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FACHGEBIET DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft allgemein einen wassererodierbaren
pharmazeutischen Träger,
welcher an Schleimhautoberflächen
für die
lokalisierte Verabreichung von pharmazeutischen Verbindungen und zum
Schutz der Behandlungsstelle haftet.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Die
lokalisierte Behandlung von Körpergeweben,
Erkrankungen und Wunden erfordert, dass die jeweilige pharmazeutische
Komponente für
eine wirksame Zeitspanne an der Behandlungsstelle verbleibt. Angesichts
der Neigung natürlicher
Körperflüssigkeiten,
topisch aufgebrachte pharmazeutische Komponenten schnell wegzuwaschen,
hat sich die topische Behandlung feuchter Schleimhautgewebe als
problematisch erwiesen. Im Mund machen Speichel, die natürliche Ersetzung
des Schleimhautgewebes, als auch Ess-, Trink- und Sprechbewegungen
einen Teil der Probleme aus, die die Wirksamkeit und Verweilzeit
von pharmazeutischen Trägern
eingeschränkt
haben.
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Bioadhäsive Träger sind
im Fachgebiet bekannt und umfassen Gele, Pasten, Tabletten und Filme.
Diesen Produkten können
jedoch eine oder mehrere der bevorzugten Eigenschaften eines wirksamen
und kommerziell akzeptablen pharmazeutischen Darreichungssystemsfehlen.
Zu einigen der Eigenschaften, die von den Anwendern bioadhäsiver Träger bevorzugt
werden, zählen
die Wassererodierbarkeit, die einfache Handhabung und Aufbringung
auf die Behandlungsstelle; der problemlose Komfort; das minimale
Fremdkörpergefühl; und
die unidirektionale, spezifische Freisetzung in das Schleimhautgewebe.
Zu weiteren bevorzugten Eigenschaften für ein wirksames und anwenderfreundliches
Produkt für
die Behandlung von Schleimhautoberflächen zählen die Verwendung pharmazeutisch
zugelassener Bestandteile oder Materialien; die sofortige Haftung
an der Schleimhautfläche
bei Aufbringung; die längere
Verweilzeit zum Schutz des betroffenen Gewebes oder der Darreichung
der pharmazeutischen Kompo nente; und die einfache Entfernung des
Darreichungselements vom betroffenen Gewebe oder die natürliche Erosion
des Darreichungselements an der Verabreichungsstelle.
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Bioadhäsive Gele,
die zur Anbringung an Schleimhautgeweben und insbesondere der Mundhöhle eingesetzt
werden, sind im Fachgebiet bekannt. Zum Beispiel ist in US-Patent Nr. 5.192.802
ein bioadhäsives Zahngel
beschrieben, das aus einer Mischung von Natriumcarboxymethylcellulose
und Xanthangummi hergestellt ist. Das Gel könnte auch potenziellen Nutzen
in der Behandlung von Entzündungsstellen
der Mundschleimhaut, Fieberblasen und Hämorrhoiden zeigen. Allerdings
weist diese Art von pharmazeutischem Träger eine sehr begrenzte Verweilzeit
auf, da Körperflüssigkeiten
wie Speichel ihn schnell von der Behandlungsstelle wegwaschen. Bioadhäsive Gele
werden auch beschrieben in US-Patent Nrn. 5.314.915; 5.298.258;
und 5.642.749. Die in diesen Patenten beschriebenen Gele verwenden
ein wässriges
oder öliges
Medium und verschiedene Arten von bioadhäsiven oder Geliermitteln.
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Zahnersatz-Haftpasten
stellen eine andere Art von bioadhäsivem Produkt dar, das im Fachgebiet
bekannt ist. Diese Präparate
werden jedoch primär
wegen ihrer Hafteigenschaften, um Gebisse am Zahnfleisch zu befestigen,
und weniger zum Schutz des Gewebes oder für die topische Darreichung
von Pharmazeutika verwendet, obschon Wirkstoffe wie Lokalanästhetika
in den Pasten zur Linderung von wundem Zahnfleisch verwendet werden
können.
In US-Patent Nrn. 4.894.232 und 4.518.721 sind Zahnersatz-Haftpasten beschrieben.
Das 721-Patent beschreibt eine Kombination von Natriumcarboxymethylcellulose
und Polyethylenoxid in Polyethylenglycol.
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Pasten
wurden auch als Filmschutzmittel und als Wirkstoffdarreichungssysteme
verwendet. Ein solches Beispiel mit filmbildenden und haftenden
Eigenschaften ist das unter dem Namen Orabase®-B
kommerzialisierte Produkt, welches ein Dickgel oder eine Paste zur
Linderung von Mundwunden ist. Zu den Inhaltsstoffen zählen Guarmehl,
Natriumcarboxymethylcellulose, Tragantgummi und Pektin. Obschon
es die Auftragsfläche
betäubt,
halten das filmbildende Verhalten und die Bioadhäsion nicht lange vor. Folglich
weist dieses Produkt eine begrenzte Verweilzeit auf.
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Bioadhäsive Tabletten
sind in US-Patent Nr. 4.915.948 beschrieben. Das in diesem Element
verwendete wasserlösliche
bioadhäsive
Material ist ein Xanthangummi oder ein Pektin, kombiniert mit einem
haftungsfördernden
Material wie Polyol. Obschon die Verweilzeit bei der Verwendung
von bioadhäsiven
Tabletten verbessert ist, sind diese jedoch insbesondere bei Gebrauch
in der Mundhöhle,
in Anbetracht des unangenehmen Gefühls in Verbindung mit ihrer
Festigkeit, Sperrigkeit und der langsamen Erosion nicht anwenderfreundlich.
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Bioadhäsive Tabletten
sind auch beschrieben in US-Patent Nrn. 4.226.848; 4.292.299; und
4.250.163 und sind einschichtige oder doppelschichtige Einheiten
mit einer mittleren Dicke von 0,2 bis 2,5 mm. Die in diesen Patenten
beschriebenen bioadhäsiven
Tabletten verwenden eine nicht-haftende Komponente wie Celluloseether,
eine Bioadhäsive
Komponente wie Polyacrylsäure,
Natriumcarboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon und ein Bindemittel
für Tablettierzwecke.
Die Cellulose-Derivate können
wassererodierbar sein oder auch nicht.
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Die
Verwendung von Bandagen oder bioadhäsiven Laminatfilmen, die dünner und
flexibel sind und daher weniger Fremdkörpergefühl hervorrufen, ist beschrieben
in US-Patent Nrn.
3.996.934 und 4.286.592. Diese Produkte werden zur Verabreichung
von Wirkstoffen durch die Haut oder Schleimhaut verwendet. Die Laminatfilme
enthalten gewöhnlich
eine Haftschicht, eine Speicherschicht und eine Verstärkungsschicht.
Bioadhäsive
Elemente, die zur Freisetzung eines Wirkstoffs durch die Haut bei
einer gegebenen Rate und über
einen bestimmten Zeitraum hinweg gestaltet sind, sind gewöhnlich nicht
wasserlöslich
und werden daher nicht durch Körperflüssigkeiten
aufgelöst
oder weggewaschen.
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Über Filmsysteme
für die
Verabreichung eines Wirkstoffs durch die Haut hinaus sind auch Filmdarreichungssysteme
zur Anwendung auf Schleimhautoberflächen bekannt. Diese Systemarten,
die wasserunlöslich
sind und gewöhnlich
in Form von laminierten, extrudierten oder Verbundfilmen vorliegen,
sind beschrieben in US-Patent Nrn. 4.517.173; 4.572.832; 4.713.243;
4.900.554; und 5.137.729. Das '173-Patent
beschreibt und beansprucht einen an einer Membran haftenden Film,
der aus mindestens drei Schichten besteht, einschließlich einer
pharmazeutischen Schicht, einer schwach wasserlöslichen Schicht und einer Zwischenschicht.
Die pharmazeutische Schicht enthält
den Wirkstoff und ein Cellulose-Derivat, ausgewählt aus Hydroxypropylcellulose,
Methylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Die schwach wasserlösliche Schicht
besteht aus einer Kombination von ein oder mehreren Cellulose-Derivaten
mit einer schwach wasserlöslichen Fettsäure, und
die Zwischenschicht besteht aus Cellulose-Derivaten. Das '832-Patent betrifft einen weichen Film
für die
bukkale Anwendung, der hergestellt wird durch die kombinierte Verwendung
eines wasserlöslichen Proteins,
eines Polyols und eines mehrwertigen Alkohols wie Cellulose und
Polysaccharide, und lehrt außerdem
die Verwendung von Farb- oder Geschmacksmitteln. Im '243-Patent ist ein
ein- oder mehrlagiger bioadhäsiver
Dünnfilm
beschrieben, der hergestellt ist aus 40–95% wasserlöslicher
Hydroxypropylcellulose, 5 bis 60% wasserunlöslichem Ethylenoxid, 0 bis
10% wasserunlöslicher
Ethylcellulose, Propylcellulose, Polyethylen oder Polypropylen,
und einem Medikament. Die Filme bestehen in dreilagigen Laminaten
und enthalten eine bioadhäsive
Schicht, eine Speicherschicht und eine nicht-wasserlösliche äußere Schutzschicht. Das '729-Patent lehrt
einen weichen Haftfilm, der auf die orale Schleimhaut aufbringbar
ist und einen systemischen Wirkstoff enthält und ein Gemisch aus einem
nicht-wasserlöslichen
Vinylacetat-Homopolymer, einem Acrylsäure-Polymer und einem Cellulose-Derivat
enthält.
Schließlich
ist im '554-Patent
eine Element zur Verwendung in der Mundhöhle mit einer Haftschicht beschrieben,
die ein Gemisch aus einem Acrylsäure-Polymer,
einem wasserunlöslichen
Cellulose-Derivat und einem pharmazeutischen Präparat enthält, und einer wasserunlöslichen
oder kaum löslichen
Verstärkungsschicht.
Die Haftschicht enthält
das Pharmazeutikum und gibt bei Aufbringung auf die Schleimhautoberfläche den
Wirkstoff ab. Das '554-Patent
gibt auch an, dass "es
unmöglich ist,
ein Haftelement zur Aufbringung auf Körpergewebe ohne alle drei Komponenten,
d.h. Acrylsäurepolymer, wasserunlösliches
Cellulose-Derivat
und wasserunlösliche
oder kaum lösliche
Verstärkungsschicht,
zu erzielen".
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In
JP-56-100714 ist ein Präparat
beschrieben, welches eine Überzugsschicht
und eine Wirkstoffschicht umfasst. Die Überzugsschicht haftet an der
Schleimhautmembran und setzt sich aus einem Celluloseether oder
einem Acrylsäurepolymer
oder Salz zusammen. Die Wirkstoffschicht umfasst eine Salbenbasis, die
sich aus wasserunlöslichen
Substanzen wie Fetten und Ölen,
Wachsen, Kohlenwasserstoffen, höheren Fettsäuren, höheren Alkoholen,
mehrwertigen Alkoholen oder Glycerolestern zusammensetzt. Ein grenzflächenaktives
Mittel und ein Wirkstoff sind in der Wirkstoffschicht ebenfalls
vorhanden, wobei der Wirkstoff mit einer im wesentlichen nicht-wassererodierbaren
Substanz gemischt wird. Die vorangegangenen Beispiele der in die
Mundhöhle
durch Haftung auf den Schleimhautgeweben aufzubringenden Dünnfilme
verwenden alle Polymere, die von Natur aus wasserunlöslich sind
oder durch Vernetzung wasserunlöslich
gemacht werden, und beanspruchen eine lange Verweilzeit. Daher liefern
die obigen Beispiele der Dünnfilme
ungünstigerweise
kein wassererodierbares Element mit guten Hafteigenschaften, weshalb
auf die Freisetzung der gewünschten
Menge an Wirkstoff hin die Dünnfilme
aus wasserunlöslichen
Polymeren von der Anwendungsstelle abgezogen werden. Hierbei wird
oftmals ein Teil des Gewebes mit abgezogen, was außerdem für den Patienten
schmerzhaft ist. Daher besteht im Fachbereich Bedarf an einem wassererodierbaren
pharmazeutischen Darreichungselement, welches eine gute Haftung
und lokalisierte Verabreichung eines Pharmazeutikums bei minimalem Unbehagen
für den
Patienten bietet.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein neues wassererodierbares pharmazeutisches
Trägerelement
zur Aufbringung auf Schleimhautoberflächen, um der Anbringungsstelle,
den umgebenden Geweben und anderen Körperflüssigkeiten, wie etwa Blut oder
Lymphe, Schutz und eine lokalisierte Darreichung eines Pharmazeutikums
mit einer wirksamen Verweilzeit bei minimalem Unbehagen und bei
einfacher Anwendung zu bieten. In einer Ausführungsform umfasst das pharmazeutische
Darreichungselement eine Rundscheibe aus einem Schichtfilm, die
wassererodierbar ist. Das Element umfasst eine Rundscheibe aus einem
Schichtfilm mit einer Haftschicht und einer Verstärkungsschicht,
die beide wassererodierbar sind, wobei das Pharmazeutikum in einer
oder mehreren der Schichten vorliegt.
