CZ20033541A3 - Tekutý polymerní prostředek pro prevenci a léčbu chorob ústní dutiny - Google Patents

Description

Oblast techniky

Tento vynález se vztahuje k farmaceutickému prostředku pro léčbu chorob úst, zvláště periodontálních chorob.

Dosavadní stav techniky

Periodontální choroba je způsobena patogenním mikrobiálním prostředím vytvořeným v gingiválním sulku, který se prohlubuje, až se stává periodontálním chobotem. Toto mikrobiální prostředí umístěné hluboko v periodontálním chobotu se velmi liší od povrchového prostředí úst tím, že je více anaerobní, má větší množství gramnegativních organizmů a má větší podíl pohyblivých druhů. Několik faktorů brání léčebným činidlům, jsou-li aplikována na povrchové periodontální tkáně, aby se rozšířila. Anatomicky je tkáň dásně těsně přizpůsobena krčku zubu, omezujíce mechanicky cestu pronikání. Navíc prostupuje kapalina označená jako kapalina gingivální štěrbiny, která má přibližně složení jako plazma, periodontálním prostředím a je neustále produkována nemocnými periodontálními tkáněmi rychlostí 10 až 100 mikrolitrů za hodinu. Tato kapalina pocházející z nemocné výstelky chobotu tvoří čistý vně směřující výtok, který dále brání zavedení léčby pomocí dodacích zařízení povrchově aplikujících lék. Tyto překážky dostatečně účinně izolují prostředí chobotu v takové rozsahu, že sliny nepronikají a místně aplikované léčebné prostředky jsou shledávány většinou při léčbě vzniklé periodontitidy neúčinné. Ačkoliv mohou být pro omezení povrchové gingividity, vznikající díky špatným postupům při domácí péči, účinné výplachy úst, dosah účinnosti působení těchto činidel nesahá k periodontálnímu chobotu.

Zavedení roztoku antibakteriálních činidel do periodontálního chobotu je také neúčinné díky jeho rychlému odstranění z chobotu, takže doba kontaktu na aktivním místě je minimální, konvenční léčba periodontální choroby, jak byla poprvé vysvětlena Pierrem Fauchardem v roce 1746 v jeho knize nazvané „The Surgeon Dentist, a Treatise on Teeth“, zahrnuje mechanické odstranění bakteriálního plaku a nánosu z periodontálního chobotu v pravidelných intervalech. Toto může zahrnovat periodontální • · operaci, aby bylo dosaženo úspěchu a aby byl upraven tvar poškozených tkání. Tyto postupy vyžadují velký stupeň technické zručnosti profesionálů, jsou drahé, a častým důsledkem je bolest, rozsáhlé krvácení a obecné místní potíže. Protože takové postupy poskytují, při nejlepším, pouze dočasné snížení bakteriální populace, musí být v pravidelných intervalech opakovány, aby byly účinné. Jak pojednává Lindhe a spolupracovníci v „Healing Following Surgical/Non-Surgical Treatment of Periodontal Disease, a clinical study“ v Journal of Clinical Periodontology, sv. 9, strany 115 až 128, (1982), mohla by být velikost frekvence opakování potřebná k dosažení optimálních výsledků až jednou za dva týdny. Způsoby podávání léků při periodontální léčbě se proto převážně zabývají povrchovou aplikací. Například:

- dlouhodobě působící kapsle nebo tablety držené v ústech (US 3 911 099);

- tvářové implantáty pro uvolňování léků do slin (US 4 020 558);

- místně aplikované gely (US 3 679 360);

- místně aplikované lék obsahující bandáže (US 3 339 546);

- lék obsahující plastická tvrdnoucí hmotu (US 3 964 164);

- léčivé periodontální ošetření (US 3 219 527);

- místní ošetření skládající se z jemně děleného nosiče částic a suspenzačního léčivého činidla (US 3 698 392);

- bandáž k pokrytí vlhkých slizničních povrchů (US 3 339 546);

- formace mikrozapouzdřených tekutých kapek k místní aplikaci na dásně psů a jiných zvířat (US 4 329 333);

- a zařízení pro pěnový film obsahující lék (US 3 844 286).

Navíc bylo popsáno několik forem povrchových léků, včetně:

- impregnované nebo lék uvolňující formy vláken na čištění zubů (US patent č.

