WO2018021326A1 - 口腔粘膜貼付材及びその製造方法 - Google Patents

口腔粘膜貼付材及びその製造方法 Download PDF

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邦夫 米戸
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Definitions

  • the present invention relates to an oral mucosa patch and a method for producing the same.
  • oral mucosa a type of mucosa covered with a type of mucosa called the oral mucosa, except for the teeth.
  • stomatitis As oral mucosal diseases, aphthous stomatitis (so-called stomatitis), catarrhal stomatitis, ulcerative stomatitis, etc. in which symptoms are widely observed even in healthy subjects are known.
  • aphthous stomatitis creates a grayish white spot with a diameter of several millimeters in the oral mucosa, and is accompanied by pain. Ingestion may cause severe pain due to food irritation, and in severe cases it may be impossible to eat.
  • oral mucositis is said to have the highest frequency among side effects occurring in the mouth of patients receiving anticancer drug treatment and radiation therapy.
  • anticancer drug treatment may cause symptoms such as inflammation of the mucous membrane inside the cheeks and lips and peeling of the mucous membrane. If the symptoms become severe, pain and other factors may make it difficult to eat from the mouth, and it may be necessary to discontinue treatment with anticancer drugs.
  • tablets are poor in flexibility, they move softly on the tongue and under the tongue, and are not suitable for use in a wide range of sites.
  • the powder preparation requires a dedicated jig for application on the mucous membrane and is not easy to use.
  • the present invention has good handleability and has excellent sticking property that sticks to the oral mucosa even when there is a lot of moisture and saliva on the oral mucosal surface.
  • the main object is to provide a novel oral mucosal patch that has the property of enhancing the effect of physically protecting the applied site by showing and the property of remaining at the applied site for a long time.
  • the present inventor has intensively studied to solve the above problems.
  • the polymer content in the lyophilized body is 20% by mass or more, and the hyaluronic acid in the polymer With a content of 50% by mass or more, the handleability is good, and even if there is a lot of moisture and saliva on the oral mucosa surface, it has excellent sticking properties that stick to the oral mucosa.
  • an oral mucosa patch can be obtained that has the property of enhancing the effect of physically protecting the applied site by including elasticity and further having the property of remaining at the applied site for a long time.
  • the present invention has been completed by further studies based on such findings.
  • this invention provides the invention of the aspect hung up below.
  • Item 1 An oral mucosa patch having a freeze-dried polymer-containing material on the adhesive surface with the oral mucosa, The content of the polymer in the lyophilized body is 20% by mass or more, An oral mucosal patch, wherein the hyaluronic acid content in the polymer is 50% by mass or more.
  • Item 2. The oral mucosa patch according to Item 1, wherein the hyaluronic acid has a molecular weight of 1 ⁇ 10 5 daltons or more.
  • Item 3. Item 3.
  • Measurement method of intrinsic viscosity Weigh 50 mg of hyaluronic acid, dissolve in 0.2 mol / L sodium chloride solution to make 100 mL, and measure 10 mL, 15 mL, and 20 mL of this solution, add 0.2 mol / L sodium chloride solution to each, and add 25 mL. Each solution is used as a sample solution. Viscosity measurement of each sample solution and 0.2 mol / L sodium chloride solution in accordance with the provisions of “General Test Method 2.53 Viscosity Measurement Method 1.
  • Item 7. Item 7.
  • Item 8. Item 8.
  • Item 10. Item 10.
  • Item 11. Item 9. The oral mucosa patch according to any one of Items 1 to 8, which is used for desensitization therapy applied to the oral mucosa.
  • Item 12. Item 9. The oral mucosa patch according to any one of Items 1 to 8, which is used for an oral cavity mucosal absorption preparation applied to the oral mucosa.
  • Item 13 Item 13.
  • the handleability is good, and even when there is a lot of moisture and saliva on the oral mucosal surface, it has excellent sticking properties to stick to the oral mucosa, and after application, it contains water and saliva and exhibits elasticity. It is possible to provide an oral mucosal patch that has the property of enhancing the effect of physically protecting the applied site, and further has the property of remaining at the applied site for a long time. Since the oral mucosa patch of the present invention exhibits such excellent effects, it can be suitably used for prevention or treatment of oral mucosal diseases. Similarly, the oral mucosa patch of the present invention can also be suitably used for desensitization therapy applied to the oral mucosa and oral cavity mucosa absorption preparations. Furthermore, according to this invention, the suitable manufacturing method of the said oral mucosa patch can be provided.
  • the oral mucosa patch of the present invention is an oral mucosa patch having an lyophilized product containing a polymer on the adhesive surface with the oral mucosa, and the content of the polymer in the lyophilized product is 20% by mass or more. And the content of hyaluronic acid in the polymer is 50% by mass or more.
  • the oral mucosa patch of the present invention has such a structure, so that it is easy to handle and has excellent adhesive properties to stick to the oral mucosa even when there is a lot of moisture and saliva on the oral mucosa surface. By exhibiting elasticity including moisture and saliva after sticking, it is possible to exhibit characteristics that enhance the effect of physically protecting the sticking site, and characteristics that remain at the sticking site for a long time.
  • the oral mucosa of a patient suffering from an oral mucosal disease can be suitably protected for a long period of time, and pain associated with, for example, eating and drinking can be reduced.
  • the oral mucosa patch and the method for producing the same will be described in detail.
  • the oral mucosa patch of the present invention comprises a freeze-dried product containing a polymer on the adhesive surface with the oral mucosa. That is, in the oral mucosa patch of the present invention, the freeze-dried body serves as an adhesive surface with the oral mucosa and is used by being stuck to the surface of the oral mucosa.
  • the oral mucosa means portions other than the teeth in the oral cavity, such as the inner cheek, upper jaw, tongue, sublingual, gums.
  • the freeze-dried product containing a polymer can be obtained by freeze-drying an aqueous solution containing a polymer, for example.
  • the freeze-dried body has a form such as cotton and sponge, and the water content is usually 5% by mass or less.
  • the content of the polymer contained in the freeze-dried product is 20% by mass or more. Furthermore, the content of hyaluronic acid contained in the polymer is 50% by mass or more.
  • the adhesive surface with the oral mucosa is composed of such a lyophilized body, the handleability is good, and even when there is a lot of moisture and saliva on the oral mucosa surface, It has excellent sticking properties to stick, and has the property of enhancing the effect of physically protecting the sticking site by showing moisture and saliva after sticking, and the property of remaining at the sticking site for a long time It becomes possible.
  • the oral mucosa patch when the oral mucosa patch is applied to the oral cavity, the oral mucosa patch has a sufficient shape retaining property and is difficult to adhere to the hand, etc., so that it is excellent in handleability.
  • the oral mucosa adhesive material when the oral mucosa adhesive material is attached to the oral mucosa, the freeze-dried body of the oral mucosa adhesive material instantaneously absorbs moisture and saliva on the oral mucosa surface and adheres to the oral mucosa.
  • a good elastic gel-like material containing water and saliva is formed to physically protect the applied site.
  • the oral mucosal patch of the present invention has an excellent sticking property to stick to the oral mucosa even when there is a lot of moisture and saliva on the surface of the oral mucosa.
  • part for a long time are exhibited suitably.
  • hyaluronic acid is used in a concept including hyaluronic acid and a salt thereof. Therefore, “hyaluronic acid and a salt thereof” may be simply referred to as “hyaluronic acid”.
  • the salt of hyaluronic acid is not particularly limited, and examples thereof include sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, magnesium hyaluronate, calcium hyaluronate and the like.
  • hyaluronic acid and its salt may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • the average molecular weight of hyaluronic acid is not particularly limited, but it improves the handleability of the oral mucosa patch and has excellent adhesiveness that sticks to the oral mucosa even when there is a lot of moisture and saliva on the oral mucosa surface. From the viewpoint of suitably exhibiting the property of enhancing the effect of physically protecting the applied part by showing elasticity including saliva and saliva, and preferably remaining for a long time on the applied part, preferably 1 ⁇ 10 5 daltons The above is mentioned. More preferably, about 3.5 ⁇ 10 5 to 5 ⁇ 10 6 daltons, more preferably about 3.5 ⁇ 10 5 to 3 ⁇ 10 6 daltons, and even more preferably about 6 ⁇ 10 5 to 2.3 ⁇ 10 6 daltons. Particularly preferred is about 1.2 ⁇ 10 6 to 2.3 ⁇ 10 6 daltons. As the hyaluronic acid, one having a single molecular weight may be used, or plural kinds of molecular weights may be mixed and used.
  • the intrinsic viscosity of hyaluronic acid measured by the following measurement method is not particularly limited, but preferably 3 (dL / g) or more. More preferably, it is about 8 to 55 (dL / g), more preferably about 8 to 40 (dL / g), still more preferably about 10 to 40 (dL / g), and particularly preferably 15 to 40 (dL / g). ) Degree.
  • the hyaluronic acid one having a single molecular weight may be used, or plural kinds of molecular weights may be mixed and used.
  • the specific viscosity is measured by the method in an environment of 30.0 ⁇ 0.1 ° C., and the reduced viscosity is calculated.
  • a graph is drawn with the reduced viscosity on the vertical axis and the concentration of hyaluronic acid (g / 100 mL) on the horizontal axis, and the intrinsic viscosity is determined from the intersection of the straight line connecting the points and the vertical axis.
  • the hyaluronic acid used as a raw material usually contains about several percent of water, but the “hyaluronic acid concentration” in the above formula means a concentration converted to dry hyaluronic acid. .
  • the specific viscosity and the reduced viscosity are obtained from the following equations.
  • hyaluronic acid is not particularly limited, and, for example, those isolated and extracted from chicken crowns, umbilical cords, etc., and those prepared by fermentation using microorganisms such as Streptococcus can be preferably used.
  • a commercially available product can be used as the hyaluronic acid.
  • hyaluronic acid hyaluronic acid that is not substantially chemically modified may be used, or chemically modified hyaluronic acid may be used.
  • chemically modified hyaluronic acid examples include sodium carboxymethyl hyaluronate, hydroxypropyltrimonium hyaluronate, hydrolyzed alkyl hyaluronate (C12-13) glyceryl, propylene glycol hyaluronate, sodium acetylated hyaluronate, and the like. It is done. Chemically modified hyaluronic acid may be used alone or in combination of two or more.
  • the hyaluronic acid content in the polymer contained in the lyophilized body is not particularly limited as long as it is 50% by mass or more, but is preferably 60% by mass or more, more preferably 80%. The mass% or more is mentioned.
  • the content of hyaluronic acid in the polymer may be substantially 100% by mass.
  • the content is not particularly limited as long as it is 50% by mass or less. While improving the handling of the patch, it has excellent adhesiveness to stick to the oral mucosa even when there is a lot of moisture and saliva on the oral mucosal surface, and shows the elasticity by including moisture and saliva after application, so that the application site is physically From the viewpoint of suitably exhibiting the property of enhancing the protective effect and the property of remaining at the applied site for a long time, it is preferably 40% by mass or less, more preferably 20% by mass or less.
  • divalent alginate such as carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, cellulose nanofiber, polyacrylic acid, agarose, and calcium is more preferable.
  • Another polymer may be used individually by 1 type and may be used in combination of 2 or more type.
  • the content per unit area of hyaluronic acid contained in the lyophilized body is not particularly limited, while improving the handleability of the oral mucosa patch, Excellent stickiness to stick to the oral mucosa even when there is a lot of saliva, characteristics to enhance the effect of physically protecting the sticking site by including moisture and saliva after sticking, and long time application to the sticking site From the viewpoint of suitably exerting the remaining characteristics, for example, 0.1 mg / cm 2 or more, preferably about 0.5 to 100 mg / cm 2 , more preferably about 1 to 50 mg / cm 2 , and further preferably 2 to 25 mg. / Cm 2 , even more preferably about 3 to 25 mg / cm 2 , particularly preferably about 3 to 10 mg / cm 2 .
  • the content of the polymer contained in the lyophilized body is not particularly limited as long as it is 20% by mass or more. However, even if the oral mucosa surface has a lot of moisture and saliva while improving the handleability of the oral mucosa patch, Suitable for sticking to mucous membranes, characteristics that enhance the effect of physically protecting the sticking part by including moisture and saliva after sticking, and characteristics that remain on the sticking part for a long time From the viewpoint of exhibiting, it is preferably 30% by mass or more, more preferably 50% by mass or more, further preferably 65% by mass or more, and still more preferably 75% by mass or more.
  • the content of the polymer contained in the lyophilized product may be substantially 100% by mass.
  • the freeze-dried product may further contain other components in addition to the polymer.
  • Other components are not particularly limited as long as they do not inhibit the effects of the present invention, and examples include sugars, polyhydric alcohols, acids (acids different from hyaluronic acid), and the like.
  • the freeze-dried product contains at least one of sugar and polyhydric alcohol
  • the freeze-dried product becomes stronger and the handling property of the oral mucosa patch is further improved.
