JP2001508038A - 粘膜表面および身体組織に付与可能な薬学的ゲル調製物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、付与すると粘膜表面および身体組織に接着してフィルムを形成し、付与部位、周辺身体組織、および体液の保護および薬剤の送達を提供する、非水溶性薬学的キャリアゲルに関する。ゲルは、揮発性または拡散性の非水溶媒、および少なくとも１種の非水溶性アルキルセルロールまたはヒドロキシアルキルセルロースを含む。生体接着重合体もまた添加され得る。ゲルは使用しやすさとともに有効な滞留時間を提供する。滞留時間はキャリアの侵食速度を調整するように働く成分を添加することによって調整され得る。

Description

【発明の詳細な説明】 粘膜表面および身体組織に付与可能な薬学的ゲル調製物 発明の分野 本発明は、一般的に、薬理学的に適合性の有機溶媒に可溶化されたフィルム形 成水不溶性重合体、生体接着重合体、および活性薬剤から作製された薬学的調製 物、ならびにそれらの使用方法に関する。粘膜表面または身体組織への付与に際 して、調製物は処置部位への薬物送達を提供すると同時に、実質的な治療生産(p roduct)層を提供する。 発明の背景 身体組織、疾患、負傷の、局所的処置は、迅速に処理するために、特別な薬学 的成分が処置部位に有効な時間、維持されることが必要である。自然の体液が局 所的に付与した薬学的成分をすぐに洗い流す性質を持つとすれば、湿った粘膜組 織の局所的処置には問題がある。口内では唾液、粘膜組織の自然の置換、および 食物、飲み物の摂取や会話時の動きが、薬学的キャリアの効果及び滞留時間を制 限するという問題があった。 生体接着キャリアは、当該分野で公知であり、ゲル、ペースト物、錠剤、およ びフィルムを含む。しかし、これらの製品は効果的、かつ市販的に適切な薬学的 送達デバイスとしての好ましい特性のひとつ、あるいはいくつかを欠落し得る。 生体接着キャリアの使用者によって好ましい幾つかの特性の中には、水侵食性、 処置部位への取扱いと付与が容易であること、使用が容易であること、異物感が 最小限であることが含まれている。粘膜表面の処置のために効果的、かつ使用者 に負担がかからないような他の好ましい特性としては、薬学的に認可された成分 、または材料の使用；付与時の粘膜表面上への即時的な接着；患部組織の保護、 または薬学的成分の送達のための滞留時間が増加できること；および患部組織か らの送達デバイスの除去が容易かまたは送達部位での送達デバイスの自然溶解が 含まれる。 粘膜組織、およびとりわけ口腔での付与に使用される生体接着ゲルは当該分野 で公知である。一例として、米国特許第5,192,802号では、ナトリウムカルボキ シメチルセルロースとキサンタンガムの調合物から製造された生体接着性の歯発 生(teething)ゲルが記載されている。このゲルは、口腔潰瘍傷や熱性疱疹、およ び痔疾の処置にも使用可能性を有し得る。しかし、この種類の薬学的キャリアは 唾液のような体液がそれを処置部位からすぐに洗い流すとすれば、非常に限られ た滞留時間しか有さない。生体接着ゲルについては米国特許第5,314,915号;第5, 298,258号および第5,642,749号にも記載がある。これらの特許に記載されている ゲルは、水性または油性の媒体と、異なるタイプの生体接着剤とゲル化薬剤を使 用している。 義歯を固定するためのペーストは別のタイプの当該分野で公知の生体接着製品 である。しかし、これらの調製物は、組織の保護や薬物の局所的送達よりも、局 所麻酔薬のような薬剤は、歯肉痛を軽減するために、このペースト中に使用され 得るが、義歯をガムに固定するために接着性が主として使用される。米国特許第 4,894,232号と第4,518,721号は義歯を固定するペーストを記載している。米国特 許第4,518,721号にはナトリウムカルボキシメチルセルロースとポリエチレング リコール中のポリエチレンオキシドとの組合せが記載されている。 ペーストは、フィルム状保護材として、および薬物送達システムとしても使用 されている。フィルム形成および接着特性を持っている一例は、商品名Orabase ペースト状である。成分はグアルゴム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース 、トラガカントゴムおよびペクチンを含む。それは、適用領域にしびれを与える にも関わらず、そのフィルム形成能と生体接着性は続かない。従って、この製品 には限られた滞留時間しかない。 生体接着錠剤は米国特許第4,915,948号に記載がある。このデバイスで用いら れる水溶性の生体接着物質はキサンタンガムまたはペクチンをポリオールのよう に接着性を促進させる物質と組合わせて使用している。生体接着錠剤を用いるこ とにより滞留時間は改善されるが、それらは特に口腔での使用の場合、錠剤の堅 さ、サイズが大きいこと、および遅い溶解時間のために不快感を与え、使用者に 都合が悪い。生体接着錠剤は、米国特許第4,226,848号;第4,292,299号;第4,250, 163号にも記載され、平均厚さが0.2から2.5mmの単層、または二層のデバイスで ある。これらの特許に記載の生体接着錠剤は、セルロースエーテルのような非接 着性の成分、ポリアクリル酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、または ポリビニルピロリドンのような生体接着成分、および錠剤化のための結合剤を使 用している。セルロース誘導体は水溶性であり得るか、または、水溶性でない。 特許第4,292,299号で請求されるセルロース材料は、メチルセルロース、ヒドロ キシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。 