DE69715433T2 - Pharmazeutische gelzusammensetzungen zur anwendung an muköse oberflächen undkörpergewebe - Google Patents

Description

FACHBEREICH DER ERFINDUNG
• Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein pharmazeutische Präparationen, die aus filmbildenden, wasserunlöslichen Polymeren in Lösung in pharmakologisch kompatiblen organischen Lösungsmitteln, bioadhäsiven Polymeren und einem pharmazeutischen Wirkstoff hergestellt sind, als auch Methoden zu deren Anwendung. Bei Aufbringung auf die Schleimhautoberfläche oder ein Körpergewebe bietet die Präparation eine substantive therapeutische Produktschicht bei gleichzeitiger Verabreichung des Wirkstoffs an die zu behandelnde Stelle.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
• Eine lokalisierte Behandlung von Körpergeweben, Erkrankungen und Wunden erfordert einen ausreichend langen Verbleib der spezifischen pharmazeutischen Komponente an der zu behandelnden Stelle. Da topisch aufgebrachte pharmazeutische Komponenten durch die natürlichen Körperflüssigkeiten oftmals schnell weggewaschen werden, hat sich die topische Behandlung feuchter Schleimhautgewebe als problematisch erwiesen. Im Mundbereich zählen Speichel, die natürliche Erneuerung des Schleimhautgewebes und Ess-, Trink- und Sprechbewegungen zu den Umständen, die die Wirksamkeit und Verweildauer der pharmazeutischen Träger einschränken.
• Bioadhäsive Träger sind im Fachbereich bekannt und umfassen Gele, Pasten, Tabletten und Filme. Diesen Produkten können allerdings ein oder mehrere der bevorzugten Eigenschaften für ein wirksames und kommerziell annehmbares pharmazeutisches Verabreichungssystem fehlen. Einige der Eigenschaften, die von den Anwendern bioadhäsiver Träger bevorzugt werden, sind Wassererodierbarkeit, einfache Handhabbarkeit und Auftragbarkeit an der Behandlungsstelle, als auch Komfortabilität bei minimalem Fremdkörpergefühl. Zu anderen bevorzugten Eigenschaften für ein wirksames und anwenderfreundliches Produkt zur Behandlung von Schleimhautoberflächen zählen die Anwendung pharmazeutisch erprobter Komponenten und Materialien; eine sofortige Haftung bei Auftrag an der Schleimhautoberfläche; eine erhöhte Verweildauer zum Schutz des betroffenen Gewebes oder zur Verabreichung der pharmazeutischen Komponente; und eine einfache Entfernung des Verabreichungssystems vom betroffenen Gewebe oder natürliche Auflösung des Verabreichungssystems an der Verabreichungsstelle.
• Bioadhäsive Gele, die zum Auftragen auf Schleimhautgewebe und insbesondere in die Mundhöhle verwendet werden, sind im Fachbereich bekannt. So ist z. B. in US- Patentschrift Nr. 5.192.802 ein bioadhäsives Zahngel beschrieben, das aus einer Mischung aus Natriumcarboxymethylcellulose und Xanthangummi besteht. Das Gel kann potentiell auch zur Behandlung von Lippengeschwüren, Fieberblasen und Hämorrhoiden angewandt werden. Diese Art von pharmazeutischem Träger erzielt jedoch nur eine sehr begrenzte Verweildauer, da es von Körperflüssigkeiten wie Speichel schnell von der zu behandelnden Stelle weggewaschen wird. Bioadhäsive Gele sind auch in US-Patentschriften Nrn. 5.314.915; 5.298.258 und 5.642.749 beschrieben. Die in diesen Patentschriften beschriebenen Gele verwenden ein wässriges oder öliges Medium und verschiedene Arten von bioadhäsiven und gelbildenden Agenzien.
• Zahnersatz-Haftpasten stellen eine andere Art von bioadhäsivem Produkt dar, das im Fachbereich bekannt ist. Diese Präparationen werden allerdings primär wegen ihrer haftenden Eigenschaften angewandt, um nämlich einen Zahnersatz am Gaumen zu halten, und weniger zum Schutz des Gewebes oder für die topische Verabreichung von Pharmazeutika, obschon auch Wirkstoffe wie Lokalanästhetika zur Linderung eines wunden Kiefers in der Paste Verwendung finden können. In US- Patentschriften Nrn. 4.894.232 und 4.518.721 sind Zahnersatz-Haftpasten beschrieben. Im .721-Patent ist eine Kombination von Natriumcarboxymethylcellulose und Polyethylenoxid in Polyethylenglycol beschrieben.
• Pasten werden außerdem als Schutzfilm und als Wirkstoff-Darreichungsträger verwendet. Ein Beispiel dafür filmbildenden und haftenden Eigenschaften stellt das unter dem Namen Orabase®-B im Handel befindliche Produkt dar, welches ein Dickgel oder Paste zur Linderung einer wunden Mundhöhle ist. Zu den Inhaltsstoffen zählen Guarmehl, Natriumcarboxymethylcellulose, Tragantgummi und Pektin. Obschon es eine Betäubung der Auftragsfläche bewirkt, halten das filmbildende Verhalten und die Biohaftung nicht vor. Folglich weist dieses Produkt eine begrenzte Verweildauer auf.
• Bioadhäsive Tabletten sind in US-Patentschrift Nr. 4.915.948 beschrieben. Das in diesem Träger verwendete wasserlösliche bioadhäsive Material besteht in einem Xanthangummi oder einem Pektin, kombiniert mit einem haftungsverstärkender Material wie einem Polyol. Obschon die Verweildauer bei der Anwendung als bioadhäsive Tabletten verlängert ist, sind diese nicht anwenderfreundlich, besonders nicht bei der Anwendung in der Mundhöhle, da sie unangenehme Empfindungen in Zusammenhang mit ihrer Festigkeit, Voluminosität und langen Auflösezeit erzeugen. Bioadhäsive Tabletten sind auch in US-Patentschriften Nrn. 4.226.848, 4.292.299 und 4.250.163 beschrieben, bei denen es sich um einschichtige oder zweischichtige Systeme mit einer mittleren Dicke von 0,2 bis 2,4 mm handelt. Die in diesen Patentschriften beschriebenen bioadhäsiven Tabletten verwenden eine nicht- haftende Komponente wie Celluloseether, eine bioadhäsive Komponente wie Polyacrylsäure, Natriumcarboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon und ein Bindemittel für Tablettierzwecke. Die Cellulose-Derivate können wasserlöslich sein oder auch nicht. Die beanspruchten Cellulosematerialien im .299-Patent sind Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydropropylmethylcellulose.
