KR101121675B1 - 신규 생체적합물질, 그의 제조방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수성 매질 내에서 음이온성 폴리머 성분과 각각의 사이클로덱스트린 성분을 접촉시키고, 단계 1에서 수득된 혼합물에 양친매성 암모늄-타입 성분을 첨가하는 단계를 포함하는 방법에 의해서 수득될 수 있는 것으로서, 그 자체가 물에 가용성인 음이온성 폴리머 성분 및 양친매성 암모늄-타입 성분을 적어도 포함하며, 여기에서 상기의 성분들이 침전물을 형성하는데 효과적인 양으로 존재하는 침전물 형태의 신규한 물질, 특히 생체적합물질에 관한 것이며, 바람직하게는 상기 사이클로덱스트린 성분을 더 포함하는 상응하는 침전물에 관한 것이다. 상기 두가지 타입의 침전물은 1종 이상의 추가 성분을 임의로 함유할 수 있다. 침전물은 상기 추가 성분을 장시간 지속적으로 전달하는데 적합한 제어방출 데포 제제로 특히 유용하다. 침전물 내에 포함될 추가 성분은 약제학적 화합물, 살충제, 농약, 착색제, 진단제, 효소, 식품 등일 수 있다.
음이온성 폴리머, 사이클로덱스트린, 양친매성 암모늄-타입 성분, 침전물, 생체적합물질

