JPH07553B2 - フイルム状製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は徐放性を有するフィルム状製剤に関し，さらに
詳しくは，薬剤を含有させた粘着性層と非粘着性層の２
層からなり，粘膜上の水分に溶解して粘膜に付着し，含
有する薬物を徐々に放出して薬効を発揮させるフィルム
状製剤に関する。

従来技術 従来，薬物投与には経口投与，注射等が一般的である
が，経口投与は消化管における分解の速いもの，吸収さ
れても体内での代謝の速いものには適当でなく，胃腸障
害をおこしやすいものにも適当でない。また注射は患者
自身による投与が困難であり，患者に疼痛を与えるばか
りでなく，筋拘縮症を起す危険性もある。

近年，このような薬物の新しい投与経路として，経皮吸
収製剤や徐放性マイクロカプセル等が検討されている。
経皮吸収製剤は通例軟膏剤や貼付剤等の形で投与される
が，皮膚の状態，年齢，性別，適用部位等により薬物吸
収量や吸収速度が大きく影響を受ける欠点がある。

とくに口腔内における疾患において，たとえば歯槽膿
漏，口内炎，歯痛に対しては，従来より種々の薬物を軟
膏や液剤等の形で局所塗布する治療法がとられてきた
が，このような方法では塗布後短時間のうちに唾液等に
溶解して飲み下されてしまい，薬効の持続時間を長く保
てないという欠点があった。また，種々の疾患に対し，
口腔粘膜から薬物を吸収させようとして，舌下錠，トロ
ーチ剤、バッカル剤などを用いることも行なわれてい
る。

これらのうち舌下錠は速効性を期待して用いるものであ
り，トローチ剤は口腔内疾患に対して局所的に作用させ
るものであり，バッカル剤は口腔粘膜から薬物を徐々に
吸収させて，口腔内疾患に限らず種々の疾患を治療する
ものである。

しかしこれら従来の製剤は，口腔内に異物感を与えた
り，かみくだいたり，飲み込んでしまうといった服用を
される欠点を有し，さらに口腔内での保持時間が比較的
短く，薬物吸収量の点でも充分とはいえない状況にあ
る。

一方，経皮吸収の欠点を補うべく，ゲル化能を有する各
種粘膜付着剤が提案されている。

発明が解決しようとする問題点 しかし，これらの多くは粘膜に付着固定するのに時間を
要す，粘膜に対する付着力が弱いため使用途中ではがれ
やすい，付着時間が比較的短い，あるいは粘膜付着面以
外からの薬剤の流出がおこる等の欠点を有しており，柔
軟性，付着性およびとくに使用感の面においてより優れ
た特性を有する付着性徐放性製剤が強く要望されている
のが現状である。

本発明はかかる現状に鑑み，口腔内をはじめ鼻腔内，膣
腔内等の各種粘膜に貼付した際優れた形態安定性を有
し，粘膜への密着性，柔軟性，薬効持続性にすぐれた新
規なフィルム状徐放性製剤を提供することにある。

問題を解決する為の手段 本発明は，粘膜に対し強い粘着力を有するプルランおよ
び／またはプルラン誘導体を含有する粘膜付着性のフィ
ルム状製剤およびこれに使用感を向上しかつ薬物の流出
を防ぐための非粘着性層を合わせもつ２層で構成された
フィルム状徐放性製剤にある。

ここで水に溶解またはゲル化して粘膜に対し粘着性を有
する高分子物質としては，アルギン酸ナトリウム，デラ
カントゴム，アラビアゴム，デキストリン，デキストラ
ン，プルラン，アミロース，ゼラチン，カラギーナン，
キトサンの様な天然系；メチルセルロース，エチルセル
ロース，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロ
ピルセルロース，カルボキシメチルセルロースの様な半
合成系；ポリアクリル酸およびその塩，アクリル酸共重
合体およびその塩，ポリビニルアルコール，無水マレイ
ン酸共重合物，ポリビニルピロリドンのような合成系な
どを一般的に挙げることができる。これらの中でフィル
ム成形性および得られるフィルムの強度，柔軟性，とく
に粘膜に対する付着性の点から鋭意検討を行なった結
果，プルランおよび／またはその誘導体がとくに好まし
いことがわかった。粘膜に対する付着性試験はレオメー
ター（不動工業株式会社製）によって行なった。