• Die Verwendung von Verbänden oder bioadhäsiv laminierten Filmen, die dünner und flexibel sind und daher ein vermindertes Fremdkörpergefühl erzeugen, ist beschrieben in US-Patentschriften Nrn. 3.996.934 und 4.286.592. Diese Produkte werden zur Verabreichung von Wirkstoffen durch die Haut oder Schleimhaut eingesetzt. Die laminierten Filme umfassen gewöhnlich eine Haftschicht, eine Speicherschicht und eine Verstärkungsschicht. Bioadhäsive Träger, die zur Freisetzung von Wirkstoff durch die Haut bei einer gegebenen Rate und über einen gewissen Zeitraum hinweg gestaltet sind, sind gewöhnlich nicht wasserlöslich und werden durch Körperflüssigkeiten nicht aufgelöst oder weggewaschen.
• Über Filmsysteme zur Verabreichung von Arzneistoff durch die Haut hinaus sind auch Filmverabreichungssysteme zur Anwendung auf Schleimhautoberflächen bekannt. Diese Art von Systemen, die wasserunlöslich sind und gewöhnlich in Form von laminierten, extrudierten oder Verbundfilmen vorliegen, sind beschrieben in US- Patentschriften Nrn. 4.517.173; 4.572.832; 4.713.243; 4.900.554 und 5.137.729. Im .173-Patent ist ein an einer Membran haftender Film beschrieben und beansprucht, der aus mindestens drei Schichten besteht, einschließlich einer pharmazeutischen Schicht, einer schwer wasserlöslichen Schicht und einer Zwischenschicht. Die pharmazeutische Schicht enthält den Wirkstoff und ein Cellulose-Derivat, gewählt aus Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Die schwer wasserlösliche Schicht besteht aus einer Kombination von ein oder mehreren Cellulose-Derivaten mit einer schwer wasserlöslichen Fettsäure, und die Zwischenschicht besteht aus Cellulose-Derivaten. Das .832-Patent bezieht sich auf einen weichen Film zur oralen Verabreichung, hergestellt durch die kombinierte Verwendung eines wasserlöslichen Proteins, eines Polyols und eines mehrwertigen Alkohols, wie zum Beispiel Cellulose und Polysaccharide, und lehrt darüber hinaus die Anwendung von Färbe- oder geschmacksverstärkenden Mitteln. Das .243-Patent beschreibt einen ein- oder viellagigen bioadhäsiven Dünnfilm, bestehend zu 40 bis 95% aus wasserlöslicher Hydroxypropylcellulose, zu 5 bis 60% aus wasserunlöslichem Ethylenoxid, zu 0 bis 10% aus wasserunlöslicher Ethylcellulose, Propylcellulose, Polyethylen oder Polypropylen, und einem Medikament. Die Filme bestehen in dreilagigen Laminaten und umfassen eine bioadhäsive Schicht, eine Speicherschicht und eine nicht-wasserlösliche äußere Schutzschicht. Das .729- Patent lehrt einen weichen Haftfilm, der auf die Mundschleimhaut aufbringbar ist, enthaltend einen systemischen Wirkstoff und umfassend ein Gemisch aus einem nicht-wasserlöslichen Vinylacetat-Homopolymer, einem Acrylsäure-Polymer und einem Cellulose-Derivat. Schließlich ist im .554-Patent ein System zur Anwendung in der Mundhöhle beschrieben, umfassend eine Haftschicht, die ein Gemisch aus einem Acrylsäure-Polymer, einem wasserunlöslichen Cellulose-Derivat und einer pharmazeutischen Präparation umfasst, nebst einer wasserunlöslichen oder kaum löslichen Verstärkungsschicht. Die Haftschicht enthält das Pharmazeutikum, welches auf Aufbringung auf die Schleimhautoberfläche hin den Wirkstoff freisetzt.
• Bei den vorangegangenen Beispielen werden entweder feste Dosierungsformen oder wasserlösliche/wässrige Medienträger genutzt. Die Anwendung wasserfreier Träger ist ebenfalls bekannt. In US-Patentschrift Nr. 4.381.296 ist eine Suspension aus Tanninsäure, Salicylsäure und Borsäure in Ethanol beschrieben. Diese Kombination wird zur Behandlung von Herpes-Virusinfektionen verwendet. Ethanol dient als Träger und zur Erhaltung der Integrität der Komponenten, immer vorausgesetzt, dass es sich um "eine Flüssigkeit, die nicht mit den Komponenten reagiert und so etwa die Wirksamkeit mindert und die die Haut nicht reizt" handelt. Verdickungs- oder gelbildende Mittel sind in dieser Präparation nicht enthalten. In US-Patentschriften Nrn. 5.081.157 und 5.081.158 sind Zusammensetzungen beschrieben, bestehend aus Hydroxypropylcellulose, einem ungiftigen flüchtigen Lösungsmittel, einem Veresterungsmittel, das in dem Lösungsmittel, doch nicht in Körperflüssigkeiten, Wasser oder bei Körpertemperatur löslich ist, und einer medizinischen Komponente. Ein Vernetzungsmittel kann verwendet werden. Im Anschluss an den Auftrag und die Lufttrocknung bildet sich ein in situ-Film. Wie im .158-Patent behauptet, "stellt Alkyl- oder Hydroxyalkyl-substituierte Cellulose keinen geeigneten Ersatz für Hydroxypropylcellulose dar" (Spalte 2, Zeilen 28 bis 31), was die Zusammensetzung und in situ-Methoden zur Bildung von Filmen auf Körpergeweben anbelangt.
• In JP 56-100714 ist eine Präparation beschrieben, die eine ungleichmäßige Verteilung einer medizinischen Schicht in einer Überzugsschicht durch Erzeugung einer Tablette umfasst. Die Überzugsschicht heftet sich an die Schleimhautmembran, wobei sie sich aus einem Celluloseether oder einem Acrylsäure-Polymer oder Salz zusammensetzt. Die medizinische Schicht umfasst eine Salbenbasis, bestehend aus wasserunlöslichen Substanzen wie Fetten und Ölen, Wachsen, Kohlenwasserstoffen, höheren Fettsäuren, höheren Alkoholen, mehrwertigen Alkoholen oder Glycerinestern. Außerdem sind in der medizinischen Schicht ein oberflächenaktives Mittel und ein Wirkstoff enthalten.
• In EP-A-381193 ist ein auf die Mundschleimhaut auftragbarer Film beschrieben, umfassend ein Gemisch aus einem Vinylacetat-Homopolymer, ein Acrylsäure- Polymer und ein Cellulose-Derivat, das in Wasser und einem niederen Alkohol auflösbar oder aufquellbar ist.
• In BE-A-0626627 ist eine analgetische Präparation zur Aufbringung auf die Mundschleimhaut beschrieben, welche Präparation aus einem wässrigen oder alkoholischen Gel und einer Salicylat-Verbindung besteht, die in dem im Gel gelösten Wasser löslich ist, welche Präparation einen pH-Wert von 4 bis 7 aufweist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