  • moisture content or saliva after sticking shows more favorable elasticity, and raises the effect which protects a sticking site
  • it can be expected to have an excellent sticking property that sticks to the oral mucosa and an effect that suitably exhibits the property of remaining at the sticking site for a long time.
  • the freeze-dried product contains an acid
  • the gel-like product formed by containing moisture and saliva after application exhibits better elasticity and further enhances the effect of physically protecting the application site.
  • even when there is a lot of moisture and saliva on the oral mucosal surface it can be expected that the excellent sticking property to stick to the oral mucosa and the property of remaining on the sticking site for a long time are more suitably exhibited.
  • the sugar is not particularly limited. Sugar, maltooligosaccharide, soybean oligosaccharide, xylooligosaccharide, etc.), ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, dextrin and the like.
  • One type of sugar may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • “sugar” does not include liquid polyhydric alcohol at 25 ° C., and the liquid polyhydric alcohol is included in “polyhydric alcohol” described later.
  • the polyhydric alcohol is not particularly limited, but preferably glycerins such as glycerin and diglycerin; propylene glycols such as propylene glycol and dipropylene glycol; 1,3-propanediol, butanediol (1,3- Butanediol, 1,4-butanediol, etc.), 1,2-pentanediol, 1,2-hexanediol, 1,2-octanediol; ethylene glycols such as ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, and polyethylene glycol More preferably, glycerin, diglycerin, propylene glycol, 1,3-butanediol, polyethylene glycol 200, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 600, polyethylene Recall 1000, polyethylene glycol 1500, polyethylene glycol 6000, polyethylene glycol 20000,1,3- propanediol, 1,2-pentanediol,
  • the content of the sugar or polyhydric alcohol in the lyophilized body (the total content if both are included) is not particularly limited as long as it is 80% by mass or less, but the handling property of the oral mucosa patch is not limited.
  • the gel-like material formed with moisture and saliva after application will further enhance the effect of physically protecting the applied site, and will stick to the oral mucosa even when there is a lot of moisture and saliva on the oral mucosa surface From the viewpoint of suitably exhibiting excellent sticking property and the property of remaining at the sticking site for a long time, it is preferably 70% by weight or less, more preferably 50% by weight or less, further preferably 35% by weight or less, and still more preferably. 25 mass% or less is mentioned.
  • the lower limit of the content is usually about 1% by mass.
  • the acid different from hyaluronic acid is not particularly limited as long as it is acidic when mixed with water, and either an inorganic acid or an organic acid can be used.
  • the inorganic acid include phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, and carbonic acid, and preferably phosphoric acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid.
  • organic acids include monocarboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, and lipoic acid; dicarboxylic acids such as succinic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, malonic acid, and glutaric acid.
  • Acids such as glycolic acid, citric acid, lactic acid, pyruvic acid, malic acid, tartaric acid and salicylic acid; polyhydroxy acids such as glucono- ⁇ -lactone and lactopionic acid; acidic amino acids such as glutamic acid and aspartic acid; (Registered trademark, methyl carboxymethylphenylaminocarboxypropylphosphonate) and the like; ascorbic acid such as ascorbic acid, ethyl ascorbate, ascorbic acid glucoside or derivatives thereof, preferably phosphoric acid, ascorbic acid, citric acid, Glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartar
  • acids salicylic acid, ethyl ascorbate, ascorbic acid glucoside, glucono- ⁇ -lactone, and lactopionic acid.
  • An acid may be used individually by 1 type and may be used in combination of 2 or more type.
  • the acid content in the lyophilized product is not particularly limited, and examples include an amount in which the pH of the aqueous solution measured by the following measurement method is in the range of 1.9 to 5.2.
  • aqueous solution is prepared by dissolving all ionic components in the lyophilized body containing 1 g of hyaluronic acid in water to 200 mL, and the pH of the obtained aqueous solution is measured.
  • sugar and polyhydric alcohol are not ionic components, they are not mixed in an aqueous solution for measuring pH.
  • steroid inflammatory agents such as dexamethasone and triamlosinolone acetonide
  • anti-inflammatory agents such as glycyrrhizic acid and methyl salicylate, sodium azulene sulfonate, allantoin, sofalcone, rebamipide, narsgen (registered) Trademarks: Wound healing agents such as carboxy methylphenylaminocarboxypropylphosphonate methyl), bactericides such as cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium chloride, chlorhexidine gluconate, popidone iodine, cionel, thymol, zinc chloride, zinc sulfate, zinc picolinate , Zinc compounds such as zinc gluconate and zinc acetate, fragrances such as L-menthol, vitamins such as vitamin B2 and vitamin E, animal or plant, herbal extracts and extracts, active ingredients such as blood flow promoters
  • the oral mucosal patch of the present invention has excellent adhesive properties that stick to the oral mucosa even when there is a lot of moisture and saliva on the surface of the oral mucosa, and has the property of remaining on the applied site for a long time.
  • the oral mucosa patch contains an active ingredient or the like, the active ingredient can be released in the oral cavity over a long period of time. Therefore, the oral mucosa patch of the present invention can also be used for the prevention or treatment of oral diseases such as alveolar pyorrhea, gingivitis, stomatitis, cheilitis, and oral mucositis.
  • the oral mucosa patch of the present invention has excellent adhesive properties to stick to the oral mucosa even when there is a lot of moisture and saliva on the surface of the oral mucosa, and has characteristics that can control the dissolution time in the oral cavity.
  • the oral mucosa patch of the present invention contains an allergen protein, it can also be used for specific desensitization therapy applied to the oral mucosa.
  • the oral mucosa patch of the present invention has excellent adhesive properties to stick to the oral mucosa even when there is a lot of moisture and saliva on the surface of the oral mucosa, and has the property of remaining on the applied site for a long time,
  • the oral mucosa patch of the present invention contains a systemic active ingredient and the like, the systemic active ingredient is transferred directly to the systemic circulation without passing through the liver via the oral mucosa, so that the whole body can be efficiently treated. Sexual active ingredients can be absorbed into the body. Therefore, the oral mucosa patch of the present invention can also be used for oral cavity mucosal absorption preparations applied to the oral mucosa.
  • the thickness of the lyophilized body is not particularly limited, but when the oral mucosa patch is composed of a single layer of lyophilized body, it is preferably about 0.05 to 10 mm. In addition, when the oral mucosa patch is a laminate of a lyophilized product and a base material described later, the thickness of the lyophilized product is preferably about 0.02 to 10 mm. In addition, a freeze-dried body prepared by freeze-drying can be thinned by compression to obtain an oral mucosa patch.
  • the area of the adhesive surface to the oral mucosa can be appropriately set according to the application site and the like, for example, about 0.2 to 50 cm 2 .
  • the shape of the adhesion surface to the oral mucosa is not particularly limited, and examples thereof include a circle, an ellipse, a polygon (such as a triangle, a quadrangle, a pentagon, and a hexagon), a star, and an indefinite shape.
  • the oral mucosa patch 10 of the present invention may be composed of a single layer of a lyophilized body 1 as shown in FIG. 1, for example, or as shown in FIG. You may be comprised by the multilayer provided with the freeze-dried body 1 laminated
  • FIG.1 and FIG.2 the surface of the freeze-dried body 1 comprises the adhesion surface 10a with an oral mucosa.
  • the oral mucosa patch of the present invention is provided with a base material, further improving the handleability of the oral mucosa patch, and having excellent adhesive properties for sticking to the oral mucosa even when the amount of water on the oral mucosa surface is large
  • a base material that has high mechanical strength and water resistance as a material constituting the base material, and is inferior to sticking to a wet hand or the like than a lyophilized body containing hyaluronic acid, such an effect can be obtained. It becomes possible to exhibit suitably.
  • the material constituting the base material is not particularly limited, but from the viewpoint of exerting such an effect, the above-mentioned other polymers and those obtained by adding polyhydric alcohol to other polymers are preferable.
  • a lyophilized product of the above-mentioned other polymer as a base material, such an effect can be suitably exhibited.
  • a material constituting the substrate particularly preferably, a freeze-dried product of an aqueous solution containing other polymers such as divalent alginate such as methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, cellulose nanofiber, agarose, calcium, etc., and these polymers and molecular weight May be a freeze-dried product of an aqueous solution containing 1000 or more polyethylene glycol.
  • Other polymers may be used alone or in combination of two or more, including hyaluronic acid (less than 50%).
  • hyaluronic acid and the above-mentioned other polymer as a base material, it is possible to suitably exhibit such an effect.
  • the material constituting the substrate include hyaluronic acid, other polymers described above, biodegradable polymers such as polylactic acid, and other polymers added with a plasticizer such as a polyhydric alcohol.
  • Hyaluronic acid and the plasticizer to be added with another polymer may be used alone or in combination of two or more.
  • the thickness of the substrate is not particularly limited, but is preferably 0.0001 to 10 mm, more preferably 0.0002 to 5 mm, or 0.01 to 10 mm. Can be mentioned.
  • the oral mucosa patch of the present invention can suitably protect the oral mucosal surface, it can be suitably used for the prevention or treatment of oral mucosal diseases.
  • the oral mucosal disease is not particularly limited, and includes those caused by stomatitis or cancer treatment.
  • the application site of the oral mucosa patch of the present invention is not particularly limited as long as it is an oral mucosa. Moreover, you may eat and drink in the state in which the oral mucosa adhesive material of this invention was affixed on the oral mucosa.
  • the method for producing the oral mucosa patch of the present invention is not particularly limited, and includes, for example, a step of preparing an aqueous solution containing the above-mentioned polymer and a step of freeze-drying the aqueous solution.
  • hyaluronic acid Is a method using 50% by mass or more.
  • the details of hyaluronic acid and other polymers, the content of each component, etc. are as described above. Moreover, what is necessary is just to adjust about content of the other polymer in the aqueous solution containing a polymer, and hyaluronic acid so that it may become these content in the above-mentioned oral mucosa patch.
  • the oral mucosa patch of the present invention is composed of a multilayer comprising a base material and a lyophilized body laminated on the base material
  • the base material is made of other polymer as described above.
  • a lyophilized body either one of an aqueous solution of another polymer and an aqueous polymer solution containing hyaluronic acid is frozen, and the other aqueous solution is placed on the frozen body placed in the container.
  • a multi-layered oral mucosa patch can be produced by a method of freeze-drying both.
  • the substrate is composed of another polymer film as described above
  • an aqueous polymer solution containing hyaluronic acid is poured into a container, the film is placed on the container, and then freeze-dried.
  • a method is mentioned.
  • a multi-layered oral mucosa patch can be produced by laminating a polymer aqueous solution containing hyaluronic acid on a substrate placed in a container and freeze-drying the polymer aqueous solution in that state. .
  • Hyaluronic acid (2.3 million): Sodium hyaluronate, trade name “HYALURONSAN HA-LQSH” (product display: molecular weight 1.6 million to 2.9 million, average molecular weight 2.3 million, intrinsic viscosity 25.0 to 40.0 dL / g)
  • Hyaluronic acid (1.6 million): Sodium hyaluronate, trade name “HYALURONSAN HA-LQH” manufactured by Kewpie Co., Ltd.
  • Hyaluronic acid (1,200,000): Sodium hyaluronate, trade name “Hyaluronic Sun HA-LQ” manufactured by Kewpie Co., Ltd.
  • Product indication molecular weight 85-1600,000; average molecular weight 1,200,000, intrinsic viscosity 15.0-25.0 dL / g
  • Hyaluronic acid 600,000: Sodium hyaluronate, trade name “Hyaluronic acid FCH-60” manufactured by Kikkoman Biochemifa Co., Ltd.
  • Hyaluronic acid (350,000): Hyaluronic acid, trade name “Hyaluronic acid HA-LF-P” manufactured by Kewpie Co., Ltd. (product indication: molecular weight 200,000 to 500,000, average molecular weight 350,000) (reagents used in the examples) (Measured value of intrinsic viscosity 8.7 dL / g) Hyaluronic acid (100,000): Sodium hyaluronate, trade name “Hyaluronic acid FCH-SU” manufactured by Kikkoman Biochemifa Co., Ltd.
  • Carboxymethylcellulose Sodium carboxycellulose, trade name “Serogen F-BSH-12” manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.
  • Methylcellulose Trade name “Methylcellulose SM-4000” manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • Hydroxypropyl methylcellulose trade name “Hypromellose 65SH-4000” manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Hydroxypropylcellulose: Nippon Soda Co., Ltd.
  • Gelatin Brand name “Gelatin 21” manufactured by Nitta Gelatin Co., Ltd.
  • Xylitol Xylitol (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Sorbitol: D (+)-sorbitol (first grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Trehalose Trehalose dihydrate (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Isomalt-oligosaccharide Trade name “Panolap” manufactured by Hayashibara Co., Ltd.