Description

신규 생체적합물질, 그의 제조방법 및 용도{NOVEL BIOMATERIALS, THEIR PREPARATION AND USE}
본 발명은 후에 그들의 환경에 제어된 방식으로 방출될 수 있는 다른 성분 (특히, 약제학적 활성성분)이 혼입될 수 있는, 특정 침전물 형태의 신규 폴리머-물질, 특히 신규 생체적합물질 (biomaterial)에 관한 것이며, 또한 본 발명은 이러한 침전물의 제조 방법, 및 이것을 기본으로 하는 약제학적 조성물 및 의료 장치에 관한 것이다.
용어 "생체적합물질"은 일반적으로 생체-환경에서 그들의 거동과 연관된 특정의 특징을 갖는 물질을 나타낸다. 특히, 이러한 물질은 반드시 자연 환경에서 붕해되어야 하며, 미세한 양이라도 전혀 남기지 않고 그들의 목적을 달성한 후에 대사되어야 한다. 또한, 생체적합물질은 유해반응, 예를들어 그들이 사용된 환경에서 염증성 또는 독성 반응을 일으키지 않아야 한다. 이외에도, 이들은 멸균시키기에 용이하여야 하며, 목적하는 생성물 형태로 가공하기 용이하여야 한다. 또한, 이러한 물질이 목적하는 적용분야에 적합한 기계적 특성을 나타내고, 이들이 허용되는 저장수명을 갖는다면, 이것은 큰 이점이 된다.
글리콜산과 락트산으로부터 제조된 첫번째 폴리머성 생체적합물질은 1960년 대에 최초로 승인된 생물분해성 봉합사를 시작으로 하여 생체의학 산업분야에서 다수의 용도가 확인되었다. 그 후에, 락트산과 글리콜산, 및 폴리(디옥사논), 폴리(트리메틸렌 카보네이트) 코폴리머 및 폴리 (ε-카프로락톤) 호모폴리머 및 코폴리머를 비롯한 그밖의 다른 물질을 기본으로 하는 다양한 생성물은 의료 장치로 임상적 사용하도록 승인되었다. 이들 승인된 장치 이외에도 폴리안하이드라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠 및 그밖의 다른 생물분해성 폴리머에 대한 다양한 연구가 계속되었다.
폴리머성 생체적합물질은 천연물이거나 합성물일 수 있다. 일반적으로, 합성 폴리머-물질은 특히 이들이 천연 공급원으로부터 유래하는 물질에 비해서 광범위한 특성 및 더 예상가능한 롯트-대-롯트 (lot-to-lot) 균일성을 제공하도록 만들 수 있기 때문에 천연물질에 비해서 특정의 이점을 제공한다. 합성 폴리머는 또한, 원료물질의 공급원이 보다 확실하며, 면역원성의 우려가 없는 것이다. 따라서, 생체적합물질의 중요한 특징을 갖는 신규한 합성 폴리머 물질이 여전히 강력하게 요구되고 있는 실정이다.
본 발명의 목적은 이러한 신규 고체물질, 특히 상기 언급한 모든 특징을 갖는 생체적합물질을 제공하는 것이다. 이들 물질은 그들의 매트릭스 내부에 특히 약제학적으로 활성인 성분을 비롯한 추가 성분을 혼입시킬 수 있고, 그후에 제어되고 재현가능한 방식으로, 특히 추가 성분이 통상의 방식으로 투여되는 경우에 비해서 지연된 방식으로 이들 성분을 방출할 수 있어야 한다.
놀랍게도, 그 자체가 물에 가용성인 음이온성 폴리머 성분 및 양친매성 암모늄-타입 성분을 적어도 포함하며, 추가로 사이클로덱스트린 성분을 포함할 수도 있는 신규 조성물이 상기 언급한 목적에 부합하는 것을 본 발명에서 확인하였다. 이들 조성물은 상기 언급한 성분들 중 처음 두개 또는 세개 모두를 포함하는 특정 침전물이며, 이들은 다음의 공정단계를 포함하는 방법에 의해서 수득할 수 있음을 특징으로 한다:
1. 수성 매질 내에서 음이온성 폴리머 성분과 각각의 사이클로덱스트린 성분을 접촉시키는 단계, 및
2. 단계 1에서 수득된 혼합물에 양친매성 암모늄-타입 성분을 첨가하는 단계.
특정 조성물, 특히 약제학적 활성성분 이외에 사이클로덱스트린 및 보존제로서의 4급 암모늄 화합물 (예를들어, 벤잘코늄 클로라이드, 벤즈옥소늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드 또는 세틸트리메틸암모늄 브로마이드와 같은 보존적으로 효과적인 양친매성 암모늄 화합물 포함), 및 추가로 캐리어 (임의로는 수용성 음이온성 폴리머, 예를들어 카복시메틸 셀룰로즈, 전분 유도체, 알기네이트, 펙틴, 크산탄 고무, 트라가칸타 고무 또는 폴리아크릴산-타입 폴리머 성분을 비롯한 폴리머도 포함할 수 있음)를 포함하는 약제학적 조성물은 본 기술분야에 이미 알려져 있으며, EP-A-0 862 414에 기술되어 있다.
그러나, 이들 조성물은 사이클로덱스트린 화합물이 그들과 배합하여 사용되는 약리학적 활성성분에 대하여 갖는 생체이용율 증진효과를 유지시키고, 동시에 사이클로덱스트린 화합물이 통상적으로 존재하는 양보다 더 적은 양으로 보존제의 보존적 효능을 증진시키고자 하는 것이기 때문에, 이들 조성물이 4급 암모늄 화합물을 단지 보존적 효과를 제공하는데 필요한 양, 특히 최대 0.5 중량％의 양으로 포함한다는 사실을 제외하고는, 상기의 조성물은 또한 본 발명의 목적과는 전혀 상이한 목적에 부합하도록 디자인된 것이다. 이러한 목적을 달성하기 위해서, 이들 조성물은 장성 (tonicity) 및(또는) 용해도 증진제로서의 그의 통상적인 작용성 이외에도 상기 언급한 작용성을 제공하는 추가 성분으로서 알킬렌 글리콜 화합물을 포함하는 것이 필수적이다. 이러한 알킬렌 글리콜 화합물의 존재는 본 발명에는 결코 필수적인 것이 아니다.
또한, EP-A-0 862 414에 구체적으로 기술된 조성물은 수용액이거나, 또는 한 경우에는 약 95 중량％의 수분 함량을 갖는 강수성 겔이며, 비록 이 참고문헌에는 기술된 조성물이 또한 고체 삽입물의 형태를 가질 수 있다고 언급되어 있지만, 여기에는 이러한 삽입물로 사용하기 적합한 고체물질에 대한 구체적인 형태를 전혀 기술하지 않았으며, 특히 음이온성 폴리머 성분 및 사이클로덱스트린 성분을 수성 매질 중에서 접촉시키고, 여기에 필요에 따라 추가 성분의 존재 하에서 양친매성 암모늄-타입 성분을 첨가함으로써 수득된 침전물을 전혀 기술하지 않았다.
따라서, 본 발명의 첫번째 목적은, 그 자체가 물에 가용성인 음이온성 폴리머 성분 및 양친매성 암모늄-타입 성분을 적어도 포함하며, 다음의 공정단계를 포함하는 방법에 의해서 수득할 수 있고, 여기에서 상기 성분들은 침전물을 형성시키는데 효과적인 양으로 존재하는 것인 침전물이다:
1. 수성 매질 내에서 음이온성 폴리머 성분과 사이클로덱스트린 성분을 접촉시키는 단계, 및
2. 단계 1에서 수득된 혼합물에 양친매성 암모늄-타입 성분을 첨가하는 단계.
수득된 침전물은 일반적으로 상기 언급한 세가지 성분, 즉 음이온성 폴리머 성분, 양친매성 암모늄-타입 성분 및 사이클로덱스트린 성분을 모두 포함한다. 그러나, 특정 경우에는 공정이 상술한 바와 같이 수행된다는 사실에도 불구하고, 사이클로덱스트린 성분은 침전물 내에 실질적으로 혼입되지 않는 것으로 확인되었다.
이것은 예를들어, 수득된 침전물의 HPLC 분석을 이용하여 용이하게 검출될 수 있으며, 특히 상술한 바와 같이 그들의 매트릭스 내부에 추가의 화합물을 혼입시키고 이들을 다시 재현가능하고 제어된 방식으로 방출시키는 상기 성분 시스템의 능력에 전혀 영향을 미치지 않는다.
이러한 사이클로덱스트린-비함유 침전물의 예로는 특정 양친매성 암모늄-타입 화합물, 예를들어 세틸디메틸(2-하이드록시에틸)암모늄 디하이드로겐 포스페이트, 벤잘코늄 클로라이드 또는 팔미토일 카르니틴 및 감마-사이클로덱스트린과 함께 폴리(메트)아크릴산 타입 폴리머와 히알루론산에 대해 상술한 방법을 적용함으로써 수득될 수 있는 침전물이 있다.
본 발명에 따르는 물질의 특히 유용한 제1 구체적 실시양태는, 음이온성 폴리머 성분과 양친매성 암모늄-타입 성분 및 1종 이상의 추가 성분 (예를들어, 약제학적 활성성분, 살충제, 농약, 착색제, 진단제, 효소, 식품 등으로부터 선택된 성 분)을 포함하며, 예를들어 단계 1 및(또는) 2의 과정에서 첨가된 상기 1종 이상의 추가 성분의 존재 하에서 상기 언급한 공정단계를 수행함으로써 수득될 수 있음을 특징으로 하는 침전물이다.
본 발명에 따르는 물질의 특히 유용한 제2 구체적 실시양태는, 음이온성 폴리머 성분, 양친매성 암모늄-타입 성분, 사이클로덱스트린 성분, 및 1종 이상의 추가 성분 (예를들어, 약제학적 활성성분, 살충제, 농약, 착색제, 진단제, 효소, 식품 등으로부터 선택된 성분)을 포함하며, 예를들어 단계 1 및(또는) 2의 과정에서 첨가된 1종 이상의 추가 성분의 존재 하에서 상기 언급한 공정단계를 수행함으로써 수득될 수 있음을 특징으로 하는 침전물이다.
본 발명에 따르는 침전물은 특히 유리하게는, 음이온성 폴리머 성분, 사이클로덱스트린 성분, 및 존재하는 경우에, 침전물 내에 포함되고 그 자체가 물에 가용성인 추가 성분을, 캐리어로서의 수성 매질 내에 용해시켜 제 1 조성물을 형성시키고; 양친매성 성분을 용해시키고, 존재하는 경우에 침전물 내에 포함되고 물에 불용성인 추가 성분을 그들과 함께 적합한 액체 캐리어, 바람직하게는 수성 매질 내에서 블렌딩하여 제 2 조성물을 형성시키고; 상기 제 1 조성물과 제 2 조성물을 접촉시켜 본 발명에 따르는 상응하는 침전물을 형성시키고, 이를 모액으로부터 분리시킴으로써 수득할 수 있다.
음이온성 폴리머 성분, 양친매성 성분 및 사이클로덱스트린은 침전물을 형성시키는데 효과적인 양으로 존재하여야 한다. 이들 양은 예를들어, 특정 침전물을 제조하기 위해서 사용된 구체적인 화합물, 수성 캐리어의 구체적인 조성 및 공정 파라미터에 따라서 크게 변화할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 음이온성 폴리머 성분은 음이온성 폴리머 성분, 양친매성 성분 및 사이클로덱스트린 성분의 총량을 기준으로 하여 5 내지 30 중량％, 특히 7 내지 25 중량％의 양으로 사용되는 반면에, 양친매성 성분과 사이클로덱스트린 성분은 바람직하게는 더 다량으로 사용되며, 예를들어 사이클로덱스트린 성분은 음이온성 폴리머 성분, 양친매성 성분 및 사이클로덱스트린 성분의 총량을 기준으로 하여 20 내지 70 중량％, 특히 35 내지 65 중량％ 범위의 양으로 사용된다. 양친매성 성분은 음이온성 폴리머 성분, 양친매성 성분 및 사이클로덱스트린 성분의 총량을 기준으로 하여 바람직하게는 10 내지 75 중량％, 더욱 구체적으로는 15 내지 70 중량％, 가장 구체적으로는 25 내지 60 중량％의 양으로 사용된다. 이것은 이러한 양친매성 암모늄-타입 성분이 EP-A-0 862 414에 기술된 바와 같이 보존제로서 작용하도록 사용된 경우에 필요한 양의 약 100배 이상이다 (예를들어, 이 참고문헌의 실시예 2 참조; 그의 내용은 본 출원에 명백하게 포함된 것으로 간주한다).
음이온성 폴리머 성분, 양친매성 성분 및 사이클로덱스트린이 서로 접촉되도록 혼입되는 수성 매질 또는 캐리어 내에서의 이들의 적합한 농도는, 물론 상기 매질 또는 캐리어 내에서의 이들 성분의 용해도에 따라 달라진다. 다른 한편으로, 수성 매질 내에서 본 발명에 따르는 침전물의 낮은 용해도로 인하여 이들 농도는 오히려 중요하지 않으며, 예를들어 약 0.1 중량％ 또는 그 이상으로 더 낮은 값까지로 오히려 더 낮을 수도 있다. 다른 한편으로, 최대 농도는 일반적으로 수성 매질 또는 캐리어 내에서 해당 성분의 제한된 용해도에 의해서만 제한된다. 실제로 특히 유리한 농도는 예를들어, 0.5 중량％ 내지 50 중량％ (가능한 경우), 바람직하게는 0.5 중량％ 내지 35 중량％, 특히는 1 중량％ 내지 20 중량％의 범위이다.
본 발명의 목적상, "수성 매질" 및 "수성 캐리어"는 하나의 성분, 특히 주 액체성분으로서의 물이 바람직하게는 전체 수성 매질 또는 캐리어의 90 내지 100 중량％의 양으로 존재하는 액체 매질 또는 캐리어로 이해되어야 한다. 수성 매질 또는 캐리어 내에 비-수성 액체가 존재하는 것은 이것이 침전물의 형성을 방해하지 않는 한, 즉 침전물이 형성되는 수성 매질 내에서 여전히 충분히 불용성인 한은 중요하지 않다. 물론, 비-수성 액체는 침전물의 목적하는 용도의 관점에서 허용될 수 있어야 한다. 더욱 바람직한 개념에서, "수성 매질" 및 "수성 캐리어"는 액체 성분으로서 물을 포함하며, 1종 이상의 비독성 비-수성 액체는 0 내지 5 중량％ 이하로 포함하는 액체 매질 또는 캐리어를 의미하여야 한다. 가장 바람직하게는, 적용의 요건에 따라서 적합한 등급의 물, 예를들어 탈이온수 및(또는) 멸균수가 수성 매질 또는 캐리어 내에 존재하는 유일한 액체 성분이다.
본 발명에 따르는 침전물은 상기에서 이미 언급한 바와 같이 수성 매질 내에서 매우 불용성이다. 음이온성 폴리머 성분, 양친매성 성분, 사이클로덱스트린 및 존재하는 경우의 성분이 일단 수성 매질 내에서 접촉하게 되면, 침전물은 일반적으로 상당히 빠르게, 예를들어 1초 또는 약 30분 미만의 시간 이내에 형성된다. 단리될 수 있는 침전물의 수율은 통상적으로 이론적으로 가능한 값 (즉, 상기 유리체 (educts)의 양의 합)의 30 내지 100 중량％, 예를들어 40 내지 90 중량％의 범위이다. 침전물은 물론 어느 정도의 양의 모액 액체 성분, 즉 특히 물을 포함할 수 있 으며, 물의 양은 예를들어, 전체 침전물을 기준으로 하여 약 2 내지 50 중량％의 범위이다. 반응 직후에 수득된 것으로서 습윤된 형태는 통상적으로 더 다량의 물, 예를들어 약 40 중량％의 물을 함유한다. 침전물의 특유한 후처리 (건조 파라미터 등)에 따라서 수분 함량은 일반적으로, 주로 2 내지 30 중량％, 예를들어 10 내지 20 중량％ 범위의 값으로 감소한다. 따라서, 한층 더 낮은 함량의 물을 함유하는 본 발명에 따르는 침전물을 제조하는 것도 가능하다.
본 발명에 따르는 침전물의 상세한 내부구조가 아직 알려지지 않았고, 어떠한 이론에도 얽매이는 것을 원하지 않지만, 침전물의 HPLC 분석에 의해서 침전물 내부에 포함된 성분들, 특히 음이온성 폴리머, 양친매성 화합물 및 사이클로덱스트린 화합물은 상기 침전물을 형성하는 경우에 화학적인 개념에서 서로 반응하지 않는 것으로 나타났으며, 특히 공유결합이 이들 화합물 중 어떤 것들 사이에도 존재지 않는 것으로 보인다.
본 발명에 따르는 침전물은 일반적으로 유용한 생체적합물질로부터 예상되는 기준을 충족시킨다. 특히, 침전물은 염증성 또는 독성반응을 야기시키지 않는다. 이들은 용이하게 목적하는 생성물 형태로 가공될 수 있으며, 용이하게 멸균될 수 있고, 허용가능한 저장수명을 나타낸다. 또한, 이들은 우수한 기계적 특성을 나타낸다. 따라서, 예를들어 이 물질이 손상된 조직을 지지하는데 사용된다면, 그의 기계적 강도는 일반적으로 주위조직이 치유될 때까지 충분히 강하게 유지된다.
본 발명에 따르는 특정 물질, 예를들어 음이온성 폴리머 성분으로서의 히알루론산, 감마-덱스트린, 양친매성 화합물로서의 세틸-디메틸-(2-하이드록시에틸)- 암모늄 디하이드로겐포스페이트, 및 임의로 원소 요오드가 포함된 침전물을 포함하는 물질은 전기전도성을 나타낸다.
또한, 본 발명에 따르는 침전물은 자연 환경에서 빠르게 붕해되며, 마지막에는 예를들어, 그들의 목적을 충족시킨 후에 잔유물을 남기지 않고 체내에서 대사된다. 이러한 생물분해는 일반적으로 음이온성 폴리머 성분의 골격이 더 친수성일수록, 이것이 더 친수성인 말단그룹을 가질수록, 그 골격이 더 가수분해적으로 반응성인 그룹을 가질수록 더 빠르며, 또한 본 발명에 따르는 침전물 내에 포함되는 폴리머 물질의 결정도가 더 불량하고, 다공성이 더 강할수록 더 빠르다.
본 발명의 특히 놀랍고 유용한 관점은 본 발명에 따르는 침전물이 수-불용성 매트릭스 비히클을 제공하며, 이 매트릭스의 내부에 다른 성분들이 혼입될 수 있다는 것이다. 어떠한 이론에 얽매이는 것을 원하지 않지만, 이들 추가 성분은 부분적으로는 침전물의 사이클로덱스트린 그룹 내에 분자적으로-포획된 형태로 포함되고(되거나), 부분적으로는 침전물의 미셀성-폴리머 구조 (micellar-polymeric structure) 내에 물리적인 힘에 의해서 결합되는 것으로 보인다. 상기의 다른 성분들은 재현가능하며 제어가능한 방식으로, 특히 상기의 추가 성분이 유리 형태로 투여되는 경우에 비해서 지연된 방식으로 침전물에 의해서 방출되므로, 침전물 자체에 혼입된 이러한 추가 성분을 포함하는 본 발명에 따르는 침전물은 이들 추가의 화합물의 데포 (depot) 제제를 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따르는 침전물의 바람직한 실시양태는 상기에서 이미 언급한 바와 같이 상기 언급된 성분들 이외에 1종 이상의 추가 성분을 포함한다. 이 들 다른 성분들은 예를들어 약제학적 활성성분, 살충제, 농약, 착색제, 진단제, 효소 및 식품으로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 침전물의 음이온성 폴리머 성분은 1종 이상의 음이온성 수용성 폴리머의 혼합물을 포함한다.
이들 폴리머와 관련하여, "수용성"은 본 발명의 목적상 폴리머 성분의 적어도 0.5 중량％ 및 그 이상, 특히 1 중량％ 및 그 이상이 물에 용해될 수 있는 것을 의미한다. 적합한 농도는 일반적으로, 생성된 용액의 점도에 따라 달라진다. 종종 2 내지 3 중량％의 폴리머 성분의 수용액은 이미 너무 높은 점도를 갖기 때문에 취급하기가 어렵다. 이러한 용액은 때때로 이미 "고체" 하이드로겔일 수 있다.
용어 "음이온성 폴리머"는 본 발명의 목적상 수성 매질 내에서 적어도 부분적으로 해리되어 폴리머에 결합된 음이온성 분자그룹을 형성하고 폴리머 화합물에 수용해도를 부여하는 그룹, 예를들어 카복실산 또는 카복실산 염 그룹을 포함하는 폴리머를 의미한다. 적합한 음이온성 폴리머에는 비독성 수용성 폴리머, 예를들어 히알루론산, 카복시메틸-셀룰로즈, 그밖의 다른 셀룰로즈 유도체, 예를들어 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 메틸하이드록시프로필셀룰로즈 및 하이드록시프로필셀룰로즈, 폴리(메트)아크릴산 타입 폴리머, 예를들어 중성 카보폴 (Carbopol？)과 같은 폴리아크릴산, 또는 에틸 아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 천연 생성물, 예를들어 젤라틴, 알기네이트, 펙틴, 트라가칸타, 카라야 고무, 크산탄 고무, 카라게닌, 한천 및 아카시아, 전분 유도체, 예를들어 전분 아세테이트 및 하이드록시프로필 전분 카복시메틸 전분, 및 이러한 폴리머의 수용성 염이 포함되며, 또한 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르 또는 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 그밖의 다른 합성 생성물도 포함된다.
바람직한 음이온성 폴리머는 히알루론산, 카복시메틸 셀룰로즈, 카복시메틸 전분, 알긴산, 폴리아크릴산-타입 폴리머 성분, 펙틴, 크산탄 고무, 트라가칸타 고무, 상기 성분 중 하나의 수용성 염 및 상기 폴리머 또는 폴리머 염 중 2종 이상의 혼합물이다. 특히 바람직한 것은 히알루론산, 카복시메틸 셀룰로즈, 크산탄 고무, 상기 성분들 중 하나의 수용성 염 및 이들 중의 2종 이상의 혼합물이다.