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In
einer anderen Ausführungsform
umfasst das pharmazeutische Darreichungselement außerdem eine
dritte Schicht zwischen der ersten Haftschicht und der zweiten Verstärkungsschicht.
Die dritte Schicht ist eine wassererodierbare Haftschicht, die einen
ausreichend großen
Oberflächenbereich
aufweist, um die erste Haftschicht zu umfangen und die Schleimhautoberfläche zu kontaktieren.
In dieser Weise kann eine lokalisierte Verabreichung eines Pharmazeutikums
in einer unidirektionalen Weise zur Schleimhautschicht hin erreicht werden.
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Die
Haftschichten) umfassten ein filmbildendes Polymer, wie z.B. Hydroxyethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose,
Polyvinylalkohol, Polyethylenglycol, Polyethylenoxid, Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymere, Collagen
und Derivate, Gelatine, Albumin, Polyaminosäuren und Derivate, Polyphosphazene,
Polysaccharide und Derivate, Chitin oder Chitosan, einzeln oder
in Kombination, und ein bioadhäsives
Polymer wie Polyacrylsäure,
Polyvinylpyrrolidon oder Natriumcarboxymethylcellulose, einzeln
oder in Kombination.
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Die
nicht-haftende(n) Verstärkungsschicht(en)
umfassten Hydroxyethylcellulose, und wahlweise außerdem Hydroxypropylcellulose,
Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol,
Polyethylenglycol, Polyethylenoxid oder Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymere,
einzeln oder in Kombination.
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In
einer anderen Ausführungsform
der Erfindung umfassen eine oder mehrere der Schichten des Elements
außerdem
eine Komponente, die auf die Einstellung der Kinetiken der Erodierbarkeit
hinwirkt und eine bequeme Art und Weise bietet, die Freisetzung
des Pharmazeutikums und die Lebensdauer des Elements zu verändern. Eine
Komponente, die auf die Einstellung der Kinetiken der Erodierbarkeit
hinwirkt, ist eine Emulsion auf Wasserbasis eines Polylactids, Polyglycolids,
Lactid-Glycolid-Copolymers,
Poly-ε-caprolacton
und Derivate, Polyorthoester und Derivate, Polyanhydride und Derivate,
Ethylcellulose, Vinylacetat, Celluloseacetat und Polyisobutylen,
einzeln oder in Kombination. Eine andere Komponente, die auf die
Einstellung der Kinetiken der Erodierbarkeit hinwirkt, ist Alkylglycol,
Propylenglycol, Polyethylenglycol, Oleat, Sebacat, Stearat oder
Ester von Glycerol, oder Phthalat, einzeln oder in Kombination.
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In
einer anderen Ausführungsform
der Erfindung kann die Zahl der Schichten des Elements zur Einstellung
der Kinetiken der Erodierbarkeit und Bereitstellung einer bequemen
Art und Weise, die Freisetzung des Pharmazeutikums und die Lebensdauer
des Elements zu verändern,
weiter variiert werden.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
umfasst die Verstärkungsschicht
zwei oder mehrere Schichten mit unterschiedlichen Kinetiken der
Erodierbarkeit.
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KURZE BESCHREIBUNG DER
ZEICHNUNGEN
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1 zeigt
eine dreischichtige Filmrundscheibe, worin Schichten 2 und 3 bioadhäsive Schichten
sind und Schicht 1 eine Verstärkungsschicht
ist.
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2 zeigt
eine dreischichtige Filmrundscheibe, worin zwei der Schichten bioadhäsive Schichten
und die andere Schicht eine Verstärkungsschicht ist. Die bioadhäsive Schicht,
Schicht 3, die am Schleimhautgewebe haften wird, ist von kleinerem
Oberflächenbereich
und wird von der zweiten bioadhäsiven
Schicht, Schicht 2, umfangen, um eine unidirektionale Verabreichung
zu schaffen. Schicht 1 ist eine Verstärkungsschicht.
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AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Wie
hierin verwendet, meint der Begriff "wassererodierbar", dass die Komponente, das Element,
die Schicht etc. in Medien auf Wasserbasis, z.B. Speichel, mit der
Zeit erodiert. Eine solche Erosion in Wasser kann aufgrund von Faktoren
wie Auflösung,
Dispersion, Reibung, Schwerkraft etc. erfolgen.
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Wie
hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Kinetiken der Erodierbarkeit" oder "Erosionskinetiken" auf den Zeitpunkt
der Freisetzung des Pharmazeutikums aus dem Trägerelement (Freisetzungsprofil),
als auch auf den Zeitpunkt der Erosion des Elements selbst im Zeitverlauf
(Lebensdauer oder Verweilzeit des Elements). Wie hierin beschrieben,
basieren die Kinetiken der Erodierbarkeit auf Faktoren wie der Art
und Menge der Komponenten im Element, der Dicke und Zahl der Schichten
im Element, und Zusatzstoffe oder Exzipienten im Element. In dem
Fall, in dem alle Komponenten des Elements sehr wasserlöslich sind,
verlaufen die Kinetiken der Erodierbarkeit sehr parallel zu den
Löslichkeitskinetiken.
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Bei
der vorliegenden Erfindung wird ein neues wassererodierbares pharmazeutisches
Element, welches an Schleimhautoberflächen haftet, bereitgestellt.
Die vorliegende Erfindung findet spezielle Anwendung in der lokalisierten
Behandlung von Körpergeweben,
Erkrankungen oder Wunden, die feuchte Oberflächen aufweisen können und
die gegenüber
Körperflüssigkeiten
anfällig
sind, wie etwa im Mund, der Vagina oder ande ren Arten von Schleimhautoberflächen. Das
Element trägt
ein Pharmazeutikum und bietet, auf die Aufbringung und Haftung an
der Schleimhautoberfläche
hin, eine Schutzschicht und gibt das Pharmazeutikum an die Behandlungsstelle,
die umgebenden Gewebe und andere Körperflüssigkeiten ab. Das Element
bietet eine geeignete Verweilzeit für eine wirksame Arzneimittelverabreichung
an die Behandlungsstelle dank der kontrollierten Erosion in wässriger
Lösung
oder in Körperflüssigkeiten,
wie etwa Speichel, und eine langsame, natürliche Erosion des Films, die
mit der Verabreichung einhergeht oder im Anschluss daran erfolgt.
In einer Ausführungsform
umfasst das pharmazeutische Darreichungselement eine Rundscheibe
aus einem Schichtfilm mit einer Haftschicht und einer Verstärkungsschicht,
die beide wassererodierbar sind, wobei das Pharmazeutikum in einer
oder beiden Schichten vorliegt.
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Anders
als im Fachgebiet bekannte bioadhäsive Gele und Pasten, die im
Hinblick auf die Neigung von Körperflüssigkeiten,
wie etwa Speichel, das Gel von der Behandlungsstelle wegzuwaschen,
von sehr begrenzter Verweilzeit sind, bietet die vorliegende Erfindung
aufgrund ihrer filmartigen Konsistenz und der Bestandteile eine
verlängerte
Verweilzeit. Eine typische Verweilzeit für ein wässriges Gel oder Paste, zum
Beispiel Orajel®, Orabase® oder
Kanka®,
beträgt
einige Minuten. Diese kurze Verweilzeit ist die Folge einer begrenzten
oder schlechten Haftung. In einem typischen wässrigen Gel liegen die mukoadhäsiven Komponenten
entweder in Lösung,
Suspension oder in Quellung vor. Einmal auf die Schleimhautoberfläche aufgebracht,
dringt das Gel auf Wasserbasis jedoch nicht sofort in die lipophile
Schleimhautoberfläche
ein. Die Zusammensetzung und Wasseraffinität dieser Gele führt zu der
Tendenz, sich schnell mit dem Speichel zu vermischen, was die verschiedenen
Komponenten des Gels schnell abzieht und die Verweilzeit begrenzt.
Dieselbe Tendenz wird bei Pasten erwartet, wobei die erhöhte Viskosität die Zeitspanne
lediglich geringfügig
verlängert.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht,
aufgrund ihrer festen Form und ihrer sofortigen Haftung an der Schleimhautoberfläche, einen
anhaltenden Kontakt, was eine Folge der Verhakung von Polymerketten
und Glykoproteinen des Schleimhautgewebes ist, was die Haftung gewährleistet.
Die Erosionskinetiken im Speichel und anderen wässrigen Medien werden durch
den physikalischen Zustand des Elements beeinflusst. Während sich
ein Gel oder eine Lösung
ohne weiteres mit dem Speicher und/oder anderen Körperflüssigkei ten
vermischt, löst/erodiert
eine feste Form derselben oder ähnlichen
Zusammensetzung, wie z.B. der Film der vorliegenden Erfindung, langsamer.
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Anders
als die bioadhäsiven
Tabletten, die im Fachgebiet bekannt sind, minimiert das pharmazeutische
Element der vorliegenden Erfindung auch das Unbehagen, das mit der
Anbringung einer Fremdsubstanz für
einen ausreichend langen Zeitraum, um eine wirksame Arzneimittelverabreichung
an die Behandlungsstelle zu erzielen, verbunden ist. Oftmals erleben
die Anwender der bioadhäsiven
Tabletten nach dem Stand der Technik unangenehme Empfindungen aufgrund
ihrer Festigkeit, Sperrigkeit und langen Auflösezeit, sofern sie erodierbar
sind, insbesondere bei Anwendung in der Mundhöhle. Darüber hinaus beträgt die typische
Dicke der bioadhäsiven
Tabletten, die wasserlöslich
sein können
oder auch nicht, ein paar Millimeter, und aufgrund dieser Dicke
liegt die bevorzugte Anbringungsstelle im oberen Zahnfleischbereich.
Diese Stelle ist gewöhnlich für die lokale
Verabreichung nicht zufriedenstellend, ebenso wie die Art von zu
verabreichbaren Verbindungen, ihre biologische Verfügbarkeit
und die Pharmakokinetiken begrenzt sind. Im Gegensatz zu Tabletten
bietet das Element der vorliegenden Erfindung die Vorteile einer
wirksamen Verweilzeit bei minimalem Unbehagen und einfacher Anwendbarkeit
und stellt ein geeignetes Vehikel für die lokale ebenso wie systemische
Verabreichung von Pharmazeutika aufgrund seiner dünneren,
flexiblen Form dar.
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Schließlich ist,
anders als bei den im Fachgebiet bekannten Filmsystemen, die zur
Verabreichung von Pharmazeutika durch die Haut oder Schleimhaut
verwendet werden, das Element der vorliegenden Erfindung aus wassererodierbaren
Komponenten hergestellt und daher bioerodierbar. Die Verwendung
von wassererodierbaren Komponenten ermöglicht dem Element im Laufe
der Zeit die Erosion, wobei natürliche
Körperflüssigkeiten
den Träger
langsam auflösen
oder wegerodieren, während
das Pharmazeutikum an der Aufbringungsstelle verbleibt. Anders als
Bandagen und andere nicht-wassererodierbare Filmsysteme braucht
der Anwender der vorliegenden Erfindung das Element nach der Behandlung
nicht zu entfernen, noch erlebt der Anwender die Empfindung des
Vorhandenseins eines Fremdkörpers
auf der Schleimhautoberfläche
oder innerhalb der Körperhöhle, da
auf die Aufbringung hin die Wasserabsorption das Element erweicht
und das Element sich mit der Zeit langsam auflöst oder wegerodiert.
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Die
Verweilzeit des Elements der vorliegenden Erfindung hängt von
der Erosionsrate der in der Formulierung verwendeten wassererodierbaren
Polymere und ihren jeweiligen Konzentrationen ab. Die Erosionsrate
kann zum Beispiel durch Vermengen von Komponenten mit unterschiedlichen
Löslichkeitseigenschaften oder
von chemisch verschiedenen Polymeren, wie z.B. Hydroxyethylcellulose
und Hydroxypropylcellulose, eingestellt werden; indem verschiedene
Molekulargewichts-Klassen desselben Polymers verwendet werden, zum
Beispiel Hydroxyethylcellulose von niederem und mittlerem Molekulargewicht
vermischt werden; indem Exzipienzien oder Weichmacher mit verschiedenen
Lipophiliewerten oder Wasserlöslichkeits-Eigenschaften (einschließlich im
wesentlichen unlöslicher
Komponenten) verwendet werden; indem wasserlösliche organische und anorganische
Salze verwendet werden; indem Vernetzungsmittel wie Glyoxal mit
Polymeren, z.B. Hydroxyethylcellulose, zur teilweisen Vernetzung
verwendet werden; oder indem eine Bestrahlung oder Härtung nach
der Behandlung erfolgt, die den physikalischen Zustand des Films,
einschließlich
seiner Kristallinität oder
des Phasenübergangs,
wenn er einmal erhalten ist, verändern
kann. Diese Strategien können
einzeln oder in Kombination eingesetzt werden, um die Erosionskinetiken
des Elements zu modifizieren.