  • Lactose fructose oligosaccharide Trade name “Fruit Oligo 700” manufactured by Hayashibara Galactooligosaccharide: Product name “Oligomate 55N” manufactured by Yakult Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Xylooligosaccharide Product name “Xylooligosaccharide 70L” manufactured by Product Food Saens Co., Ltd.
  • Fructooligosaccharide Trade name “Mayoligo P (liquid)” manufactured by Meiji Food Materia Co., Ltd.
  • Glycerin Glycerin (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Diglycerin: Diglycerin manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Phosphoric acid phosphoric acid (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Citric acid Citric acid (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Lactic acid DL-lactic acid (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Vitamin C L (+)-ascorbic acid (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Proteoglycan Product name “Proteoglycan F” manufactured by Ichimaru Falcos Co., Ltd.
  • Hyaluronic acid 800,000; hyabest (J): Sodium hyaluronate, trade name “Hyabest (J)” manufactured by Kewpie Co., Ltd.
  • Product indication molecular weight 600,000 to 1,200,000, average molecular weight 800,000
  • Measured value of intrinsic viscosity of the used reagent 14.1 dL / g
  • Sodium carboxymethyl hyaluronate trade name “Hyaro Catch” manufactured by Kewpie Co., Ltd.
  • Agarose Agarose III manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Alginic acid sodium alginate 500-600 (first grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Crystalline cellulose trade name “Theorus KG-1000” manufactured by Asahi Kasei Corporation Mannitol: D (-)-mannitol (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Polyethylene glycol 1000 polyethylene glycol 1000 (bulk) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Polyethylene glycol 400 Polyethylene glycol 400 (first grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Calcium chloride Calcium chloride (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Polylactic acid film Polylactic acid film (thickness 0.0002 mm) manufactured by Tsukioka Film Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Examples 1 to 6 Manufacture of oral mucosa patch
  • hyaluronic acid having the molecular weight shown in Table 1 was uniformly dissolved in water to prepare a hyaluronic acid aqueous solution.
  • concentration of hyaluronic acid in the hyaluronic acid aqueous solution was 10 mg / ml, respectively.
  • the obtained aqueous solution of hyaluronic acid was put in a plastic petri dish having a bottom area of 9.1 cm 2 so that the hyaluronic acid content per unit area was 7.5 mg / cm 2, and was placed in a freezer at ⁇ 82 ° C. Frozen.
  • the hyaluronic acid aqueous solution was freeze-dried in a petri dish at a pressure of 10 Pa or less (24 hours) to obtain a freeze-dried product of hyaluronic acid.
  • the obtained freeze-dried product was used as an oral mucosa patch.
  • the thickness of the oral mucosa patch was about 0.75 cm each.
  • D The oral mucosal patch was completely lost after rinsing.
  • Examples 7 to 14 Manufacture of oral mucosa patch
  • hyaluronic acid molecular weight 2.3 million
  • hyaluronic acid in 9.1 ml of distilled water bottom area 9.1 cm 2
  • the hyaluronic acid content per unit area is the value shown in Table 2.
  • Examples 15 to 24 (Manufacture of oral mucosa patch) Dissolve hyaluronic acid and other polymers uniformly in water so that hyaluronic acid (molecular weight 2.3 million) is 80% by mass and the other polymers listed in Table 3 (polymers different from hyaluronic acid) are 20% by mass. To prepare an aqueous solution. At this time, the total concentration of hyaluronic acid and other polymers in the aqueous solution was 10 mg / ml, respectively.
  • the obtained hyaluronic acid aqueous solution was placed in a plastic petri dish having a bottom area of 9.1 cm 2 so that the polymer content including hyaluronic acid per unit area was 7.5 mg / cm 2, and was placed in a freezer at ⁇ 82 ° C. And frozen.
  • a freeze-dried product was obtained by freeze-drying the hyaluronic acid aqueous solution in a petri dish at a pressure of 10 Pa or less (24 hours).
  • the obtained freeze-dried product was used as an oral mucosa patch.
  • the thickness of the oral mucosa patch was about 0.75 cm each.
  • the properties of each oral mucosa patch, the sticking state to the oral mucosa, and the remaining state were evaluated. The results are shown in Table 3.
  • Examples 25 to 28 Manufacture of oral mucosa patch
  • hyaluronic acid molecular weight 2.3 million
  • other polymers listed in Table 4 were 50% by mass
  • the aqueous solution was prepared by uniformly dissolving hyaluronic acid and other polymers in water.
  • the thickness of the oral mucosa patch was about 0.75 cm each.
  • Hyaluronic acid (molecular weight 2.3 million) was uniformly dissolved in water to prepare an aqueous solution having a concentration of 20 mg / ml.
  • the obtained aqueous solution of hyaluronic acid was placed in a plastic petri dish having a bottom area of 9.1 cm 2 so that the hyaluronic acid content per unit area was 10 mg / cm 2 and dried in a thermostat at 80 ° C. for 4 hours.
  • a transparent and slightly hard hyaluronic acid film was obtained.
  • the obtained film was used as an oral mucosa patch.
  • the thickness of the oral mucosa patch was about 60 ⁇ m.
  • Hyaluron was prepared in the same manner as in Examples 15 to 24 except that the polymer described in Table 5 was 100% by mass and the polymer was uniformly dissolved in water to prepare an aqueous solution having a concentration of 10 mg / ml. An oral mucosa patch containing no acid was obtained. The thickness of the oral mucosa patch was about 0.75 cm each. Next, in the same manner as in Examples 1 to 6, the properties of each oral mucosa patch, the sticking state to the oral mucosa, and the remaining state were evaluated. The results are shown in Table 5.
  • Comparative Examples 4, 5, 9, and 12 show the properties of Comparative Examples 4, 5, 9, and 12 in which the oral mucosa patch was adhered to the oral mucosa and remained after rinsing with double distilled water.
  • Comparative Example 4 was a gel-like material having elasticity and thixotropy that easily collapses when touched with a tongue or the like.
  • Comparative Examples 5, 9, and 12 were viscous materials.
  • Example 1 which remained after rinsing with double distilled water was a gel-like product having good elasticity.
  • Examples 29 to 35 Manufacture of oral mucosa patch
  • An aqueous solution was prepared by uniformly dissolving hyaluronic acid and acid in water such that hyaluronic acid (molecular weight 2.3 million) and acid were in the proportions (mass%) shown in Table 6.
  • the concentration of hyaluronic acid in the aqueous solution was 10 mg / ml.
  • the obtained aqueous hyaluronic acid solution was placed in a plastic petri dish with a bottom area of 9.1 cm 2 so that the hyaluronic acid content per unit area was 7.5 mg / cm 2 and frozen in a freezer at ⁇ 82 ° C. .
  • the petri dish was freeze-dried (24 hours) with a hyaluronic acid aqueous solution at a pressure of 10 Pa or less to obtain a freeze-dried product of acid-containing hyaluronic acid.
  • the obtained freeze-dried product was used as an oral mucosa patch.
  • the thickness of the oral mucosa patch was about 0.75 cm each.
  • the properties of each oral mucosa patch, the sticking status of each oral mucosa patch to the oral mucosa, and the remaining status were evaluated. The results are shown in Table 6.
  • the oral mucosa patch of Examples 29 to 35 contained an acid in the lyophilized body, the oral mucosa patch (gel) after 10 minutes of sticking showed high elasticity.
  • Examples 36 to 48 (Manufacture of oral mucosa patch) Prepare an aqueous solution by uniformly dissolving hyaluronic acid and sugar / polyhydric alcohol in water so that the ratio (mass%) of hyaluronic acid (molecular weight 2.3 million) and sugar / polyhydric alcohol is as shown in Table 7. did. At this time, the concentration of hyaluronic acid in the aqueous solution was 10 mg / ml. The obtained aqueous hyaluronic acid solution was placed in a plastic petri dish with a bottom area of 9.1 cm 2 so that the hyaluronic acid content per unit area was 7.5 mg / cm 2 and frozen in a freezer at ⁇ 82 ° C.
  • the oral mucosa patches of Examples 36 to 48 contained sugar in the lyophilized body, so that the properties of the oral mucosa patches were imparted and the handleability was further improved. Moreover, the oral mucosa patch (gel-like material) 10 minutes after sticking showed high elasticity.
  • Hyaluronic acid molecular weight 2,300,000
  • other polymer, and galactooligosaccharide are dissolved in water so that hyaluronic acid, other polymer, and galactooligosaccharide are uniformly dissolved in water so that the ratio (mass%) shown in Table 8 is obtained.
  • the ratio (mass%) shown in Table 8 was obtained.
  • the total concentration of hyaluronic acid and other polymers in the aqueous solution was 10 mg / ml, respectively.
  • the obtained hyaluronic acid aqueous solution was placed in a plastic petri dish having a bottom area of 9.1 cm 2 so that the polymer content including hyaluronic acid per unit area was 7.5 mg / cm 2, and was placed in a freezer at ⁇ 82 ° C. And frozen.
  • the aqueous hyaluronic acid solution was lyophilized in a petri dish at a pressure of 10 Pa or less (24 hours) to obtain a lyophilized product of other polymer and galactooligosaccharide-containing hyaluronic acid.
  • the obtained freeze-dried product was used as an oral mucosa patch.
  • the thickness of the oral mucosa patch was about 0.75 cm each.
  • Example 53 to Example 62 Manufacture of oral mucosa patch
  • An aqueous solution was prepared by uniformly dissolving hyaluronic acid, sugar, and acid in water such that hyaluronic acid (molecular weight 2.3 million), sugar, and acid were in the proportions (mass%) shown in Table 9.
  • the concentration of hyaluronic acid in the aqueous solution was 10 mg / ml.
  • the obtained aqueous hyaluronic acid solution was placed in a plastic petri dish with a bottom area of 9.1 cm 2 so that the hyaluronic acid content per unit area was 7.5 mg / cm 2 and frozen in a freezer at ⁇ 82 ° C. .
  • the aqueous solution of hyaluronic acid was freeze-dried in a petri dish at a pressure of 10 Pa or less (24 hours) to obtain a freeze-dried product of acid and sugar-containing hyaluronic acid.
  • the obtained freeze-dried product was used as an oral mucosa patch.
  • the thickness of the oral mucosa patch was about 0.75 cm each.
  • the oral mucosa patches of Examples 53 to 62 contained sugar and acid in the lyophilized product, so that the properties of the oral mucosa patches were imparted and the handleability was further improved. Moreover, the oral mucosa patch (gel-like material) 10 minutes after sticking showed high elasticity.
  • Example 63 to Example 65 Manufacture of oral mucosa patch
  • Hyaluronic acid (molecular weight 2.3 million) was uniformly dissolved in water to prepare a hyaluronic acid aqueous solution having a concentration of 10 mg / ml.
  • the obtained aqueous solution of hyaluronic acid was put in a plastic petri dish having a bottom area of 9.1 cm 2 so that the hyaluronic acid content per unit area was 7.5 mg / cm 2, and was placed in a freezer at ⁇ 82 ° C. Frozen.
  • an aqueous solution having a concentration of 10 mg / ml was prepared by uniformly dissolving the polymer in water so that the polymer described in Table 10 was 100% by mass, and the polymer content was on the frozen hyaluronic acid aqueous solution. It was put to 2.0 mg / cm 2 and frozen in a freezer at ⁇ 82 ° C. Next, this frozen aqueous solution was freeze-dried (24 hours) in a petri dish at a pressure of 10 Pa or less to obtain an oral mucosa patch having two layers of freeze-dried body / base material. The thickness of each oral mucosa patch was about 0.95 cm.
  • the oral mucosa patches of Examples 61 to 63 have a configuration in which a lyophilized product containing hyaluronic acid is laminated on another polymer layer (base material) having low adhesiveness to the oral mucosa. Therefore, when the oral mucosa patch was applied to the oral mucosa, even if the hands were wet, it did not stick to the lyophilized material of the base material, and the applicability to the oral cavity was particularly excellent.
  • Example 66 to 68 Manufacture of oral mucosa patch
  • hyaluronic acid described in Table 11 was uniformly dissolved in water to prepare a hyaluronic acid aqueous solution.
  • concentration of hyaluronic acid in the hyaluronic acid aqueous solution was 10 mg / ml, respectively.
  • the obtained aqueous solution of hyaluronic acid was put in a plastic petri dish having a bottom area of 9.1 cm 2 so that the hyaluronic acid content per unit area was 7.5 mg / cm 2, and was placed in a freezer at ⁇ 82 ° C. Frozen.
  • the hyaluronic acid aqueous solution was freeze-dried in a petri dish at a pressure of 10 Pa or less (24 hours) to obtain a freeze-dried product of hyaluronic acid.
  • the obtained freeze-dried product was used as an oral mucosa patch.
  • the thickness of the oral mucosa patch was about 0.75 cm each.
  • Example 69 to 72 (Manufacture of oral mucosa patch) Dissolve hyaluronic acid and other polymers uniformly in water so that hyaluronic acid (molecular weight 2.3 million) is 80% by mass and other polymers listed in Table 12 (polymers different from hyaluronic acid) are 20% by mass. (Crystalline cellulose was uniformly dispersed) to prepare an aqueous solution.