침전물의 양친매성 암모늄-타입 성분은 1종 이상의 양친매성 암모늄-타입 화합물을 포함한다. 적합한 양친매성 암모늄-타입 화합물에는 하나 이상, 예를들어 두개의 4급화된 암모늄 그룹을 갖는 모노머 화합물; 및 폴리머 화합물, 예를들어 4급화된 암모늄 그룹을 갖는 모노머의 폴리머 또는 코폴리머가 포함된다. 적합한 폴리머성 암모늄-타입 화합물의 분자량은 예를들어, 10000 내지 1500000, 특히 35000 내지 1000000 (광산란 방법에 의해서 측정됨)의 범위이며, 전하밀도는 예를들어 0.1 내지 15, 특히 0.1 내지 10 meq/g이다. 본 발명의 목적상, 용어 "암모늄-타입 화합물"은 4급화된 N-헤테로사이클릭 화합물, 예를들어 N-치환된 피리디늄 화합물도 포함하는 것으로 이해된다.
적합한 양친매성 암모늄 타입 화합물에는 양이온성 계면활성제가 포함되며, 이들 중의 몇가지는 상업적으로 시판된다. 특히 바람직한 양친매성 암모늄-타입 화합물은 예를들어 벤잘코늄-클로라이드, 벤즈옥소늄-클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 코크아미도프로필-N,N,N-트리메틸글리신, 팔미토일 카르니틴, 나트륨-코실글루타메이트이다. 마찬가지로 특히 바람직한 것으로는 상품명 루비쿠아트 (Luviquat？; BASF)로 판매되는 계면활성제 및 유사한 형태의 것이 있다. 이들에는 예를들어, 세틸디메틸(2-하이드록시에틸)암모늄 디하이드로겐 포스페이트의 30％ 수용액인 루비쿠아트 모노 CP (Luviquat？ MONO CP); 물 중의 라우릴/미리스틸-트리메틸암모늄 메틸설페이트의 30％ 용액인 루비쿠아트 모노 LS (Luviquat？ MONO LS)(전하밀도 c. 2.9 meq/g); 또는 물과 에탄올의 50/50 혼합물 중의 하이드록시프로필비스스테아릴디메틸암모늄 클로라이드의 50％ 용액인 루비쿠아트 다이머 18 (Luviquat？ Dimer 18)과 같은 모노머성 화합물이 포함된다. 적합한 계면활성제에는 또한 폴리머성 화합물, 특히 비닐피롤리돈 및(또는) 비닐카프로락탐과 4급화된 암모늄 그룹을 갖는 모노머, 예를들어 트리알킬암모늄(메트)아크릴레이트 또는 N-알킬비닐이미다졸리늄 화합물과의 코폴리머가 포함된다. 적합한 폴리머성 계면활성제는 예를들어, 25000 내지 1000000 및 그 이상의 분자량 (광산란 방법에 의해서 측정됨) 및 0.3 내지 10 meq/g 범위의 전하밀도를 갖는다. 그의 예로는 19-21％ 고체함량의 수용액 중에서 c. 1000000의 분자량 (광산란 방법에 의해서 측정됨) 및 0.8 meq/g의 전하밀도를 갖는 67 중량％ 비닐피롤리돈과 33 중량％ 디메틸에틸암모늄-메타크릴레이트 에틸설페이트의 코폴리머인 루비쿠아트 (Luviquat？)Q 11PN; 19-21％ 고체함량의 물/에탄올 용액 중에서 c. 700000의 분자량 (광산란 방법에 의해서 측정됨) 및 0.5 meq/g의 전하밀도를 갖는 50 중량％ 비닐카프로락탐, 40 중량％ 비닐피롤리돈 및 10 중량％ N-메틸비닐이미다졸리늄 메틸설페이트의 코폴리머인 루비쿠아트 홀드 (Luviquat？ Hold); 및 이하의 표에 상세히 나타낸 바와 같은 조성을 갖는 수용액 중의 비닐피롤리돈 (VP) 및 N-메틸비닐이미다졸 (QVI)의 코폴리머인 루비쿠아트 (Luviquat？) FC 370, 루비쿠아트 (Luviquat？) HM 552, 루비쿠아트 (Luviquat？) FC 905, 루비쿠아트 케어 (Luviquat？ Care)가 포함된다:
상품명 조성 [중량％] 음이온 고체함량 [％] 분자량A) 전하밀도
[meq/g]
VP QVI
루비쿠아트(Luviquat？) FC 370 70 30 Cl- 38-42 c. 100000 2.0
루비쿠아트(Luviquat？) FC 550 50 50 Cl- 38-42 c. 80000 3.3
루비쿠아트(Luviquat？) HM 552 55 45 Cl- 19-21 c. 400000 3.0
루비쿠아트(Luviquat？) FC 905 5 95 Cl- 38-42 c. 40000 6.1
루비쿠아트 케어(Luviquat？ Care) 80 20 H3CSO4 - 6-7 c. 1000000 1.09
A) 광산란 방법에 의해서 측정됨
상업적으로 시판되는 적합한 계면활성제는 또한, 소량의 첨가제, 예를들어 알킬파라벤 화합물과 같은 보존제, 및 불활성 유기용매를 함유할 수도 있으며, 이는 침전물 사용의 특정 분야에서의 요건에 따라 숙련된 전문가에 의해서 용이하게 선택될 수 있다.
적합한 양친매성 암모늄 타입 화합물의 또 다른 구체적 실시양태는 상응하는 양이온성 포스포리피드, 특히 라이소포스파티딜-콜린 화합물, 예를들어 난황-포스파티딜 콜린과 같은 포스파티딜 콜린 화합물, 스핑고마이엘린, 상응하는 스핑고신 유도체 및 이들의 혼합물이다. 이들과 같은 포스포리피드는 이들이 천연물로부터 유래하는 것이며, 따라서 조직에 대하여 특히 상용성이 있다는 이점을 가지며, 다 른 한편으로 이들은 이러한 타입의 양친매성 성분을 포함하는 침전물의 경도 (hardness) 및 경점도 (consistency)는 다른 양친매성 암모늄-타입 화합물을 기본으로 하는 본 발명에 따르는 침전물에 비해서 덜 바람직한 것으로 확인되었다. 포스포리피드는 또한, 다른 양친매성 암모늄-타입 화합물과 함께, 특히 상기 언급한 양친매성 암모늄 화합물과 함께 사용될 수도 있다.
벤잘코늄-클로라이드, 벤즈옥소늄-클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드 세틸트리메틸-암모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드 세틸트리메틸암모늄 브로마이드; 세틸디메틸(2-하이드록시에틸)암모늄 디하이드로겐 포스페이트 (Luviquat？ MONO CP), 코크아미도프로필-N,N,N-트리메틸글리신, 아실 카르니틴 유도체, 예를들어 미합중국 특허 제 4,194,006 또는 5,731,360 호에 기술된 것, 특히 팔미토일 카르니틴; 나트륨 코실 글루타메이트 및 상기 그룹의 구성원 중 하나 이상의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 양친매성 암모늄 타입 화합물이 본 발명의 침전물에 대해서 특히 바람직하게 선택된다.
본 발명에 따르는 침전물의 사이클로덱스트린 성분은 하나 이상의 사이클로덱스트린 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명에서 언급하는 사이클로덱스트린 화합물은 알파-, 베타- 또는 감마-사이클로덱스트린 그 자체, 그의 유도체, 예를들어 하이드록시알킬 에테르 유도체와 같은 부분적으로 에테르화된 유도체, 또는 이들의 혼합물이다. 무작위적으로 선택된 사이클로덱스트린 화합물은 무작위적으로 선택된 어떤 다른 화합물과 함께 본 발명의 침전물 내에 혼입되는 것이 바람직할 수 있는 포접 컴플렉스 (inclusion complex)를 자동적으로 형성하지 않음에 주의하여야 한다. 따라서, 이러한 경우에는 침전물 내에 혼입될 다른 성분 또는 성분들의 공동 (cavity) 요건에 부합하는 사이클로덱스트린 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 이들의 상관관계는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 알려져 있다.
적절하게 치환된 알파-, 베타- 또는 감마-사이클로덱스트린은 예를들어 알킬화, 하이드록시알킬화, 카복시알킬화 또는 알킬옥시카보닐-알킬화 유도체이다. 그밖의 다른 대표적인 예는 모노- 또는 디글리코실-알파-, -베타- 또는 -감마-사이클로덱스트린, 모노- 또는 디말토실-알파-, -베타- 또는 -감마-사이클로덱스트린 또는 파노실-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린의 탄화수소 유도체이다.
본 발명에 따르는 바람직한 침전물에는 특히, 사이클로덱스트린 성분이 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물로부터 선택된 것이 포함된다.
필요한 경우에, 본 발명에 따르는 침전물은 또한 언급된 성분들 이외에 소량, 예를들어 0.0001 부터 5 중량％까지, 예를들어 0.1 내지 3 중량％의 유효량의 안정화제 또는 보존제와 같은 상용성 첨가제, 및 가소제 또는 가요제 (flexibiizer)와 같은 상용성 개질제를 함유할 수도 있다.
본 발명에 따르는 침전물은 예를들어, 음이온성 폴리머 성분, 양친매성 암모늄-타입 성분, 사이클로덱스트린 성분, 및 침전물 내에 혼입시킬 또 다른 성분을 침전물을 형성시키는데 효과적인 양으로 수성 매질 내에서 연속적으로 또는 동시에 서로 접촉시키는 방법에 의해서 제조될 수 있으며, 여기에서 적어도 음이온성 폴리머 성분, 양친매성 성분 및 사이클로덱스트린 성분은 접촉시킬 때에 용해된 형태로 존재하며, 성분들의 양은 침전물이 형성되도록 선택된다.
상술한 방법에서 침전물이 형성되면 반응 혼합물의 점도가 즉각적으로 감소된다. 그후에 침전물은 예를들어, 여과 또는 원심분리에 의해서 습윤 폴리머로서 분리될 수 있다.
임의로, 건조 침전물은 충분하고 조심스러운 건조를 한 후에 수득될 수 있다. 건조는 예를들어, 습윤 침전물질을 임의로, 바람직하게는 물로 1회 또는 수회 세척한 후에, 바람직하게는 12℃ 미만의 온도를 갖는 냉각된 휘발성 유기용매, 예를들어 아세톤 내에 액침시키고, 물질을 일정 시간 동안, 예를들어 수분 내지 약 1시간 동안, 용매와 접촉하도록 유지시킨 후에, 이것을 분리시키고, 임의로 상승된 온도에서 및(또는) 진공 하에서 잔류 용매를 제거함으로써 유리하게 수행될 수 있다.
건조 침전물은 물과 접촉시키면 다시 탄성이며, 가요성인 고무-유사 플라스틱으로 전환되며, 이것은 재습윤시켜도 물 중에서 현저한 팽윤을 나타내지 않는다. 재습윤된 매트릭스는 적어도 6개월 동안 주위온도에서 물 중에서 저장하는 경우에 물리적으로 안정한 것으로 보인다. 재습윤된 매트릭스를 탈이온수를 함유하는 밀봉된 폴리에틸렌 백 (bag) 내에서 6개월 동안 보관한 경우에도 세균 또는 진균의 감염이 관찰되지 않았다.
필요한 경우에, 침전물은 예를들어 압축 (pressing) 또는 롤링 (rolling)과 같은 통상적인 방법을 이용하여 목적하는 어떤 형태로도 용이하게 전환시킬 수 있다. 마찬가지로, 본 발명에 따르는 침전물로부터 섬유, 시트 또는 실 (thread)을 형성시킬 수 있다.
기술된 침전물을 제조하는 방법의 바람직한 실시양태에서는, 음이온성 폴리머 성분, 사이클로덱스트린 성분, 및 침전물 내에 혼입시킬 물에 가용성인 추가 성분을 수성 매질 내에 용해시켜 제 1 조성물을 형성시키고; 양친매성 암모늄-타입 성분, 및 침전물 내에 혼입시킬 물에 불용성인 추가 성분을 적합한 액체 캐리어, 바람직하게는 수성 매질과 블렌딩하여 제 2 조성물을 형성시키고; 제 1 및 2 조성물을 블렌딩하여 침전물을 형성시킨다.
본 발명 방법의 이러한 실시양태는 예를들어, 고체 캐리어 상에 본 발명에 따르는 침전물의 코팅을 형성시키는데 유리하게 사용될 수 있다. 이 경우에, 상기 방법에는 캐리어를 제 1 조성물로 코팅하고, 이렇게 처리된 캐리어를 제 2 조성물로 후속 처리하여 그 위에 침전물의 코팅을 형성시키는 단계가 포함된다. 캐리어 상에 제 1 및(또는) 2 조성물의 투여하는 것은 예를들어, 스프레이하거나, 또 다른 적합한 방법에 의해서 수행될 수 있다.
본 발명에 따르는 침전물은 그들의 생체적합물질-특성과 관련하여 생물의학적 적용분야에 특히 유용하다. 이들은 그 자체로, 즉 어떠한 추가 성분도 없이 예를들어, 생물분해성 표면 코팅, 수술 창상 커버, 드레싱 또는 실을 제조하는데 사용될 수 있다.
그러나, 본 발명의 특히 유용한 실시양태는 약제학적 활성성분을 포함하는 하나 이상의 추가 성분을 포함하는 침전물이다. 약제학적 활성성분은 예를들어 스테로이드, 프로스타노이드, 일산화질소 전구약물, 항히스타민제, 항생제, 세포증식 억제제, 항바이러스제, 펩타이드 호르몬, 국소마취제, 항녹내장제, 소염제, 항고혈압제, 항혈관형성제 및 이들의 적합한 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 약제학적 활성성분의 양은 넓은 범위 내에서 특정한 적응증 및 요건에 따라서 변화할 수 있다. 약제학적 활성성분의 적합한 양은 예를들어, 전체 침전물을 기준으로 하여 1 내지 20 중량％, 구체적으로는 3 내지 15 중량％, 더욱 구체적으로는 5 내지 10 중량％의 범위이다.
이들 약제학적으로 효과적인 침전물은 특히 의학적 이식물 또는 삽입물과 같은 의료 장치, 또는 의학적 표면 코팅, 수술 창상 커버 또는 실을 제조하는데 유용하다.
그러나, 특히 바람직한 것은 약제의 제조시에 이러한 침전물을 사용하는 것이다. 따라서, 본 발명은 또한, 약제학적 활성성분을 포함하는 본 발명에 따르는 침전물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
특히, 약제학적 활성성분이 유리 형태로 투여되는 경우에 비해서 침전물로부터 약제학적 활성성분의 일반적으로 지연된 방출은 예를들어, 모든 타입의 약제학적 활성성분의 데포 제제를 제조하는데 있어서 본 발명의 침전물을 최대로 유용하게 만든다.
약제학적 조성물은 물론 어떤 적합한 방식으로도 투여될 수 있지만, 이러한 조성물은 각각 투여하고자 하는 침전물의 성분 중의 하나 이상을 포함하는 하나 이상의 조성물을 연속적으로 또는 동시에 투여하여 투여된 장소 그 위치에서 침전물을 형성시킴으로써 투여할 수도 있다. 그의 예로서, 이러한 부분적 조성물은 예를 들어, 목적하는 위치에서 목적하는 약제학적 활성성분의 피하 또는 근육내 데포를 그 위치에서 형성시키기 위하여 생체 내에, 예를들어 피하 또는 근육내로 주사할 수 있다. 마찬가지로, 예를들어 이러한 부분 조성물을 목적하는 위치에 연속적으로 스프레이하여 장시간 동안에 걸쳐 그 위치에서 목적하는 약제학적 활성성분을 전달할 수 있는 코팅을 그 위치에 형성시킴으로써 창상, 피부 또는 그밖의 다른 고체 유기표면 상에 약제학적 조성물을 투여할 수도 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 두개 이상의 부분 조성물을 포함하고, 각각의 조성물은 상기 약제학적 조성물의 성분 모두는 아닌 하나 이상의 성분을 포함함으로써 침전물을 형성시키고자 하는 성분들이 서로 접촉시키는 경우에 침전물을 형성시키는데 효과적인 양으로 연속 또는 동시 투여를 위한 조성물 내에 존재하며, 조성물의 부분들을 투여대상에게 동시에 또는 바람직하게는 연속적으로 투여하여 투여한 장소 그 위치에서 조성물을 형성시킴으로써 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 키트이다.
기술된 키트의 구체적인 형태는 음이온성 폴리머 성분, 사이클로덱스트린 성분, 및 침전물 내에 혼입될 물에 가용성인 추가 성분을 수성 매질 내에 용해된 채로 포함하는 제 1 조성물; 및 양친매성 암모늄 성분, 및 침전물 내에 혼입될 물에 불용성인 성분을 적합한 액체 캐리어, 바람직하게는 수성 매질과 블렌딩된 채로 포함하는 제 2 조성물을 포함한다.
이러한 키트의 구체적인 실시양태는 약제학적 조성물의 피하 또는 근육내 투여를 위한 상응하는 키트, 및 예를들어 창상, 피부 또는 그밖의 다른 고체 유기표 면 상에 스프레이하여 약제학적 조성물을 투여하기 위한 키트를 포함한다.
본 발명의 추가의 주제는 상기의 약제학적 활성화합물을 포함하는 특허청구범위 제 15 항 또는 16 항에 따르는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 투여가 필요한 대상에게 약제학적 활성화합물을 투여하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 주제는 각각 약제학적 조성물의 성분 중의 하나 이상을 포함하는 두개 이상의 부분 조성물을 동시에, 또는 바람직하게는 연속적으로 투여함으로써 투여한 장소 그 위치에서 약제학적 조성물을 형성시키는 것을 포함하여 투여대상에게 상술한 바와 같은 약제학적 조성물을 투여하는 방법이며, 여기에서 침전물을 형성시키고자 하는 성분들은 서로 접촉하는 경우에 침전물을 형성시키는데 효과적인 양으로 부분 조성물 내에 존재한다.
이 방법의 구체적인 실시양태는 음이온성 폴리머 성분, 사이클로덱스트린 성분, 및 침전물 내에 혼입된 물에 가용성인 추가 성분을 수성 매질 내에 용해된 채로 포함하는 제 1 조성물; 및 양친매성 암모늄 성분, 및 침전물 내에 혼입된 물에 불용성인 성분을 적합한 액체 캐리어, 바람직하게는 수성 매질과 블렌딩된 채로 포함하는 제 2 조성물의 동시 또는 바람직하게는 연속적 투여를 포함한다.
부분 조성물은 예를들어, 투여대상에게 피하 또는 근육내로 주사하거나, 투여대상의 창상, 피부 또는 그밖의 다른 고체 표면 상에 바람직하게는 스프레이함으로써 투여할 수 있다.
이하의 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명하는 것이다.
실시예 1 : 히알루론산/계면활성제/감마-사이클로덱스트린 생체적합물질의 제조
본 실시예는 본 발명에 따르는 기본 침전물 및 그의 제조방법을 기술하는 것이다.
50 g의 감마-사이클로덱스트린 (gCD)을 25℃에서 950 g의 탈이온수에 용해시켜 약하게 혼탁한 용액을 형성시켰다. 교반된 gCD 용액에 10 g의 나트륨-히알루로네이트를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 60분 동안 교반하여 고체 입자를 함유하지 않는 투명하거나 약하게 유백색인 농후한 용액을 수득하였다. 이 수용액에 30％ (19.5 g)의 세틸-디메틸-(2-하이드록시-에틸)-암모늄디하이드로겐-포스페이트를 함유하는 65 ㎖의 루비쿠아트 모노 CP (Luviquat Mono CP) 용액을 150 r.p.m.으로 교반하면서 첨가하였다 (시판하는 루비쿠아트 모노 CP 용액은 BASF로부터 구입함). 용액은 백색 현탁액으로 변화되었으며, 계면활성제를 첨가한 후에 약 20분 이내에 백색의 고무-유사 폴리머 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 150 r.p.m.으로 교반한 다음에, 주위온도에서 정치시켜 침전물을 침강시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하여 500 ㎖의 탈이온수로 3회 세척하였다. 세척한 습윤 생성물은 백색의 고무-유사 점탄성 폴리머였다. 진공 하에 주위온도에서 건조시킨 후에, 60 g의 백색 무정형 고체를 수득하였다 (수율: 75％).
상기한 기술에 따라서 3개의 상이한 배취 (batch)를 제조하고, HPLC 방법에 의해서 분석하였다. 표 1은 메탄올 중에 재용해시킨 후에 형성된 불용성 폴리머 매트릭스의 분석 결과를 열거한 것이다.
실시예 1에 따라 제조된 침전물의 조성의 HPLC 분석 결과
배취 번호 HPLC에 의한 조성 (％) 수율(％)
Na-히알루로네이트 g-CD 루비쿠아트 모노 (Luviquat？ Mono) CP
20/51/1 12.4 56.9 18.0 75
20/51/2 12.7 52.0 26.3 74
20/51/3 12.8 52.0 26.0 71