試験の主な結果は以下の通りである。 試 料 付着力測定値（kg） プルラン（分子量20万） 8.3 ポリアクリル酸 7.8 HPC 5.1 アルギン酸ナトリウム 1.5 PVA 4.0 ゼラチン 2.8 アラビアゴム 2.0 PVP 1.8 ・モデル粘膜：水で湿潤させたセルロース膜 ・試料：各種高分子フィルム（1cm×1cm×0.1cm） ・測定法:1kg×cm²の荷重にて圧着後，引き離す時の負
荷圧を測定 本発明でいうプルランとは，黒酵母といわれる不完全菌
Aureobasidium pullulansを，炭素源を庶糖，マルトー
ス，殿粉部分分解物として培養した際に，その菌体外に
生産される多糖類であり，その水溶液は無味，無臭であ
る。プルランの分子量は本発明に用いる際得られるフィ
ルムの強度，造膜性の点から５〜50万の範囲のものが好
ましい。分子量が５万以下では得られたフィルムの引張
強度、可塑性等が劣り、一方50万以上ではフィルム液が
高粘性のため造膜性が劣る。一方，水溶性プルランエー
テルおよび水溶性プルランエステルはプルランを原料に
して合成される誘導体であり，プルランの水溶性を維持
し得る範囲で各種の基に置換したものである。水溶性プ
ルランエーテルの代表例としては，メチルエーテル，エ
チルエーテル，プルピルエーテル等があげられ，水溶性
プルランエステルの代表例としては，アセテート，ブチ
レート等があげられる。

これら，プルラン，水溶性プルランエーテルおよび水溶
性プルランエステルで製したフィルムは，湿潤した粘膜
に貼付した際速かに粘膜上の水分に溶解して強い付着力
を示し，フィルム中に含有する薬剤を徐々に放出する。

なお，本発明を実施するにあたっては，たとえば以下の
要領でフィルム状徐放性製剤を製する。

プルラン，可塑剤，適当な薬剤および必要に応じてこれ
に各種の添加物を加え，適当な溶媒に溶解し，展延，乾
燥し，粘着性のフィルム層を得る。次にこの粘着性フィ
ルム層の片面を次のいずれかの方法にて水不溶化もしく
は難溶化する。

（１）水不溶性もしくは難溶性の高分子物を適当な溶媒
にて溶解し，これを粘着性フィルム層上に積層して乾燥
させ,2層構造のフィルム状製剤とする。

（２）硬化すべき水溶性高分子物を水に溶解し，これを
粘着性フィルム層上に積層して乾燥後，適当な硬化剤に
て水不溶化あるいは難溶化する。

なお，これらの水不溶性あるいは難溶性のフィルム層に
も必要に応じて適当な可塑剤を選択して添加することも
できる。

このようにして得られる本発明によるフィルム状徐放性
製剤は粘膜に対して良好に付着し，かつ非接着面は水不
溶化あるいは難溶化してあるため，この面からの不必要
な薬物の流出が抑えられ，粘膜からの吸収効果を高める
と同時に，口腔内等において本製剤の溶解が早められる
のを防止する。また口腔内での使用感も向上する。

さらに，本製剤は可塑性，伸縮性にすぐれているため，
たとえば凹凸のある歯肉部，運動の激しいほお部等に対
する密着性も極めて良好である。

なお，本製剤において片面を水不溶化もしくは難溶化す
るための手段として用いる水不溶性もしくは難溶性の高
分子物としては，セルロースの二塩基酸類モノエステ
ル，たとえばセルロースアセテートフタレート，セルロ
ースアセテートサクシネート，セルロースベンゾエート
フタレート，メチルセルロースフタレート，エチルハド
ロキシエチルセルロースフタレート，セルロースアセテ
ートマレエート等；またはデンプン，糖類多価アルコー
ル類の二塩基酸モノエステル類，たとえば酢酸デンプン
フタレート，酢酸アミロースフタレート，およびデキス
トリン，ラクトース，サッカロース，グルコース，ガラ
クトース，フラクトース，ソルボース，ラムノース，キ
シロース，マンニトール，ソルビトール等のフタール酸
モノエステル類等；またはポリビニルアルコールおよび
その誘導体の二塩基酸モノエステル類，たとえばポリビ
ニルアセテートフタレート，ポリビニルプロピオネート
フタレート，ポリビニルブチレートブタレート，ポリビ
ニルアセトアセタールフタレート，ポリビニルアセトア
セタールサクシネート等；または無水マレイン酸とビニ
ルアセテート，スチレン，ビニルメチルエーテル等のビ
ニルモノマーとの共重合体，たとえば酢酸ビニル‐無水
マレイン酸共重合体，スチレン‐無水マレイン酸共重合
体，ビニルメチルエーテル‐無水マレイン酸共重合体，
エチレン‐無水マレイン酸共重合体，ビニルブチルエー
テル‐無水マレイン酸共重合体，アクリロニトリル‐メ
チルアクリレート‐無水マレイン酸共重合体，ブチルア
クリレート‐スチレン‐無水マレイン酸共重合体等；ま
たはアクリル酸，メタクリル酸と他のビニルモノマーと
の共重合体で，たとえばスチレン‐アクリル酸共重合
体，メチルアクリレート‐アクリル酸共重合体，メチル
アクリレート‐メチルアクリル酸共重合体，メチルメタ
クリレート‐メタクリル酸共重合体，ブチルアクリレー
ト‐スチレン‐アクリル酸共重合体等；あるいはポリエ
チレン，塩化ビニル，ポリプロピレン，ポリ酢酸ビニ
ル，ポリブチレン，塩化ビニリデン等の有機溶媒溶解性
の高分子，パラフィン，ミツロウ，カルナウバロウ，ハ
ゼロウ等の可食性ロウ，アルギン酸カルシウム，ペクチ
ン酸カルシウム，マンナン，カルシウムカゼイン等の難
あるいは不溶性多糖類などである。