  • Example 71 after preparing a uniform aqueous solution of hyaluronic acid and alginic acid, 0.2 part by weight of calcium chloride was added to 1 part by weight of alginic acid to uniformly dissolve and freeze-dry.
  • the total concentration of hyaluronic acid and other polymers in the aqueous solution was 10 mg / ml, respectively.
  • the obtained hyaluronic acid aqueous solution was placed in a plastic petri dish having a bottom area of 9.1 cm 2 so that the polymer content including hyaluronic acid per unit area was 7.5 mg / cm 2, and was placed in a freezer at ⁇ 82 ° C. And frozen.
  • a freeze-dried product was obtained by freeze-drying the hyaluronic acid aqueous solution in a petri dish at a pressure of 10 Pa or less (24 hours).
  • the obtained freeze-dried product was used as an oral mucosa patch.
  • the thickness of the oral mucosa patch was about 0.75 cm each.
  • the properties of each oral mucosa patch, the sticking state to the oral mucosa, and the remaining state were evaluated. The results are shown in Table 12.
  • Example 73 to Example 75 Manufacture of oral mucosa patch
  • hyaluronic acid Molecular weight 2.3 million
  • sugar / polyhydric alcohol as shown in Table 13.
  • the concentration of hyaluronic acid in the aqueous solution was 10 mg / ml.
  • the obtained aqueous hyaluronic acid solution was placed in a plastic petri dish with a bottom area of 9.1 cm 2 so that the hyaluronic acid content per unit area was 7.5 mg / cm 2 and frozen in a freezer at ⁇ 82 ° C. .
  • the aqueous solution of hyaluronic acid was lyophilized in a petri dish at a pressure of 10 Pa or less (24 hours) to obtain a freeze-dried product of hyaluronic acid containing sugar / polyhydric alcohol.
  • the obtained freeze-dried product was used as an oral mucosa patch.
  • the thickness of the oral mucosa patch was about 0.75 cm each.
  • Hyaluronic acid (molecular weight 2.3 million) was uniformly dissolved in water to prepare a hyaluronic acid aqueous solution having a concentration of 10 mg / ml.
  • the obtained aqueous solution of hyaluronic acid was put in a plastic petri dish having a bottom area of 9.1 cm 2 so that the hyaluronic acid content per unit area was 7.5 mg / cm 2, and was placed in a freezer at ⁇ 82 ° C. Frozen.
  • an aqueous solution was prepared by uniformly dissolving the other polymer and polyethylene glycol 1000 in water such that the other polymer and polyethylene glycol 1000 were in the proportions (mass%) shown in Table 14.
  • the concentration of the other polymer in this aqueous solution was 10 mg / ml.
  • This aqueous solution was placed on a frozen hyaluronic acid aqueous solution so that the content of other polymers was 1.0 mg / cm 2, and frozen in a freezer at ⁇ 82 ° C.
  • this frozen aqueous solution was freeze-dried (24 hours) in a petri dish at a pressure of 10 Pa or less to obtain an oral mucosa patch having two layers of freeze-dried body / base material.
  • each oral mucosa patch was about 0.85 cm.
  • the oral mucosa patch of Examples 76 to 80 has a structure in which a lyophilized body containing hyaluronic acid is laminated on another polymer layer (base material) having low adhesiveness to the oral mucosa. Therefore, when the oral mucosa patch was applied to the oral mucosa, even if the hands were wet, it did not stick to the lyophilized material of the base material, and the applicability to the oral cavity was particularly excellent.
  • Example 81 to 84 (Manufacture of oral mucosa patch) Cellulose nanofiber 10 mg / ml concentration aqueous solution, cellulose nanofiber 10 mg / ml concentration and glycerol 40 mg / ml concentration aqueous solution, agarose 10 mg / ml concentration aqueous solution, agarose 10 mg / ml concentration and glycerol 40 mg / ml concentration Each aqueous solution was prepared, each aqueous solution was applied onto a polyethylene terephthalate film, and dried in a thermostatic bath at 80 ° C. for 1 hour to obtain a film-like product (base material) having a thickness of about 50 ⁇ m.
  • hyaluronic acid (molecular weight 2.3 million) was uniformly dissolved in water to prepare a hyaluronic acid aqueous solution having a concentration of 10 mg / ml.
  • the obtained hyaluronic acid aqueous solution was placed in a plastic petri dish having a bottom area of 9.1 cm 2 so that the hyaluronic acid content per unit area was 7.5 mg / cm 2, and then the diameter was 3.4 cm.
  • Each film-like product cut with a punch of (a base material using other polymers and glycerin shown in Table 15) was placed on a hyaluronic acid aqueous solution and frozen in a freezer at -82 ° C.
  • the aqueous solution of hyaluronic acid was lyophilized in a petri dish at a pressure of 10 Pa or less (24 hours) to obtain an oral mucosa patch having two layers of lyophilized body / base material.
  • the thickness of the oral mucosa patch was about 0.75 cm each.
  • the oral mucosa patches of Examples 81 to 84 have a structure in which a freeze-dried body containing hyaluronic acid is laminated on a base material having low adhesiveness to the oral mucosa. When sticking the oral mucosa patch, it was not particularly sticking to the lyophilized material of the base material even when the hands were wet, and was particularly excellent in applicability to the oral cavity.
  • Example 85 to Example 87 Manufacture of oral mucosa patch
  • An aqueous solution having a concentration of 10 mg / ml is prepared by uniformly dissolving alginic acid in water, this aqueous solution is applied onto a polyethylene terephthalate film, and dried in a thermostatic bath at 80 ° C. for 1 hour to obtain a film of alginic acid. Obtained.
  • This film-like product is immersed in a 0.2% calcium chloride aqueous solution for 1 hour, then thoroughly washed with ion-exchanged water, and further dried in a constant temperature bath at 80 ° C. for 1 hour to form a film having a thickness of about 50 ⁇ m. Of calcium alginate was obtained.
  • a film-like calcium alginate equivalent to 4 parts by weight of glycerin is impregnated into the film-like calcium alginate with respect to 1 part by weight of the calcium alginate film, and then a thermostat at 80 ° C.
  • the film was dried for 1 hour to obtain a calcium alginate / glycerin film having a thickness of about 50 ⁇ m.
  • hyaluronic acid molecular weight 2.3 million
  • hyaluronic acid aqueous solution was placed in a plastic petri dish having a bottom area of 9.1 cm 2 so that the hyaluronic acid content per unit area was 7.5 mg / cm 2, and then the diameter was 3.4 cm.
  • Each film-like product (base material) or polylactic acid film (base material) cut with a punch of was placed on a hyaluronic acid aqueous solution and frozen in a freezer at -82 ° C.
  • Table 16 shows the contents of other polymers and glycerin used in each substrate.
  • the aqueous solution of hyaluronic acid was lyophilized in a petri dish at a pressure of 10 Pa or less (24 hours) to obtain an oral mucosa patch having two layers of lyophilized body / base material.
  • the thickness of the oral mucosa patch was about 0.75 cm each.
  • the oral mucosa patches of Examples 85 to 87 have a structure in which a freeze-dried body containing hyaluronic acid is laminated on a base material having low adhesiveness to the oral mucosa. When sticking the oral mucosa patch, it was not particularly sticking to the lyophilized material of the base material even when the hands were wet, and was particularly excellent in applicability to the oral cavity.

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Abstract

取扱性が良好で、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を備えた、新規な口腔粘膜貼付材を提供する。　口腔粘膜との接着面に、ポリマーを含む凍結乾燥体を備えた口腔粘膜貼付材であって、　前記凍結乾燥体中の前記ポリマーの含有量が、２０質量％以上であり、　前記ポリマー中のヒアルロン酸の含有量が、５０質量％以上である、口腔粘膜貼付材。