상기 데이타로부터 제조방법의 재현성은 허용가능한 것으로 판단된다. 실시예 1에 따라서 제조된 생성물은 HPLC 분석에 의해서 나타나는 바와 같이 유사한 조성을 갖는다. 상기의 반응 혼합물의 모액은 HPLC에 의해서 분석되었으며, gCD 및 계면활성제 둘다를 함유하지만 히알루론산 나트륨염은 미세한 양조차도 함유하지 않는 것으로 확인되었다.
이들 건조된 생체적합물질의 실제 수분 함량을 아는 것도 또한 분석적으로 중요한 것이다. 샘플의 수분 함량은 건조감량 (loss on drying) 및 칼-피셔 방법 (Karl-Fisher methods) 둘다에 의해서 결정되었다. 3가지 연속적인 배취의 수분 함량은 이하의 표 2에 제시하였다:
실시예 1에 따르는 생체적합물질의 수분 함량 및 건조감량 값
샘플 칼 피셔에 의한 수분 함량 (％) 건조감량 (％)
20/51/1 14.3 15.9
20/51/2 14.8 15.5
20/51/3 14.0 16.0

시차주사열량측정법은 상이한 온도범위에서의 수분 손실을 나타낸다. 이것 은 본 발명에 따르는 샘플의 수분 함량이 상이한 방식으로 결합된 수분 분획으로부터 조성되는 것을 시사한다.
실시예 2 : 실시예 1에 따르는 생체적합물질의 물리적 및 화학적 특정화
화학적 조성
히알루론산/계면활성제/감마-사이클로덱스트린 생체적합물질의 조성의 분석은 HPLC 및 모세관 전기이동기술을 사용하여 수행하였다. 매트릭스의 조성 이외에도 이들 기술은 매트릭스 내에 존재하는 세가지 성분 모두의 화학적 완전성 (chemical intactness)에 대한 정보를 제공하는데, 이것은 생체적합물질의 형성에 따라서 성분들의 화학적 전환이 일어나지 않음을 시사하는 것이다. 근적외선 (NIR) 및 NMR 분광분석은 수-불용성 매트릭스를 수득하는 세가지 성분의 상호작용에 의해서 새로운 화학적 본체가 형성되지 않는다는 사실에 대한 추가의 증거를 제공한다.
히알루론산/gCD/계면활성제 매트릭스의 고체상태 특성
백색의 스톤 (stone) 경도의 고체 매트릭스는 X-선 무정형을 나타낸다. 정확한 융점은 통상적인 융점 장치를 사용하여서는 결정될 수 없다. 가열시에 고체물질은 210℃ 까지는 어떠한 상전이도 나타내지 않지만, 이 온도 이상에서 폴리머 매트릭스는 갈색으로 변하며 열에 의해서 분해된다.
불활성 가스대기 중에서의 시차주사열량측정법에 의한 열분석은 상기의 관찰 내용을 추가로 지지한다. 질소대기 중에서 본 발명에 따르는 생체적합물질은 정확한 용융 흡열피크를 나타내지 않는다. 그러나, 이들은 40-188℃ 사이에서 일어나는 매우 광범위한 흡열적 열유동에 의해서 특정화된다. 이 과정은 대략 100℃에서 최대값을 가지며, 따라서 이것은 결합된 물의 손실과 관련되는 것으로 보인다. 더 고온에서 이 과정은 아마도 유리전이에 의해서 중복되게 된다. 흡열적 열유동은 188℃로부터 시작하여 급격한 흡열적 열유동에 의해서 최대 215℃까지 계속된다. 이것은 구성성분들 사이에서의 고체상태 화학적 반응, 또는 더 가능하게는 폴리머 매트릭스의 열분해의 결과인 것으로 추정된다.
실시예 3 : 루비쿠아트 모노 (Luviquat Mono) CP 계면활성제/히알루론산/알파-사이클로덱스트린 생체적합물질의 제조
16 g의 알파-사이클로덱스트린 (aCD)를 25℃에서 150 g의 탈이온수에 용해시켰다. 교반된 aCD 용액에 2.0 g의 나트륨-히알루로네이트를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 45분 동안 교반하여 투명하고 농후한 용액을 수득하였다. 이 용액에 6.6 ㎖의 루비쿠아트 모노 (Luviquat Mono) CP (BASF로부터 구입한 30％ 수용액)를 교반하면서 첨가하였다. 용액은 백색 현탁액으로 변화되었으며, 계면활성제를 첨가한 후 30분 이내에 백색의 고무-유사 폴리머 침전물이 나타났다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음에, 실온에서 정치시켜 침전물을 침강시켰다. 침전물을 여과에 의해 단리하여 30 ㎖의 탈이온수로 5회 세척하였다. 주위온도에서 진공 하에 건조시킨 후에 12 g의 백색의 유리상 고체를 수득하였다 (수율: 60％).
실시예 4 : 루비쿠아트 모노 (Luviquat Mono) CP 계면활성제/히알루론산/베타-사이클로덱스트린 생체적합물질의 제조
18 g의 베타-사이클로덱스트린 (bCD)을 37℃에서 800 그람의 탈이온수에 용해시켰다. 교반된 bCD 용액에 2.0 g의 나트륨-히알루로네이트를 첨가하고, 혼합물을 37℃에서 30분 동안 교반하여 고체 입자를 그 안에 함유하지 않는 약한 유백색의 농후한 용액을 수득하였다. 이 용액에 6.5 ㎖의 루비쿠아트 모노 (Luviquat Mono) CP (BASF로부터 구입한 30％ 수용액)를 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 37℃로부터 25℃로 냉각시켜 용액을 백색 현탁액으로 변화시키고, 계면활성제의 첨가가 완결된 후에 45분 이내에 백색의 무정형 폴리머 침전물이 나타났다. 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반한 다음에, 냉장고에서 정치시킨다. 침전물을 여과에 의해 단리하여 15 ㎖의 탈이온수로 5회 세척하였다. 주위온도에서 진공 하에 건조시킨 후에 7.0 g의 백색 유리상 고체를 수득하였다 (수율: 31.8％).
다른 음이온성 폴리머에 의한 히알루론산의 치환
히알루론산/4급-암모늄-타입 계면활성제/사이클로덱스트린에 대해 관찰된 수-불용성 생체적합물질의 형성의 기본적 현상은 또한, 상이한 화학적 구조의 몇가지 다른 수용성 음이온성 폴리머에 의해서도 나타나는 것으로 확인되었다. 음이온성 폴리머는 이온 상호작용을 통해서 양이온성 양친매성 분자 (예를들어, 계면활성제)와 반응하고, 사이클로덱스트린은 계면활성제의 친유성 테일 (lipophilic tail) 상 에서의 비극성-비극성 상호작용에 의해서 이 고분자 염에 결합되는 것으로 추정된다. 이것이 물에 의한 과도한 세척에 의해서 조차도 폴리머 매트릭스의 매우 가용성인 사이클로덱스트린 성분이 제거될 수 없는 이유이다.
다음의 통상적인 수용성 이온성 폴리머가 포함되었다:
폴리사카라이드:
- 나트륨-알기네이트
- 카복시메틸-셀룰로즈
- 카복시메틸 전분
- 크산탄 고무
- 펙틴
- 트라가칸타 고무
폴리아크릴레이트:
- 카보폴 (Carbopol) 980 NF
- 파이오니어 (Pionier) NP 37N
상기의 3가지 음이온성 폴리머 각각은 4급 암모늄-타입 계면활성제 및 사이클로덱스트린과의 양성반응을 제공하는 것으로 확인되었으며, 즉 이들은 모두 이하의 실시예에 의해서 상세히 기술되는 바와 같이 수-불용성 침전물을 형성하였다.
실시예 5 : 카복시메틸-셀룰로즈 (CMC)/세틸-트리메틸-암모늄-브로마이드 (CTAB)/g-사이클로덱스트린 (gCD) 생체적합물질의 제조
두개의 별개의 수용액을 실온에서 제조하여 다음과 같이 반응시켰다:
용액 1: 100 ㎖의 1％ 카복시메틸-셀룰로즈를 제조하고, 25℃에서 교반하면서 5 g의 결정성 gCD를 조금씩 첨가하고 용해시켰다.
용액 2: 100 ㎖의 5％ 세틸-트리메틸-암모늄-브로마이드 함유 수용액
공정: 용액 2를 25℃에서 서서히 교반하면서 (대략 30 r.p.m.) 용액 1에 첨가하였다. 용액 2를 공급하면 즉시 백색 침전물이 형성되었다. 두가지 용액을 약 30 r.p.m.으로 10분 동안 철저히 혼합시킨 후에, 형성된 불용성 매트릭스는 진공에 의해서 유리 필터 상에서 여과하였다. 습윤 침전물을 100 ㎖의 탈이온수로 5회 세척하였다. 물 세척은 형성된 매트릭스의 경점성, 물리적/기계적 특성 (탄성, 경도)을 개선시키는 것으로 확인되었다. 습윤 세척된 생성물을 약 3-5 ㎜ 두께의 층으로 스프레딩 (spreading)하고, 12시간 동안 공기 중에서 건조하도록 하였다.
수율: 8.2 g (74％)의 백색 무정형 폴리머가 수득되었다.
실시예 4에 따라 제조된 폴리머 매트릭스의 조성
샘플 HPLC에 의한 성분의 분석 (％)*
CMC g-CD CTAB
실시예 5의 매트릭스 약 12 약 52 약 30
실시예 6 : 크산탄 고무/세틸-트리메틸-암모늄-브로마이드 (CTAB)/g-사이클로덱스트린 (g-CD) 생체적합물질의 제조
두개의 별개의 수용액을 실온에서 제조하여 다음과 같이 반응시켰다:
용액 1: 100 ㎖의 탈이온수에 1 g의 크산탄 고무를 용해시킨 다음에, 25℃에서 교반하면서 5 g의 결정성 gCD를 첨가하였다. 생성된 용액은 약간 혼탁하고 농후한 용액이었다.
용액 2: 100 ㎖의 탈이온수에 5 g의 세틸-트리메틸-암모늄-브로마이드를 용해시켜 맑고 투명한 용액을 수득하였다.
공정: 용액 2를 25℃에서 서서히 교반하면서 (대략 30 r.p.m.) 용액 1에 첨가하였다. 용액 2를 공급하면 즉시 무색 침전물이 형성되었다. 두가지 용액을 약 30 r.p.m.으로 10분 동안 철저히 혼합시킨 후에, 형성된 불용성 젤리-유사 매트릭스를 여과하였다. 습윤된 약간 유백색의 무색 폴리머 물체를 100 ㎖의 탈이온수로 5회 세척하였다. 습윤된 생성물을 약 3-5 ㎜ 두께의 층으로 스프레딩하고, 12시간 동안 공기 중에서 건조하도록 하였다.
수율: 9.1 g (81％)의 백색 유리상 폴리머가 수득되었으며, 그의 조성은 표 4에 나타내었다.
실시예 6에 따라 제조된 폴리머 매트릭스의 조성의 HPLC 분석 결과
샘플 HPLC에 의한 성분의 분석 (％)*
크산탄 고무 g-CD CTAB
실시예 6에 따르는 매트릭스 약 10 약 50 약 35