• Die vorliegende Erfindung betrifft ein nicht-wasserlösliches mukoadhäsives Gel zur Aufbringung auf Schleimhautoberflächen und Körpergewebe, unter Verwendung flüchtiger oder diffundierender Lösungsmittel und nicht-wasserlöslicher Polymere, das einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält. Typischerweise enthält die Zusammensetzung mindestens eine wasserunlösliche Alkylcellulose oder Hydroxyalkylcellulose, ein flüchtiges wasserfreies Lösungsmittel und mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff. Auch ein bioadhäsives Polymer kann enthalten sein. Bei Auftrag bildet das Gel einen Haftfilm, der der zu behandelnden Stelle Schutz bietet und den Arzneistoff an die Auftragsstelle in der Umgebung von Körpergeweben und Körperflüssigkeiten verabreicht. Die Methoden zum Schutz und der lokalisierten Verabreichung von Arzneistoffen an Schleimhautoberflächen oder Körpergewebe werden ebenfalls bereitgestellt. Das Gel zeigt eine effektive Verweildauer und ist leicht auftragbar und anwendbar. Wird ein erodierbarer pharmazeutischer Träger gewünscht, so kann eine Komponente, die der Einstellung der Kinetik der Erodierbarkeit dient, zur Veränderung der Verweildauer zugesetzt werden.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
• Wie hierin verwendet, meint der Begriff "wassererodierbar", dass die Komponente oder der Träger sich in Medien auf Wasserbasis, wie zum Beispiel Schleimhautgeweben, mit der Zeit auflöst. Eine solche Erodierbarkeit in Wasser kann mit Faktoren zusammenhängen wie Auflösung, Dispergierung, Reibung, Schwerkraft etc.
• Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Kinetik der Erodierbarkeit" oder "Erosionskinetik" auf den Zeitpunkt der Freisetzung des Pharmazeutikums aus dem Träger (Freisetzungsprofil), als auch den Zeitpunkt der Erosion des Trägers selbst im Zeitverlauf (Lebensspanne oder Verweildauer des Trägers). Wie hierin beschrieben, basiert die Erosionskinetik auf Faktoren wie der Art und Menge der Komponenten im Träger, und der Zusatzstoffe oder Vehikel im Träger. In einem Fall, bei dem eine Komponente des Träger sehr wasserlöslich ist, wird die Kinetik der Erodierbarkeit der Komponente annähernd parallel zu ihrer Löslichkeitskinetik verlaufen.
• Bei der vorliegenden Erfindung wird ein neuartiges nicht-wasserlösliches Gel bereitgestellt, welches als ein pharmazeutischer Träger dient und welches an Schleimhautoberflächen und Körpergeweben haftet. Ein oder mehrere pharmazeutische Verbindungen können in das Gel aufgenommen werden. Die vorliegende Erfindung findet speziell Anwendung in der lokalisierten Behandlung von Schleimhautoberflächen und Körpergeweben, wie etwa der Haut. Bei Auftrag und Anheftung an die Schleimhautoberfläche oder Haut verdampft, diffundiert oder penetriert das flüchtige oder wasserfreie Lösungsmittel in die umgebenden Gewebe, und es entsteht ein Film. Der Film bietet der zu behandelnden Stelle Schutz, und zugleich erfolgt eine wirksame Verabreichung des Wirkstoffs an die zu behandelnde Stelle, die umgebenden Körpergewebe und Körperflüssigkeiten. Mit der Zeit erodiert der Film weg.
• Die Zeit bis zur Erosion ist durch Zugabe einer Komponente einstellbar, die der Einstellung der Kinetik der Erodierbarkeit des Trägers dient. Zu nützlichen Komponenten zählen jene Substanzen, die im Gelmedium löslich, doch in Wasser unlöslich sind. Vorteilhafterweise sind solche Substanzen in Gegenwart wässriger Medien oder Körperflüssigkeiten oftmals biologisch abbaubar. Auf diese Weise wird der Träger natürlich abgebaut und die Verweildauer des Trägers in Abhängigkeit von der gewünschten Anwendung eingestellt. Zu geeigneten Komponenten zählen Copolymere von Milch- und Glycolsäuren, Polycaprolacton, Polyorthoester, Polyphosphazen und Derivate und Gemische davon.
• Die gewünschten Eigenschaften der vorliegenden Erfindung werden durch Kombination mindestens einer wasserunlöslichen, pharmakologisch erprobten oder genußtauglichen Alkylcellulose oder Hydroxyalkylcellulose und eines flüchtigen oder wasserfreien, pharmakologisch zugelassenen Lösungsmittels erzielt. Ein oder mehrere für ihre bioadhäsiven Eigenschaften bekannte Polymere können ebenfalls der Präparation zugegeben werden. Ein oder mehrere als wasserunlöslich bekannte, doch in einem wässrigen Medium abbaubare Polymere können der Präparation darüber hinaus zugegeben werden. Solche Polymere sind zum Beispiel Lactid- Glycolid-Copolymere, Polycaprolacton, Polyorthoester, Polyphosphazene, Celluloseacetat, Vinylacetat-Polymere und Polyisobutylen. Die Kombination ergibt ein nicht-wasserlösliches Gel, welches zur Haftung an Schleimhautgeweben und Haut fähig ist. Verdickende, färbende, geschmacksverleihende oder weichmachende Mittel können ebenfalls verwendet werden. Auf den Auftrag hin verdunstet das Lösungsmittel, zerstreut sich oder dringt in die umgebenden Gewebe ein, und es entsteht ein Film.
• Im Unterschied zu den im Fachbereich bekannten bioadhäsiven Gelen und Pasten, die in Anbetracht der Neigung von Körperflüssigkeiten wie Speichel zum Wegwaschen des Gels von der zu behandelnden Stelle eine sehr begrenzte Verweildauer zeigen, bietet die vorliegende Erfindung aufgrund der filmartigen Konsistenz und ihrer wasserfreien Zusammensetzung eine verlängerte Verweildauer. Zum Beispiel handelt es sich bei Orabase®-Gel um ein System auf Wasserbasis, weshalb der bei Aufbringung entstehende Film schnell weggewaschen wird, d. h. innerhalb von Sekunden. Das im.296-Patent für die Behandlung von Herpes- Virusinfektionen beschriebene wasserfreie Gel besteht aus einer Suspension von Tanninsäure, Salicylsäure und Borsäure in Ethanol. Anders als diese Formulierung, die von chemischen Reaktionen der verwendeten Komponenten abhängt, beruht die vorliegende Erfindung auf einer spezifischen Kombination von wegen ihrer gewünschten Haft- und/oder filmbildenden