KR100885178B1 - 점착성 약제 조성물 - Google Patents

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오유경
이영남
서민성
김원기
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고려대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 점착성 약제 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 수용액 상에서 히알루론산에 무기산을 가하고 교반하고, 알칼리제를 첨가하여 중화시킨 다음, 산-알칼리의 중화반응 후 생성된 염을 제거하는 것을 포함하는 에스테르화 히알루론산의 제조방법 및 이를 이용한 제제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 히알루론산을 산성 조건에서 유기 촉매 없이 수 시간 동안 교반시킨 다음 중화하는 짧은 공정을 이용하여 에스테르화 히알루론산을 생성시킴으로서 산업화시의 생산 공정 면에서 시간과 비용을 단축하는 장점이 있다. 또한 본 발명에서는 에스테르화 히알루론산이 폴리비닐피롤리돈과 혼합 조성물을 형성하는 경우 점착성이 현저히 증대되는 것을 관찰하였으며, 이러한 점착성의 증대는 점막 부위 또는 치아 표면 부위로의 약물 전달을 위한 다양한 제형의 설계에 활용될 수 있다.
히알루론산, 에스테르화 히알루론산, 폴리비닐피롤리돈, 무기산, 알칼리제, 점착성, 점막 투여

Description

점착성 약제 조성물 {Compositions of adhesive pharmaceutical formulations}
본 발명은 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 점착성 약제조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 수용액 상에서 히알루론산에 무기산을 가하고 교반하고, 알칼리제를 첨가하여 중화시킨 다음, 산-알칼리의 중화반응 후 생성된 염을 제거하는 것을 포함하는 에스테르화 히알루론산의 제조방법 및 에스테르화 히알루론산을 함유하는 점착성 조성물에 관한 것이다.
약물을 투여하기 위한 경로로써 여러 가지 경로가 이용되어지고 있으나 현재까지도 각각의 약물의 효율을 극대화하는 면에서 어떠한 경로가 좋은지에 대해서는 계속적인 연구가 진행되고 있다. 일반적으로 의약 투여 경로 중 가장 많이 이용되는 것은 경구투여이나 구강 점막, 안 점막, 비강 점막, 질 점막 등의 점막 부위로 투여된 생리활성 물질들은 일반적으로 경구로 투여되어 전신 흡수되는 약물들에 비하여 바로 점막 하부의 혈류 내로 흡수가 가능하여 약효 발현까지 소요되는 시간이 짧고 경구 투여에서 관찰되는 초회통과효과(first-pass effect)를 피할 수 있는 장점이 있다. 또한 질환 부위가 구강 점막, 안 점막, 비강 점막, 호흡기 점막, 생식기 점막, 피부궤양 부위 등인 경우, 이들 병소 부위로의 직접적인 약물 적용은 경구 투여에 비하여 약물의 유효성을 보다 증강시켜 줄 수 있는 장점이 있다.
점막 투여용 제형의 경우, 점막에서의 점착성이 크고, 장시간 점막에 체류하면서 약물을 방출하여 질환 부위에서의 약물의 체류시간을 연장하는 것이 약효 증대에 있어서 중요한 요소이다. 점막 부위에서의 약물 점착성 및 체류성을 부여하기 위하여 점막 투여 제형의 경우 점착성 고분자 물질들을 핵심 부형제(excipieint)로 이용하고 있다.
점막 투여제형에 사용되는 점착성 고분자로서 폴리아크릴아마이드 유도체와 HPMC(hydroxypropyl methylcellulose), HPC(hydroxypropyl cellulose) 등의 셀룰로오스 유도체 등을 들 수 있다. 상기 물질들은 생체 투여시의 안전성(safety)이 비교적 높으며, 구조상에서 네트워크 구조의 젤을 형성하게 되므로 약물 방출지연성이나 점착성 등에서 유용한 특징을 지니고 있으나, 이들 기존의 고분자만으로는 제형의 순간 점착성이 낮아서 점막이나 치아 표면에서 쉽게 떨어지는 단점이 있다.
히알루론산의 경우, 약학 분야에서 다양하게 사용되어져 온 고분자로써 높은 점도와 다른 고분자와 비교되지 않는 높은 생체 내 안전성(safety) 등으로 그 자체가 관절염 치료제나 성형시술시의 충전재(filler) 성분으로서 사용되어왔다. 히알루론산은 β-D-N-아세틸글루코사민과 β-D-글루쿠론산이 교대로 결합된 직쇄상의 고분자 다당체로서 체내에도 존재하는 생체 고분자(biopolymer)이다. 히알루론산은 포유동물의 결합조직에 분포되는 것 외에, 계관(cockscomb), 연쇄구균의 협막 등에도 존재하는 것이 알려져 있다. 히알루론산은 현재 생체 내에서 부작용을 유발하지 않는 가장 이상적인 고분자로 인식되고 있으며, 당구조를 기본으로 수소 결합에 의한 그물망 구조를 형성하고 있어 높은 점도를 나타내며 농도와 이온 환경에 따라서는 젤을 형성하기도 한다. 미국 공개특허 제4,636,524호에서는 히알루론산에 가교제를 사용하여 젤 화하는 기술을 설명한 바 있으며, 미국 등록특허 제5,993,846호에서는 히알루론산을 함유한 생체 적합성 에멀젼에 대하여 기술하고 있다.
그러나 이러한 장점에도 불구하고, 히알루론산의 단점은 물질들의 구조가 높은 결정성을 가짐으로서 점막 투여용 패치(patch) 등의 약물 전달 제형을 설계하기에는 유연성이 부족하며 점막 점착성이 부족하여 점막에 투여한 경우 단시간 내에 투여 부위에 점착되지 못하는 한계점이 있다. 또한 점막 부위에서는 젤을 형성하여 구강과 같이 감각이 발달한 부위에서는 이물감이 느껴질 수 있다.
히알루론산의 물성을 변화시키기 위하여, 유럽특허 제8901941호에서는 히알루론산의 에스테르화 반응에 의한 가교물에 대해서 공개하고 있다. 기존 발명의 경우, 에스테르화에 의한 가교 공정이 최소한 5단계 이상 필요하고 유기 용매 및 각종 촉매를 사용하여 반응을 진행하여 에스테르화 히알루론산을 제조하는 데 있어 많은 시간과 공정이 소모되며, 공정 중에 사용된 유기용매의 잔류로 인한 안전성 문제가 대두될 수 있다. 또한, 에스테르화 히알루론산만을 점막 투여시의 주요 부형제로 사용하는 경우, 점착성의 증대에 한계성이 있어 제형 설계는 가능하지만 실질적으로 점막 투여용 의약 제품에 활용되지는 못하고 있다.
폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)은 라디칼 중합에 의하여 비닐 피롤리돈의 공중합체에 의하여 얻어지는 고분자이다. 일반적으로 요오드화 하여 항염증 치료제로써 이용되어져 왔으며 생체 내에서 독성이 낮은 것으로 알려진 대표적인 고분자 화합물이다. 폴리비닐피롤리돈은 자체 구조 내에서 반데르 발스(Van der Vaals) 힘에 의한 인력이 작용하며, 약물의 봉입에 있어서도 물리적인 인력과 수소결합 등에 의하여 봉입율을 증진시킬 수 있는 특성을 지니고 있다. 미국 공개특허 제20070202055호에서는 폴리비닐피롤리돈을 이용한 비강투여 조성물에 관하여 공개하고 있으며 미국 공개특허 제20070093451호에서는 에스트로겐과 사이클로 덱스트린을 전달하기 위한 조성으로써 폴리비닐피롤리돈을 이용한 방법을 제시하고 있다. 그러나, 폴리비닐피롤리돈의 단독 사용만으로는 충분한 점착성을 나타내지 못하는 한계점이 있다.
현재 점막 부위의 투여제형으로서, 연고(ointment)제형, 패치(patch)제형, 부착정(tablet)제형 등이 제품화되어 실질적으로 사용되어지고 있고 최근에 얇은 필름(film)형태의 제형들도 제품화되고 있다. 연고 제형의 경우 병소 부위에 도포하기가 간편한 장점이 있으나 도포한 부위에 상당한 이물감이 있으며 점막 부위에서 지속적으로 정상 분비되는 타액, 질액, 누액 등의 분비물에 의해서 단시간 내에 약물이 희석, 소실될 가능성이 크다. 패치 제형의 경우 약물이 패치 매트릭스(matrix)에서 지속적으로 방출되어 약물의 도포 횟수를 줄일 수 있는 장점이 있으나 패치 제형 또한 부착 부위에서 이물감을 주는 단점이 존재한다. 구내염 치료를 위하여 구강점막 투여 제형으로 사용되는 것으로는 국내 공개특허 제2006- 0037227호, 제2007-7009054호에서 비투과성 지지막 또는 보호층 필름을 갖추고 증점제 등의 첨가제등을 활용한 4층 필름상의 구내염 치료용 패치제를 제시하였다. 그러나 패치제를 구성하는 층이 많아질수록 제형의 유연성이 감소되어 이물감이 증진되고, 유연성의 부족으로 부착 부위의 움직임이 클 경우 투여부위에서 쉽게 떨어질 수 있다. 또한, 치아 미백 등의 효과를 위하여 치아에 투여하는 제품들의 경우, 패치 제형이 단단하여 치아에 접촉하는 구강 부위에 이물감을 주는 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 상기 종래기술들의 문제점들을 극복하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 히알루론산을 산성 조건에서 유기 촉매 없이 수 시간 동안 교반시킨 다음 중화하는 짧은 공정을 이용하는 경우, 시간과 비용 면에서 경제성이 우수한 방법으로 에스테르화 히알루론산을 제조할 수 있음을 확인하였다. 또한 상기 공정으로 제조된 에스테르화 히알루론산을 폴리비닐필론리돈과 같이 사용하여 조성물을 제조할 경우 점막이나 치아 표면에의 점착성이 현저히 증대됨을 발견하여 본　발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 에스테르화 히알루론산의 산업적 응용가능성이 증대된 신규한 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 점막 또는 치아 표면 부위에서의 사용감 증대를 목적으로 하여 상기 방법으로 제조된 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈을 핵심 부형제(excipient) 성분으로 함유하는 약제조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 수용액 상에서 히알루론산에 무기산을 가하고 교반하는 단계, 상기 용액에 알칼리제를 첨가하여 중화시키는 단계, 및 상기 산-알칼리의 중화반응 후 생성된 염을 제거하는 단계를 포함하는 에스테르화 히알루론산의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 에스테르화 히알루론산의 제조방법에서, 상기 교반하는 단계에서 일반적으로 수용액 상에서 히알루론산에 무기산을 가하여 산 처리를 수행하게 되나, 제조 여건상 무기산 수용액을 먼저 제조한 후 여기에 히알루론산염을 첨가하여 교반함으로써 산 처리할 수 있으며, 이러한 혼합 순서의 차이는 당업자가 적절하게 선택하여 수행할 수 있다.
본 발명에서, 상기 히알루론산(Hyaluronic acid, HA)은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 이루어진 반복 단위(repeating unit)가 선형으로 연결되어 있는 생체 고분자 물질로, 안구의 유리액, 관절의 활액, 닭 벼슬 등에 많이 존재한다. 여기서 용어 “히알루론산”은 히알루론산과 그의 양이온염을 모두 지칭하는 말이다.
본 발명에서, 상기 용어 “에스테르화 히알루론산”이란 히알루론산에서 수소결합을 하는 하이드록실기(-OH)와 카르복실기(-COOH)가 에스테르화 반응에 의해 무작위하게 가교되면서 결정성 구조에서 무정형 구조로 변화된 상태로, 근접한 히알루론산 간의 OH-COOH의 가교결합에 의해 에스테르화된 히알루론산을 의미한다.
본 발명에서는, 히알루론산이 하이드록실기(hydroxyl group, -OH)와 카르복실기(carboxyl group, -COOH)를 모두 가지고 있는 구조적인 특징에 주목하여 수용액 상에서 산을 처리하여 pH를 산성으로 낮추고 단순 교반하여, 히알루론산 내부의 하이드록실기와 카르복실기가 산 촉매 하에서 반응하여 에스테르 구조를 형성하게 되는 에스테르화 히알루론산의 새로운 제조방법을 완성하였다.
본 발명의 에스테르화 히알루론산 제조방법은, 히알루론산을 수용액 상의 산성 조건에서 별도의 촉매 없이 수 시간 동안 교반시킨 다음 중화하는 짧은 공정을 이용하는 것으로서 산업화시의 생산 공정이 짧고 제조 단가가 낮아지는 장점이 있다. 또한 본 발명의 제조 방법은 모두 수용액 상에서 진행되어 유기 용매가 전혀 사용되지 않으므로, 유기 용매의 잔류에 의한 안전성 문제나 폐 유기용매 처리에 소요되는 비용이 절감되는 효과가 있다.
본 발명의 에스테르화 히알루론산의 제조방법에서, 상기 히알루론산은 분자량 10,000 내지 5,000,000 Da이 바람직하다. 본 발명의 에스테르화 히알루론산의 제조에 사용되는 히알루론산의 분자량이 10,000 Da 이하인 경우에는 산 촉매 반응 이후 고분자의 기본 물성을 소실할 가능성이 높아 적당하지 않으며, 분자량이 5,000,000 Da 이상인 경우에는 점도가 너무 높아 물질을 에스테르화 반응시키는 데 있어 반응성이 저하되며 입체장애와 같은 여러 가지 어려움이 존재한다.
본 발명의 에스테르화 히알루론산의 제조방법에서, 상기 무기산은 당업계에서 통상적으로 사용되는 염산, 황산 또는 질산 등을 사용할 수 있으며, 사용되는 무기산의 농도는 히알루론산의 분자량과 사용량을 감안하여 0.1-10N 범위에서 적절히 선택할 수 있으며, 본 발명의 실시예와 같이 0.5-4N의 염산을 사용하여 산 처리할 수 있다.