실시예 7 : 크산탄 고무/벤잘코늄 클로라이드 (BAC)/g-사이클로덱스트린 (gCD) 생체적합물질의 제조
두개의 별개의 수용액을 실온에서 제조하여 다음과 같이 반응시켰다:
용액 1: 100 ㎖의 탈이온수에 1 g의 크산탄 고무를 용해시킨 다음에, 25℃에서 교반하면서 5 g의 결정성 gCD를 첨가하였다. 생성된 용액은 약간 혼탁하고 농후하지만 교반이 가능한 용액이었다.
용액 2: 10 ㎖의 50％ (w/v) 벤잘코늄 클로라이드를 사용하였다.
공정: 용액 2를 25℃에서 서서히 교반하면서 (약 45-50 r.p.m.) 용액 1에 첨가하였다. 벤잘코늄 클로라이드 용액을 첨가하면 즉각적인 침전 형성이 관찰되었다. 두가지 용액이 완전히 일체가 되고 철저히 혼합된 후에, 농후한 불용성 무색 폴리머 물체가 형성되었다. 불용성 젤리-유사 매트릭스가 여과에 의해서 수득되었다. 습윤 폴리머 물체를 150 ㎖의 탈이온수로 5회 세척하고, 약 3-5 ㎜ 두께의 층으로 스프레딩한 다음에, 공기 중에서 건조하도록 하였다.
수율: 10.2 g (92％)의 무색 폴리머가 수득되었다.
실시예 8 : 생체적합물질 생성을 위한 4급 암모늄 타입 계면활성제 구성성분의 선택
상업적으로 시판되는 이하의 상이한 분자구조의 계면활성제가 본 발명에 따르는 생체적합물질의 제조를 위한 적합한 물질로 선택되었다:
세틸-피리디늄-클로라이드, CPC (Merck)
세틸-트리메틸-암모늄-브로마이드, CTAB (Merck)
벤잘코늄 클로라이드, BAC (Eu. Pharm. Grade, Norvatis)
벤즈옥소늄 클로라이드, BOC (Eu. Pharm. Grade, Norvatis)
코크아미도프로필-N,N,N-트리메틸-글리신 (Goldschmidt)
계면활성제의 루비쿠아트 (Luviquat™; BASF) 제품 그룹: 루비쿠아트 홀드 (Luviquat Hold), 루비쿠아트 (Luviquat) FC 905, 루비쿠아트 FC 550, 루비쿠아트 FC 370, 루비쿠아트 케어 (Luviquat Care), 루비쿠아트 HM 552, 루비쿠아트 PQ 11 PN, 루비쿠아트 모노 CP, 루비쿠아트 모노 LS.
실시예 9 : 생체적합물질의 제조를 위한 4급 암모늄 부위를 갖는 아미노산 및 아민 유도체
자연적으로 존재하며 더 조직-친화성인 유사체 화합물에 의한 4급 암모늄 타입 계면활성제의 치환은 이들 폴리머 매트릭스의 실용적인 유용성을 개선시킬 수 있었다. 체계적인 스크리닝에 의해서, 더 긴 알킬-쇄를 갖지 않고 4급 암모늄 부위를 갖는 구조적으로 유사한 물질은 본 발명에 따르는 수-불용성 매트릭스를 형성시키는데 적절하지 않다는 인식이 유도되었다 (참조: 표 5).
히알루론산, 4급 암모늄 타입 물질 및 gCD의 반응
계면활성제 치환체 히알루론산/gCD와의 반응 소견
콜린 클로라이드 침전 없음 반응 혼합물은 맑게 유지된다
L-카르니틴 침전 없음 반응 혼합물은 맑게 유지된다
N-구아니디노메틸 L-아르기닌 침전 없음 반응 혼합물은 맑게 유지된다
N,N,N-트리메틸-L-리신 침전 없음 반응 혼합물은 맑게 유지된다

상기의 데이타로부터, 4급 암모늄-타입 화합물 상에 친유성 부분이 존재하는 것은 침전물 형성에 중요한 선행조건이며, 따라서 물질은 반드시 양친매성 특성의 것이어야 함을 알 수 있다.
실시예 10 : 생체적합물질의 형성을 위한 비-계면활성제 4급 암모늄 타입 성분의 선택
상기의 매트릭스 형성 양이온성 계면활성제 이외에 몇가지의 자연적으로 존재하는 조직 상용성 포스포리피드도 또한 본 발명에 따르는 생체적합물질을 제조하는데 사용될 수 있는 것으로 확인되었다. 그러나, 이러한 생체적합물질의 경도 및 경점성은 계면활성제로 제조된 생체적합물질의 경도 및 경점성에 비해서 덜 바람직하다.
다음의 물질이 음이온성 폴리머와 함께 폴리머 매트릭스를 형성하는 것으로 확인되었다:
- 스핑고마이엘린
- 스핑고신
- 라이소포스파티딜-콜린
실시예 11 : 실시예 1에 따르는 생체적합물질 내에 수용성 케토티펜 하이드로겐푸마레이트의 혼입
약물-부하된 폴리머 매트릭스는 주로 단일포트 반응 (one pot reaction)으로 제조될 수 있다. 혼입되는 활성 약물이 수용성의 약물인 경우에는 이것을 사이클 로덱스트린 및 수용성 음이온성 폴리머 성분과 함께 용해시킬 수 있다. 수-불용성 활성성분은, 이하에 상세히 기술하는 바와 같이 이들을 계면활성제 또는 포스포리피드와 함께 용해시키는 것을 제외하고는 유사한 방식으로 혼입시킬 수 있다:
5.0 g의 gCD (3.9 mMol)를 89.7 g의 탈이온수에 용해시켰다. 교반된 gCD 용액에 1.6 g의 케토티펜-하이드로겐푸마레이트 (3.9 mMol)를 연속적으로 교반하면서 첨가하였다. 그후, 1.0 g의 Na-히알루로네이트를 약간 흐릿한 케토티펜-g-사이클로덱스트린 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 60분 동안 600 r.p.m.으로 교반하였다. 반응 혼합물은 약 15분 이내에 농후하며 점성인 용액이 되었다. 이 농후한 용액에 1.0 g의 계면활성제에 해당하는 3.3 ㎖의 루비쿠아트 모노 (Luviquat Mono) CP 30％ 용액을 적가하였다. 맑은 반응 혼합물은 즉시 우유상의 현탁액으로 전환되었으며, 이것으로부터 반고체 "물체"인 침전물이 형성되었다. 실온에서 추가로 30분 동안 교반하여 백색의 고무-유사 폴리머 매트릭스를 수득하였다. 불용성 물질을 간단한 여과에 의해 단리하였다. 습윤 생성물을 5 ㎖의 냉수로 5회 세척하고, 진공 하에 주위온도에서 항량으로 건조하였다. 수율: 케토티펜 함량이 8.0％인 6.2 g (70％ 수율)의 백색 유리상 고체.
실시예 12 : 실시예 1에 따르는 HA/gCD/모노 (Mono) CP 매트릭스의 약제학적 성능
폴리머 매트릭스의 두개의 연속적 배취를 실험실 규모로 제조하고, 실시예 11에 기술된 방법에 따라서 선택된 수용성 조사대상 약물인 케토티펜 하이드로겐푸 마레이트를 부하시켰다. 케토티펜 데포 제제의 시험관내 방출 프로필은 다음과 같이 수행되었다:
실시예 11에 따라 케토티펜-하이드로겐푸마레이트로 부하된 1 g의 건조 폴리머 매트릭스를 37℃에서 50 ㎖의 탈이온수 중에서 600 r.p.m.으로 교반하였다. 케토티펜-하이드로겐푸마레이트의 방출된 양은 HPLC에 의해서 측정하였다. 두개의 평행 배취에 대한 시험관내 방출시험의 결과는 표 6에 기재하였다.
37℃의 탈이온수 중에서, 실시예 1에 따르는 HA/gCD/모노 CP 폴리머 매트릭스의 두개의 연속적 배취로부터의 케토티펜-하이드로겐푸마레이트의 방출
시간 (분) 방출된 케토티펜-하이드로겐푸마레이트 (㎎/㎖)
HA/gCD/모노 CP/약물 (배취 1) HA/gCD/모노 CP/약물 (배취 2)
5 0.19 0.20
10 0.29 0.30
20 0.37 0.42
30 0.45 0.50
40 0.50 0.55
50 0.52 0.56
60 0.50 0.62
80 0.58 0.63
100 0.57 0.66
120 0.62 0.64

상기의 데이타는 약물-부하된 매트릭스를 생성시키는 공정의 배취 대 배취 재현성은 허용가능하며, 재현가능한 약제학적 성능을 갖는 생체적합물질을 제공하는 것을 나타낸다. 케토티펜의 총 투입량의 40％가 실시예 1에 따르는 HA/gCD/모노 CP 매트릭스로부터 교반된 수성 시스템 내에 2시간 이내에 방출되었으며, 그 반면에 비-제제화된 그대로의 케토티펜의 방출은 동일한 조건 하에서 훨씬 더 빠른 것으로 나타났다 (어떠한 교반도 없는, 즉 물 중에 정치시키는 것만을 허용하는 동일한 시스템은 단지 약 4-5일 이내에 부하된 케토티펜 하이드로겐푸마레이트의 40％를 방출할 수 있다).
실시예 13 : 수용성 약물의 방출에 대한 매트릭스 조성의 변화의 효과
본 발명에 따라서 제조된 수-불용성 매트릭스의 조성의 변화는 포획된 약물의 방출 프로필에 영향을 미치는 것으로 확인되었다. 8％ 케토티펜 부하량을 갖는 매트릭스는 실시예 11에 기술된 바와 같이 제조되었다. 하나는 1％의 히알루론산을 함유하는 반면에 다른 것은 0.5％의 히알루론산을 함유하였다. 반응용액 내에서 히알루론산 함량을 50％까지 감소시키는 것은 케토티펜 방출이 훨씬 덜 지연된 이러한 약물-부하된 생체물질을 제공하는 것으로 확인되었다 (참조: 표 7). 시험관내 용해시험은 실시예 12에 기술된 바와 같이 수행되었다.
37℃에서 상이한 HA/gCD/모노 CP 폴리머 매트릭스로부터 탈이온수 내로 케토티펜-하이드로겐푸마레이트의 시험관내 방출
시간 (분) 방출된 케토티펜-하이드로겐푸마레이트 (㎎/㎖)
1.0％ 히알루로난을 사용하여
제조된 매트릭스		 0.5％ 히알루로난을 사용하여
제조된 매트릭스
5 0.20 0.49
10 0.31 0.60
20 0.37 0.69
30 0.44 0.76
40 0.50 0.78
50 0.55 0.78
60 0.55 0.79
80 0.60 0.88
100 0.60 0.90
120 0.62 0.95