Description

口腔粘膜貼付材及びその製造方法
　本発明は、口腔粘膜貼付材及びその製造方法に関する。
　口腔内は、歯を除いて、口腔粘膜と呼ばれる粘膜の一種で覆われている。口腔粘膜には、様々な疾患が発生し、これらの疾患を総称して口腔粘膜疾患などといわれる。
　口腔粘膜疾患としては、健常者においても広く症状が現れるアフタ性口内炎（いわゆる口内炎）や、カタル性口内炎、潰瘍性口内炎なども知られている。
　例えば、アフタ性口内炎は、口腔粘膜に直径数ｍｍ程度の灰白色斑をつくり、痛みを伴い、悪化すると灰白色斑から滲み出るように出血する。摂食時には食べ物による刺激によって、強い痛みを伴うことがあり、重度の場合には摂食不能となる場合もある。
　また、口腔粘膜疾患の中でも、口腔粘膜炎は、抗がん剤治療や放射線治療を受ける患者の口に発生する副作用の中で、最も頻度が高いと言われている。例えば抗がん剤治療によって、頬や唇の内側の粘膜が炎症を起こし、粘膜が剥がれるなどの症状が生じることがある。症状が酷くなると、痛みなどによって、口からほとんど食事を摂れなくなり、抗がん剤の治療を中断する必要性が生じる場合もある。
　一方、従来、口腔粘膜に貼り付けて、口腔内に生じる様々な疾患の治療に使用されるフィルム状製剤、錠剤、及び粉末が知られている（例えば特許文献１，２を参照）。
特開２００１－１６３７４５号公報 特開昭５４－０４１３２０号公報
　前述の通り、口腔粘膜に貼り付けて使用されるフィルム状製剤、錠剤、及び粉末製剤が知られているが、これら従来のフィルム状製剤、錠剤などでは、口腔粘膜表面の水分量が多い場合に貼付性が十分ではない。例えば市販品である、アフタッチ（登録商標）口腔用貼付剤（錠剤）の添付文書の使用上の注意の欄には、「患部粘膜が唾液などで著しくぬれている場合は、付着しないことがあるので、あらかじめティッシュペーパーやガーゼなどで軽く拭きとってから付着させること」と記載されている。また、例えば市販品である、口内炎パッチ大正クイックケア（フィルム状製剤）の添付文書の用法・用量の欄には、「うがいなどで患部を清潔にした後、患部の水分・唾液などを軽くふき取ってください」と記載されている。また、例えば、口腔内の水分量によっては、口腔粘膜にフィルム状製剤などを貼り付けた状態で飲食すると、フィルム状製剤などが粘膜から容易に剥がれてしまうという問題がある。例えば、水溶性高分子を用いたフィルム状製剤は、口腔内の唾液によって、短時間で溶解してしまうものもある。また、錠剤は、柔軟性に乏しいことから、舌上や舌下等の柔らかくて動き、かつ、広範な部位への使用は適していない。また、粉末製剤は、粘膜上に適用するために専用の治具が必要であり、使用が簡便ではない。
　このような状況下、本発明は、取扱性が良好で、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を備えた、新規な口腔粘膜貼付材を提供することを主な目的とする。
　本発明者は、上記のような課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、口腔粘膜との接着面に、ポリマーを含む凍結乾燥体を備えた口腔粘膜貼付材において、凍結乾燥体中のポリマーの含有量が２０質量％以上であり、かつ、ポリマー中のヒアルロン酸の含有量が５０質量％以上であることにより、取扱性が良好で、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を備える口腔粘膜貼付材が得られることを見出した。本発明は、このような知見に基づいて、さらに検討を重ねることにより完成された発明である。
　すなわち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．　口腔粘膜との接着面に、ポリマーを含む凍結乾燥体を備えた口腔粘膜貼付材であって、
　前記凍結乾燥体中の前記ポリマーの含有量が、２０質量％以上であり、
　前記ポリマー中のヒアルロン酸の含有量が、５０質量％以上である、口腔粘膜貼付材。
項２．　前記ヒアルロン酸の分子量が、１×１０5ダルトン以上である、項１に記載の口腔粘膜貼付材。
項３．　下記の測定方法によって測定される前記ヒアルロン酸の極限粘度が、３ｄＬ／ｇ以上である、項１又は２に記載の口腔粘膜貼付材。
（極限粘度の測定法）
　ヒアルロン酸５０ｍｇを量り、０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液に溶かして１００ｍＬとした液、並びに、この液１０ｍＬ、１５ｍＬ、及び２０ｍＬを量り、それぞれに０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液を加えて２５ｍＬとした液を、それぞれ試料溶液とする。各試料溶液と０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液について、日本薬局方　第１７局の「一般試験法の２．５３ 粘度測定法の１． 第１法 毛細管粘度計法」の規定に準じた粘度測定法により３０．０±０．１℃の環境で比粘度を測定し、還元粘度を算出する。還元粘度を縦軸に、ヒアルロン酸の濃度（ｇ／１００ｍＬ）を横軸にとってグラフを描き、各点を結ぶ直線と縦軸との交点から極限粘度を求める。
ただし、比粘度及び還元粘度は次式から求める。
　比粘度＝（試料溶液の流下秒数÷０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液の流下秒速）－１
　還元粘度＝比粘度÷ヒアルロン酸の濃度（ｇ／１００ｍＬ）
項４．　前記凍結乾燥体に含まれる前記ヒアルロン酸の含有量が、０．１ｍｇ／ｃｍ2以上である、項１～３のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
項５．　基材と、この基材の上に積層された前記凍結乾燥体とを備える、項１～４のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
項６．　前記凍結乾燥体が、前記ヒアルロン酸とは異なるポリマーを０質量％～２０質量％含む、項１～５のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
項７．　前記凍結乾燥体が、ヒアルロン酸とは異なる酸をさらに含んでいる、項１～６のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
項８．　前記凍結乾燥体が、糖及び多価アルコールの少なくとも一方をさらに含んでいる、項１～７のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
項９．　口腔粘膜疾患の予防または治療に使用される、項１～８のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
項１０．　前記口腔粘膜疾患が、がん治療に起因する、項９に記載の口腔粘膜貼付材。
項１１．　口腔粘膜に適用される減感作療法に使用される、項１～８のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
項１２．　口腔粘膜に適用される経口腔粘膜吸収製剤に使用される、項１～８のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
項１３．　項１～１２のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材の製造方法であって、
　ポリマーを含む水溶液を用意する工程と、
　前記水溶液を凍結乾燥する工程と、
を備えており、
　前記ポリマーとして、ヒアルロン酸が５０質量％以上含まれるものを用いる、口腔粘膜貼付材の製造方法。
　本発明によれば、取扱性が良好で、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を備える口腔粘膜貼付材を提供することができる。本発明の口腔粘膜貼付材は、このような優れた効果を発揮するため、口腔粘膜疾患の予防または治療に好適に使用することができる。同様に、本発明の口腔粘膜貼付材は、口腔粘膜に適用される減感作療法や経口腔粘膜吸収製剤にも好適に使用することができる。さらに、本発明によれば、当該口腔粘膜貼付材の好適な製造方法を提供することができる。
本発明の口腔粘膜貼付材の模式図の一例である。 本発明の口腔粘膜貼付材の模式図の一例である。
　本発明の口腔粘膜貼付材は、口腔粘膜との接着面に、ポリマーを含む凍結乾燥体を備えた口腔粘膜貼付材であって、凍結乾燥体中の前記ポリマーの含有量が２０質量％以上であり、かつ、ポリマー中のヒアルロン酸の含有量が５０質量％以上であることを特徴とする。本発明の口腔粘膜貼付材は、このような構成を備えていることにより、取扱性が良好で、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を発揮することができる。従って、例えば口腔粘膜疾患を患っている患者の口腔粘膜を、長期間に亘って、好適に保護することができ、例えば飲食などに伴う痛みを軽減させることができる。以下、本発明の口腔粘膜貼付材及びその製造方法について詳述する。
　本発明の口腔粘膜貼付材は、口腔粘膜との接着面に、ポリマーを含む凍結乾燥体を備えている。すなわち、本発明の口腔粘膜貼付材は、凍結乾燥体が口腔粘膜との接着面となり、口腔粘膜の表面に貼り付けて使用される。なお、口腔粘膜とは、内頬、上顎、舌、舌下、歯茎等の口腔内の歯以外の部分を意味する。
　ポリマーを含む凍結乾燥体は、例えば、ポリマーを含む水溶液を凍結乾燥させることにより得られる。凍結乾燥体は、綿状、スポンジ状等の形態を有しており、水分含有量は、通常、５質量％以下である。
　本発明の口腔粘膜貼付材において、凍結乾燥体に含まれるポリマーの含有量は、２０質量％以上である。さらに、当該ポリマーに含まれるヒアルロン酸の含有量は、５０質量％以上である。本発明の口腔粘膜貼付材においては、口腔粘膜との接着面がこのような凍結乾燥体により構成されているため、取扱性が良好で、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を備えることが可能となる。
　すなわち、口腔粘膜貼付材が口腔内に適用される際には、口腔粘膜貼付材は十分な保形性を有しており、手などにも粘着しにくいため、取扱性に優れている。さらに、口腔粘膜貼付材が口腔粘膜に貼り付けられると、口腔粘膜貼付材の凍結乾燥体が瞬時に口腔粘膜表面の水分や唾液を吸水し、口腔粘膜に接着する。また、口腔粘膜に貼付後は、水分や唾液を含んで良好な弾性のゲル状物を形成して貼付部位を物理的に保護する。更に、このゲル状物はチクソトロピー性がないことから、舌などの口腔内の物理的な動きによる損傷、崩壊が少なく、また、水分や唾液に対する溶解速度も遅いことから、貼付部位に長時間残存する。よって、本発明の口腔粘膜貼付材は、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を好適に発揮する。
　本発明において、「ヒアルロン酸」は、ヒアルロン酸及びその塩を含む概念で使用される。従って、「ヒアルロン酸及びその塩」を、単に「ヒアルロン酸」と表記することがある。ヒアルロン酸の塩としては、特に制限されないが、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸カルシウムなどが挙げられる。本発明において、ヒアルロン酸及びその塩は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
　ヒアルロン酸の平均分子量としては、特に制限されないが、口腔粘膜貼付材の取扱性を向上しつつ、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性と、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を好適に発揮させる観点からは、好ましくは１×１０5ダルトン以上が挙げられる。さらに好ましくは３．５×１０5～５×１０6ダルトン程度、より好ましくは３．５×１０5～３×１０6ダルトン程度、さらに好ましくは６×１０5～２．３×１０6ダルトン程度、特に好ましくは１．２×１０6～２．３×１０6ダルトン程度が挙げられる。ヒアルロン酸としては、単一分子量のものを用いてもよいし、複数種類の分子量のものを混合して用いてもよい。
　同様の観点から、下記の測定方法によって測定されるヒアルロン酸の極限粘度としては、特に制限されないが、好ましくは３（ｄL/ｇ）以上が挙げられる。さらに好ましくは８～５５（ｄL/ｇ）程度、より好ましくは８～４０（ｄL/、ｇ）程度、さらに好ましくは１０～４０（ｄL/ｇ）程度、特に好ましくは１５～４０（ｄL/ｇ）程度が挙げられる。ヒアルロン酸としては、単一分子量のものを用いてもよいし、複数種類の分子量のものを混合して用いてもよい。
（極限粘度の測定法）
　ヒアルロン酸５０ｍｇを量り、０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液に溶かして１００ｍＬとした液、並びに、この液１０ｍＬ、１５ｍＬ、及び２０ｍＬを量り、それぞれに０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液を加えて２５ｍＬとした液を、それぞれ試料溶液とする。各試料溶液と０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液について、日本薬局方　第１７局の「一般試験法の２．５３ 粘度測定法の１． 第１法 毛細管粘度計法」の規定に準じた粘度測定法により３０．０±０．１℃の環境で比粘度を測定し、還元粘度を算出する。還元粘度を縦軸に、ヒアルロン酸の濃度（ｇ／１００ｍＬ）を横軸にとってグラフを描き、各点を結ぶ直線と縦軸との交点から極限粘度を求める。なお、原料として使用されるヒアルロン酸には、通常、水分が数％程度含まれているが、上記式での「ヒアルロン酸の濃度」とは、乾燥ヒアルロン酸に換算した濃度を意味している。ただし、比粘度及び還元粘度は次式から求める。
　比粘度＝（試料溶液の流下秒数÷０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液の流下秒速）－１
　還元粘度＝比粘度÷ヒアルロン酸の濃度（ｇ／１００ｍＬ）
　ヒアルロン酸の由来は特に制限されず、例えば、鶏の鶏冠、臍帯等から単離抽出されたものや、ストレプトコッカス属等の微生物を用いた発酵法などにより調製されたものなどが好適に使用できる。本発明において、ヒアルロン酸としては、市販品を使用することができる。ヒアルロン酸としては、実質的に化学修飾されていないヒアルロン酸を用いてもよいし、化学修飾されたヒアルロン酸を用いてもよい。
　化学修飾されたヒアルロン酸の具体例としては、カルボキシメチルヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ヒドロキシプロピルトリモニウム、加水分解ヒアルロン酸アルキル（Ｃ１２-１３）グリセリル、ヒアルロン酸プロピレングリコール、アセチル化ヒアルロン酸ナトリウムなどが挙げられる。化学修飾されたヒアルロン酸は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の口腔粘膜貼付材において、凍結乾燥体に含まれるポリマー中のヒアルロン酸の含有量としては、５０質量％以上であれば、特に制限されないが、好ましくは６０質量％以上、より好ましくは８０質量％以上が挙げられる。ポリマー中のヒアルロン酸の含有量は、実質的に１００質量％であってもよい。
　凍結乾燥体に含まれるポリマーにおいて、ヒアルロン酸以外の他のポリマー（ヒアルロン酸とは異なるポリマー）が含まれる場合、その含有量としては、５０質量％以下であれば、特に制限されないが、口腔粘膜貼付材の取扱性を向上しつつ、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性と、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を好適に発揮させる観点からは、好ましくは４０質量％以下、より好ましくは２０質量％以下が挙げられる。
　他のポリマーとしては、特に制限されないが、口腔粘膜貼付材の取扱性を向上しつつ、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性と、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を好適に発揮させる観点からは、好ましくはカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースナノファイバー、結晶セルロース、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カラギーナン、プルラン、ゼラチン、コラーゲン、アガロース、アルギン酸、カルシウムなどの２価のアルギン酸塩、アラビアゴム、トラガントガム、グアーガム、キトサン、キチン誘導体、キトサン誘導体、コンドロイチン硫酸、プロテオグリカンなどが挙げられる。これらの中でも、他のポリマーとしては、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースナノファイバー、ポリアクリル酸、アガロース、カルシウムなどの２価のアルギン酸塩がさらに好ましい。他のポリマーは、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の口腔粘膜貼付材において、凍結乾燥体に含まれるヒアルロン酸の単位面積当たりの含有量としては、特に制限されないが、口腔粘膜貼付材の取扱性を向上しつつ、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性と、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を好適に発揮させる観点からは、例えば０．１ｍｇ／ｃｍ2以上、好ましくは０．５～１００ｍｇ／ｃｍ2程度、より好ましくは１～５０ｍｇ／ｃｍ2程度、さらに好ましくは２～２５ｍｇ／ｃｍ2程度、さらにより好ましくは３～２５ｍｇ／ｃｍ2程度、特に好ましくは３～１０ｍｇ／ｃｍ2程度が挙げられる。
