【発明の詳細な説明】
フルオシノニド含有経口組成物
本発明は、口内潰瘍や口腔の炎症や病変の治療または予防に使用する展着塗布
可能な局所組成物を製造するためにモノオレイン酸グリセリンを使用する用途に
係る。具体的には、本発明は、フルオシノニドおよびモノオレイン酸グリセリン
とからなる局所組成物に係る。
口内潰瘍や口腔内部の他の病変や炎症は、極めて苦痛の大きいものになり得る
。口内潰瘍を治療するため種々の製剤が存在する。例えば、カルベノキソロンナ
トリウムは、中程度の種々の口内病変の治癒を促進するために有用であり、コル
チコステロイドを含有するトローチ剤や口内ペースト剤が、アフタ性の非特異的
潰瘍を治療するために使用されており、更にはサリチル酸エステルが中程度の炎
症性で、痛みのひどい口内病変を治療するために使用することが出来るのであり
、また塩酸ベンジダミンは、局所的な抗炎症と鎮痛効果があり、口内潰瘍を治療
するマウスウオッシュまたはスプレー剤として使用されている。口内潰瘍をスプ
レー剤、トローチ剤やマウスウオッシュなどの製剤で口内潰瘍を治療する際の困
難は、当該製剤の有効性成分が当該潰瘍と一時的にしか接触しない、ということ
である。ゼラチンをベースとするペースト剤は、非感染潰瘍に対して保護効果を
有しているが、かかる製剤を用いても、当該病変部に長期間滞留させることは難
しい。
粘膜保護剤の一つの例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペ
クチンおよびゼラチンとを含有するオラベースTM(orabaseTM)がある。しかし
ながら、この組成物は、口内感が砂の様であって不快である。
フルオシノニドは、種々の皮膚疾患を治療するために局所的に使用されるコル
チコステロイドの一種であり、通常はクリーム、ジェル、ローション、軟膏また
は0.05%を含む頭皮用途剤として使用されている。
Arch.Dermatol.vol.116、Aug 1980、pp.98−901において、フルオシノニ
ドは、口内水庖糜爛性疾患を有効に治療するための粘着基剤に使用されている。
Oral Surg.Med.Oral Pathol.1993;75:181−5においては、フルオシノニドは
やはり粘着基剤に使用されているのであるが、この場合は口内扁平苔癬を
治療するために使用されている。かかる粘着基剤は、白色軟パラフィン中に40%
のヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)を配合したものであ
った。
本発明者は驚くべきことに、フルオシノニドまたはその生理学的に許容可能な
誘導体と展着塗布可能な粘膜付着性ベースとしてモノオレインなどのモノオレイ
ン酸グリセリンとからなる口内潰瘍、口腔の炎症や病変を治療するための有効な
医薬品を見出したのである。かかるモノオレイン酸グリセリンは、例えば潰瘍の
表面上において薄いフィルム状として好便に展着塗布されるのであり、当該潰瘍
粘膜と付着性の結合を形成するのであるが、かかる結合が有効成分を当該潰瘍と
長期間に亙って接触させるのである。
モノオレインは、主としてモノオレイン酸グリセリンからなる、オレイン酸や
他の脂肪酸のグリセリンエステル類の混合物である。モノオレインの商業製品は
、イーストマンケミカル(例えばイギリス、ヘメルヘンプステッドまたは米合衆
国、デンバーに所在する)からミベロールTM(MyverolTM)なる商標で販売され
ている。ミベロールTMに対してメーカーが推奨している用途は、以下の通りであ
る:即ち、徐放性製剤処方、局所的浸透促進、水溶性薬物のオイルマトリックス
中への可溶化および徐放性ミクロスフェアーである。モノオレインは、通常は完
全に水和された立方相(ほぼ40%まての水を含有する)に製剤化されると、有利
な徐放性を現出する(J.Phy.Chem.1989、93、7304−7314およびEP−A−03146