상기의 데이타를 기준으로 하여, 본 발명에 따르는 생물분해성 매트릭스로부터 수용성 약물의 시험관내 방출은 생체적합물질 내의 폴리머 성분의 양을 변화시킴으로써 조정될 수 있는 것으로 언급할 수 있다.
실시예 14 : 카복시메틸-셀룰로즈/세틸-트리메틸-암모늄-브로마이드/g-사이클로덱스트린 생체적합물질의 제조
두개의 별개의 수용액을 제조하였다.
용액 1: 100 ㎖의 1％ 카복시메틸-셀룰로즈 및 5％ g-사이클로덱스트린 함유 수용액
용액 2: 100 ㎖의 5％ 세틸-트리메틸-암모늄-브로마이드 함유 수용액
공정:
용액 2를 25℃에서 서서히 교반하면서 (약 30 r.p.m.) 용액 1에 첨가하였다. 용액 2를 공급하면 즉각적인 백색 침전물이 나타났다. 두가지 용액을 약 30 r.p.m.으로 10분 동안 혼합한 후에, 형성된 불용성 매트릭스를 진공에 의해서 여과하고, 100 ㎖의 탈이온수로 5-회 세척하였다. 물 세척은 형성된 매트릭스의 경점성, 물리적/화학적 특성 (탄성, 경도)을 개선시키는 것으로 확인되었다. 추가의 세척은 불용성 물질의 양을 감소시키지 않았다. 8.1 g의 백색 무정형 고체 (수율: 74％)가 수득되었다.
실시예 15 : 카보폴 (Carbopol？) 980 NF/세틸트리메틸암모늄 브로마이드/감마-사이클로덱스트린 생체적합물질의 제조
용액 1: 5 그람의 gCD 및 1 그람의 카보폴 (Carbopol？)을 90 ㎖의 탈이온수에 용해시켰다.
용액 2: 3.3 ㎖의 30％ 루비쿠아트 모노 (Luviquat？ Mono) CP 용액
공정: 용액 2를 25℃에서 교반된 용액 1에 첨가하였다. 두개의 용액을 혼합시키면 백색 침전물이 형성되었다. 약 30분의 반응시간 후에, 물체 형성은 관찰되지 않았으며, 단지 플로피 백색 침전물이 수득되었다. 반응 혼합물을 12시간 동안 냉장고 (5℃) 내에 배치시켜 농후한 겔의 형성을 유도하였다. 이 겔을 4000 ㎖의 탈이온수로 희석하여 백색 불용성 폴리머 매트릭스를 침강시켰다. 침전물을 여과하여 100 ㎖의 물로 5-회 세척하였다. 생성된 매트릭스는 5.3 g의 백색의 안정한 탄성물질이었다 (수율: 75％).
실시예 16 : 폴리머/사이클로덱스트린/계면활성제 배합물에 의한 표면코팅
놀랍게도, 시험한 음이온성 폴리머들 중에서 카보폴 및 카복시메틸-셀룰로즈는 4급 암모늄 타입 계면활성제 및 사이클로덱스트린과의 반응 후에 수-불용성 코팅에 의해 다양한 표면을 덮는데 희석된 형태로 사용될 수 있는 생성물을 제공하는 것으로 확인되었다.
금속, 유리 및 폴리머 및 피부 표면을 본 발명에 따르는 반응 혼합물을 차례로 적용함으로써 처리하였다 (수성 폴리머와 사이클로덱스트린 용액에 이어서 양이 온성 계면활성제 용액). 건조시킨 후에 가요성이지만 연속적인 폴리머 층이 처리된 표면 상에 형성되었다. 코팅은 과도한 양의 물을 사용하더라도 세척하여 제거될 수 없다. 단지 강력한 물리적 간섭, 과도한 열 또는 생물학적-부식 (bio-erosion) 만이 이들 코팅을 제거하거나 파괴할 수 있다. 스테인레스 스틸 표면을 실시예 15에 따라 제조된 카보폴/세틸-트리메틸-암모늄-브로마이드/g-사이클로덱스트린 조성물로 코팅하였다. 스틸 상에 형성된 코팅은 과도한 물 세척에 대해 저항성이 있는 것으로 확인되었다. 그러나, 100 ㎖의 9％ NaCl 수용액으로 10회 세척한 후에 이들 코팅의 물리적 부식이 개시되었다. 물리적 분해의 정도는 주변 용액의 이온강도가 상승함에 따라서 상승하는 것으로 확인되었다.
실시예 17 : 하이드로코티존-부하된 폴리머/사이클로덱스트린/계면활성제 배합물에 의한 표면코팅
스테인레스 스틸 표면 (면적 》15 ㎠)을 본 발명에 따라 제조된 다음의 두가지 용액으로 차례로 처리하였다:
용액 1: 5 g의 g-사이클로덱스트린 및 1 그람의 카보폴을 90 ㎖의 탈이온수에 용해시켰다.
용액 2: 약 1 g의 세틸-디메틸-(2-하이드록시에틸)-암모늄 하이드로겐포스페이트를 함유하는 3.3 ㎖의 30％ 루비쿠아트 모노 (Luviquat Mono) CP 용액. 이 용액에 0.1 g의 하이드로코티존을 용해시켰다.
금속 표면을 우선 용액 1로 처리하고, 이어서 용액 2로 처리하였다. 5분 이 내에 백색 침전물이 스틸 표면을 덮었다. 표면을 공기 중에서 건조하도록 하였다. 금속 표면으로부터 포획된 하이드로코티존의 시험관내 방출을 물 중에서 및 37℃의 0.9％ NaCl 용액 중에서 시험하였다. 물 중에서는 2시간 동안 교반한 후에, 단지 약 20 ㎍의 하이드로코티존이 방출된 반면에, 0.9％ NaCl 용액 중에서 동일한 시간 동안에는 약 90 ㎍의 스테로이드가 방출되었다.
실시예 18 : 폴리머/계면활성제/사이클로덱스트린 매트릭스의 물리적 부식의 특징
폴리머/사이클로덱스트린/계면활성제 불용성 매트릭스의 형성 원리는 정전기적 및 비극성-비극성 상호작용의 배합된 효과이기 때문에, 공개된 데이타에 따라 염 (NaCl, NaBr, KCl 등)의 존재는 이들 초분자 매트릭스의 분해를 개시시키고 가속화시킬 수 있는 것으로 예상되었다. 실제로, NaCl과 같은 염의 존재하에서 매트릭스, 특히 히알루론산을 사용하여 제조된 매트릭스는 양이온 농도-의존적 방식으로 물리적으로 분해되는 것으로 확인되었다.
등삼투압 조건 하에서, 즉 0.9％ NaCl 용액 중에서, 히알루론산/계면활성제/gCD 불용성 물질은 실온에서 저장한 지 8-10일 이내에 수용성으로 전환된다.
고삼투압 조건 하에서 (예를들어, 5 또는 10％ NaCl 중에서) 매트릭스의 완전한 용해는 2일 이내에 일어난다.
그러나, 카보폴 또는 카복시메틸-셀룰로즈/계면활성제/사이클로덱스트린으로 만들어진 생체적합물질은 5％ NaCl 용액 중에서 물리적으로 훨씬 더 안정하게 유지된다. 이들 생체적합물질은 0.9％ NaCl 중에서 저장한 지 20일 후에 붕해를 나타내지 않는다. 따라서, 더 장시간 지속하는 데포 제제의 경우에는 카보폴- 및 카복시메틸-셀룰로즈 기본 생체적합물질이 바람직하게 사용될 수 있다.
실시예 19 : 본 발명에 따르는 착색제-부하된 생체적합물질로부터 쿠르쿠민의 방출
착색제 부하된 생체적합물질은 쿠르쿠민 착색제를 적용된 계면활성제에 용해시킴으로써 제조되었다. 실시예 11에 따라 제조된 착색제 부하된 생체적합물질은 4.5 중량％의 쿠르쿠민을 함유하였다. 황색으로 착색된 매트릭스를 두개의 동일한 크기의 부분으로 절단하고, 탈이온수 및 0.9％ NaCl 용액에 액침시켰다. 고체 매트릭스로부터 착색제의 시험관내 방출 프로필은 다음과 같이 측정되었다:
실시예 11에 따라 쿠르쿠민으로 부하된 10 g의 폴리머 매트릭스를 37℃의 50 ㎖ 탈이온수 중에서 600 r.p.m.으로 교반하였다. 방출된 쿠르쿠민의 양은 분광광도측정법에 의해서 측정되었다. 시험관내 방출시험의 결과는 표 8에 열거하였다.
물 중에서 및 25℃의 0.9％ NaCl 중에서 히알루론산/벤잘코늄-클로라이드/gCD 생체적합물질로부터 쿠르쿠민의 방출
시간 (분) 방출된 쿠르쿠민 (％)*
물 중에서 0.9％ NaCl 중에서
5 1.5 8.5
10 2.9 13.3
20 3.2 13.4
30 3.2 15.3
40 3.5 18.0
50 4.1 18.6
60 4.5 26.7
80 4.8 27.3
100 5.5 27.6
120 6.2 28.5
* 쿠르쿠민의 전량이 방출되면 이것은 100％를 의미한다.

상기의 데이타는 본 발명에 따르는 생물분해성 매트릭스로부터 포획된 물질의 방출정도가 용해/주변 매질의 실제 이온강도에 의해서 결정됨을 시사한다. 약제학적 활성물질로 부하된 이러한 생체적합물질이 이식되는 경우에, 포획된 활성물질의 방출은 주로 주변 조직의 이온 농도에 의해서 결정되고, 적은 정도로는 존재하는 효소에 의해서 결정될 것이다.
실시예 20 : 본 발명에 따르는 착색제-부하된 생체적합물질로부터 쿠르쿠민의 방출
스테로이드-부하된 생체적합물질은 벤잘코늄-클로라이드 계면활성제에 테스토스테론을 용해시킴으로써 제조되었다. 실시예 11에 따라 제조된 약물-부하된 생체적합물질은 9.0 중량％의 테스토스테론을 함유하였다. 테스토스테론 부하된 매트릭스를 두개의 동일한 크기의 부분으로 절단하고, 탈이온수 및 0.9％ NaCl 용액에 액침시켰다. 고체 매트릭스로부터 스테로이드의 시험관내 방출 프로필은 이하에 기술된 바와 같이 측정되었다:
실시예 11에 따라 테스토스테론으로 부하된 10 g의 폴리머 매트릭스를 100 ㎖의 탈이온수 중에서, 및 37℃에서 100 ㎖의 0.9％, 3.0％ 및 5.0％ NaCl 용액 중에서 300 r.p.m.으로 교반하였다. 방출된 테스토스테론의 양은 분광광도측정법에 의해서 측정되었다. 시험관내 방출시험의 결과는 표 9에 열거하였다.
물 중에서, 및 37℃에서 상이한 농도의 NaCl 용액 중에서 히알루론산/벤잘코늄-클로라이드/gCD 생체적합물질로부터 테스토스테론의 방출
시간 (시) 총 투입량 중의 방출된 테스토스테론 (％)
물 중에서 0.9％ NaCl 중에서 3％ NaCl 중에서 5％ NaCl 중에서
1.5 2.0 9.8 17.0 18.0
3.0 4.6 12.0 18.0 19.0
6.0 5.5 17.6 18.0 21.2