より薄く可撓性であり、従って異物感が減少する包帯、あるいは生体接着性の 積層フィルムの使用が、米国特許第3,996,934号と第4,286,592号に記載されてい る。これらの製品は、皮膚または粘膜を経て薬剤を送達するのに使用される。積 層フィルムは通常、接着性の層、蓄積層、裏張り層を含む。所定の速度で一定時 間の間皮膚を通して薬剤を放出するように設計された生体接着性のデバイスは、 通常、水溶性でなく、それゆえに体液によって溶解されないか洗い流されない。 皮膚を通しての薬剤の送達のためのフィルムシステムに加えて、粘膜表面上の 使用のためのフィルム送達システムがまた、公知である。これらのタイプのシス テムは、水に不溶性で通常、積層、押し出しまたは多層のフィルムであり、米国 特許第4,517,173号;第4,572,832号;第4,713,243号;第4,900,554号;第5,137,729 号に記載がある。特許第4,517,173号には、薬剤層、低水溶性の層、および中間 層を含む少なくとも３つの層からなる膜接着性フィルムの記載と請求がある。薬 剤層は、薬剤、ならびにヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、お よびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されたセルロース誘導体を含 む。低水溶性の層は、低水溶性の脂肪酸と一種類以上のセルロース誘導体とを組 合せて作られ、そして中間層はセルロース誘導体から作られる。特許第4,572,83 2号は頬側送達用の軟質フィルムに関し、これは水溶性タンパク質、ポリオール 、および多価アルコール（例えばセルロース、および多糖類）の組合わせ使用に よって作られ、そしてまた、着色料や香料を用いることを教示している。特許第 4,713,243号には、40〜95％の水溶性のヒドロキシプロピルセルロース、5〜60％ の水不溶性のエチレンオキシド、0〜10％の水不溶性のエチルセルロース、プロ ピ ルセルロース、ポリエチレンまたはポリプロピレンと、医薬とから製造される単 層または多層の、生体接着性の薄いフィルムの記載がある。記載されているフィ ルムは、3層の積層体であり、生体接着層、蓄積層、および水不溶性である外側 の保護層を含む。特許第5,137,729号では全身的な薬剤を含有し、そして水に不 溶性の酢酸ビニルホモポリマー、アクリル酸ポリマー、およびセルロース誘導体 の混合物を含む口内の粘膜に適用できる軟質の接着性フィルムを教示している。 最後に、特許第4,900,554号では、アクリル酸ポリマー、水に不溶性のセルロー ス誘導体、および薬物調製物の混合物を含む接着層、ならびに水に不溶性または 難溶性の裏張り層を有する、口腔内での使用のためのデバイスの記載がある。接 着層は薬剤を含有し、そして粘膜表面への適用に際して薬物を送達する。 前出の例は、固形投与形態または水溶性/水性媒体キャリアのずれかを利用す る。非水性キャリアの使用もまた公知である。米国特許第4,381,296号は、タン ニン酸、サリチル酸、およびホウ酸のエタノール懸濁液を記載している。この組 合わせは、ヘルペスウイルス感染の処置のために使用される。エタノールが「成 分と反応してそれらの効果を減少させず、かつ皮膚に刺激を与えない液体」であ るとすれば、キャリアとして、そして成分を保全するために作用する。濃縮剤ま たはゲル化剤は、この調製物に組み込まれていない。米国特許第5,081,157号お よび同第5,081,158号は、ヒドロキシプロピルセルロース、非毒性揮発性溶媒、 溶媒には溶解性であるが体液、水、に体温では溶解性ではないエステル化剤、お よび医薬成分から作られる組成物を記載している。架橋剤もまた使用され得る。 続く適用および空気乾燥により、インサイチュでフィルムが形成する。特許第5, 081,158号に記載されるように、組成物およびインサイチュで身体組織上にフィ ルムを形成する方法に関して、「アルキルまたはヒドロキシアルキル置換セルロ ースは、ヒドロキシプロピルセルロースの置換に適さない」(第２欄、第28〜31 行)。 JP56-100714は、錠剤の創成によるコーティング層中の薬用層の不均等な分配 を含む調製物を記載している。コーティング層は粘膜に接着し、セルロースエー テル、またはアクリル酸ポリマーもしくはその塩を含有する。薬用層は、脂質お よび油、ワックス、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、多価アルコールま たはグリセロールエステルのような水不溶性物質を含む軟膏のベースを含んでい る。界面活性剤と活性構成成分も薬用層に含まれる。 発明の要旨 本発明は、揮発性または分散性溶媒および非水溶性重合体を利用し、そして活 性薬学的成分を輸送する、粘膜表面および身体組織への付与のための非水溶性粘 膜接着ゲルに関する。典型的には、組成物は、少なくとも１種の水不溶性アルキ ルセルロールまたはヒドロキシアルキルセルロース、揮発性非水溶媒、および少 なくとも１種の活性薬剤を有する。生体接着重合体もまた添加され得る。付与に 際して、ゲルは接着フィルムを形成し、処置部位の保護と付与部位、周辺身体組 織および体液への薬剤の送達とを提供する。粘膜表面または身体組織の保護方法 および薬剤の局所的送達方法もまた提供される。ゲルは有効な滞留時間を提供し 、かつ付与および使用しやすい。侵食性(erodable)薬学的キャリアを所望する場 合、侵食性(erodability)の速度を調整するように働く成分が、滞留時間を変え るために添加され得る。 発明の詳細な説明 本明細書中で使用される、用語「水侵食性(water-erodable)」は、粘膜組織の ような水性媒体中で経時的に侵食される成分またはキャリアを意味する。水中で のそのような侵食は、溶解、分散、摩擦、重力などのような因子によるものであ り得る。 