvních dnech po implantaci jako bariéra, bránící vzniku méně kvalitního spojení zubu a dásně. V této fázi dochází k dorůstání kosti, která je předpokladem regenerace periodontálních vazů. Ty se vytvoří až s určitým časovým odstupem, když je spodní oblast chobotu zhojena (viz obr. 1 c). Vrchní textilní jednotka, degradující nejpomaleji, utěsňuje vstup do chobotu a brání tak vnikání nečistot do parodontálního chobotu a zároveň zajišťuje, že k tvorbě spojení zubu a dásně v horní části chobotu dochází až po regeneraci periodontálních vazů ve spodní a střední části chobotu. Výsledek procesu hojení pomocí dentálního přípravku je znázorněn na obr. 1 d). Kost je dorostlá a v celé oblasti původního chobotu je vytvořeno plnohodnotné spojení kosti a zubu pomocí regenerovaných periodontálních vazů. Popsaný koncept, založený na hojení ode dna chobotu, je zcela nový oproti stavu techniky.
Podle výhodného provedení vynálezu má dentální přípravek podobu sady alespoň dvou textilních jednotek. Pro dosažení potřebného efektu dentálního přípravku v podobě sady je třeba vytvořit textilní jednotky (spodní, střední a vrchní), které se liší rychlostí degradace v organismu. Odlišné rychlosti degradace může být dosaženo několika způsoby, které zahrnují:
a) Volbu polymeru: Textilní jednotka obsahující hyaluronan se velmi rychle rozpouští v tělních tekutinách a degraduje, zatímco degradace textilní jednotky obsahující nepolární derivát HA podle obecného vzorce I je pomalejší.
b) Volbu typu nepolárního derivátu HA: Chemická struktura substituentu (hydrofobní skupiny) ovlivňuje míru bobtnavosti a rychlosti degradace vlákna a tím i textilní jednotky. Substituent nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové obecného vzorce I je vybrán ze skupiny obsahující kapronoyl, kapryloyl, kaprinoyl, lauroyl, myristoyl, palmitoyl, stearoyl, oleoyl, ethyl, benzyl, s výhodou lauroyl a palmitoyl.
c) Hmotnostní podíl substituentu: Množství acylu, benzylu nebo ethylu navázaného na hyaluronan má zásadní vliv na fyzikální vlastnosti vláken. S rostoucím množstvím hydrofobních skupin navázaných na řetězec hyaluronanu klesá bobtnavost a rychlost degradace vlákna. Textilní jednotka obsahující vlákna z nepolárního derivátu HA podle obecného vzorce I s vyšším hmotnostním podílem substituentu degraduje pomaleji, jednotka obsahující vlákna s nižším hmotnostním podílem substituentu degraduje rychleji.
d) Hmotnostní poměr vláken v textilní jednotce: Čím více vláken z rozpustného hyaluronanu je obsaženo v textilní jednotce, tím bude rychleji degradovat; naopak - čím více vláken z nepolárního derivátu HA podle obecného vzorce I je obsaženo v textilní jednotce, tím bude degradace pomalejší.
-14CZ 308980 B6
Rychlost degradace vláken, resp. nití nebo textilií, souvisí s bobtnavostí vláken - silně bobtnající vlákna vykazují vyšší rychlost degradace. Bobtnavost různých variant nití tvořených 16 vlákny je zdokumentována v příkladu 12, na obr. 3a až obr. 3c a na obr. 6. Průměr nití za sucha je podobný pro všechny varianty. Je však vidět, že nitě obsahující vlákna z palmitoylu HA bobtnají ve slinách méně než nitě obsahující vlákna z lauroylu HA. U nití obsahující vlákna z lauroylu
HA lze dále sledovat, že při stejném hmotnostním poměru vláken bobtnají více nitě, které obsahují vlákna s nižším podílem substituentu, a méně bobtnají nitě, které obsahují vlákna s vyšším podílem substituentu, protože jsou hydrofobnější. S rostoucím podílem vláken z hyaluronanu průměr smočené nitě klesá; důvodem je to, že se hyaluronan rozpustí a vyplaví se ze struktury nitě. Nit je pak tvořena pouze zbobtnalými vlákny z lauroylu, přičemž množství vláken je různé pro jednotlivé varianty s odlišným hmotnostním poměrem, což se projeví v odlišném průměru zbobtnalé nitě.
Přehled provedení sad textilních jednotek v dentálním přípravku podle vynálezu:
Podle ještě dalšího provedení vynálezu obsahuje sada textilních jednotek přípravku jako vrchní textilní jednotku vlákno, vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14 až 20 % hmota., s výhodou 15,5 až 18 % hmota, ajako spodní textilní jednotku vlákno, vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fýziologicky přijatelné soli (viz tabulka 1).
S výhodou obsahují textilní jednotky antimikrobiální látku, výhodněji oktenidin nebo oktenidin dihydrochlorid.
Tabulka 1
| Textilní jednotka | Materiálové složení | Hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu HA [% hmota.] | |
| Rozmezí | Výhodné rozmezí | ||
| Vrchní | Nepolární derivát HA | 14,0 až 20,0 | 15,5 až 18,0 |
| Spodní | HA | — | — |
Podle ještě dalšího provedení vynálezu obsahuje sada textilních jednotek přípravku jako vrchní textilní jednotku vlákno, vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14 až 20 % hmota., s výhodou 15,5 až 18 % hmota., dále jako střední textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fýziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14 až 20 % hmota., s výhodou 15,5 až 18 % hmota, ajako spodní textilní jednotku vlákno, vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli. S výhodou hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fýziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve střední textilní jednotce je 20 : 80 až 80 : 20, s výhodou 40 : 60 až 60 : 40 (viz tabulka 2). Střední a vrchní textilní jednotka přitom obsahují s výhodou stejný typ nepolárního derivátu HA podle obecného vzorce I, s výhodou lauroyl HA nebo palmitoyl HA, přičemž hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu HA jev obou jednotkách stejný. S výhodou obsahují textilní jednotky antimikrobiální látku, výhodněji oktenidin nebo oktenidin dihydrochlorid.
-15 CZ 308980 B6
Tabulka 2
| Textilní jednotka | Materiálové složení | Hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu HA [% hmotn.] | Hmotnostní poměr HA : nepolární derivát HA | ||
| Rozmezí | Výhodné rozmezí | Rozmezí | Výhodné rozmezí | ||
| Vrchní | Nepolární derivát HA | 14,0 až 20,0 | 15,5 až 18,0 | - | - |
| Střední | HA + nepolární derivát HA | 14,0 až 20,0 | 15,5 až 18,0 | 20:80 až 80:20 | 40:60 až 60:40 |
| Spodní | HA | — | — | — | — |
Podle ještě dalšího provedení vynálezu obsahuje sada textilních jednotek přípravku jako vrchní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14 až 20 % hmotn., s výhodou 15,5 až 18 % hmotn. a jako spodní textilníjednotku textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14 až 20 % hmotn., s výhodou 15,5 až 18,0% hmotn. S výhodou hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve vrchní textilní jednotce je 5 : 95 až 60 : 40, s výhodou 20 : 80 až 55 : 45 a hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve spodní textilní jednotce je 50 : 50 až 95 : 5, s výhodou 60 : 40 až 80 : 20 (viz tabulka 3).
Textilní jednotky obsahují s výhodou stejný typ nepolárního derivátu, s výhodou lauroyl HA nebo palmitoyl HA, přičemž hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu HA je v obou jednotkách stejný. Textilní jednotky se vzájemně liší hmotnostním poměrem obsažených vláken. S výhodou obsahují textilní jednotky antimikrobiální látku, výhodněji oktenidin nebo oktenidin dihydrochlorid.
Tabulka 3
| Textilní jednotka | Materiálové složení | Hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu HA [% hmotn.] | Hmotnostní poměr HA : nepolární derivát HA | ||
| Rozmezí | Výhodné rozmezí | Rozmezí | Výhodné rozmezí | ||
| Vrchní | HA + nepolární derivát HA | 14,0 až 20,0 | 15,5 až 18,0 | 5:95 až 60:40 | 20:80 až 55:45 |
| Spodní | HA + nepolární derivát HA | 14,0 až 20,0 | 15,5 až 18,0 | 50:50 až 95:5 | 60:40 až 80:20 |
-16 CZ 308980 B6
Podle ještě dalšího provedení vynálezu obsahuje sada textilních jednotek přípravku jako vrchní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14,0 až 20 % hmoto., s výhodou 15,5 až 18 % hmota., dále jako střední textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14,0 až 20,0 % hmota., s výhodou 15,5 až 18,0 % hmota, a jako spodní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14,0 až 20,0 % hmota., s výhodou 15,5 až 18,0% hmota. S výhodou hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve vrchní textilní jednotce je 5 : 95 až 50 : 50, s výhodou 20 : 80 až 40 : 60, dále hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve střední textilní jednotce je 30:70až70:30, s výhodou 40 : 60 až 60 : 40 a hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve spodní textilní jednotce je 50 : 50 až 95 : 5, s výhodou 60 : 40 až 80 : 20 (viz tabulka 4).
Textilní jednotky obsahují s výhodou stejný typ nepolárního derivátu, s výhodou lauroyl HA nebo palmitoyl HA, přičemž hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu HA je ve všech jednotkách stejný. Textilní jednotky se vzájemně liší hmotnostním poměrem obsažených vláken. S výhodou obsahují textilní jednotky antimikrobiální látku, výhodněji oktenidin nebo oktenidin dihydrochlorid.
Tabulka 4
| Textilní jednotka | Materiálové složení | Hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu HA [% hmotn.l | Hmotnostní poměr HA : nepolární derivát HA | ||
| Rozmezí | Výhodné rozmezí | Rozmezí | Výhodné rozmezí | ||
| Vrchní | HA + nepolární derivát HA | 14,0 až 20,0 | 15,5 až 18,0 | 5:95 až 50:50 | 20:80 až 40:60 |
| Střední | HA + nepolární derivát HA | 14,0 až 20,0 | 15,5 až 18,0 | 30:70 až 70:30 | 40:60 až 60:40 |
| Spodní | HA + nepolární derivát HA | 14,0 až 20,0 | 15,5 až 18,0 | 50:50 až 95:5 | 60:40 až 80:20 |
Podle ještě dalšího provedení vynálezu obsahuje sada textilních jednotek přípravku jako vrchní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14 až 20 % hmota., s výhodou 15,5 až 18 % hmota., a jako spodní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 5
-17 CZ 308980 B6 až 14 % hmotn., s výhodou 9 až 12,5 % hmotn. S výhodou hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fýziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve vrchní textilní jednotce je 5 : 95 až 60 : 40, s výhodou 20 : 80 až 55 : 45 a hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fýziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, obsažených ve spodní textilní jednotce je 20 : 80 až 80 : 20, s výhodou 40 : 60 až 60 : 40 (viz tabulka 5).
Textilní jednotky obsahují s výhodou stejný typ nepolárního derivátu, s výhodou lauroyl HA nebo palmitoyl HA, přičemž hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu HA je v každé jednotce jiný. S výhodou obsahují textilní jednotky antimikrobiální látku, výhodněji oktenidin nebo oktenidin dihydrochlorid.
Tabulka 5
| Textilní jednotka | Materiálové složení | Hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu HA [% hmotn.l | Hmotnostní poměr HA : nepolární derivát HA | ||
| Rozmezí | Výhodné rozmezí | Rozmezí | Výhodné rozmezí | ||
| Vrchní | HA + nepolární derivát HA | 14,0 až 20,0 | 15,5 až 18,0 | 5:95 až 60:40 | 20:80 až 55:45 |
| Spodní | HA + nepolární derivát HA | 5,0 až 14,0 | 9,0 až 12,5 | 20:80 až 80:20 | 40:60 až 60:40 |
Podle ještě dalšího provedení vynálezu obsahuje sada textilních jednotek přípravku jako vrchní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 15,5 až 20 % hmotn., s výhodou 15,5 až 18 % hmotn., dále jako střední textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 12,5 až 15,5 % hmotn., s výhodou 13,0 až 15 % hmotn. a jako spodní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 5 až 12,5 % hmotn., s výhodou 9,0 až 12,5 % hmotn. S výhodou hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve vrchní textilní jednotce je 5 : 95 až 60 : 40, s výhodou 20 : 80 až 55 : 45, dále hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve střední textilní jednotce je 20 : 80 až 80 : 20, s výhodou 40 : 60 až 60 : 40 a hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve spodní textilní jednotce je 20 : 80 až 80 : 20, s výhodou 40 : 60 až 60 : 40 (viz tabulka 6).
Textilní jednotky obsahují s výhodou stejný typ nepolárního derivátu, s výhodou lauroyl HA nebo palmitoyl HA, přičemž hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu HA je v každé jednotce jiný. S výhodou obsahují textilní jednotky antimikrobiální látku, výhodněji oktenidin nebo oktenidin dihydrochlorid v rozmezí 0,07 až 0,15 % hmotn.
-18 CZ 308980 B6
Tabulka 6
| Textilní jednotka | Materiálové složení | Hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu HA [% hmota. 1 | Hmotnostní poměr HA : nepolární derivát HA | ||
| Rozmezí | Výhodné rozmezí | Rozmezí | Výhodné rozmezí | ||
| Vrchní | HA + nepolární derivát HA | 15,5 až 20,0 | 15,5 až 18,0 | 5:95 až 60:40 | 20:80 až 55:45 |
| Střední | HA + nepolární derivát HA | 12,5 až 15,5 | 13,0 až 15,0 | 20:80 až 80:20 | 40:60 až 60:40 |
| Spodní | HA + nepolární derivát HA | 5,0 až 12,5 | 9,0 až 12,5 | 20:80 až 80:20 | 40:60 až 60:40 |
Podle ještě dalšího provedení vynálezu obsahuje sada textilních jednotek přípravku jako vrchní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14,0 až 20 % hmoto., s výhodou 15,5 až 18 % hmota., dále jako střední textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14,0 až 20 % hmota., s výhodou 15,5 až 18 % hmota, ajako spodní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž množství hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 5,0 až 14,0 % hmota., s výhodou 9,0 až 12,5 % hmota. S výhodou hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve vrchní textilní jednotce je 5 : 95 až 50 : 50, s výhodou 20 : 80 až 40 : 60, dále hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve střední textilní jednotce je 30 : 70 až 70 : 30, s výhodou 40 : 60 až 60 : 40 a hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve spodní textilní jednotce je 20 : 80 až 80 : 20, s výhodou 40 : 60 až 60: 40 (viz tabulka 7).
Textilní jednotky obsahují s výhodou stejný typ nepolárního derivátu, s výhodou lauroyl HA nebo palmitoyl HA, přičemž ve vrchní a střední jednotce je hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu HA stejný, ve spodní jednotce je hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu HA nižší. Vrchní a střední jednotka se vzájemně liší hmotnostním poměrem vláken z hyaluronanu a z nepolárního derivátu hyaluronanu. S výhodou obsahují textilní jednotky antimikrobiální látku, výhodněji oktenidin nebo oktenidin dihydrochlorid.
-19 CZ 308980 B6
Tabulka 7
| Textilní jednotka | Materiálové složení | Hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu HA [% hmota.] | Hmotnostní poměr HA : nepolární derivát HA | ||
| Rozmezí | Výhodné rozmezí | Rozmezí | Výhodné rozmezí | ||
| Vrchní | HA + nepolární derivát HA | 14,0 až 20,0 | 15,5 až 18,0 | 5:95 až 50:50 | 20:80 až 40:60 |
| Střední | HA + nepolární derivát HA | 14,0 až 20,0 | 15,5 až 18,0 | 30:70 až 70:30 | 40:60 až 60:40 |
| Spodní | HA + nepolární derivát HA | 5,0 až 14,0 | 9,0 až 12,5 | 20:80 až 80:20 | 40:60 až 60:40 |
Podle ještě dalšího provedení vynálezu obsahuje sada textilních jednotek přípravku jako vrchní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno chloramidové vlákno z chloramidového derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl Cl na chloramidovém derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce lije v rozmezí 0,4 až 4,7 % hmoto., s výhodou 3,4 až 4,7 % hmota, a hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 15,5 až 20 % hmota., s výhodou 15,5 až 18 % hmota., dále jako střední textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno chloramidové vlákno z chloramidového derivátu kyseliny hyaluronové obecného vzorce II a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl Cl na chloramidovém derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II je v rozmezí 0,4 až 4,7 % hmota., s výhodou 3,4 až 4,7 % hmota, a hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 12,5 až 15,5 % hmota., s výhodou 13,0 až 15,5 % hmota, a jako spodní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno chloramidové vlákno z chloramidového derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli, přičemž hmotnostní podíl Cl na chloramidovém derivátu kyseliny hyaluronové obecného vzorce lije v rozmezí 0,4 až 4,7 % hmota., s výhodou 3,4 až 4,7 % hmota, (viz tabulka 8).
Vrchní a střední textilní jednotka obsahuje s výhodou vlákna ze stejného typu nepolárního derivátu hyaluronanu podle vynálezu, s výhodou lauroylu HA nebo palmitoylu HA, přičemž hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu HA je v každé jednotce jiný, a chloramidová vlákna podle vynálezu. Spodní textilní jednotka obsahuje vlákna z hyaluronanu a chloramidová vlákna podle vynálezu.
Tabulka 8
| Textilní jednotka | Materiálové složení | Hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu HA [% hmota.] | Hmotnostní podíl chloramidových vláken v textilní jednotce [% hmota.] | ||
| Rozmezí | Výhodné rozmezí | Rozmezí | Výhodné rozmezí | ||
| Vrchní | nepolární derivát HA + chloramid HA | 15,5 až 20,0 | 15,5 až 18,0 | 5 až 60 | 20 až 55 |
| Střední | nepolární derivát HA + chloramid HA | 12,5 až 15,5 | 13,0 až 15,0 | 20 až 80 | 40 až 60 |
| Spodní | HA + chloramid HA | — | — | 20 až 80 | 40 až 60 |
-20CZ 308980 B6
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu sada přípravku obsahuje jako vrchní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno směsné chloramidové vlákno tvořené chloramidovým derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a nepolárním derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl Cl na chloramidovém derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II je v rozmezí 4,2 až 8,1 % hmota., s výhodou 6,6 až 8,1 % hmota, a hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 12,5 až 20 % hmota., s výhodou 15,5 až 18 % hmota., dále jako střední textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno směsné chloramidové vlákno tvořené chloramidovým derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a nepolárním derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl Cl na chloramidovém derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II je v rozmezí 4,2 až 8,1 % hmota., s výhodou 6,6 až 8,1 % hmota, a hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 12,5 až 20 % hmota., s výhodou 13,0 až 15,0 % hmota, ajako spodní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno směsné chloramidové vlákno tvořené chloramidovým derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a nepolárním derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I a alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli, přičemž hmotnostní podíl Cl na chloramidovém derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II je v rozmezí 4,2 až 8,1 % hmota., s výhodou 6,6 až 8,1 % hmota, a hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 12,5 až 20 % hmota., s výhodou 13,0 až 15,0 % hmota, (viz tabulka 9).