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Auf
die Anbringung hin haftet das pharmazeutische Darreichungselement
an der Schleimhautoberfläche
und wird an Ort und Stelle gehalten. Die Wasserabsorption erweicht
das Element, wodurch das Fremdkörpergefühl vermindert
wird. Während
das Element auf der Schleimhautoberfläche ruht, erfolgt die Verabreichung
des Wirkstoffs. Die Verweilzeiten können über einen breiten Bereich eingestellt
werden, was von der gewünschten
Zeitpunkt der Verabreichung des gewählten Pharmazeutikums und der
gewünschten
Lebensspanne des Trägers
abhängt.
Allgemein jedoch wird die Verweilzeit zwischen etwa einigen Sekunden
und etwa einigen Tagen moduliert. Vorzugsweise wird die Verweilzeit
für die
meisten Pharmazeutika auf etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden eingestellt.
Bevorzugter wird die Verweilzeit auf etwa 1 Stunde bis etwa 8 Stunden
eingestellt. Zusätzlich
zur Verabreichung des Wirkstoffs bietet das Element, sobald es an
der Schleimhautoberfläche haftet,
auch Schutz für
die Behandlungsstelle und damit somit als eine erodierbare Bandage.
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In
einer Ausführungsform
umfasst die vorliegende Erfindung eine Filmrundscheibe mit einer
Haftschicht und einer nicht-haftenden Verstärkungsschicht, die sich aus
Komponenten mit einer ähnlichen
oder verschiedenen Hydrophilie zusammensetzen können. Die pharmazeutische Komponente
kann in jeder Schicht enthalten sein, obschon sie vorzugsweise in
der Haftschicht enthalten ist, die der Behandlungsstelle am nächsten ist
und die eine langsamere Erosionsdauer aufweisen wird, zumal die
Verstärkungsschicht
die innere Haftschicht schützt
und typischerweise zuerst erodieren wird.
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Die
Haftschicht kann mindestens ein filmbildendes wassererodierbares
Polymer (das "filmbildende Polymer") und mindestens
ein pharmazeutisch geeignetes Polymer umfassen, das für sein Bioadhäsionsvermögen bekannt
ist (das "bioadhäsive Polymer"). Das filmbildende
Polymer kann Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Hydroxyethylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyethylenglycol,
Polyethylenoxid, Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymere, Collagen und
Derivate, Gelatine, Albumin, Polyaminosäuren und Derivate, Polyphosphazene,
Polysaccharide und Derivate, Chitin und Chitosan, einzeln oder in
Kombination umfassen. Vorzugweise umfasst das filmbildende Polymer
Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose. Im Falle der Hydroxyethylcellulose
liegt das mittlere Molekulargewicht (Mg, ermittelt aus intrinsischen
Viskositätsmessungen)
vorzugsweise im Bereich von 102 bis 106, und bevorzugter im Bereich von 103 bis 105, wohingegen
im Falle der Hydroxypropylcellulose das mittlere Molekulargewicht
(Mg, erhalten aus Größenauschlusschromatographischen
Messungen) im Bereich von 50 × 103 bis 1,5 × 106,
und bevorzugter von 80 × 103 bis 5 × 105 liegt.
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Das
bioadhäsive
Polymer der Haftschicht kann Polyacrylsäure (PAA), Natriumcarboxymethylcellulose (NaCMC)
und Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder Kombinationen davon umfassen.
Diese bioadhäsiven
Polymere sind bevorzugt, da sie gute und unmittelbare mukoadhäsive Eigenschaften
in einem trockenen Filmzustand aufweisen. Im Falle von Natriumcarboxymethylcellulose
umfassen typische mittlere Molekulargewichte 50.000 bis 700.000,
und bevorzugt 60.000 bis 500.000, bei einem Substitutionsgrad von
0,7. Der Substitutionsbereich variiert zwischen 0,5 und 1,5, und
vorzugsweise zwischen 0,6 und 0,9. Das Polyvinylpyrrolidon kann
entsprechend seinem mittleren Molekulargewicht charakterisiert werden
und liegt zwischen 5.000 und 150.000, vorzugsweise zwischen 10.000
und 100.000. Die gleichzeitige Verwendung von PAA mit einigen Klassen
von PVP kann zur Ausfällung
von einer oder beiden Komponenten führen. Diese Ausfällung ist
zum Erhalt einer homogenen Schicht möglicherweise nicht ideal oder
kann die adhäsiven
Gesamteigenschaften des Elements geringfügig verändern.
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Obschon
keine Festlegung auf eine bestimmte Theorie gewünscht wird, wird angenommen,
dass die Hafteigenschaften der vorliegenden Erfindung die Folge
der Verhakung von Polymerketten und der Wechselwirkungen mit Glykoproteinen
der Schleimhautoberfläche
sind. Die chemische Beschaffenheit der bioadhäsiven Polymere, einschließlich von
Ketten und Seitengruppen, erzeugt Wechselwirkungen zwischen den Schleimhautbestandteilen
und dem Polymer oder Polymeren, wie etwa eine physikalische Verhakung,
Van der Waalssche Wechselwirkungen und Wasserstoffbindung. In Anbetracht
der Tatsache, dass die Zusammensetzung der Schleimhautgewebe von
einem Individuum zum nächsten
abweicht und sich mit der Zeit natürlich verändert, ist die Verwendung einer
Kombination von bioadhäsiven
Polymeren oder die Verwendung einer Kombination unterschiedlicher
Klassen desselben Polymers bevorzugt. Die Verwendung einer Kombination
aus mindestens zwei bioadhäsiven
Polymeren maximiert das Adhäsionsvermögen des
Elements, obschon die Verwendung eines einzigen bioadhäsiven Polymers
ebenfalls wirksam ist.
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Das
Verhältnis
von bioadhäsivem
Polymer zu filmbildendem Polymer in der Haftschicht kann in Abhängigkeit
von der Art des Pharmazeutikums und der Menge an verwendetem Pharmazeutikum
variieren. Allerdings beträgt
der Gehalt an kombinierten Komponenten in der Haftschicht gewöhnlich zwischen
5 und 95 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 10 und 80 Gew.-%. Bezüglich der
Gewichtsprozente der verschiedenen bioadhäsiven Polymere PAA, NaCMC und
PVP sind nachstehend einige Beispiele angegeben, wobei ein Fachmann
des Gebiets unter Anlegung der Beispiele ohne weiteres zur Einstellung
der prozentualen Anteile zum Erhalt eines pharmazeutischen Elements
mit den gewünschten
Eigenschaften für
eine gegebene Anwendung in der Lage sein wird. Bevorzugte Kombinationen
umfassen PAA und NaCMC, NaCMC und PVP, oder PAA und PVP, und umfassen
außerdem
die Verwendung verschiedener Klassen desselben Polymers.
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Die
nicht-haftende Verstärkungsschicht
umfasst ein wassererodierbares, filmbildendes, pharmazeutisch geeignetes
Polymer, welches Hydroxyethylcellulose ist; es kann wahlweise auch
Hydroxypropyl, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose,
Polyvinylalkohol, Polyethylenglycol, Polyethylenoxid, Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymere,
Collagen und Derivate, Gelatine, Albumin, Polyaminosäuren und
Derivate, Polyphosphazene, Polysaccharide und Derivate, Chitin und
Chitosan, einzeln oder in Kombination umfassen. Die Komponente der
Verstärkungsschicht
kann in Abhängigkeit
von den gewünschten
Erosionskinetiken vernetzt sein oder auch nicht. Im Falle der Hydroxyethylcellulose
liegt das mittlere Molekulargewicht (Mg, ermittelt aus intrinsischen
Viskositätsmessungen)
vorzugsweise im Bereich von 102 bis 106, bevorzugter im Bereich von 103 bis
105, wohingegen im Falle der Hydroxypropylcellulose
das mittlere Molekulargewicht (Mg, erhalten aus Größenauschluss-chromatographischen
Messungen) im Bereich von 50 × 103 bis 1,5 × 106,
und bevorzugter von 80 × 103 bis 5 × 105 liegt.
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Wie
oben beschrieben, können
die Erosionskinetiken einer oder mehrerer der Schichten (Haftschicht, Verstärkungsschicht
oder beides) in vielen verschiedenen Weisen verändert werden, um die Verweilzeit
und das Freisetzungsprofil eines Wirkstoffs zu modifizieren. Ein
Weg besteht in der Vernetzung oder Erweichung des filmbildenden
Polymers. Im Fachgebiet bekannte Vernetzungsmittel sind zur Anwendung
in der Erfindung geeignet und können
Glyoxal, Propylenglycol, Glycerol, Dihydroxypolyethylenglycol von
verschiedenen Größen, Butylenglycol
und Kombinationen davon umfassen. Die Menge an verwendetem Vernetzungsmittel
kann in Abhängigkeit
von den jeweiligen Polymeren und dem Vernetzungsmittel variieren,
doch sollte gewöhnlich 5%
molares Äquivalent
des polymeren Materials nicht übersteigen
und vorzugsweise 0 bis 3% molares Äquivalent des polymeren Materials
umfassen.
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Ein
anderer Weg der Veränderung
der Verweilzeit und des Freisetzungsprofils besteht im Verwenden einer
Komponente in einer oder mehrerer der Schichten, die auf die Einstellung
der Kinetiken der Erodierbarkeit der Schicht hin wirkt. Zwar variieren
diese Komponenten in Abhängigkeit
vom speziell verwendeten pharmazeutischen Darreichungselement breit,
doch zählen
zu bevorzugten Komponenten Emulsionen auf Wasserbasis von Polylactid,
Polyglycolid, Lactid-Glycolid-Copolymeren, Poly-ε-Caprolacton und Derivaten,
Polyorthoestem und Derivaten, Polyanhydriden und Derivaten, Ethylcel lulose,
Vinylacetat, Celluloseacetat, Silicon, Polyisobutylen und Derivaten,
und zwar einzeln oder in Kombination.
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Die
Einstellung der Kinetiken der Erodierbarkeit der Elemente durch
Zusetzen von Exzipienzien, die in Wasser sehr löslich sind, wie etwa lösliche organische
und anorganische Salze ist ebenfalls möglich. Zu geeigneten Exzipienzien
können
die Natrium- und Kaliumsalze von Chlorid, Carbonat, Bicarbonat,
Citrat, Trifluoracetat, Benzoat, Phosphat, Fluorid, Sulfat oder
Tartrat zählen.
Die zugesetzte Menge wird in Abhängigkeit davon,
wie stark die Erosionskinetiken zu verändern sind, ebenso wie der
Menge und Beschaffenheit der anderen Komponenten im Element, variieren.
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Typischerweise
in den oben beschriebenen Emulsionen auf Wasserbasis verwendete
Emulgatoren werden vorzugsweise entweder in situ erhalten, sofern
sie gewählt
sind aus den Linol-, Palmitin-, Myristol-, Laurin-, Stearin-, Cetolein-
oder Oleinsäuren
und Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder gewählt sind aus den Laurat-, Palmitat-,
Stearat- oder Oleatestern
von Sorbitol und Sorbitolanhydriden, Polyoxyethylen-Derivaten, einschließlich Monooleat,
Monostearat, Monopalmitat, Monolaurat, Fettalkoholen, Alkylphenolen,
Allylethern, Alkylarylethern, Sorbitanmonostearat, Sorbitanmonooleat
und Sorbitanmonopalmitat.
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Weiterhin
liegt im Falle der wasserunlöslichen
polymeren Materialien, wie etwa der aliphatischen Polyester-Familie
(Copolymere von Lactid-Glycolid, Caprolacton, etc.) das mittlere
Molekulargewicht (Mg) im Bereich von 102 bis
105, und bevorzugter 103 bis
104, wohingegen im Falle der Cellulose-Familie
(Ethylcellulose, Celluloseacetat, etc.) das mittlere Molekulargewicht
(Mg, ermittelt aus intrinsischen Viskositätsmessungen) im Bereich von
102 bis 106, und
bevorzugter im Bereich von 103 bis 105 liegt.