Qualitäten gewählten Polymeren in einem geeigneten Lösungsmittel. Schließlich beruht das in den .157- und .158-Patenten beschriebene filmbildende Gel, das aus Hydroxypropylcellulose, einem nicht- toxischen flüchtigen Lösungsmittel und einem Veresterungsmittel wie Salicylsäure oder Tanninsäure besteht, anders als die vorliegende Erfindung auf der chemischen Reaktion zwischen seinen Komponenten. Bedeutenderweise lehren die .157- und .158-Patente anderes als die Verwendung von anderen Alkylcellulose-Derivaten als Hydroxypropylcellulose, mit der Begründung, dass "der Mechanismus der Filmbildung der Hydroxypropylcellulose spezifisch ist". Eine eng verwandte Alkyl- oder Hydroxyalkyl-substituierte Cellulose, zum Beispiel Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxybutylcellulose, stellen keinen geeigneten Ersatz für HPC dar." (Spalte 2, Zeilen 26-31). Trotz dieser abweichenden Lehre wendet die vorliegende Erfindung tatsächlich andere Alkylcellulose-Derivate als Hydroxypropylcellulose als die filmbildende(n) Komponente(n) in einem nicht- toxischen flüchtigen Lösungsmittel an, ohne dass ein Veresterungsmittel erforderlich wäre.
• Außerdem handelt es sich, anders als bei den im Fachbereich bekannten bioadhäsiven Tabletten, die eine wirksame Verweildauer bieten, doch außerdem die Nachteile von Unbehagen für den Anwender und ein Fremdkörpergefühl in der Mundhöhle aufgrund ihrer Festigkeit, Voluminosität und langen Auflösezeit erzeugen, bei der vorliegenden Erfindung um ein Gel, das nur sehr beschränkt oder nahezu kein Fremdkörpergefühl erzeugt.
• Die Verweildauer des nach Zerstreuung des Lösungsmittels entstandenen Films hängt von mehreren Faktoren ab, einschließlich der Menge an aufgetragenem Gel, als auch den zur Herstellung der Zusammensetzung verwendeten Komponenten und deren relativen prozentualen Anteilen. Die Verwendung von Polymeren mit unterschiedlichem Molekulargewicht oder unterschiedlicher chemischer Reaktivität kann zum Beispiel die Auflösungskinetik des Films beeinflussen. Die Verweildauern, die mit dieser Erfindung erreicht werden können, liegen im Bereich von mehreren Minuten bis zu einem Tag, und bevorzugt 15 Minuten bis zu mehreren Stunden, was von der jeweiligen Formulierung abhängt. Eine erwünschte Verweildauer zur wirksamen Verabreichung eines Arzneistoffs hängt von den Eigenschaften des jeweiligen Arzneistoffs ab, doch beträgt gewöhnlich mindestens 20 bis 30 Minuten bis etwa zu mehreren Stunden. Die Kinetik der Wirkstofffreisetzung hängt von solchen Faktoren wie den Eigenschaften des Trägergels und den relativen prozentualen Anteilen seiner Komponenten, der Gesamtmenge an in das Gel aufgenommener pharmazeutischer Substanz, der speziellen Auftragsstelle und den physikalischen und chemischen Eigenschaften des speziellen Arzneistoffs oder der Kombination von Arzneistoffen ab.
• Wie oben erwähnt, umfasst die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mindestens eine wasserunlösliche, pharmakologisch erprobte Alkylcellulose oder Hydroxyalkylcellulose. Zu Alkylcellulose- oder Hydroxyalkylcellulose-Polymeren zur Anwendung bei dieser Erfindung zählen Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Butylcellulose, Celluloseacetat, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxybutylcellulose und Ethylhydroxyethylcellulose, und zwar einzeln oder in Kombination. Bei Ethylcellulose- Polymeren zählen zu den bevorzugten Eigenschaften ein Ethoxylgehalt von 42 bis 52%, und bevorzugter von 44 bis 50%, und für ein Polymer von 5 Gew.-% in einer 80/20 Toluol/Ethanol-Lösung eine Viskosität von 2 bis 500 cps, und bevorzugter von 4 bis 400 cps. Außerdem kann ein Weichmacher oder ein Vernetzungsmittel zur Modifikation der Eigenschaften des Polymers verwendet werden. Zum Beispiel können Ester wie Dibutyl- oder Diethylphthalate, Amide wie Diethyldiphenylharnstoff, Speiseöle, Fettsäuren und Alkohole wie Olein- und Myristylsäure in Kombination mit dem Cellulose-Derivat verwendet werden.
• Das flüchtige, wasserfreie, pharmakologisch zugelassene Lösungsmittel sollte zur Anwendung bei dieser Erfindung gute Eindringeigenschaften aufweisen. Zu einigen Beispielen zählen niedere Alkylalkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol, Ethoxydiglycol und 1-Methyl-2-pyrrolidon, flüchtige Silicone oder Aerosol-Treibmittel wie Fluorkohlenstoffe, Dimethylether, Fluorchlorkohlenwasserstoff 22, 1-Chlor-1,1- difluorethan, 1,1-Difluorethan und 1,1,1-Trifluor-2-fluorethan, und zwar einzeln oder in Kombination. Das bevorzugte Lösungsmittel zur Verwendung bei dieser Erfindung besteht in einem Gemisch aus 10 bis 50 Teilen an 95%-igem Ethanol und 0 bis 5 Teilen Wasser, und bevorzugter 10 bis 15 Teilen an 95%-igem Ethanol und 1 bis 3 Teilen Wasser.
• Die pharmazeutische Komponente der vorliegenden Erfindung kann ein einzelnes Pharmazeutikum oder eine Kombination von Pharmazeutika umfassen. Zu Pharmazeutika, die entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden können, zählen entzündungshemmende analgetische Mittel, steroidale entzündungshemmende Mittel, Antihistamine, Lokalanästhetika, Bakterizide und Desinfektionsmittel, Vasokonstriktoren, Haemostatika, chemotherapeutische Wirkstoffe, Antibiotika, Keratolytika, kauterisierende Mittel, antivirale Wirkstoffe, Antirheumatika, Antihypertensiva, Bronchodilatoren, Anticholinergikum, antimimetische Verbindungen, Hormone und Makromoleküle, Peptide, Proteine und Vakzinen.
• Zu Beispielen der entzündungshemmenden analgetischen Mittel zählen Acetaminophen, Methylsalicylat, Monoglycolsalicylat, Aspirin, Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Indomethacin, Diclofenac, Alclofenac, Diclofenacnatrium, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Pranoprofen, Fenoprofen, Sulindac, Fenclofenac, Clidanac, Flurbiprofen, Fentiazac, Bufexamac, Piroxicam, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Clofezon, Pentazocin, Mepirizol, Tiaramidhydrochlorid etc. Zu Beispielen der steroidalen entzündungshemmenden Mittel zählen Hydrocortison, Predonisolon, Dexamethason, Triamcinolonacetonid, Fluocinolonacetonid, Hydrocortisonacetat, Predonisolonacetat, Methylpredonisolon, Dexamethasonacetat, Betamethason, Betamethasonvalerat, Flumetason, Fluormetholon, Beclomethason, Diproprionat, Fluocinonid etc.
