CN103533962B - 一种眼用组合物 - Google Patents

Abstract

一种眼用组合物，其包含多微泡（多泡沫，polyaphron）分散体。

Description

一种眼用组合物

技术领域

本发明涉及眼用组合物，具体地涉及包含多微泡分散体（多泡沫分散体，聚阿夫隆分散体，polyaphron dispersion）的局部眼用组合物。本发明还涉及制备眼用组合物的方法，眼用组合物通过局部施用在人类和/或动物眼睛的治疗中的用途。本发明进一步涉及用于逐滴分配眼用组合物的装置。

背景技术

本领域已知用于眼睛治疗的眼用组合物。这样的组合物可以，例如，含有药物活性剂，并且可以被用于眼睛的特定疾病的治疗。可替代地，或另外地，该组合物可以用作眼泪替代溶液。

当眼用组合物包含药物活性剂和/或赋形剂时，在组合物局部施用至眼睛之后，有时观察到副作用。这样的副作用可能与治疗的剂量和/或持续时间和/或活性剂的效能有关。此外，如果在治疗后足够的（例如，治疗活性量）活性剂不能渗入眼睛，治疗的功效可能会降低。例如，如果在施用至眼睛之后，组合物不具有足够的粘性，其可能在治疗有效量的活性剂渗入眼睛表面之前流出眼睛。可替代地和/或另外地，如果组合物中的药物活性剂的浓度低，可能会降低治疗的有效性，所以为了向患者提供治疗有效量的试剂，必须施用多次的治疗剂量。在这种情况下，治疗的功效将取决于依从具体的治疗方案的最终使用者。这可能不是期望的，因为依从这样的方案的最终使用者可能是不太充足的。

发明内容

本发明的一个目的是克服或解决现有技术眼用组合物的问题，或者至少提供商业上有用的替代物。可替代的和/或另外的目的是提供比已知的眼用组合物制备成本更低和/或更有效的眼用组合物。

在本发明的第一个方面中，提供了包含多微泡分散体（多泡沫分散体，聚阿夫隆分散体，polyaphron dispersion）的眼用组合物。优选地，眼用组合物用于局部施用于人类和/或动物眼睛。优选地，其为局部的眼用组合物。

现在将进一步描述本发明。在下述段落中，更详细地定义了本发明的不同方面。除了明确指出相反，可以将如此定义的每一个方面与任何其它一个或多个方面结合。具体地，可以将指示为优选的或有利的任何特征与指示优选的或有利的任何其它一个或多个特征结合。

在本发明的进一步的方面中，提供了根据前述权利要求中任一项所述的眼用组合物通过局部施用在人类和/或动物眼睛的治疗中的用途。

在本发明的进一步的方面中，提供了制备本文描述的眼用组合物的方法，包括下列步骤：

（i）提供亲水溶剂；

（ii）提供疏水溶剂；

（iii）在适当的条件下将亲水溶剂与疏水溶剂混合，以形成包含多微泡分散体的组合物；

其中亲水溶剂和/或疏水溶剂包含表面活性剂；其中亲水溶剂和/或疏水溶剂可选地包括药物活性剂。

在本发明的进一步的方面中，提供了用于组合物的逐滴分配的装置，该装置包括盛放本文描述的组合物的容器。

本发明的一个目的是提供一种眼用组合物，与已知的组合物相比，所述眼用组合物在施用之后改善患者的依从性和/或减少副作用。也期望提供包含药物活性剂的眼用组合物，其中在利用眼用组合物对患者进行治疗之后，来自眼用组合物的药物活性剂的渗透作用大于来自已知眼用组合物的药物活性剂的渗透作用。