본 발명의 에스테르화 히알루론산의 제조방법에서, 상기 히알루론산염은 수용액상에서 용해될 수 있는 어떤 히알루론산염도 될 수 있으나, 히알루론산 나트륨 또는 히알루론산 칼륨이 바람직하다. 구체적으로, 히알루론산염의 종류에 따라 중화 시 사용되는 알칼리제의 종류가 달라지게 된다. 예를 들어 히알루론산 나트륨염의 경우엔 NaOH를 사용하여 중화하지만 히알루론산 칼륨염의 경우엔 KOH를 사용하여 중화하게 된다. 이는 히알루론산염의 금속이온과 중화제의 금속이온을 일치시킴으로써 중화반응 시 한 가지 염만 생성되도록 하여, 공정 수행 시 부가반응에 의한 부작용을 회피하고 투석막을 이용한 염의 제거를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 에스테르화 히알루론산의 제조방법에서, 상기 교반은 10-100℃의 온도범위에서 6-24시간 동안 적절히 수행될 수 있으나, 제조공정 상 경제성을 고려하면 30-70℃에서 6-18시간 동안 수행되는 것이 바람직하며, 60℃를 유지하면서 12 시간 동안 수행되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 에스테르화 히알루론산의 제조방법에서, 상기 알칼리제는 산의 중화를 위해 사용할 수 있는 어떤 알칼리제도 사용할 수 있으나, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 수산화나트륨 등을 사용하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 상술한 바와 같이 히알루론산염의 금속이온과 동일한 금속이온을 갖는 알칼리제를 사용하는 것이 좋다.
본 발명의 에스테르화 히알루론산의 제조방법에서, 상기 염은 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 금속염의 제거방법을 사용할 수 있으나, 간편하게 투석막을 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 상기 반응 후 생성되는 염의 종류는 사용되는 무기산의 종류에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어 히알루론산 나트륨의 경우, 염산을 사용하면 수산화나트륨으로 중화하고 염으로 NaCl이 생성되고, 황산을 사용하면 수산화나트륨으로 중화하고 염으로 Na2SO4가 생성되고, 그리고 질산을 사용하면 수산화나트륨으로 중화시키면 염으로 NaNO3가 생성될 수 있다. 또한 히알루론산 칼륨의 경우에도 동일한 과정에 의해, 염산을 사용하면 KOH로 중화하고 염으로 KCl이 생성되고, 황산을 사용하면 KOH로 중화하고 염으로 K2SO4가 생성되며, 그리고 질산을 사용하면 KOH로 중화하고 염으로 KNO3가 생성될 수 있다.
본 발명의 에스테르화 히알루론산의 제조방법에서, 상기 에스테르화 히알루론산은 염 제거 후 동결건조를 수행하여 분말화하여 사용할 수도 있는데, 본 발명 의 실시예에서는 부형제 조성물, 점착성 약제조성물 및 에스테르화 히알루론산의 특성 분석을 위해서 동결건조 후 분말화한 것을 사용하였다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone)을 함유하는 점착성 부형제 조성물을 제공한다.
상기 점착성 부형제 조성물은, 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈의 물리적 혼합에 의해, 일반적인 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈의 혼합사용 시에는 전혀 나타나지 않는 현저히 향상된 점막 점착성 증강 효과를 확인하였다(도 3 참조). 현재 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈을 단순하게 혼합한 조성물이 존재하나, 이 조성물은 구성면에 있어서 에스테르화 되지 않은 히알루론산과 폴리비닐필로리돈의 혼합조성을 사용한 면에서 본 발명과 차이가 있으며, 그 용도 면에서도 점막 점착성 증강용도가 아닌 궤양부위의 통증 완화용도로 국외에서 제품화(GelucirTM)되어 본 발명과는 구성 및 용도 면에서 차이가 있다. 또한 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈 조성물의 점막 점착성 증강 효과는 에스테르화 히알루론산 단독사용 또는 폴리비닐피롤리돈 단독 사용 시에는 거의 관찰되지 않으므로, 본 발명자들은 이러한 점착성의 증대가 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈 간의 선택적인 상호작용에 의해서 유도되는 것으로 판단하였다.
또한, 본 발명의 점착성 부형제 조성물은 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈 두 구성성분의 예측하지 못하였던 상승작용으로 인하여, 점막 점착성이 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈의 조성물, 에스테르화 히알루론산 단독 조성물, 및 폴리비닐피롤리돈 단독 조성물에 비하여 점막 부착력, 순간 점착성, 물질의 체류성, 투여 부위에서의 유연성 및 사용감이 현저히 증가될 수 있음을 확인하였다. 점막 부착성 외에도, 본 발명의 점착성 부형제 조성물은 치아 표면에도 순간 점착성이 높아서 치아미백제나 치아항균제 등 치아관련 약제의 투여 제형으로 사용될 수 있다(도 3-6 참조).
본 발명의 점착성 부형제 조성물에서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 분자량 2,000 내지 1,500,000 Da이 바람직하다. 점착성 부형제 조성물에 사용되는 폴리비닐피롤리돈의 분자량이 2,000 Da 보다 적을 경우 폴리비닐피롤리돈과 이스테르화 히알루론산 간의 상호작용이 감소되어 점착력이 줄어들게 되고, 분자량이 1,500,000 Da 이상이 될 경우에도 폴리비닐피롤리돈의 큰 분자 크기로 인하여 에스테르화 히알루론산과의 상호작용이 저하되어 두 물질의 점착성 상승작용이 유도되지 않는 문제점이 있다.
본 발명의 점착성 부형제 조성물에서, 상기 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈은 투여되는 점막에 따라 요구되는 점착성을 고려하여 적절히 선택될 수 있으나, 바람직하게는 8:1 내지 1:2 중량비로 혼합된 것이 적당하다.
본 발명의 점착성 부형제 조성물에서, 상기 부형제 조성물은 점막 투여 시 점막 점착성이 향상된 것을 특징으로 한다.
본 발명의 점착성 부형제 조성물에서, 구강 점막, 비강 점막, 호흡기 점막, 안 점막 및 생식기 점막으로 구성된 군으로부터 선택된 점막에 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 점착성 부형제 조성물에서, 상기 부형제 조성물은 에스테르화 히알루론산을 주성분으로 하여 다중층 정제 또는 필름 제형, 분무형 제형, 연고 제형, 젤 제형, 액상 제형, 산제 등의 다양한 형태로 제작될 수 있는데, 구체적으로 연고, 젤, 스프레이, 패치(patch), 스트립(strip), 필름, 정제로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 제형인 것이 바람직하다.