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Noch
eine andere Art und Weise der Modifikation der Erosionskinetiken
einer jeglichen Schicht besteht im Verwenden von Exzipienzien, die
den Film gleichzeitig weich machen. Der Exizipient oder Weichmacher verbessert
oftmals die mechanischen Eigenschaften des Elements und/oder modifiziert
das Freisetzungsprofil oder die Zerfallszeit des Wirkstoffs. Geeignete
Exzipienzien oder Weichmacher, die das Erosionsverhalten der Schichten)
modifizieren, können
Alkylglycol umfassen, wie etwa Propylenglycol, Polyethylenglycole,
Oleat, Sebacat, Stearat oder Ester von Glycerol, Phthalat und anderen.
Zu geeigneten Weichmachern zählen
Ester, wie etwa Acetylcitrat, Arnyloleat, Myristylacetat, Butyloleat
und Stearat, Dibutylsebacat, Phthalatester, wie etwa Diethyl, Dibutyl
und Diethoxyethylphthalat und ähnliche,
Fettsäuren,
wie etwa Olein- und Sterinsäure,
Fettalkohole, wie etwa Cetyl, Myristyl und Stearylalkohol. Darüber hinaus
kann in einigen Fällen
ein Polymer, ein Pharmazeutikum oder ein Lösungsmittelrest als ein Weichmacher
dienen.
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Die
Modifikation der Erosionskinetiken des Elements der vorliegenden
Erfindung durch Einstellen der Dicke und der Anzahl der Schichten
ist ebenfalls möglich.
Typischerweise gilt, je dicker die Schichten, umso langsamer die
Freisetzung des Pharmazeutikums und umso länger das Freisetzungsprofil.
Entsprechend ist, je mehr Schichten vorliegen, die Freisetzung des
Pharmazeutikums umso langsamer und das Freisetzungsprofil umso länger. In
einer bevorzugten Ausführungsform
umfasst die Verstärkungsschicht
zwei oder mehr Schichten mit unterschiedlichen Erosionskinetiken.
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Darüber hinaus
können
Kombinationen von verschiedenen Polymeren oder ähnlichen Polymeren mit festgelegten
Molekulargewicht-Eigenschaften verwendet werden, um bevorzugte Filmformbarkeiten,
mechanische Eigenschaften und Auflösungskinetiken in jeder Schicht
zu erzielen. Einige Kombinationen zur Anwendung in der Erfindung
sind in den nachstehenden Beispielen angegeben und können ¾ Hydroxyethylcellulose und ¼ Hydroxypropylcellulose
umfassen; 4/5 einer niedermolekularen Hydroxyethylcellulose und
1/5 einer Hydroxyethylcellulose mit mittlerem Molekulargewicht,
und 8/9 einer niedermolekularen Hydroxyethylcellulose und 1/9 einer
hochmolekularen Hydroxyethylcellulose. Wie zuvor erwähnt, können Kombinationen
von wassererodierbaren Polymeren verwendet werden, um die Erosionskinetiken
des Elements zu modifizieren. Eine besonders bevorzugte Kombination
umfasst 1/2 Hydroxyethylcellulose, 1/6 Hydroxypropylcellulose und
2/6 eines Pseudolatex, d.h. eine Polymeremulsion, eines Lactid-Glycolid-Copolymers.
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Die
pharmazeutische Komponente der vorliegenden Erfindung kann ein einzelnes
Pharmazeutikum oder eine Kombination von Pharmazeutika umfassen,
die in die Haftschicht, die Verstärkungsschicht oder beide aufgenommen
werden können.
Zu Phar mazeutika, die entweder alleine oder in Kombination verwendet werden
können,
zählen
entzündungshemmende
Analgetika, entzündungshemmende
Steroide, Antihistamine, Lokalanästhetika,
Bakterizide und Desinfektionsmittel, Vasokonstriktoren, Hämostatika,
Chemotherapeutika, Antibiotika, Keratolytika, Kauterisationsmittel,
Virustatika, Antirheumatika, Blutdrucksenker, Bronchospasmolytika,
Anticholinergika, antimenimische Verbindungen, Hormone und Makormoleküle, Peptide,
Proteine und Vakzinen.
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Zu
Beispielen der entzündungshemmenden
Analgetika zählen
Acetaminophen, Methylsalicylat, Monoglycolsalicylat, Aspirin, Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Indomethacin,
Diclofenac, Alclofenac, Diclofenacnatrium, Ibuprofen, Ketoprofen,
Naproxen, Pranprofen, Fenoprofen, Sulindac, Fenclofenac, Clidanac,
Flurbiprofen, Fentiazac, Bufexamac, Piroxicam, Phenylbutazon, Oxphenbutazon,
Clofezon, Pentazocin, Mepirizol, Tiaramidhydrochlorid, etc. Zu Beispielen
der entzündungshemmenden
Steroide zählen
Hydrocortison, Prednisolon, Dexamethason, Triamcinolonacetonid,
Fluocinolonacetonid, Hydrocortisonacetat, Prednisolonacetat, Methylprednisolon,
Dexamethansonacetat, Betamethason, Betamethasonvalerat, Flumethason,
Fluormetholon, Beclomethasondipropionat, Fluocinonid, etc.
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Zu
Beispielen der Antihistaminika zählen
Diphenhydraminhydrochlorid, Diphenhydraminsalicylat, Diphenhydramin,
Chlorpheniraminhydrochlorid, Chlorpheniraminmaleatisothipendylhydrochlorid,
Tripelennaminhydrochlorid, Promethazinhydrochlorid, Methdilazinhydrochlorid,
etc. Zu Beispielen der Lokalanästhetika zählen Dibucainhydrochlorid,
Dibucain, Lidocainhydrochlorid, Lidocain, Benzocain, p-Butylaminobenzoesäure-2-(diethylamino)ethylesterhydrochlorid,
Procainhydrochlorid, Tetracain, Tetracainhydrochlorid, Chlorprocainhydrochlorid,
Oxyprocainhydrochlorid, Mepivacain, Kokainhydrochlorid, Piperocainhydrochlorid,
Dyclonin, Dycloninhydrochlorid, etc.
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Zu
Beispielen der Bakterizide und Desinfektionsmittel zählen Thimerosal,
Phenol, Thymol, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Chlorhexidin,
Povidoniod, Cetylpyridiniumchlorid, Eugenol, Trimethylammoniumbromid,
etc. Zu Beispielen der Vasokonstriktoren zählen Naphazolinnitrat, Tetrahydrozolinhydrochlorid,
Oxymetazolinhydrochlorid, Phenylephrinhydrochlorid, Tramazolinhydrochlorid,
etc. Zu Beispielen der Hämostatika zählen Thrombin,
Phytonadion, Protaminsulfat, Aminocaproesäure, Tranexaminsäure, Carbazochrom,
Carbaxochromnatriumsulfanat, Rutin, Hesperidin, etc.
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Zu
Beispielen der Chemotherapeutika zählen Sulfamin, Sulfathiazol,
Sulfadiazin, Homosulfamin, Sulfisoxazol, Sulfisomidin, Sulfamethizol,
Nitrofurazon, etc. Zu Beispielen der Antibiotika zählen Penicillin,
Meticillin, Oxacillin, Cefalotin, Cefalordin, Erythromcycin, Lincomycin,
Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Metacyclin, Chloramphenicol,
Kanamycin, Streptomycin, Gentamicin, Bacitracin, Cycloserin, etc.
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Zu
Beispielen der Keratolytika zählen
Salicylsäure,
Podophyllumharz, Podolifox und Cantharidin. Zu Beispielen der Verätzungsmittel
zählen
Dichloressigsäuren
und Silbernitrat. Zu Beispielen der Virustatika zählen Proteasehemmer,
Thymadinkinasehemmer, Zucker oder Glykoproteinsynthesehemmer, Strukturprotein-Synthesehemmer,
Bindungs- und Adsorptionshemmer, und Nukleosid-Analoga wie Acyclovir,
Penciclovir, Valacyclovir und Ganciclovir.
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Zu
Beispielen der Proteine, Peptide, Vakzinen, Gene und ähnlichem
zählen
Heparin, Insulin, LHRH, TRH, Interferone, Oligonuklide, Calcitonin
und Octreotid.
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Zu
weiteren Pharmazeutika, die verwendet werden können, zählen Omeprazon, Fluoxetin,
Ethinylestradiol, Amiodipin, Paroxetin, Enalapril, Lisinopril, Leuprolid,
Prevastatin, Lovastatin, Norethindron, Risperidon, Olanzapin, Albuterol,
Hydrochlorthiazid, Pseudoephidrin, Warfarin, Terazosin, Cisaprid,
Ipratropium, Busprion, Methylphenidat, Levothyroxin, Zolpidem, Levonorgestrel,
Glyburid, Benazepril, Medroxyprogesteron, Clonazepam, Ondansetron,
Losartan, Quinapril, Nitroglycerin, Midazolam-Versed, Cetirizin,
Doxazosin, Glipizid, Vakzine Hepatitis B, Salmeterol, Sumatriptan,
Triamcinolonacetonid, Goserelin, Beclomethason, Granisteron, Desogestrel,
Alprazolam, Estradiol, Nicotin, Interferon Beta 1A, Cromolyn, Fosinopril,
Digoxin, Fluticason, Bisoprolol, Calcitril, Captorpril, Butorphanol,
Clonidin, Premarin, Testosteron, Sumatriptan, Clotrimazol, Bisacodyl,
Dextromethorphan, Nitroglycerin In D, Nafarelin, Dinoproston, Nicotin,
Bisacodyl, Goserelin und Granisetron.
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Die
zu verwendende Menge an aktivem/n Pharmazeutikum/a hängt von
der gewünschten
Behandlungsstärke
und der Zusammensetzung der Schichten ab, obschon vorzugsweise die
pharmazeutische Komponente etwa 0,001 bis etwa 99, bevorzugter etwa
0,003 bis etwa 30, und am bevorzugtesten etwa 0,005 bis etwa 20
Gew.-% des Elements umfasst.
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Weichmacher,
Geschmacks- und Farbmittel und Konservierungsstoffe können ebenfalls
in das pharmazeutische Darreichungselement der vorliegenden Erfindung
in die Haftschicht, die Verstärkungsschicht oder
beide aufgenommen werden. Die jeweiligen Mengen können in
Abhängigkeit
von dem Wirkstoff oder anderen Komponenten variieren, doch typischerweise
umfassen diese Komponenten nicht mehr als 50, bevorzugt nicht mehr
als 30, am bevorzugtesten nicht mehr als 15% des Gesamtgewichts
des Elements.
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Ein
Durchdringungsverstärker
kann dem Element zur Verbesserung der Absorption des Wirkstoffs
zugesetzt werden. Typischerweise wird solch ein Durchdringungsverstärker der
Schicht zugesetzt, in welcher das Pharmazeutikum enthalten sein
soll. Zu geeigneten Durchdringungsverstärkern zählen natürliche oder synthetische Gallensalze,
wie Natriumfusidat; Glykocholat oder Deoxycholat; Fettsäuren und
Derivate, wie etwa Natriumlaurat, Oleinsäure, Oleylalkohol, Monoolein
und Palmitoylcarnitin; Gelbildner wie Dinatrium-EDTA, Natriumcitrat
und Natriumlaunlsulfat, Azon, Natriumcholat, Natrium-5-methoxysalicylat,
Sorbitanlaurat, Glycerylmonolaurat, Octoxynonyl-9, Laureth-9, Polysorbate,
etc.
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Die
Dicke des Elements kann in Abhängigkeit
von der Dicke jeder der Schichten und der Zahl der Schichten variieren.
Wie oben angegeben, können
sowohl die Dicke als auch die Zahl der Schichten eingestellt werden,
um die Erosionskinetiken zu variieren. Weist das Element lediglich
zwei Schichten auf, so liegt die Dicke vorzugsweise im Bereich von
0,05 mm bis 3 mm, bevorzugt 0,1 bis 1 mm, und bevorzugter 0,1 bis
0,5 mm. Die Dicke jeder Schicht kann von 10 bis 90% der Gesamtdicke
des Schichtelements variieren, und variiert vorzugsweise von 30
bis 60%. So kann die bevorzugte Dicke jeder Schicht von 0,01 mm
bis 0,9 mm, und bevorzugter von 0,03 bis 0,6 mm variieren.
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Zwar
erfordert das Element der Erfindung lediglich zwei Schichten, d.h.
eine Haftschicht und eine Verstärkungsschicht,
doch ist oftmals die Aufnahme zusätzlicher Schichten bevorzugt.