Vrchní a střední textilní jednotka obsahuje s výhodou vlákna ze stejného typu nepolárního derivátu hyaluronanu podle vynálezu, s výhodou lauroylu HA nebo palmitoylu HA, a směsná chloramidová vlákna tvořená chloramidovým derivátem HA a nepolárním derivátem HA, s výhodou lauroylem HA nebo palmitoylem HA. Spodní textilní jednotka obsahuje vlákna z hyaluronanu a směsná chloramidová vlákna, tvořená chloramidovým derivátem HA a nepolárním derivátem HA, s výhodou lauroylem HA nebo palmitoylem HA.
Tabulka 9
| Textilní jednotka | Materiálové složení | Hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu HA [% hmota.] | Hmotnostní podíl směsných chloramidových vláken v textilní jednotce [% hmota.] | ||
| Rozmezí | Výhodné rozmezí | Rozmezí | Výhodné rozmezí | ||
| Vrchní | nepolární derivát HA + chloramid HA | 12,5 až 20 | 15,5 až 18,0 | 5 až 60 | 20 až 55 |
| Střední | nepolární derivát HA + chloramid HA | 12,5 až 20 | 13,0 až 15,0 | 20 až 80 | 40 až 60 |
| Spodní | HA + chloramid HA + nepolární derivát HA | 12,5 až 20 | 13,0 až 15,0 | 20 až 80 | 40 až 60 |
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu sada přípravku obsahuje jako vrchní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno směsné chloramidové vlákno tvořené chloramidovým derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a kyselinou hyaluronovou nebo její fyziologicky přijatelnou solí a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl Cl na chloramidovém derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II je v rozmezí 4,2 až 8,1 % hmota.,
- 21 CZ 308980 B6 s výhodou 6,6 až 8,1 % hmoto, a hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 15,5 až 20 % hmota., s výhodou 15,5 až 18 % hmota., dále jako střední textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno směsné chloramidové vlákno tvořené chloramidovým derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a kyselinou hyaluronovou nebo jejífyziologicky přijatelnou solí a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl Cl na chloramidovém derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II je v rozmezí 4,2 až 8,1 % hmoto., s výhodou 6,6 až 8,1 % hmota, a hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 12,5 až 15,5 % hmota., s výhodou 13,0 až 15,0 % hmota, ajako spodní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno směsné chloramidové vlákno tvořené chloramidovým derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a kyselinou hyaluronovou nebo její fýziologicky přijatelnou solí a alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fýziologicky přijatelné soli, přičemž hmotnostní podíl Cl na chloramidovém derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce lije v rozmezí 4,2 až 8,1 % hmota., s výhodou 6,6 až 8,1 % hmota, (viz tabulka 10).
Vrchní a střední textilní jednotka obsahuje s výhodou vlákna ze stejného typu nepolárního derivátu podle vynálezu, s výhodou lauroylu HA nebo palmitoylu HA, přičemž hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu HA je v každé jednotce jiný, a směsná chloramidová vlákna, tvořená chloramidovým derivátem HA a kyselinou hyaluronovou. Spodní textilní jednotka obsahuje vlákna z hyaluronanu a směsná chloramidová vlákna, tvořená chloramidovým derivátem HA a kyselinou hyaluronovou.
Tabulka 10
| Textilní jednotka | Materiálové složení | Hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu HA [% hmota.] | Hmotnostní podíl směsných chloramidových vláken v textilní jednotce [% hmota.] | ||
| Rozmezí | Výhodné rozmezí | Rozmezí | Výhodné rozmezí | ||
| Vrchní | nepolární derivát HA + chloramid HA+ HA | 15,5 až 20,0 | 15,5 až 18,0 | 5 až 60 | 20 až 55 |
| Střední | nepolární derivát HA + chloramid HA + HA | 12,5 až 15,5 | 13,0 až 15,0 | 20 až 80 | 40 až 60 |
| Spodní | HA + chloramid HA | — | — | 20 až 80 | 40 až 60 |
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu hmotnostní podíl chloramidových vláken nebo směsných chloramidových vláken obsažených ve vrchní textilní jednotce je 5 až 60 % hmota, vzhledem ke hmotnosti vrchní textilní jednotky, s výhodou 20 až 55 % hmota., dále hmotnostní podíl chloramidových vláken nebo směsných chloramidových vláken obsažených ve střední textilní jednotce je 20 až 80 % hmota, vzhledem ke hmotnosti střední textilní jednotky, s výhodou 40 až 60 % hmota., dále hmotnostní podíl chloramidových vláken nebo směsných chloramidových vláken obsažených ve spodní textilní jednotce je 20 až 80 % hmota, vzhledem ke hmotnosti spodní textilní jednotky, s výhodou 40 až 60 %hmotn., jakje zřejmé z Tabulek č. 8, 9 a 10.
Pro vytvoření dentálního přípravku jsou potřeba následující technologické kroky: Prvním je tvorba vlákna, která probíhá zvlákněním polymemího roztoku metodou známou ze stavu techniky (WO 2012/089179, WO 2014/082610 Al, WO 2014/082611 AI). Postup tvorby vlákna z hyaluronanu nebo z nepolárního derivátu HA podle obecného vzorce I začíná navážením potřebného množství polymeru a jeho rozmícháním a rozpuštěním ve vhodném rozpouštědle (voda, směs voda - alkohol). Vytvořený polymemí roztok je odplyněn, a pak extrudován pomocí zvlákňovací trysky do koagulační lázně, obsahující směs organické kyseliny a alkoholu, kde
- 22 CZ 308980 B6 dochází k přeměně viskózního roztoku na gelovité vlákno, které je kontinuálně odtahováno a navíjeno na cívku. Zbytky rozpouštědla a koagulační lázně jsou pak z vlákna odstraněny během vypírání (např. v alkoholu). V případě nepolárního derivátu HA následuje promytí v acetonu. Na závěr je vlákno usušeno. Potřebných fýzikálně-chemických a biologických vlastností je dosaženo volbou derivátu, koncentrací zvlákňovacího roztoku, tvarem trysky, složením koagulační lázně, rychlostí dávkování, rychlostí navíjení, dloužícím poměrem a podmínkami vypírání a sušení. Podobným způsobem se připravují i chloramidová vlákna. Směsná chloramidová vlákna vznikají zvlákněním roztoku obsahujícího dvě polymemí složky - chloramidový derivát HA podle obecného vzorce II a kyselinu hyaluronovou nebo chloramidový derivát HA a nepolární derivát HA podle obecného vzorce I. Vzniklé vlákno může být použito buď přímo jako textilní jednotka, která je součástí sady dentálního přípravku podle vynálezu, nebo slouží jako meziprodukt pro tvorbu nitě nebo textilie. V tomto případě následuje mechanické textilní zpracování vláken konvenčními technikami, zahrnujícími sdružování vláken, zakrucování, tkaní, pletení, výrobu netkané textilie, s výhodou splétání. Během tohoto zpracování je vytvořena textilní jednotka, s výhodou splétaná nit nebo pruh textilie, která se může skládat z jednoho druhu vláken nebo ze směsi více druhů vláken na bázi hyaluronanu podle vynálezu. Potřebného průměru nitě lze jednoduše dosáhnout volbou jemnosti vláken a jejich počtu. Potřebné šíře pruhu textilie lze rovněž jednoduše dosáhnout - např. u tkanin a osnovních pletenin počtem osnovních nití, netkanou textilii lze nařezat na pruhy potřebné šíře. Antimikrobiální látka, s výhodou antiseptikum, je na vlákno, nit nebo textilii nanesena v závěrečné fázi zpracování (výjimkou je chloramidový derivát kyseliny hyaluronové obecného vzorce II, ze kterého je tvořeno chloramidové vlákno nebo který je obsažen ve směsném chloramidovém vlákně). Pro nanesení antimikrobiální látky lze využít některou z konvenčních metod a technologických zařízení používaných v textilním zušlechťování, jako je postřik (sprej), impregnace brodícím válcem, s výhodou klocování na fuláru nebo nános tryskou apod. Tyto postupy lze realizovat v kontinuálním módu roll-to-roll, kdy při převíjení je na vlákno, nit nebo textilii nanesen roztok antimikrobiální látky, v sušicí zóně je odpařeno rozpouštědlo a hotová textilie je navinuta na zbožový válec nebo cívku. Klocování na fuláru je realizováno tak, že vlákno, nit nebo textilie je smočena v roztoku antimikrobiální látky a přebytečný roztok je odmáčknut mezi ždímacími válci fuláru, následuje sušení a navíjení. Nanesené množství antimikrobiální látky na vlákně, niti nebo textilii lze v tomto případě regulovat zejména volbou koncentrace roztoku, přítlakem ždímacích válců a rychlostí převíjení. Pro nános antimikrobiální látky na vlákno nebo nit lze s výhodou použít jehlovou trysku. V tomto případě je roztok antimikrobiální látky dávkován pomocí pístové injekční stříkačky a lineárního dávkovače do vertikálně orientované jehlové trysky, jejíž ústí směřuje dolů. Vlákno nebo nit je vedena tak, že se dotýká boku jehlové trysky zhruba 1 až 3 mm nad jejím ústím. Roztok vzlíná po povrchu trysky a při převíjení je vláknem nebo nití kontinuálně stírán a absorbován. Následuje sušení a navíjení. Nanesené množství antimikrobiální látky na vlákně nebo niti lze regulovat zejména volbou koncentrace roztoku, dávkováním a rychlostí převíjení. Během procesu nánosování dochází díky porozitě vláken k penetraci roztoku dovnitř vlákna, takže po odpaření rozpouštědla zůstává antimikrobiální látka obsažena nejen na povrchu, ale i uvnitř vlákna. S výhodou se pro nános používá roztok oktenidin dihydrochloridu v alkoholu, s výhodou v ethanolu, o koncentraci 1 až 8 mg/ml. Závěrečnou operací tvorby dentálního přípravku je obvykle terminální sterilizace, např. gama zářením nebo ethylenoxidem.
Dentální přípravek podle vynálezu je unikátní v tom, že jeho nosná složka je založena pouze na jednom typu chemické látky (kyselině hyaluronové), a přitom jsou jeho vlastnosti účelně přizpůsobeny tomu, aby vyplnil parodontální chobot a vytvořil vhodné prostředí pro hojení. Tím se výrazně odlišuje od periodontální gelové kompozice dle WO 2018/158764, která obsahuje termosenzitivní kopolymer (poloxamer), nezbytný pro přeměnu roztoku HA na gel. Přítomnost poloxameru coby nedegradabilní složky gelové kompozice představuje nevýhodu oproti plně degradabilnímu přípravku podle stávajícího vynálezu. Dalším rozdílem je, že autoři uvedené přihlášky postupují ze stavu kapalného o nízké viskozitě do stavu gelovitého přípravku, viskozita přípravku se zvyšuje. Podle stávajícího vynálezu, založeného na použití vlákenného materiálu, se postupuje ze stavu pevného do stavu gelovitého přípravku. Díky tomu se s přípravkem snadno manipuluje během implantace a po vložení do parodontálního chobotu přípravek dobře přilne
- 23 CZ 308980 B6 k vlhké tkáni a zůstane zde, aniž by byl vytlačen (viz příklad 19). Jak již bylo uvedeno, klíčovým znakem, kterým se obě řešení liší je biodegradabilita. V případě WO 2018/158764 není gelová kompozice plně vstřebatelná, zatímco přípravek podle stávajícího vynálezu tvořený vlákny, postupně přecházejícími na gel, se vstřebává a toto vstřebávání je řízené v závislosti na druhu nepolárního derivátu HA podle obecného vzorce I a hmotnostním podílu substituentu (viz příklad 17). Při in vivo testování dentálního přípravku podle vynálezu bylo histologicky prokázáno, že materiál vydržel v dásni králíka po dobu 2 týdnů, zatímco při kontrole ve 4 týdnech byl již plně resorbován a v místě aplikace byla pouze reparativní tkáň. Po 6 týdnech již bylo místo aplikace plně zhojeno ad integrum a okolí místa implantace neneslo žádné známky zánětlivé reakce (viz příklad 18). Dále, na rozdíl od přípravku dle WO 2018/158764, není třeba mít v přípravku při aplikaci do chobotu přítomno žádné organické rozpouštědlo pro rozpuštění antimikrobiální látky. Rozpouštědlo se používá jen ve fázi výroby při nanášení antimikrobiální látky, např. oktenidinu, a je odstraněno během sušení a sterilizace na bezpečnou hodnotu menší než 0,5 % hmoto. Pro nános antimikrobiální látky jsou vhodná těkavá rozpouštědla, např. alkoholy, s výhodou izopropylalkohol nebo ethanol, která lze po impregnaci vlákna, nitě nebo textilie snadno odpařit. S využitím metody inhibičních zón byla prokázána antimikrobiální účinnost dentálního přípravku s obsahem oktenidin dihydrochloridu podle vynálezu vůči kmeni Aggregatibacter actinomycetemcomitans (viz příklad 15). Na druhou stranu nebyla při in vivo testu na králičím modelu zastižena žádná negativní reakce na přítomnost testovaného preparátu, popř. použitého antiseptika, a to ani při nej vyšším použitém hmotnostním podílu oktenidinu 0,38 % hmota, v textilní jednotce - niti (viz příklad 16). Dentální přípravek podle vynálezu v provedení, kdy obsahuje antimikrobiální látku, lze zařadit mezi LDDS, které byly popsány ve stavu techniky. Díky lokální aplikaci přípravku nedochází k jeho kontaktu s vnitřním prostředím, účinná látka nedegraduje při prvním průchodu játry, lokálně lze dosáhnout vysoké terapeutické dávky, v místě aplikace je látka účinná po dlouhou dobu a aplikace je přitom neinvazivní, bezbolestná a snadná.
Ze stavu techniky je zřejmé, že odborníci se dlouhou dobu snažili vytvořit přípravek vlákenného charakteru s obsahem antimikrobiální látky určený k vyplnění parodontálního chobotu. Použití nedegradabilního ethylenvinylacetátového kopolymeru dle US 4892736 a US 4764377 se ukázalo jako nevhodné a lze předpokládat, že ani kombinace ethylenvinylacetátu s biodegradabilním materiálem dle WO 2010/068940 A2 nevyřeší problém s rezidui nedegradabilního polymeru. Kompozitní materiál na bázi kolagenu, kopolymeru kyseliny polymléčné a polyglykolové, případně oxycelulózy dle US 5447940 A je sice absorbovatelný, ale skládá se z materiálů, které nejsou tělu vlastní a neumožňuje vytvořit podmínky pro hojení ode dna chobotu.
Přestože jsou již řadu let známa vlákna na bázi esterů hyaluronanu dle US 5622707, která byla v podobě kompozitní membrány otestována při sérii experimentů zahrnujících i chirurgický výkon na periodonciu, odborníci nevyužili možnost jejich aplikace pro léčbu parodontitidy. Ve stavu techniky lze zaznamenat příklon k odlišné aplikaci nosičových vlákenných systémů, které byly původně určeny k vyplnění parodontálního chobotu, a to k dezinfekci kořenového systému, nebo kořenového kanálku zubu (WO 00/59469, WO 2010/068940 A2), což svědčí o tom, že se vývoj vlákenných materiálů pro parodontitidu dostal do slepé uličky. Dentální přípravek podle vynálezu však ukazuje, že vlákna na bázi HA a jeho derivátů jsou vhodným materiálem pro léčbu parodontitidy. V porovnání s materiály pro řízenou tkáňovou regeneraci nevyžaduje dentální přípravek podle vynálezu chirurgický zásah - pouze se vkládá do parodontálního chobotu. V porovnání s jinými materiály určenými pro vyplnění parodontálního chobotu má výhodu v tom, že textilní jednotka v podobě vlákna, nitě nebo textilie na bázi hyaluronanu plní jak funkci mechanickou (výztužnou a těsnicí), tak fonkci nosiče aktivní látky, přičemž všechna vlákna obsažená v dentálním přípravku podle vynálezu jsou nejen biokompatibilní, ale i tělu vlastní, jsou plně biodegradabilní, a navíc přítomnost kyseliny hyaluronové vytváří vhodné podmínky pro hojení.
Vynálezecký krok v tomto případě zahrnoval vytvoření dentálního přípravku podle vynálezu, který zahrnuje kombinaci alespoň jednoho vlákna z kyseliny hyaluronové a alespoň jednoho vlákna z nepolárního derivátu HA podle obecného vzorce I podle vynálezu a umožňuje koncepci hojení
-24CZ 308980 B6 ode dna chobotu, dále systematický výběr vhodných derivátů z hlediska jejich biodegradovatelnosti, jejich zvláknění, vytvoření textilní jednotky se strukturou a geometrií vhodnou pro vložení do chobotu, vývoj technologie inkorporace antimikrobiální látky a ověřování v podmínkách in vitro a in vivo na zvířecím modelu.
Pokud je antimikrobiální látka, konkrétně oktenidin, nanášen na nitě nebo textilie tvořené pouze jedním druhem vláken, tj. buď vlákny z hyaluronanu, nebo vlákny z nepolárního derivátu hyaluronanu podle obecného vzorce I, pak při použití shodných procesních parametrů je obsah oktenidinu v obou případech srovnatelný (viz příklad 13). Překvapivým zjištěním proto byla skutečnost, že distribuce oktenidinu naneseného na nit tvořenou směsí vláken z hyaluronanu a vláken z nepolárního derivátu hyaluronanu je výrazně asymetrická - obsah oktenidinu na vláknech z nepolárního derivátu HA je výrazně vyšší než na vláknech z HA (viz příklad 14). Překvapivé na této skutečnosti je to, že k asymetrické distribuci oktenidinu mezi oba typy vláken dochází během velmi krátkého časového úseku během kontinuálního nánosu, kdy čas mezi smočením nitě nebo textilie roztokem oktenidinu a odpařením rozpouštědla čítá pouze několik sekund. Pokud je hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové vůči vláknům z nepolárního derivátu HA v textilní jednotce (niti nebo textilii) cca 50 : 50, pak z celkového množství obsaženého oktenidinu je zhruba 25 % hmota, oktenidinu přítomno ve vláknech z kyseliny hyaluronové, zatímco 75 % hmota, ve vláknech z nepolárního derivátu HA. Tento efekt je výhodný pro dosažení dlouhodobějšího antimikrobiálního účinku přípravku, neboť oktenidin uvolněný z rozpuštěných hyaluronanových vláken zajišťuje usmrcení patogenních mikroorganismů v počáteční fázi po implantaci přípravku do parodontálního chobotu, zatímco větší část oktenidinu, ukotvená ve zbobtnalých vláknech z nepolárního derivátu hyaluronanu, se postupně uvolňuje až během biodegradace polymeru. Řízené uvolňování antimikrobiální látky lze dále ovlivnit hmotnostním poměrem vláken v textilní jednotce: Pokud je hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové vůči vláknům z nepolárního derivátu HA cca 25 : 75, pak z celkového množství obsaženého oktenidinu je ve vláknech z hyaluronanu přítomno pouze okolo 7 % hmota., zatímco ve vláknech z nepolárního derivátu okolo 93 % hmota, z celkového množství oktenidinu v textilní jednotce. Při opačném hmotnostním poměru vláken, tzn. 75 : 15, je ve vláknech z kyseliny hyaluronové i ve vláknech z nepolárního derivátu HA přítomno okolo 50 % hmota, z celkového množství oktenidinu v textilní jednotce. Při vyšším podílu vláken z kyseliny hyaluronové je podpořeno antimikrobiální působení dentálního přípravku v počáteční fázi po implantaci, zatímco snižováním jejich podílu ve prospěch vláken z nepolárního derivátu HA je podpořeno antimikrobiální působení v delším čase.