• Zu Beispielen der Antihistamine zählen Diphenhydraminhydrochlorid, Diphenhydraminsalicylat, Diphenhydramin, Chlorpheniraminhydrochlorid, Chlorpheniraminmaleatisothipendylhydrochlorid, Tripelennaminhydrochlorid, Promethazinhydrochlorid, Methdilazinhydrochlorid etc. Zu Beispielen der Lokalanästhetika zählen Dibucainhydrochlorid, Dibucain, Lidocainhydrochlorid, Lidocain, Benzocain, p-Butylaminobenzoesäure-2-(di-ethylamino)ethylesterhydrochlorid, Procainhydrochlorid, Tetracain, Tetracainhydrochlorid, Chlorprocainhydrochlorid, Oxyprocainhydrochlorid, Mepivacain, Cocainhydrochlorid, Piperocainhydrochlorid, Dyclonin, Dycloninhydrochlorid etc.
• Zu Beispielen der Bakterizide und Desinfektionsmittel zählen Thimerosal, Phenol, Thymol, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Chlorhexidin, Providoniod, Cetylpyridiniumchlorid, Eugenol, Trimethylammoniumbromid etc. Zu Beispielen der Vasokonstriktoren zählen Naphazolinnitrat, Tetrahydrozolinhydrochlorid, Oxymetazolinhydrochlorid, Phenylephrinhydrochlorid, Tramazolinhydrochlorid etc. Zu Beispielen der Haemostatika zählen Thrombin, Phytonadion, Protaminsulfat, Aminocapronsäure, Tranexamsäure, Carbazochrom, Carbaxochromnatriumsulfanat, Rutin, Hesperidin etc.
• Zu Beispielen der chemotherapeutischen Wirkstoffe zählen Sulfamin, Sulfathiazol, Sulfadiazin, Homosulfamin, Sulfisoxazol, Sulfisomidin, Sulfamethizol, Nitrofurazon etc. Zu Beispielen der Antibiotika zählen Penicillin, Meticillin, Oxacillin, Cefalotin, Cefalordin, Erythromycin, Lincomycin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Methacyclin, Chloramphenicol, Kanamycin, Stretomycin, Gentamicin, Bacitracin, Cycloserin etc.
• Zu Beispielen der Keratolytika zählen Salicylsäure, Podophyllumharz, Podolifox und Cantharidin. Zu Beispielen der kauterisierenden Mittel zählen Dichloressigsäuren und Silbernitrat. Zu Beispielen der antiviralen Wirkstoffe zählen Protease-Hemmer, Thymadinkinase-Hemmer, Zucker oder Glycoprotein-Synthesehemmer, Strukturprotein-Synthesehemmer, Bindungs- und Adsorptions-Hemmer, und Nukleosid-Analoga wie Acyclovir, Penciclovir, Valacyclovir und Ganciclovir.
• Zu Beispielen der Proteine, Peptide, Vakzinen, Gene und ähnlichem zählen Heparin, Insulin, LHRH, Interferone, Oligonukleotide, Calcitonin und Octeotrid.
• Zusätzlich können ein oder mehrere für ihre bioadhäsiven Eigenschaften bekannte Polymere in die Zusammensetzung aufgenommen werden. Die Polymere sollten pharmakologisch erprobt oder als genußtaugliche Komponenten geeignet sein. Die Verwendung des bioadhäsiven Polymers verstärkt die haftende Beschaffenheit des Films, wenn die Haftung aufgrund eines speziellen Wirkstoffs oder Wirkstoffgehalts, der spezifischen Auftragsstelle oder eines spezifischen Schleimhautgewebes besonders wirksam sein soll. Zu einigen Polymeren mit bioadhäsiven Eigenschaften zur Verwendung bei dieser Erfindung zählen Polyacrylsäure, vernetzt oder nicht vernetzt, Polyvinylpyrrolidon und Natriumcarboxymethylcellulose, und zwar einzeln oder in Kombination. Ist außerdem eine Erosion des Gels erwünscht, so kann eine Substanz verwendet werden, die in wässrigen Medien oder Körperflüssigkeiten bioerodierbar ist. Zu geeigneten Substanzen zählen Copolymere von Milch- und Glycolsäuren, Polycaprolacton, Polyorthoester, Polyphosphazen und Derivate und Gemische davon.
• Außerdem können Durchdringungsverstärker zur Verbesserung der Absorption des Wirkstoffs an der zu behandelnden Stelle verwendet werden. Zu Durchdringungsverstärkern zur Verwendung bei dieser Erfindung zählen Natriumlaurylsulfat, Natriumglycocholat, Azon, EDTA, Natriumcholat, Natrium-5-Methoxysalicylat und andere im Fachbereich bekannte Mittel.
• Die relativen prozentualen Komponentenanteile der vorliegenden Erfindung können variieren, was von der Art von Wirkstoff oder Kombination von Wirkstoffen, der speziell angezielten zu behandelnden Stelle, dem Lösungsmittel und den speziell verwendeten Polymeren abhängt. Vorzugsweise umfasst das Lösungsmittel oder die Kombination von Lösungsmitteln 50 bis 80 Gew.-% der Zusammensetzung. Bevorzugter umfasst das Lösungsmittel 60 bis 70 Gew.-%. Das filmbildende Polymer oder die Kombination von Polymeren umfasst vorzugsweise 4 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung, und bevorzugter 6 bis 12 Gew.-%. Der pharmazeutische Wirkstoff oder die Kombination von pharmazeutischen Wirkstoffen umfasst 0,1 bis 25 Gew.-%, bevorzugter 0,2 bis 20 Gew.-%. Wahlweise kann ein bioadhäsives Polymer verwendet werden, welches 0 bis 10 Gew.-%, bevorzugter 1 bis 8 Gew.-% umfassen sollte. Wird eine biologisch abbaubare Substanz verwendet, so umfasst diese typischerweise etwa 0 bis etwa 10, bevorzugter etwa 1 bis etwa 8 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung. Die wahlweise verwendbaren Aromastoffe, Färbemittel oder Verdickungsmittel und/oder Durchdringungsverstärker sollten 0 bis 3 Gew.-%, bevorzugter 0,5 bis 2,5 Gew.-% umfassen.
• Die Eigenschaften des Films, der auf Auftrag des Gels hin gebildet wird, wie etwa die Dicke, Zerreißfestigkeit und Erosionskinetik, sind nicht beschrieben, da vorausgesetzt wird, dass sie in Abhängigkeit von solchen Faktoren wie den Eigenschaften des Gewebes, auf die das Gel aufgetragen wird, der Menge des angewandten Gels, der Menge an Speichel oder anderer Körperflüssigkeit an der zu behandelnden Stelle oder den umgebenden Bereichen, der Kontaktfläche und weiteren physiologischen Faktoren stark variieren können. Da viele dieser physiologischen Faktoren unmöglich reproduzierbar sind, sind die mechanischen Eigenschaften eines ex vivo oder in vitro erhaltenen Films sehr verschieden von den in situ erhaltenen und sind daher nicht charakterisiert worden. Die Eigenschaften eines in vivo erhaltenen Films können jedoch durch die Formulierung des Gels, als auch durch Zugabe eines Weichmachers, die Verwendung eines Vernetzungsmittels oder die Menge an verbleibendem Lösungsmittel eingestellt werden.