상기의 데이타는 본 발명에 따르는 생물분해성 매트릭스로부터 포획된 물질의 방출정도가 용해매질의 실제 이온강도에 의해서 조절됨을 시사한다. 테스토스테론으로 부하된 이러한 폴리머/계면활성제/사이클로덱스트린 기본 생체적합물질을 생물학적 시스템에 적용하면, 포획된 스테로이드의 방출은 주변조직의 양이온 농도에 의해서 개시된다. 존재하는 양이온에 의한 초분자 매트릭스의 이러한 분해에 이어서 gCD 컴플렉스화된 형태로부터 포획된 테스토스테론의 방출이 일어남으로써 테스토스테론의 지속적인 방출이 보장된다.
실시예 21 : 두번의 연속적인 주사에 의해 프로스타글란딘 E 2 로 부하된 불 용성 생체적합물질의 현장 (in situ) 형성
5 g의 g-사이클로덱스트린 및 1 g의 히알루론산을 100 ㎖의 주사용 멸균 탈이온수에 용해시킨다. 2 ㎖의 이 농후한 용액을 주사 시린지 내에 충진한다.
또 다른 용액은 1 ㎎의 프로스타글란딘 E2를 10 ㎖의 30％ 루비쿠아트 모노 (Luviquat Mono) CP 계면활성제에 용해시킴으로써 제조한다. 0.5 ㎖의 상기 프로스타글란딘 용액을 주사 시린지에 옮긴다. 랫트에게 연속적으로 피하주사한 후에, 약물로 부하된 생체적합물질은 현장에서 형성되고, 이에 따라 지속적인 프로스타글란딘 방출이 보장된다.
실시예 1-15에 기술된 조성물 중의 어떠한 타입이라도 연속적인 주사로 적용되어 생물의학적 용도 및 그밖의 다른 용도에 적합한 불용성 매트릭스의 현장 형성을 야기할 수 있다.
실시예 22 : 히알루론산/계면활성제/포스포리피드/감마-사이클로덱스트린 폴리머 매트릭스의 제조
5 g의 감마-사이클로덱스트린 및 1 g의 히알루론산을 탈이온수에 용해시킴으로써 100 ㎖ 용적의 용액을 제조하였다. 용액은 고체 입자를 갖지 않는 약간 혼탁한 점성 액체를 나타낸다.
5 ㎖의 5％ 벤잘코늄-클로라이드 수용액을 40℃에서 0.3 g의 난황-포스파티딜콜린과 함께 교반하여 균질한 에멀젼을 수득하였다. 10 그람의 상기한 히알루론산/γ-사이클로덱스트린 용액을 실온에서 5 ㎖의 포스파티딜콜린/벤잘코늄-클로라 이드 에멀젼과 반응시켰다. 약 10분 동안 교반한 후에, 약한 황색의 수-불용성 폴리머 매트릭스가 수득되었다. 폴리머를 여과하고, 5 ㎖의 탈이온수로 세척하고, 진공 중에서 P2O5 상에서 항량이 될 때까지 건조시켰다.
수율: 0.62 g (54％)의 고무상 고체.
실시예 22에 따르는 폴리머 물질의 조성은 약 20％의 히알루론산, 40％의 γ-사이클로덱스트린, 25％의 포스포리피드 및 8％의 벤잘코늄 클로라이드를 함유하였다.
실시예 23 : 알긴산/계면활성제/포스포리피드/감마-사이클로덱스트린 폴리머 매트릭스의 제조
5 ㎖의 5％ 벤잘코늄-클로라이드 수용액을 40℃에서 0.3 g의 난황-포스파티딜콜린과 함께 교반하여 균일한 에멀젼을 수득하였다. 10 그람의 1％ 알긴산 및 5％ 감마-사이클로덱스트린 함유 용액을 실온에서 5 ㎖의 포스파티딜-콜린/벤잘코늄-클로라이드 에멀젼과 혼합하였다. 약 15분 동안 격렬하게 혼합시킨 후에 약간 황색의 폴리머 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하여 5 ㎖의 물로 세척하였다. 항량까지 건조시킨 후에 0.55 g의 고체 탄성 고무를 수득하였다.
실시예 24 : 본 발명에 따르는 폴리머 매트릭스로 제조된 수술 창상 커버 시트
폴리머성 생체적합물질은 실시예 1에 따라서 제조되었다. 습윤 생성물을 여 과에 의해 단리하여 500 ㎖의 탈이온수로 3회 세척하였다. 세척된 습윤 생성물을 습윤 유리표면 상에 약 1 ㎜ 두께의 층으로 감고, 냉 (약 5℃) 아세톤 내에 액침시켰다. 아세톤 내에 약 30분 동안 담근 후에 생성물은 탈수된 백색 고체 종이-유사 시트가 되었다. 이 건조공정 후에 이어서 진공 중에서 건조시킴으로써 아세톤을 제거하였다. 생성물은 멸균수 내에서 재습윤될 수 있지만, 그 반면에 이것은 다시 점-탄성 폴리머가 되며, 창상 치유과정을 가속화시키기 위한 창상 커버링 시트 (wound covering sheet)로 적용될 수 있다.
실시예 25 : 본 발명에 따르는 폴리머 매트릭스로부터 조성된 항생제 창상 드레싱/커버링 필름
항생제를 함유하는 점액접착성 필름은 5 g의 감마-사이클로덱스트린을 함유하는 100 ㎖의 1％ 히알루론산 용액을 1 g의 용해된 사이프로플록사신을 함유하는 50 ㎖의 30％ 루비쿠아트 모노 (Luviquat Mono) CP 용액과 반응시킴으로써 제조되었다. 상기 두가지 용액을 혼합시킨 후에, 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 분리하였다. 백색 폴리머 매트릭스를 50 ㎖의 물로 세척하고, 1 ㎜ 두께의 층으로 감았다. 습윤 층을 항량이 될 때까지 진공 중에서 건조시켰다. 수율: 7.8％의 사이프로플록사신을 함유하는 10 g의 백색 탄성 폴리머 시트. 멸균시킨 후에 멸균수 중에서 이 폴리머 시트를 재습윤시키면 화상을 입은 피부 표면 또는 창상을 커버링하는데 유용한 점탄성 습윤 필름이 제공되는 것으로 확인되었다.
실시예 26 : 포획된 요오드를 함유하는 전도성 폴리머 매트릭스
전기전도성 폴리머 섬유는 5 g의 감마-사이클로덱스트린을 함유하는 100 ㎖의 1％ 히알루론산 용액을 1 g의 용해된 원소 요오드를 함유하는 50 ㎖의 30％ 루비쿠아트 모노 (Luviquat Mono) CP 용액과 반응시킴으로써 제조되었다. 상기의 두가지 용액을 혼합시킨 후에 형성된 황색을 띤 갈색 침전물을 여과에 의해 분리하였다. 폴리머 매트릭스를 50 ㎖의 물로 세척하고, 약 1 또는 2 ㎜ 직경의 섬유로 신장시켰다. 습윤 섬유를 냉 (10℃) 아세톤에 액침시킴으로써 건조시킨 다음에, 진공 건조시켰다. 수율: 약 8 중량％의 원소 요오드를 함유하는 갈색 탄성 폴리머 섬유 시트. 폴리머 섬유는 전기전도성이 있는 것으로 확인되었다. 전도성은 다른 방향에서는 상이한 것으로 확인되었으며, 신장 방향으로의 축 전도성이 횡방향의 전도성에 비해서 훨씬 더 높았다. 이러한 초분자 조립체의 고차 구조는 어떠한 요오드도 없는 폴리머 매트릭스에서도 전기전도도를 가능하게 하였다.
실시예 27 : 본 발명에 따르는 폴리머 매트릭스로부터 조성된 알란토인 함유 창상 치유 커버시트
알란토인을 함유하는 점액접착성 필름은 1 g의 히알루론산 및 5 g의 α-사이클로덱스트린을 함유하는 100 ㎖의 수용액을 2 g의 용해된 알란토인을 함유하는 25 ㎖의 30％ 루비쿠아트 모노 (Luviquat Mono) CP 용액과 반응시킴으로써 제조되었다. 상기 두가지 용액을 반응시킨 후에, 백색 침전물이 형성되었다. 폴리머 침전물을 여과에 의해 분리하여, 25 ㎖의 물로 세척하였다. 습윤 생성물을 1 ㎜ 두께 의 균일한 층으로 감았다. 습윤 층을 항량이 될 때까지 진공 중에서 건조시켰다. 수율: 7.7 g의 백색 폴리머 시트. 멸균시킨 후에 멸균수 중에서 이 폴리머 시트를 재습윤시켜 창상 치유를 도와주는 창상 드레싱에 유용한 점탄성 필름을 제공하였다.
실시예 28 : 본 발명에 따르는 폴리머 매트릭스로부터 조성물 수술용 실
히알루론산과 감마-사이클로덱스트린 함유 용액을 실시예 1에 기술된 반응식에 따라 2％ 글리세린을 함유하는 루비쿠아트 모노 (Luviquat Mono) CP 용액과 반응시켰다. 반응이 완료된 후에, 생성된 습윤 폴리머 매트릭스를 탈이온수로 세척한 다음에, 습윤 폴리머를 신장시키고 약 0.2 ㎜ 두께의 실로 감아서 실을 만들었다. 실을 즉시 아세톤에 액침시켜 탈수시켜 건조한 탄성 실을 수득하였다.
생성된 실은 창상의 수술 봉합을 위해서 사용될 수 있다. 이들 생물분해성 실은 또한, 적절한 약제학적 활성성분을 부하시킨 후에 이식물로서 사용될 수도 있다.
실시예 29 : 본 발명에 따라 제조된 폴리머 매트릭스의 시험관내 효소적 분해
본 발명에 따르는 폴리머 매트릭스 내로 혼입된 히알루론산의 분해는 비교를 위해서 대조용의 포획되지 않은 히알루론산 기질을 사용하고, 42-시간의 배양시간 후에 히알루로니다제 효소에 의해 pH 6.5 포스페이트 완충용액에서 시험하였다. 효소 활성을 중지시킨 후에 반응 혼합물을 모세관 구역 전기이동법에 의해서 평가하였다. 전기이동그림 (electropherogram)은 히알루론산이 실제로 폴리머 매트릭스로부터 방출되었으며, 히알루로니다제 효소에 의해서 분해되는 것을 나타낸다. 실시예 1에 따르는 히알루론산/루비쿠아트 모노 (Luviquat Mono) CP/감마-사이클로덱스트린 매트릭스는 효소에 의해서 더 느린 반응속도로 분해가 가능한 것으로 확인되었다. 분해생성물의 분포는 히알루로니다제 효소에 의해서 분해된 대조용 히알루론산의 경우와 유사하였다.
실시예 30 : 랫트에서 본 발명에 따르는 이식된 폴리머 매트릭스의 운명
두가지 동물시험이 수행되었다. 첫번째 오리엔팅 실험 (orienting experiment)에서는, 3마리의 숫컷 위스타 랫트 (각각 평균 체중 400 g)를 매우 고용량 (1 g, 2 g 및 4 g)의 실시예 1에 따르는 폴리머 매트릭스로 처리하였다.
동물에서의 이식물의 위치는 각각 2 및 3주일 후에 재-개방하였다. 이식된 폴리머 물질의 주변조직을 시각적으로 및 현미경적으로 평가하였다. 1 g 및 4 g 이식물의 경우 둘다에서, 이식물 주변의 조직은 염증이 발생된 것으로 나타났으며, 또한 백혈구 수에서의 유의적인 증가는 처리된 동물의 염증상태를 시사하였다. 그러나, 나타난 염증은 미약하였으며, 극도로 높은 적용용량에도 불구하고 처리된 동물 중의 어떤 것도 전신적 독성을 나타내지 않았으며, 각각 잘 생존하였다. 이식한지 3개월 후에 2 g 이식물을 투여한 랫트는 여전히 완벽한 상태로 있었다.
2주일 후에 이식부위로부터 꺼낸 조직/세척액 샘플의 HPLC 분석은 흔적량의 히알루론산도 감마-사이클로덱스트린 및 계면활성제도 검출될 수 없었음을 나타내었다. 이것은 간접적으로, 실시예 1에 따르는 폴리머 매트릭스가 고용량 (400 g 랫트당, 4 g)으로 투여한 경우에도 수주일 이내에 피하 이식으로부터 완전히 제거되는 것을 입증하며, 따라서 이것은 생물분해성인 것으로 보인다.
실시예 31 : 음이온성 폴리머로서 카보폴 (Carbopol™？) 9880 NF 및 계면활성제로서 루비쿠아트 모노 (Luviquat？ Mono) CP를 포함하는 본 발명에 따르는 이성분 (binary) 생체적합물질의 제조
25 g의 감마-사이클로덱스트린 (gCD) 및 5 g의 카보폴 (Carbopol？) 9880 NF를 실온 (25℃)에서 470 g의 탈이온수에 용해시켜 약간 혼탁한 용액을 생성시킨다. 이 용액에 30％ (5.1 g)의 세틸-디메틸-(2-하이드록시-에틸)-암모늄 디하이드로겐-포스페이트를 함유하는 17 ㎖의 루비쿠아트 모노 (Luviquat？ Mono) CP 용액을 서서히 교반하면서 첨가한다. 즉시, 추가로 15분 이내에 탄성 고무-유사 물체를 형성하는 백색 침전물이 형성된다. 단리된 습윤 폴리머 물체를 100 ㎖의 탈이온수로 3회 세척하고 건조시킨다.
수율: 9.8 g의 백색 유리상 폴리머 물질
실시예 31에 따라 제조된 침전물의 조성
조성 (％)
카보폴 (Carbopol？) 9880 NF 감마-CD 루비쿠아트 모노 (Luviquat？ Mono) CP
약 50 0 약 46

이러한 타입의 폴리머 매트릭스는 검출할 수 없는 양의 감마-CD 함량을 가지며, 점탄성 특성을 갖지 않는 오히려 강성의 반고체인 것으로 확인된다.
N2 대기 중에서 기록된 물질의 DSC 곡선은 질량손실과 함께 3단계의 흡열적 열유동을 나타낸다. 질량손실은 250℃까지의 범위에서 17.7％이고, 300℃까지에서 25.6％이다.
실시예 32 : 음이온성 폴리머로서 카보폴 (Carbopol？) 9880 NF 및 계면활성제로서 벤잘코늄 클로라이드를 포함하는 본 발명에 따르는 이성분 생체적합물질의 제조
용액 1: 5 g의 감마-CD 및 1 g의 카보폴 (Carbopol？) 9880 NF를 94 g의 탈이온수에 용해시켜 약하게 혼탁한 용액을 생성시킨다.
용액 2: 8 ㎖의 50 중량％ 벤잘코늄 클로라이드 용액 (BAC)
공정: 용액 2를 25℃에서 교반된 용액 1에 첨가한다. 두개의 용액을 혼합시키면 백색 침전물이 형성된다. 약 30분의 반응시간 중에 물체는 형성되지 않으며, 단지 플러피 백색 침전물이 수득된다. 그후, 반응 혼합물을 12시간 동안 냉장고 (5℃) 내에 넣어 농후한 겔이 형성된다. 이 겔을 4000 ㎖의 탈이온수로 희석한 후에 백색 불용성 폴리머 물질이 침강한다. 침전물을 여과하고, 200 ㎖의 물로 5회 세척한다. 5.1 g의 백색 탄성 고무-유사 물질이 수득된다. 이 물질의 기계적 특성은 히알루론산을 기본으로 하여 유사하게 제조된 것과는 완전히 상이하다. 폴리머 물체는 외부의 힘에 대하여 큰 탄성 및 저항성을 나타낸다. 이것은 그의 상당 한 탄력적 특성으로 인하여 어떠한 물리적 간섭에 대해서도 그의 형태를 유지한다. 이 물질은 이하의 표에서 보는 바와 같이 감마-사이클로덱스트린을 포함하지 않는다.
실시예 32에 따라 제조된 침전물의 조성
조성 (％)
카보폴 (Carbopol？) 9880 NF 감마-CD BAC
약 50 0 약 46

실시예 33 : 음이온성 폴리머로서 파이오니어 (Pionier？)NP 37N 나트륨 카보머 및 계면활성제로서 루비쿠아트 모노 (Luviquat？ Mono) CP를 포함하는 본 발명에 따르는 이성분 생체적합물질의 제조
25 g의 감마-사이클로덱스트린 (gCD) 및 2.5 g의 파이오니어 (Pionier？)NP 37N 나트륨 카보머를 실온 (25℃)에서 470 g의 탈이온수에 용해시켜 약간 혼탁한 용액을 생성시킨다. 이 용액에 30％ (2.7 g)의 세틸-디메틸-(2-하이드록시-에틸)-암모늄 디하이드로겐-포스페이트를 함유하는 9 ㎖의 루비쿠아트 모노 (Luviquat？ Mono) CP 용액을 서서히 교반하면서 첨가한다. 즉시, 추가로 15분 이내에 탄성 고무-유사 물체를 형성하는 백색 침전물이 형성된다. 단리된 습윤 폴리머 물체를 80 ㎖의 탈이온수로 3회 세척하고 건조시킨다.
수율: 3.3 g의 백색 유리상 폴리머 물질
실시예 33에 따라 제조된 침전물의 조성
조성 (％)
카보폴 (Carbopol？) 9880 NF 감마-CD 루비쿠아트 모노 (Luviquat？ Mono) CP
약 50 0 약 50

실시예 34 : 피하이식한 후에 마우스에서 팔미토일-L-카르니틴/히알루론산/감마-CD 폴리머 매트릭스의 내성
팔미토일-L-카르니틴/히알루론산/감마-CD 폴리머 매트릭스는 멸균조건 하에서 제조되며, 53％ 팔미토일-L-카르니틴, 40％ 히알루론산 및 2％ 감마-사이클로덱스트린을 포함한다.
시험동물은 평균 체중이 25 그람인 NMRI 암컷 마우스이다. 동물에게는 소수술 간섭에 의해서 이식물로서 40 ㎎의 이 매트릭스를 목의 배면부에 제공한다. 여기에는 또한, 두가지 타입의 "양성 대조 (positive control)" 그룹이 있다: 한 그룹의 동물은 이식물이 없는 "가수술 (pseudo-surgery)"에 노출시키고, 다른 그룹에는 40 ㎎의 폴리-L-락트산 폴리머 이식물을 제공한다. 이식물을 배치시키고 고정시킨 후에, 시험동물의 일반적인 상태와 백혈구 수를 연속적으로 기록한다. 상이한 시간 간격을 두고, 이식부위를 재-개방하여 이식물에 의해서 야기된 궁극적인 국소자극 및(또는) 염증에 대해서 조사한다. 또한, 폴리머 매트릭스의 생물분해는 시각적 검사에 의해서 및 광현미경에 의해서 평가하고, 이식물 주위의 시험동물의 주변조직은 조직학적으로 평가한다.
결과: 이식물을 투여한 후의 시간에 대한 함수로서 처리된 동물 및 대조동물의 총 백혈구 수의 결과는 다음의 표에 요약하였다.
40 ㎎의 폴리-L-락트산 및 팔미토일-L-카르니틴/히알루론산/감마-CD 이식물을 투여한 후에 대조 마우스 및 처리한 마우스에서의 백혈구 수
총 백혈구 수 (×106)
1일 2일 4일 8일 21일
대조 6.3 4.6 6.2 4.5 6.4
가수술 8.1 5.5 6.6 4.6 3.9
PLA* 7.4 5.7 6.2 3.8 4.4
PLC/HA/gCD** 6.2 4.4 6.5 3.9 3.2
* 폴리-L-락트산 대조 이식물
** 팔미토일-L-카르니틴/히알루론산/감마-사이클로덱스트린 매트릭스

상기의 데이타는 본 발명에 따르는 폴리머 매트릭스에 의해서 검출가능한 염증이 실질적으로 야기되지 않음을 시사한다. 수술에 의한 간섭 이후에 백혈구 수의 관점에서 대조동물과 처리된 동물 사이에서는 유의적인 차이도 나타나지 않는다.
이식부위를 재-개방한 후에, 관찰가능한 국소적 자극 또는 염증이 시각적으로 나타나지 않았다. 이식물에 바로 근접하여 채취한 조직 샘플은 조직화학적/현미경적으로 평가한 후에 염증의 조직학적 징후가 나타나지 않았다. 혈액분석 데이타와 함께 이들 관찰결과는 체중 ㎏당, 1.6 g (인체의 경우에 이것은 약 110 g/인체이다)의 팔미토일-L-카르니틴/히알루론산/감마-CD 기본 폴리머 매트릭스의 피하이식이 21일의 관찰기간 중에 자극이나 어떠한 독성 문제도 야기하지 않음을 시사한다. 또한, 마우스에서 이식된 폴리머 매트릭스의 평균 제거시간은 3주일 내지 1개월인 것으로 나타났다.