417 719, 2 667 443, 2 748 781, 3 942 539);

- pevná absorbovatelná vlákna kyseliny polyglykolové se začleněnými léky (US 3 991 766);

- a dutá vlákna acetátu celulózy (US 4 175 326).

Také jsou pro periodontální infekce používány systémové léčby antibiotiky.

V tomto případě je předmětem eliminace nebo potlačení jakéhokoliv růstu specifických patogenních druhů. Systémové podávání antibiotik začíná volbou antibiotika vhodného antibakteriálního spektra. Tak lze například podávat penicilín pro eliminaci grampozitivních anaerobních infekcí, metranidazol pro eliminaci gramnegativních anaerobních infekcí a tetracyklin pro eliminaci actinobscillus infekcí. Vlastně jsou • · specifické organizmy citlivé na relativně nízké koncentrace antibiotik dosažené touto léčbou (asi 2 až 10 gg/ml) selektivně eliminovány.

Díky nízkým koncentracím antibiotik dosaženým systémovým podáváním a relativně vysokými hladinami bakteriální rezistence spojené s periodontálními patogeny, je klinický úspěch této léčby nedostatečný, jak uvádí Genco v „Antibiotics in the Treatment of Human Periodontal Disease“, v G. Periontology, sv. 52, strany 545 až 558 (1981). Tak se zdá, že žádný z drive uvěřejněných postupů nevede k přijatelné formě dopravení optimálních účinných hladin antibakteriálních látek na místo aktivity periodontální choroby.

EP0404558 popisuje použití zařízení dodávajícího léčebné činidlo, které se má umístit do periodontálního chobotu tak, že partie nemocného chobotu se s ním dostanou do přímého kontaktu. Aktivní činidlo je tak uvolněno na místě choroby, eliminujíce rozptyl vězící v dlouhých difúzních cestách spojených s povrchovými nebo systémovými léčbami. Tento prostředek má kapalný metakrylátový polymer, léčebné činidlo a činidlo regulující uvolňování. Polymer zadržuje léčebné činidlo a činidlo regulující uvolňování progresivně tento polymer rozpouští, takže je léčebné činidlo pomalu uvolňováno. Ovšem díky přítomnosti činidla regulujícího uvolňování může být snížena biokompatibilita, zvláště v přítomnosti poškození kosti, mohou nastat také alergické problémy. Navíc je navrhováno přidání adhezního činidla, protože polymerní film nemusí lnout k povrchu, který je léčen. Vhodnými plastifikátory jsou polyethylenglykoly nebo dibutylftaláty; taková činidla hrají roli při zvýšení rychlosti degradace filmu a ve zlepšení jeho adheze. Dalším omezením je, že uvolňování léčebného činidla nemůže trvat déle než několik hodin. Navíc se zdá, že se nikdo nevěnoval dodání optimálních koncentrací jakéhokoliv léčebného činidla na nemocná místa periodontálního chobotu. Navrhované tekuté metakrylové polymery jsou: alkoholické roztoky Eudragitu RL s Eudispertem jako činidlem regulujícím uvolňování; Eudragit RS+RL v poměru 1/1 s Eudispertem jako činidlem regulujícím uvolňování. Dalšími činidly regulujícími uvolňování jsou zesíťovaná činidla (napříkad glutaraldehyd, kyselina citrónová, lyzin, kyselina asparagová, kyselina glutarová), polysacharídy (například dextran), lipidy (například dokuzát sodný), poiyhydroxysloučeniny (například PEG, glycerol, propylenglykol, bílkovina (například Byco E nebo Byco C).

Podobný přístup je popsán v DE4125048, kde je použit Eudragit E, který tvoří ve vodě rozpustný film. Takto je získáno řízené uvolňování léčebného činidla rozpouštěním filmu ve slinách. Tento mechanizmus ovšem umožňuje uvolňování léčebného činidla v krátkých časových úsecích, například několika hodin.