本明細書中で使用される、用語「侵食性(erodability)の速度」または「侵食 速度」は、薬剤のキャリアからの放出の時間調整(放出プロファイル)ならびに経 時的なキャリア自身の侵食の時間調整(キャリアの寿命または滞留時間)を意味す る。本明細書中に記載されるように、侵食性の速度は、キャリア中の成分のタイ プおよび量、ならびにキャリア中の添加物または賦形剤のような因子に基づく。 キャリアの成分が非常に水溶性である場合において、成分の侵食性の速度はその 溶解速度とほとんど等しい。 本発明において、薬学的キャリアとして作用し、かつ粘膜表面および身体組織 に接着する新規非水溶性ゲルが提供される。１種以上の薬学的化合物がゲル中に 組み込まれ得る。本発明は、特に粘膜表面および皮膚のような身体組織の局所的 処置における使用を提供する。粘膜表面または皮膚への付与および接着に際して 、揮発性または非水溶媒が蒸発し、拡散し、または周辺組織に侵入し、そしてフ ィルムが形成される。フィルムは、処置部位、周辺身体組織、および体液の効果 的な薬物送達もまた提供しながら、処置部位の保護を提供する。経時的に、フィ ルムは侵食されて無くなる。 侵食時間は、キャリアの侵食性の速度を調整するように働く成分を添加するこ とにより調整調整可能である。有用な成分は、ゲル媒体に溶解性であるがしかし 水に溶解する物質である。しばしばそのような物質は、水性媒体または体液の存 在下で有利に生分解性である。この様式において、キャリアは自然に分解され、 そしてキャリアの滞留時間は、所望の付与に依存して調整される。適切な成分は 、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリオルトエス テル、ポリホスファゼン、ならびにそれらの誘導体および混合物を含む。 本発明の所望の性質が、少なくとも１種の水不溶性の、薬理学的に認可された 、または食用の、アルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルセルロースと、 揮発性または非水溶性の薬理学的に認可された溶媒との組合わせで達成される。 生体接着性を有することが知られている１種以上の重合体もまた、調製物に添加 され得る。水不溶性であるが水性媒体中で分解されることが知られている１種以 上の重合体もまた、調製物に添加され得る。そのような重合体は、例えば、ラク チド-グリコリドコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ ホスファゼン、酢酸セルロース、酢酸ビニルポリマー、およびポリイソブチレン である。組合わせにより、粘膜および皮膚に接着可能な非水溶性ゲルが得られる 。増粘剤(thickening)、着色剤、香料、または可塑剤もまた使用され得る。付与 に際して、溶媒が蒸発し、拡散し、または周辺組織に侵入し、そしてフィルムが 形成される。唾液のような体液がゲルを処置部位から洗い流す傾向を与えるとす れば、非常に限られた滞留時間を有する、当該分野で公知の生体接着ゲルおよび ペーストとは異なり、本発明は、そのフィルム性粘稠性(consistency)およびそ の ースの系であり、そして結果として、付与に際して形成されたフィルムは、約数 秒ですばやく洗い流される。'296号特許において記載されているヘルペスウイル ス感染の処置のための非水性ゲルは、タンニン酸、サリチル酸、およびホウ酸の エタノール懸濁液を記載している。使用された成分の化学反応に依存するこの処 方物とは異なり、本発明は、ポリマーの所望の接着および／または適切な溶媒で のフィルム形成能により選択されたポリマーの特定の組合わせに依存している。 最後に、'157号および'158号特許において記載されている、ヒドロキシプロピル セルロール、非毒性揮発性溶媒、およびサリチル酸またはタンニン酸のようなエ ステル化剤から作られるフィルム形成ゲルは、その成分の間の化学反応に依存し ている；本発明は依存しない。重要なことは、'157号および'158号特許は、「フ ィルム形成の機構はヒドロキシプロピルセルロースに特異的である」と記述して 、ヒドロキシプロピルセルロース以外のアルキルセルロース誘導体の使用を避け て教示していることである。メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、 およびヒドロキシブチルセルロースのような、密接に関連したアルキルまたはヒ ドロキシアルキル置換セルロースは、HPCの置換に適していない。」(第２欄、26 〜31行)。この避けられた教示にもかかわらず、本発明は実際、ヒドロキシプロ ピルセルロース以外のアルキルセルロース誘導体を、非毒性揮発性溶媒中、エス テル化剤を必要とせずにフィルム形成成分として利用する。 また、固形性、かさ高さ、および遅い溶解時間により、有効な滞留時間を提供 するが、使用者の不快感および口腔での異物感という短所もまた有する、当該分 野で公知の生体接着錠剤とも異なり、本発明は異物感が非常に限られ、そしてほ とんど存在しないゲルである。 溶媒の散逸に際して形成されるフィルムの滞留時間は、いくつかの要因(付与 されたゲルの量、ならびに組成物を作製するために使用された成分とその相対的 割合とを含む)に依存する。異なる分子量を有する、または異なる化学的反応性 のポリマーの使用は、例えば、フィルムの溶解速度に影響を及ぼし得る。本発明 により達成され得る滞留時間は、特定の処方に依存して、数分から１日まで、そ して好ましくは15分〜数時間までの範囲である。有効な薬物送達のための所望の 滞留時間は、特定の薬物の特徴に依存するが、しかし通常は少なくとも20〜30分 から数時間である。薬物放出の速度は、キャリアゲルおよびその成分の相対的割 合の特徴、ゲルに組み込まれた薬剤の総量、特定の付与部位、ならびに特定の薬 物または薬物の組合わせの物理的および化学的特徴のような因子に依存する。 上記で記述のように、本発明の組成物は、少なくとも１種の水不溶性、薬理学 的に認可された、アルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルセルロースを含 む。