Claims (28)

  1. 적어도, 그 자체가 물에 가용성인 음이온성 폴리머 성분 7 내지 30 중량%, 사이클로덱스트린 성분, 및 양친매성 암모늄-타입 성분 10 내지 75 중량%를 포함하며,
    1. 수성 매질 내에서 음이온성 폴리머 성분과 사이클로덱스트린 성분을 접촉시키는 단계, 및
    2. 단계 1에서 수득된 혼합물에 양친매성 암모늄-타입 성분을 첨가하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해서 수득되는 침전물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 방법의 단계 1 및(또는) 단계 2의 과정에서 첨가되는, 사이클로덱스트린 성분과는 다른 1종 이상의 추가 성분을 더 포함하는 침전물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 1종 이상의 다른 성분이 약제학적 활성성분인 것인 침전물.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 1종 이상의 다른 성분이 살충제 및 농약으로부터 선택되는 것인 침전물.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 1종 이상의 다른 성분이 착색제인 것인 침전물.
  6. 제 2 항에 있어서, 상기 1종 이상의 다른 성분이 진단제인 것인 침전물.
  7. 제 2 항에 있어서, 상기 1종 이상의 다른 성분이 효소인 것인 침전물.
  8. 제 2 항에 있어서, 상기 1종 이상의 다른 성분이 식품인 것인 침전물.
  9. 제 1 항 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 음이온성 폴리머 성분이 히알루론산, 카복시메틸 셀룰로즈, 카복시메틸 전분, 알긴산, 폴리아크릴산-타입 폴리머 성분, 펙틴, 크산탄 고무, 트라가칸타 고무, 상기 성분들 중 하나의 수용성 염, 및 상기 구성원들 중 2종 이상의 혼합물로 구성된 그룹의 구성원인 침전물.
  10. 제 1 항 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 양친매성 암모늄-타입 성분이 양이온성 계면활성제를 포함하는 것인 침전물.
  11. 제 1 항 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 양친매성 암모늄 타입 성분이 벤잘코늄-클로라이드, 벤즈옥소늄-클로라이드, 세틸-피리디늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸디메틸(2-하이드록시에틸)암모늄 디하이드로겐 포스페이트 (루비쿠아트 모노 (Luviquat？ Mono) CP), 코크아미도프로필-N,N,N-트리메틸-글리신, 아실 카르니틴, 나트륨 코실 글루타메이트 및 이들 그룹 중 1종 이상의 구성원의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 침전물.
  12. 제 1 항 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 양친매성 암모늄 타입 성분이 양이온성 포스포리피드를 포함하는 것인 침전물.
  13. 제 12 항에 있어서, 양이온성 포스포리피드가 라이소포스파티딜-콜린 화합물, 포스파티딜 콜린 화합물, 스핑고마이엘린, 스핑고신 유도체 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 침전물.
  14. 제 1 항 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클로덱스트린 성분이 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 침전물.
  15. 제 3 항에 있어서, 약제학적 활성성분이 스테로이드, 프로스타노이드, 일산화질소 전구약물, 항히스타민제, 항생제, 세포증식억제제, 항바이러스제, 펩타이드 호르몬, 국소마취제, 항녹내장제, 소염제, 항고혈압제, 항혈관형성제 및 이들의 배합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 침전물.
  16. ㆍ 음이온성 폴리머 성분, 사이클로덱스트린 성분, 및 침전물 내에 포함되고 물에 가용성인 추가 성분을 수성 매질에 용해시켜 제 1 조성물을 형성시키고;
    ㆍ 양친매성 성분, 및 침전물 내에 포함되고 물에 불용성인 추가 성분을 액체 캐리어와 블렌딩하여 제 2 조성물을 형성시키고;
    ㆍ 상기 제 1 및 제2 조성물을 블렌딩하여 침전물을 형성시키는,
    제 1 항 내지 8 항 중 어느 한 항에 따르는 침전물을 제조하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 침전물을 목적하는 형태로 제조하는 방법.
  18. 제 16 항에 있어서, 비-액체 캐리어를 처리하여 이를 상기 제 1 조성물로 코팅하고, 이렇게 처리된 캐리어를 상기 제 2 조성물로 후속 처리하여 상기 캐리어 상에 침전물의 코팅을 형성시키는 단계를 포함하는 방법.
  19. 제 3 항 또는 15 항에 따르는 침전물을 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 데포 제제인 약제학적 조성물.
  21. 제 3 항 또는 15 항에 따르는 침전물을 포함하는 의료 장치.
  22. 제 21 항에 따르는 의료 이식물 또는 삽입물.
  23. 각각 약제학적 조성물의 성분 중 하나 이상을 포함하는 두개 이상의 부분 조성물을 포함하고, 이것에 의해서 침전물을 형성시키고자 하는 성분들이 침전물을 형성시키는데 효과적인 양으로 연속 또는 동시 투여를 위한 조성물 내에 존재하며, 조성물의 부분들을 투여대상에게 동시에 또는 연속적으로 투여하여 투여한 장소 그 위치에서 조성물을 형성시킴으로써 제 19 항에 따르는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 키트.
  24. 제 23 항에 있어서,
    ㆍ 음이온성 폴리머 성분, 사이클로덱스트린 성분, 및 침전물 내에 포함되고 물에 가용성인 추가 성분을 수성 매질 내에 용해된 채로 포함하는 제 1 조성물; 및
    ㆍ 양친매성 성분, 및 침전물 내에 포함되고 물에 불용성인 성분을 액체 캐리어와 블렌딩된 채로 포함하는 제 2 조성물
    을 포함하는 키트.
  25. 제 23 항에 있어서, 약제학적 조성물을 피하 또는 근육내 투여하도록 조정된 키트.
  26. 제 23 항에 있어서, 약제학적 조성물을 창상, 피부 또는 그밖의 다른 고체표면 상에 스프레이하여 투여하도록 조정된 키트.
  27. 삭제
  28. 삭제
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
AU2005209201B2 (en) * 2004-01-20 2010-06-03 Allergan, Inc. Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid
WO2006011044A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Pfizer Products Inc. Amorphous cyclodextrin compositions
US20060089590A1 (en) * 2004-10-27 2006-04-27 John Higuchi Methods and devices for sustained in-vivo release of an active agent
DK1787658T3 (da) 2005-11-10 2012-06-25 Chemi Spa Formuleringer med forsinket frigørelse og indeholdende somatostatin-analoge væksthormoninhibitorer
US20100155242A1 (en) * 2006-09-04 2010-06-24 Arkray, Inc. Method of Analyzing a Sample by Capillary Electrophoresis
JP2009186445A (ja) * 2008-02-08 2009-08-20 Arkray Inc キャピラリー電気泳動法によるヘモグロビンの分析方法およびそれに用いる試薬
CN101501484B (zh) * 2006-09-04 2012-12-26 独立行政法人产业技术综合研究所 通过毛细管电泳法分析试样的方法
EP2060913B1 (en) * 2006-09-04 2016-11-02 National Institute of Advanced Industrial Science and Technology Method for analysis of sample by capillary electrophoresis
NO2792369T3 (ko) 2009-02-25 2018-09-15
US8389558B2 (en) * 2009-07-20 2013-03-05 Supratek Pharma Inc. Bendamustine amphiphilic anionic compositions
US20110015245A1 (en) * 2009-07-20 2011-01-20 Valery Alakhov Bendamustine amphiphilic cationic compositions
JP2013521796A (ja) 2010-03-13 2013-06-13 イーストポンド・ラボラトリーズ・リミテッド 脂肪結合性組成物
US8383663B2 (en) 2010-07-19 2013-02-26 Supratek Pharma Inc. Bendamustine anionic-catioinic cyclopolysaccharide compositions
US20120171184A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Lajos Szente Cellular hydration compositions
BR112013016809A2 (pt) 2010-12-31 2016-09-27 Eastpond Lab Ltd composições de hidratação celular
BR112013018933A2 (pt) * 2011-02-10 2016-09-13 Unilever Nv composições antiviral, antisséptica líquida, e sólida para a lavagem pessoal, de limpeza sólida e líquida da superfície rígida, antimicrobiana, higienizadora de mãos, método de desinfecção de uma superfície e utilização de uma composição
BR112014017675B1 (pt) 2012-01-18 2021-06-22 Surmodics, Inc Revestimento para um dispositivo médico lubrificante com teor baixo de particulados, dispositivo médico e método de produção do mesmo
CA2932532C (en) * 2012-12-04 2021-06-22 Phosphorex, Inc. Microparticles and nanoparticles having negative surface charges
AU2014265275B2 (en) * 2013-05-17 2019-10-03 Marquette University Composite materials containing structural polysaccharides and macrocyclic compounds formed from ionic liquid compositions
JP5673756B2 (ja) * 2013-08-20 2015-02-18 東洋紡株式会社 医療用材料
RU2597085C2 (ru) * 2013-11-07 2016-09-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биологии моря им. А.В. Жирмунского Дальневосточного отделения Российской академии наук (ИБМ ДВО РАН) Имплантируемый матриксный материал для регенеративной медицины и способ его получения (варианты)
EP3313364B1 (en) 2015-06-24 2019-10-23 Kao Germany GmbH Hair treatment process
US10342898B2 (en) * 2015-12-29 2019-07-09 Surmodics, Inc. Lubricious coatings with surface salt groups
US11174447B2 (en) 2015-12-29 2021-11-16 Surmodics, Inc. Lubricious coatings with surface salt groups
DK3528856T3 (da) 2016-10-18 2023-10-16 Univ Marquette Kompositmaterialer, der indeholder strukturelle polymerer og fotoreaktive nitrogenoxidfrigørende midler og anvendelser deraf til sårbandager
EP4132294A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Eastpond Laboratories Limited Compositions for promoting cellular hydration
CN114344557A (zh) * 2022-01-10 2022-04-15 山东万容生物科技有限公司 一种含环糊精的水胶体敷料及其制备方法
WO2023212740A1 (en) * 2022-04-29 2023-11-02 Drexel University Surfactant-impregnated mof-coated fabric for antimicrobial applications

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997010805A1 (en) * 1995-09-18 1997-03-27 Novartis Ag Ophthalmic compositions containing cyclodextrins and quaternary ammonium compounds
WO2000004916A1 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Encapsulation of water soluble peptides

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE670837A (ko) * 1964-10-14 1966-01-31
JPS61251616A (ja) * 1985-04-30 1986-11-08 Agency Of Ind Science & Technol 溶質の放出量の制御方法
JPS6416728A (en) * 1987-07-07 1989-01-20 Santen Pharmaceutical Co Ltd Aqueous preparation
JPH03234770A (ja) * 1990-02-09 1991-10-18 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co Ltd 電気刺激応答性ゲルの製法
US5324718A (en) * 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
US5464650A (en) * 1993-04-26 1995-11-07 Medtronic, Inc. Intravascular stent and method
SE9303627D0 (sv) * 1993-11-03 1993-11-03 Kabi Pharmacia Ab Method and means for prevention of cataract
JPH08134134A (ja) * 1994-11-09 1996-05-28 Nippon Shokubai Co Ltd 粒子状含水ゲル重合体の乾燥方法
JP3297969B2 (ja) * 1994-12-26 2002-07-02 ライオン株式会社 点眼剤
JPH0995413A (ja) * 1995-09-29 1997-04-08 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
GB9718568D0 (en) * 1997-09-03 1997-11-05 Chauvin Pharmaceuticals Limite Compositions
WO2000041541A2 (en) * 1999-01-12 2000-07-20 Vito-Mannan Polysaccharide L.L.C. Method of isolating mucilaginous polysaccharides and uses thereof
JP2001318350A (ja) * 2000-05-11 2001-11-16 Lion Corp コンタクトレンズ用溶液
AU6140301A (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Procter & Gamble Compositions comprising cyclodextrin
US20020147232A1 (en) * 2000-05-26 2002-10-10 Claus Sundgreen Pharmaceutical compositions comprising desglymidodrine as an active drug substance
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
US6541510B2 (en) * 2000-09-28 2003-04-01 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997010805A1 (en) * 1995-09-18 1997-03-27 Novartis Ag Ophthalmic compositions containing cyclodextrins and quaternary ammonium compounds
WO2000004916A1 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Encapsulation of water soluble peptides

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Publication number Publication date
WO2003089008A1 (en) 2003-10-30
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ZA200407794B (en) 2006-02-22
US20120040901A1 (en) 2012-02-16
CN1646171B (zh) 2010-05-26
PT1499361E (pt) 2012-11-22
BR0309340A (pt) 2005-03-08

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