本文描述的眼用组合物中的多微泡分散体的应用相对于已知眼用组合物，具体地相对于包含乳剂的那些眼用组合物的某些优势，可以总结如下：

·较低的表面活性剂水平

·提高的安全性

·较高的油水平

·更简单、更可控的制备

·更加一致的形式—易于针对所需标准表征

·可控的和一致的液滴大小

·较宽的油类选择

·各自在其自身的油中的多种药物活性剂

·改善的易变性的（vulnerable）药物活性剂的稳定性

·可控的流变性，独立于分散体制剂

·较低的防腐剂水平

·在大量稀释之后一致的液滴大小

本发明人已经发现，利用眼用组合物中的多微泡分散体的一个优势是，可以一致地控制液滴大小（例如，不连续相的大小）、流变性、表面活性剂水平、和构成组合物的组分。这使得向最终使用者提供具有改善的或适当的耐受性（tolerability）的组合物成为可能。可以调整组合物以排除刺激物，如高水平的表面活性剂、低的防腐剂，和/或包含有益组分。它们也可提供形成具有高浓度的药物活性剂和/或添加剂的组合物的可能性。这是因为，例如，取决于它们的溶解性，药物活性剂和/或添加剂可以存在于多微泡分散体的疏水相和/或亲水相，不连续相和/或连续相中。这具有特定应用，当增加组合物中的药物活性剂的量，以使得利用组合物对眼睛的每一次施用时，给予增加水平的药物活性剂。这意味着，可以减少组合物的施用频率，这可以有助于患者的依从性和/或改善眼睛病症的治疗功效。

与已知的眼用组合物相比，本文描述的眼用组合物也具有潜在地允许将更高水平的药物活性剂加入组合物中的优势。例如，如果活性物在多微泡分散体的不连续相（优选地油相）中是可溶的（或者至少部分可溶），这是可能的。与其它组合物比较，例如，尽管包括乳剂，多微泡分散体可具有更高水平的油，并且仍然保持稳定。

本文描述的眼用组合物也允许药物活性剂和/或添加剂有效地，优选地改善地递送至眼睛。这可以通过提高渗透性而实现。

优选地，眼用组合物是稳定的和/或具有相对于已知产品改善的稳定性。有利地，在延长的时间段内（例如，在3个月内、6个月至9个月内或者12至24个月内），组合物是稳定的。优选地，例如，当在气密条件下，在3至5℃，或20℃至25℃下，将它们存储在最终的包装中至少3个月，更优选至少6个月时，组合物是稳定的。在药物活性剂存在于组合物中的情况下，优选地，在存储3个月之后，每种活性物不应减少超过在存储检验开始的日期时原始含量的按重量计5％。基于例如通过HPLC分析或本领域已知的其它适当的分析技术进行的曲线测量下的面积，活性物的已知分解产物（如果存在任何这样的物质）共同构成原始活性物的不超过5％。

优选地，本文描述的眼用组合物具有相对于已知眼用组合物的至少一个或多个下列优势，例如，其帮助改善患者的依从性：

a）方便（例如，通过配制药物活性剂的组合而减少给药频率）；

b）功效（例如，改善的渗透性，以在未改变的浓度下提高效果或在较低的浓度下保持效果）；以及

c）安全性（较好的耐受性，例如，通过减少制剂中的刺激性赋形剂和/或药物活性剂）。

此外，本文描述的眼用组合物达到所描述的益处，同时具有低水平的表面活性剂。这是有利的，因为表面活性剂可能是刺激物。

在下面的描述中，使用的术语的意义如下：亲水相或溶剂意味着包括水、包括水和其它水溶性液体、或包括可与水互溶的无水液体的液相。疏水相或溶剂意味着包括药用液体的相，如与亲水相不互溶或基本不互溶的油类。不互溶液体意味着，当混合在一起时，它们分开以形成共享界限分明的界面的两个明显分开的液相。基本不互溶的意味着，如上述混合的两种液体在两相之间具有界限分明的界面，然而，其中每一相可以溶解有少量其它相的分子。

多微泡分散体包括连续相、不连续相和表面活性剂。将理解，典型的多微泡分散体包括一个连续相和多个不连续相。多微泡分散体可以包括疏水不连续相，和亲水连续相。可替代地，多微泡分散体可以包括亲水不连续相，和疏水连续相。

本文使用的多微泡分散体意味着疏水液体中的亲水液体分散体或亲水液体中的疏水液体分散体的特定种类，其包括（a）亲水液体可互溶相，（b）与第一相不可互溶或基本不互溶的第二疏水相，和（c）一种或多种表面活性剂，其中分散的或不连续的相是小（例如，微米至亚微米直径，但是更通常的是至少1微米直径）液滴的形式，其为具有下列特征的整体（whole），这些特征将多微泡分散体与常规或常见的乳剂和其它分散体类型区分开：