本発明で使用するアルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルセルロース 重合体は、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ブチル セルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、お よびエチルヒドロキシエチルセルロースを、単独または組合わせて含む。エチル セルロース重合体についての、好ましい特徴は、42〜52％のエトキシル含有量、 そしてより好ましくは44〜50％のエトキシル含有量、および80/20トルエン/エタ ノール溶液中５重量％のポリマー、２〜500cpsの粘度、そしてより好ましくは４ 〜400cpsの粘度を含む。さらに、可塑化剤または架橋剤が、重合体の特性を改変 するために使用され得る。例えば、エステル(フタル酸ジブチルまたはフタル酸 ジエチルなど)、アミド(ジエチルジフェニル尿素など)、植物油、脂肪酸および アルコール(オレイン酸およびミリスチン酸など)が、セルロース誘導体との組合 わせにおいて使用され得る。 本発明で使用するための、揮発性、非水性の薬理学的に認可された溶媒は、良 好な浸透特徴を有する。いくつかの例は、低級アルキルアルコール(メタノール 、エタノール、およびイソプロピルアルコールなど)、エトキシジグリコール、 および1メチル-2ピロリジン、揮発性シリコーンまたはエアロゾル噴射剤(フルオ ロカーボン、ジメチルエーテル、ヒドロクロロフルオロカーボン-22、1-クロロ- 1,1-ジフルオロエタン、1,1-ジフルオロエタン、および1,1,1-トリフルオロ-2- フルオロエタンなど)を、単独または組合わせて含む。本発明で使用するための 好適な溶媒は、10〜50部の95％エタノールおよび０〜５部の水の混合物であり、 そしてより好ましくは10〜15部の95％エタノールおよび１〜３部の水の混合物で ある。 本発明の薬学的成分は、単独薬剤、もしくは薬剤の組合わせを包含する。単独 、 もしくは組合わせて使用され得る薬剤には、抗炎症鎮痛剤、ステロイド性抗炎症 剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔薬、殺菌剤および消毒剤、血管収縮剤、止血剤、 化学療法剤、抗生物質、角質溶解剤、焼灼剤、抗ウイルス剤、抗リウマチ薬、抗 高血圧薬、気管支拡張薬、抗コリン作用薬(anticholigernic)、抗貧血(antimeni mic)化合物、ホルモンおよび高分子、ペプチド、タンパク質、およびワクチンを 包含する。 抗炎症鎮痛剤の例には、アセトアミノフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸 モノグリコール、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン 、ジクロフェナク、アルクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフ ェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、 スリンダク、フェンクロフェナク、クリダナク、フルルビプロフェン、フェンチ アザク、ブフェキサマック、ピロキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブ タゾン、クロフェゾン、ペンタゾシン、メピリゾール、チアラミド塩酸塩などが 挙げられ、ステロイド性抗炎症剤の例には、ヒドロコルチゾン、プレドニソロン 、デキサメサゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、 酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニソロン、メチルプレドニソロン、酢酸デキ サメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、フルメタゾン、フルオロメト ロン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、フルオシノニドなどが挙げられる。 抗ヒスタミン剤の例としては、ジフェンヒドラミン塩酸塩、サリチル酸ジフェ ンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン塩酸塩、クロルフェニ ラミンマレイン酸イソチペンジル塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、プロメタジン 塩酸塩、メスジラジン塩酸塩などを包含する。局所麻酔薬の例としては、ジブカ イン塩酸塩、ジブカイン、リドカイン塩酸塩、リドカイン、ベンゾカイン、p-ブ チル(buthyl)アミノ安息香酸-2-（ジ（die）-エチルアミノ）エチルエステル塩 酸塩、プロカイン塩酸塩、テトラカイン、テトラカイン塩酸塩、クロロプロカイ ン塩酸塩、オキシプロカイン塩酸塩、メピバカイン、コカイン塩酸塩、ピペロカ イン塩酸塩、ジクロニン、ジクロニン塩酸塩などが挙げられる。 殺菌剤及び消毒剤の例には、チメロサール、フェノール、チモール、塩化ベン ザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ポビドンヨード、塩酸 セチルピリジニウム、オイゲノール、臭化トリメチルアンモニウムなどが挙げら れる。血管収縮剤の例には、硝酸ナファゾリン、テトラヒドロゾリン塩酸塩、オ キシメタゾリン塩酸塩、フェニルエフェリン塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩などを 包含する。止血剤の例には、トロンビン、フィトナジオン、硫酸プロタミン、ア ミノカプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロム、カルバゾクロム硫酸ナトリ ウム、ルチン、ヘスペリジンなどを包含する。 化学療法剤の例には、スルファミン、スルファチアゾール、スルファジアジン 、ホモスルファミン、スルフィソキサゾール、スルフィソミジン、サルファメチ ゾール、ニトロフラゾンなどが挙げられる。抗生物質の例には、ペニシリン、メ チシリン、オキサシリン、セファロチン、セファロリジン(cefalordin)、エリス ロマイシン(erythromcycin)、リンコマイシン、テトラサイクリン、クロロ(chlo r)テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、クロラムフェ ニコール、カナマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、バシトラシン 、シクロセリンなどが挙げられる。 角質溶解剤の例には、サリチル酸、ポドフィルム樹脂、ポドリフォックス(pod olifox)、およびカンタリジンが挙げられる。焼灼剤の例は、クロロ酢酸、およ び硝酸銀が挙げられる。抗ウイルス剤の例には、プロテアーゼ阻害剤、チミジン (thymadine)キナーゼ阻害剤、糖もしくは糖タンパク質合成阻害剤、構造タンパ ク質合成阻害剤、接着および吸着阻害剤、およびヌクレオシド類似体（例えば、 アシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル）が挙げられ る。 タンパク質、ペプチド、ワクチン、遺伝子などの例には、ヘパリン、インスリ ン、LHRH、インターフェロン、オリゴヌクレオチド、カルシトニン、およびオク テオトリド(octeotride)を包含する。 さらに、１種以上の生体接着性を有することが知られている重合体が組成物に 組み込まれ得る。重合体は薬理学的に認可されるか、または食用成分として許容 されるべきである。接着が特定の薬物もしくは薬物内容、特異的な付与部位、ま たは特異的粘膜組織による理由のために特に有効であるべきである場合に、生体 接着重合体の使用はフィルムの接着性を強化する。本発明における使用のための 生体接着性を有するいくつかの重合体は、ポリアクリル酸、架橋されたまたはさ れていないポリビニルピロリドン、およびカルボキシメチルセルロースナトリウ ムを、単独でまたは組合わせて含む。さらに、ゲルの侵食が望ましい場合、水性 媒体または体液中で生分解性(bioderodable)である物質が用いられる。適切な物 質は、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリオルト エステル、ポリホスファゼン、ならびにそれらの誘導体および混合物を含む。 透過促進剤もまた、処置部位における薬物の吸収を改善するために使用され得 る。本発明において使用するための透過促進剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、グ リココール酸ナトリウム、アゾン(azone)、EDTA、コール酸ナトリウム、5-メト キシサリチル酸ナトリウム、および他の当該分野で公知のものを含む。 本発明の成分材料の相対的割合は、薬物または薬物の組合わせの型、特定の標 的処置部位、溶媒、および使用される特定の重合体に依存して、変化し得る。好 ましくは、溶媒または溶媒の組合わせは、組成物の50〜80重量％の間からなる。 より好ましくは、溶媒は60〜70重量％の間からなる。フィルム形成ポリマーまた はポリマーの組合わせは、好ましくは組成物の４〜20重量％の間で、そしてより 好ましくは、６〜12重量％の間からなる。活性薬剤または薬剤の組合わせは、0. 1〜25重量％の間で、より好ましくは、0.2〜20重量％の間からなる。必要に応じ て、生体接着重合体が使用され得、そして０〜10重量％の間で、より好ましくは １〜８重量％の間からなるべきである。生分解性物質が用いられる場合、代表的 には、それは組成物全体の約０〜約10重量％、好ましくは約１〜約８重量％から なる。任意の香料、着色剤、または濃縮剤および／または透過促進剤が、０〜３ 重量％の間で、より好ましくは0.5〜2.5重量％の間からなるべきである。 ゲルの付与に際して形成されるフィルムの特性(厚さ、引張り強さ、および侵 食速度など)は、ゲルが付与される組織の性質、付与されるゲルの量、処置部位 または周辺範囲の唾液または他の体液の量、接触表面、および他の生理学的な因 子のような因子に大きく依存し得ることを考慮して、記載されない。これらの生 理学的要因の多くは再現不可能であるために、エキソビボまたはインビトロで得 られたフィルムの機械的特性はインサイチュで得られたものと非常に異なってお り、そして未だに特徴づけられていない。しかしながら、インビボで得られたフ ィルムの特性はゲルの処方を介して、ならびに可塑化剤の添加、架橋剤の使用、 または残留する溶媒の量によって、調整され得る。 本発明のゲルを作成するために、種々の成分が選択された溶媒に溶解される。 １種以上の成分が溶液中に存在しない可能性により、懸濁液もまた形成され得る 。ゲル化の工程は、どの時点においてでも行われ得、そして例えば、特別な成分 の添加、pHの変化、温度の変化、または経時によって、引き起され得る。エアロ ゾル噴霧剤については、処方物は容器中では溶液であり得、調剤時にゲル化する 。 溶液およびゲルは、ゲルが実質的に均一である限り、すなわち薬剤がゲル媒体 内で実質的に均一に分配される限り、当該分野で公知の種々の方法により調製さ れ得る。当業者に明らかなように、エアロゾル噴射剤が用いられる場合、適切な 圧、割合、および容器が必要である。調製に際して、ゲルは噴霧、浸漬(dipping )、または指、綿棒、もしくは任意の型の付与器による直接の付与によって処置 部位へ付与される。 