89)。
モノオレインとメトロニダゾール(抗細菌剤)などの有効成分とを含んでなる
組成物は、EO−A−0671175および相当するUS−A−5261164において歯周病を治
療するための徐放性製剤として記載されている。かかる組成物は、歯周ポケット
内部に好ましくは注射器によって注入される。かかる製品は、エリゾールTM(el
yzolTM)なる商標で販売されおり、慢性歯周病を治療するために使い捨てアプリ
ケーターと一緒に出荷されている。モノオレインのこのような歯周関係の用途は
、J.Clin.Periodontal 1992;19:687−692において開示されている。
Pharmaceutical Technology Europe Feb 1995、p14−16において、モノオレイ
ンの種々の相が記載されている。主たるものとしては、ほぼ2/3の脂質
と1/3の水とからなり、薬物の徐放製剤に使用されている完全水和立方相があ
る。かかるラメラ相は、含水率がほぼ5ないし20%w/wであり、水の多い雰囲
気においては自発的に膨潤して立方相になる。
粘膜付着力(ブタの舌に対する)は、立方相よりもラメラ相の法が二倍高い。
完全に膨潤した立方相への前駆相となる他のものとしては、純粋なモノオレイン
(実質的に含水率はゼロ)と逆転ミセル相(0%ないし5%w/wの水)とがあ
る。このような前駆相を例えば歯肉または他のあらゆる粘膜などの湿潤表面に適
用されると、この系は周囲部から水を吸収するのである。
口内潰瘍や口腔、特に舌、歯肉、唇、口蓋や頬粘膜の炎症や病変のための有効
な治療法を提供することが、本発明の一つの目的である。
従って、本発明の第一の局面においては、フルオシノニドまたはその生理学的
に許容可能な誘導体をほぼ20%以下の含水率のモノオレイン酸グリセリンと一緒
に口内潰瘍、頬粘膜、舌、口蓋、歯肉や唇の炎症や病変を治療するかまたは予防
するための展着塗布可能な、局所用医薬品を製造するために使用する用途が提供
される。
生理学的に許容可能な誘導体なる用語は、例えば口腔内部の酵素によって生体
内で代謝されてフルオシノニドと活性が同一である代謝物に変換される誘導体を
意味するのであって、具体的には生理学的に許容可能な誘導体類を含む。
好ましくは、モノオレイン(CAS登録番号第25496−72−4号)は、本発明の組
成物に使用される。モノオレインなる用語は、圧倒的にモノオレイン酸グリセリ
ンからなる−オレイン酸や他の脂肪酸の種々のグリセリンエステルも含まれるが
−製品を意味する。以下においては、モノオレイン酸グリセリンをいう場合も、
モノオレインを言うものであると解釈され、またその逆と解釈される。特に好ま
しいいモノオレインの形状としては、イーストマンケミカル社からミベロールTM
(MyverolTM)なる商標で販売されている。好ましくは、かかるモノオレイン酸
グリセリンは、含水率がほぼ5%w/w以下であり、さらに好ましくはほぼ2%
w/w以下であり、また選択的には含水率が実質的にゼロ(即ち、純粋のモノオ
レイン酸グリセリン/モノオレインである)である。
病変なる用語によって、丘疹、結節、みみずばれ、小胞、水疱、膿疱、斑、鱗
屑、表皮剥離、傷跡や苔癬化を包含するものと意図される。
口内潰瘍または病変の大半は、本発明の組成物を用いた治療に対して応答する
が、具体的には以下を含んでなる:即ち、口内アフタ性潰瘍、口内粘膜炎(無顆
粒球性壊死性粘膜炎を含む)、口内クローン病、口顔肉芽腫、瘢痕性類天疱瘡、
口内糜爛性扁平苔癬、例えば剥離性歯肉炎や扁平苔癬に伴う歯肉炎などの歯肉炎
、および口内水疱糜爛病である。
本発明の組成物は、瘢痕性類天疱瘡、口内糜爛性扁平苔癬、例えば剥離性歯肉
炎や扁平苔癬に伴う歯肉炎などの歯肉炎の治療または予防において特に恩恵、利
点がある。
口内粘膜炎は、口内粘膜表面の炎症であり、例えば化学療法に起因して生じ得