구체적 형태에 있어서, 상기 에스테르화 히알루론산은 다른 고분자들과 혼합하여 다양한 제형으로의 설계가 가능한데, 본 발명에서는 폴리비닐피롤리돈과 혼합하여 다양한 제형으로 설계하였으며, 폴리비닐피롤리돈의 양을 조절하여 연고제, 패치, 산제, 연고제, 액상 제제 등으로 만들 수 있고, 분무용 제제로도 만들 수 있다. 또한 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈을 수용액에 녹여 조성물을 얇게 코팅하고 휘발시키면 얇은 필름형태로의 제조도 가능하다. 또한 상기 발명의 에스테르화 히알루론산을 이용하여 제조한 패치 제재의 경우 순간 점착성이 매우 우수하며 유연성이 있어 부드럽고 점착 부위내의 소멸시간도 지연되어 점막 투여, 치아 표면 부위, 혹은 여러 가지 상처부위로 적용 가능한 필름형 패치 제형으로서 이용가치가 매우 높다.
또한, 상기 제형은 에스테르화 히알루론산과 온도 감응성 고분자를 함유하여 생체 내 점막 부위의 온도에 따라서 젤 형태로 변화되는 액상 제형을 포함한다. 예를 들어, 온도 민감성 고분자인 폴록사머(Poloxamer)등과의 조합으로 점막등의 부위에서 열에 의한 점도 증가로 약물전달시간을 지연시켜줄 수 있으며, 카보폴(Carbopol)등과 같은 물질과의 조합으로는 제형에 있어 타정과 같은 형태의 제조 를 가능하게 한다. 또한 액상형태로의 순간 점착성도 있어 분무기 형태로의 제조도 가능하다. 이는 폐 점막으로의 약물 투여를 위하여 액제, 분무제, 미립구 제형, 산제, 에어로졸제 등의 다양한 제형으로 제작하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 점착성 부형제 조성물과 약리학적 활성제의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 점막 투여용 약제조성물을 제공한다.
본 발명의 점막 투여용 약제조성물에 있어서, 상기 약리학적 활성제는 점막 투여에 사용되는 어떤 약리학적 활성제일 수 있으나, 구체적으로는 소염제, 항균제, 항분비제, 방취제, 수렴제, 자극제, 항종양제, 진정제, 수면제, 정신활력제, 신경안정제, 호르몬제, 해열제, 진통제, 당뇨병 치료제, 심장혈관제, 항경련제, 말라리아 예방약, 영양제, 백신 항원 및 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 제제인 것이 바람직하다. 상기 약리학적 활성제는 이하 용어 ‘약제’와 동일한 의미로 혼용된다.
본 발명에 있어서, 상기 소염제는 트리암시놀론 아세토나이드, 항균제는 암피실린, 그리고 백신 항원은 인유두종 바이러스 유사입자의 L1 단백질인 것이 바람직하다. 본 발명의 실시예에서는 이들의 구체적인 제조예들을 설명하고 있다.
본 발명의 점막 투여용 약제조성물에서, 점막 표면에 부착되어 체류성이 향상된 것이 바람직하다.
본 발명에서, 상기 점막 투여용 약제조성물은 점막 투여 시 점막에서의 점착성이 크고, 장시간 점막에 체류하면서 함유하고 있는 약리학적 활성제를 방출하여 질환 부위에서의 약물의 체류시간을 연장하는 효과를 발휘한다.
본 발명의 점막 투여용 약제조성물에서, 상기 약리학적 활성제(또는 약제)는 국소 또는 전신 치료효과를 나타낼 수 있는 물질 모두에 가능한데, 원하는 치료효과를 얻기 위해 필요한 약리학적 활성제의 양은 사용하는 특정한 약제에 따라 달라질 수 있으나, 바람직하게는 제제화된 단위 제품 당 생리활성 의약 성분을 0.01-50 mg까지 함유하여 투여할 수 있다. 본 발명에서, 광범위한 종류의 국소적 활성 약제를 그들의 공지된 용량 및 용도에 따라 사용할 수 있다.
구체적으로, 상기 약리학적 활성제에서 적절한 국소 약제에는 소염제(예를 들어, 코르티코스테로이드(예를 들어, 트리암시놀론 아세토나이드, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 플루드로코르티손, 플루란드레놀론, 플루메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 베타메타손, 베타메타손 발레레이트 및 플루오시놀론 아세토니드) 및 플루오르메톨론), 항균제(예를 들어, 미노사이클린, 독시사이클린, 클로로헥시딘, 세틸 피리디늄 클로라이드, 바시트라신, 네오마이신, 에리트로마이신, 테트라사이클린 HCI, 클로로테트라사이클린 HCI, 클로르암페니콜, 옥시테트라사이클린, 폴리믹신 B, 헥사클로로펜, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 메틸벤즈에토늄 클로라이드 및 네오마이신 설페이트), 항분비제(예를 들어, 염화 알루미늄), 방취제(예를 들어, 헥사클로로펜 및 메틸벤즈에토늄 클로라이드), 수렴제(예를 들어, 탄산), 자극제(예를들어, 메틸 살리실레이트, 캠퍼 및 칸타리드) 및 항종양제(예를 들어, 메토트렉세이트)가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
또한, 적절한 전신 약제에는 항균제(예를 들어, 페니실린, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 클로로테트라사이클린, 크로르암페니콜 및 설폰아미드), 진정제 및 수면제(예를 들어, 펜타바르비탈 나트륨, 페노바르비탈, 세코바르비탈 나트륨, 코데인,(α-브로모이소발레릴)우레아, 카브로말 및 나트륨 페노바르비탈), 정신활력제(예를 들어, 3-(2-아미노프로필)인돌 아세테이트 및 3-(2-아미노부틸)인돌 아세테이트), 신경안정제(예를 들어, 레세르핀, 크로르트로마진 히드로클로라이드 및 티오프로파제이트 히드로클로라이드), 호르몬(예를 들어, 아드레노코르티코스테로이드(예를 들어, 6α-메틸-프레드니솔론), 안드로제닉 스테로이드(예를 들어, 메틸테스토스테론 및 플루옥시메스테론), 에스트로제닉 스테로이드(예를 들어, 에스트론, 17β-에스트라디올 및 에티닐 에스트라디올), 프로제스테론, 노르에틴드론 및 티록신), 해열제(예를 들어, 아스피린 살리실아미드 및 나트륨 살리실레이트), 모르핀 및 기타의 마취성 진통제, 당뇨병 치료제(예를 들어, 인슐린), 심장혈관제(예를 들어, 니트로 글리세린 및 심장 글리코시드(예를 들어, 디기톡신, 디곡신 및 오우아바인)), 항경련제(예를 들어, 아트로핀, 메트스코폴아민 브로마이드 및 페노바르비탈과 혼합된 메트스코폴아민 브로마이드), 말라리아 예방약(예를 들어, 4-아미노-퀴놀린, 9-아미노-퀴놀린 및 피리메타민), 영양제(예를 들어, 비타민, 필수 아미노산 및 필수 지방), 백신 항원 및 유전자 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 약리학적 활성제(약제)에 있어서, 약제를 ‘전신적’ 또는 ‘국소적’ 활성으로 규정한 것은 단지 편의상 행한 것이다. 또한, 특정한 약제는 이의 사용방 법에 따라 전신적 및 국소적으로 모두 작용할 수 있으며, 상기에서 언급한 약제 이외에도, 이들 약제의 약제학적으로 허용되는 간단한 유도체(예를 들어, 에테르, 에스테르, 아미드, 아세탈, 염 등) 등을 약제의 조성성분으로 사용하여 본 발명의 실행에 사용할 수 있다. 물론, 유도체는 변형, pH 등에 영향을 미치는 신체 효소의 작용을 통하여 체내에서 활성 약제로 전환될 수 있는 것이어야 한다.