Další podobné přístupy k tomuto problému jsou popsány v:

- EP 140766, kde je použita polymerní hmota například kopolymer ethylenvinylacetátu a další kopolymery nebo vlákna, která jsou pro léčebné činidlo polopropustná. Kopolymer je dán do periodontálního chobotu a pak je po určitém čase, během něhož se léčebné činidlo uvolní, odstraněn. Nevýhodou tohoto způsobu je, že polymerní hmota je polopropustná a ne zcela propustná. Proto nepřilne k povrchu chobotu jako film a používá se pouze jako biokompatibilní fyzikální nosič pro léčivé činidlo. Navíc musí být po určité době polymerní hmota uvolněna a to vyžaduje další chirurgický zákrok;

- US A 3925895 popisuje metakrylátový polymer používaný pro výplň kanálkových kořenů, v nichž může být léčivo začleněno;

- US A 3956480 popisuje zubní léčbu pomocí sorbování směsi kationtového germicidu a aniontového polymeru na povrch zubu;

- US A 3846542 popisuje prostředek pro výplň zubů obsahující sloučeninu uvolňující kyselinu boritou;

- EP A2 0264660 popisuje použití dentálního materiálu potírající zubní kazy a periodontosis.

Podstata vynálezu

Proto je předmětem tohoto vynálezu připravení nového prostředku pro léčbu periodontální choroby pomocí zařízení dodávajícího léčebné činidlo umístěného do periodontálního chobotu tak, aby docházelo k uvolňování léčebných činidel v těsné blízkosti chorobného procesu, aniž by bylo přítomno činidlo řídící uvolňování nebo adhezní činidlo, takže nemohou nastat problémy s biokompatibilitou nebo alergické problémy.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí nového prostředku bránícího bakteriálnímu růstu v blízkosti ústních zranění a také v ústní dutině, například po operaci, jako v zubním lůžku po extrakci zubu, po implantování, cystách, gingiválních abscesech, apikotomii, granulomu atd., kde docílíme mechanické ochrany zranění, stejně jako překážky přítomným bakteriím současně.

Těchto předmětů je dosaženo prostředkem tohoto vynálezu pro prevenci a léčbu chorob ústní dutiny, zahrnujícím léčebné činidlo v biokompatibilním poiymerním • · · · materiálu, vyznačujícím se tím, že léčebné činidlo je rozpustné jak ve vodě, tak v alkoholu, a že uvedený biokompatibilní materiál je kapalný metakrylátový kopolymer vybraný z: EUDRAGIT RL, EUDRAGIT RS, jejich směsí.

Nejlépe je uvedeným kapalným metakrylátovým kopolymerem směs EUDRAGIT RS 100 a EUDRAGIT RL 100.

Nejlépe je/jsou polymer/polymery poskytnut/poskytnuty jako kapalina v alkoholovém roztoku, nejlépe 96°. Když je polymer rozprostřen na povrch například kartáčkem, alkohol se vypaří a polymer na daném povrchu vytvoří polymerní film.

Eventuelně je tento polymer/polymery poskytnut v hydroalkoholovém roztoku.

V tomto případě je směs ethanolu a vody 1 až 20 hmot./hmotn. % vody. Přítomnost tohoto malého množství vody je výhodná pro zlepšení rozpustnosti léčebného činidla, když toto nemá velkou rozpustnost v alkoholu, a má na druhé straně dobrou rozpustnost ve vodě. Tímto způsobem je příprava prostředku smícháním polymerního roztoku a léčebného činidla (tj. prášek) rychlejší. Do 20 % vody zůstává jak polymerní roztok, tak konečný kapalný prostředek jako čirý roztok, tj, bez sraženiny polymeru/polymerů.

Navíc může být tekutý polymer vstříknut přímo do periodontálního chobotu, vytvářeje film in sítu a uvolňujíce aktivní činidlo podle tohoto vynálezu řízeným způsobem po požadované časové období.

Chemicky jsou EUDRAGIT RL a EUDRAGIT RS kopolymery esterů kyseliny akrylové a metakrylové s nízkým obsahem v kvartérních amonných skupinách. Amonné skupiny jsou přítomny jako soli a činí polymery propustnými. Tyto polymery jsou popsány v USP/NF jako „amonný kopolymer metakrylátu, typ A“ (EUDRAGIT RL) a „typ B“ (EUDRAGIT RS).

První výhodou prostředku podle tohoto vynálezu je, že když je použito léčebné činidlo, které je rozpustné jak ve vodě, tak v alkoholu, v biokompatibilním polymeru zahrnujícím EUDRAGIT RL nebo EUDRAGIT RS nebo jejich směs, polymerní film překvapivě lne k povrchům a nejsou třeba žádné adhezní přísady. Toto výrazně zvyšuje biokompatibilitu vzhledem k dosavadnímu stavu techniky, protože není třeba žádného adhezního materiálu, ktzerý je místo toho vyžadován v EP0404558. Navíc tato přilnavost nevyžaduje, aby bylo k naplnění periodontálních chobotů nebo jiných dutin použito velké množství polymeru, čímž se vyhneme pozdější potřebě odstranění tohoto zařízení. Toto umožňuje spontánní zborcení dutiny a přirozené rozpuštění filmu v ústním prostředí.