る疾病である。
口内クローン病の症状としては、口および唇の粘膜の肥厚化が挙げられる。
口顔肉芽腫の症状としては、舌の溝形成、下唇や頬粘膜の肥厚化や再発性アフ
ター性潰瘍が挙げられる。
瘢痕性類天疱瘡、主として粘膜を含む慢性の膿水疱性疾患であり、自己免疫性
症状であり、上皮下水疱の形成によって特徴ずけられる。
口内糜爛性扁平苔癬は、通常は病因が全く同定出来ない、口内粘膜症状が一般
的である。しかしながら、多種多様な薬物がかかる病状を惹起し、特にNSAIDな
どの薬物が、糜爛炎症の形成を促進する。
本発明の組成物は、口内潰瘍、舌、口蓋、唇、歯肉や頬粘膜の炎症屋種々の病
変を治療するために理想的に適している。
かかる組成物に使用してもよい選択的な成分としては、香味剤、界面活性剤、
浸透促進剤、抗酸化剤、ポリマー、乳白剤、グリセリンなどの炭化水素ワックス
またはオイルを含む粘度調節剤が挙げられる。ある好ましい実施態様においては
、白色軟質パラフィンワックスを使用して、モノオレイン酸グリセリンのレオロ
ジー挙動特性を改善する(即ち、その展着塗布性能を改善する)。
他の好ましい選択的成分は、乳白剤賭しての酸化チタン、麻酔剤としての塩酸
リンドカイン、浸透促進剤としてのベンジルアルコールおよび抗酸化剤としての
パルミチン酸アスコルビルである。
処方中における各成分の量は、変動し得る。即ち例えば、フルオシノニドは、
0.01ないし0.05%w/w、好ましくは0.015ないし0.035%w/wまた最も好まし
くはほぼ0.025%w/wで使用される。モノオレイン酸グリセリンは、30%ない
し90%w/w、好ましくは50%ないし70%w/wまた最も好ましくはほほ60%w
/wにおいて含有されておればよい。全量が100%w/w以下である場合は、当
該処方は、その他の選択的成分で補完されることになろう。例えば、白色軟質パ
ラフィンなどの炭化水素ワックスは、20%ないし60%w/w、好ましくは30%な
いし50%w/wまた最も好ましくはほぼ40%w/wにおいて使用サレルノが望ま
しい。例えばリンドカインナドノ麻酔剤が含まれる場合は、1%ないし5%w/
w、好ましくは3%において使用されるのが望ましい。
本発明の特に好ましい実施態様は、0.015%ないし0.035%w/wなるフルオシ
ノニドまたはその生理学的に許容可能な誘導体、40%ないし60%w/wのモノオ
レイン酸グリセリン、39.965%ないし39.985%w/wの炭化水素ワックス、好ま
しくは白色軟質パラフィンとを含んでなる。
本発明の組成物は、典型的にはチューブまたはポンプディスペンサーから付与
して、指先を使って塗り込み動作で例えば口内潰瘍の表面に塗布展着する。この
ようにして、患者に快適でかつ好都合である薄くかつ極めて粘膜付着性のフィル
ムが形成されるのである。更には、かかるモノオレイン酸グリセリンのフィルム
は、当該潰瘍が重ねて感染するのを防御し、しかも唾液に実質的には不溶なので
、有効成分が当該潰瘍部から洗い流されるのを防止する。そのままで、間欠的に
適用することによって、治療上有効な量の有効成分が当該潰瘍部とは連続的に接
触した状態に保持されて、かくして治癒を促進することができる。
本発明のそれ以外の局面は以下の通りである:
1.含水率がほぼ20%w/w以下であるモノオレイン酸グリセリンを口内潰瘍ま
た口腔、特に頬粘膜、舌、口蓋、歯肉や唇の炎症または病変を局所的に治療する
ための展着塗布可能なフルオシノニド医薬を製造・調製するために使用する用途
。
2.フルオシノニドまたはその生理学的に許容可能な誘導体および含水率がほぼ
20%w/w以下であるモノオレイン酸グリセリンを口内潰瘍また口腔の炎症
または病変を局所的に治療するための展着塗布可能な医薬を製造・調製するため
に使用する用途。
3.有効量のフルオシノニドまたはその生理学的に許容可能な誘導体および含水