1.它们能够以稳定形式存在，其中分散相的体积分数（Φ_ip）大于0.7且可以高达0.97（Φ_ip是以分数表示的不连续相对于连续相的体积比）。

2.其中Φ_ip大于0.7的多微泡分散体的微观形态是个别液滴的团聚体（aggregate），同时紧密地挤成多面体形状，类似于气泡的形态。在这种形式中，分散体具有凝胶样性质且被称为凝胶多微泡分散体（GPD）。

3.可以由总组合物的按重量计少于3％，更典型地按重量计少于2％的表面活性剂浓度形成稳定的多微泡分散体。

4.当凝胶样性质消失时，可以通过添加更多连续相，而不添加更多的表面活性剂，将凝胶多微泡分散体（如上述2中描述的）稀释到任何程度。在Φ_ip降低至0.7以下后，内相的个别液滴分开，以采用球形液滴的形式，其保持稳定和完整，然而，其可以以不牢固的缔合体（association）结合在一起并上浮至稀释的分散体的顶部或下沉至稀释的分散体的底部（取决于两相的相对密度）。在这种稀释的形式中，将每一个液滴称为胶质液体泡沫（CLA）。稀释的分散体的简单的摇动立即产生均匀的、稳定的胶质液体泡沫分散体以重建。

上述特征的每一个和它们的组合明显地将本发明的多微泡分散体与常规乳剂和其它分散体类型（不具有所有的那些特征）区分开。在下列参考文献中公开多微泡分散体：Sebba,"Biliquid Foams",J.Colloid and Interface Science,40(1972)468-474和"TheBehaviour of Minute Oil Droplets Encapsulated in a Water Film",ColloidPolymer Sciences,257(1979)392-396；Hicks,"Investigating the Generation,Characterisation,and Structure of Biliquid Foams",PhD Thesis,University ofBristol,2005；Crutchley,"The Encapsulation of Oils and Oil Soluble SubstancesWithin Polymer Films",PhD Thesis,The University of Leeds,2006和Lye andStuckey,Colloid and Surfaces,131(1998)119-136。泡沫也在US-A-4,486,333和WO97/32559中公开。

有时，将多微泡分散体称为“双液泡沫”、“高内相乳剂（high internal phaseemulsion，HIPE）”、“高内相比乳剂（HIPRE）”和“凝胶乳剂”。在US5,573,757中，将包括多微泡分散体的组合物描述为“粘弹性凝胶”。所有描述涉及具有上述特征的分散体是本发明使用的多微泡分散体。

术语“局部组合物”和“局部制剂”在本文中可交换地使用。当局部组合物包含活性成分时，它指的是制备以使得组合物的活性成分可以通过直接给予眼睛的表面而施用，并且从所述组合物中释放一定量活性成分的组合物。局部制剂的实例包括，但不限于，洗剂、喷雾剂、水凝胶、气雾剂、泡沫剂、软膏剂、乳膏剂、胶凝剂、糊剂，等等。当本文用于表征本发明的组合物的递送、给予或施用时，术语“局部”意指，为了局部化效果，直接将组合物递送、给予或施用至关注的部位（即，眼睛）。优选地，在组合物的组分没有任何显著吸收进入受试者的血流的情况下，进行局部给予（以避免全身效应）。在本发明的某些优选的实施方式中，在组合物的组分没有任何显著吸收进入受试者的眼睛组织（如眼房水、以及角膜组织和结膜组织）的情况下，进行组合物的局部给予。

优选地，直接将组合物给予角膜和/或缓慢滴入眼睛的前部。可以给予组合物，以达到对眼睛的其它部分的治疗益处，例如，对杯状细胞、泪腺、油分泌腺和/或鼻泪管的治疗益处。

当在本文中使用时，术语“非侵入”指的是递送的组合物不能破裂或刺穿（例如，通过机械方法）生物膜的给予方法或模式，所述组合物可选地包括药物活性剂。优选地，通过非侵入途径或程序给予本文描述的眼用组合物。