Definice a zkratky
Kyselina hyaluronová, hyaluronan, HA: polymer skládající se z opakujících se disacharidových jednotek tvořených D-glukuronovou kyselinou a A-acetylglukosaminem. Kyselinou hyaluronovou, resp. hyaluronanem (HA) se rozumí i její fýziologicky přijatelná sůl, vybraná ze skupiny ze skupiny zahrnující fyziologicky přijatelný kation kovu, tedy ion alkalických kovů nebo ion alkalických zemin, s výhodou Na+, K+, Ca2+, Mg2+, výhodněji Na+.
Nepolární derivát HA: modifikovaný hyaluronan podle obecného vzorce I obsahující substituent v podobě acylu, ethylu nebo benzylu. Nepolárním derivátem se rozumí i jeho fyziologicky přijatelná sůl, vybraná ze skupiny ze skupiny zahrnující fyziologicky přijatelný kation kovu, tedy ion alkalických kovů nebo ion alkalických zemin, s výhodou Na+, K+, Ca2+, Mg2+, výhodněji Na+.
Chloramidový derivát HA, chloramid hyaluronanu: derivát hyaluronanu podle obecného vzorce II, který má vodík amidické skupiny -NH-CO- substituovaný atomem chloru podle strukturního vzorce -NC1-CO-. Chloramidovým derivátem podle vynálezu se rozumí i jeho fýziologicky přijatelná sůl, vybraná ze skupiny zahrnující fyziologicky přijatelný kation kovu, tedy ion alkalických kovů nebo ion alkalických zemin, s výhodou Na+, K+, Ca2+, Mg2+, výhodněji Na+.
- 25 CZ 308980 B6
Fyziologicky přijatelný kation kovu; ion alkalických kovů nebo ion alkalických zemin, s výhodou Na+, K+, Ca2+, Mg2+, výhodněji Na+.
Monofíl: jednotlivé nekonečné vlákno, samostatně extrudované pomocí zvlákňovací trysky s jedním otvorem
Multifil: nekonečné vlákno tvořené svazkem fibril stejného složení, současně extrudovaných pomocí zvlákňovací trysky se dvěma nebo více otvory
Staplové vlákno: krátké vlákno o délce v rozmezí 1 až 150 mm.
Vlákno: monofíl, multifil, nebo staplové vlákno, jak jsou definovány výše. Jemnost vláken z HA, nepolárního derivátu HA nebo z chloramidu HA se pohybuje v rozmezí 3 až 40 tex, s výhodou 6 až 11 tex.
Jemnost, zkr. T: délková hmotnost vlákna nebo nitě; vyjadřuje se pomocí jednotky [tex] (1 tex = 1 g/km = 1 mg/m). Hodnoty jemnosti uváděné v tomto spise byly stanoveny gravimetricky.
Tloušťka vlákna: Šířka průmětu vlákna. V různém směru pohledu je tloušťka vlákna různá, protože vlákna z hyaluronanu a jeho derivátů mají v důsledku koagulačního procesu nepravidelný (nekruhový) průřez. Z tohoto důvodu nelze u těchto vláken určit průměr.
Textilie: plošný nebo tubulámí útvar obsahující vlákna podle vynálezu; může se jednat o tkanou, netkanou, pletenou či splétanou textilii.
Nit: délkový útvar obsahující vlákna podle vynálezu a vyrobený pomocí textilních procesů, které mohou zahrnovat sdružování, splétání, zakrucování, skaní, pletení, s výhodou splétání. Může se jednat o svazek paralelně orientovaných vláken vytvořený sdružením dvou nebo více vláken stejného nebo různého složení, o zakroucený svazek vláken, pletený řetízek nebo splétanou nit.
Chloramidové vlákno: vlákno z chloramidového derivátu HA podle vynálezu.
Směsné chloramidové vlákno: vlákno obsahující chloramidový derivát HA podle vynálezu a kyselinu hyaluronovou, nebo chloramidový derivát HA podle vynálezu a nepolární derivát kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I.
Textilní jednotka: forma dentálního přípravku podle vynálezu, obsahující kombinaci alespoň jednoho vlákna z hyaluronanu a alespoň jednoho vlákna z nepolárního derivátu hyaluronanu podle obecného vzorce I. V případě, že dentální přípravek podle vynálezu zahrnuje sadu textilních jednotek (tzn. dvě a více textilní jednotky) může některá z textilních jednotek obsahovat vlákno, vlákna, textilii nebo nit z hyaluronanu, nebo vlákno, vlákna, textilii nebo nit z nepolárního derivátu hyaluronanu podle obecného vzorce I, nebo chloramidové vlákno nebo směsné chloramidové vlákno. Textilní jednotkou se tedy rozumí vlákno, nit nebo textilie.
Spodní textilní jednotka: vlákenný útvar specifického složení podle vynálezu určený pro vložení na dno parodontálního chobotu.
Střední textilní jednotka: vlákenný útvar specifického složení podle vynálezu určený pro vložení do střední oblasti parodontálního chobotu.
Vrchní textilní jednotka: vlákenný útvar specifického složení podle vynálezu určený pro vložení do horní oblasti parodontálního chobotu.
- 26 CZ 308980 B6
Sada: Skupina alespoň dvou textilních jednotek odlišného materiálového složení určených do různých oblastí parodontálního chobotu.
Substituent: u nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je buď substituent R, který je vybrán ze skupiny obsahující benzyl nebo ethyl, nebo substituent R1, kterým je acyl, tedy -C(=O)CxHy. U chloramidového derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce lije substituent R2 chlor.
Analytické metody
HPLC: vysokoúčinná kapalinová chromatografie (high-performance liquid chromatography). Touto analytickou metodou byl určován obsah antiseptik (oktenidin a chlorhexidin) v dentálním přípravku podle vynálezu. Obsah antiseptikaje vyjádřen jako podíl hmotnosti antiseptika ve vzorku a celkové hmotnosti vzorku dentálního přípravku. Výsledná hodnota je vyjádřena v hmotnostních procentech [% hmota.].
GC: plynová chromatografie (gas chromatography). Touto analytickou metodou byl určován obsah substituentu (lauroylu, palmitoylu, kapronoylu) v nepolárním derivátu HA. Obsah substituentu je vyjádřen jako podíl hmotnosti substituentu ve vzorku a celkové hmotnosti vzorku nepolárního derivátu. Výsledná hodnota, označovaná jako hmotnostní podíl substituentu, je vyjádřena v hmotnostních procentech [% hmota.].
NMR: Spektroskopie nukleární magnetické resonance (Nuclear magnetic resonance spectroscopy). Touto analytickou metodou byl určován obsah substituentu (chloru) v chloramidovém derivátu HA. Obsah substituentu je vyjádřen jako podíl hmotnosti substituentu ve vzorku a celkové hmotnosti vzorku nepolárního derivátu HA. Výsledná hodnota, označovaná jako hmotnostní podíl substituentu, je vyjádřena v hmotnostních procentech [% hmota.]. V některých případech je kvůli porovnatelnosti se spisem CZ 308010 uváděn i stupeň substituce (zkr. DS). U chloramidového derivátu HA platí následující vztah mezi hmotnostním podílem substituentu (w/w) a stupněm substituce (zkr. DS = molámí množství modifikovaných disacharidů/molámí množství všech disacharidů): w/w = DS x 35,45 / (400 + DS x 35,45)
Laserový snímač: Byl používán pro měření průměru nitě v suchém stavu, pokud byl k dispozici vzorek o délce min. 50 m. Princip měření spočívá v periodickém snímání tloušťky nitě pomocí laseru během převíjení, a to ve čtyřech směrech po 45° (kolmo k ose nitě). Výsledný průměr nitě pak byl vypočítán zprůměrováním naměřených hodnot. K měření byl použit přístroj Accuscan 6012.
Optická mikroskopie: Byla používána pro měření tloušťky vláken a průměru nití v suchém i mokrém stavu. K měření byl použit přístroj Nikon Ci-L a obrazová analýza NIS-elements. Průměr nití v suchém stavu byl pomocí optické mikroskopie měřen tehdy, pokud dostupná délka nitě byla menší než 50 m.
Objasnění výkresů
Obr. la) až obr. Id). Fáze hojení parodontálního chobotu pomocí dentálního přípravku podle vynálezu. Podrobněji: obr. la) Textilní jednotky v podobě nitě s různou rychlostí degradace vložené do parodontálního chobotu. Obr. 1b) Formování periodontálních vazů u dna chobotu. Obr. 1c) Formování periodontálních vazů ve střední části chobota a dorůstání alveolámí kosti. Obr. Id) Uzdravený parodont.
Obr. 2a) a obr. 2b) představují dentální přípravky v podobě nitě a v podobě pruhu textilie. Podrobněji:
- 27 CZ 308980 B6
Obr. 2 a) Dentální přípravek v podobě splétané nitě podle vynálezu, tvořený 8 vlákny z hyaluronanu a 8 vlákny z nepolárního derivátu hyaluronanu (lauroyl HA, hmotnostní podíl substituentu 16,36 % hmota.) s hmotnostním podílem oktenidinu v niti 0,11 % hmota., připravený dle příkladu 18 (vrchní textilní jednotka).
Obr. 2 b) Textilní jednotka dentálního přípravku v podobě pruhu textilie (osnovní pleteniny) podle vynálezu, tvořená vlákny z nepolárního derivátu hyaluronanu (lauroyl HA, hmotnostní podíl substituentu 14,41 % hmota.), připravená dle příkladu 10 (vrchní textilní jednotka).
Obr. 3a až obr.3c představují dentální přípravek v podobě splétané nitě dle vynálezu, tvořený 8 vlákny z hyaluronanu a 8 vlákny z nepolárního derivátu hyaluronanu (lauroyl HA, hmotnostní podíl substituentu 16,36 % hmota.), připravený dle příkladu 12 (varianta C).
Podrobněji: obr. 3a) představuje nit v suchém stavu. Obr 3 b) představuje nit po zbobtnání ve slinách v čase 20 min. Obr. 3 c) představuje nit po zbobtnání ve slinách v čase 90 min.
Obr. 4a a obr.4b představují histologické preparáty
Jedná se o sadu textilních jednotek v podobě splétané nitě, tvořené vlákny z hyaluronanu a vlákny z lauroylu hyaluronanu s různým hmotnostním podílem substituentu, obsahující oktenidin dihydrochlorid; připraveno podle příkladu 18.
Podrobněji:
Obr. 4a) představuje histologický preparát po 14-tidenní implantaci v dásni králíka, prokazující přítomnost dentálního přípravku podle vynálezu. Plochy řezů dosud kompaktních vláken z lauroylu hyaluronanu (pravděpodobně zbytky vrchní a střední jednotky) ukazují bílé šipky, oblast se zbytky vláken, která jsou již téměř odbourána, ukazují černé šipky.
Obr. 4b) představuje histologický preparát po 4-týdenní implantaci v dásni králíka. Již zde nejsou přítomny zbytky vláken z dentálního přípravku. Na složeném snímku můžeme vidět hojící se tkáň v místě aplikace dentálního přípravku (označeno šipkou).
Obr. 5. Inhibiční zóny okolo textilních jednotek v podobě splétaných nití s různým obsahem oktenidinu, připravených podle příkladu 15. Testováno na kmeni Aggregatibacter actinomycetemcomitans.
Obr. 6. Bobtnání různých variant dentálního přípravku v podobě splétané nitě tvořené vlákny z hyaluronanu a vlákny z lauroylu hyaluronanu nebo z palmitoylu hyaluronanu, uvedených v příkladu 12. Graf ukazuje závislosti průměru nitě na čase jejího smočení ve slinách.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1: Syntéza kapronoylu hyaluronanu
1000 g hyaluronanu o molámí hmotnosti 2,4 x 105 g/mol bylo rozpuštěno ve 20 litrech destilované vody. Poté bylo přidáno 3,2 ekvivalentu triethylaminu a 3 g 4-dimethylaminopyridinu jako katalyzátory a 20 litrů izopropanolu. Směs byla 3 hodiny homogenizována. Poté bylo přidáno 2,1 ekvivalentu anhydridu kyseliny hexanové. Reakce probíhala 2,5 hodiny při 20 °C. Produkt byl izolován srážením s 20 litry absolutního izopropanolu a poté opakovaně purifikován pomocí izopropanolu o koncentraci v tomto pořadí: 100 %, 85 % (5x), 100 % (2x) - vždy 20 litrů. Nakonec byl produkt odvodněn absolutním izopropanolem a sušen 72 hodin při 40 °C v horkovzdušné sušárně. Výsledný hmotnostní podíl substituentu ve vzniklém kapronoylu hyaluronanu byl 8,32 %
- 28 CZ 308980 B6 hmotn. (stanoveno pomocí GC). Molámí hmotnost derivátu se oproti výchozímu hyaluronanu nezměnila.
Příklad 2: Syntéza lauroylu hyaluronanu s nízkým podílem substituentu g hyaluronanu o molámí hmotnosti 3,4 x 105 g/mol bylo rozpuštěno ve 350 ml destilované vody. Poté bylo přidáno 1,6 ekvivalentu triethylaminu a 0,38 g 4-dimethylaminopyridinu jako katalyzátory a 350 ml tetrahydrofuranu. Směs byla 2 hodiny homogenizována. Poté bylo přidáno 0,8 ekvivalentu anhydridu kyseliny laurové. Reakce probíhala 3 hodiny při 20 °C. Produkt byl izolován srážením se 3 litry absolutního izopropanolu a poté opakovaně purifikován pomocí izopropanolu o koncentraci v tomto pořadí: 100 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 100 % (2x) - vždy 2 litry. Nakonec byl produkt odvodněn absolutním izopropanolem a sušen 72 hodin při 40 °C v horkovzdušné sušárně. Výsledný hmotnostní podíl substituentu ve vzniklém lauroylu hyaluronanu byl 10,96 % hmotn. (stanoveno pomocí GC). Molámí hmotnost derivátu se oproti výchozímu hyaluronanu nezměnila.
Příklad 3: Syntéza lauroylu hyaluronanu s vysokým podílem substituentu g hyaluronanu o molámí hmotnosti 3,4 x 105 g/mol bylo rozpuštěno v 350 ml destilované vody. Poté bylo přidáno 2,1 ekvivalentu triethylaminu a 0,38 g 4-dimethylaminopyridinu jako katalyzátory a 350 ml tetrahydrofuranu. Směs byla 2 hodiny homogenizována. Poté bylo přidáno 1,3 ekvivalentu anhydridu kyseliny laurové. Reakce probíhala 3 hodiny při 20 °C. Produkt byl izolován srážením se 3 litry absolutního izopropanolu a poté opakovaně purifikován pomocí izopropanolu o koncentraci v tomto pořadí: 100 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 100 % (2x) - vždy 2 litry. Nakonec byl produkt odvodněn absolutním izopropanolem a sušen 72 hodin při 40 °C v horkovzdušné sušárně. Výsledný hmotnostní podíl substituentu ve vzniklém lauroylu hyaluronanu byl 15,90 % hmotn. (stanoveno pomocí GC). Molámí hmotnost derivátu se oproti výchozímu hyaluronanu nezměnila.
Příklad 4: Vlákno z kapronoylu hyaluronanu
Pro tvorbu vlákna byl jako vstupní surovina použit kapronoyl hyaluronanu o molámí hmotnosti 2,4 x 105 g/mol a hmotnostním podílu substituentu 8,32 % hmotn., připravený postupem dle příkladu 1. Rozpuštěním 2,5 g tohoto polymeru ve směsi tvořené 26 ml izopropanolu a 26 ml demineralizované vody byl připraven roztok o koncentraci 48 mg/ml. Po rozpuštění byl roztok převeden do injekční stříkačky a odplyněn pomocí centrifugy. Roztok byl dávkován rychlostí 200 μΐ/min do srážecí lázně tvořené směsí kyselina mléčná - izopropanol v poměru 1:4. Vlákno bylo navíjeno rychlostí 1,32 m/min. Následně bylo vlákno promyto v ethanolu, pak v acetonu a nakonec zasušeno. Jemnost vlákna byla 9,1 tex, tloušťka 100 pm, pevnost 1,15 N atažnost 13,9 %.
Příklad 5: Vlákno z lauroylu hyaluronanu s nízkým podílem substituentu
Pro tvorbu vlákna byl jako vstupní surovina použit lauroyl hyaluronanu o molámí hmotnosti 3,4 x 105 g/mol a hmotnostním podílu substituentu 10,96 % hmotn., připravený postupem dle příkladu 2. Rozpuštěním 15,42 g tohoto polymem ve směsi tvořené 156 ml izopropanolu a 156 ml demineralizované vody byl připraven roztok o koncentraci 49 mg/ml. Po rozpuštění byl roztok převeden do injekční stříkačky a odplyněn pomocí centrifugy. Roztok byl dávkován rychlostí 200 pl/min do srážecí lázně tvořené směsí kyselina mléčná - izopropanol v poměru 1:4. Vlákno bylo navíjeno rychlostí 1,32 m/min. Následně bylo vlákno promyto v izopropanolu, pak v acetonu a nakonec zasušeno. Jemnost vlákna byla 8,2 tex, tloušťka 100 pm, pevnost 0,86 N a tažnost 20,6 %. Následně byla pomocí optického mikroskopu stanovena tloušťka vlákna po 20 min smočení: a) v demineralizované vodě, b) ve fosfátovém pufiru. Následně byla vypočítána radiální bobtnavost vlákna jako podíl přírůstku tloušťky zbobtnalého vlákna vůči tloušťce výchozího suchého vlákna. Radiální bobtnavost činila 165 % v demineralizované vodě a 576 % ve fosfátovém pufiru. Pro stanovení rychlosti enzymatické degradace vlákna v podmínkách in vitro byla
- 29 CZ 308980 B6 adaptována metodika známá ze stavu techniky, která byla původně vyvinuta pro studium degradace hydrogelů na bázi hyaluronanu (Bobula et al. 2017) a tenkých filmů na bázi hyaluronanu (Chmelař et al. 2019). Zjednodušeně, vzorek vlákna (10,0 mg ± 0,5 mg) byl vložen do skleněné vialky a zalit 1 ml degradačního roztoku (50 mM fosfátový pufr pH 7,0) obsahujícího enzym SpHyl (0,11IU ml1). Skleněná vialka byla uzavřena a umístěna do temperovaného třepacího termostatu na teplotu 37 °C. V předem určených intervalech (20, 40, 60 min, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 60 a 72 h) byl degradační roztok odebrán a nahrazen roztokem čerstvým. V každém časovém intervalu bylo spektrofotometricky stanoveno množství uvolněného HA/lauroyl HA do roztoku (Pepeliaev et al. 2017). Rychlost degradace [% hmotn./h] byla určena z lineární závislosti kumulativního uvolňování HA/lauroyl HA [% hmota.] na času degradace [h]. Všechny experimenty byly prováděny v duplikátu. Rychlost enzymatické degradace vláken z lauroylu HA v podmínkách in vitro byla 94,9 % hmotn./h. Při tomto obsahu enzymu byla rychlost enzymatické degradace velmi rychlá a vyhodnocení proběhlo pouze z prvních 3 časů celého experimentu (v delších časech již byl celý vzorek zdegradován).