Ein Fall, in dem dies vorteilhaft sein könnte, ist der, bei dem ein
spezifischer unidirektionaler Strom eines Pharmazeutikums zu einer Schleimhautschicht
erforderlich ist. Das oben beschriebene Schichtelement bietet eine
gewisse gerichtete Freisetzung, d.h. die Freisetzung wird hauptsächlich zur
Schleimhaut hin und nicht zum Beispiel in die Mund- oder Vaginahöhle erfolgen.
Aufgrund der Quelleigenschaften des Dünnfilms kann jedoch eine geringe
Menge des Pharmazeutikums auch durch die Seiten des Elements und
die Verstärkungsschicht
freigesetzt werden, wenn alle Schichten etwa denselben Oberflächenbereich
aufweisen und im wesentlichen aufeinandergeschichtet vorliegen.
Zwar ist eine bevorzugte, doch nicht spezifische Freisetzung akzeptabel,
und für
viele Pharmazeutika sogar erwünscht,
doch können
andere Pharmazeutika eine unidirektionale spezifische Freisetzung
in das Schleimhautgewebe erfordern.
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Ein
Beispiel dafür,
wann eine unidirektionale Freisetzung erwünscht sein kann, ist das eines
zu verabreichenden Pharmazeutikums, das ein spezifisches therapeutisches
Fenster aufweist oder unerwünschte
Nebenwirkungen zeigt, wenn es in den Magen-Darm-Trakt absorbiert wird. Weiterhin
werden einige Pharmazeutika enzymatisch abgebaut. Daher wäre ein bioerodierbares
mukoadhäsives
System, das eine transmukosale unidirektionale Verabreichung und
einen Schutz des zu verabreichenden Wirkstoffs vor vorhandenen Enzymen
zum Beispiel in der Mund- oder Vaginahöhle ermöglichen würde, von Vorteil.
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In
solchen Fällen,
bei denen eine unidirektionale Freisetzung erwünscht ist, kann eine zusätzliche Schicht
zwischen die erste Haftschicht und die zweite Verstärkungsschicht
eingebracht werden. Die dritte Schicht ist eine wassererodierbare
Haftschicht, die einen ausreichenden Oberflächenbereich aufweist, um die erste
Haftschicht zu umfangen und die Schleimhautoberfläche zu kontaktieren.
Die dritte Schicht kann sich aus einer beliebigen der oben beschriebenen
Komponenten für
die erste Haftschicht zusammensetzen und kann daher dieselbe oder
eine unterschiedliche von der ersten Haftschicht sein. In 2 ist
eine Rundscheibe mit einer dritten Schicht veranschaulicht, welche
die erste Haftschicht umfängt.
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Soll
eine bioadhäsive
Schicht einen kleineren Oberflächenbereich
als die anderen Schichten aufweisen, so ist sie gewöhnlich um
etwa 5 bis etwa 50, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 30% kleiner als
die anderen Schichten.
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In
der zuvor genannten Weise kann eine lokalisierte Verabreichung eines
Pharmazeutikums in einer unidirektionalen Weise erreicht werden.
Ist zum Beispiel ein Pharmazeutikum in der ersten Haftschicht vorhanden,
so wird es an einer Freisetzung durch die Seiten und die Rückseite
des Elements gehindert. Ist ein Pharmazeutikum in der Verstärkungsschicht
vorhanden, so wird es am Eintritt in die Schleimhautschicht, an
der das Element haftet, gehindert. Entsprechend werden, wenn ein
Pharmazeutikum in der ersten Haftschicht und der Verstärkungsschicht
vorhanden ist, diese am Vermischen gehindert.
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Das
pharmazeutische Darreichungselement der vorliegenden Erfindung kann
mittels zahlreicher, im Fachgebiet bekannter Methoden hergestellt
werden. In einer Ausführungsform
werden die Komponenten in einem biokompatiblen Lösungsmittel, vorzugsweise einem
wässrigen
Medium oder einer Kombination von Wasser und niederen Alkoholen,
zur Herstellung einer Lösung,
eines Gels oder einer Suspension, die zur Beschichtung verwendet
werden können,
gelöst.
Lösungsmittel
zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können Wasser, Methanol, Ethanol,
Propanol oder niedere Alkylalkohole wie Isopropylalkohol oder Aceton
umfassen. Andere geeignete Lösungsmittel
können
Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Ethoxydiglycol,
Propylenglycol, Polyethylenglycol umfassen. Der endgültige Lösungsmittelgehalt
oder restliche Lösungsmittelgehalt
im Film kann das Ergebnis einer oder beider Schichten sein. Typischerweise
beträgt ein
solcher endgültiger
Lösungsmittelgehalt
mindestens etwa 10, vorzugsweise mindestens etwa 5, bevorzugter
mindestens etwa 1 Gew.-% des Gesamtelements. Entsprechend beträgt der Gesamtlösungsmittelgehalt nicht
mehr als 20, vorzugsweise nicht mehr als etwa 15, bevorzugter nicht
mehr als etwa 10 Gew.-% des Gesamtelements. Das Lösungsmittel
kann auch als ein Weichmacher oder als ein Erosionsraten-Modifikator
verwendet werden.
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Jede
Lösung
wird dann auf ein Substrat aufgeschichtet. Übrigens könnte eine der Komponenten in Suspension
vorliegen. Jede Lösung
wird gegossen und in einen Dünnfilm
mittels im Fachgebiet bekannter Techniken wie etwa Filmtauchen,
Filmbeschichten, Filmgießen,
Spinbeschichten oder Sprühtrocknen
unter Verwendung des geeigneten Substrats verarbeitet. Der Dünnfilm darf
dann trocknen. Sofern erwünscht,
kann der Trocknungsschritt in einer beliebigen Art von Ofen vorgenommen
werden, um den Prozess zu erleichtern. Wie ein Fachmann des Gebiets
jedoch erkennen wird, hängt
der Lösungsmittelrest,
der die Erosionskinetiken beeinflussen kann, vom Trocknungsverfahren
ab. Die Dünnschichten
können
unabhängig
voneinander zu Filmen verarbeitet und dann aufeinander laminiert
werden oder können
eine auf der anderen als Film erzeugt werden.
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Der
nach Aufeinanderlaminieren oder -schichten der beiden Schichten
erhaltene Film kann, sofern erwünscht,
zu jeglicher Art von Form geschnitten werden, die zur Aufbringung
auf das Schleimhautgewebe geeignet ist. Zu geeigneten Formen können Rundscheiben,
Ellipsen, Quadrate, Vierecke, Paralleelepipede als auch in Streifen
geschnittene, netzartige oder poröse Filme zählen, was vom Zweck und dem
Ort abhängt,
an dem das Element Verwendung finden soll. Entsprechend wird der
Oberflächenbereich
des Elements der vorliegenden Erfindung notwendigerweise in Abhängigkeit
von vielen Faktoren variieren, wobei der Hauptfaktor der ist, wo
das Element Verwendung finden soll. Typischerweise kann der Oberflächenbereich
etwa 0,1 bis etwa 30, vorzugsweise 0,5 bis etwa 20 Quadratzentimeter
betragen.
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Die
Methoden zur Behandlung von Schleimhautoberflächen, den umgebenden Geweben
und Körperflüssigkeiten
für eine
lokalisierte und systemische Arzneimittelverabreichung werden beschrieben.
Die Methode kann die Aufbringung eines Haftfilms der Erfindung auf
die Behandlungsstelle umfassen, um der Behandlungsstelle Schutz
zu bieten und den Wirkstoff zu verabreichen. Der Haftfilm kann eines
der hierin bereitgestellten Schichtelemente umfassen. Vorzugsweise
umfasst die Methode die Aufbringung eines mehrschichtigen pharmazeutischen
Trägerelements
mit einer ersten Haftschicht und einer zweiten nicht-haftenden Verstärkungsschicht,
wie oben beschrieben, wobei jede Schicht eine Dicke von 0,01 mm
bis 0,9 mm aufweist. Das Pharmazeutikum oder die Kombination von
Pharmazeutika kann in der Haftschicht, der nicht-haftenden Verstärkungsschicht
oder beiden Schichten vorhanden sein.
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Wie
ein Fachmann des Gebiets erkennen wird, kann, wenn die systemische
Verabreichung, z.B. eine transmukosale oder transdermale Verabreichung,
erwünscht
ist, die Behandlungsstelle jegliche Fläche darstellen, an der der
Haftfilm der Erfindung zur Abgabe einer gewünschten Menge an Pharmazeutikum
in das Blut, die Lymphe oder eine andere Körperflüssigkeit fähig ist. Typischerweise zählen zu
diesen Behandlungsstellen das orale, anale, nasale oder vaginale
Schleimhautgewebe ebenso wie die Haut. Ist die Haut als Behandlungsstelle
vorgesehen, so sind gewöhnlich
größere Bereiche
der Haut, an denen nicht Bewegung die Haftung des Elements beeinträchtigen
wird, wie etwa der Oberarm oder die Hüfte, bevorzugt.
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Zwar
haftet der in dieser Anmeldung beschriebene pharmazeutische Träger ohne
weiteres an Schleimhautgeweben, die von Natur aus feuchte Gewebe
sind, doch kann er auch an anderen Oberflächen wie der Haut oder Wunden
angewendet werden. Der wasserlösliche
Film der vorliegenden Erfindung wird an der Haut haften, wenn diese
vor der Aufbringung mit einer auf Wasser basierenden Flüssigkeit,
wie z.B. Wasser, Speichel oder Schweiß, benetzt wurde. Der Film
haftet typischerweise an der Haut, bis er aufgrund des Kontakts
mit Wasser durch beispielsweise Duschen, Baden oder Waschen erodiert.
Der Film ist auch ohne weiteres ohne wesentliche Schädigung des
Gewebes durch Abziehen abziehbar.
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Solange
im Kontakt mit der Haut, kann der Film als eine waschbare, erodierbare
Bandage zum Schutz der Fläche,
auf die er aufgebracht wurde, dienen. Auch ist die Verwendung des
Films als einem transdermalen Wirkstoffdarreichungssystem zur Erleichterung
des Heilungsprozesses und der Freihaltung der Wunde oder Verbrennung
von Keimen und Geweberesten möglich.
Ein wesentlicher Vorteil der vorliegenden Erfindung gegenüber herkömmlichen
Alternativen ist der, dass der Film nicht nur waschbar ist, sondern
die Transpiration auch die Haftung des Elements unterstützt anstatt
sie zu verhindern oder zu reduzieren, wie dies bei herkömmlichen
Transdermalpflastern der Fall ist.
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Der
pharmazeutische Träger
der vorliegenden Erfindung kann auch als ein Wundverband verwendet werden.
Indem er eine physische, verträgliche,
sauerstoff- und feuchtigkeitsdurchlässige, flexible Barriere bietet,
die abgewaschen werden kann, kann der Film die Wunde nicht nur schützen, sondern
auch ein Pharmazeutikum zur Heilungsförderung, Aseptik, Narbenbildung,
Schmerzlinderung oder insgesamten Verbesserung des Zustands des
Betroffenen darreichen. Einige der nachstehend angegebenen Beispiele
eignen sich gut für die
Anwendung auf der Haut oder einer Wunde. Wie ein Fachmann des Gebiets
erkennen wird, könnte
die Formulierung die Aufnahme eines spezifischen hydrophilen/hygroskopischen
Exzipienten erforderlich machen, der die Beibehaltung einer guten
Haftung auf trockener Haut über
einen ausgedehnteren Zeitraum unterstützen könnte. Ein anderer Vorteil der
vorliegenden Erfindung bei einer derartigen Anwendung ist der, dass kein
Farbstoff oder Farbsubstanzen verwendet werden müssen, wenn der Film auf der
Haut nicht sichtbar sein soll. Sollte dagegen die Erkennbarkeit
des Films auf der Haut erwünscht
sein, so kann ein Farbstoff oder eine farbige Substanz verwendet
werden.
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Die
folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der pharmazeutischen
Trägerelemente
als auch der Methoden zur Herstellung und Anwendung der pharmazeutischen
Trägerelemente
der vorliegenden Erfindung bereitgestellt.
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BEISPIEL 1
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Eine
100 ml-Lösung
für die
nicht-haftende Verstärkungsschicht
wurde unter Verwendung von 87,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-%
Farbstoff FD&C
Rot 40 und 12 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 104) hergestellt. Unter Verwendung eines Werner
Mathis Labcoater wurde das Substrat (Mylar 1000D oder andere Polyesterfilme
wie 3M ScotchPak 1022) aufgesetzt. 90 ml der Verstärkungsschichtlösung wurden
vor eine Rakelwalze mit einer Öffnung
von 1,5 mm gesetzt. Die Lösung
wurde dann gegossen und der Film für 8 bis 9 Minuten bei 60°C getrocknet.