如在本文中结合组合物使用的，术语“眼用”指的是给予眼睛的组合物，优选地，其优先向眼睛提供药学效果。

在本文中，可交换地使用术语“治疗剂”、“药物”、和“药物活性剂”。它们指的是在疾病或病症的治疗中有效的物质、分子、化合物、试剂、因子或组合物。

可以利用任何药用载体和/或适合于局部给予眼睛表面的赋形剂配制本文描述的眼用组合物。

在一个实施方式中，本文描述的眼用组合物不用于眼泪替代治疗，不用作眼泪替代物，也不用于眼泪替代溶液。在一个实施方式中，本文描述的眼用组合物用于治疗眼睛疾病，前提是其不用于治疗“干眼”。优选地，本文描述的眼用组合物包括药物活性剂，且用于人类和/或动物眼睛的疾病的治疗，可以通过所述药物活性剂的局部施用治疗所述疾病。

如上述描述的，多微泡分散体包括连续相、至少一个不连续相和表面活性剂。多微泡分散体可以包括疏水不连续相（通常多个疏水不连续相），和亲水连续相。可替代地，多微泡分散体可以包括亲水不连续相（通常多个亲水不连续相），和疏水连续相。

优选地，不连续相包括疏水溶剂，连续相包括亲水溶剂。优选地，不连续相是包括一种或多种疏水溶剂且基本不含亲水溶剂的疏水不连续相。优选地，连续相是包括一种或多种亲水溶剂且基本不含疏水溶剂的亲水连续相。典型地，在组合物中存在多个不连续相。

在本发明的另一个实施方式中，连续相包括疏水溶剂，不连续相包括亲水溶剂。优选地，连续相是包括一种或多种疏水溶剂且基本不含亲水溶剂的疏水连续相。优选地，不连续相是包括一种或多种亲水溶剂且基本不含疏水溶剂的亲水不连续相。典型地，在组合物中存在多个不连续相。

优选地，不连续相是基本疏水的内相，通常称为油内相。优选地，其为优选的不连续相的疏水相包括药用油相。

可以用于本发明的油类的实例包括：杏仁油、巴巴苏仁油、黑醋栗种子油、琉璃苣油、菜籽油、蓖麻油、椰子油、鱼肝油、玉米油、棉籽油、月见草油、鱼油、葡萄籽油、芥子油、燕麦油、橄榄油、棕榈仁油、棕榈油、花生油、菜籽油、红花油、香油、鲨鱼肝油、角鲨烷、大豆油、葵花籽油、胡桃由、麦胚芽油、氢化蓖麻油、氢化椰子油、氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化大豆油、部分氢化大豆油、氢化植物油、肉豆蔻酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、改性的甘油三酸酯（modified triglyceride）、辛酸/癸酸甘油酯、甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯、分馏甘油三酸酯、三癸酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯/三月桂酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯/三亚油酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯/三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、三亚麻酸甘油酯、三油酸甘油酯、三(十一烷酸)甘油酯、亚油酸甘油酯、饱和聚乙二醇化甘油酯、主要含有C8-C12脂肪酸链的合成中链甘油三酸酯、中链甘油三酸酯、长链甘油三酸酯、改性的甘油三酸酯、分馏的甘油三酸酯、硅酮、磷脂、和它们的混合物。

本文描述的长链甘油三酸酯包括二醇三酯，其中酸部分是具有14至20个碳原子链的饱和、单不饱和或多不饱和脂肪酸。典型地，脂肪酸部分是油酸、硬脂酸、和亚油酸。

适合的疏水相包括一种或多种甘油单酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯或它们的混合物。优选地，一种或多种甘油单酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯是含有6至22个碳原子的脂肪酸的二醇酯。