Příklad 6: Vlákno z lauroylu hyaluronanu s vysokým podílem substituentu
Pro tvorbu vlákna byl jako vstupní surovina použit lauroyl hyaluronanu o molámí hmotnosti 3,4 x 105 g/mol a hmotnostním podílu substituentu 15,90 % hmota., připravený postupem dle příkladu 3. Rozpuštěním 15,42 g tohoto polymeru ve směsi tvořené 156 ml izopropanolu a 156 ml demineralizované vody byl připraven roztok o koncentraci 49 mg/ml. Po rozpuštění byl roztok převeden do injekční stříkačky a odplyněn pomocí centrifugy. Roztok byl dávkován rychlostí 200 μΐ/min do srážecí lázně tvořené směsí kyselina mléčná - izopropanol v poměru 1:4. Vlákno bylo navíjeno rychlostí 1,32 m/min. Následně bylo vlákno promyto v izopropanolu, pak v acetonu a nakonec zasušeno. Jemnost vlákna byla 8,3 tex, tloušťka 102 pm, pevnost 0,84 N a tažnost 22,3 %. Následně byla pomocí optického mikroskopu stanovena tloušťka vlákna po 20 min smočení: a) v demineralizované vodě, b) ve fosfátovém pufru. Následně byla vypočítána radiální bobtnavost vlákna jako podíl přírůstku tloušťky zbobtnalého vlákna vůči tloušťce výchozího suchého vlákna. Radiální bobtnavost činila 90 % v demineralizované vodě a 296 % ve fosfátovém pufru. Rychlost enzymatické degradace vláken z lauroylu HA v podmínkách in vitro, stanovená metodou popsanou v příkladu 5, byla 7,2 %/h (vyhodnocení bylo provedeno v oblasti 0 až 12 h degradace).
Příklad 7: Vlákno z palmitoylu hyaluronanu
Pro tvorbu vlákna byl jako vstupní surovina použit palmitoyl hyaluronanu o molámí hmotnosti 3,3 x 105 g/mol ahmotnostním podílu substituentu 13,97 % hmota., připravený postupem známým ze stavu techniky (WO 2014/082611 Al). Rozpuštěním 2,8 g tohoto polymeru ve směsi tvořené 26 ml izopropanolu a 26 ml demineralizované vody byl připraven roztok o koncentraci 54 mg/ml. Po rozpuštění byl roztok převeden do injekční stříkačky a odplyněn pomocí centrifugy. Roztok byl dávkován rychlostí 200 μΐ/min do srážecí lázně tvořené směsí kyselina mléčná - izopropanol v poměru 1:4. Vlákno bylo navíjeno rychlostí 1,45 m/min. Následně bylo vlákno promyto v izopropanolu, pak v acetonu a nakonec zasušeno. Jemnost vlákna byla 8,9 tex, tloušťka 98 pm, pevnost 0,62 N a tažnost 19,2 %. Následně byla pomocí optického mikroskopu stanovena tloušťka vlákna po 20 min smočení: a) v demineralizované vodě, b) ve fyziologickém roztoku (0,9 % vodný roztok NaCl). Následně byla vypočítána radiální bobtnavost vlákna jako podíl přírůstku tloušťky zbobtnalého vlákna vůči tloušťce výchozího suchého vlákna. Radiální bobtnavost činila 230 % v demineralizované vodě a 212 % ve fýziologickém roztoku.
Příklad 8: Dentální přípravek obsahující hyaluronan a ethylester hyaluronanu
Pro dentální přípravek bylo použito multifilové vlákno z hyaluronanu o molámí hmotnosti 4,4 x 105 g/mol, připravené postupem známým ze stavu techniky (WO 2012/089179), přičemž jemnost multifilu tvořeného 7 fibrilami byla 35 tex, a multifilové vlákno z ethylesteru hyaluronanu o molámí hmotnosti 2,3 x 105 g/mol a hmotnostním podílu substituentu 6,0 % hmota. (DS 52 %),
-30CZ 308980 B6 připravené postupem známým ze stavu techniky (US 5622707), přičemž jemnost multifilu tvořeného 7 fibrilami byla 37 tex. Na prstencovém zakrucovacím stroji VUB byla tato multifilová vlákna sdružena a společně zakroucena při rychlosti podávání vláken 10 m/min a otáčkách vřetene 2200 min1. Výsledný dentální přípravek v podobě zakroucené nitě měl průměr 285 pm a zákrut 220 m1.
Příklad 9: Dentální přípravek obsahující hyaluronan a benzylester hyaluronanu
Pro dentální přípravek bylo použito multifilové vlákno z hyaluronanu o molámí hmotnosti 4,4 x 105g/mol, připravené postupem známým ze stavu techniky (WO 2012/089179), přičemž jemnost multifilu tvořeného 7 fibrilami byla 35 tex, a multifilové vlákno z benzylesteru hyaluronanu o molámí hmotnosti 2,3 x 105 g/mol a hmotnostním podílu substituentu 25,7 % hmotn. (DS 95 %), připravené postupem známým ze stavu techniky (US 5622707), přičemž jemnost multifilu tvořeného 7 fibrilami byla 34 tex. Na prstencovém zakrucovacím stroji VUB byla tato multifilová vlákna sdružena a společně zakroucena při rychlosti podávání vláken 10 m/min a otáčkách vřetene 2200 min1. Výsledný dentální přípravek v podobě zakroucené nitě měl průměr 273 Lim a zákrut 220 m1.
Příklad 10: Sadatextilních jednotek v podobě pruhu textilie
Pro vrchní textilní jednotku byla použita monofilová vlákna z lauroylu HA o molámí hmotnosti 3,5 x 105 g/mol, hmotnostním podílu substituentu 14,41 % hmotn. a jemnosti 8,2 tex připravená obdobným postupem jako v příkladu 6. Na prstencovém zakrucovacím stroji VUB byla sdmžena a společně zakroucena 2 tato vlákna při rychlosti podávání vláken 10 m/min a otáčkách vřetene 3000 min1. Výsledná nit měla zákrut 300 m1. Následně byly připraveny 2 osnovy, každá tvořená 4 nitěmi. Pro tvorbu textilie byl použit dvoulůžkový osnovní pletací stroj Comez s dělením G12 (12 jehel na 2,54 mm) - raší. Na přední i zadní lůžko stroje byly osazeny 3 jazýčkové jehly. Následně byl pomocí dvou kladecích přístrojů upleten pmh oboulícní textilie v trikotové vazbě s uzavřenými očky (vzorce kladecích přístrojů - přední: 2-2/2-1/2-2/2-3//; zadní: 2-1/2-2/2-3/22//). Výsledná šířka pmhu textilie byla 7 mm. Textilní jednotka v podobě pmhu textilie je na obr. 2 b.
Pro spodní textilní jednotku byla použita monofilová vlákna z hyaluronanu o molámí hmotnosti 4,4 x 105 g/mol a jemnosti 8,3 tex, připravená postupem známým ze stavu techniky (WO 2012/089179). Na prstencovém zakrucovacím stroji VUB byla sdmžena a společně zakroucena 2 tato vlákna při rychlosti podávání vláken 10 m/min a otáčkách vřetene 3000 min- f Výsledná nit měla zákrut 300 m1. Následně byly připraveny 2 osnovy, každá tvořená 4 nitěmi. Na dvoulůžkovém osnovním pletacím stroji Comez s dělením G12 byl upleten pmh textilie shodným postupem, jako je uvedeno u vrchní textilní jednotky. Výsledná šířka pmhu textilie byla 7 mm.
Příklad 11: Sadatextilních jednotek v podobě splétané nitě
Byla použita monofilová vlákna z hyaluronanu o molámí hmotnosti 3,99 x 105 g/mol a jemnosti 8,5 tex, připravená postupem známým ze stavu techniky (WO 2012/089179), a vlákna z lauroylu HA o molámí hmotnosti 3,5 x 105 g/mol, jemnosti 8,9 tex a hmotnostním podílu substituentu 16,45 % hmotn., připravená obdobným postupem jako v příkladu 6. Z těchto vláken byla na horizontálním splétacím stroji Steeger vytvořena série splétaných nití (textilních jednotek), které obsahovaly kombinaci vláken z hyaluronanu a vláken z lauroylu hyaluronanu, přičemž jednotlivé ÚPY vlákna byly v nitech zastoupeny v různém počtu; celkem každá nit obsahovala 16 vláken. Strukturní charakteristiky jednotlivých textilních jednotek v podobě nitě jsou uvedeny v tabulce 11. Hodnoty hmotnostního poměm vláken v niti Pha : Pd (zde poměr hyaluronan : lauroyl HA) byly vypočítány podle vztahů
Pha = Nha x Tha / (Nha x Tha + Nd x Td) x 100
-31CZ 308980 B6
Pd — Nd x TD / (Nha x Tha + Nd x Td) x 100, kde PHAje hmotnostní podíl vláken z hyaluronanu [% hmota.], Pd = je hmotnostní podíl vláken z nepolárního derivátu HA [% hmota.], Nha je počet vláken z hyaluronanu v niti, Tha je jemnost vláken z hyaluronanu, Nd je počet vláken z nepolárního derivátu HA v niti a Td je jemnost vláken z nepolárního derivátu HA. Pro stanovení rychlosti enzymatické degradace nití v podmínkách in vitro byla adaptována metodika známá ze stavu techniky, která byla původně vyvinuta pro studium degradace hydrogelů na bázi hyaluronanu (Bobula et al. 2017) a tenkých filmů na bázi hyaluronanu (Chmelař et al. 2019). Zjednodušeně, vzorek nitě (10 mg ± 0,5 mg) byl vložen do skleněné vialky a zalit 1 ml degradačního roztoku (50 mM fosfátový pufr pH 7,0) obsahujícího enzym SpHyl (0,0033 IU ml1). Skleněná vialka byla uzavřena a umístěna do temperovaného třepacího termostatu na teplotu 37 °C. V předem určených intervalech (20, 40, 60 min, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 60 a 72 h) byl degradační roztok odebrán a nahrazen roztokem čerstvým. V každém časovém intervalu bylo spektrofotometricky stanoveno množství uvolněného HA/lauroyl HA do roztoku (Pepeliaev et al. 2017). Rychlost degradace [% hmota./h] byla určena z lineární závislosti kumulativního uvolňování HA/lauroyl HA [% hmota.] na času degradace [h]. Všechny experimenty byly prováděny v duplikátu. V tabulce 11 jsou uvedeny 2 rychlosti degradace pro každý vzorek. První číslo značí degradací nativního hyaluronanu (vyhodnocováno z odběrů degradací provedených v časových intervalech 0 až 2 h) a druhá hodnota je vyhodnocena z oblastí, ve kterých je degradován lauroyl hyaluronan (střední a spodní textilní jednotka - časy 2 až 4 h, vrchní textilní jednotka - časy 2 až 8 h). Z výsledků uvedených v tabulce 11 je zřejmé, že s rostoucím hmotnostním podílem vláken z lauroylu HA v textilní jednotce klesá rychlost její enzymatické degradace.
Tabulka 11
| Textilní jednotka | Materiálové složení | Počet vláken v niti | Hmotnostní poměr vláken Pha : Pd | Průměr nitě* [um] | Rychlost enzymatické degradace [%/h] |
| Vrchní | Hyaluronan | 4 | 24 : 76 | 551 | 22,24/10,29 |
| Lauroyl HA | 12 | ||||
| Střední | Hyaluronan | 8 | 49 : 51 | 551 | 31,86/14,64 |
| Lauroyl HA | 8 | ||||
| Spodní | Hyaluronan | 12 | 74 : 26 | 512 | 82,88/16,96 |
| Lauroyl HA | 4 | ||||
| * Stanoveno pomocí optické | ίο mikros | copu |
Příklad 12: Bobtnání dentálního přípravku ve slinách
Byla použita monofilová vlákna z hyaluronanu, připravená postupem známým ze stavu techniky (WO2012089179), monofilová vlákna z lauroylu HA, připravená obdobným postupem jako v příkladu 6 a monofilová vlákna z palmitoylu HA, připravená obdobným postupem jako v příkladu 7. Molámí hmotnosti vláken, jemnosti a v případě nepolárních derivátů hmotnostní podíly substituentu jsou uvedeny v tabulce 12. Z těchto vláken byla na horizontálním splétacím stroji Steeger vytvořena série splétaných nití, které obsahovaly kombinaci vláken z hyaluronanu a vláken z nepolárního derivátu hyaluronanu (lauroylu HA nebo Palmitoylu HA), přičemž jednotlivé typy vlákna byly v nitech zastoupeny ve stejném nebo v různém počta; celkem každá nit obsahovala 16 vláken. Strukturní charakteristiky jednotlivých variant dentálního přípravku v podobě nitě jsou uvedeny v tabulce 12. Hodnoty hmotnostního poměru vláken v niti Pha : Pd byly vypočítány podle vztahů uvedených v příkladu 11.
-32CZ 308980 B6
Pro každou variantu byl pomocí optického mikroskopu stanoven průměr nitě v suchém stavu a průměry nitě po smočení ve slinách po dobu 20 min a 90 min. Ukázka časového průběhu bobtnání je zaznamenán na snímcích na obr. 3. Výsledky jsou graficky znázorněny na obr. 6.
Tabulka 12. Charakteristiky variant dentálního přípravku v podobě nitě obsahující vlákna z hyaluronanu a vlákna z nepolárního derivátu hyaluronanu v různém hmotnostním poměru.
| Varianta | Materiálové složení | Molámí hmotnost [g/mol] | Hmotnostní podíl substituentu [% hmota.] | Jemnost vlákna [tex] | Počet vláken v niti | Hmotnost ní poměr vláken Pha : Pd |
| A | Hyaluronan | 3,99 x 105 | N/A | 8,7 | 8 | 52 : 48 |
| Lauroyl HA | 3,4 x 105 | 13,11 | 7,9 | 8 | ||
| B | Hyaluronan | 3,99 x 105 | N/A | 8,3 | 4 | 24 : 76 |
| Lauroyl HA | 3,5 x 105 | 16,45 | 8,7 | 12 | ||
| C | Hyaluronan | 3,99 x 105 | N/A | 8,1 | 8 | 49 : 51 |
| Lauroyl HA | 3,5 x 105 | 16,36 | 8,4 | 8 | ||
| D | Hyaluronan | 3,99 x 105 | N/A | 8,3 | 12 | 74 : 26 |
| Lauroyl HA | 3,5 x 105 | 16,45 | 8,7 | 4 | ||
| E | Hyaluronan | 6,0 x 105 | N/A | 10,3 | 8 | 52 : 48 |
| Palmitoyl HA | 3,1 x 105 | 14,03 | 9,4 | 8 |
Příklad 13: Textilní jednotky s obsahem oktenidinu
Byla použita vlákna z hyaluronanu, připravená postupem známým ze stavu techniky (WO2012089179), monofilová vlákna z lauroylu HA, připravená obdobným postupem jako v příkladech 5 a 6 a monofilová vlákna z palmitoylu HA, připravená obdobným postupem jako v příkladu 7. Molámí hmotnosti a v případě nepolárních derivátů hmotnostní podíly substituentu j sou uvedeny v tabulce 13. Z těchto vláken byla na horizontálním splétacím stroji Steeger vytvořena série splétaných nití, které obsahovaly buď jeden typ vláken, nebo kombinaci vláken z hyaluronanu a vláken z nepolárního derivátu hyaluronanu (lauroylu HA nebo Palmitoylu HA). Nitě obsahovaly dohromady vždy 16 vláken. Pokud se jednalo o kombinaci vláken, pak nit obsahovala 8 vláken z hyaluronanu a 8 vláken z nepolárního derivátu HA. Charakteristiky jednotlivých variant textilních jednotek v podobě nitě jsou uvedeny v tabulce 13.
Tabulka 13. Charakteristiky variant textilní jednotky v podobě nitě obsahující vlákna z hyaluronanu a vlákna z nepolárního derivátu hyaluronanu.
| Varianta nitě | Materiálové složení | Molámí hmotnost [g/mol] | Hmotnostní podíl substituentu [% hmota.] | Jemnost vlákna [tex] | Průměr nitě [um] |
| A | Palmitoyl HA | 3,3 x 105 | 13,97 | 8,9 | 545 |
| B | Palmitoyl HA | 9,9 x 105 | 23,09 | 8,8 | 635 |
| C | Hyaluronan | 6,0 x 105 | — | 10,4 | 565 |
| Palmitoyl HA | 3,3 x 105 | 13,97 | 8,9 | ||
| D | Lauroyl HA | 9,9 x 105 | 10,26 | 4,4 | 468 |
-33CZ 308980 B6
| E | Lauroyl HA | 3,3 x 105 | 18,24 | 10,1 | 627 |
| F | Hyaluronan | 6,0 x 105 | — | 10,4 | 461 |
| Lauroyl HA | 9,9 χ 105 | 10,26 | 4,4 | ||
| G | Hyaluronan | 6,0 χ 105 | - | 10,4 | 573 |
Následně byla každá nit rozdělena na 3 úseky, které byly pomocí laboratorního horizontálního fúláru Wemer-Mathis naimpregnovány roztokem oktenidin dihydrochloridu při 3 různých koncentracích (2 mg/ml, 4 mg/ml, 6 mg/ml). Jako rozpouštědlo byl použit ethanol. Pro všechny varianty byla nastavena rychlost válců 1 m/min a shodný přítlak válců 30 %. Následovalo odpaření rozpouštědla při laboratorní teplotě. Hmotnostní podíl oktenidinu v jednotlivých variantách nitě je uveden v tabulce 14.