·· ····

Hlavní výhodou tohoto vynálezu, který zvyšuje biokompatibilitu, je, že není třeba žádného uvolňovaného adhezního činidla, které je místo toho vyžadováno v EP0404558. Tento výsledek je dán synergickým spojením biokompatibilního polymerního materiálu, tj. zahrnujícího EUDRAGIT RL nebo EUDRAGIT RS nebo jejich směs a léčebného činidla, které je rozpustné jak ve vodě, tak v alkoholu.

Přesněji není film biokompatibilního polymerního materiálu rozpustný ve vodě a pak je odolný až do normálního opotřebení v prostředí úst několik dní až několik týdnů, v závislosti na množství. Je-li ve filmu přítomno léčebné činidlo, které je rozpustné v alkoholu, ale ne ve vodě, když pronikne voda přítomná v ústních tkáních filmem, není léčebné činidlo uvolněno. Není-li, na druhé straně, léčebné činidlo rozpustné v alkoholu, nemůže být akceptováno v tomto polymerním alkoholovém roztoku.

Proto, podle tohoto vynálezu, je-li ve filmu biokompatibilního polymerního materiálu přítomno léčebné činidlo, které je rozpustné jak v alkoholu, tak ve vodě, je léčebné činidlo uvolňováno, když pronikne voda přítomná v ústních tkáních polymerním materiálem. Rychlost uvolňování závisí na propustnosti polymerního materiálu pro vodu. Mohou být získány směsi, z nichž se léčebné činidlo rozpustí řízenou rychlostí za zvolené časové období.

Právě tak je přesná rychlost uvolňování získána správnou volbou dvou polymerních materiálů EUDRAGIT RS a RL. Vlastně se změnou poměru RS/RL mění hydrofilní vlastnosti. Zvláště je-li zvýšeno RL, je zvýšena rychlost uvolňování léčebného činidla. Nejlépe je poměr RS/RL mezi 1,5/1 až 3/1, takže uvolňování léčebného činidla trvá až 7 až 10 dní. Vhodný poměr RS/RL je 2/1. Léčebné činidlo, které je rozpustné jak ve vodě, tak v alkoholu je nejlépe vybráno z:

Antibakteriální činidla - acetát chlorexidinu, thimerosal, cetylpyridinchlorid, benzalkoniumchlorid, cetrimid, benzetonium chlorid;

Antibiotika - piperacilin sodný, karbenicilin sodný, karindacilin sodný, sukcinát chloramfenikolu sodného, palmitát hydrochloridu klindamycinu, kloxacilin sodný, gluceptát a laktobionát erythromycinu, flukloxacilin sodný, linkomycin hydrochlorid, nafcilin sodný, tetracyklin hydrochlorid, minocyklin;

Činidla snižující dentální citlivost - hexahydrát chloridu strontnatého, chlorid zinečnatý, chlorid vápenatý, chlorid hořečnatý, chlorid cínatý, sorbát draselný;

Antivirové prostředky- acyklovir, idoxuridin, amantadin; a jejich směsi.

• 9

Vhodnou pomocnou metodou lékařského ošetření při prevenci infekcí výše zmíněných chorob nebo jejich léčbě je vložení kolagenového, alginátového, hyaluronátového tamponu s tekutým polymerem do dutiny.

Tento vynález není omezen na použití pouze výše zmíněných činidel. Podle vynálezu lze použít velké množství léčebných činidel, která mohou být dodána tímto způsobem a jsou potencionálně účinná při periodontální léčbě. Je zjištěno, že při určitých formách léčby, aby bylo dosaženo optimálního účinku, mohou být ve stejném dodacím systému vhodné kombinace těchto činidel. Tak, aby byla poskytnuta sdružená účinnost, lze například zkombinovat antibakteriální a proti zánětlivé činidlo v jediném dodacím systému.