これらの高分子溶液の溶媒としてはメタノール，エタノ
ール，イソプロパノール，アセトン，塩化メチレン，セ
ロソルブ等の単独または２種以上の組み合わせで選択さ
れるが，残留した場合の毒性上の問題からエタノールを
主体とした溶媒を使用するのが好ましい。

また，水溶性高分子物を硬化剤にて不溶化する方法とし
ては，たとえばポリアクリル酸ナトリウム，カルボキシ
メチルセルロース，カルボキシメチルスターチ，メチル
セルロース，アルギン酸ナトリウム等の水溶性高分子物
を適当な金属塩にて架橋させ不溶化する方法，アルギン
酸ナトリウム，カゼインナトリウム，ペクチンナトリウ
ムを酸処理，キトサンをアルカリ処理，プルランをホル
マリン，グリオキサール等による架橋処理によって不溶
化する方法等を用いることができる。

また，粘着性フィルム層に添加できる可塑剤としては，
たとえばグリセリン，エチレングリコール，プロピレン
グリコール，ソルビトール，マルチトール，ポリエチレ
ングリコール，ポリプロピレングリコール，ブチレング
リコール，ジエチレングリコール，トリエチレングリコ
ール，マンニトール，キシリトール等の多価アルコー
ル，または1,2,6-ヘキサントリオール，ホルムアミド，
ジメチルホルムアミド等のアミド類，ジエチレントリア
ミン，トリエチレンテトラミン，エタノールアミン，プ
ロピルアミン等のアミン類，フタル酸ジブチル，酢酸ラ
ノリン，モノステアリン酸エチレングリコール等のエス
テル類等があげられる。これらの中から１種又は２種以
上選択して添加すれば良い。添加量は，とくに限定され
ないが，得られる製剤の柔軟性および溶解性の点から，
全量の５〜50％，好ましくは10〜30％の間で用いる。

また本発明において使用できる薬剤とは，粘膜部または
粘膜の炎症部に適用して全身的なまたは局部的な治療効
果および予防効果の期待し得る医薬であり，徐放化によ
りさらに効果の増大が期待し得る薬剤の単独または２種
以上の混合薬剤である。かかる薬物の例としては，たと
えばアセトアミンフェン，フェナセチン，アスピリン，
アミノピリン，スルピリン，フェニルブタゾン，メフェ
ナム酸，フルフェナム酸，イブフェナック，イブプロフ
ェン，インドメタシン，エルヒチン，プロペネイッド等
の鎮痛消炎薬；α‐キモトリプシン等の消炎酵素；ヒド
ロコルチゾン，プレドニゾロン，トリアムシノロン，デ
キサメタゾン，ペンタメタゾン等の消炎ステロイド類；
塩酸ジフェンヒドラミン，マレイン酸クロルフェニラミ
ン等の抗ヒスタミン薬；塩酸テトラサイクリン，ロイコ
マイシン，フラジオマイシン，ペニシリンおよびその誘
導体，セファロスポリン誘導体，エリスロマイシン等の
抗生物質殺菌薬；スルファチアゾール，ニトロフラゾン
等の化学療法薬；ペンゾカイン等の局所麻酔薬；ジギタ
リス，ジゴキシン等の強心薬；ニトログリセリン，塩酸
パパベリン等の血管拡張薬；リン酸コデイン，塩酸イソ
プロテレノール等の鎮咳去たん薬；塩酸クロルヘキシジ
ン，ヘキシルレゾルシン，塩化デカリニウム，エタクリ
ジン等の口内殺菌薬；ペプスタチン，アズレン，フェノ
バリンおよびビタミンＵ等の消化器管用薬；塩化リゾチ
ーム，デキストラナーゼ等の酵素；インシュリン等の血
糖降下薬；その他止血薬，性ホルモン類，血圧降下薬，
鎮静薬，抗悪性腫瘍薬等があげられる。