　凍結乾燥体に含まれるポリマーの含有量としては、２０質量％以上であれば、特に制限されないが、口腔粘膜貼付材の取扱性を向上しつつ、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性と、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を好適に発揮させる観点からは、好ましくは３０質量％以上、より好ましくは５０質量％以上、さらに好ましくは６５質量％以上、さらにより好ましくは７５質量％以上が挙げられる。なお、凍結乾燥体に含まれるポリマーの含有量は、実質的に１００質量％であってもよい。
　凍結乾燥体には、ポリマーに加えて、さらに他の成分が含まれていてもよい。他の成分としては、本発明の効果を阻害しない限り、特に制限されないが、例えば、糖、多価アルコール、酸（ヒアルロン酸とは異なる酸）などが挙げられる。
　凍結乾燥体に糖及び多価アルコールの少なくとも一方が含まれることにより、凍結乾燥体のコシが強くなり、口腔粘膜貼付材の取扱性をより一層向上する。また、貼付後に水分や唾液を含んで形成したゲル状物はより良好な弾性を示し、貼付部位を物理的に保護する効果をより高める。その上で、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性と、貼付部位に長時間残存する特性を好適に発揮させる効果が期待できる。
　また、凍結乾燥体に酸が含まれることにより、貼付後に水分や唾液を含んで形成したゲル状物はより良好な弾性を示し、貼付部位を物理的に保護する効果をより一層高める。その上で、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性と、貼付部位に長時間残存する特性をより一層好適に発揮させる効果が期待できる。
　糖としては、特に制限されないが、例えば、グルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、ラクトース、マルトース、スクロース、ラフィノース、オリゴ糖（フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンナンオリゴ糖、乳糖果糖オリゴ糖、イソマルオリゴ糖、マルトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、キシロオリゴ糖など）、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、デキストリンなどが挙げられる。糖は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。なお、本発明において、「糖」という場合、２５℃において液性の多価アルコールについては含まれず、当該液性多価アルコールは、後述の「多価アルコール」に含まれるものとする。
　また、多価アルコールとしては、特に制限されないが、好ましくはグリセリン、ジグリセリン等のグリセリン類；プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等のプロピレングリコール類；１，３－プロパンジオール、ブタンジオール（１，３－ブタンジオール、１，４－ブタンジオールなど）、１，２－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、１，２－オクタンジオール；エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール等のエチレングリコール類などが挙げられ、より好ましくはグリセリン、ジグリセリン、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール２００００、１，３－プロパンジオール、１，２－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオールなどが挙げられる。これらの中でも、グリセリン、ジグリセリン、分子量１０００未満のポリエチレングリコールなどが特に好ましい。多価アルコールは、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
　凍結乾燥体中における糖または多価アルコールの含有量（両者が含まれる場合には、合計含有量）としては、８０質量％以下であれば、特に制限されないが、口腔粘膜貼付材の取扱性を向上し、更に、貼付後に水分や唾液を含んで形成したゲル状物が貼付部位を物理的に保護する効果をより一層高めつつ、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性と、貼付部位に長時間残存する特性を好適に発揮させる観点からは、好ましくは７０質量％以下、より好ましくは５０質量％以下、さらに好ましくは３５質量％以下、さらにより好ましくは２５質量％以下が挙げられる。なお、凍結乾燥体中における糖または多価アルコールが含まれる場合、その含有量の下限値としては、通常１質量％程度である。
　ヒアルロン酸とは異なる酸としては、水と混合して酸性を示すものであれば、特に制限されず、無機酸、有機酸のいずれを使用することもできる。無機酸としては、例えば、リン酸、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、炭酸などが挙げられ、好ましくはリン酸、塩酸、硫酸が挙げられる。また、有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、リポ酸等のモノカルボン酸；コハク酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸等のジカルボン酸；グリコール酸、クエン酸、乳酸、ピルビン酸、リンゴ酸、酒石酸、サリチル酸等のオキシカルボン酸；グルコノ-δ-ラクトン、ラクトピオン酸等のポリヒドロキシ酸；グルタミン酸、アスパラギン酸等の酸性アミノ酸；ナールスゲン（登録商標、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル）等のアミノ酸誘導体；アスコルビン酸、アスコルビン酸エチル、アスコルビン酸グルコシド等のアスコルビン酸またはその誘導体が挙げられ、好ましくはリン酸、アスコルビン酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、サリチル酸、アスコルビン酸エチル、アスコルビン酸グルコシド、グルコノ-δ-ラクトン、ラクトピオン酸などが挙げられる。酸は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
　凍結乾燥体中の酸の含有量としては、特に制限されないが、下記の測定方法によって測定される水溶液のｐＨが１．９～５．２の範囲となる量が挙げられる。
（ｐＨの測定方法）
　ヒアルロン酸１ｇを含む分量の凍結乾燥体に含まれる成分のうち、全てのイオン性成分を水に溶解して２００ｍＬとなるように水溶液を調製し、得られた水溶液のｐＨを測定する。なお、前述の糖や多価アルコールは、イオン性成分ではないため、ｐＨを測定する水溶液には混合しない。
　他の成分の更なる例としては、デキサメタゾン、トリアムロシノロンアセトニドなどのステロイド炎症剤、グリチルリチン酸、サリチル酸メチルなどの抗炎症剤、アズレンスルホン酸ナトリウム、アラントイン、ソファルコン、レバミピド、ナールスゲン（登録商標；カルボキシ メチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル）などの創傷治癒剤、塩化セチルピリジニウム、セチルピリジニウム塩化物、グルコン酸クロルヘキシジン、ポピドンヨード、シオネール、チモールなどの殺菌剤、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、ピコリン酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、酢酸亜鉛などの亜鉛化合物、Ｌ－メントールなどの香料、ビタミンＢ２やビタミンＥなどのビタミン類、動物あるいは植物、生薬の抽出物やエキス、血流促進剤などの有効成分が挙げられる。これらの他の成分は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の口腔粘膜貼付材は、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、貼付部位に長時間残存する特性を備えているため、本発明の口腔粘膜貼付材が有効成分などを含んでいる場合には、口腔内において、当該有効成分を長期間にわたり放出させることができる。よって、本発明の口腔粘膜貼付材は、例えば、歯槽膿漏、歯肉炎、口内炎、口唇炎、口腔粘膜炎などの口腔内疾患の予防または治療に使用することもできる。
　本発明の口腔粘膜貼付材は、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、口腔内での溶解時間を制御することができる特性を備えており、さらに加熱することなく製造できることから、本発明の口腔粘膜貼付材がアレルゲン蛋白質を含んでいる場合には、口腔粘膜に適用される特異的減感作療法に使用することもできる。
　また、本発明の口腔粘膜貼付材は、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、貼付部位に長時間残存する特性を備えているため、本発明の口腔粘膜貼付材が全身性有効成分などを含んでいる場合には、口腔粘膜を経由して肝臓を通らずに直接全身性有効成分を体循環へ移行させることにより、効率的に全身性有効成分を体内に吸収させることができる。よって、本発明の口腔粘膜貼付材は、口腔粘膜に適用される経口腔粘膜吸収製剤に使用することもできる。
　また、口腔粘膜表面の水分や唾液が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を備えており、貼付後に水分や唾液を含んで弾性を示すことで貼付部位を物理的に保護する効果を高める特性と、さらに、貼付部位に長時間残存する特性を備えているため、歯科治療、等における口腔粘膜、歯茎の損傷／出血部位の保護材として使用することもできる。
　本発明において、凍結乾燥体の厚みとしては、特に制限されないが、口腔粘膜貼付材が凍結乾燥体の単層により構成されている場合、好ましくは０．０５～１０ｍｍ程度が挙げられる。また、口腔粘膜貼付材が、凍結乾燥体と後述の基材との積層体である場合、凍結乾燥体の厚みとしては、好ましくは０．０２～１０ｍｍ程度が挙げられる。また、凍結乾燥によって調製した凍結乾燥体を、圧縮することで薄くして口腔粘膜貼付材とすることもできる。
　本発明において、口腔粘膜への接着面の面積についても、適用部位などに応じて適宜設定することができ、例えば、０．２～５０ｃｍ2程度が挙げられる。さらに、口腔粘膜への接着面の形状についても、特に制限されず、例えば、円形、楕円形、多角形（三角形、四角形、五角形、六角形など）、星型、不定形などが挙げられる。
　本発明の口腔粘膜貼付材１０は、例えば図１に示されるように、凍結乾燥体１の単層により構成されていてもよいし、例えば図２に示されるように、基材２と、当該基材２の上に積層された凍結乾燥体１とを備える複層により構成されていてもよい。図１及び図２において、凍結乾燥体１の表面が、口腔粘膜との接着面１０ａを構成している。
　本発明の口腔粘膜貼付材が、基材を備えることにより、口腔粘膜貼付材の取扱性をより一層向上しつつ、口腔粘膜表面の水分量が多い場合でも口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性と、口腔内に長時間残存する特性を好適に発揮させる効果が期待できる。例えば、基材を構成する素材として、機械的強度と耐水性が高く、ヒアルロン酸を含む凍結乾燥体よりも湿った手などへの貼付性に劣る基材を用いることにより、このような効果を好適に発揮することが可能となる。
　基材を構成する素材としては、特に制限されないが、このような効果を発揮させる観点からは、好ましくは前述の他のポリマーや、他のポリマーに多価アルコールなどを添加したものが挙げられる。例えば、前述の他のポリマーの凍結乾燥体を基材とすることにより、このような効果を好適に発揮させることが可能となる。基材を構成する素材として、特に好ましくは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースナノファイバー、アガロース、カルシウムなどの２価のアルギン酸塩などの他のポリマーを含む水溶液の凍結乾燥体やこれらのポリマーと分子量が１０００以上のポリエチレングリコールを含む水溶液の凍結乾燥体が挙げられる。他のポリマーは１種類単独で使用してもよいし、ヒアルロン酸（５０％未満）も含めて２種類以上を組み合わせてもよい。
　また、ヒアルロン酸、及び、前述の他のポリマーからなる薄いフィルムを基材とすることにより、このような効果を好適に発揮させることが可能となる。基材を構成する素材としては、ヒアルロン酸、前述の他のポリマー、及び、ポリ乳酸などの生分解性ポリマーや他のポリマーに多価アルコールなどの可塑剤を添加したものが挙げられる。ヒアルロン酸、及び、他のポリマーと添加する可塑剤はそれぞれ１種類単独で使用してもよいし、それぞれ２種類以上を組み合わせてもよい。
　本発明の口腔粘膜貼付材が、基材を備える場合、基材の厚みとしては特に制限されないが、好ましくは０．０００１～１０ｍｍ、より好ましくは０．０００２～５ｍｍ、または０．０１～１０ｍｍが挙げられる。
　本発明の口腔粘膜貼付材は、口腔粘膜表面を好適に保護することができるため、口腔粘膜疾患の予防または治療に好適に使用することができる。口腔粘膜疾患としては、特に制限されず、口内炎や、がん治療などに起因するものが挙げられる。
　本発明の口腔粘膜貼付材の適用部位は、口腔粘膜であれば、特に制限されない。また、本発明の口腔粘膜貼付材が口腔粘膜に貼り付けられた状態で、飲食を行ってもよい。
　本発明の口腔粘膜貼付材の製造方法としては、特に制限されないが、例えば、前述のポリマーを含む水溶液を用意する工程と、当該水溶液を凍結乾燥する工程とを備えており、ポリマーとして、ヒアルロン酸が５０質量％以上含まれるものを用いる方法が挙げられる。
　本発明の口腔粘膜貼付材の製造方法において、ヒアルロン酸や他のポリマーの詳細、各成分の含有量等については、前述の通りである。また、ポリマーを含む水溶液中の他のポリマーやヒアルロン酸の含有量についても、前述の口腔粘膜貼付材中のこれらの含有量となるように調整すればよい。
　本発明の口腔粘膜貼付材が、基材と、当該基材の上に積層された凍結乾燥体とを備える複層により構成されている場合、例えば、基材が前述のような他のポリマーの凍結乾燥体により構成されている場合には、他のポリマーの水溶液と、ヒアルロン酸を含むポリマーの水溶液の何れか一方を凍結させ、容器内に配置した当該凍結体の上にもう一方の水溶液を注いて凍結させた後、両者を凍結乾燥させる方法により、複層構成の口腔粘膜貼付材を製造することができる。また、例えば基材が前述のような他のポリマーのフィルムにより構成されている場合には、ヒアルロン酸を含むポリマーの水溶液を容器に注いだ上にフィルムを乗せて凍結させた後、凍結乾燥させる方法が挙げられる。
　また、例えば、容器内に配置した基材の上にヒアルロン酸を含むポリマー水溶液を積層し、その状態でポリマー水溶液を凍結乾燥することにより、複層構成の口腔粘膜貼付材を製造することができる。
　以下に、実施例及び比較例を示して本発明を詳細に説明する。ただし、本発明は、実施例に限定されない。なお、以下の実施例及び比較例で用いた試薬は、以下の通りである。
＜試薬＞
ヒアルロン酸（２３０万）：ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「ＨＹＡＬＵＲＯＮＳＡＮ　ＨＡ－ＬＱＳＨ」（製品表示：分子量１６０万～２９０万、平均分子量２３０万、極限粘度２５．０～４０．０ｄL/g）
ヒアルロン酸（１６０万）：ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「ＨＹＡＬＵＲＯＮＳＡＮ　ＨＡ－ＬＱＨ」（製品表示：分子量１２０万～２２０万、平均分子量１６０万、極限粘度１９．５～３２．０ｄL/g）
ヒアルロン酸（１２０万）：ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「ヒアルロンサンＨＡ－ＬＱ」（製品表示：分子量８５～１６０万；平均分子量１２０万、極限粘度１５．０～２５．０ｄL/g）