Tabulka 14. Obsah oktenidinu u jednotlivých variant textilní jednotky v podobě nitě při různé koncentraci roztoku oktenidinu
| Varianta nitě | Materiálové složení (hmotnostní podíl substituentu) | Hmotnostní podíl oktenidinu | ||
| [% hmota. | ||||
| 2 mg/ml | 4 mg/ml | 6 mg/ml | ||
| A | Palmitoyl HA (13,97 % hmota.) | 0,23 | 0,42 | 0,73 |
| B | Palmitoyl HA (23,09 % hmota.) | 0,22 | 0,41 | 0,64 |
| C | Palmitoyl HA (13,97 % hmota.) | 0,21 | 0,35 | 0,87 |
| Hyaluronan | ||||
| D | Lauroyl HA (10,26 % hmota.) | — | 0,56 | 0,98 |
| E | Lauroyl HA (18,24 % hmota.) | 0,19 | 0,35 | 0,59 |
| F | Hyaluronan | 0,22 | 0,35 | 0,69 |
| Lauroyl HA (10,26 % hmota.) | ||||
| G | Hyaluronan | 0,20 | 0,36 | 0,67 |
Příklad 14: Distribuce oktenidinu v dentálním přípravku obsahujícím vlákna z hyaluronanu a vlákna z lauroylu hyaluronanu
Byla použita monofilová vlákna z hyaluronanu, připravená postupem známým ze stavu techniky (WO 2012089179), a monofilová vlákna z lauroylu HA, připravená obdobným postupem jako v příkladech 5 a 6. Molámí hmotnosti vláken, jemnosti a v případě lauroylu HA hmotnostní podíly substituentu jsou uvedeny v tabulce 15. Z těchto vláken byla na horizontálním splétacím stroji Steeger vytvořena série splétaných nití, které obsahovaly kombinaci vláken z hyaluronanu a vláken z lauroylu hyaluronanu, přičemž jednotlivé typy vlákna byly v nitech zastoupeny v různém počtu; celkem každá nit obsahovala 16 vláken. Charakteristiky jednotlivých variant vláken a nití jsou uvedeny v tabulce 15 a tabulce 16. Hmotnostní poměr vláken z hyaluronanu vůči vláknům z lauroylu HA (Pha : Pd) byl vypočítán stejně jako v příkladu 12. Potom byly jednotlivé varianty nitě pomocí jehlové trysky naimpregnovány roztokem oktenidin dihydrochloridu. Pro všechny varianty byla použita stejná koncentrace oktenidinu v roztoku 2,72 mg/ml. Jako rozpouštědlo byl použit ethanol. Pro nános byla použita rychlost dávkování 0,1 ml/min. Nit byla převíjena rychlostí 2 m/min. Rozpouštědlo bylo z nití odpařeno pomocí deskových infrazářičů. Následně byly odebrány vzorky naimpregnovaných nití; tyto vzorky byly rozpleteny a byla oddělena vlákna z HA a vlákna z lauroylu HA (vlákna jsou vizuálně odlišná). U obou typů vláken pak byl stanoven hmotnostní podíl oktenidinu. Výsledné hodnoty hmotnostního podílu oktenidinu v niti a v jednotlivých vlákenných složkách je uveden v tabulce 16. Tabulka rovněž obsahuje údaje o distribuci oktenidinu mezi vlákenné složky jednotlivých variant nitě. Relativní množství oktenidinu ROha [% hmota.] ve vláknech z hyaluronanu a relativní množství oktenidinu ROd [% hmota.] ve vláknech z nepolárního derivátu (lauroylu) vztažené k celkovému hmotnostnímu podílu oktenidinu OKTt [% hmota.] v textilní jednotce (niti) byly vypočítány podle vztahů
-34CZ 308980 B6
ROha — OKTha x Pha/OKTt
ROd = OKTD x Pd/OKTt, kde OKTha [% hmoto.] je hmotnostní podíl oktenidinu ve vláknech z HA, Pha [% hmota.] je hmotnostní podíl vláken z hyaluronanu v niti, OKTd [% hmota.] je hmotnostní podíl oktenidinu ve vláknech z nepolárního derivátu HA (zde lauroylu HA) a Pd [% hmota.] je hmotnostní podíl vláken z nepolárního derivátu HA v niti [% hmota.]. Z výsledků je zřejmé, že oktenidin se přednostně deponuje na vlákna/do vláken z lauroylu HA, v menším množství pak na vlákna/do vláken z HA (další komentář výsledků viz podstata vynálezu).
Tabulka 15. Charakteristiky variant dentálního přípravku v podobě nitě, obsahující vlákna z hyaluronanu a vlákna z lauroylu hyaluronanu
| Varianta dentálního přípravku | Materiálové složení | Molámí hmotnost [g/mol] | Hmotnostní podíl substituentu [% hmota.] | Jemnost vlákna [tex] | Počet vláken v niti | Průměr nitě [um] |
| A | Hyaluronan | 3,99 x 105 | - | 8,5 | 8 | 495* |
| Lauroyl HA | 3,5 x 105 | 9,87 | 8,8 | 8 | ||
| B | Hyaluronan | 3,99 x 105 | - | 8,6 | 8 | 483* |
| Lauroyl HA | 3,2 x 105 | 12,98 | 8,9 | 8 | ||
| C | Hyaluronan | 3,99 x 105 | — | 8,7 | 8 | 486* |
| Lauroyl HA | 3,5 x 105 | 16,45 | 8,8 | 8 | ||
| D | Hyaluronan | 3,99 x 105 | - | 8,2 | 4 | 498* |
| Lauroyl HA | 3,5 x 105 | 16,45 | 8,7 | 12 | ||
| E | Hyaluronan | 3,99 x 105 | — | 8,5 | 4 | 510** |
| Lauroyl HA | 3,5 x 105 | 16,45 | 9,0 | 12 |
* Průměr nitě stanoven laserovým snímačem; ** Průměr nitě stanoven pomocí optického mikroskopu;
Tabulka 16. Obsah oktenidinu v niti a distribuce oktenidinu v jejích vlákenných složkách při různém hmotnostním poměru vláken v niti a různém hmotnostním podílu substituentu v lauroylu HA.
| Varianta | Vlákenná složka | Hmotnostní podíl oktenidinu ve vlákně [% hmota.] | Relativní množství oktenidinu ve vlákně [% hmota.] | Hmotnostní podíl oktenidinu v niti [% hmota.] | Hmotnostní poměr vláken PHA : PD |
| A | Hyaluronan | 0,06 | 24 | 0,11 | 49:51 |
| Lauroyl HA | 0,17 | 76 | |||
| B | Hyaluronan | 0,05 | 23 | 0,10 | 49:51 |
| Lauroyl HA | 0,16 | 77 | |||
| C | Hyaluronan | 0,04 | 19 | 0,10 | 50:50 |
| Lauroyl HA | 0,16 | 81 | |||
| D | Hyaluronan | 0,03 | 7 | 0,10 | 24:76 |
-35CZ 308980 B6
| Lauroyl HA | 0,13 | 93 | |||
| E | Hyaluronan | 0,06 | 51 | 0,08 | 74:26 |
| Lauroyl HA | 0,16 | 49 |
Příklad 15: Antimikrobiální účinnost dentálního přípravku s obsahem oktenidinu
Byla použita monofilová vlákna z hyaluronanu o molámí hmotnosti 3,99 x 105 g/mol a jemnosti 8,1 tex, připravená postupem známým ze stavu techniky (WO 2012/089179) a vlákna z lauroylu HA o molámí hmotnosti 3,5 x 105 g/mol, hmotnostním podílu substituentu 13,7 % hmota, a jemnosti 9,2 tex, připravená obdobným postupem jako v příkladech 5 a 6. Z těchto vláken byla na horizontálním splétacím stroji Steeger vytvořena splétaná nit, která obsahovala osm vláken z hyaluronanu a osm vláken z lauroylu HA. Průměr nitě stanovený laserovým snímačem byl 517 pm. Následně byla nit rozdělena na pět úseků, z nichž jeden byl ponechán jako kontrola bez oktenidinu a čtyři byly pomocí jehlové trysky naimpregnovány roztokem oktenidin dihydrochloridu v ethanolu s následným odpařením rozpouštědla pomocí deskových infrazářičů. Pro nános byly použity čtyři různé koncentrace oktenidinu a různé rychlosti dávkování. Nit byla převíjena rychlostí 1,9 m/min. Tímto způsobem bylo získáno 5 variant nití s různým hmotnostním podílem oktenidinu v niti (viz tabulka 17). Vzorky nití byly následně vysterilizovány pomocí ethylenoxidu.
Tabulka 17. Procesní parametry nánosování a obsah oktenidinu u jednotlivých variant dentálního přípravku.
| Varianta přípravku | Koncentrace roztoku [mg/ml] | Dávkování [ml/min] | Hmotnostní podíl oktenidinu [% hmota.] | Přítomnost inhibiční zóny |
| A | — | — | 0,00 | NE |
| B | 1,75 | 0,1 | 0,07 | ANO |
| C | 3,06 | 0,1 | 0,11 | ANO |
| D | 2,72 | 0,15 | 0,15 | ANO |
| E | 4,20 | 0,1 | 0,19 | ANO |
Antimikrobiální účinnost dentálních přípravků v podobě nití byla testována metodou inhibičních zón na kmeni Aggregatibacter actinomycetemcomitans. Připravená buněčná suspenze byla nanesena v celé ploše na Petriho misku s agarem. Následně byly na agar uloženy tři vzorky nití. Misky byly uloženy do anaerostatu s anaerogenem a následně byly inkubovány v termostatu při 37 °C, dokud nebyly porostlé souvislou vrstvou kultury.
Antimikrobiální účinnost dentálního přípravku byla vyhodnocena dle přítomnosti inhibiční zóny pokud byla inhibiční zóna zřetelná na všech třech vzorcích nitě uložených na misce s agarem, byla varianta vyhodnocena jako účinná (viz obr. 5 a tabulka 17).
Příklad 16: Textilní jednotky z hyaluronanu s obsahem oktenidinu a jejich bezpečnost v prostředí in vivo
Byla použita monofilová vlákna z hyaluronanu o molámí hmotnosti 3,7 x 105 g/mol, jemnosti 8,3 tex, pevnosti 0,9 N a tažnosti 10,8%, připravená postupem známým ze stavu techniky (WO 2012/089179). Z 8 těchto vláken byla na horizontálním splétacím stroji Steeger vytvořena splétaná nit o průměru 380 pm (stanoveno pomocí optického mikroskopu). Následně byla nit rozdělena na 4 úseky, z nichž 3 byly pomocí horizontálního laboratorního fulám Roaches naimpregnovány roztokem oktenidin dihydrochloridu v ethanolu při třech různých koncentracích (1 mg/ml, 4 mg/ml, 10 mg/ml). Jako rozpouštědlo byl použit ethanol. Pro všechny varianty byla nastavena rychlost válců 2 m/min a shodný přítlak válců 350 kPa (3,5 bar). Následovalo odpaření
-36CZ 308980 B6 rozpouštědla při laboratorní teplotě. 1 úsek nitě byl ponechán jako kontrola bez oktenidinu. Tímto způsobem byly vytvořeny 4 varianty textilní jednotky s různým hmotnostním podílem oktenidinu v niti, které byly následně vysterilizovány pomocí ethylenoxidu. Obsah oktenidinu na jednotlivých variantách textilní jednotky po sterilizaci je uveden v tabulce 18.
Tabulka 18. Obsah oktenidinu u jednotlivých variant textilní jednotky z hyaluronanu při různé koncentraci roztoku oktenidinu
| Varianta textilní jednotky (nitě) | Koncentrace roztoku [mg/ml] | Hmotnostní podíl oktenidinu [% hmota.] |
| A | 0 | 0,00 |
| B | 1 | 0,03 |
| C | 4 | 0,13 |
| D | 10 | 0,38 |
Varianty dentálního přípravku A, B, C a D byly následujícím způsobem implantovány do dásně králíka. Králíci byli uvedeni do celkové anestézie. Následně byl oboustranně proveden 1,5 až 2,0 cm dlouhý řez sliznicí alveolámího výběžku dolní čelisti v oblasti od 2. řezáku směrem distálně. Na obou polovinách dolní čelisti byla do dásně v místě slizničního řezu vložena dle příslušnosti zvířete do pokusné skupiny testovaná textilní jednotka, resp. nit o délce 1 cm. Následně byla provedena sutura slizničních řezů pomocí nevstřebatelného šití (Premilene). Králíci byli rozděleni do čtyř skupin, přičemž u jednotlivé skupiny byla vždy implantována pouze jedna varianta textilní jednotky v podobě nitě s oktenidinem. Králíci byli utraceni po 14 dnech od vložení přípravku. Histologické vyšetření dásně u kontrolní skupiny A potvrdilo přítomnost reparativního procesu v místě řezu (novotvořená vazivová tkáň). Stejný nález se opakoval i u králíků, kterým byl implantován dentální přípravek obsahující oktenidin (varianty B, C a D)
V žádném z těchto vzorků nebyl zastižen zbytek testovaného preparátu. Dále nebyla zastižena žádná negativní reakce na přítomnost testovaného preparátu, popř. použitého antiseptika, a to ani při nejvyšším hmotnostním podílu v niti.
Příklad 17: Sada dvou textilních jednotek obsahujících vlákna z lauroylu HA s různým podílem substituentu, jejich bezpečnost a biodegradace v prostředí in vivo
A) Vrchní textilní jednotka
Byla použita monofdová vlákna z hyaluronanu o molámí hmotnosti 3,7 x 105 g/mol a jemnosti 8,3 tex, připravená postupem známým ze stavu techniky (WO 2012/089179) a vlákna z lauroylu HA popsaná v příkladu 6. Z těchto vláken byla na horizontálním splétacím stroji Steeger vytvořena splétaná nit, která obsahovala osm vláken z hyaluronanu a 8 vláken z lauroylu HA. Průměr nitě byl 537 pm (stanoveno pomocí optického mikroskopu). Následně byla nit pomocí laboratorního horizontálního fuláru Roaches naimpregnována roztokem oktenidin dihydrochloridu v ethanolu o koncentraci 2 mg/ml s následným odpařením rozpouštědla při laboratorní teplotě. Pro nános byla nastavena rychlost válců 2 m/min a přítlak válců 350 kPa (3,5 bar). Výsledný hmotnostní podíl oktenidinu v niti po odpaření rozpouštědla byl 0,13 % hmota. Nit byla následně vysterilizována pomocí ethylenoxidu.
B) Spodní textilní jednotka
Byla použita monofdová vlákna z hyaluronanu o molámí hmotnosti 3,7 x 105 g/mol a jemnosti 8,5 tex, připravená postupem známým ze stavu techniky (WO 2012/089179) a vlákna z lauroylu HA popsaná v příkladu 5. Z vláken byla na horizontálním splétacím stroji Steeger vytvořena splétaná nit, která obsahovala 8 vláken z hyaluronanu a 8 vláken z lauroylu HA. Průměr nitě byl 501 pm
-37CZ 308980 B6 (stanoveno pomocí optického mikroskopu). Následně byla nit pomocí laboratorního horizontálního taláru Roaches naimpregnována roztokem oktenidin dihydrochloridu v ethanolu o koncentraci 2 mg/ml s následným odpařením rozpouštědla při laboratorní teplotě. Pro nános byla nastavena rychlost válců 2 m/min a přítlak válců 350 kPa (3,5 bar). Výsledný hmotnostní podíl oktenidinu v niti po odpaření rozpouštědla byl 0,11 % hmota. Nit byla následně vysterilizována pomocí ethylenoxidu.
Vzorky A a B byly implantovány do dásně králíka způsobem popsaným v příkladu 16. Po dvou týdnech od vložení testovaného dentálního přípravku do dásně byla zvířata uvedena do celkové anestezie a byl proveden odběr krve. Následně byla zvířata utracena předávkováním celkových anestetik a bylo provedeno makroskopické vyšetření dolní čelisti v místech, kde byl do dásně vložen testovaný přípravek. Poté byly z dolní čelisti odebrány vzorky dásně a případný zbytek implantovaného materiálu pro histologické vyšetření a chemickou analýzu (vyhodnocení degradace). Vzorky z dásně byly zpracovány pomocí kryometody. Preparáty byly ošetřeny pomocí montovacího média Tissue-Tek o.c.t. a následně zmraženy na -19 °C. Všechny preparáty byly barveny pomocí hematoxylinu a cosinu.
U králíků, kterým byla implantována vrchní textilní jednotka (varianta A), byla v místě aplikace testovaného preparátu nalezena gelovitá hmota, která si stále udržovala jistou soudržnost a dala se natáhnout do původního tvaru vlákna. Následná chemická analýza potvrdila, že se jednalo o zbytky textilní jednotky (nitě), obsahující částečně degradovaný lauroyl hyaluronanu. Histologické vyšetření dásně králíků potvrdilo přetrvávání testovaného preparátu v místě aplikace.
U králíků, kterým byla implantována spodní textilní jednotka (varianta B), nebyly v místě aplikace testovaného preparátu nalezeny žádné zbytky implantované textilní jednotky (nitě). Histologické vyšetření dásně králíků potvrdilo přítomnost eosinofilních buněk. Samotný preparát nalezen nebyl.
Provedený in vivo test potvrdil, že vrchní a spodní textilní jednotka degradovala rozdílně. Jednotka obsahující vlákna z lauroylu HA s vyšším hmotnostním podílem substituentu (vázaného lauroylu) byla v místě implantace nalezena i po 2 týdnech, zatímco jednotka s nižším hmotnostním podílem substituentu v lauroylu HA již byla vstřebána. Tyto výsledky korespondují se stanovením rychlosti enzymatické degradace vláken z lauroylu HA v prostředí in vitro (viz hodnoty v příkladech 5 a 6). Výsledky testu nenaznačují, že by testovaný preparát měl negativní vliv na vnitřní orgány zvířete, nebo na měkké tkáně ve svém okolí.
Příklad 18: Sada tří textilních jednotek obsahujících vlákna z lauroylu HA s různým podílem substituentu, jejich bezpečnost a biodegradace v prostředí in vivo
A) Vrchní textilní jednotka
Byla použita monofilová vlákna z hyaluronanu o molámí hmotnosti 3,99 x 105 g/mol a jemnosti 8,2 tex, připravená postupem známým ze stavu techniky (WO 2012089179), a vlákna z lauroylu HA o molámí hmotnosti 3,5 x 105 g/mol, hmotnostním podílu substituentu 16,36 % hmota, a jemnosti 8,6 tex, připravená obdobným postupem jako v příkladu 6. Rychlost enzymatické degradace vláken z lauroylu HA v podmínkách in vitro, stanovená metodou popsanou v příkladu 5, byla 8,9 % hmotn./h (vyhodnocení z odběrů provedených v časech 3 až 12 h, do 3. hodiny byla degradace velmi pomalá a projevovalo se spíše bobtnání vláken). Z vláken byla na horizontálním splétacím stroji Steeger vytvořena splétaná nit, která obsahovala 8 vláken z hyaluronanu a 8 vláken z lauroylu HA. Průměr nitě stanovený laserovým snímačem byl 515 í/m. Následně byla nit pomocí jehlové trysky naimpregnována roztokem oktenidin dihydrochloridu o koncentraci 2,72 mg/ml. Jako rozpouštědlo byl použit ethanol. Pro nános byla použita rychlost dávkování 0,1 ml/min. Nit byla převíjena rychlostí 1,9 m/min. Rozpouštědlo bylo z nití odpařeno pomocí deskových infrazářičů. Nit byla vysterilizována pomocí ethylenoxidu. Hmotnostní podíl oktenidinu v niti po sterilizaci byl 0,11 % hmota.