• Zur Herstellung des Gels der vorliegenden Erfindung werden die verschiedenen Komponenten im gewählten Lösungsmittel gelöst. Aufgrund der Möglichkeit, dass eine oder mehrere der Komponenten nicht in Lösung vorliegen könnten, kann auch eine Suspension erzeugt werden. Der Schritt der Gelbildung kann zu einem beliebigen Zeitpunkt vorgenommen werden und kann zum Beispiel durch Zugabe einer speziellen Komponente, eine pH-Veränderung, eine Temperaturveränderung oder durch Zeitablauf hervorgerufen werden. Bei einem Aerosol-Spray kann die Formulierung in einer Lösung in einem Behälter bestehen, die bei Freisetzung geliert.
• Die Lösungen und Gele können mittels verschiedener, im Fachbereich bekannter Methoden hergestellt werden, solange das Gel im wesentlichen homogen ist, d. h. das Pharmazeutikum im wesentlichen gleichmäßig im Gelmedium verteilt ist. Wie ein Fachmann des Bereiches erkennen wird, sind bei Verwendung eines Aerosol- Treibmittels geeignete Drücke, Mengenanteile und Behälter erforderlich. Nach Herstellung wird das Gel auf die zu behandelnde Stelle durch Aufsprühen, Eintauchen oder direktes Auftragen mit dem Finger, einem Wattebausch oder irgendeiner Art von Applikator aufgebracht.
• Auch die Methoden zur Behandlung von Schleimhautoberflächen und Körpergeweben unter Verwendung des pharmazeutischen Trägers der vorliegenden Erfindung werden bereitgestellt. Bei einer Ausführungsform umfasst eine Methode zum Schutz von Schleimhautoberflächen oder Körpergewebe und der lokalisierten Verabreichung eines Pharmazeutikums an diese die Schritte der Herstellung eines nicht-wasserlöslichen, filmbildenden pharmazeutischen Trägers mit mindestens einer wasserunlöslichen Alkylcellulose oder Hydroxyalkylcellulose, eines flüchtigen, wasserfreien Lösungsmittels und mindestens einer Wirkstoff-Komponente; und das Auftragen des pharmazeutischen Trägers auf die Schleimhautoberfläche oder das Körpergewebe durch Aufsprühen, Eintauchen oder direktes Auftragen mit dem Finger oder einem Wattebausch. Bei einer anderen Ausführungsform umfasst die Methode außerdem die Verwendung mindestens eines Polymers mit bioadhäsiven Eigenschaften bei der Herstellung des pharmazeutischen Trägers. Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Methode weiterhin die Verwendung von Ethylcellulose, einem Gemisch von 95% Ethanol und Wasser, Polyacrylsäure und einem Lokalanästhetikum.
BEISPIEL 1
• Ein auf Ethylalkohol basierendes Gel wurde unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 65 Gew.-% an 95%-igem Ethylalkohol; 0,8 Gew.-% Pfefferminzaroma; 8 Gew.-% Ethylcellulose; 2,2 Gew.-% Polyacrylsäure; 5 Gew.-% Wasser (USP - United States Pharmacopeia = US-Arzneimittelbuch); 15 Gew.-% Benzocain (USP) und 4 Gew.-% Menthol (USP). Ein klares, gelbliches Gel mit filmbildenden Eigenschaften wurde erhalten.
BEISPIEL 2
• Ein Gel auf Ethylalkohol/Ethoxydiglycol-Basis wurde unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 55 Gew.-% an 95%-igem Ethylalkohol; 1 Gew.- % Pfefferminzaroma; 8 Gew.-% Ethylcellulose; 2 Gew.-% Polyacrylsäure; 15 Gew.-% Ethoxydiglycol; 15 Gew.-% Benzocain (USP) und 4 Gew.-% Menthol (USP). Hierbei wirkte sich das Gemisch aus zwei kompatiblen Lösungsmitteln auf die erforderliche Zeit zur Bildung des Films aus. Im Vergleich zu Beispiel 1, bei dem ein Gemisch auf 95%-igem Ethylalkohol und Wasser als Lösungsmittel verwendet wurde, war die filmbildende Kinetik dieses Gels langsamer.
BEISPIEL 3
• Ein Gel auf Ethylalkohol-Basis wurde unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 75 Gew.-% Ethylalkohol; 1 Gew.-% Pfefferminzaroma; 4 Gew.-% Ethylcellulose, MG mit einer Viskosität von 8 bis 12 cps in einer 80/20 Toluol/Ethanol-Lösung bei 25ºC; 4 Gew.-% Ethylcellulose, MG mit einer Viskosität von 90 bis 110 cps in einer 80/20 Toluol/Ethanol-Lösung bei 25ºC; 3 Gew.-% Polyacrylsäure; 9 Gew.-% Ethoxydiglycol und 4 Gew.-% Dyclonin. Im Vergleich zum Gel aus Beispiel 1 ergab hierbei die Verwendung zweier verschiedener Ethylcellulose-Qualitäten ein Gel mit einer steiferen und dickeren Konsistenz, was das Fremdkörpergefühl leicht verstärkte.
BEISPIEL 4
• Ein Gel auf Ethylalkohol/1-Methyl-2-pyrrolidon-Basis wurde unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 55 Gew.-% an 95%-igem Ethylalkohol; 1,5 Gew.-% Pfefferminzaroma; 26 Gew.-% 1-Methyl-2-pyrrolidon; 6 Gew.-% Ethylcellulose; 2,5 Gew.-% Polyacrylsäue; 5 Gew.-% Wasser; und 4 Gew.-% Menthol (USP). Da die Verwendung von Methylpyrrolidon einen schlechten Geschmack erzeugte, musste ein höherer prozentualer Anteil an Aromastoff zur Maskierung des Geschmacks verwendet werden. Im Vergleich zum Gel aus Beispiel 1 zeigte sich bei diesem Gel eine schlechte Akzeptanz durch den Anwender, was am Geschmack lag. Die Diffusionskinetik dieses Gels war jedoch angemessen und ermöglichte die Entstehung eines guten Films.
BEISPIEL 5
• Ein Gel auf Ethylalkohol-Basis wurde unter Verwendung von Polyvinylpyrrolidon als einem bioadhäsiven Polymer hergestellt. Die verwendeten Komponenten waren die folgenden: 65 Gew.-% an 95%-igem Ethylalkohol; 0,8 Gew.-% Pfefferminzaroma; 6,2 Gew.-% Ethylcellulose; 4 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon; 5 Gew.-% Wasser (USP); 15 Gew.-% Benzocain (USP) und 4 Gew.-% Menthol (USP). Hierbei führte die Verwendung von Polyvinylpyrrolidon anstelle der Polyacrylsäure als dem bioadhäsiven Polymer zur Entstehung eines guten Films, doch schien die Haftung schlechter zu sein als die unter Verwendung von Polyacrylsäure erzielte Haftung.