これらの薬物を１種または配合禁忌でない場合には,2種
以上を混合して用いることができる。

また，薬物を含有せしめる粘着性フィルム層が水溶性基
剤であることから，一般に水溶性薬物が好ましいが，脂
溶性薬物あるいは難溶性薬物の場合は界面活性剤あるい
は他の溶解補助剤等を用いて均一化することができる。

またこれらの薬物の本製剤粘着層への配合量は本製剤が
適用されるそれぞれの疾患に対する有効量である。

さらに，この他必要に応じて粘着層あるいは非粘着層中
に加えられる添加剤としては，薬剤の不快な味をマスク
するための香料，甘味剤，粘着層あるいは粘着層と非粘
着層を視覚的に区別するための色素，本製剤の粘膜への
付着面において滞留する唾液等によって雑菌が繁殖する
のを防止するための殺菌剤，防腐剤，薬物の粘膜への吸
収を助けるための吸収促進剤等が用いられる。

実施例 以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

実施例 プルラン（平均分子量20万）15g,グリセリン3gに水を加
えてペースト状混合液とし，これを厚さ200μｍとなる
ように展延，乾燥し，粘着性フィルム層を得る。さらに
この粘着性フィルム層の片面に，エチルセルロースのエ
タノール溶液（１→10）を厚さ30μｍとなるように均一
に塗布，乾燥し，非粘着性フィルム層を設ける。得られ
た二層構造のフィルムを1cm×2cmの長方形に切断しフィ
ルム状製剤とする。これを10人のパネラーの歯肉部粘膜
面に付着させたところ，第１表に示すように平均で４時
間にわたり，良好に付着した。

製剤例 プルランのグルコース３水酸残基あたり，約0.8アセチ
ル基で置換したアセチルプルラン（平均分子量20万）10
g,水溶性アズレン600mg,ショ糖脂肪酸エステル2g,グリ
セリン2gに溶媒（水：エタノール＝4:1）を加えてペー
スト状混合液とし，これを厚さ300μｍとなるように展
延，乾燥して粘着性フィルム層を得る。この粘着性フィ
ルム層の片面にアルギン酸ナトリウム2g,グリセリン0.5
gに水を加えて100gとした混合液を厚さ100μｍとなるよ
うに均一に塗布，乾燥する。さらにアルギン酸ナトリウ
ムからなるフィルム層の表面に５％クエン酸水溶液をフ
ィルム面1cm²あたり0.1mlの割合で塗布，再び乾燥し，
非粘着性フィルム層とする。得られた二層構造のフィル
ムを2cm×2cmの正方形に切断し，フィルム状製剤とし
た。

試験法 上記製剤例で得られたフィルム状製剤のin vitroにおけ
る薬物の放出を調べるために，第１図に示す装置を用い
て試験を行なった。第１図においてセル（ａ）内は空気
（ｃ），セル（ｂ）内は水（ｄ）で満たし，試料となる
フィルム状製剤（ｇ）はセル（ａ）および（ｂ）ではさ
まれた半透膜（ｅ）に付着させる。セル（ｂ）内の水
（ｄ）は，スターラ（ｆ）で撹拌し，管（ｈ）および
（ｉ）にて，ポンプ，吸光度計と接続し，試料から半透
膜を透して放出される薬物を，連続的に測定する。な
お，試験はセル全体を37℃の恒温下において行なった。
結果は第２図に示す通りであった。

フィルム状製剤からの水溶性アズレンの放出は第２図に
示すとおりであり，長時間にわたり徐放性が確認され
た。

【図面の簡単な説明】

添附図面中，第１図は本発明によるフィルム状製剤の薬
物の放出状態を測定するための装置の概略縦断面図，第
２図は上記装置により測定した結果，すなわち薬物の放
出状態を示すグラフである。 ｅ……半透性膜,g……フィルム状製剤

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】分子量が５〜50万であるプルランおよび／
   またはプルラン誘導体、および薬剤を含有するで着性層
   と非粘着性層との２層で構成された口腔粘膜付着用フィ
   ルム状製剤。
2. 【請求項２】プルラン誘導体が水溶性プルランエーテル
   または水溶性プルランエステルである特許請求の範囲第
   １項記載のフィルム状製剤。
3. 【請求項３】非粘着性層が不溶性もしくは難溶性の高分
   子またはこれらの複合体により形成される特許請求の範
   囲第１項または第２項記載のフィルム状製剤。
4. 【請求項４】非粘着性層が水溶性高分子を硬化剤によっ
   て水不溶化もしくは難溶化した膜より形成される特許請
   求の範囲第１項または第２項記載のフィルム状製剤。