在优选的实施方式中，疏水相选自由以下各项组成的组中：蓖麻油、长链甘油三酸酯、中链甘油三酸酯、矿物油、硅酮、磷脂、甘油单酸酯和甘油二酸酯和它们两种以上的混合物。

优选地，组合物包括含有6至22个碳原子的一种或多种脂肪酸。更优选地，组合物包括Ω-3脂肪酸。Ω-3脂肪酸是长链多不饱和脂肪酸（在链长中含有18-22个碳原子），具有起始于从分子的甲基端开始的第三个碳原子的第一双键（“不饱和”）。它们被称为“多不饱和”，因为它们的分子在它们的碳水化合物链中具有两个以上双键“不饱和”。将它们称为“长链”脂肪酸，因为它们的碳主链（骨架，backbone）具有至少18个碳原子。除了亚麻油酸“SDA”之外，脂肪酸的Ω-3家族包括α-亚麻酸（“ALA”）、二十碳四烯酸（ETA）、二十碳五烯酸（“EPA”）、二十二碳五烯酸（DPA）、和二十二碳六烯酸（“DHA”）。

优选地，眼用组合物不包含氟碳化合物和/或硅油。

不连续相可以，例如，赋予眼睛润滑、封闭、保湿、调节或其它美容或药学益处。它还可以提高组合物的粘度并且可以赋予一种或多种活性物溶解性。当施用于眼睛时，其可以含有提供加热或冷却效果的材料（例如，辣椒素或薄荷醇）。

基于总组合物的重量，组合物可以包含按重量计至少5％的不连续相，更优选按重量计至少2％的不连续相。

基于总的组合物的重量，组合物可以包含按重量计少于15％的不连续相，更优选按重量计少于5％、少于4％、少于2％、少于1％、少于0.5％的不连续的相。不同于用于皮肤（有利地具有高水平的不连续相（优选地油相））的局部组合物，在描述的眼用组合物中，在某些实施方式中，有利地包括低得多的水平的不连续相。因为眼睛是非常敏感的，当活性剂存在于组合物时，低水平的活性剂通常足以治疗眼睛病症。利用多微泡分散体的一个优势是，不同于乳剂，可以在组合物中存在低百分比的（如上文描述的那些）不连续相，且其可以仍然是稳定的。多微泡分散体耐受高水平的稀释。优选地，不连续相包括药用油。

亲水相（其可以是连续相）可以包括药用液体或基本由药用液体组成，所述药用液体可与水互溶或与水基本互溶，优选化学式R₁-OH的化合物，其中R₁是C₁-C₁₀烷基和/或化学式OH-R₂-H的化合物，其中R₂是-(C₂H₄)n或-(C₃H₆)n，其中n是1至100，优选地1至25。R₁和R₂可以是直链的或支链的。优选地R₁是C₁-C₄烷基。优选地，n是1至25。优选地，亲水相包括丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、乙醇、异丙醇、或它们的混合物。其中亲水相包括聚乙二醇或聚丙二醇，优选地，聚乙二醇或聚丙二醇是在室温下（20℃）是液体的聚乙二醇。例如，聚乙二醇可以含有1至12个环氧乙烷或环氧丙烷单元和/或具有可达600的分子量。

将理解，可以使用其它适合的亲水溶剂。

基于总的组合物的重量，组合物可以包含按重量计至少95％的连续相，更优选按重量计至少98％的连续相。

优选地，眼用组合物包括水。优选地，亲水相是水或包括水。本发明的组合物可以是无水的、基本无水的、或含水的。

本文使用的术语“无水”意味着，基本不含水并且不含有专门添加的水的组合物。优选地，基于组合物的总重量，本文使用的“无水”组合物具有按重量计少于0.5％的水，更优选地按重量计少于0.2％的水，基于组合物的总重量，最优选地按重量计少于0.1％的水。

本文使用的术语“基本无水”意味着基于组合物的总重量，包括按重量计少于5％，更优选地按重量计少于4.5％的水的组合物。

术语“含水”意味着，基于组合物的总重量，包括按重量计至少5％、至少10％、或至少15％的水的组合物。

在一个实施方式中，基于组合物的总重量，组合物包括按重量计至少85％的水，按重量计至少90％的水，按重量计至少95％的水或按重量计至少98％的水。如果在没有进一步稀释的情况下将组合物给予眼睛，包括高水平的水的组合物可以是有利的。另外，具有高水平的水减少由存在于组合物中的其它组分引起的对眼睛产生刺激的潜在风险。