상기의 약제 및 기타의 약제는 약물 함유층에 단독으로 존재하거나, 흡수 촉진제 등과 혼합된 형태로 존재할 수 있고, 또한 상기 제형의 어느 층이던지 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 등과 같은 보조제를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 점착성 부형제 조성물과 치아미백제의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 치아 부착용 약제조성물을 제공한다.
본 발명의 치아 부착용 약제조성물에서, 상기 치아미백제는 당업계에서 치아미백용 약제로서 통상적으로 사용되는 약제, 예컨대 과산화수소수(hydrogen peroxide), 카바마이드 퍼록사이드(carbamide peroxide), 소듐 헥사메타포스페이트 (sodium hexametaphosphate), 소듐 클로라이트 (sodium chlorite), 소듐 퍼카보네이트(sodium percarbonate)) 등을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 과산화수소수 또는 소듐 클로라이드(염화나트륨)가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 치아 부착용 약제조성물은 치아미백제를 함유하고 있으면서 구강 내에서 치아에 미백효과를 낼 수 있는 어떠한 제형일 수 있으나, 바람직하게는 패치 제형인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 치아 부착용 약제조성물은 치아 표면에서 순간 점착 성이 향상된 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 점착성이 향상된 부형제 조성물의 제조방법을 제공한다:
a) 히알루론산을 산성용액 상에서 1-6시간 교반시켜 산 처리하는 단계;
b) 상기 산 처리된 히알루론산에 알칼리제를 첨가하여 중화시키는 단계;
c) 상기 산-알칼리의 중화반응 후 생성된 염을 제거하여 에스테르화 히알루론산을 수득하는 단계;
d) 상기 수득된 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈을 유기용매 상에서 녹여 혼합하는 단계; 및
e) 상기 혼합 용액에서 유기용매를 제거하여 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 수득하는 단계.
본 발명의 부형제 조성물의 제조방법에서, 상기 d)단계에서 유기용매는 당업계에서 통상적으로 사용되는 유기용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로필알콜, 이소프로필알콜 등의 탄소수 1~5의 저급알콜; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 저급지방족케톤; 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린 등의 탄소수 2~5의 다가알콜 등을 사용할 수 있고 이들의 혼합용매도 사용할 수 있으나, 바람직하게는 알코올, 더욱 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올이 적당하다.
본 발명의 부형제 조성물의 제조방법에서, 상기 e)단계 후 수용액 중에 녹인 다음 동결건조 하는 단계를 더 포함하는 것이 바람직하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1. 에스테르화 히알루론산의 제조
4N의 염산용액을 만들어 분자량이 2.0 Mda(mega dalton)인 히알루론산 나트륨염(Life Core Chemical Co., Chaska, Minnesota, 미국)을 첨가하고 온도는 60℃를 유지하여 히알루론산을 완전히 용해시키고 12시간동안 반응시킨 후 수산화나트륨을 사용하여 이를 중화시켰다. 중화시킨 용액은 12 KDa 을 molecular cut off로 하는 투석막(Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO, 미국) 을 사용하여 증류수 중에서 24시간 동안 투석하여 염을 제거하고 동결건조를 통하여 물질을 회수하였다.
실시예 2. 에스테르화 히알루론산의 제조
2N의 염산용액을 만들어 분자량이 1.7 Mda인 히알루론산 나트륨염을 첨가하고 실시예 1과 같은 방법으로 반응을 진행하였다.
실시예 3. 에스테르화 히알루론산의 제조
2N의 염산용액을 만들어 분자량이 234 Kda(kilo dalton)인 히알루론산 나트륨염을 첨가하고 실시예 1과 같은 방법으로 반응을 진행하였다.
실시예 4. 에스테르화 히알루론산의 제조
0.5N의 염산용액을 만들어 분자량이 234 Kda인 히알루론산 나트륨염을 첨가하고 실시예 1과 같은 방법으로 반응을 진행하였다.
실시예 5. 에스테르화 히알루론산의 제조
4N의 염산용액을 만들어 분자량 19 Kda인 나트륨염 히알루론산 나트륨염을 첨가하고 실시예 1과 같은 방법으로 반응을 진행하였다.
실시예 6. 에스테르화 히알루론산의 제조
0.5N의 염산용액을 만들어 분자량 19 Kda인 나트륨염 히알루론산을 첨가하고 실시예 1과 같은 방법으로 반응을 진행하였다.
실시예 7. 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈 함유 점착성 조성물의 제조
실시예 1에서 제조된 에스테르화 히알루론산 200mg과 분자량 1.5Mda 폴리비닐피롤리돈(BASF Chemical Co., Ludwigshafen, 독일) 40 mg을 메탄올 100ml에 3시간동안 교반하여 녹인 후 메탄올을 제거하였다. 증류수 3 ml에 농축한 물질을 녹이고, 동결 건조하여 조성물을 제조하였다.
실시예 8. 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈 함유 점착성 조성물의 제조
실시예 2에서 제조된 에스테르화 히알루론산 200mg과 분자량 1.5Mda 폴리비닐피롤리돈 100 mg을 에탄올 100ml에 교반하여 녹인 후 에탄올을 제거하였다. 증류수 3ml에 농축한 물질을 녹이고, 동결 건조하여 조성물을 제조하였다.
실시예 9. 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈 함유 점착성 조성물의 제조
실시예 3에서 제조된 에스테르화 히알루론산 300 mg과 분자량 1.5Mda 폴리비닐피롤리돈 50 mg을 에탄올 100ml에 녹인 후 에탄올을 제거하였다. 증류수 3ml에 농축한 물질을 녹이고, 동결 건조하여 조성물을 제조하였다.
실시예 10. 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈 함유 점착성 조성물의 제조
실시예 5에서 제조된 에스테르화 히알루론산 300mg과 분자량 50 Kda 폴리비닐피롤리돈 300 mg을 메탄올 100ml에 녹인 후 교반시켜준 후 메탄올을 제거하였다. 증류수 3ml에 농축한 물질을 녹이고, 동결 건조하여 조성물을 제조하였다.
실시예 11. 트리암시놀론 아세토나이드를 함유하는 점착성 조성물의 제조
실시예 7에서 제조된 점착성 조성물 50 mg을 물 1 ml에 녹인후 트리암시놀론 아세토나이드 1mg을 가하여 균질히 분산 시킨 후 동결 건조하여 트리암시놀론 아세토나이드가 함유된 점착성 조성물을 제조하였다.
실시예 12. 암피실린 함유 점착성 조성물의 제조
실시예 8에서 제조된 점착성 조성물 50 mg을 물 1 ml 에 녹인후 암피실린 10 mg을 가하고 동결 건조하여 암피실린이 함유된 점착성 조성물을 제조하였다.