Das Ergebnis des Trocknungsschritts war ein 0,14 mm dicker rötlicher
Film.
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Unter
Anwendung dieses Verfahrens lässt
sich der Film ohne weiteres nach dem Trocknen vom Substrat abziehen
oder kann auf dem Substrat verbleiben und wird zur späteren Laminierung
oder zur Verwendung als einem Substrat für die Haftschicht gerollt.
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BEISPIEL 2
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(nicht der Erfindung)
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Eine
100 ml-Lösung
für die
nicht-haftende Verstärkungsschicht
wurde unter Verwendung von 94,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-%
Farbstoff FD&C
Rot 40 und 5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose hergestellt. Das Verfahren
aus Beispiel 1 wurde angewendet, was einen 0,16 mm dicken Film ergab.
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BEISPIEL 3
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Eine
100 ml-Lösung
für die
nicht-haftende Verstärkungsschicht
wurde unter Verwendung von 84,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-%
Farbstoff FD&C
Rot 40, 12 Gew.-% Hydroxyethylcellulose und 3 Gew.-% Hydroxypropylcellulose
hergestellt. Hierbei lag das gesamte Polymermaterial in 15%-iger
Konzentration in Lösung
vor. Das Gemisch der beiden verschiedenen Arten von Polymermaterial
modifizierte die mechanischen Gesamteigenschaften und Charakteristiken
der Erosionskinetik des Verstärkungsfilms.
Die Lösung
wurde dann auf ein Polyestersubstrat gegossen und über Nacht
bei 90°C
getrocknet. Die Öffnung
des Rakels wurde auf 3 mm eingestellt, was einen 0,3 mm dicken Film
ergab.
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BEISPIEL 4
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Eine
100 ml-Lösung
für die
nicht-haftende Verstärkungsschicht
wurde unter Verwendung von 87,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-%
Farbstoff FD&C
Rot 40, 10 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 7 × 104)
und 2 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 6 × 105)
hergestellt. Hierbei modifizierte das Gemisch der zwei verschiedenen
Arten von Hydroxyethylcellulose die mechanischen Eigenschaften und
Erosionskinetiken des Verstärkungsfilms.
Die Lösung
wurde dann auf ein Polyestersubstrat gegossen und für 12 Minuten
bei 135°C
getrocknet. Die Öffnung
des Rakels wurde auf 3 mm eingestellt, was einen 0,27 mm dicken
Film ergab.
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BEISPIEL 5
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Eine
100 ml-Lösung
für die
nicht-haftende Verstärkungsschicht
wurde unter Verwendung von 87,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-%
Farbstoff FD&C
Rot 40, 11,75 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 104) und 0,25 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg
1,3 × 106) hergestellt. Das Verfahren aus Beispiel
1 wurde angewendet, was einen 0,14 mm dicken Film ergab.
-
Hierbei
modifizierte das Gemisch der beiden verschiedenen Klassen von Hydroxyethylcellulose
die mechanischen Eigenschaften und Erosionskinetiken des Verstärkungsfilms.
Das Verhältnis
kann zur Einstellung des Erosionsmusters und der Verweilzeit der
bioadhäsiven
Rundscheibe eingesetzt werden. Im Vergleich zur Verstärkungsschicht
des Beispiels 1, die aus 12 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 104) hergestellt wurde und die eine Erosionszeit
von etwa 21 Minuten aufwies (siehe Tabelle 2), wies die Verstärkungsschicht dieses
Beispiels, die aus einer Kombination von zwei Klassen von Hydroxyethylcellulose
hergestellt wurde, eine Erosionszeit von etwa 69 Minuten auf (siehe
Tabelle 2).
-
BEISPIEL 6
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Eine
100 ml-Lösung
für die
nicht-haftende Verstärkungsschicht
wurde unter Verwendung von 87,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-%
Farbstoff FD&C
Rot 40, 11,95 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 104) und 0,05 Gew.-% an 40%-iger wässriger
Glyoxallösung
hergestellt. Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde angewendet, was
einen 0,13 mm dicken Film ergab.
-
Hierbei
diente das Glyoxal als ein Vernetzungsmittel, das eine Verlangsamung
der Erosionskinetiken des Verstärkungsfilms
hervorrief. Im Vergleich zur Verstärkungsschicht des Beispiels
1, welche kein Glyoxal verwendete und eine Erosionszeit von etwa
21 Minuten aufwies (siehe Tabelle 2), wies die Verstärkungsschicht dieses
Beispiels, welche Glyoxal enthielt, eine Erosionszeit von etwa 57
Minuten auf (siehe Tabelle 2).
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BEISPIEL 7
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Eine
100 ml-Lösung
für die
nicht-haftende Verstärkungsschicht
wurde unter Verwendung von 87,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-%
Farbstoff FD&C
Rot 40, 11,8 Gew.-% Hydroxyethylcellulose, 0,1 Gew.-% an 40%-iger
wässriger
Glyoxallösung
und 0,1% süßem Pfefferminzgeschmack
hergestellt. Hierbei, ebenso wie in Beispiel 6, diente das Glyoxal
als Vernetzungsmittel, das eine Herabsetzung der Erosionskinetiken des
Verstärkungsfilms
im Vergleich zur Verstärkungsschicht
ohne Glyoxal hervorrief. Die süße Pfefferminze
wurde als ein Geschmacksmittel zugesetzt.
-
BEISPIEL 8
-
Wie
in Beispiel 1 beschrieben, wurden die Lösungen der Beispiele 5, 6 und
7 jeweils auf ein Polyestersubstrat gegossen. Anstelle der Verwendung
eines Rakels wurde ein Meierscher Stab zur Beschichtung des Substrats
verwendet. Der Film wurde über
Nacht bei 90°C
getrocknet. Die getrockneten Filme waren dicker und wiesen eine
Dicke von etwa 0,17 mm auf.
-
BEISPIEL 9
-
Die
Lösung
aus Beispiel 1 wurde in einem Becher zubereitet. Ein Objektträger wurde
schnell in die Lösung
getaucht, bis er vollständig
untergetaucht war, aus der Lösung
entfernt und bei Raumtemperatur für etwa 1 Stunde liegen gelassen.
Der Objektträger
wurde dann über
Nacht bei 90°C
getrocknet. Der resultierende Film war heterogen und wies eine mittlere
Dicke von etwa 0,2 mm auf.
-
BEISPIEL 10
-
Eine
100 ml-Lösung
für die
nicht-haftende Verstärkungsschicht
wurde unter Verwendung von 84 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-% Farbstoff
FD&C Rot 40,
11 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 104),
1 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 7 × 105),
0,1 Gew.-% einer 40%-igen wässrigen
Glyoxallösung,
3 Gew.-% Glyoxal und 1 Gew.-% Menthol hergestellt. Hierbei diente
das Glyoxal als ein Vernetzungsmittel, das eine Herabsetzung der
Erosionskinetiken des Verstärkungsfilms
hervorrief. Ebenso wurde ein Gemisch aus zwei verschiedenen Klassen
von Hydroxyethylcellulose verwendet, um eine langsame Freisetzung
des Menthols zu erreichen. Der Film wurde auf einen Polyesterfilm
wie zuvor beschrieben aufgetragen.
-
BEISPIEL 11
-
Eine
100 ml-Lösung
für die
nicht-haftende Verstärkungsschicht
wurde unter Verwendung von 88,6 Gew.-% Wasser USP, 1,8 Gew.-% Hydroxyethylcellulose,
Natrosol® 99-250 L NF (Aqualon),
2,6 Gew.-% Polyacrylsäure,
Noveon® AAI
USP (BF Goodrich), 4,5 Natriumcarboxymethylcellulose, Cellulosegummi
7 LF PH (Aqualon) und 2,5 Gew.-% Dyclonin HCl hergestellt. Auf das
Vermischen hin bildete sich eine Suspension.
-
Hierbei
kann Dicylonin-HCl ohne weiteres durch eine andere pharmazeutische
Aktivkomponente ersetzt werden. Die chemischen Charakteristika des
aktiven Pharmazeutikums, wie etwa Löslichkeit, Gegenionen und Schmelzpunkt
könnten
geringfügige
Modifikationen des Gesamtprozesses erfordern, wie etwa eine Auflösung in
einem bestimmten Lösungsmittel,
eine Temperaturveränderung
der Lösung
etc. Das nächste
Beispiel veranschaulicht eine leichte Modifikation.
-
BEISPIEL 12
-
Eine
100 ml-Lösung
für die
Haftschicht wurde unter Verwendung von 74,6 Gew.-% Wasser USP, 1,8 Gew.-%
Hydroxyethylcellulose, 2,6 Gew.-% Polyacrylsäure, 4,5 Natriumcarboxymethylcellulose,
2,5 Gew.-% Benzocain und 14 Gew.-% Ethylalkohol hergestellt. Die
Verwendung von Benzocain als dem aktiven Pharmazeutikum erfordert,
dass es zunächst
in Ethylalkohol gelöst
wird, zumal das Benzocain in Alkohol löslicher ist als in Wasser.
-
In
der Endlösung
neigt das Benzocain zur Ausfällung
in Form eines sehr feinen Pulvers. Allerdings bleiben die Filmcharakteristika
und bioadhäsiven
Eigenschaften intakt.
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BEISPIEL 13
-
Eine
100 ml-Lösung
für die
Haftschicht wurde unter Verwendung von 91 Gew.-% Wasser USP, 2 Gew.-%
Hydroxyethylcellulose, 2,5 Gew.-% Polyacrylsäure und 4,5% Natriumcarboxymethylcellulose
hergestellt. Die Zusammensetzung der Haftschicht kann modifiziert
und entsprechend den in nachstehender Tabelle 1 beschriebenen Bereichen
variiert werden.
-
-
Der
relative Anteil jeder Komponente hängt von der chemischen Verträglichkeit
der Komponenten und der zu erzielenden Verweilzeit ab.
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BEISPIEL 14
-
Eine
100 ml-Lösung
für die
Haftschicht wurde unter Verwendung von 90 Gew.-% Wasser USP, 1 Gew.-%
Butacainsulfat, 2,2 Gew.-% Hydroxyethylcellufose, 2,5 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon
und 4,5 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose hergestellt. Die Lösung wurde
unter Verwendung einer Rakelwalze auf ein Mylar-Substrat aufgeschichtet.
-
BEISPIEL 15
-
Eine
100 ml-Lösung
für die
Haftschicht wurde hergestellt. Die Gesamtzusammensetzung der Lösung betrug
48,6% Wasser, 40% Ethylalkohol, 1,8% Hydroxyethylcellulose, 2,6%
Polyacrylsäure,
4,5% Natriumcarboxymethylcellulose und 2,5% Diyclonin-HCI. Hierbei wurde
jedoch das Dyclonin-HCl zunächst
in 40 ml Ethylalkohol angelöst,
woraufhin 48,6 ml Wasser der Dyclonin-HCl/Ethylalkohol-Lösung zugegeben
wurden, gefolgt von der Zugabe weiterer Komponenten.
-
Die
Verwendung von Ethylalkohol als einem zusätzlichen Lösungsmittel ergab eine Suspension,
die etwas visköser
war als die aus Beispiel 11, welche Wasser als dem einzigen Lösungsmittel
verwendete.
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BEISPIEL 16
-
Im
Anschluss an die Verfahrensweise aus Beispiel 12 wurde eine 100
ml-Lösung
für die
Haftschicht hergestellt. Die Lösung
wurde dann im Anschluss an das in Beispiel 1 angewandte Verfahren
aufgeschichtet. Der resultierende Film war 0,12 mm dick.
-
BEISPIEL 17
-
Im
Anschluss an die Verfahrensweise aus Beispiel 12 wurde eine 100
ml-Lösung
für die
Haftschicht hergestellt. Die Lösung
wurde auf einen wie in Beispiel 1 hergestellten Verstärkungsfilm
aufgeschichtet. Die Öffnung
des Rakels wurde eingestellt, wobei die Dicke des Verstärkungsfilms
berücksichtigt
wurde. Nach der Beschichtung wurde der Schichtfilm bei 130°C für 15 Minuten
getrocknet. Ein Schichtfilm von 0,27 mm aus zwei Schichten wurde
erhalten.
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BEISPIEL 18
-
Im
Anschluss an die Verfahrensweise aus Beispiel 14 wurde ein bioadhäsiver Film
hergestellt, mit der Ausnahme, dass der Film nicht vollständig getrocknet
wurde. Ein Verstärkungsfilm
wurde gemäß Beispiel
1 hergestellt. Der Verstärkungsfilm
wurde von seinem Substrat abgezogen und auf den bioadhäsiven Film
im noch feuchten Zustand auflaminiert, woraufhin Druck zum Versiegeln
der beiden Filme miteinander angelegt wurde. Der an die Filme angelegte
Druck ergab eine gute Grenzflächenhaftung.