Další výhodou odvíjející se od použití tohoto nového prostředku podle tohoto vynálezu je následující. Protože objem distribuce je omezen na celkový objem gingivální štěrbinové tekutiny produkované v periodontálním chobotu, do chobotu se dostanou relativně vysoké koncentrace léčebného činidla. Celkové množství léčebného činidla, kterého je za těchto podmínek zapotřebí, je nízké, typicky několik miligramů. Toto malé množství velmi snižuje účinek téhož iéčebného činidla na disiáiních místech v těle, čímž velmi snižuje možnost systemických vedlejších účinků. Zjištěním místních koncentrací antibakteriálního činidla dostatečných k zastavení růstu všech bakterií v chobotu, je minimalizován rozvoj druhů na lék resistentních. Možnost podpory rozvoje na lék resistentních patogenů je dále minimalizována relativně krátkou dobou dosažení žádaného efektu, typicky asi tři až deset dní. Pomocí této metody dosáhne dodání léčebného činidla podle tohoto vynálezu, odpovídající několika miligramům léčebného činidla, účinků větších, než jsou účinky očekávané u stejného léku použitého v mnohem větších dávkách pomocí jiných cest distribuce. Tato metoda má za následek neočekávaně vysoký stupeň účinnosti při využití poměrně malého množství léku.

Použití periodontálního nebo jiného mechanického zadržujícího a/nebo difúzi omezujícího zařízení dále zvyšuje léčebnou účinnost.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok

Eudragit RL 100 4,5 % (hmotn./hmotn.) • · ·· ·

Eudragit RS 100 7,5 % (hmotn./hmotn.) ethanol 96% q.s. 100 g

Prášek piperacilin sodný 10 % (hmotn./hmotn)

Příklad 2

Roztok

Eudragit RL 100 4,5 % (hmotn./hmotn.) Eudragit RS 100 7,5 % (hmotn./hmotn.) destilovaná voda 18 % (hmotn./hmotn.) ethanol 96% q.s. 100 g

Prášek piperacilin sodný 10 % (hmotn./hmotn)

Příklad 3

Roztok

Eudragit RL 100 4,5 % (hmotn./hmotn.)

Eudragit RS 100 7,5 % (hmotn./hmotn.) ethanol 96% q.s. 100 g Prášek sukcinát chloramfenikolu sodného 10 % (hmotn./hmotn)

Příklad 4

Roztok

Eudragit RL 100 4,5 % (hmotn./hmotn.) Eudragit RS 100 7,5 % (hmotn./hmotn.) ethanol 96% q.s. 100 g

Prášek palmitát klindamycinu 10 % (hmotn./hmotn) ·· ···· ·♦ ♦

Příklad 5

Eudragit RL 100 4,5 % (hmotn./hmotn.)

Eudragit RS 100 7,5 % (hmotn./hmotn.) cetrimid 0,5 % (hmotn./hmotn.) acetát chlorexidinu 0,2 % (hmotn./hmotn.) ethanol 96% q.s. 100 g

Příklad 6

Roztok A fluorid draselný 5 % (hmotn./hmotn.) dihydrogenfosforečnan draselný 10 % (hmotn./hmotn.) destilovaná voda q.s. 100 g

Roztok B chlorid vápenatý 5 % (hmotn./hmotn.) chlorid zinečnatý 7,5 % (hmotn./hmotn.)

Eudragit RS 100 6 % (hmotn./hmotn.) ethanol 96% q.s. 100 g

Podle příkladu 6 lze získat dentální prostředek pro léčbu zubní hypersenzitivity jako dva různé roztoky jako kapalina nebo gel smíchané lokálně na odkryté zubovině. První roztok (A) zahrnuje dvě rozpustné draselné soli, zatímco druhý roztok (B) zahrnuje vápenatou sůl a rozpustnou zinečnatou sůl. Po smíchání roztoku A a B na zubním povrchu je získán rozpustný chlorid draselný, který má desenzibilizující vlastnosti, stejně jako nerozpustné soli zinečnaté a vápenaté. Nerozpustné soli zastřou dentální kanálky uzavíraje v nich také chlorid draselný. Alkoholický roztok B podle tohoto vynálezu má následující výhody: roztok B může být aplikován rychle díky rychlému odpaření alkoholu; roztok B proniká lépe do kanálků; Eudragit RS 100 je překvapivě adhezní díky přítomnosti vodou rozpustných léčebných činidel; reakce nastává ve filmu s následnou stabilizací výsledných solí. Film vytváří další mechanickou zábranu dentálních kanálků a pomalu se uvolňuje chlorid draselný podle zásad tohoto vynálezu. Použití zinku umožňuje srážení bílkovin uvnitř kanálků, čímž omezuje pronikání kapaliny do kanálků, která způsobuje hypersenzitivitu.