-38CZ 308980 B6
B) Střední textilní jednotka
Byla použita monofilová vlákna z hyaluronanu o molámí hmotnosti 3,99 x 105 g/mol a jemnosti 8,2 tex, připravená postupem známým ze stavu techniky (WO 2012089179), a vlákna z lauroylu HA o molámí hmotnosti 3,2 x 105 g/mol, hmotnostním podílu substituentu 12,98 % hmota, a jemnosti 9,3 tex, připravená obdobným postupem jako v příkladech 5 a 6. Rychlost enzymatické degradace vláken z lauroylu HA v podmínkách in vitro, stanovená metodou popsanou v příkladu 11, byla 10,4 % hmota./h (vyhodnocení provedeno z odběrů provedených v časech 3 až 10 h, do 3. hodiny byla degradace velmi pomalá a projevovalo se spíše bobtnání vláken). Z vláken byla na horizontálním splétacím stroji Steeger vytvořena splétaná nit, která obsahovala 8 vláken z hyaluronanu a 8 vláken z lauroylu HA. Průměr nitě stanovený laserovým snímačem byl 501 μνα. Následně byla nit pomocí jehlové trysky naimpregnována roztokem oktenidin dihydrochloridu o koncentraci 3,06 mg/ml. Jako rozpouštědlo byl použit ethanol. Pro nános byla použita rychlost dávkování 0,1 ml/min. Nit byla převíjena rychlostí 1,9 m/min. Rozpouštědlo bylo z nití odpařeno pomocí deskových infrazářičů. Nit byla vysterilizována pomocí ethylenoxidu. Hmotnostní podíl oktenidinu v niti po sterilizaci byl 0,11 % hmota.
C) Spodní textilní jednotka
Byla použita monofilová vlákna z hyaluronanu o molámí hmotnosti 3,99 x 105 g/mol a jemnosti 8,2 tex, připravená postupem známým ze stavu techniky (WO 2012/089179), a vlákna z lauroylu HA o molámí hmotnosti 3,5 x 105 g/mol, hmotnostním podílu substituentu 9,87 % hmota, a jemnosti 8,9 tex, připravená obdobným postupem jako v příkladu 5. Rychlost enzymatické degradace vláken z lauroylu HA v podmínkách in vitro, stanovená metodou popsanou v příkladu 11, byla 32,3 % hmota./h (vyhodnocení provedeno z odběrů provedených v časech 0 až 3 h, bobtnání se pro tato rychle degradující vlákna neprojevilo). Z vláken byla na horizontálním splétacím stroji Steeger vytvořena splétaná nit, která obsahovala 8 vláken z hyaluronanu a osm vláken z lauroylu HA. Průměr nitě stanovený laserovým snímačem byl 503 μην Následně byla nit pomocí jehlové trysky naimpregnována roztokem oktenidin dihydrochloridu o koncentraci 2,72 mg/ml. Jako rozpouštědlo byl použit ethanol. Pro nános byla použita rychlost dávkování 0,1 ml/min. Nit byla převíjena rychlostí 1,9 m/min. Rozpouštědlo bylo z nití odpařeno pomocí deskových infrazářičů. Nit byla vysterilizována pomocí ethylenoxidu Hmotnostní podíl oktenidinu v niti po sterilizaci byl 0,12 % hmota.
Textilní jednotky A, B a C byly implantovány do dásně králíka způsobem popsaným v příkladu 16. Do sliznice však byly v tomto případě vloženy všechny tři testované textilní jednotky (tedy sada tří nití), a to od každé varianty úsek nitě o délce 1 cm, celkem tedy 3 cm dentálního přípravku na každou stranu dolní čelisti.
U jednotlivých skupin králíků byl dentální přípravek ponechán v dásni různý časový úsek od implantace, a to 2 dny, 2 týdny, 4 týdny a 6 týdnů. Následně bylo provedeno vyšetření a odběry způsobem popsaným v příkladu 17.
Histologické vyšetření králíků s odběrem po 2 dnech prokázalo přítomnost testovaného dentálního přípravku, a to jak ve formě neporušených vláken (pravděpodobně varianta A a B), tak i ve formě zbytků materiálu v mezibuněčné hmotě (pravděpodobně varianta C). Podobné výsledky byly dosaženy i u králíků s odběrem po 2 týdnech, kdy byla na histologickém preparátu opět zastižena nit, obsahující téměř neporušená vlákna a zároveň zbytky vláken v jejich těsném okolí (viz obr. 4a). U skupin, kde byl odběr proveden po 4 týdnech a po 6 týdnech, již v žádném z preparátu nebyl nalezen testovaný dentální přípravek, ale pouze zmnožení reparativní tkáně v místě aplikace materiálu (viz obr. 4b). Místo vložení dentálního přípravku bylo zhojeno ad integrum. Okolí implantovaného dentálního přípravku neneslo žádné známky zánětlivé reakce, popř. jakéhokoliv jiného poškození. Histologický bylo prokázáno, že testovaný materiál vydržel jistě po dobu dvou týdnů, na druhou stranu při kontrole ve 4 týdnech byl již plně resorbován a v místě aplikace byla pouze reparativní tkáň. Po šesti týdnech již bylo místo aplikace plně zhojeno.
-39CZ 308980 B6
Příklad 19: Srovnání dentálního přípravku v podobě nitě s dentálním přípravkem v podobě gelu v rámci in vivo testování
Pro srovnávací in vivo test na králičím modelu byl použit dentální přípravek podle vynálezu v podobě sady, popsaný v příkladu 18a komerční dentální přípravek Pocket-X®Gel (Prudentix Ltd, Izrael), vycházející z patentového spisu WO 18/158764, který dle informace v příbalovém letáku obsahoval purifikovanou vodu, poloxamer 407, fenoxyethanol, kyselinu hyaluronovou (0,8 %) a oktenidin hydrochlorid (0,625 %).
týden před vlastní implantací dentálních přípravků byl následujícím postupem vytvořen zvířatům v horní i dolní čelisti chobot: Králíci byli uvedeni do celkové anestezie. Následně jim byl náhorní i dolní čelisti proveden slizniční řez, který začínal na hrotu alveolámího hřebene v oblasti distálně od levého řezáku, v úrovni levého řezáku se řez stočil vestibulámě a byl veden v gingiválním sulcu levého a pravého řezáku a poté se stočil distálně od pravého řezáku opět na hrot alveolámího hřebene. Takto vytvořený lalok byl odklopen a byla obnažena alveolámí kost čelisti. Pomocí mikromotoru s tvrdokovovým vrtáčkem kulovitého tvaru byly sneseny cca 2 mm vestibulámí lamely alveolámí kosti čelisti kryjící krčkovou část kořenů zubů a do rány (do místa odbroušené kosti) bylo vloženo retrakční vlákno (ve stomatologii běžně užívaný materiál). Úkolem retrakčního vlákna bylo zabránit opětovnému připojení gingivy k zubu, a pomoci tak vytvořit prostředí, kdy bude vnitřní měkká tkáň uvnitř vytvořeného chobotu infikována vlastními bakteriemi, běžně přítomnými v dutině ústní králíka, pokryta granulační tkání, a tak simulovat vnitřní prostředí parodontálního chobotu. Po vložení retrakčního vlákna byl vytvořený lalok přiložen zpět do původní pozice a po stranách a v mezizubním prostom řezáků fixován pomocí nevstřebatelného šití. Po 1 týdnu byla zvířata uvedena do celkové anestezie, ve které jim bylo retrakční vlákno odstraněno a do vzniklého chobotu na obou čelistech jim byl vložen dle příslušnosti zvířete do pokusné skupiny dentální přípravek (skupiny čítaly 5 zvířat pro každý přípravek). V případě dentálního přípravku podle vynálezu se jednalo o tři odlišné textilní jednotky (spodní, střední a vrchní) v podobě nitě o délce 1 cm, celkem tedy 6 cm, resp. 7,5 mg na jedno zvíře. Dentální přípravek Pocket X-Gel byl v souladu s pokyny uvedenými v jeho příbalovém letáku dávkován pomocí injekční stříkačky tak, že byl chobot postupně vyplněn gelem až po okraj. Do každého chobotu bylo aplikováno cca 35 μ\ gelu, celkem tedy cca 70 μ\ gelu na zvíře. Po vložení dentálního přípravku do chobotu byl lalok fixován stehem v mezizubním prostoru řezáků pomocí nevstřebatelného šití. V případě dentálního přípravku podle vynálezu byla aplikace snadná a přesná. Nitě byly jednoduše vloženy pomocí pinzety do chobotu, kde přilnuly k vlhkému povrchu sliznice a zde setrvaly; nebyly vytlačovány ven pohybem čelisti nebo otěrem dásně o vnitřní stranu pysků. Oproti tomu byla aplikace Pocket-X®Gelu poměrně náročná. Kvůli vysoké viskozitě se gel obtížně vytlačoval stříkačkou do chobotu. V chobotu však gel dostatečně nepřilnul ke sliznici ani nezatuhnul tak, aby zde po přilnutí dásně k zubu zůstal. Již bezprostředně po implantaci gelu bylo zaznamenáno, že gel je vytlačován z chobotu a vytéká ven. Při kontrole aplikovaného místa 3 h po aplikaci už u některých zvířat nebyl gel nalezen.
Po 48 hodinách od zákroku byla zvířata uvedena do celkové anestezie. Následně bylo provedeno makroskopické vyšetření a fotodokumentace oblastí v horní a dolní čelisti, kde byl vložen testovaný preparát. Poté byla zvířata utracena předávkováním celkového anestetika a byly odebrány vzorky tkáně v místě implantace preparátu včetně případného zbytku implantovaného dentálního přípravku z jedné čelisti pro zhodnocení degradace materiálu.
Choboty v horní i dolní čelisti králíků vykazovaly před implantací dentálních přípravků zánět a byl zde přítomný fibrinový povlak. Při vyšetření zvířat po 48 hodinách byla dáseň horní čelisti v místě chobotu již přirostlá, a to jak u králíků ze skupiny s dentálním přípravkem podle vynálezu, tak u králíků s přípravkem Pocket-X®Gel. Výrazné rozdíly mezi skupinami však byly patrné na stavu chobotů v dolní čelisti. V případě dentálního přípravku v podobě nitě podle vynálezu byly choboty zcela bez zánětu, tkáň byla růžová a prokrvená, proces hojení nebyl nijak narušen. U zvířat, kterým
-40CZ 308980 B6 byl aplikován přípravek Pocket-X®Gel byl v chobotech dolní čelisti přítomen hnis, mléčná gelovitá hmota a u jednoho králíka přetrvával fibrinový povlak.
Příklad 20: Textilní jednotka z hyaluronanu s obsahem chlorhexidinu
Byla použita monofilová vlákna z hyaluronanu o molámí hmotnosti 4,3 x 105 g/mol a jemnosti 7,3 tex, připravená postupem známým ze stavu techniky (WO 2012/089179). Ze 16 těchto vláken byla na horizontálním splétacím stroji Steeger vytvořena splétaná nit o průměru 433 pm (stanoveno pomocí optického mikroskopu). Následně byla každá nit rozdělena na dva úseky, které byly pomocí jehlové trysky naimpregnovány roztokem chlorhexidinu o dvou různých koncentracích, a to 2,72 mg/ml a 3,40 mg/ml. Jako rozpouštědlo byl použit acetonitril. Pro nános byla použita rychlost dávkování 0,1 ml/min. Nit byla převíjena rychlostí 1,95 m/min. Rozpouštědlo bylo z nití odpařeno pomocí deskových infrazářičů. Výsledný hmotnostní podíl chlorhexidinu v niti byl 0,11 % hmota, pro koncentraci 2,72 mg/ml a 0,18 % hmota, pro koncentraci 3,40 mg/ml.
Příklad 21: Textilní jednotka z hyaluronanu a z lauroylu hyaluronanu s obsahem chlorhexidinu
Byla použita monofilová vlákna z hyaluronanu o molámí hmotnosti 3,99 x 105 g/mol a jemnosti 7,7 tex, připravená postupem známým ze stavu techniky (WO 2012/089179) a monofilová vlákna z lauroylu HA o molámí hmotnosti 3,4 x 105 g/mol, hmotnostním podílu substituentu 10,86 % hmota, a jemnosti 8,6 tex, připravená obdobným postupem jako v příkladu 5. Na horizontálním splétacím stroji Steeger byla vytvořena splétaná nit, která obsahovala 8 vláken z hyaluronanu a osm vláken z lauroylu HA. Nit měla průměr 488 pm. Následně byla nit pomocí jehlové trysky naimpregnována roztokem chlorhexidinu o koncentraci 2,72 mg/ml. Jako rozpouštědlo byl použit acetonitril. Pro nános byla použita rychlost dávkování 0,1 ml/min. Nit byla převíjena rychlostí 1,9 m/min. Rozpouštědlo bylo z nití odpařeno pomocí deskových infrazářičů. Výsledný hmotnostní podíl chlorhexidinu v niti byl 0,10 % hmota.
Příklad 22: Vliv rychlosti převíjení na nános chlorhexidinu na nit
Byla použita monofilová vlákna z hyaluronanu o molámí hmotnosti 3,99 x 105 g/mol a jemnosti 7,7 tex, připravená postupem známým ze stavu techniky (WO2012089179) a monofilová vlákna z lauroylu HA o molámí hmotnosti 3,4 x 105 g/mol, hmotnostním podílu substituentu 13,11 % hmota, a jemnosti 7,9 tex, připravená obdobným postupem jako v příkladu 5. Na horizontálním splétacím stroji Steeger byla vytvořena splétaná nit, která obsahovala 8 vláken z hyaluronanu a 8 vláken z lauroylu HA. Nit měla průměr 471 pm. Následně byla nit rozdělena na tři úseky, které pak byly pomocí jehlové trysky naimpregnovány roztokem chlorhexidinu o koncentraci 2,72 mg/ml. Jako rozpouštědlo byl použit acetonitril. Pro nános byla použita rychlost dávkování 0,1 ml/min. Během nánosu byly jednotlivé úseky převíjeny odlišnou rychlostí, a to 1,6 m/min, 1,7 m/min a 2,2 m/min. Rozpouštědlo bylo z nití odpařeno pomocí deskových infrazářičů. Výsledný hmotnostní podíl chlorhexidinu v niti byl 0,18 % hmota, pro rychlost 1,6 m/min, 0,14 % hmota, pro rychlost 1,7 m/min a 0,10 % hmota, pro rychlost 2,2 m/min.
Příklad 23: Syntéza chloramidu hyaluronanu g hyaluronanu o molámí hmotnosti 9 x 105 g/mol bylo rozpuštěno ve 1000 ml destilované vody. Pak bylo přidáno 6 ml kyseliny octové a po 15 minutách míchání při 20 °C byly přidány 0,3 ekvivalenty sodné soli dichlorizokyanurové kyseliny. Směs pak byla 20 hodin míchána při 20 °C, a pak srážena 5 litry izopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt dvěma litry izopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. Výsledný hmotnostní podíl substituentu byl 4,1 % hmota. (DS dle NMR 48 %), molámí hmotnost 5 x 105 g/mol.
-41 CZ 308980 B6
Příklad 24: Syntéza chloramidu hyaluronanu s nízkým podílem substituentu g hyaluronanu o molámí hmotnosti 5 x 105 g/mol bylo rozpuštěno v 1000 ml destilované vody. Pak bylo přidáno 6 ml kyseliny octové a po 15 minutách míchání při 20 °C bylo přidáno 0,05 ekvivalentů sodné soli dichlorizokyanurové kyseliny. Směs byla pak 20 hodin míchána při 20 °C, pak srážena 5 litry izopropanolu a filtrována. Tuhý podíl byl promyt dvěma litry izopropanolu a sušen ve vakuu 20 hodin. Výsledný hmotnostní podíl substituentu byl 0,6 % hmotn. (DS dle NMR 7 %), molámí hmotnost 1,9 x 105 g/mol.
Příklad 25: Chloramidové vlákno
Pro tvorbu vlákna byl jako vstupní surovina použit chloramid hyaluronanu připravený dle příkladu 23. Rozpuštěním 2,5 g tohoto polymeru v 50 ml demineralizované vody byl připraven roztok o koncentraci 50 mg/ml. Po rozpuštění byl roztok převeden do injekční stříkačky a odplyněn pomocí centrifugy. Roztok byl dávkován rychlostí 200 μΐ/min do srážecí lázně tvořené směsí kyselina mléčná - izopropanol v poměm 1:4. Vlákno bylo navíjeno rychlostí 1,47 m/min. Následně bylo vlákno promyto v ethanolu a zasušeno. Jemnost vlákna byla 7,9 tex, pevnost 1,2 N a tažnost 21 %.
Příklad 26: Chloramidové vlákno s nízkým podílem substituentu
Pro tvorbu vlákna byl jako vstupní surovina použit chloramid hyaluronanu připravený dle příkladu 24. Rozpuštěním 3,5 g tohoto polymeru v 70 ml demineralizované vody byl připraven roztok o koncentraci 50 mg/ml. Po rozpuštění byl roztok převeden do injekční stříkačky a odplyněn pomocí centrifugy. Roztok byl pomocí trysky dávkován rychlostí 200 μΐ/min do srážecí lázně tvořené směsí kyselina mléčná - izopropanol v poměru 1:4. Vlákno bylo navíjeno rychlostí 1,47 m/min. Následně bylo vlákno promyto v ethanolu a zasušeno. Jemnost vlákna byla 7,2 tex, pevnost 1,1 N a tažnost 8 %.
Příklad 27: Směsná chloramidová vlákna z chloramidu hyaluronanu a lauroylu hyaluronanu
Následujícím způsobem byly vytvořeny 3 varianty směsného chloramidového vlákna s odlišným hmotnostním podílem chloramidu hyaluronanu ve vlákně. Pro tvorbu vláken byl jako vstupní surovina použit chloramid hyaluronanu o molámí hmotnosti 3,8 x 105 g/mol a hmotnostním podílu substituentu 7,0 % hmotn. (DS dle NMR 85 %), připravený dle spisu CZ 308 010 (příklad 16), a lauroyl hyaluronan o molámí hmotnosti 3,3 x 105 g/mol a hmotnostním podílu substituentu 17,13 %, připravený obdobným postupem jako v příkladu 3. Rozpuštěním obou polymerů ve směsi demineralizovaná voda - izopropanol byly připraveny roztoky o koncentraci 50 mg/ml s různým hmotnostním poměrem obsažených polymemích složek (navážky složek, jejich hmotnostní podíly a objemy rozpouštědel viz tabulka 19). Po rozpuštění byl každý roztok převeden do injekční stříkačky a odplyněn pomocí centrifugy. Roztok byl pak pomocí trysky dávkován rychlostí 200 μΐ/min do srážecí lázně tvořené směsí kyselina mléčná - izopropanol v poměm 1:4. Vlákno bylo navíjeno rychlostí 1,32 m/min. Následně bylo vlákno promyto nejprve v ethanolu, pak v acetonu a nakonec zasušeno. Fyzikální vlastnosti jednotlivých variant vláken jsou uvedeny v tabulce 19.