BEISPIEL 6
• Ein Gel auf Ethylalkohol-Basis wurde unter Verwendung von Natriumcarboxymethylcellulose als einem bioadhäsiven Polymer hergestellt. Die verwendeten Komponenten waren die folgenden: 75 Gew.-% an 95%-igem Ethylalkohol; 1 Gew.- % Pfefferminzaroma; 8 Gew.-% Ethylcellulose; 4 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose; 8 Gew.-% Wasser (USP) und 4 Gew.-% Menthol (USP). Hierbei führte die Verwendung von Natriumcarboxymethylcellulose anstelle der Polyacrylsäure zu einer schlechteren Haftung, da Natriumcarboxymethylcellulose weniger gut in Ethanol löslich ist als Polyacrylsäure und sich zum Teil eine Suspension bildete, was die Hafteigenschaften des Gels veränderte.
BEISPIEL 7
• Ein Gel auf Ethylalkohol-Basis wurde unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 78 Gew.-% an 95%-igem Ethylalkohol; 1 Gew.-% Pfefferminzaroma; 8 Gew.-% Ethylcellulose; 3 Gew.-% Polyacrylsäure; 6 Gew.-% Wasser-USP; 0,1 Gew.-% Natriumlaurylsulfat und 3,9 Gew.-% Dyclonin-USP. Hierbei war das gebildete Gel dem aus Beispiel 1 vergleichbar. Allerdings ergab die Verwendung eines unterschiedlichen Anästhetikums, nämlich Dyclonin anstelle von Benzocain, eine weniger intensiv betäubende Wirkung.
BEISPIEL 8
• Ein Gel gemäß der in Beispiel 1 angegebenen Formulierung wurde hergestellt und acht gesunden Freiwilligen verabreicht. Die Teilnehmer wurden gebeten, eine sehr geringe Menge des Gels auf die Spitze eines Fingers aufzubringen und dann das Gel an eine Stelle in der Mundhöhle zu bringen und schnell zu verteilen/ einzureiben. Die Freiwilligen wurden gebeten, auf einer Skala von 0 bis 3 (wobei 3 sehr gut, 2 gut, 1 mäßig gut und 0 schlecht bedeutete) die Einfachheit der Handhabung des Gels und seine betäubende Wirkung zu bewerten. Die Freiwilligen wurden außerdem gebeten, die zur Bildung eines Films an der Auftragsstelle erforderliche Zeit als auch dessen Verweildauer, ebenso wie das Auftreten oder Nichtauftreten eines Fremdkörpergefühls zu beurteilen. Darüber hinaus wurden die Freiwilligen gebeten, ihr Geschmacksempfinden als auch die Gesamtwirksamkeit des Gels, ebenso wie ihren Gesamteindruck zum Gel als positiv (+) oder negativ (-) einzuordnen.
• Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt. TABELLE 1
• Die Ergebnisse zeigen, dass die Formulierung aus Beispiel 1 leicht auftragbar ist und schnell einen Film bildet und zugleich lediglich ein minimales Fremdkörpergefühl beim Anwender erzeugt. Der Film bleibt lange genug an Ort und Stelle, um eine wirksame Arzneistoff-Verabreichung und zugleich eine wirksame Betäubung der Behandlungsstelle und der umgebenden Gewebe zu ermöglichen.
BEISPIEL 9
• Die handelsüblichen Produkte Anbesol®, Orabase-B®, Oragel® und Zilactin-B® wurden auf ihre Verweildauern und Filmeigenschaften, einschließlich ihres Erosions- und Auflösungsmusters, im Vergleich zur Formulierung aus Beispiel 1 ausgewertet. Jedes Produkt wurde auf eine auf einem Objektträger befindliche Maske von ¹/&sub4; Inch Durchmesser aufgetragen. Der Satz der Objektträger wurde über Nacht bei Raumtemperatur trocknen gelassen. Am nächsten Tag wurden die Masken entfernt, wodurch getrocknete Filme erhalten wurden. Jeder Objektträger wurde dann in einen Becher destilliertes Wasser bei konstantem Rühren bei 300 UpM so eingebracht, dass der Film vollständig eingetaucht war.
• Im unter Wasser getauchten Zustand wurden die Filme auf den Mikroträgern untersucht; die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt: TABELLE 2
• Die Ergebnisse zeigen, dass Gele auf wässriger Basis wie Orabase® und Oragel® dazu neigen, sich schnell mit Wasser zu vermischen, was ihr Vorhandensein als ein Film oder Wirkstoffdepot wesentlich begrenzt. Gele auf Alkohol-Basis wie Anbesol® zeigen keine guten filmbildenden Fähigkeiten oder Verweildauern, was daran liegen mag, dass ihre Komponenten wasserlöslich und nicht filmbildend sind. Dies mag das schnelle Erosions- und Auflösungsmuster erklären, wobei beobachtet wurde, dass Streifen des Films vom Träger abfallen.
• Zilacin-B® ergab eine gute Haftung und Verweildauer, was möglicherweise das Ergebnis der Verwendung von filmbildenden Materialien ist, die bei ihrer Präparierung durch Vernetzung transformiert wurden. Es schien jedoch, dass der Film leicht heterogen war, da die Erosion eine langsame war, doch im Laufe der Zeit das Abfallen von Filmstreifen beobachtet wurde. Im Falle der Formulierung des Beispiels 1 der vorliegenden Erfindung fiel der Film nicht in Streifen ab, sondern blieb vielmehr eine vollständige homogene Scheibe, die sich erst vom Träger abschälte, als Wasser langsam an der Grenzfläche entlangwanderte, was die Haftung des Films am Glasträger verminderte.
• Dieses Beispiel soll keinen Ersatz für eine Messung der in vivo-Verweildauern darstellen, zumal die Verwendung von Wasser in diesem Beispiel die Zusammensetzung von Körperflüssigkeiten wie Speichel nicht völlig repliziert, ebensowenig wie die Oberfläche eines Miktroträgers ein Schleimhautoberflächen- oder Körpergewebe- Substrat nachbilden kann. Dieses Beispiel wurde daraufhin entworfen, die verschiedenen Produkte in vitro vergleichen zu können. Auch ist wichtig, zu beachten, dass die Verwendung eine Mikroträgers als einem Substrat den Zusammensetzungen eine mechanische Stütze bot, wohingegen in einer in vivo- Situation die normalen Körperbewegungen und Körperflüssigkeiten die Erosion von Zusammensetzungen mit schlechten filmbildenden Fähigkeiten wahrscheinlich beschleunigen würden.
BEISPIEL 10
• Ein Aerosol-Spray wird durch Mischen von 40 Gew.-% Ethanol und 40 Gew.-% DYMEL 152A hergestellt. Dieser Lösung werden 4 Gew.-% Ethylcellulose, 0,2 Gew.-% Oleinsäure und Wasser zugegeben. Beim Aufsprühen ergibt diese Formulierung einen Film, der ohne weiteres an Haut oder Schleimhautgeweben haftet.