率がほぼ20%w/w以下であるモノオレイン酸グリセリンとを含んでなる医薬処
方物を潰瘍、病変または炎症粘膜の上に局所的に展着させることからなる、口内
潰瘍、口腔の炎症または病変を治療するための方法。
4.フルオシノニドが、瘢痕性類天疱瘡、口内糜爛性扁平苔癬、例えば剥離性歯
肉炎や扁平苔癬に伴う歯肉炎などの歯肉炎を特に治療することが可能であること
を見出したので、本発明のまた別の局面は、かかる口内疾病の治療を行うための
薬剤(如何なる組成にもおける)を製造するためにフルオシノニドを使用する用
途に係るのである。
次に本発明を下記する組成に言及して実施例によって説明する。
実施例1 有効成分 %w/w
フルオシノニド 0.025
他の成分
ミベロールTM(MyverolTM)18−99 60.0
(モノグリセライド)
白色軟質パラフィン(vasoline) 39.975
合計: 100.00
実施例2 剥離性歯肉炎として発症している小児瘢痕性類天疱瘡
痛みを伴う紅班性歯肉炎に罹患し、水疱形成の病歴を有する14才の少女。良性
の粘膜瘢痕性類天疱瘡(歯肉に局在)の診断が行われた。この患者は、当初はト
リアムシノロンとクロールテトラサイクリンとを含むマウスリンスで治療を受け
ていた。この治療は、その後実施異例1に従った粘膜付着性フルオシノニド組成
物で置換されたが、この患者は6週間一日4回歯肉にこの組成物を塗布するよ
う指示された。この剥離性歯肉炎は、粘膜付着性フルオシノニドジェルによく応
答した。
実施例3:口内糜爛性扁平苔癬
実施例1のフルオシノニドジェルを従来公知の局所ステロイド製剤に抵抗性を
有する口内糜爛性扁平苔癬の患者に処方した。患者は、二週間一日3回このジェ
ルを糜爛部に塗布するよう指示された。
このように限定された研究であったか、口内糜性扁平苔癬の治療管理にフルオ
シノニドジェルを使用するうえで好ましい結果が得られた。
実施例4;扁平苔癬に関連した剥離性歯肉炎
実施入れ1のフルオシノニドジェルを扁平苔癬に関連した剥離性歯肉炎の患者
数人に処方したが、極めて好ましいことが判明した。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項
【提出日】平成10年8月8日(1998.8.8)
【補正内容】
特許請求の範囲
1.0.01ないし0.05%w/wのフルオシノニドまたはその生理学的に許容可能な
誘導体および少なくとも30%w/wの含水率がほぼ20%w/w以下であるモノオ
レイン酸グリセリンとからなる、口内粘膜塗布して粘膜付着性薄膜を形成させる
ための展着塗布可能な粘膜付着性局所用医薬組成物。
2.当該モノオレイン酸グリセリンがモノオレインとして存在する、請求項1に
おいて記載された組成物。
3.当該モノオレイン酸グリセリンの含水率がほぼ5%w/w以下である、請求
項1または2において記載された組成物。
4.当該モノオレイン酸グリセリンが実質的に水を含まないものである、請求項
3において記載された組成物。
5.当該モノオレイン酸グリセリンが50ないし70%w/wの量含まれている、前
記請求項のうちの何れか一項に記載された組成物。
6.20ないし60%w/wの白色軟質パラフィンを含有する、前記請求項のうちの
何れか一項に記載された組成物。
7.該白色軟質パラフィンが30ないし50%w/wの量含まれている、請求項6に
おいて記載された組成物。
8.0.015ないし0.035%w/wのフルオシノニド、50ないし70%w/wのモノオ
レイン酸グリセリンおよび合計が100%w/wとなる白色軟質パラフィンとから
なる、請求項7において記載された組成物。
9.フルオシノニドまたはその生理学的に許容可能な誘導体をほぼ20%以下の含
水率のモノオレイン酸グリセリンと一緒に口内潰瘍、頬粘膜、舌、口蓋、歯肉や
唇の炎症や病変を治療するかまたは予防するための展着塗布可能な、局所用医薬
品を製造するために使用する用途.