Ein Schichtfilm von 0,38 mm Dicke aus zwei Schichten wurde erhalten.
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BEISPIEL 19
-
Im
Anschluss an die Verfahrensweise aus Beispiel 1 wurden mehrere Lösungen für Verstärkungsfilme entsprechend
den in nachstehender Tabelle 2 gezeigten Zusammensetzungen hergestellt.
Im Anschluss an die Filmbildung wurden Rundscheiben von 1/2 Inch
Dicke ausgestanzt und auf ein doppelseitiges Klebeband aufgesetzt.
Das Klebeband wurde dann auf einem Objektträger positioniert. Die Erosionskinetiken
wurden in Wasser ausgewertet: der Träger wurde in einen 100 ml-Becher
mit bei einer konstanten Geschwindigkeit von 50 UpM gerührtem Wasser
eingetaucht. Die Erosionszeit wurde von dem Moment ab, zu dem die
Rundscheibe vollständig
im Becher mit Wasser eingetaucht war, gemessen. Die Prozentzahlen
(%) beziehen sich auf die Konzentration in Lösung.
-
-
Diese
Ergebnisse zeigen, dass die Erosionszeit in Abhängigkeit von den Komponenten
der Formulierung, ausgehend von einem ähnlichen Oberflächenzustand
jeder Probe, variiert. Obschon Wasser nicht die exakte Zusammensetzung
von Speichel wiedergibt und dieses Experiment die in vivo-Verweilzeitn
nicht präzise nachbilden
kann, liefert das Experiment einen in vitro-Vergleich der Erosionszeiten
verschiedener Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Durchführung der
vorliegenden Erfindung.
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Beispiel 20
-
Rundscheiben
von 1/2 Inch Durchmesser mit einer Dicke von 0,19 bis 0,21 mm wurden
bei sechs gesunden freiwilligen Versuchspersonen angewendet. Die
Verstärkungsschicht
wurde gemäß Beispiel
1 hergestellt, und die Haftschicht wurde gemäß Beispiel 15 hergestellt,
wobei einige Dyclonin-HCl als der pharmazeutischen Aktivkomponente
und andere Benzocain als einem Ersatzstoff enthielten. Die Haftschicht
wurde auf die Verstärkungsschicht
aufgebracht, was eine mehrschichtige Rundscheibe ergab. Die mehrschichtige
Rundscheibe wurde in den Mund eingesetzt, und die Erosionszeit wurde
vom Moment der Einsetzung der Rundscheibe ab gemessen.
-
Die
Teilnehmer wurden gebeten, die Handhabung der Rundscheibe und die
betäubende
Wirkung auf einer Skala von 0 bis 3 auszuwerten, wobei 3 sehr gut,
2 gut, 1 passabel und 0 schlecht bedeutete. Die Teilnehmer werteten
auch die zur Haftung erforderliche Zeit aus; die Verweilzeit; das
Fremdkörpergefühl, sofern vorhanden,
und seine Dauer; und die Erosion der Rundscheibe. Schließlich wurden
die Teilnehmer gebeten, die Gesamtwirksamkeit der Rundscheibe und
ihren Gesamteindruck auszuwerten, ebenso wie ihre Präferenz hinsichtlich
der pharmazeutischen Komponente, Dyclonin-HCl (D) oder Benzocain (B). Die Ergebnisse
sind in nachstehender Tabelle 3 gezeigt.
-
-
Die
Ergebnisse zeigen, dass, obschon die Handhabung der Rundscheibe
für erstmalige
Anwender schwierig sein kann, die Haftung sofort erfolgt, lediglich
ein geringfügiges
Fremdkörpergefühl auftritt,
welches nach ein paar Minuten bei Aufquellen der Rundscheibe verschwindet,
und die Betäubung
wirksam erfolgt.
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BEISPIEL 21
-
Ein
1 kg-Präparat
einer Verstärkungsschicht
wurde unter Verwendung von 43,49 Gew.-% Wasser, 43,49 Gew.-% Ethylalkohol,
0,02% Farbstoff FD&C
Rot 40, 12 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 104)
und 1 Gew.-% an 40%-iger wässriger
Glyoxallösung
hergestellt. Dann wurde eine weitere 1 kg-Charge der Verstärkungslösung, wie
in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Unter Verwendung eines Werner
Mathis Labcoater wurde das Substrat (Mylar 1000D oder andere Polyesterfilme
wie 3M ScotchPak 1022) aufgesetzt. 90 ml der gemäß Beispiel 1 hergestellten
Verstärkungsschichtlösung wurden
vor eine Rakelwalze mit einer Öffnung
von 0,7 mm platziert. Die Lösung
wurde dann auf das Substrat gegossen und der Film für 8 bis
9 min. bei 130°C getrocknet.
Das Ergebnis des Trocknungsschritts war ein 0,09 mm dicker rötlicher
Film. Dann wurde die zunächst
in diesem Beispiel beschriebene Verstärkungslösung direkt auf die erste Schicht
mittels der Rakelauftragstechnik unter Verwendung einer Öffnung von
0,8 mm gegossen. Der resultierende zweischichtige Verstärkungsfilm
war 0,15 mm dick.
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BEISPIEL 22
-
Ein
Zubereitung einer wie in Beispiel 5 beschrieben erhaltenen Verstärkungsschicht
wurde unter Verwendung einer Rakelwalze gegossen und 8 bis 9 Min.
bei 130°C
getrocknet. Dann wurde eine Zubereitung der Verstärkungsschicht
unter Verwendung von 43,49 Gew.-% Wasser, 43,49 Gew.-% Ethylalkohol,
0,02% Farbstoff FD&C
Rot 40, 12 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 104)
und 1 Gew.-% an 40%-iger wässriger
Glyoxallösung
direkt auf den vorangegangenen Trockenfilm aufgeschichtet (erste
Schicht war 0,05 mm dick). Der resultierende zweischichtige Verstärkungsfilm
war 0,12 mm dick.
-
BEISPIEL 23
-
Wird
ein Vernetzungsmittel in die Formulierung aufgenommen, so ermöglicht eine
Wärmehärtung eine weitere
Vernetzung des Materials entweder vor oder nach dem Gießen des/der
bioadhäsiven
Schicht(en). Die Wärmehärtung der
Filme wird durch Aussetzen der Filme einem Zeit-Temperatur-Zyklus
vorgenommen. Zum Beispiel könnte
der am Ende von Beispiel 22 erhaltene Film 150°C für 5 Minuten 120°C für 10 Minuten
oder einer Temperatur/Zeit ausgesetzt werden, welche den Stabilitätsanforderungen
der Komponenten des Films genügen
würde.
-
BEISPIEL 24
-
Eine
Zubereitung einer wie in Beispiel 5 beschrieben erhaltenen Verstärkungsschicht
wurde unter Verwendung einer Rakelwalze gegossen und für 8 bis
9 Min. bei 130°C
getrocknet. Ein Präparat
einer Verstärkungsschicht
unter Verwendung von 42,49 Gew.% Wasser, 42,49 Gew.-% Ethylalkohol,
0,02% Farbstoff FD&C Rot
40, 11 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 104),
2 Gew.-% Polyethylenglycol 6000 und 2 Gew.-% Propylenglycol wurde
direkt auf den vorangegangenen trockenen Film aufgeschichtet (erste
Schicht war 0,06 mm dick). Der resultierende zweischichtige Verstärkungsfilm
war 0,12 mm dick.
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BEISPIEL 25
-
Eine
Zubereitung einer Verstärkungsschicht
unter Verwendung von 42,49 Gew.-% Wasser, 42,49 Gew.-% Ethylalkohol,
0,02% Farbstoff FD&C
Rot 40, 10 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 104),
4 Gew.-% Hydropropylcellulose (Mg 5 × 105)
wurde unter Verwendung einer Rakelauftragstechnik beschichtet. Dann
wurde direkt auf den vorangegangenen trockenen Film (erste Schicht
war 0,07 mm dick) eine Verstärkungszubereitung,
hergestellt aus 42,49 Gew.-% Wasser, 42,49 Gew.-% Ethylalkohol,
0,02% Farbstoff FD&C
Rot 40, 12 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 104)
und 3 Gew.-% Oleinsäure
gegossen und getrocknet. Der resultierende zweischichtige Verstärkungsfilm
war 0,15 mm dick.
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BEISPIEL 26
-
Eine
Zubereitung für
die Haftschicht wurde unter Verwendung von 45,6 Gew.-% Wasser USP,
45 Gew.-% Ethylalkohol, 2 Gew.-% Hydroxyethylcellulose, Natrosol® 99-250
L NF (Aqualon), 2,9 Gew.-% Polyacrylsäure, Noveon® AAI
USP (BF Goodrich) und 4,5 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose,
Cellulosegummi 7 LF PH (Aqualon) hergestellt. Dieses Präparat ist
ein bioadhäsives
Präparat,
das aber keinerlei Pharmazeutikum enthält.
-
BEISPIEL 27
-
Eine
100 ml-Lösung
für die
Haftschicht wurde unter Verwendung von 45,1 Gew.-% Wasser USP, 45 Gew.-%
Ethylalkohol, 1,8 Gew.-% Hydroxyethylcellulose, Natrosol® 99-250
L NF (Aqualon), 2,6 Gew.-% Polyacrylsäure, Noveon® AAI
USP (BF Goodrich), 4,5 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose, Cellulosegummi
7 LF PH (Aqualon) und 1 Gew.-% Terbutalinsulfat hergestellt.
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BEISPIEL 28
-
Der
gemäß Beispiel
25 erhaltene Film wird als ein Substrat für den fertiggestellten mehrlagigen
Film dieses Beispiels verwendet. Das bioadhäsive Präparat aus Beispiel 26 wird
direkt auf den Film aus Beispiel 25 gegossen und getrocknet. Dann
wird das Präparat
aus Beispiel 27 mit einem Rakelauftragssystem darauf gegossen. Der
fertiggestellte vierlagige Film ist 0,240 mm dick. Die Zusammensetzung
dieses Films schränkt
die Freisetzung von Terbutalin in die Mundhöhle ein, jedoch nicht vollständig, da
das Pharmazeutikum nach wie vor durch die Seiten ausdiffundieren
kann. Um diese seitliche Diffusion zu vermeiden, haben wir das Design geringfügig abgewandelt,
wie zuvor erwähnt.
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BEISPIEL 29
-
Der
in Beispiel 25 erhaltene Film wird als ein Substrat für den fertiggestellten
mehrlagigen Film dieses Beispiels verwendet. Das bioadhäsive Präparat aus
Beispiel 26 wird direkt auf den Film aus Beispiel 25 gegossen und
getrocknet. Auf diese Weise wird ein dreilagiger Film erhalten,
wobei die letzte Schicht bioadhäsiv
ist, doch keinen Wirkstoff enthält.
Dann wird das Präparat
aus Beispiel 27 unter Verwendung einer Maske aufgeschichtet und
getrocknet (die Maske besteht in einem 0,500 mm dicken Polyesterfilm,
in die Ellipsoide ausgestanzt und diese auf das dreilagige Laminat
aufgebracht wurden). Dieser Schritt kann wiederholt werden, sofern
erforderlich. Die Maske wird dann delaminiert. Der resultierende
Film ist ein drei/vierlagiger Film, der sich aus einer laminierten
Verstärkungsschicht
und einer laminierten Biohaftschicht zusammensetzt, in welchem die
abschließende
Komponente das Pharmazeutikum enthält und das von kleinerer Oberfläche ist,
wie in der Figur gezeigt. Bei diesem System ist die Diffusion entweder
aus den Seiten oder aus der Rückseite
begrenzt und wird eine unidirektionale Freisetzung des Wirkstoffs
in die Schleimhautgewebe ermöglicht.
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BEISPIEL 30
-
Entsprechend
dem vorangegangenen Beispiel, doch mit Fluocinonid anstelle von
Pilocarpin-HCl, wird dieselbe Art von Film unter Verwendung einer
Siebbeschichtungstechnik anstelle der Verwendung einer Maske konstruiert.
Andere Techniken wie das Ablagern oder Aufsprühen der Lösung oder Ausstanzen der letzten Schicht,
das Schlitzauftragsverfahren oder Gravurstreichverfahren, sind zufriedenstellend.
-
Beispiele
31 bis 36 entsprechen nicht der Erfindung.