ヒアルロン酸（６０万）：ヒアルロン酸ナトリウム、キッコーマンバイオケミファ株式会社製の商品名「ヒアルロン酸　ＦＣＨ－６０」（製品表示：平均分子量５０万～７０万）
ヒアルロン酸（３５万）：ヒアルロン酸、キューピー株式会社製の商品名「ヒアルロン酸ＨＡ－ＬＦ－Ｐ」（製品表示：分子量２０万～５０万、平均分子量３５万）（実施例に使用した試薬の極限粘度の測定値８．７ｄL/g）
ヒアルロン酸（１０万）：ヒアルロン酸ナトリウム、キッコーマンバイオケミファ株式会社製の商品名「ヒアルロン酸　ＦＣＨ－ＳＵ」（製品表示：平均分子量５万～１１万）
カルボキシメチルセルロース：カルボキシセルロースナトリウム、第一工業製薬株式会社製の商品名「セロゲンＦ－ＢＳＨ－１２」
メチルセルロース：信越化学工業株式会社製の商品名「メチルセルロースＳＭ－４０００」
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：信越化学工業株式会社製の商品名「ヒプロメロース６５ＳＨ－４０００」
ヒドロキシプロピルセルロース：日本曹達株式会社製の商品名「ヒドロキシプロピルセルロースＨ」
ポリアクリル酸：Ａｌｄｒｉｃｈ社製の商品名「Poly(acrlic acid)：平均分子量～1,250,000」
ポリビニルピロリドン：和光純薬工業株式会社製の商品名「ポリビニルピロリドンＫ９０（分子生物学用）」
プルラン：和光純薬工業株式会社製のプルラン（生化学用）
セルロースナノファイバー：第一工業製薬株式会社製の商品名「レオクリスタ（防腐剤無添加）」
アラビアゴム：和光純薬工業株式会社製のアラビアゴム（試薬）
ゼラチン：新田ゼラチン株式会社製の商品名「ゼラチン２１」
キシリトール：和光純薬工業株式会社製のキシリトール（特級）
ソルビトール：和光純薬工業株式会社製のＤ（＋）－ソルビトール（一級）
トレハロース：和光純薬工業株式会社製のトレハロース二水和物（特級）
イソマルトオリゴ糖：株式会社林原製の商品名「パノラップ」
乳糖果糖オリゴ糖：株式会社林原製の商品名「乳果オリゴ７００」
ガラクトオリゴ糖：ヤクルト薬品工業株式会社製の商品名「オリゴメイト５５Ｎ」
キシロオリゴ糖：物産フードサエンス株式会社製の商品名「キシロオリゴ糖７０Ｌ」
フラクトオリゴ糖：株式会社明治フードマテリア製の商品名「メイオリゴＰ（液）」
グリセリン：和光純薬工業株式会社製のグリセリン（特級）
ジグリセリン：和光純薬株式会社製のジグリセリン（ガスクロマトグラフ用）
リン酸：和光純薬工業株式会社製のリン酸（特級）
クエン酸：和光純薬工業株式会社製のクエン酸（特級）
乳酸：和光純薬工業株式会社製のＤＬ-乳酸（特級）
ビタミンＣ：和光純薬工業株式会社製のＬ（＋）－アスコルビン酸（特級）
プロテオグリカン：一丸ファルコス株式会社製の商品名「プロテオグリカンＦ」
ヒアルロン酸（６０万；ＨＡ－ＬＱ６０）：ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「ＨＹＡＬＵＲＯＮＳＡＮ　ＨＡ－ＬＱ６０」（製品表示：分子量５０万～７５万、平均分子量６０万、極限粘度１０．０～１４．０ｄL/g）
ヒアルロン酸（８０万；ヒアベスト（Ｊ））：ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「ヒアベスト（J）」（製品表示：分子量６０万～１２０万、平均分子量８０万）（実施例に使用した試薬の極限粘度の測定値１４．１ｄL/g）
カルボキシメチルヒアルロン酸ナトリウム：キューピー株式会社製の商品名「ヒアロキャッチ」（製品表示：分子量８０万～１２０万）
アガロース：和光純薬工業株式会社製のアガロースIII
アルギン酸：和光純薬工業株式会社製のアルギン酸ナトリウム５００～６００（一級）
結晶セルロース：旭化成株式会社製の商品名「セオラスＫＧ－１０００」
マンニトール：和光純薬工業株式会社製のＤ（－）－マンニトール（特級）
ポリエチレングリコール１０００：和光純薬工業株式会社製のポリエチレングリコール１０００（塊状）
ポリエチレングリコール４００：和光純薬工業株式会社製のポリエチレングリコール４００（一級）
塩化カルシウム：和光純薬工業株式会社製の塩化カルシウム（特級）
ポリ乳酸フィルム：ツキオカフィルム製薬株式会社製のポリ乳酸フィルム（厚さ０．０００２ｍｍ）
［実施例１～６］
（口腔粘膜貼付材の製造）
　表１に記載の分子量を有する各ヒアルロン酸を、それぞれ、水中に均一に溶解して、ヒアルロン酸水溶液を調製した。このとき、ヒアルロン酸水溶液中のヒアルロン酸の濃度は、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌとした。次に、得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、－８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、ヒアルロン酸の凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を口腔粘膜貼付材とした。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。
＜口腔粘膜貼付材の性状評価＞
　口腔粘膜貼付材の性状を以下の基準により評価した。結果を表１に示す。
（口腔粘膜貼付材の性状）
Ａ：綿状の乾燥体で、ふんわりとして腰がない。
Ｂ：綿状の乾燥体で、ふんわりとしているが腰がある。
Ｃ：綿状の乾燥体で、柔軟性はあまりなく腰がある。
Ｄ：高密度のスポンジ状乾燥体で、柔軟性はあまりない。
Ｅ：綿状の乾燥体で、もろい。
＜口腔粘膜への貼り付き状況及び残存状況の評価＞
　上記で得られた各口腔粘膜貼付材を２０ｍｍφのポンチでカットし、１００ｍｌの蒸留水で口腔内をすすいで清潔にした口腔粘膜（口腔内の頬の内側であり、口腔粘膜表面に水分が多い状態）にそれぞれ貼り付けた。そのまま１０分放置後、１００ｍｌの蒸留水で口腔内をすすぎ、更に３０分後に１００ｍｌの蒸留水で口腔内をすすぎ、貼り付き１０分後の貼り付き状況（貼り付き性）、及び２回蒸留水ですすいだ後の口腔粘膜貼付材の残存状況を以下の基準により評価した。結果を表１に示す。
（貼り付き１０分後の貼り付き状況の評価基準）
Ａ：口腔粘膜に口腔粘膜貼付材がしっかりと貼り付いており、口腔粘膜貼付材が水和して口腔粘膜を好適に保護できている。さらに、口腔粘膜貼付材の溶け出しは、ほとんどない。
Ｂ：口腔粘膜貼付材が貼り付いており、口腔粘膜貼付材が水和して口腔粘膜を保護できているが、口腔粘膜貼付材が溶け出していた。
Ｃ：貼り付け時には、口腔粘膜にしっかりと貼り付いていたが、口腔粘膜貼付材が水和してほとんど溶けだし、口腔粘膜を保護できていなかった。
Ｄ：貼り付け時に口腔粘膜にほとんど貼り付いておらず、１０分後には口腔粘膜から剥離した。
（２回蒸留水ですすいだ後の口腔粘膜貼付材の残存状況の評価基準）
Ａ：すすいだ後も水和した口腔粘膜貼付材がほとんど残存しており、口腔粘膜を好適に保護できていた。
Ｂ：すすいだ後に水和した口腔粘膜貼付材が１０分後よりも減ってはいたが、口腔粘膜を保護できていた。
Ｃ：すすいだ後に水和した口腔粘膜貼付材が１０分後よりもかなり減っていたが、口腔粘膜を保護できていた。
Ｄ：すすいだ後に水和した口腔粘膜貼付材が完全になくなっていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
［実施例７～１４］
（口腔粘膜貼付材の製造）
　ヒアルロン酸（分子量２３０万）を用い、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が表２に記載の値となるようにヒアルロン酸を９．１ｍｌの蒸留水にプラスチックシャーレ（底面積が９．１ｃｍ2）中で均一に溶解して、－８２℃の冷凍庫で凍結させたこと以外は、実施例１～６と同様にして、口腔粘膜貼付材を得た。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約１．０ｃｍであった。次に、実施例１～６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
［実施例１５～２４］
（口腔粘膜貼付材の製造）
　ヒアルロン酸（分子量２３０万）が８０質量％、表３に記載の他のポリマー（ヒアルロン酸とは異なるポリマー）が２０質量％となるようにして、ヒアルロン酸と他のポリマーを水中に均一に溶解して水溶液を調製した。このとき、水溶液中のヒアルロン酸と他のポリマーの合計濃度は、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌとした。得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸も含めたポリマーの含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、－８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を口腔粘膜貼付材とした。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１～６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
[実施例２５～実施例２８]
（口腔粘膜貼付材の製造）
　ヒアルロン酸（分子量２３０万）が５０質量％、表４に記載の他のポリマーが５０質量％となるようにして、ヒアルロン酸と他のポリマーを水中に均一に溶解して水溶液を調製したこと以外は、実施例１５～２４と同様にして、口腔粘膜貼付材を得た。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１～６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　[比較例１]
（口腔粘膜貼付材の製造）
　ヒアルロン酸（分子量２３０万）を水中に均一に溶解して２０ｍｇ／ｍｌの濃度となる水溶液を調製した。この得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が１０ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、８０℃の恒温槽で４時間乾燥し、透明で少し硬いヒアルロン酸のフィルム体を得た。得られたフィルム体を口腔粘膜貼付材とした。この口腔粘膜貼付材の厚みは約６０μｍであった。
[比較例２]
（口腔粘膜貼付材の製造）
　テレグラフＴＧ‐５０ＫＮ（ミネベア株式会社製）と打錠用治具を用いて２４ＫＮ／ｃｍ2の圧力をかけて、ヒアルロン酸（分子量２３０万）の錠剤を得た。得られた錠剤を口腔粘膜貼付材とした。錠剤の質量は１５０ｍｇ、大きさは１０ｍｍφ、厚みは約３ｍｍであった。
[比較例３]
　ヒアルロン酸（分子量２３０万）の原末（粉末）をそのまま口腔粘膜貼付材とした。
＜比較例１～３の口腔粘膜への貼り付き状況＞
　比較例１の口腔粘膜貼付材（フィルム）は２０ｍｍφのポンチでカットして、比較例２の口腔粘膜貼付材（錠剤）はそのまま、比較例３の口腔粘膜貼付材（粉末）は２５ｍｇをそのまま、それぞれを１００ｍｌの蒸留水で口腔内をすすいで清潔にした口腔粘膜（口腔内の頬の内側であり、口腔粘膜表面に水分が多い状態）に貼り付けた。しかし、比較例１～３のいずれの口腔粘膜貼付材も水和はするものの、口腔粘膜に付着せず、１０分後には口腔粘膜から剥がれていた。
[比較例４～比較例１３]
（口腔粘膜貼付材の製造）
　表５に記載のポリマーが１００質量％となるようにして、ポリマーを水中に均一に溶解して１０ｍｇ／ｍｌ濃度となる水溶液を調製したこと以外は、実施例１５～２４と同様にして、ヒアルロン酸を含有しない口腔粘膜貼付材を得た。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１～６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　口腔粘膜貼付材が口腔粘膜に貼り付き、かつ、２回蒸留水ですすいだ後に残存していた比較例４、５、９、１２の性状は、表５に示される通りである。具体的には、比較例４は舌などで触ると崩壊しやすい、弾性、チクソトロピー性のあるゲル状物であった。比較例５、９、１２は粘性物であった。一方、２回蒸留水ですすいだ後に残存していた実施例１は、良好な弾性のあるゲル状物であった。
[実施例２９～実施例３５]
（口腔粘膜貼付材の製造）
　ヒアルロン酸（分子量２３０万）と酸が表６に記載の割合（質量％）となるようにして、ヒアルロン酸と酸を水中に均一に溶解して水溶液を調製した。このとき、水溶液中のヒアルロン酸の濃度は、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌとした。得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、－８２℃の冷凍庫で凍結させた。このシャーレを圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液を凍結乾燥（２４時間）することにより、酸含有ヒアルロン酸の凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を口腔粘膜貼付材とした。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１～６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、各口腔粘膜貼付材の口腔粘膜への貼り付き状況、残存状況を評価した。結果を表６に示す。なお、実施例２９～３５の口腔粘膜貼付材は、凍結乾燥体に酸を含んでいるため、貼り付き１０分後の口腔粘膜貼付材（ゲル状物）は高い弾性を示していた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
[実施例３６～実施例４８]
（口腔粘膜貼付材の製造）
　ヒアルロン酸（分子量２３０万）と、糖／多価アルコールが表７に記載の割合（質量％）となるようにして、ヒアルロン酸と糖／多価アルコールを水中に均一に溶解して水溶液を調製した。このとき、水溶液中のヒアルロン酸の濃度は、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌとした。得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、－８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、糖／多価アルコール含有ヒアルロン酸の凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を口腔粘膜貼付材とした。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１～６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表７に示す。なお、実施例３６～実施例４８の口腔粘膜貼付材は、凍結乾燥体に糖を含んでいるため、口腔粘膜貼付材の性状にコシが付与され、取扱性がさらに向上していた。また、貼り付き１０分後の口腔粘膜貼付材（ゲル状物）は高い弾性を示していた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
[実施例４９～５２実施例]
（口腔粘膜貼付材の製造）
　ヒアルロン酸（分子量２３０万）、他のポリマー、及びガラクオリゴ糖が表８に記載の割合（質量％）となるようにして、ヒアルロン酸と他のポリマー、ガラクオリゴ糖を水中に均一に溶解して水溶液を調製した。このとき、水溶液中のヒアルロン酸と他のポリマーの合計濃度は、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌとした。得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸も含めたポリマーの含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、－８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、他のポリマー、及びガラクオリゴ糖含有ヒアルロン酸の凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を口腔粘膜貼付材とした。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１～６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表８に示す。なお、実施例４９～５２の口腔粘膜貼付材は、凍結乾燥体に糖を含んでいるため、口腔粘膜貼付材の性状にコシが付与され、取扱性がさらに向上していた。また、貼り付き１０分後の口腔粘膜貼付材（ゲル状物）は高い弾性を示していた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
[実施例５３～実施例６２]
（口腔粘膜貼付材の製造）