10.口内アフタ性潰瘍、口内粘膜炎(無顆粒球性壊死性粘膜炎を含む)、口内ク
ローン病、口顔肉芽腫、瘢痕性類天疱瘡、口内糜爛性扁平苔癬、例えば剥離性歯
肉炎や扁平苔癬に伴う歯肉炎などの歯肉炎、および口内水疱糜爛病を治療するか
または予防するための請求項9において記載された用途。
11.有効量のルオシノニドまたはその生理学的に許容可能な誘導体および含水
率がほぼ20%w/w以下であるモノオレイン酸グリセリンとを含んでなる医薬処
方物を潰瘍、病変または炎症粘膜の上に局所的に展着させることからなる、口内
潰瘍、口腔の炎症または病変を治療するための方法。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項
【提出日】平成10年10月26日(1998.10.26)
【補正内容】
フルオシノニド含有経口組成物
本発明は、口内潰瘍や口腔の炎症や病変の治療または予防に使用する展着塗布
可能な局所組成物を製造するためにモノオレイン酸グリセリンを使用する用途に
係る。具体的には、本発明は、フルオシノニドおよびモノオレイン酸グリセリン
とからなる局所組成物に係る。
口内潰瘍や口腔内部の他の病変や炎症は、極めて苦痛の大きいものになり得る
。口内潰瘍を治療するため種々の製剤が存在する。例えば、カルベノキソロンナ
トリウムは、中程度の種々の口内病変の治癒を促進するために有用であり、コル
チコステロイドを含有するトローチ剤や口内ペースト剤が、アフタ性の非特異的
潰瘍を治療するために使用されており、更にはサリチル酸エステルが中程度の炎
症性で、痛みのひどい口内病変を治療するために使用することが出来るのであり
、また塩酸ベンジダミンは、局所的な抗炎症と鎮痛効果があり、口内潰瘍を治療
するマウスウオッシュまたはスプレー剤として使用されている。口内潰瘍をスプ
レー剤、トローチ剤やマウスウオッシュなどの製剤で口内潰瘍を治療する際の困
難は、当該製剤の有効性成分が当該潰瘍と一時的にしか接触しない、ということ
である。ゼラチンをベースとするペースト剤は、非感染潰瘍に対して保護効果を
有しているが、かかる製剤を用いても、当該病変部に長期間滞留させることは難
しい。
粘膜保護剤の一つの例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペ
クチンおよびゼラチンとを含有するオラベースTM(OrabaseTM)がある。しかし
ながら、この組成物は、口内感が砂の様であって不快である。
フルオシノニドは、種々の皮膚疾患を治療するために局所的に使用されるコル
チコステロイドの一種であり、通常はクリーム、ジェル、ローション、軟膏また
は0.05%を含む頭皮用途剤として使用されている。
Arch.Dermatol.vol.116、Aug 1980、pp.898−901において、フルオシノニ
ドは、口内水疱糜爛性疾患を有効に治療するための粘着基剤に使用されている。
Oral Surg.Med.Oral Pathol.1993;75:181−5においては、フルオシノニドは
やはり粘着基剤に使用されているのてあるが、この場合は口内扁平苔癬を
治療するために使用されている。かかる粘着基剤は、白色軟パラフィン中に40%
のヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)を配合したものであ
った。
本発明者は驚くべきことに、フルオシノニドまたはその生理学的に許容可能な
誘導体と展着塗布可能な粘膜付着性ベースとしてモノオレインなどのモノオレイ
ン酸グリセリンとからなる口内潰瘍、口腔の炎症や病変を治療するための有効な