φ · φ · ίο :

Příklad 7 • · · φφφφφ

Roztok A fluorid draselný 15 % (hmotn./hmotn.) destilovaná voda q.s. 100 ml

Roztok B chlorid zinečnatý 3 % (hmotn./hmotn.) chlorid strontnatý 8 % (hmotn./hmotn.)

Eudragit RS 100 4 % (hmotn./hmotn.) destilovaná voda 17 % (hmotn./hmotn.) ethanol 96% q.s. 100 g

Také toto je dentální prostředek jako příklad 5 s tím rozdílem, že jsou získány nerozpustné soli strontnaté místo solí vápenatých. Stroncium má známé desenzibilizující vlastnosti.

Příklad 8 acyklovir 3 % (hmotn./hmotn.)

Eudragit RL 100 4,5 % (hmotn./hmotn.)

Eudragit RS 100 7,5 % (hmotn./hmotn.) transkutol 10 % (hmotn./hmotn.) ethanol 96% q.s. 100 g

Tento prostředek je používán k léčbě chorob, které způsobuje Herpes Labialis.

Předchozí popis ve formě příkladů tak plně ukáže tento vynález dle hlediska pojmů, takže jiní, pomocí aplikace nynějších znaiosíí, budou schopni takové příklady modifikovat a/nebo upravit bez dalšího výzkumu a bez odchýlení se od tohoto vynálezu, a proto má být chápáno, že takové adaptace a modifikace budou muset být považovány za ekvivalenty těmto specifickým příkladům. Prostředky a materiály k realizaci různých zde popsaných funkcí mohou mít jinou povahu, aniž by se, z tohoto důvodu, odchýlily od oblasti tohoto vynálezu. Zde použitá frazeologie a terminologie má být chápána jako použitá za účelem popisu a ne vymezení.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Prostředek pro prevenci a léčbu chorob dutiny ústní obsahující léčebné činidlo v biokompatibilním polymerním materiálu, vyznačující se tím, že uvedené léčebné činidlo je rozpustné jak ve vodě, tak v alkoholu, a že uvedený biokompatibilní polymerní materiál je kapalný kopolymer metakrylátu vybraný mezi EUDRGITem RL nebo EUDRAGITem RS nebo jejich směsí, kde je vytvořen film lokálním rozprostřením uvedeného prostředku a uvedené léčebné činidlo je progresivně uvolňováno pronikáním vody uvedeným polymerním materiálem.
2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený kapalný kopolymer metakrylátu je směs EUDRAGITu RS 100 a EUDRGITu RL 100.
3. 3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že poměr RS/RL je zahrnut mezi 1,5/1 a 3/1.
4. 4. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo uvedeného kapalného kopolymeru metakrylátu je alkoholické rozpouštědlo, které zahrnuje také 1 až 20 % vody.
5. 5. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené léčebné činidlo je nejlépe vybráno mezi:

   antibakteriální činidla - acetát chlorexidinu, thimerosal, cetylpyridinchlorid, benzalkoniumchlorid, cetrimid, benzetonium chlorid;

   antibiotika - piperacilin sodný, karbenicilin sodný, karindacilin sodný, sukcinát chloramfenikolu sodného, palmitát hydrochloridu klindamycinu, kloxacilin sodný, gluceptát a laktobionát erythromycinu, flukloxacilin sodný, linkomycin hydrochlorid, nafcilin sodný, tetracyklin hydrochlorid, minocyklin;

   činidla snižující dentální citlivost - hexahydrát chloridu strontnatého, chlorid zinečnatý, chlorid vápenatý, chlorid hořečnatý, chlorid cínatý, sorbát draselný;

   antivirové prostředky - acyklovir, idoxuridin, amantadin,

   44 ···· ·· • 4 4 · ·♦ 4 4 ·· 4 · •••4 4 ·« * 4 • 4 ·

   4 ·· · · 4 · a jejich směsi.
6. 6. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený biokompatibilní polymerní materiál a uvedené léčebné činidlo jsou smíchány v následujícím hmotnostním poměru

   Eudragit RL 100 0,3 až 5 % (hmotn./hmotn.)