실시예 13. 하이드로젠 퍼록사이드 함유 치아 점착성 조성물의 제조
실시예 7에서 제조된 점착성 조성물 50 mg을 물 1 ml 에 녹인후 하이드로젠 퍼록사이드 0.1 ml을 가하고 교반한 후 동결건조 하였다.
실시예 14. 소듐 클로라이트 함유 치아 점착성 조성물의 제조
실시예 9에서 제조된 점착성 조성물 50 mg을 물 1 ml 에 녹인후 소듐 클로라이트 10 mg을 가하고 교반한 후 동결건조 하였다.
실시예 15. 백신 항원 함유 점착성 조성물의 제조
실시예 10에서 제조된 점착성 조성물 50 mg을 물 1 ml 에 녹인후 인유두종 바이러스 유사입자(human papillomavirus-like particles)의 L1 단백질 0.1mg을 가하고 교반한 후 동결건조 하였다.
실시예 16. 트리암시놀론 함유 점착성 패치 제형의 제조
실시예 11에서 제조된 트리암시놀론을 함유하는 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈의 조성물 20mg을 10 x 10 x 50 mm의 주형에 넣고 약 20MPa의 압력으로 두께 1 mm의 단층 패치 제형을 제조하였다.
실시예 17. 암피실린 함유 점착성 패치 제형의 제조
실시예 12에서 제조된 암피실린을 함유하는 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈의 조성물 20mg을 10 x 10 x 50 mm의 주형에 넣고 약 20MPa의 압력으로 가압하여 두께 1 mm의 단층 패치 제형을 제조하였다.
실시예 18. 하이드로젠 퍼옥사이드 함유 점착성 패치 제형의 제조
실시예 13에서 제조된 하이드로젠 퍼옥사이드를 함유하는 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈의 조성물 20mg을 10 x 10 x 50 mm의 주형에 넣고 약 20MPa로 가압하여 두께 1 mm의 단층 패치 제형을 제조하였다.
실시예 19. 트리암시놀론 함유 다중층 패치 제형의 제조
다중층 패치제형의 보호층으로서 하이드록시 메틸셀룰로오스, 락토오스, 산탄 검을 중량비율 1:1:1로 혼합하고 약 20MPa의 압력으로 가압하여 두께 1 mm의 패치층을 제조한 다음 실시예 16에서 제조된 트리암시놀론 함유 단층 패치 제형에 가압하여 다중층 패치를 제조하였다.
실시예 20. 암피실린 함유 다중층 패치 제형의 제조
다중층 패치제형의 보호층으로서 하이드록시 메틸셀룰로오스, 락토오스, 산탄 검을 중량비율 2:1:3으로 혼합하고 약 20MPa의 압력으로 가압하여 두께 1 mm의 패치층을 제조한 다음 실시예 17에서 제조된 암피실린 함유 단층 패치 제형에 가압하여 다중층 패치를 제조하였다.
실시예 21. 하이드로젠 퍼옥사이드 함유 다중층 패치 제형의 제조
다중층 패치제형의 보호층으로서 하이드록시 메틸셀룰로오스, 락토오스, 산탄 검을 중량비율 5:1:1로 혼합하고 약 20MPa의 압력으로 가압하여 두께 1 mm의 패치층을 제조한 다음 실시예 18에서 제조된 하이드로젠 퍼옥사이드 함유 단층 패치 제형에 가압하여 다중층 패치를 제조하였다.
실시예 22. 인유두종 백신 항원 함유 점착성 필름 제형의 제조
실시예 15에서 제조된 인유두종 바이러스의 L1 단백질을 함유하는 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈의 조성물 20mg을 물과 에탄올을 1:1 혼합액에 교반시킨 후 100 x 100 mm의 주형에 넣고 건조하여 필름 제형을 제조하였다.
실시예 23. 트리암시놀론 함유 점착성 연고 제형의 제조
실시예 11에서 제조된 트리암시놀론 아세토나이드 함유 조성물을 백색 바셀린 연고 기제에 중량비율 200:1로 혼합하여 구강 점막 점착성 연고제형을 제조하였다.
비교예 1. 히알루론산 나트륨염 기제의 의약 조성물 제조
분자량 1.7Mda의 히알루론산 나트륨염(Life Core Chemical Co., Chaska, Minnesota, 미국) 50 mg을 물 1 ml에 녹인후 트리암시놀론 아세토나이드 5 mg을 가하여 균질히 분산 시킨 후 동결 건조하여 트리암시놀론 아세토나이드가 함유된 조성물을 제조하였다.
비교예 2. 히알루론산 나트륨염과 폴리비닐피롤리돈 기제의 의약 조성물 제조
분자량 1.7MDa의 히알루론산 나트륨염 200mg과 분자량 1.5Mda 폴리비닐피롤리돈(K90F) 40 mg을 증류수 3ml에 녹이고, 동결 건조하여 조성물을 제조하였다. 히알루론산 나트륨염과 폴리비닐피롤리돈의 조성물 50 mg을 물 1ml에 녹이고 트리암시놀론 5mg을 분산시킨 다음 동결 건조하여 의약 조성물을 제조하였다.
비교예 3. 히알루론산 나트륨염 기제의 패치 제형 제조
비교예 1에서 제조된 조성물 20mg을 10 x 10 x 50 mm의 압력 주형에 넣고 약 20MPa의 압력으로 가압하여 두께 1 mm의 단층 패치 제형을 제조하였다.
비교예 4. 히알루론산 나트륨염과 폴리비닐피롤리돈 함유 패치 제형 제조
비교예 2에서 제조된 조성물 20mg을 10 x 10 x 50 mm의 압력 주형에 넣고 약 20MPa로 가압하여 두께 1 mm의 단층 패치 제형을 제조하였다.
비교예 5. 폴리비닐피롤리돈 기제의 패치 제형 제조
분자량 1.5Mda 폴리비닐피롤리돈(K90F, BASF Chemical Co., Ludwigshafen, 독일) 20 mg과 트리암시놀론 아세토나이드 2 mg의 혼합 분말을 10 x 10 x 50 mm의 압력 주형에 넣고 약 20MPa의 압력으로 가압하여 두께 1 mm의 패치 제형을 제조하였다.
비교예 6. 카보폴 기제의 패치 제형 제조
카보폴 971P(Noveon Inc., Cleveland, Ohio주, 미국) 20 mg과 트리암시놀론 아세토나이드 2 mg의 혼합 분말을 10 x 10 x 50 mm의 압력 주형에 넣고 약 20MPa의 압력으로 가압하여 두께 1 mm의 패치 제형을 제조하였다.
실험예 1. 에스테르화 히알루론산과 히알루론산 나트륨염의 푸리에 적외선 분광계 흡수 스펙트럼(FT-IR spectrum) 측정
실시예 1에서 제조된 에스테르화 히알루론산 분말 1 mg을 KBr tablet으로 만들고, 분자량 1.7Mda의 히알루론산 나트륨염 1 mg을 KBr tablet으로 각각 만든 다음 푸리에 적외선 분광기(FT-IR spectrophotometer, Jasco Co., Tokyo, Japan)를 사용하여 흡수 스펙트럼을 400에서 4000 cm-1범위에서 측정하였다.