本発明の薬学的キャリアを使用する、粘膜表面および身体組織の処置方法もま た提供される。１つの実施態様において、粘膜表面または身体組織の保護方法お よび薬剤の局所的送達方法は、少なくとも１種の水不溶性アルキルセルロースま たはヒドロキシアルキルセルロースと、揮発性非水溶媒と、少なくとも１種の活 性薬学的成分とを有する、非水溶性フィルム形成薬学的キャリアを調製する工程 ；および噴霧、塗布、または指もしくは綿棒による直接の付与によって粘膜表面 または身体組織へ薬学的キャリアを付与する工程、を含む。別の実施態様におい て、この方法は、薬学的キャリアの調製において、少なくとも１種の生体接着性 を有する重合体の使用をさらに含む。好適な実施態様において、この方法は、エ チルセルロース、95％エタノールおよび水の混合物；ポリアクリル酸；および局 所麻酔剤の使用をさらに含む。 実施例１ 以下の成分を使用してエチルアルコールベースのゲルを調製した：65重量％の 95％エチルアルコール；0.8重量％のミント香料；８重量％のエチルセルロース ；2.2重量％のポリアクリル酸；５重量％の水(米国薬局方(USP))；15％のベン ゾカイン(米国薬局方)；および４重量％のメントール(米国薬局方)。透明な、黄 色がかった、フィルム形成能を有するゲルが形成された。 実施例２ 以下の成分を使用してエチルアルコール/エトキシジグリコールベースのゲル を調製した：55重量％の95％エチルアルコール；１重量％のミント香料；８重量 ％のエチルセルロース；２重量％のポリアクリル酸；15重量％のエトキシジグリ コール；15％のベンゾカイン(米国薬局方)；および４重量％のメントール(米国 薬局方)。ここで、２つの混合性溶媒の混合物はフィルムが形成する時間に影響 を与えた。95％エチルアルコールおよび水の混合物を溶媒として使用した実施例 １と比較して、このゲルのフィルム形成速度はより遅かった。 実施例３ 以下の成分を使用してエチルアルコールベースのゲルを調製した：75重量％の エチルアルコール；１重量％のミント香料；４重量％の、80/20トルエン/エタノ ール溶液中25℃で８cpsと12cpsとの間の粘度を有するエチルセルロースMw；４重 量％の、80/20トルエン/エタノール溶液中25℃で90cpsと110cpsとの間の粘度を 有するエチルセルロースMw；３％のポリアクリル酸；９重量％のエトキシジグリ コール；および４重量％のジクロニン。ここで、実施例１のゲルと比較して、２ つの異なるエチルセルロースグレードの使用は、より固くそしてより濃厚なコン システンシーを有するゲルを生成した。これはわずかに異物感を増加させた。 実施例４ 以下の成分を使用してエチルアルコール/1-メチル-2-ピロリドンベースのゲル を調製した：55重量％の95％エチルアルコール；1.5重量％のミント香料；26重 量％の1-メチル-2-ピロリドン；６重量％のエチルセルロース；2.5重量％のポリ アクリル酸；５重量％の水；および４重量％のメタノール(米国薬局方)。メチル ピロリドンの使用が風味を悪くしたために、風味を隠すためにより高い割合いの 香料を使用しなければならなかった。実施例１のゲルと比較して、このゲルは、 与えられた風味のために、使用者に受け入れられにくかった。しかしながら、こ のゲルの拡散速度は適切であり、そして良好なフィルムの形成を可能にした。 実施例５ 生体接着重合体としてポリビニルピロリドンを使用して、エチルアルコールベ ースのゲルを調製した。使用した成分は以下のとおりである：65重量％の95％エ チルアルコール；0.8重量％のミント香料；6.2重量％のエチルセルロース；４重 量％のポリビニルピロリドン；５重量％の水(米国薬局方)；15重量％のベンゾカ イン(米国薬局方)；および４重量％のメントール(米国薬局方)。ここで、生体接 着重合体として、ポリアクリル酸のかわりにポリビニルピロリドンを使用したこ とで、良好なフィルムを形成したが、しかし接着性はポリアクリル酸を使用して 得られたものよりも弱くなったようであった。 実施例６ 生体接着重合体としてカルボキシメチルセルロースナトリウムを使用して、エ チルアルコールベースのゲルを調製した。使用した成分は以下のとおりである： 75重量％の9５％エチルアルコール；１重量％のミント香料；８重量％のエチル セルロース；４重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウム；８重量％の水 (米国薬局方)；および４重量％のメタノール(米国薬局方)。ここで、カルボキシ メチルセルロースナトリウムが、ポリアクリル酸がエタノールに溶解するのと同 じ程度にはエタノールに溶解せず、そして部分的に懸濁液が形成されてゲルの接 着特性を変えると考えて、ポリアクリル酸のかわりにカルボキシメチルセルロー スナトリウムを使用したことで、接着性がより弱くなった。 実施例７ 以下の成分を使用してエチルアルコールベースのゲルを調製した：78重量％の 95％エチルアルコール；１重量％のミント香料；８重量％のエチルセルロース； ３重量％のポリアクリル酸；６重量％の水(米国薬局方)；0.1重量％のラウリル 硫酸ナトリウム；および3.9重量％のジクロニン(米国薬局方)。ここで、形成さ れたゲルは実施例１のゲルと似ていた。しかしながら、異なる麻酔剤(ベンゾカ インの代わりにジクロニン)を使用したことで、麻痺効果が弱くなった。 実施例８ 実施例１において提供された処方によるゲルを調製し、そして８人の健康なボ ランティアに投与した。参加者にごく少量のゲルを１本の指の先端に付与しても らい、次いで口腔内の１箇所にゲルをつけそして素早く広げて／こすりつけても らった。ボランティアに０〜３のスケール(ここで３は非常に良い、２は良い、 １は並み、０は劣っている)で、ゲルの扱いやすさ、およびその麻痺効果を記述 してもらった。