Tabulka 19. Procesní parametry a fyzikální charakteristiky směsných chloramidových vláken
-42 CZ 308980 B6
| Vlákno | Polymemí složka | Navážka [g] | Hmotnostní podíl ve vlákně [% hmota.] | Objem rozpouštědla [ml] | Jemnost [tex] | Pevnost [N] | Tažnost [%] |
| A | Chloramid HA | 1,17 | 33 | 70 | 9,0 | 0,4 | 12 |
| Lauroyl HA | 2,34 | 67 | |||||
| B | Chloramid HA | 1 | 40 | 50 | 9,7 | 0,5 | 8 |
| Lauroyl HA | 1,5 | 60 | |||||
| C | Chloramid HA | 1,25 | 50 | 50 | 8,7 | 0,4 | 3 |
| Lauroyl HA | 1,25 | 50 |
Příklad 28: Směsná chloramidová vlákna z chloramidu hyaluronanu a kyseliny hyaluronové
Následujícím způsobem byly vytvořeny 4 varianty směsného chloramidového vlákna s odlišným hmotnostním podílem chloramidu hyaluronanu ve vlákně. Pro tvorbu vláken byl jako vstupní surovina použit chloramid hyaluronanu o molámí hmotnosti 7,8 χ 104 g/mol a hmotnostním podílu substituentu 7,9 % hmota. (DS dle NMR 96 %), připravený dle spisu CZ 308010 (příklad 10), a kyselina hyaluronová o molámí hmotnosti 3,99 χ 105 g/mol. Rozpuštěním obou polymerů v demineralizované vodě byly připraveny roztoky o koncentraci 50 mg/ml s různým hmotnostním poměrem obsažených polymemích složek (navážky složek, jejich hmotnostní podíly a objemy rozpouštědel viz tabulka 20. Po rozpuštění byl každý roztok převeden do injekční stříkačky a odplyněn pomocí centrifugy. Roztok byl pak pomocí trysky dávkován rychlostí 200 μΐ/min do srážecí lázně tvořené směsí kyselina mléčná - izopropanol v poměru 1:4. Vlákno bylo navíjeno rychlostí 1,47 m/min. Následně bylo vlákno promyto v ethanolu a nakonec zasušeno. Fyzikální vlastnosti jednotlivých variant vláken jsou uvedeny v tabulce 20.
Tabulka 20. Procesní parametry a fyzikální charakteristiky směsných chloramidových vláken
| Vlákno | Polymer | Navážka [g] | Hmotnostní podíl ve vlákně [% hmota.] | Objem rozpouštědla [ml] | Jemnost [tex] | Pevnost [N] | Tažnost [%] |
| A | Chloramid HA | 1,17 | 33 | 70 | 7,6 | 0,5 | 12 |
| HA | 2,34 | 67 | |||||
| B | Chloramid HA | 1 | 40 | 50 | 8,4 | 0,7 | 15 |
| HA | 1,5 | 60 | |||||
| C | Chloramid HA | 1,25 | 50 | 50 | 8,4 | 0,6 | 13 |
| HA | 1,25 | 50 | |||||
| D | Chloramid HA | 1,5 | 60 | 50 | 8,3 | 0,8 | 10 |
| HA | 1 | 40 |
Příklad 29: Textilní jednotky obsahující chloramid hyaluronanu
Byla použita monofilová vlákna z hyaluronanu o molámí hmotnosti 4,3 χ 105 g/mol, připravená postupem známým ze stavu techniky (WO2012089179), monofilová vlákna z lauroylu HA o molámí hmotnosti 3,3 χ 105 g/mol, připravená obdobným postupem jako v příkladech 5 a 6,
-43 CZ 308980 B6 chloramidová vlákna připravená podle příkladu 25, směsná chloramidová vlákna s hmotnostním podílem chloramidu HA ve vlákně 33 % hmoto, a směsná chloramidová vlákna s hmotnostním podílem chloramidu HA ve vlákně 40 % hmota., připravená podle příkladu 27 a směsná chloramidová vlákna s hmotnostním podílem chloramidu HA ve vlákně 60 % hmota., připravená podle příkladu 28. Z těchto vláken byla na horizontálním splétacím stroji Steeger vytvořena série splétaných nití (textilních jednotek), které obsahovaly kombinaci chloramidových vláken nebo směsných chloramidových vláken a vláken z hyaluronanu nebo vláken z lauroylu hyaluronanu; celkem každá nit obsahovala šestnáct vláken. Hodnoty hmotnostního podílu Pcv [% hmota.] chloramidových vláken a směsných chloramidových vláken v textilní jednotce (niti) byly vypočítány podle vztahů
Pcv = Ncv x Tcv / (Ncv x Tcv + Nha x Tha) x 100
Pcv — Ncv x Tcv / (Ncv x Tcv + Nd x Td) x 100, kde Ncv je počet chloramidových nebo směsných chloramidových vláken v niti, Tcv je jemnost chloramidových nebo směsných chloramidových vláken v niti, Nha je počet vláken z hyaluronanu v niti, Tha je jemnost vláken z hyaluronanu, Nd je počet vláken z nepolárního derivátu HA (zde lauroylu HA) v niti aTo je jemnost vláken z nepolárního derivátu HA (zde lauroylu HA). Hodnoty hmotnostního podílu Pct [% hmota.] chloramidového derivátu HA v textilní jednotce - niti byly vypočítány podle vztahu
Pct = Pci x Pcv /100, kde Pci [% hmota.] je hmotnostní podíl chloramidového derivátu HA ve vlákně. Charakteristiky vláken a nití, včetně výsledného hmotnostního podílu chloramidového derivátu v textilní jednotce - niti jsou uvedeny v tabulce 21a tabulce 22.
Tabulka 21. Textilní jednotky obsahující chloramidová nebo směsná chloramidová vlákna charakteristiky vláken a nití
| Textilní jednotka | Materiálové složení vláken, (hmota, podíl substituentu v derivátu - chloru nebo lauroylu) | Pcihmotnostní podíl chloramidu HA ve vlákně [% hmota.] | Jemnost vláken [tex] | Počet vláken v niti |
| A | Hyaluronan | - | 7,3 | 8 |
| Chloramid HA (4,1 % hmota.) | 100 | 7,9 | 8 | |
| B | Lauroyl HA (13,51 % hmota.) | — | 8,6 | 8 |
| Chloramid HA (7 % hmota.) + Lauroyl HA (17,13 % hmota.) | 40 | 9,7 | 8 | |
| C | Lauroyl HA (17,08 % hmota.) | - | 8,2 | 12 |
| Chloramid HA (7 % hmota.) + Lauroyl HA (17,13 % hmota.) | 33 | 9,0 | 4 | |
| D | Lauroyl HA (17,08 % hmota.) | - | 8,2 | 8 |
| Hyaluronan + Chloramid HA (7,9 % hmota.) | 60 | 8,3 | 8 |
-44CZ 308980 B6
Tabulka 22. Textilní jednotky obsahující chloramidová nebo směsná chloramidová vlákna.
| Textilní jednotka | Materiálové složení vláken (hmota, podíl substituentu v derivátu - chloru nebo lauroylu) | Pcv - hmotnostní podíl (směsných) chloramidových vláken v textilní jednotce [% hmota.] | Pct - hmotnostní podíl chloramidu HA v textilní jednotce [% hmota.] |
| A | Hyaluronan | 52 | 52 |
| Chloramid HA (4,1 % hmota.) | |||
| B | Lauroyl HA (13,51 % hmota.) | 53 | 21 |
| Chloramid HA (7 % hmota.) + Lauroyl HA (17,13 % hmota.) | |||
| C | Lauroyl HA (17,08 % hmota.) | 27 | 9 |
| Chloramid HA (7 % hmota.) + Lauroyl HA (17,13 % hmota.) | |||
| D | Lauroyl HA (17,08 % hmota.) | 50 | 30 |
| Hyaluronan + Chloramid HA (7,9 % hmota.) |
Odkazy
Bobula, T., Buffa, R., Hermannová, M., Kohutová, L., Procházková, P., Vágnerová, H. et al., 2017. A novel photopolymerizable derivative of hyaluronan for designed hydrogel formation. Carbohydrate Polymers, 161, 277-285.
Chmelař, J., Mrázek, J., Hermannová, M., Kubala, L., Ambrožová, G., Kocurková, A., Drmota, T., Nešporová, K., Grusová, L., Velebný, V., 2019. Biodegradable free-standing films from lauroyl derivatives of hyaluronan. Carbohydrate Polymers, 224, 115162.
Golub, L. M., Suomalainen, K. and Sorsa, T., 1992. Host modulation with tetracyclines and their chemically modified analogues. Curr Opin Dent, 2, 80-90.
Gontiya, G., Galgali, S. R., 2012. Effect of hyaluronan on periodontitis: A clinical and histological study. J Indian Soc Periodontol. 16(2), 184-192.
Gurha, S. et al., 2016. Effect of Tetracycline Hydrochloride Fibers (PeriocolTc) on The Level of P. Gingivalis in Chronic Generalized Periodontitis: Clinical & Microbiological Study. IOSR Journal of Dental and Medical Sciences, 15 (8), 100-107.
Hardy, K., Sunnucks, K., Gil, H., Shabir, S., Trampari, E., Hawkey, P., Webber, M., 2018. Increased Usage of Antiseptics Is Associated with Reduced Susceptibility in Clinical Isolates of Staphylococcus aureus. mBio, May 29, 2018, DOI: 10.1128/mBio.00894-18.
Hoang, T., Jorgensen, M. G., Keim, R. G., Pattizon, A. M., Slots, J., 2003. Povidone-iodine as a periodontal pocket disinfectant. J Periodont Res 38(3), 311-317.
Hubner, N.-0., Siebert, J., Kramer, A., 2010. Octenidine Dihydrochloride, a Modem Antiseptic for Skin, Mucous Membranes and Wounds. Skin Pharmacol Physiol 23, 244-258.
-45 CZ 308980 B6
Jain, N., Jain, G. K., Javed, S. et al., 2008. Recent approaches for the treatment of periodontitis. Drug Discovery Today 13, 932-943.
Jentsch, H., Pomowski, R., Kundt, G., Goeke, R., 2003. Treatment of gingivitis with hyaluronan. J Clin Periodontol. 30(2), 159-164.
Kataria, S., Chandrashekar, K. T., Mishra, R., Tripathi, V., Galav, A. and Sthapak, U., 2015. Effect of tetracycline HCL (periodontal plus AB) on Aggregatibacter actinomycetemcomitans levels in chronic periodontitis. Archives of Oral and Dental Research, 2:1. Získáno z http://www.vipoa.org/oraldent;<http://www.hoajonline.com/oralbioldent/2053-5775/3/2#ref6>
Khattri, S., Arora, A., Sumanth, K. N., Prashanti, E., Bhat, K. G., Kusum, C., Johnson, T. M., Lodi, G., 2017. Adjunctive systemic antimicrobials for the non-surgical treatment of chronic and aggressive periodontitis. Cochrane Database Syst Rev, Issue 2. Art. No.: CD012568.
Kramer, A., Dissemond, J., Kim, S., Willy, C., Mayer, D., Papke, R.,Tuchmann, F., Assadian, O, 2018. Consensus on Wound Antisepsis: Update 2018. Skin Pharmacol Physiol, 31(1), 28-58.
Lachapelle, J.-M., 2014. A comparizon of the irritant and allergenic properties of antiseptics. Eur J Dermatol 24 (1), 3-9.
Listgarten, M. A., Loomer, P. M., 2004. Microbial identification in the management of periodontal diseases: A systematic review. Annals of Periodontology, 8(1), 182-192.
Mesa, F. L., Aneiros, J., Cabrera, A., Bravo, M., Caballero, T., Revelles, F., Moral, R.G. de, O'Valle, F., 2002. Antiproliferative effect of topic hyaluronic acid gel. Study in gingival biopsies of patients with periodontal disease. Histol and Histopathol. 17(3), 747-753.
Muller, G., Kramer, A., 2008. Biocompatibility index of antiseptic agents by parallel assessment of antimicrobial activity and cellular cytotoxicity. J. Antimicrob. Chemother, 64, 1281-87.
Nair, S., Anoop, K., 2012. Intraperiodontal pocket: An ideal route for local antimicrobial drug delivery. J Adv Pharm Technol Res. 3 (1), 9-15.
Obermeier, A., Schneider, J., Wehner, S., Mátl, F. D., Schieker, M., Eisenhart-Rothe, R. von, Stemberger, A., Burgkart, R., 2014. Novel high efficient coatings for anti-microbial surgical sutures using chlorhexidine in fatty acid slow-release carrier systems. PLoS One, 9(7), el01426.
Obermeier, A. et. al., 2015. In vitro evaluation of novel antimicrobial coatings for surgical sutures using octenidine. BMC Microbiology, 15.
Pepeliaev, S., Hrudíková, R., Jílková, J., Pavlik, J., Smimou, D., Černý, Z., et al., 2017. Colorimetric enzyme-coupled assay for hyaluronic acid determination in complex samples. European Polymer Journal, 94, 460-470.
Piloni, A., Annibali, S., Dominici, F., Paolo, C. Di, Papa, M., Cassini, M. A., Polimeni, A., 2011. Evaluation of the efficacy of an hyaluronic acid-based biogel on periodontal clinical parameters. A randomized-controlled clinical pilot study. Ann Stomatol, 2(3-4), 3-9.
Pimazar, P., Wolinsky, L., Nachnani, S., Haake, S., Pilloni, A., Bernard, G. W., 1999.
Bacteriostatic Effects of Hyaluronic Acid. J Periodontal, 70(4), 370-374.
-46 CZ 308980 B6
Quirynen, M., Teughels, W., Soete, M. De, Steenberghe, D. Van, 2000. Topical antiseptics and antibiotics in the initial therapy of chronic adult periodontitis: microbiological aspects. Periodontology, 2002, 28, 72-90.
Rams, T., Slots, J., 1996. Local delivery of antimicrobial agents in the periodontal pocket. Periodontology, 10, 139-159.
Rocha, H. A. da, Silva, C. F., Santiago, F. L., Martins, L. G., Dias, P. C., Magalhaes, D. de, 2015. Local Drug Delivery Systems in the Treatment of Periodontitis: A Literature Review. J Int Acad 10 Periodont, 17(3), 82-90.
Sapna, N., Vandana, K. L., 2011. Evaluation of hyaluronan gel (Gengigel®) as a topical applicant in the treatment of gingivitis. J Investig Clin Dent. 2(3), 162-170.
is Varoni, E., Tarce, M., Lodi, G., Carrassi, A., 2012. Chlorhexidine (CHX) in dentistry: state of the art. Minerva Stomatologica, 61(9), 399-419.
Welk, A. etal., 2016. Antibacterial and antiplaque efficacy of a commercially available octenidinecontaining mouthrinse. Clin Oral Investig, 20(7), 1469-1476.
Claims (37)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Biodegradabilní dentální přípravek pro použití při léčbě, podpoře léčby onemocnění parodontu nebo při léčbě poranění v oblasti parodontu, přičemž použití při léčbě, podpoře léčby obsahuje alespoň jedno ve vodě rozpustné vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I(I), kde Rje H, fyziologicky přijatelný kation kovu, benzyl nebo ethyl, R1 je H nebo - C(=O)CxHy, kde x je celé číslo v rozmezí 5 až 17 a y celé číslo v rozmezí 7 až 35 a CxHy je lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený řetězec, přičemž alespoň v jedné opakující se jednotce je alespoň jeden substituent, kterým je -C(=O)CxHy, nebo jeden ze substituentů, kterými jsou benzyl, nebo ethyl, s podmínkou, když Rje benzyl nebo ethyl, pak R1 je H a když R1 je -C(=O)CxHy, pak Rje vodík nebo fyziologicky přijatelný kation kovu, a molámí hmotnost nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 1,0 x 105 až 1,2 x 106 g/mol.
- 2. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 1, přičemž molámí hmotnost kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli je 1,0 x 105 až 1,2 x 106 g/mol, s výhodou 3,0 x 105 až 5,0 x 105 g/mol.
- 3. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 1, přičemž molámí hmotnost nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové je s výhodou v rozsahu 2,5 x 105 až 4,5 x 105 g/mol.
- 4. Biodegradabilní dentální přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, přičemž acylová skupina -C(=O)CxHy nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je vybrána ze skupiny obsahující kapronoyl, kapryloyl, kaprinoyl, lauroyl, myristoyl, palmitoyl, stearoyl, oleoyl, s výhodou lauroyl a palmitoyl.
- 5. Biodegradabilní dentální přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, přičemž hmotnostní podíl substituentu v nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 5 až 27 % hmoto., s výhodou 9 až 20 % hmota.
- 6. Biodegradabilní dentální přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, přičemž dále obsahuje alespoň jednu antimikrobiální látku, která je vybrána ze skupiny obsahující antiseptikum nebo antibiotikum nebo jejich kombinaci, s výhodou vybrané ze skupiny obsahující chlorhexidin, oktenidin, jeho fyziologicky přijatelnou sůl, povidon jodid, polyhexanid, triklosan, chloramin, tetracyklin, metronidazol, chloramidový derivát kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II-48CZ 308980 B6OH x (Π), kde R je H, fyziologicky přijatelný kation kovu,R2 je H nebo Cl, vyznačující se tím, že jeho molámí hmotnost je v rozmezí: 2,0 x 104 až 6,0 x 105 g/mol a hmotnostní podíl Cl je v rozmezí 0,4 až 8,1 % hmota., s výhodou oktenidin, nebo jeho fýziologicky přijatelná sůl nebo chloramidový derivát kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II nebo jeho fýziologicky přijatelná sůl, výhodněji oktenidin dihydrochlorid.
- 7. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 6, přičemž antimikrobiální látka je obsažena v alespoň jednom vlákně a/nebo na jejím povrchu.
- 8. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 6 nebo nároku 7, přičemž antimikrobiální látka je ve formě nánosu na vlákně v množství 0,01 až 2,0 % hmota., s výhodou 0,05 až 0,20 % hmota., výhodněji 0,07 až 0,15 % hmota.
- 9. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 6 nebo nároku 7, přičemž chloramidový derivát kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II je v přípravku obsažen ve formě alespoň jednoho chloramidového vlákna z chloramidového derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II nebo ve formě směsného chloramidového vlákna obsahujícího chloramidový derivát kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a kyselinu hyaluronovou nebo chloramidový derivát kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a nepolární derivát kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, s výhodou lauroyl hyaluronan nebo palmitoyl hyaluronan.
- 10. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 9, přičemž molámí hmotnost chloramidového derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II je v chloramidovém vlákně v rozsahu 1,0 x 105 až 6,0 x 105 g/mol, s výhodou 1,5 x 105 až 5,5 x 105 g/mol ave směsném chloramidovém vlákně v rozsahu 2,0 x 104 až 5,0 x 105 g/mol, s výhodou 3,0 x 105 až 4,5 x 105 g/mol.
- 11. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároků 9 nebo 10, přičemž hmotnostní podíl Cl u chloramidového derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II je v chloramidovém vlákně v rozsahu 0,4 až 4,7 % hmota., s výhodou 3,4 až 4,7 % hmota, a ve směsném chloramidovém vlákně v rozsahu 4,2 až 8,1 % hmota, s výhodou 6,6 až 8,1 % hmota, přičemž hmotnostní poměr mezi chloramidovým derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a kyselinou hyaluronovou nebo chloramidovým derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a nepolárním derivátem kyseliny hyaluronové obecného vzorce I ve směsném chloramidovém vlákně je v rozmezí 10 : 90 až 70 : 30, s výhodou 40 : 60 až 60 : 40.
- 12. Biodegradabilní dentální přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 přičemž je ve formě alespoň jedné textilní jednotky vybrané ze skupiny obsahující vlákna, tkanou, pletenou, netkanou nebo splétanou textilii, s výhodou pruh textilie, dále nit ve formě svazku vláken, zakrouceného svazku vláken, s výhodou ve formě splétané nitě nebo trubičky.-49CZ 308980 B6
- 13. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 12, přičemž obsahuje alespoň jedno chloramidové vlákno nebo směsné chloramidové vlákno, přičemž hmotnostní podíl chloramidového derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II v textilní jednotce jev rozsahu 5 až 55 % hmotn., s výhodou 20 až 30 % hmotn.