-
BEISPIEL 31
-
Eine
200 Gramm (g)-Verstärkungslösung (oder
Verstärkungskollodium)
zur Beschichtung der Verstärkungsschicht
wurde unter Verwendung von 84,865 Gew.-% Ethylalkohol 190F, 0,01
Gew.-% Farbstoff FD&C Rot
40, 13,75 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, 1,25 Gew.-% Ethylcellulose
und 0,125 Gew.-% Diethylphthalat hergestellt. Diese Lösung wurde
bei Raumtemperatur durch Zugeben der Ethylcellulose zur Lösung des
Ethylalkohols, Farbstoffs und Diethylphthalats hergestellt. Die
Hydroxypropylcellulose wurde dann zugegeben und das Kolloidum für zwei Stunden
gerührt.
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Der
zweilagige Film wurde anschließend
unter Verwendung eines Labcoater/Trockners erhalten. Auf einem Rexam
8024-Substrat wurden 50 ml der obigen Lösung vor ein Rakelwalzenauftragselement
gesetzt. Der nasse Film wurde dann für 6 Minuten bei 60°C getrocknet.
Eine zweite Schicht wurde direkt darauf geschichtet und der nasse
Film für
weitere 6 Minuten bei 60°C
getrocknet. Die endgültige
Filmdicke wurde als 130 μm
gemessen.
-
BEISPIEL 32
-
Eine
200 g-Verstärkungslösung (oder
Verstärkungskolloidum)
zur Beschichtung der Verstärkungsschicht
wurde wie in Beispiel 31 hergestellt, außer, dass 84,74 Gew.-% Ethylalkohol
190F, 0,01 Gew.-% Farbstoff FD&C
Rot 40, 12,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, 2,5 Gew.-% Ethylcellulose
und 0,25 Gew.-% Diethylphthalat verwendet wurden.
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Ein
Film wurde wie in Beispiel 31 erhalten, außer, dass die Filmdicke 135 μm betrug.
-
BEISPIEL 33
-
Ein
120 μm-Dickfilm
wurde in ähnlicher
Weise wie in Beispiel 32 hergestellt, außer, dass eine Klasse der Ethylcellulose
mit höherem
Molekulargewicht verwendet wurde.
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BEISPIEL 34
-
Eine
200 g-Verstärkungslösung (oder
Verstärkungskolloidum)
zur Beschichtung der Verstärkungsschicht
wurde wie in Beispiel 31 hergestellt, außer, das 84,74 Gew.-% Ethylalkohol
190F, 0,01 Gew.-% Farbstoff FD&C
Rot 40, 10 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, 5 Gew.-% Ethylcellulose
und 0,5 Gew.-% Diethylphthalat verwendet wurden.
-
Ein
Film wurde wie in Beispiel 31 erhalten, außer, dass die Filmdicke 115 μm betrug.
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BEISPIEL 35
-
Eine
200 g-Verstärkungslösung (oder
Verstärkungskolloidum)
zur Beschichtung der Verstärkungsschicht
wurde wie in Beispiel 31 hergestellt, außer, das 81,99 Gew.-% Ethylalkohol
190F, 0,01 Gew.-% Farbstoff FD&C
Rot 40 und 18 Gew.-% Hydroxypropylcellulose verwendet wurden.
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Ein
Film wurde wie in Beispiel 31 erhalten, mit der Ausnahme, dass die
Filmdicke 170 μm
betrug.
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BEISPIEL 36
-
Die
Zerfallszeit in Wasser für
die Filme der Beispiele 31 bis 35 wurde durch Einbringen der Filme
in ein Wasserbad bei 37 ± 2°C gemessen.
Wie die Ergebnisse in Tabelle 4 zeigen, variiert die Zerfallszeit
mit dem Verhältnis
von Hydroxypropylcellulose zu Ethylcellulose.
-
-
BEISPIEL 37
-
Ein
Gel für
die Verstärkungsschichten
wurde hergestellt, welches 79,74% Wasser, 0,01% Farbstoff FD&C Rot 40, 0,05%
Natriumbenzoat, 2,5% Pfefferminzgeschmack, 13,5% Hydroxyethylcellulose
und 4,5% Hydroxypropylcellulose nach Gewicht enthielt. Das Gel wurde
dann zu einem zweilagigen flexiblen Verstärkungsfilm von 0,17 mm Dicke
hergestellt, indem zunächst
eine 0,8 mm dicke Schicht der Formulierung auf ein Substrat aufgeschichtet
und dann dieses bei 80°C
für 8 Minuten
getrocknet wurde. Eine zweite 0,8 mm dicke Schicht wurde dann direkt
auf die erste Schicht aufgebracht und bei 80°C für 8 Minuten getrocknet. Von
einer Probe des zweilagigen Films wurde festgestellt, dass sie in
Wasser innerhalb von 10 Minuten zerfällt. Obschon keine Festlegung
auf eine bestimmte Theorie gewünscht
wird, wurde angenommen, dass das hydrophile Salz die Zerfallszeit
modifizierte und die Hydroxypropylcellulose die Zerreißfestigkeit
des Films verbesserte.
-
Ein
Gel für
die bioadhäsiven
Schichten wurde hergestellt, welches 45,2% Wasser USP, 45,3% Ethylalkohol,
1,6% Hydroxyethylcellulose, 0,6% Hydropropylcellulose, 2,8% Polyacrylsäure Noveon® AAI
USP, 2,5% Natriumcarboxymethylcellulose, 0,1% Titandioxid und 1,9%
Albuterolsulfat nach Gewicht enthielt. Unter Verwendung des Gels
wurde eine erste bioadhäsive
Schicht von 0,5 mm direkt auf den zweilagigen flexiblen Verstärkungsfilm
aufgeschichtet und bei 60°C
für 8 Minuten
getrocknet. Eine zweite bioadhäsive
Schicht von 0,7 mm wurde dann direkt auf die erste bioadhäsive Schicht
aufgetragen und bei 60°C
für 20
Minuten getrocknet. Der fertiggestellte Film war 0,330 mm dick,
enthielt 5,92 Gew.-% Wasser, zerfiel in Wasser innerhalb von 15 ± 3 Minuten
und enthielt 1,46 mg/cm2 Albuterolsulfat.
Der fertiggestellte Film zeigte auch eine ausgezeichnete Zerreißfestigkeit.
-
BEISPIEL 38
-
Ein
Gel für
die Verstärkungsschichten
wurde hergestellt, welches 42,49% Wasser, 42,49% Ethylalkohol, 0,02%
Farbstoff FD&C
Rot 40, 14% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 104)
und 1% süße Pfefferminze
nach Gewicht enthielt. Unter Verwendung des Gels wurde eine Verstärkungsschicht
von 0,7 mm auf ein Substrat unter Anwendung einer Rakelauftragstechnik
aufgetragen. Die Schicht wurde bei 60°C für 8 Minuten getrocknet. Eine
zweite Verstärkungsschicht
von 0,8 mm wurde dann direkt auf die erste Verstärkungsschicht aufgeschichtet
und bei 60°C
für 8 Minuten
getrocknet. Die fertiggestellte zweilagige Filmverstärkung war
0,20 mm dick.
-
Ein
Gel für
die bioadhäsiven
Schichten wurde hergestellt, welches 45,95% Wasser USP, 45,95% Ethylalkohol,
1,6% Hydroxyethylcellulose Natrosol® 99-250
L NF (Aqualon), 2,2% Polyacrylsäure
Noveon® AAI USP
(BF Goodrich), 3,4% Natriumcarboxymethylcellulose, Cellulosegummi
7 LF PH (Aqualon) und 0,9% Albuterolsulfat nach Gewicht enthielt.
Unter Verwendung des Gels wurde eine erste bioadhäsive Schicht
von 0,5 mm auf die beiden Verstärkungsschichten
aufgebracht und bei 60°C
für 10
Minuten getrocknet. Eine zweite bioadhäsive Schicht von 0,8 mm wurde
auf die erste bioadhäsive
Schicht aufgebracht und bei 60°C
für 20
Minuten getrocknet. Der fertiggestellte Film war 0,260 mm dick,
zerfiel in Wasser innerhalb von 20 ± 5 Minuten, enthielt 5,6
Gew.-% Wasser und etwa 0,71 mg/cm2 Albuterolsulfat.
-
BEISPIEL 39
-
Ein
Gel für
die Verstärkungsschichten
wurde hergestellt, welches 42,49% Wasser, 42,49% Ethylalkohol, 0,02%
Farbstoff FD&C
Rot 40, 14% Hydroxyethylcellulose (Mg 9 × 104)
und 1% süße Pfefferminze
nach Gewicht enthielt. Unter Verwendung des Gels wurde eine erste
Verstärkungsschicht
von 0,7 mm auf ein Substrat unter Anwendung einer Rakelauftragstechnik
aufgetragen. Die Schicht wurde bei 60°C für 8 Minuten getrocknet. Eine
zweite Verstärkungsschicht
von 0,8 mm wurde dann direkt auf die erste Verstärkungsschicht aufgebracht und
bei 60°C
für 8 Minuten
getrocknet. Die fertiggestellte zweilagige Filmverstärkung war
0,20 mm dick.
-
Eine
Suspension für
die bioadhäsiven
Schichten wurde hergestellt, welche 45,95% Wasser USP, 45,95% Ethylalkohol,
1,6% Hydroxyethylcellulose Natrosol® 99-250
L NF (Aqualon), 2,2% Polyacrylsäure
Noveon® AAI
USP (BF Goodrich), 3,4% Natriumcarboxymethylcellulose, Cellulosegummi
7 LF PH (Aqualon) und 0,9% Testosteron nach Gewicht enthielt. Das
Testosteron ist in der Formulierung unlöslich und wird als ein feinstzerkleinertes
Pulver zugesetzt, welches in Suspension verbleibt. Die Viskosität der Formulierung
wurde herabgesetzt, um den Beschichtungsschritt zu vereinfachen,
indem 10 Gew.-% Alkohol:Wasser in einem Verhältnis von 1:1 zugesetzt wurden.
Unter Verwendung der Suspension wurde eine erste bioadhäsive Schicht von
0,5 mm auf die beiden Verstärkungsschichten
aufgeschichtet und bei 60°C
für 10
Minuten getrocknet. Eine zweite bioadhäsive Schicht von 0,9 mm wurde
auf die erste bioadhäsive
Schicht aufgebracht und bei 60°C
für 20
Minuten getrocknet. Der fertiggestellte Film war 0,310 mm dick,
zerfiel in Wasser innerhalb von 20 ± 5 Minuten, enthielt 5,3
Gew.-% Wasser und etwa 0,64 mg/cm2 Testosteron.
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BEISPIEL 40
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Die
in Beispielen 38 und 39 erhaltenen Filme werden zu Rundscheiben
von 1/2 Inch Durchmesser ausgestanzt, welche für eine systemische Verfügbarkeitsstudie
an drei Hunden (weibliche sterilisierte Rassehunde von 20 bis 25
kg) zu charakterisieren und zu verwenden waren. Eine Rundscheibe
des auszuwertenden Films wird auf die Innenseite des Mundes auf
die Mundschleimhaut aufgebracht. Ein leichter Druck wird für 10 Sekunden
ausgeübt.
Dann wird die Mundhöhle
untersucht, um die Haftung des Films an der Schleimhaut und über den
Verlauf der Studie sicherzustellen, um die Erosion der Rundscheiben
zu überwachen.
Unter Verwendung eines Jugularvenen-Dauerkatheters werden Blutproben
in spezifischen Intervallen entnommen. Das Serum wird mittels eines
ELISA-Assays im Falle das Albuterolsulfats und mittels einer RIA-Methode
für die
Testosteron-Studie charakterisiert. Die Schleimhautgewebe am Ende
der Studien zeigten keine Zeichen von Irritation.
-
Nach
Aufbringung der Rundscheiben mit 1/2 Inch Durchmesser sind die in
verschiedenen Zeitabständen
erhaltenen systemischen Plasmaspiegel in Nanogramm pro Milliliter
für den
Mittelwert aus drei Hunden angegeben. Die Wirkstoffbeladungen waren
0,9 mg Albuterolsulfat pro Rundscheibe und 0,8 mg Testosteron pro
Rundscheibe. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 für das Albuterolsulfat und in
Tabelle 6 für
das Testosteron gezeigt.
-
Tabelle
5 (Albuterolsulfat)
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Diese
Ergebnisse zeigen, dass die systemische Verabreichung mit den pharmazeutischen
Trägerelementen
der Erfindung erreicht werden kann. Darüber hinaus erzielen die pharmazeutischen
Trägerelemente der
Erfindung ein schnelles Einsetzen der Aktivität, eine ausgezeichnete biologische
Verfügbarkeit
und eine zeitverzögerte
Freisetzung.