도면 1의 A는 히알루론산 나트륨염의 적외선 흡수 스펙트럼이고, 도면 1의 B는 에스테르화 히알루론산의 적외선 흡수 스펙트럼이다. 도면 1의 A에서 히알루론산 나트륨염의 경우 1,000에서 1,100 cm-1 흡수대에서 관찰되는 C-OH의 흡수 피크가 에스테르화 히알루론산의 도면 1의 B에서는 크게 감소한 것이 관찰되었다. 따라서 본 발명의 제조방법에 의해 히알루론산 나트륨염이 에스테화 히알루론산으로 물성이 바뀐 것으로 판단할 수 있다.
실험예 2. 에스테르화 히알루론산과 히알루론산 나트륨염의 시차주사열분석 (differential scanning calorimetry, DSC) 곡선 측정
실시예 2에서 제조된 에스테르화 히알루론산 분말과 분자량 1.7Mda의 히알루론산 나트륨염 분말을 시차주사열분석기(DSC 2010 model, TA Instruments Co., Twin Lakes, Wisconsin, 미국)를 사용하여 200에서 400℃의 범위에서 측정하였다.
도면 2의 A는 히알루론산 나트륨염의 시차주사열분석 곡선이고, 도면 2의 B는 에스테르화 히알루론산의 시차주사열분석 곡선이다. 도면 내부의 수치 “1”은 initial displacement를 나타내고 “2”는 melting(용융) 부위를 나타낸다. 도면 2의 A에서 히알루론산 나트륨염의 경우 약 110℃ 부근에서 관찰되는 melting peak가 에스테르화 히알루론산의 도면 2의 B에서는 거의 소실된 것이 관찰되어 두 물질의 흡열 과정이 현저히 다름을 알 수 있다.
실험예 3. 점막 점착력 평가
돼지의 뮤신 성분 1%용액을 점막 표면 모델로서 준비한 후 이를 슬라이드글래스 표면에 적당량 코팅하고, 위에 실시예 16, 17, 19, 21, 22 및 비교예 3, 4, 6의 패치를 각각 올려놓았다. 뮤신 용액이 코팅된 프로브를 내리고 10초 경과한 후 고분자 점착성 측정기기(TA-XT2, Stable Micro-Systems, 영국)를 이용하여 점착성을 측정하였다. 기기조건은 threshold force는 0.1N, contact force는 1N로 설정하였다.
도면 3은 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈 조성물을 함유하는 실시예 16, 17, 19, 21, 22의 제형이 히알루론산 나트륨염으로 구성된 비교예 3의 패치, 카보폴 971P로 제조된 비교예 6의 패치보다 높은 점막점착력을 가지는 것을 보여주며, 히알루론산 나트륨염과 폴리비닐피롤리돈 조성물로 제조된 비교예 4의 패치보다도 현저히 높은 점착력을 가지는 것을 나타낸다.
실험예 4. 순간 점막 점착성 측정
실시예 16, 실시예 18, 실시예 19에서 제조된 제형과 비교예 3, 비교예 4, 비교예 6의 패치를 각각 인체의 구강 점막 부위에 5초간 붙인 다음 각 제형이 구강에서 순간 점막 점착성의 부족으로 적용된 부위에서 탈착되는 비율을 측정하였다. 각 시험군에 대하여 20회씩 반복 실험하였으며, 순간 점막 점착성은 (1-탈착비율)x100으로 계산하여 수치화하였다.
도 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈의 조성물을 사용하여 제조된 실시예 16, 18, 19, 21의 제형은 히알루론산 나트륨염만을 사용하여 제조된 비교예 3, 기존의 점막 점착성 고분자인 카보폴 971P을 사용하여 제조된 비교예 6에 비하여 순간 점막 점착력이 개선되었다. 또한, 히알루론산 나트륨과 폴리비닐피롤리돈의 조성물로 제조된 비교예 4에 비해서도 순간 점착성이 개선되어, 에스테르화 히알루론산의 사용이 히알루론산 나트륨의 사용에 비하여 순간 점막 점착성 면에서도 개선된 특성을 보이는 것을 알 수 있다.
실험예 5. 구강 점막 체류성 측정
사람의 구강 점막에 대하여 각각 실시예 20, 비교예 4, 비교예 6 및 시판품인 오라메디 연고(동국제약)의 제형으로 20회씩 적용하도록 한 다음, 1시간 후에 각 제형이 점막 표면에 부착되어 잔류되고 있는지의 여부를 평가하여 점막 체류성을 ‘(잔류회수/총측정회수)× 100’으로 계산하여 측정하였다.
도 5에 나타난 바와 같이, 실시예 20은 기존의 점막 점착성 고분자인 카보폴 971P를 사용한 패치 제형 및 시판품보다 연장된 점막 체류성을 나타내었다.
실험예 6. 치아 표면 점착 체류성 측정
사람의 치아 표면에 대하여 각각 실시예 21, 비교예 4, 비교예 6의 제형으로 10회씩 적용한 다음, 1시간 후에 각 제형이 점막 표면에 부착되어 잔류되고 있는지의 여부를 평가하여 점막 체류성을 ‘(잔류회수/총측정회수)× 100’으로 계산하여 측정하였다.
도 6에 나타난 바와 같이, 실시예 21은 비교예 4의 제형 및 기존의 점막 점착성 고분자인 카보폴 971P를 사용한 비교예 6 제형보다 치아 표면에서 연장된 체류성을 나타내었다.
실험예 7. 점막 투여 후의 사용감 측정
사람의 구강 점막에 대하여 각각 실시예 17, 실시예 23, 비교예 6 및 시판중인 오라메디 연고(동국제약)의 제형으로 적용하도록 한 다음, 제형의 점막 부착에 의한 이물감, 부착부위의 자극감 등을 고려한 사용감을 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure 112008019749518-pat00001
***** : 우수, *** : 보통, * : 나쁨
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 실시예 17 및 실시예 23은 기존의 점막 점착성 고분자인 카보폴 971P를 사용한 비교예 6의 제형이나 시판품 연고제와 비교할 때 이물감 및 자극감 등의 사용감 면에서 개선된 효과를 나타냄을 확인할 수 있다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명의 에스테르화 히알루론산 제조방법은 히알루론산을 산성 조건에서 유기 촉매 없이 수 시간 동안 교반시킨 다음 중화하는 짧은 공정을 이용하여 에스테르화 히알루론산을 생성시킴으로서 산업화시의 생산 공정 면에서 시간과 비용을 단축하는 장점이 있다. 또한 본 발명에서는 에스테르화 히알루론산이 폴리비닐피롤리돈과 혼합 조성물을 형성하는 경우 현저한 점착성의 증대를 관찰하였으며, 이러한 점착성의 증대는 점막 부위 또는 치아 표면 부위로의 약물 전달을 위한 다양한 제형의 설계에 활용될 수 있다.