- 14. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 12, přičemž je ve formě jedné textilní jednotky, kterou je textilie nebo nit, ve které je hmotnostní poměr ve vodě rozpustných vláken z kyseliny hyaluronové vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, obsažených v textilní jednotce je 5 : 95 až 95 : 5, s výhodou 10 : 90 až 55 : 45, výhodněji 20 : 80 až 40 : 60.
- 15. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 14, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové obecného vzorce I je v rozmezí 14,0 až 20,0 % hmotn., s výhodou 15,5 až 18,0 % hmotn.
- 16. Biodegradabilní dentální přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, přičemž je ve formě sady textilních jednotek, přičemž sada obsahuje alespoň dvě textilní jednotky.
- 17. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 16, přičemž alespoň jedna textilní jednotka obsahuje vlákno, vlákna, textilii nebo nit, s podmínkou, že v přípravku je obsaženo alespoň jedno ve vodě rozpustné vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I.
- 18. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 16 nebo nároku 17, přičemž sada obsahuje jako vrchní textilní jednotku vlákno, vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14 až 20 % hmotn., s výhodou 15,5 až 18 % hmotn. a jako spodní textilní jednotku vlákno, vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli.
- 19. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 16, přičemž sada obsahuje jako vrchní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14 až 20 % hmotn., s výhodou 15,5 až 18 % hmotn., a jako spodní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž množství hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 5 až 14 % hmotn., s výhodou 9 až 12,5 % hmotn.
- 20. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 19, přičemž hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve vrchní textilní jednotce je 5 : 95 až 60 : 40, s výhodou 20 : 80 až 55 : 45 a hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve spodní textilní jednotce je 20 : 80 až 80 : 20, s výhodou 40 : 60 až 60 : 40.
- 21. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 16, přičemž sada obsahuje jako vrchní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním- 50 CZ 308980 B6 derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14 až 20 % hmotn., s výhodou 15,5 až 18 %hmotn. ajako spodní textilní jednotku textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14 až 20 % hmotn., s výhodou 15,5 až 18,0 % hmotn.
- 22. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 21, přičemž hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve vrchní textilní jednotce je 5 : 95 až 60 : 40, s výhodou 20 : 80 až 55 : 45 a hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve spodní textilní jednotce je 50 : 50 až 95 : 5, s výhodou 60 : 40 až 80 : 20.
- 23. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 16, přičemž sada obsahuje jako vrchní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 15,5 až 20 % hmotn., s výhodou 15,5 až 18 % hmotn., dále jako střední textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 12,5 až 15,5 % hmotn., s výhodou 13,0 až 15 % hmotn. ajako spodní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 5 až 12,5 % hmotn., s výhodou 9,0 až 12,5 % hmotn.
- 24. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 23, přičemž hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve vrchní textilní jednotce je 5 : 95 až 60 : 40, s výhodou 20 : 80 až 55 : 45, dále hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve střední textilní jednotce je 20 : 80 až 80 : 20, s výhodou 40 : 60 až 60 : 40 a hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve spodní textilní jednotce ie 20 : 80 až 80 : 20, s výhodou 40 : 60 až 60 : 40.
- 25. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 16, přičemž sada obsahuje jako vrchní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14,0 až 20 % hmotn., s výhodou 15,5 až 18 % hmotn., dále jako střední textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14,0 až 20,0 % hmotn., s výhodou 15,5 až 18,0 % hmotn. ajako spodní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny- 51 CZ 308980 B6 hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14,0 až 20,0 % hmota., s výhodou 15,5 až 18,0 % hmota.
- 26. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 25, přičemž hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve vrchní textilní jednotce je 5 : 95 až 50 : 50, s výhodou 20 : 80 až 40 : 60, dále hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve střední textilní jednotce je 30 : 70 až 70 : 30, s výhodou 40 : 60 až 60 : 40 a hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve spodní textilní jednotce je 50 : 50 až 95 : 5, s výhodou 60 : 40 až 80 : 20.
- 27. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 16, přičemž sada obsahuje jako vrchní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14,0 až 20 % hmota., s výhodou 15,5 až 18 % hmota., dále jako střední textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce 1 je v rozmezí 14,0 až 20 % hmota., 5 výhodou 15,5 až 18 % hmota, a jako spodní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž množství hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 5,0 až 14,0 % hmota., s výhodou 9,0 až 12,5 % hmota.
- 28. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 27, přičemž hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve vrchní textilní jednotce je 5 : 95 až 50 : 50, s výhodou 20 : 80 až 40 : 60, dále hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve střední textilní jednotce je 30:70až70:30, s výhodou 40 : 60 až 60 : 40 a hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve spodní textilní jednotce je 20 : 80 až 80 : 20, s výhodou 40 : 60 až 60 : 40.
- 29. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 16, přičemž sada obsahuje jako vrchní textilní jednotku vlákno, vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14 až 20 % hmota., s výhodou 15,5 až 18 % hmota., dále jako střední textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 14 až 20 % hmota., s výhodou 15,5 až 18 % hmota, a jako spodní textilní jednotku vlákno, vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli.
- 30. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 29, přičemž hmotnostní poměr vláken z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli vůči vláknům z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I obsažených ve střední textilní jednotce je 20 : 80 až 80 : 20, s výhodou 40 : 60 až 60 : 40.-52CZ 308980 B6
- 31. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 16, přičemž sada obsahuje jako vrchní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno chloramidové vlákno z chloramidového derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl Cl na chloramidovém derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce lije v rozmezí 0,4 až 4,7 % hmotn., s výhodou 3,4 až 4,7 % hmota, a hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 15,5 až 20 % hmota., s výhodou 15,5 až 18 % hmota., dále jako střední textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno chloramidové vlákno z chloramidového derivátu kyseliny hyaluronové obecného vzorce II a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl Cl na chloramidovém derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce lije v rozmezí 0,4 až 4,7 % hmotn. s výhodou 3,4 až 4,7 % hmota, a hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 12,5 až 15,5 % hmota., s výhodou 13,0 až 15,5 % hmotn. a jako spodní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno chloramidové vlákno z chloramidového derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli, přičemž hmotnostní podíl Cl na chloramidovém derivátu kyseliny hyaluronové obecného vzorce lije v rozmezí 0,4 až 4,7 % hmota., s výhodou 3,4 až 4,7 % hmotn.
- 32. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 16, přičemž sada obsahuje jako vrchní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno směsné chloramidové vlákno tvořené chloramidovým derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a nepolárním derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl Cl na chloramidovém derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce lije v rozmezí 4,2 až 8,1 % hmota., s výhodou 6,6 až 8,1 % hmota, a hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 12,5 až 20 % hmota., s výhodou 15,5 až 18 % hmota., dále jako střední textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno směsné chloramidové vlákno tvořené chloramidovým derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a nepolárním derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl Cl na chloramidovém derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II je v rozmezí 4,2 až 8,1 % hmota., s výhodou 6,6 až 8,1 % hmotn. a hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 12,5 až 20 % hmota., s výhodou 13,0 až 15,0 % hmotn. a jako spodní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno směsné chloramidové vlákno tvořené chloramidovým derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a nepolárním derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I a alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fyziologicky přijatelné soli, přičemž hmotnostní podíl Cl na chloramidovém derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce lije v rozmezí 4,2 až 8,1 % hmota., s výhodou 6,6 až 8,1 % hmotn. a hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 12,5 až 20 % hmota., s výhodou 13,0 až 15,0 % hmota.
- 33. Biodegradabilní dentální přípravek podle nároku 16, přičemž sada obsahuje jako vrchní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno směsné chloramidové vlákno tvořené chloramidovým derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a kyselinou hyaluronovu nebo její fyziologicky přijatelnou solí a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl Cl na chloramidovém derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II je v rozmezí 4,2 až 8,1 % hmota., s výhodou 6,6 až 8,1 lim. % a hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 15,5 až 20 % hmota., s výhodou 15,5 až 18 % hmota., dále jako střední textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno směsné chloramidové vlákno tvořené chloramidovým derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného- 53 CZ 308980 B6 vzorce II a kyselinou hyaluronovu nebo její fyziologicky přijatelnou solí a alespoň jedno vlákno z nepolárního derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I, přičemž hmotnostní podíl Cl na chloramidovém derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II je v rozmezí 4,2 až 8,1 % hmoto., s výhodou 6,6 až 8,1 % hmoto, a hmotnostní podíl substituentu na nepolárním derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce I je v rozmezí 12,5 až 15,5 % hmota., s výhodou 13,0 až 15,0 % hmota, a jako spodní textilní jednotku vlákna, textilii nebo nit obsahující alespoň jedno směsné chloramidové vlákno tvořené chloramidovým derivátem kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce II a kyselinou hyaluronovu nebo její fýziologicky přijatelnou solí a alespoň jedno vlákno z kyseliny hyaluronové nebo její fýziologicky přijatelné soli, přičemž hmotnostní podíl Cl na chloramidovém derivátu kyseliny hyaluronové podle obecného vzorce lije v rozmezí 4,2 až 8,1 % hmota., s výhodou 6,6 až 8,1 % hmota.
- 34. Biodegradabilní dentální přípravek podle kteréhokoliv z nároků 31 až 33, přičemž hmotnostní podíl chloramidových vláken nebo směsných chloramidových vláken obsažených ve vrchní textilní jednotce je 5 až 60 % hmota, vzhledem ke hmotnosti vrchní textilní jednotky, s výhodou 20 až 55 % hmota., dále hmotnostní podíl chloramidových vláken nebo směsných chloramidových vláken obsažených ve střední textilní jednotce je 20 až 80 % hmota, vzhledem ke hmotnosti střední textilní jednotky, s výhodou 40 až 60 % hmota., dále hmotnostní podíl chloramidových vláken nebo směsných chloramidových vláken obsažených ve spodní textilní jednotce je 20 až 80 % hmota, vzhledem ke hmotnosti spodní textilní jednotky, s výhodou 40 až 60 % hmota.
- 35. Biodegradabilní terapeutický přípravek dle nároku 12 až 34, přičemž šířka pruhu textilie v suchém stavuje v rozmezí 0,5 až 10 mm.
- 36. Biodegradabilní terapeutický přípravek dle nároku 12 až 34, přičemž průměr nitě v suchém stavuje v rozmezí 0,1 až 3 mm, s výhodou 0,3 až 0,8 mm.
- 37. Biodegradabilní dentální přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 36, přičemž onemocnění parodontu je vybráno ze skupiny obsahující gingivitis, parodontitis, nekrotizující ulcerativní gingivitida.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ202037A CZ308980B6 (cs) | 2020-01-24 | 2020-01-24 | Dentální přípravek z vláken na bázi kyseliny hyaluronové s regulovatelnou biodegradabilitou |
| US17/759,259 US20230069878A1 (en) | 2020-01-24 | 2021-01-05 | Dental preparation comprising fibers based on hyaluronic acid with regulated biodegradability |
| PCT/CZ2021/050009 WO2021148066A1 (en) | 2020-01-24 | 2021-01-25 | Dental preparation comprising fibers based on hyaluronic acid with regulated biodegradability |
| KR1020227029327A KR20220132599A (ko) | 2020-01-24 | 2021-01-25 | 조절된 생분해성을 가진 히알루론산계 섬유를 포함하는 치과용 제제 |
| EP21713877.5A EP4093411A1 (en) | 2020-01-24 | 2021-01-25 | Dental preparation comprising fibers based on hyaluronic acid with regulated biodegradability |
| BR112022014526A BR112022014526A2 (pt) | 2020-01-24 | 2021-01-25 | Preparação dentária biodegradável e preparação terapêutica biodegradável |
| JP2022545005A JP2023514082A (ja) | 2020-01-24 | 2021-01-25 | 調整された生分解性を有するヒアルロン酸をベースとする繊維を含む歯科用製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ202037A CZ308980B6 (cs) | 2020-01-24 | 2020-01-24 | Dentální přípravek z vláken na bázi kyseliny hyaluronové s regulovatelnou biodegradabilitou |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ202037A3 CZ202037A3 (cs) | 2021-08-04 |
| CZ308980B6 true CZ308980B6 (cs) | 2021-11-03 |
Family
ID=75172860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ202037A CZ308980B6 (cs) | 2020-01-24 | 2020-01-24 | Dentální přípravek z vláken na bázi kyseliny hyaluronové s regulovatelnou biodegradabilitou |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230069878A1 (cs) |
| EP (1) | EP4093411A1 (cs) |
| JP (1) | JP2023514082A (cs) |
| KR (1) | KR20220132599A (cs) |
| BR (1) | BR112022014526A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ308980B6 (cs) |
| WO (1) | WO2021148066A1 (cs) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0216453A2 (en) * | 1985-07-08 | 1987-04-01 | FIDIA S.p.A. | Esters of hyaluronic acid and their salts. |
| US5202431A (en) * | 1985-07-08 | 1993-04-13 | Fidia, S.P.A. | Partial esters of hyaluronic acid |
| US20020026039A1 (en) * | 1996-08-29 | 2002-02-28 | Davide Bellini | Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery |
| CZ28634U1 (cs) * | 2015-05-05 | 2015-09-14 | Contipro Pharma A.S. | Dentální přípravek na bázi hyaluronanu a oktenidin dihydrochloridu |
| WO2016185497A1 (en) * | 2015-05-19 | 2016-11-24 | Italmed Srl | Composition for odontoiatric use for surgical treatment of peri-implantitis |
| CZ2018426A3 (cs) * | 2018-08-23 | 2019-10-16 | Contipro A.S. | Chlorovaný derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, kompozice, která jej obsahuje, a použití |
| CZ2018428A3 (cs) * | 2018-08-23 | 2019-12-04 | Contipro As | Kompozice obsahující jodid a derivát kyseliny hyaluronové s oxidačním účinkem, způsob její přípravy a použití |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2709349B2 (ja) * | 1988-08-31 | 1998-02-04 | 株式会社 ジーシー | 歯周組織再生用素材 |
| CZ309295B6 (cs) * | 2015-03-09 | 2022-08-10 | Contipro A.S. | Samonosný, biodegradabilní film na bázi hydrofobizované kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití |
-
2020
- 2020-01-24 CZ CZ202037A patent/CZ308980B6/cs unknown
-
2021
- 2021-01-05 US US17/759,259 patent/US20230069878A1/en active Pending
- 2021-01-25 EP EP21713877.5A patent/EP4093411A1/en active Pending
- 2021-01-25 KR KR1020227029327A patent/KR20220132599A/ko active Pending
- 2021-01-25 BR BR112022014526A patent/BR112022014526A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2021-01-25 JP JP2022545005A patent/JP2023514082A/ja active Pending
- 2021-01-25 WO PCT/CZ2021/050009 patent/WO2021148066A1/en unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0216453A2 (en) * | 1985-07-08 | 1987-04-01 | FIDIA S.p.A. | Esters of hyaluronic acid and their salts. |
| US5202431A (en) * | 1985-07-08 | 1993-04-13 | Fidia, S.P.A. | Partial esters of hyaluronic acid |
| US20020026039A1 (en) * | 1996-08-29 | 2002-02-28 | Davide Bellini | Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery |
| CZ28634U1 (cs) * | 2015-05-05 | 2015-09-14 | Contipro Pharma A.S. | Dentální přípravek na bázi hyaluronanu a oktenidin dihydrochloridu |
| WO2016185497A1 (en) * | 2015-05-19 | 2016-11-24 | Italmed Srl | Composition for odontoiatric use for surgical treatment of peri-implantitis |
| CZ2018426A3 (cs) * | 2018-08-23 | 2019-10-16 | Contipro A.S. | Chlorovaný derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, kompozice, která jej obsahuje, a použití |
| CZ2018428A3 (cs) * | 2018-08-23 | 2019-12-04 | Contipro As | Kompozice obsahující jodid a derivát kyseliny hyaluronové s oxidačním účinkem, způsob její přípravy a použití |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20220132599A (ko) | 2022-09-30 |
| WO2021148066A1 (en) | 2021-07-29 |
| EP4093411A1 (en) | 2022-11-30 |
| BR112022014526A2 (pt) | 2022-10-11 |
| CZ202037A3 (cs) | 2021-08-04 |
| US20230069878A1 (en) | 2023-03-09 |
| JP2023514082A (ja) | 2023-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Deng et al. | A review of current advancements for wound healing: Biomaterial applications and medical devices | |
| US12035718B2 (en) | Biofilm penetrating compositions and methods | |
| KR101121675B1 (ko) | 신규 생체적합물질, 그의 제조방법 및 용도 | |
| EP3569260A1 (en) | Non-woven fabric bandage and a method for the production of a non-woven fabric bandage | |
| WO1998008876A1 (en) | Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery | |
| JP2016502612A (ja) | Ｎ‐アセチル‐ｄ‐グルコサミン基の６位が選択的に酸化されたヒアルロナンをベースとするエンドレスファイバー，その調製及び使用，該エンドレスファイバーから成る糸，ステープル，織り糸，生地，並びにその修飾方法 | |
| Khan et al. | Obstructed vein delivery of ceftriaxone via poly (vinyl-pyrrolidone)-iodine-chitosan nanofibers for the management of diabetic foot infections and burn wounds | |
| Kopańska et al. | Combination of polylactide with cellulose for biomedical applications: a recent overview | |
| Handa et al. | Biocompatible nanomaterials for burns | |
| EP0772465B1 (en) | Alginate fibres, manufacture and use | |
| US20230069878A1 (en) | Dental preparation comprising fibers based on hyaluronic acid with regulated biodegradability | |
| WO2018158763A1 (en) | Periodontal composition and method of use | |
| ES2296967T3 (es) | Conjugados de polimeros de polisacarido de origen natural. | |
| US20200179445A1 (en) | Antimicrobial composition comprising a polysaccharide, a stabilizing agent and triiodide, method of preparation thereof and use thereof | |
| EP2462874A1 (de) | Medizinisches Instrument für mikroinvasive Anwendungen | |
| Deng | Development of Drug-Eluting Surgical Sutures for the Wound-Healing Process Using Melt Extrusion Technology | |
| KR102670876B1 (ko) | 폴리(알킬 시아노아크릴레이트)계 나노/마이크로섬유의 제조 방법 및 그의 용도 | |
| Saleem et al. | Synthesis and release profile of ibuprofen-loaded zein and gelatin nanofiber scaffolds for potential transdermal application in burn wound treatment | |
| Su | A Novel Post-Electrospinning Treatment to Improve the Fibrous Structure of the Chitosan Membrane | |
| Wold | Evaluation of nitric oxide releasing polymers for wound healing applications | |
| Maya | PREPARATION AND CHARACTERIZATION OF SCAFFOLDS FOR TISSUE ENGINEERING | |
| BR112017002259B1 (pt) | Composição compreendendo um polímero biodegradável e um mel, e métodos de preparação da referida composição e para a preparação de uma membrana ou uma membrana de múltiplas camadas |