ボランティアに、付与した部位でのフィルムの形成に必要な時間 、ならびにその滞留時間、および異物感を感じたか否かについてもまた記述して もらった。さらに、ボランティアに、ゲルの風味および全体的な効果についての 彼等の印象、ならびにゲルについての彼等の全体的な印象を、正(＋)または負( −)で記述してもらった。 結果を以下の表１に示す。 結果は、実施例１の処方物が、使用者に最小限度の異物感しか与えずに、付与 しやすく、かつ素早くフィルムを形成することを実証する。フィルムは、処置部 位および周辺組織の有効な麻痺をまた提供しながら、有効な薬物送達を提供する のに十分に長くしかるべき場所に留まる。 実施例９ 例１の処方物と比較して、その滞留時間、ならびに侵食および溶解のパターンを 含むフィルム特性について評価した。各製品を、ミクロスライド上にセットした 1/4インチ直径マスクに塗り広げた。ミクロスライドのセットを、室温で一晩放 置して乾燥させた。翌日、マスクを除去し、乾燥したフィルムを得た。次いで、 各ミクロスライドを300rpmで一定に撹拌した蒸留水の入ったビーカーに入れ、そ れによりフィルムを完全に浸した。 水に浸している間、ミクロスライド上のフィルムを観察した；結果を以下の表 ２に記載する： る傾向を有し、従ってフィルムまたは薬物蓄積所(depot)としてのそれらの存在 は、良好なフィルム形成能または滞留時間を有さない。これはその成分が水溶性 でありフィルム形成しないからであり得る。このことは、フィルムの小片がスラ イドから剥がれ落ちることを観察したことによって、急速なパターンの侵食およ び溶解を説明し得る。 架橋により形質転換されるフィルム形成材料の使用の結果であることを示した。 しかしながら、侵食は遅かったがフィルムの小片は経時的に剥がれ落ちることが 観察されたことを考慮すると、フィルムはわずかに不均一であるようである。本 発明の実施例１の処方物の場合において、フィルムは小片になって剥がれ落ちず に、むしろ均一なディスクのままであり、これは、フィルムのスライドガラスへ の接着が弱まることで、水がゆっくりと表面にそって流れた後にスライドから剥 がれ落ちた。 この実施例における水の使用が唾液のような体液の組成物を全体的には模倣し しておらず、そしてミクロスライドの表面が粘膜表面または身体組織物質を模倣 し得ないことを考慮して、この実施例はインビボでの滞留時間の測定の代替であ ることを意味しない。この実施例はインビトロで異なる製品を比較するために計 画された。基質としてのミクロスライドの使用が、標準的な身体の動きおよび体 液がおそらく乏しいフィルム形成能とともに組成物の侵食を促進する、インビボ での状況のように、組成物の機械的な支持を提供したことに注意することもまた 重要である。 実施例10 エアロゾル噴霧物を、40重量％のエタノールと40重量％のDYMEL 152Aとを混合 することによって調製する。この溶液に、４重量％のエチルセルロース、0.2重 量％のオレイン酸、および水を加えた。噴霧に際して、この処方物は直ちに皮膚 または粘膜組織に接着するフィルムを誘発する。 特定の実施態様が例示され記載されたが、種々の改変および変更が本発明の精 神および範囲から逸脱することなく成され得ることを、当業者は認識する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．粘膜表面および身体組織に接着し、かつ薬剤の処置部位への局所的送達を 提供する非水溶性フィルム形成ゲルであって、該ゲルは、少なくとも１種の水不 溶性アルキルセルロースまたは水不溶性ヒドロキシアルキルセルロース；非水溶 媒；および少なくとも１種の活性薬学的成分を含む、ゲル。 ２．少なくとも１種の生体接着性を有する重合体をさらに含む、請求項１に記 載のゲル。 ３．前記アルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルセルロースが、エチル セルロース、プロピルセルロース、ブチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロ キシブチルセルロース、またはエチルヒドロキシエチルセルロースを、単独また は組合わせて含む、請求項１に記載のゲル。 ４．前記溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エトキ シジグリコール、1-メチル-2-ピロリドン、揮発性シリコーン、フルオロカーボ ン、ジメチルエーテル、ヒドロクロロフルオロカーボン-22、1-クロロ-1,1-ジフ ルオロエタン、1,1-ジフルオロエタン、または1,1,1-トリフルオロ-2-フルオロ エタンを、単独または組合わせて含む、請求項１に記載のゲル。 ５．前記溶媒が、10〜50部の95％エタノールおよび０〜５部の水の混合物を含 む、請求項１に記載のゲル。 ６．前記生体接着性を有する重合体が、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリド ン、またはナトリウムカルボキシメチルセルロースを、単独または組合わせて含 む、請求項２に記載のゲル。 ７．透過促進剤をさらに含む、請求項１に記載のゲル。 ８．前記活性薬学的成分が、抗炎症鎮痛剤、ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタ ミン剤、局所麻酔薬、殺菌剤、消毒剤、血管収縮剤、止血剤、化学療法剤、抗生 物質、角質溶解剤、焼灼剤、抗ウイルス剤、抗リウマチ薬、抗高血圧薬、気管支 拡張薬、抗コリン作用薬(anticholigernic)、抗貧血(antimenimic)化合物、ホル モン、高分子、ペプチド、タンパク質、またはワクチンを、単独または組合わせ て含む、請求項１に記載のゲル。 ９．キャリアの侵食速度を調整するように働く成分をさらに含む、請求項１に 記載のゲル。 １０．