　ヒアルロン酸（分子量２３０万）、糖、及び酸が表９に記載の割合（質量％）となるようにして、ヒアルロン酸、糖、及び酸を水中に均一に溶解して水溶液を調製した。このとき、水溶液中のヒアルロン酸の濃度は、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌとした。得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、－８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、酸、及び糖含有ヒアルロン酸の凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を口腔粘膜貼付材とした。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１～６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表９に示す。なお、実施例５３～６２の口腔粘膜貼付材は、凍結乾燥体に糖と酸を含んでいるため、口腔粘膜貼付材の性状にコシが付与され、取扱性がさらに向上していた。また、貼り付き１０分後の口腔粘膜貼付材（ゲル状物）は高い弾性を示していた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
[実施例６３～実施例６５]
（口腔粘膜貼付材の製造）
　ヒアルロン酸（分子量２３０万）を水中に均一に溶解して、１０ｍｇ／ｍｌ濃度となるヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、－８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、表１０に記載のポリマーが１００質量％となるようにして、ポリマーを水中に均一に溶解して１０ｍｇ／ｍｌ濃度となる水溶液を調製し、凍結したヒアルロン酸水溶液上にポリマー含有量が２．０ｍｇ／ｃｍ2となるように入れ、－８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてこの凍結水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、凍結乾燥体／基材の２層からなる口腔粘膜貼付材を得た。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．９５ｃｍであった。次に、実施例１～６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表１０に示す。なお、実施例６１～実施例６３の口腔粘膜貼付材においては、口腔粘膜に対する粘着性の低い他のポリマー層（基材）の上にヒアルロン酸を含む凍結乾燥体が積層された構成を備えているため、口腔粘膜に口腔粘膜貼付材を貼り付ける際に、手が湿っていても基材の凍結乾燥体に貼り付かず、口腔内への適用性に特に優れていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
＜口腔粘膜ボランティア試験＞
　実施例６３～６５で作製した口腔粘膜貼付材を２０ｍｍφのポンチでカットし、口内炎を発症したボランティア３名の口腔粘膜（口腔内の頬の内側）にそれぞれ貼付した。貼付後、飲食はせずに通常の生活をした。その結果、ボランティア３名において、実施例６３～６５で作製したいずれの口腔粘膜貼付材は、患部に対する刺激、異物感等の不具合はなく、３時間以上にわたり患部を保護していた。
［実施例６６～６８］
（口腔粘膜貼付材の製造）
　表１１に記載の各ヒアルロン酸を、それぞれ、水中に均一に溶解して、ヒアルロン酸水溶液を調製した。このとき、ヒアルロン酸水溶液中のヒアルロン酸の濃度は、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌとした。次に、得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、－８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、ヒアルロン酸の凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を口腔粘膜貼付材とした。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１～６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
［実施例６９～７２］
（口腔粘膜貼付材の製造）
　ヒアルロン酸（分子量２３０万）が８０質量％、表１２に記載の他のポリマー（ヒアルロン酸とは異なるポリマー）が２０質量％となるようにして、ヒアルロン酸と他のポリマーを水中に均一に溶解（結晶セルロースは均一に分散）して水溶液を調製した。実施例７１は、ヒアルロン酸とアルギン酸の均一な水溶液を調製後、アルギン酸１重量部に対して塩化カルシウム０．２重量部を添加して均一に溶解して凍結乾燥する水溶液を調製した。水溶液中のヒアルロン酸と他のポリマーの合計濃度は、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌとした。得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸も含めたポリマーの含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、－８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を口腔粘膜貼付材とした。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１～６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
[実施例７３～実施例７５]
（口腔粘膜貼付材の製造）
　ヒアルロン酸（分子量２３０万）と、糖／多価アルコールが表１３に記載の割合（質量％）となるようにして、ヒアルロン酸と糖／多価アルコールを水中に均一に溶解して水溶液を調製した。このとき、水溶液中のヒアルロン酸の濃度は、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌとした。得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、－８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、糖／多価アルコール含有ヒアルロン酸の凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を口腔粘膜貼付材とした。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１～６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表１３に示す。なお、実施例７３～実施例７５の口腔粘膜貼付材は、凍結乾燥体に糖／多価アルコールを含んでいるため、口腔粘膜貼付材の性状にコシが付与され、取扱性がさらに向上していた。また、貼り付き１０分後の口腔粘膜貼付材（ゲル状物）は高い弾性を示していた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
[実施例７６～実施例８０]
（口腔粘膜貼付材の製造）
　ヒアルロン酸（分子量２３０万）を水中に均一に溶解して、１０ｍｇ／ｍｌ濃度となるヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れ、－８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、他のポリマー及びポリエチレングリコール１０００が表１４に記載の割合（質量％）となるようにして、他のポリマー及びポリエチレングリコール１０００を水中に均一に溶解して水溶液を調製した。この水溶液中の他のポリマーの濃度は１０ｍｇ／ｍｌとした。この水溶液を凍結したヒアルロン酸水溶液上に他のポリマー含有量が１．０ｍｇ／ｃｍ2となるように入れ、－８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてこの凍結水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、凍結乾燥体／基材の２層からなる口腔粘膜貼付材を得た。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．８５ｃｍであった。次に、実施例１～６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表１４に示す。なお、実施例７６～実施例８０の口腔粘膜貼付材においては、口腔粘膜に対する粘着性の低い他のポリマー層（基材）の上にヒアルロン酸を含む凍結乾燥体が積層された構成を備えているため、口腔粘膜に口腔粘膜貼付材を貼り付ける際に、手が湿っていても基材の凍結乾燥体に貼り付かず、口腔内への適用性に特に優れていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
[実施例８１～実施例８４]
（口腔粘膜貼付材の製造）
　セルロースナノファイバー１０ｍｇ／ｍｌ濃度となる水溶液、セルロースナノファイバー１０ｍｇ／ｍｌ濃度とグリセリン４０ｍｇ／ｍｌ濃度となる水溶液、アガロース１０ｍｇ／ｍｌ濃度となる水溶液、アガロース１０ｍｇ／ｍｌ濃度とグリセリン４０ｍｇ／ｍｌ濃度となる水溶液をそれぞれ調製し、それぞれの水溶液をポリエチレンテレフタレートフィルム上に塗布し、８０℃の恒温槽中で１時間乾燥して、厚み約５０μｍのフィルム状物（基材）を得た。次に、ヒアルロン酸（分子量２３０万）を水中に均一に溶解して、１０ｍｇ／ｍｌ濃度となるヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れた後、直径３．４ｃｍのポンチでカットした各フィルム状物（表１５に示す他のポリマー及びグリセリンを用いた基材）をヒアルロン酸水溶液上にのせ、－８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、凍結乾燥体／基材の２層からなる口腔粘膜貼付材を得た。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１～６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表１５に示す。なお、実施例８１～実施例８４の口腔粘膜貼付材においては、口腔粘膜に対する粘着性の低い基材の上にヒアルロン酸を含む凍結乾燥体が積層された構成を備えているため、口腔粘膜に口腔粘膜貼付材を貼り付ける際に、手が湿っていても基材の凍結乾燥体に貼り付かず、口腔内への適用性に特に優れていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
[実施例８５～実施例８７]
（口腔粘膜貼付材の製造）
　アルギン酸を水中に均一に溶解して１０ｍｇ／ｍｌ濃度となる水溶液を調製し、この水溶液をポリエチレンテレフタレートフィルム上に塗布し、８０℃の恒温槽中で１時間乾燥して、アルギン酸のフィルム状物を得た。このフィルム状物を０．２％塩化カルシウム水溶液に１時間浸漬した後、イオン交換水にて十分に洗浄して、更に８０℃の恒温槽中で１時間乾燥して、厚み約５０μｍのフィルム状のアルギン酸カルシウムを得た。別に、同様にフィルム状のアルギン酸カルシウムを調製した後、アルギン酸カルシウムフィルム１重量部に対してグリセリン４重量に相当する１０％グリセリン水溶液をフィルム状のアルギン酸カルシウムに含浸させた後、８０℃の恒温槽中で１時間乾燥して、厚み約５０μｍのフィルム状のアルギン酸カルシウム／グリセリンを得た。次に、ヒアルロン酸（分子量２３０万）を水中に均一に溶解して、１０ｍｇ／ｍｌ濃度となるヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、得られたヒアルロン酸水溶液を、単位面積当たりのヒアルロン酸の含有量が７．５ｍｇ／ｃｍ2となるように底面積が９．１ｃｍ2のプラスチックシャーレに入れた後、直径３．４ｃｍのポンチでカットしたそれぞれのフィルム状物（基材）、またはポリ乳酸フィルム（基材）をヒアルロン酸水溶液上にのせ、－８２℃の冷凍庫で凍結させた。各基材の用いた他のポリマー及びグリセリンの含有量を表１６に示す。次に、圧力１０Ｐａ以下においてヒアルロン酸水溶液をシャーレ内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、凍結乾燥体／基材の２層からなる口腔粘膜貼付材を得た。口腔粘膜貼付材の厚みは、それぞれ約０．７５ｃｍであった。次に、実施例１～６と同様にして、各口腔粘膜貼付材の性状、口腔粘膜への貼り付き状況、及び残存状況を評価した。結果を表１６に示す。なお、実施例８５～実施例８７の口腔粘膜貼付材においては、口腔粘膜に対する粘着性の低い基材の上にヒアルロン酸を含む凍結乾燥体が積層された構成を備えているため、口腔粘膜に口腔粘膜貼付材を貼り付ける際に、手が湿っていても基材の凍結乾燥体に貼り付かず、口腔内への適用性に特に優れていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
１　凍結乾燥体
２　基材
１０　口腔粘膜貼付材
１０ａ　口腔粘膜との接着面

Claims (13)

  1. 　口腔粘膜との接着面に、ポリマーを含む凍結乾燥体を備えた口腔粘膜貼付材であって、
    　前記凍結乾燥体中の前記ポリマーの含有量が、２０質量％以上であり、
    　前記ポリマー中のヒアルロン酸の含有量が、５０質量％以上である、口腔粘膜貼付材。
  2. 　前記ヒアルロン酸の分子量が、１×１０5ダルトン以上である、請求項１に記載の口腔粘膜貼付材。
  3. 　下記の測定方法によって測定される前記ヒアルロン酸の極限粘度が、３ｄＬ／ｇ以上である、請求項１又は２に記載の口腔粘膜貼付材。
    （極限粘度の測定法）
    　ヒアルロン酸５０ｍｇを量り、０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液に溶かして１００ｍＬとした液、並びに、この液１０ｍＬ、１５ｍＬ、及び２０ｍＬを量り、それぞれに０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液を加えて２５ｍＬとした液を、それぞれ試料溶液とする。各試料溶液と０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液について、日本薬局方　第１７局の「一般試験法の２．５３ 粘度測定法の１． 第１法 毛細管粘度計法」の規定に準じた粘度測定法により３０．０±０．１℃の環境で比粘度を測定し、還元粘度を算出する。還元粘度を縦軸に、ヒアルロン酸の濃度（ｇ／１００ｍＬ）を横軸にとってグラフを描き、各点を結ぶ直線と縦軸との交点から極限粘度を求める。
    ただし、比粘度及び還元粘度は次式から求める。
    　比粘度＝（試料溶液の流下秒数÷０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液の流下秒速）－１
    　還元粘度＝比粘度÷ヒアルロン酸の濃度（ｇ／１００ｍＬ）
  4. 　前記凍結乾燥体に含まれる前記ヒアルロン酸の含有量が、０．１ｍｇ／ｃｍ2以上である、請求項１～３のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
  5. 　基材と、この基材の上に積層された前記凍結乾燥体とを備える、請求項１～４のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
  6. 　前記凍結乾燥体が、前記ヒアルロン酸とは異なるポリマーを０質量％～２０質量％含む、請求項１～５のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
  7. 　前記凍結乾燥体が、ヒアルロン酸とは異なる酸をさらに含んでいる、請求項１～６のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
  8. 　前記凍結乾燥体が、糖及び多価アルコールの少なくとも一方をさらに含んでいる、請求項１～７のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
  9. 　口腔粘膜疾患の予防または治療に使用される、請求項１～８のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
  10. 　前記口腔粘膜疾患が、がん治療に起因する、請求項９に記載の口腔粘膜貼付材。
  11. 　口腔粘膜に適用される減感作療法に使用される、請求項１～８のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
  12. 　口腔粘膜に適用される経口腔粘膜吸収製剤に使用される、請求項１～８のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材。
  13. 　請求項１～１２のいずれかに記載の口腔粘膜貼付材の製造方法であって、
    　ポリマーを含む水溶液を用意する工程と、
    　前記水溶液を凍結乾燥する工程と、
    を備えており、
    　前記ポリマーとして、ヒアルロン酸が５０質量％以上含まれるものを用いる、口腔粘膜貼付材の製造方法。
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