医薬品を見出したのである。かかるモノオレイン酸グリセリンは、例えば潰瘍の
表面上において薄いフィルム状として好便に展着塗布されるのであり、当該潰瘍
粘膜と付着性の結合を形成するのであるが、かかる結合が有効成分を当該潰瘍と
長期間に亙って接触させるのである。
モノオレインは、主としてモノオレイン酸グリセリンからなる、オレイン酸や
他の脂肪酸のグリセリンエステル類の混合物である。モノオレインの商業製品は
、イーストマンケミカル(例えばイギリス、ヘメルヘンプステッドまたは米合衆
国、デンバーに所在する)からミベロールTM(MyverolTM)なる商標で販売され
ている。ミベロールTMに対してメーカーが推奨している用途は、以下の通りであ
る:即ち、徐放性製剤処方、局所的浸透促進、水溶性薬物のオイルマトリックス
中への可溶化および徐放性ミクロスフェアーてある。モノオレインは、通常は完
全に水和された立方相(ほぼ40%まての水を含有する)に製剤化されると、有利
な徐放性を現出する(J.Phy.Chem.1989、93、7304−7314およびEP−A−03146
89)。
モノオレインとメトロニダゾール(抗細菌剤)などの有効成分とを含んでなる
組成物は、EO−A−0671175および相当するUS−A−5261164において歯周病を治
療するための徐放性製剤として記載されている。かかる組成物は、歯周ポケット
内部に好ましくは注射器によって注入される。かかる製品は、エリゾールTM(El
yzolTM)なる商標で販売されおり、慢性歯周病を治療するために使い捨てアプリ
ケーターと一緒に出荷されている。モノオレインのこのような歯周関係の用途は
、J.Clin.Periodontal 1992;19:687−692において開示されている。
Pharmaceutical Technology Europe Feb 1995、p14−16において、モノオレイ
ンの種々の相が記載されている。主たるものとしては、ほぼ2/3の脂質
または病変を局所的に治療するための展着塗布可能な医薬を製造・調製するため
に使用する用途。
3.有効量のフルオシノニドまたはその生理学的に許容可能な誘導体および含水
率がほぼ20%w/w以下であるモノオレイン酸グリセリンとを含んでなる医薬処
方物を潰瘍、病変または炎症粘膜の上に局所的に展着させることからなる、口内
潰瘍、口腔の炎症または病変を治療するための方法。
4.フルオシノニドか、瘢痕性類天疱瘡、口内糜爛性扁平苔癬、例えば剥離性歯
肉炎や扁平苔癬に伴う歯肉炎などの歯肉炎を特に治療することが可能であること
を見出したので、本発明のまた別の局面は、かかる口内疾病の治療を行うための
薬剤(如何なる組成にもおける)を製造するためにフルオシノニドを使用する用
途に係るのである。
次に本発明を下記する組成に言及して実施例によって説明する。
実施例1 有効成分 %w/w
フルオシノニド 0.025
他の成分
ミベロールTM(MyverolTM)18−99 60.0
(モノグリセライド)
白色軟質パラフィン(VasolineTM) 39.975
合計: 100.00
実施例2 剥離性歯肉炎として発症している小児瘢痕性類天疱瘡
痛みを伴う紅班性歯肉炎に罹患し、水疱形成の病歴を有する14才の少女。良性
の粘膜瘢痕性類天疱瘡(歯肉に局在)の診断が行われた。この患者は、当初はト
リアムシノロンとクロールテトラサイクリンとを含むマウスリンスで治療を受け
ていた。この治療は、その後実施異例1に従った粘膜付着性フルオシノニド組成
物で置換されたが、この患者は6週間一日4回歯肉にこの組成物を塗布するよ
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