도 1의 A는 히알루론산 나트륨염의 푸리에 트랜스퍼 적외선 분광 분석(Fourier Transfer Infrared spectroscopy : FTIR) 자료이고, B는 에스테르화 히알루론산의 푸리에 트랜스퍼 적외선 분광분석 자료이고,
도 2의 A는 히알루론산 나트륨염의 시차주사열분석 (Differentiation Scanning Calorimetry; DSC) 곡선이고, B는 에스테르화 히알루론산의 시차주사열분석 흡수 곡선이며,
도 3은 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈 조성물로 제조된 실시예 16, 17, 19, 21, 22의 제형, 히알루론산 나트륨염으로 구성된 비교예 3의 제형, 히알루론산 나트륨염과 폴리비닐피롤리돈의 조성물로 제조된 비교예 4의 제형, 카보폴 971P로 제조된 비교예 6의 패치 제형들의 점막점착성을 각각 비교한 결과이며,
도 4는 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈 조성물로 제조된 실시예 16, 18, 19, 21의 제형과 히알루론산 나트륨염 만으로 제조된 비교예 3의 제형, 히알루론산 나트륨염과 폴리비닐피롤리돈의 조성물로 제조된 비교예 4의 제형, 카보폴 971P로 제조된 비교예 6의 제형의 인체 구강 점막에서의 순간 점막 점착성을 각각 비교한 결과이며,
도 5는 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈 조성물로 제조된 실시예 20의 제형과 히알루론산 나트륨염과 폴리비닐피롤리돈의 조성물로 제조된 비교예 4의 제형, 카보폴 971P로 제조된 비교예 6의 제형 및 시판품 제형의 생체 점막 점착 체류성을 비교한 결과이며,
도 6은 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈 조성물로 제조된 실시예 21의 제형과 히알루론산 나트륨염과 폴리비닐피롤리돈의 조성물로 제조된 비교예 4의 제형, 카보폴 971P로 제조된 비교예 6의 제형의 인체 치아 표면에서의 점착 체류성을 비교한 결과이다.

Claims (27)

  1. 수용액 상에서 히알루론산에 무기산을 가하고 교반하는 단계;
    상기 용액에 알칼리제를 첨가하여 중화시키는 단계; 및
    상기 산-알칼리의 중화반응 후 생성된 염을 제거하는 단계를 포함하는 에스테르화 히알루론산의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 교반하는 단계에서 무기산 수용액에 히알루론산염을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 히알루론산은 분자량 10,000 내지 5,000,000 Da인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 무기산은 염산, 황산 또는 질산인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2항에 있어서, 상기 히알루론산염은 히알루론산 나트륨 또는 히알루론산 칼륨염인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 교반은 30-70℃에서 6-18시간 동안 수행되는 것을 특 징으로 하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 알칼리제는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 염은 투석막법에 의해 제거하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 염 제거 후 동결건조 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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  24. 하기 단계들을 포함하는 점착성이 향상된 부형제 조성물의 제조방법:
    a) 히알루론산을 산성용액 상에서 1-6시간 교반시켜 산 처리하는 단계;
    b) 상기 산 처리된 히알루론산에 알칼리제를 첨가하여 중화시키는 단계;
    c) 상기 산-알칼리의 중화반응 후 생성된 염을 제거하여 에스테르화 히알루론산을 수득하는 단계;
    d) 상기 수득된 에스테르화 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈을 유기용매 상에서 녹여 혼합하는 단계; 및
    e) 상기 혼합 용액에서 유기용매를 제거하여 히알루론산과 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 수득하는 단계.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 d)단계에서 유기용매는 알코올인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 알코올은 에탄올 또는 메탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 24항에 있어서, 상기 e)단계 후 동결건조 하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160028053A (ko) 2014-09-02 2016-03-11 서울대학교산학협력단 점막점착성 고분자 및 이의 용도
EP3492073A4 (en) * 2016-07-27 2020-03-25 Ritapharma, Co., Ltd. ORAL SLIME APPLICATION MATERIAL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
KR102277837B1 (ko) * 2020-12-24 2021-07-16 김가영 속눈썹 펌의 시술 방법
KR20220128790A (ko) * 2021-03-15 2022-09-22 금오공과대학교 산학협력단 생체적합성 고분자를 포함하는 파우더형 유착방지제 및 그의 제조방법
WO2023282583A1 (ko) * 2021-07-05 2023-01-12 금오공과대학교 산학협력단 생체적합성 고분자를 포함하는 파우더형 지혈제 및 그의 제조방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0581581A2 (en) 1992-07-29 1994-02-02 JOHNSON & JOHNSON CONSUMER PRODUCTS, INC. Bioadhesive treatment compositions and methods of use
JP2005041954A (ja) * 2003-07-25 2005-02-17 Chisso Corp エステル化ヒアルロン酸またはその塩及びその製造方法
JP2006291097A (ja) 2005-04-13 2006-10-26 Chisso Corp ヒアルロン酸誘導体、およびその製造法
KR100758636B1 (ko) 2006-12-19 2007-09-13 고려대학교 산학협력단 생체 점막 점착성 고분자 접합체 및 이의 제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0581581A2 (en) 1992-07-29 1994-02-02 JOHNSON & JOHNSON CONSUMER PRODUCTS, INC. Bioadhesive treatment compositions and methods of use
JP2005041954A (ja) * 2003-07-25 2005-02-17 Chisso Corp エステル化ヒアルロン酸またはその塩及びその製造方法
JP2006291097A (ja) 2005-04-13 2006-10-26 Chisso Corp ヒアルロン酸誘導体、およびその製造法
KR100758636B1 (ko) 2006-12-19 2007-09-13 고려대학교 산학협력단 생체 점막 점착성 고분자 접합체 및 이의 제조방법

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160028053A (ko) 2014-09-02 2016-03-11 서울대학교산학협력단 점막점착성 고분자 및 이의 용도
EP3492073A4 (en) * 2016-07-27 2020-03-25 Ritapharma, Co., Ltd. ORAL SLIME APPLICATION MATERIAL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US10842741B2 (en) 2016-07-27 2020-11-24 Ritapharma, Co., Ltd. Oral mucosa application material and method for producing same therefor
KR102277837B1 (ko) * 2020-12-24 2021-07-16 김가영 속눈썹 펌의 시술 방법
KR20220128790A (ko) * 2021-03-15 2022-09-22 금오공과대학교 산학협력단 생체적합성 고분자를 포함하는 파우더형 유착방지제 및 그의 제조방법
KR102546437B1 (ko) * 2021-03-15 2023-06-21 금오공과대학교 산학협력단 생체적합성 고분자를 포함하는 파우더형 유착방지제 및 그의 제조방법
WO2023282583A1 (ko) * 2021-07-05 2023-01-12 금오공과대학교 산학협력단 생체적합성 고분자를 포함하는 파우더형 지혈제 및 그의 제조방법

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