Claims (24)

1. Nicht-wasserlösliches, filmbildendes Gel, welches an Schleimhautoberflächen und Körpergeweben haftet und die lokalisierte Verabreichung eines Arzneimittels an die Behandlungsstelle ermöglicht, wobei das Gel mindestens eine wasserunlösliche Alkylcellulose oder wasserunlösliche Hydroalkylcellulose; ein wasserfreies Lösungsmittel; und mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff umfasst.

2. Gel nach Anspruch 1, wobei die Alkylcellulose oder Hydroxyalkylcellulose umfasst: Ethylcellulose, Propylcellulose, Butylcellulose, Celluloseacetat, Hydroxybutylcellulose oder Ethylhydroxyethylcellulose, und zwar einzeln oder in Kombination.

3. Gel nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Lösungsmittel Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Ethoxydiglycol, 1-Methyl-2-Pyrrolidon, flüchtige Silicone, Fluorkohlenstoffe, Dimethylether, Fluorchlorkohlenwasserstoff 22, 1-Chlor-1,1- difluorethan, 1,1-Difluorethan oder 1,1,1-Trifluor-2-fluorethan, einzeln oder in Kombination, umfasst.

4. Gel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Lösungsmittel ein Gemisch von 10 bis 50 Teilen an 95%-igem Ethanol und 0 bis 5 Teilen Wasser umfasst.

5. Gel nach einem der vorangehenden Ansprüche, außerdem umfassend mindestens ein Polymer mit bioadhäsiven Eigenschaften.

6. Gel nach Anspruch 5, wobei das Polymer mit bioadhäsiven Eigenschaften Polyacrylsäure, Polyvinylpyrrolidon oder Natriumcarboxymethylcellulose, einzeln oder in Kombination, umfasst.

7. Gel nach Anspruch 5 oder 6, wobei der pharmazeutische Wirkstoff ein entzündungshemmendes analgetisches Mittel, ein steroidales entzündungshemmendes Mittel, ein Antihistamin, ein Lokalanästhetikum, ein Bakterizid, ein Desinfektionsmittel, einen Vasokonstriktor, ein Haemostatikum, einen chemotherapeutischen Wirkstoff, ein Antibiotikum, ein Keratolytikum, ein kauterisierendes Mittel oder einen retroviralen Wirkstoff, einzeln oder in Kombination, umfasst.

8. Gel nach Anspruch 1, außerdem umfassend einen Durchdringungsverstärker.

9. Gel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der pharmazeutische Wirkstoff ein entzündungshemmendes analgetisches Mittel, ein steroidales entzündungshemmendes Mittel, ein Antihistamin, ein Lokalanästhetikum, ein Bakterizid, ein Desinfektionsmittel, einen Vasokonstriktor, ein Haemostatikum, einen chemotherapeutischen Wirkstoff, ein Antibiotikum, ein Keratolytikum, ein kauterisierendes Mittel, einen antiviralen Wirkstoff, ein Antirheumatikum, ein blutdrucksenkendes Mittel, einen Bronchodilatoren, ein Anticholinergikum, eine antimimetische Verbindung, ein Hormon, ein Makromolekül, ein Peptid, ein Protein oder eine Vakzine, einzeln oder in Kombination, umfasst.

10. Nicht-wasserlösliches Gel nach Anspruch 1, welches auf den Auftrag hin an Schleimhautoberflächen oder Körpergeweben haftet und einen Film bildet, welches Gelt umfasst: Ethylcellulose, Ethanol, Polyacrylsäure und mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff.

11. Gel nach Anspruch 10, wobei das Gel umfasst: Ethylcellulose; 50 bis 80 Gew.-% Ethanol; 0 bis 10 Gew.-% Polyacrylsäure und 0,1 bis 25 Gew.-% eines pharmazeutischen Wirkstoffs.

12. Gel nach Anspruch 10 oder 11, wobei der pharmazeutische Wirkstoff ein entzündungshemmendes analgetisches Mittel, ein steroidales entzündungshemmendes Mittel, ein Antihistamin, ein Lokalanästhetikum, ein Bakterizid, ein Desinfektionsmittel, einen Vasokonstriktor, ein Haemostatikum, einen chemotherapeutischen Wirkstoff, ein Antibiotikum, ein Keratolytikum, ein kauterisierendes Mittel oder einen retroviralen Wirkstoff, einzeln oder in Kombination, umfasst.

13. Gel nach Anspruch 1 oder 10, außerdem umfassend eine Komponente, die zur Einstellung der Kinetik der Auswaschbarkeit des Trägers dient.

14. Gel nach Anspruch 13, wobei die Komponente, die zur Einstellung der Kinetik der Auswaschbarkeit des Trägers dient, gewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Copolymeren von Milch- und Glycolsäuren, Polycaprolacton, Polyorthoestern, Polyphosphazen und Gemischen davon.

15. Verwendung einer wasserunlöslichen Alyklcellulose oder wasserunlöslichen Hydroxyalkylcellulose; eines wasserfreien Lösungsmittels; und eines pharmazeutischen Wirkstoffs, in der Herstellung eines nicht-wasserlöslichen, filmbildenden pharmazeutischen Trägers für den Schutz und die lokalisierte Verabreichung von einem Arzneimittel an Schleimhautoberflächen oder Körpergewebe durch Auftragen des pharmazeutischen Trägers auf die Schleimhautoberflächen oder Körpergewebe mittels Aufsprühen, Eintauchen oder direktes Auftragen mit dem Finger oder einem Wattebausch, wobei der pharmazeutische Träger in Form eines Gels vorliegt oder auf das Auftragen hin ein Gel bildet.

16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei der pharmazeutische Träger außerdem mindestens ein Polymer mit bioadhäsiven Eigenschaften umfasst.

17. Verwendung nach Anspruch 15 oder 16, wobei die Alkylcellulose Ethylcellulose umfasst; das wasserfreie Lösungsmittel ein Gemisch aus 95%-igem Ethanol und Wasser umfasst; das Polymer mit bioadhäsiven Eigenschaften Polyacrylsäure umfasst; und der pharmazeutische Wirkstoff ein Lokalanästhetikum umfasst.

18. Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei der pharmazeutische Träger außerdem eine Komponente umfasst, welche zur Einstellung der Kinetik der Auswaschbarkeit des Trägers dient.

19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Komponente, die zur Einstellung der Kinetik der Auswaschbarkeit des Trägers dient, gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Copolymeren von Milch- und Glycolsäuren, Polycaprolacton" Polyorthoestern, Polyphosphazen und Gemischen davon.

20. Nicht-wasserlöslicher, filmbildender pharmazeutischer Träger zur Anwendung bei einer Methode für den Schutz und die lokalisierte Verabreichung von einem Arzneimittel an Schleimhautoberflächen oder Körpergewebe, welche Methode den Schritt des Auftragens des nicht-wasserlöslichen, filmbildenden pharmazeutischen Trägers auf Schleimhautoberflächen oder Körpergewebe mittels Aufsprühen, Eintauchen oder direktes Auftragen mit dem Finger oder einem Wattebausch umfasst, wobei der pharmazeutische Träger eine wasserunlösliche Alkylcellulose oder Hydroxyalkylcellulose umfasst; ein wasserfreies Lösungsmittel; und einen pharmazeutischen Wirkstoff, wobei der pharmazeutische Träger in Form eines Gels vorliegt der auf das Auftragen hin ein Gel bildet.

21. Träger nach Anspruch 20, wobei der pharmazeutische Träger außerdem mindestens ein Polymer mit bioadhäsiven Eigenschaften umfasst.

22. Träger nach Anspruch 20, wobei die Alkylcellulose Ethylcellulose umfasst; das wasserfreie Lösungsmittel ein Gemisch aus 95%-igem Ethanol und Wasser umfasst; das Polymer mit bioadhäsiven Eigenschaften Polyacrylsäure umfasst; und der pharmazeutische Wirkstoff ein Lokalanästhetikum umfasst.

23. Träger nach Anspruch 20, wobei der pharmazeutische Träger außerdem eine Komponente umfasst, die zur Einstellung der Kinetik der Auswaschbarkeit des Trägers dient.

24. Träger nach Anspruch 20, wobei die Komponente Copolymere von Milch- und Glycolsäuren, Polycaprolacton, Polyorthoester, Polyphosphazen und Gemische davon umfasst.