前記キャリアの侵食速度を調整するように働く成分が、乳酸およびグリ コール酸のコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリホスフ ァゼン、およびそれらの混合物を含む、請求項９に記載のゲル。 １１．付与すると粘膜表面または身体組織に接着し、そしてフィルムを形成す る非水溶性ゲルであって、該ゲルはエチルセルロース、エタノール、ポリアクリ ル酸、および少なくとも１種の活性薬剤を含む、ゲル。 １２．前記ゲルが、エチルセルロース；50〜80重量％のエタノール；０〜10重 量％のポリアクリル酸；および0.1〜25重量％の活性薬剤を含む、請求項１１に 記載のゲル。 １３．前記活性薬剤が、抗炎症鎮痛剤、ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン 剤、局所麻酔薬、殺菌剤、消毒剤、血管収縮剤、止血剤、化学療法剤、抗生物質 、角質溶解剤、焼灼剤、またはレトロウイルス薬を、単独または組合わせて含む 、請求項１１に記載のゲル。 １４．キャリアの侵食速度を調整するように働く成分をさらに含む、請求項１ １に記載のゲル。 １５．前記キャリアの侵食速度を調整するように働く成分が、乳酸およびグリ コール酸のコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリホスフ ァゼン、およびそれらの混合物を含む、請求項１４に記載のゲル。 １６．粘膜表面または身体組織に接着し、かつ薬剤の処置部位への局所的送達 を提供する、非水溶性フィルム形成ゲルであって、該ゲルは、少なくとも１種の 水不溶性アルキルセルロースまたは水不溶性ヒドロキシアルキルセルロース；非 水溶媒；ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、またはナトリウムカルボキシ メチルセルロースのような、少なくとも１種の生体接着性を有する重合体；およ び少なくとも１種の活性薬学的成分を含む、ゲル。 １７．前記アルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルセルロースが、エチ ルセルロース、プロピルセルロース、ブチルセルロース、酢酸セルロース、ヒド ロキシブチルセルロース、またはエチルヒドロキシエチルセルロースを、単独ま たは組合わせて含む、請求項１６に記載のゲル。 １８．前記溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エト キシジグリコール、1-メチル-2-ピロリドン、揮発性シリコーン、フルオロカー ボン、ジメチルエーテル、ヒドロクロロフルオロカーボン-22、1-クロロ-1,1-ジ フルオロエタン、1,1-ジフルオロエタン、または1,1,1-トリフルオロ-2-フルオ ロエタンを、単独または組合わせて含む、請求項１６に記載のゲル。 １９．前記溶媒が、10〜50部の95％エタノールおよび０〜５部の水の混合物を 含む、請求項１６に記載のゲル。 ２０．前記活性薬学的成分が、抗炎症鎮痛剤、ステロイド性抗炎症剤、抗ヒス タミン剤、局所麻酔薬、殺菌剤、消毒剤、血管収縮剤、止血剤、化学療法剤、抗 生物質、角質溶解剤、焼灼剤、またはレトロウイルス薬を、単独または組合わせ て含む、請求項１６に記載のゲル。 ２１．粘膜表面または身体組織の保護および薬剤の局所的送達のための方法で あって： 非水溶性フィルム形成薬学的キャリアを、噴霧、浸漬、または指もしくは綿棒 による直接付与によって、該粘膜表面または身体組織に付与する工程であって、 ここで該薬学的キャリアが、水不溶性アルキルセルロースまたは水不溶性ヒドロ キシアルキルセルロース；非水溶媒；および活性薬学的成分を含む、工程を包含 する、方法。 ２２．前記薬学的キャリアが、少なくとも１種の生体接着性を有する重合体を さらに含む、請求項２１に記載の方法。 ２３．前記アルキルセルロースがエチルセルロースを含み；前記非水溶媒が95 ％のエタノールおよび水の混合物を含み；前記生体接着性を有する重合体がポリ アクリル酸を含み；そして前記活性薬学的成分が局所麻酔剤を含む、請求項２１ に記載の方法。 ２４．前記薬学的キャリアが、デバイスの侵食速度を調整するように働く成分 をさらに含む、請求項２１に記載の方法。 ２５．前記キャリアの侵食速度を調整するように働く成分が、乳酸およびグリ コール酸のコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリホスフ ァゼン、およびそれらの混合物を含む、請求項２４に記載の方法。 ２６．粘膜表面または身体組織の保護および薬剤の局所的送達のための方法に おいて使用するための非水溶性フィルム形成薬学的キャリアであって、該方法は 、該非水溶性フィルム形成薬学的キャリアを、噴霧、浸漬、または指もしくは綿 棒 による直接付与によって、該粘膜表面または身体組織に付与する工程を含み、こ こで該薬学的キャリアが、水不溶性アルキルセルロースまたは水不溶性ヒドロキ シアルキルセルロース；非水溶媒；および活性薬学的成分を含む、キャリア。 ２７．前記薬学的キャリアが、少なくとも１種の生体接着性を有する重合体を さらに含む、請求項２６に記載のキャリア。 ２８．前記アルキルセルロースがエチルセルロースを含み；前記非水溶媒が95 ％のエタノールおよび水の混合物を含み；前記生体接着性を有する重合体がポリ アクリル酸を含み；そして前記活性薬学的成分が局所麻酔剤を含む、請求項２６ に記載のキャリア。 ２９．前記薬学的キャリアが、デバイスの侵食速度を調整するように働く成分 をさらに含む、請求項２６に記載のキャリア。 ３０．前記成分が、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ポリカプロラクト ン、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、およびそれらの混合物を含む、請 求項２９に記載のキャリア。