   Eudragit RS 100 0,5 až 10 % (hmotn./hmotn.) léčebné činidlo 1 až 20 % (hmotn./hmotn.) ethanol 96% q.s. 100 g.
7. 7. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený biokompatibilní polymerní materiál a uvedené léčebné činidlo jsou smíchány v následujícím hmotnostním poměru

   Eudragit RL 100 0,3 až 5 % (hmotn./hmotn.)

   Eudragit RS 100 0,5 až 10 % (hmotn./hmotn.) léčebné činidlo 1 až 20 % (hmotn./hmotn.) destilovaná voda 1 až 20 % (hmotn./hmotn.) ethanol 96% q.s. 100 g.
8. 8. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené léčebné činidlo je vybráno mezi; píperacilinem sodným; sukcinátem chloramfenikolu sodného; palmitátem klindamycinu.
9. 9. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený biokompatibilní polymerní materiál a uvedené léčebné činidlo jsou smíchány v následujícím hmotnostním poměru

   Eudragit RL 100 0,3 až 5 % (hmotn./hmotn.)

   Eudragit RS 100 0,5 až 10 % (hmotn./hmotn.) cetrimid 0,1 až 1 % (hmotn./hmotn.) acetát chlorexidinu 0,05 až 0,5 (hmotn./hmotn.) ethanol 96% q.s. 100 g.

   φφ · φ φφφ φ φ φφφ φ φ φ · φ φ φ φφφ φ φφ φ φφφφ φφ • · φφφφ φ
10. 10. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený biokompatibilní polymerní materiál a léčebná činidla jsou smíchány v následujícím hmotnostním poměru chlorid vápenatý 1 až 15 % (hmotn./hmotn.) chlorid zinečnatý 1 až 15 % (hmotn./hmotn.)

    Eudragit RS 100 0,5 až 12 % (hmotn./hmotn.)

    Ethanol 96% q.s. 100 g kde druhý roztok podle následujícího složení fluorid draselný 1 až 15 % (hmotn./hmotn.) dihydrogenfosforečnan draselný 1 až 20 % (hmotn./hmotn.) destilovaná voda q.s. 100 g je přidán lokálně kvůli desenzibilizaci odkryté zuboviny.
11. 11. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený biokompatibilní polymerní materiál a léčebná činidla jsou smíchány v následujícím hmotnostním poměru chlorid zinečnatý 1 až 10 % (hmotn./hmotn.) chlorid strontnatý 1 až 10 % (hmotn./hmotn.)

    Eudragit RS 100 0,5 až 12 % (hmotn./hmotn.) destilovaná voda 1 až 20 % (hmotn./hmotn.) ethanol 96% q.s. 100 g kde druhý roztok podle následujícího složení fluorid draselný 1 až 20 % (hmotn./hmotn.) destilovaná voda q.s. 100 g je přidán lokálně kvůli desenzibilizaci odkryté zuboviny.
12. 12. Prostředek podle nároku 1 pro léčbu chorob způsobenou Herpes Labialis, vyznačující se tím, že uvedený biokompatibilní polymerní materiál a léčebná činidla jsou smíchány v následujícím hmotnostním poměru acyklovir 1 až 5 % (hmotn./hmotn.)

    Eudragit RL 100 0,3 až 5 % (hmotn./hmotn.)

    Eudragit RS 100 0,5 až 10 % (hmotn./hmotn.) transkutol 1 až 15 % (hmotn./hmotn.) ethanol 96% q.s. 100 g.

    ·· φφφφ • Φ φ • φ

    ΦΦ φφ φφ φ φ φ · φ φ φφ «φ φ φφφφ φ φ φφ φ φ φφ φφφφφ φ φ φφφ φφφ φφφφ φ φφ φφφφ φφ ·
13. 13. Prostředek pro desenzibilizaci odkryté zuboviny zahrnující léčebné činidlo v biokompatibilním polymerním materiálu, vyznačující se tím, že uvedený biokompatibilní polymerní materiál je kapalný metakrylátový polymer uvedené léčebné činidlo je rozpustné jak ve vodě, tak v alkoholu a je alkoholickým roztokem nebo alkoholickým gelem soli zinku a soli vybrané mezi solí vápenatou nebo solí strontnatou nebo jejich směsí, uvedené léčebné činidlo v biokompatibilním polymerním materiálu je smíšeno lokálně s vodným roztokem nebo vodným gelem fluoridu draselného, zvláště s přídavkem dihydrogenfosforečnanu draselného.