可以在组合物中存在适合的药用赋形剂。

组合物的pH和优选地亲水相的pH（优选地，其是连续相）优选地是3.5至9，或5至8，还更优选地是6至7.5的pH。将理解，任何适合的酸或碱可以用于将pH调节至适当的值或pH范围。优选地，在添加疏水相之后根据需要调节亲水相的pH。可以在添加多微泡分散体之后调节组合物的pH。典型地，将需要通过添加碱以提高组合物的pH，适合地所述碱可以是氢氧化钠。有利地和优选地，可以通过将适合的缓冲液并入含水相中以稳定组合物的pH。本领域技术人员将熟知具有在指定的范围内的pH的适合的缓冲液系统，例如，包含柠檬酸钠缓冲液。

可以将本发明中使用的表面活性剂并入多微泡分散体的任一相或两相中。表面活性剂可以选自由非离子型表面活性、阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂、和它们的两种以上的混合物组成的组中。

在一个实施方式中，优选地，多微泡分散体包括至少一种非离子型表面活性剂。优选地，在本发明的亲水相和/或疏水相中存在至少一种非离子型表面活性剂。多微泡分散体可以进一步包括非离子型和/或离子型表面活性剂。

适合的表面活性剂包含烷基聚二醇醚、烷基聚二醇酯、乙氧基化醇、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、离子型或非离子型表面活性剂、含有25至60个乙氧基的氢化蓖麻油/聚氧乙烯二醇加合物、含有25至45个乙氧基的蓖麻油/聚氧乙烯二醇加合物、山梨聚糖脂肪酸酯（例如，司盘20或司盘80）、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物（例如，普流尼克（Pluronic）L121或普流尼克F68），或它们的混合物。

适合的非离子型表面活性剂包含泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、山梨聚糖酯、和它们的两种以上的混合物。

适合的阳离子型表面活性剂包括十六烷基三甲基溴化铵、CTAB和它们两种以上的混合物。

适合的阴离子型表面活性剂包括十二烷基醚硫酸钠（SLES）、十二烷基硫酸钠、和它们两种以上的混合物。

适合的两性离子型表面活性剂包括：如磷脂，例如，卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱（DpPC），和它们两种以上的混合物。

优选地，本发明的组合物不包含氟化的表面活性剂。优选地，组合物不包括含有氟原子的表面活性剂。还更优选地，本文描述的组合物不包括根据通式制备的氟化的表面活性剂：R_F-R_pol，其中R_F代表具有超过5个碳原子的直链或支链的全氟化烷基基团，R_pol代表极性烃类残基，其包括至少一个选自以下系列中的官能团：CO-NH(R)、CO-NH(R)₂、COO-、COOR、SO₃-、SO₂-N(R)₂、CH₂-O-、R、PO₂H、PO₃H₂，其中R代表烷基。

优选的表面活性剂是非离子型、非卤化的表面活性剂。已发现，当组合物在眼睛的适合位置时，在由眼皮的眨动引起的剪切应力（引起多微泡的不可逆分解）下，可以分解包括非离子卤化的表面活性剂（具体地，上述提到的那些）的多微泡分散体。当通过气体泡沫中间物形成多微泡分散体时，特别地产生此种情况。与此形成对比，本发明人出乎意料地发现，当组合物在眼睛的适合位置时，在由眼皮的眨动引起的剪切应力下，通常不分解利用下面描述的方法制备的非离子型非卤化的表面活性剂和/或多微泡分散体，其中所述方法不需要气体泡沫中间物的形成。这在图1中显示。在某些情况下，有利的是，组合物和表面活性剂在眼睛产生的剪切应力条件下保持完整。当组合物包括药物活性剂时，特别产生这种情况。当组合物包括药物活性剂时，本发明的一个优势是，可以以受控的方式，例如，通过从多微泡分散体扩散（典型地通过从疏水的，优选地油相扩散）从眼用组合物释放活性剂。如果多微泡分散体在眼睛产生的剪切条件下分解，药物活性剂不以受控的方式随时间递送。相反，因为多微泡分散体不可逆地分解，突然将活性物释放到眼内。与此形成对比，以受控的方式随时间释放活性物是优选的。多微泡在剪切下不分解的另一个优势是，降低在运输和储存期间对组合物破坏的风险。

在眼睛产生的条件下不分解（或基本不分解）的多微泡分散体的进一步的优势是，降低其中溶解和/或分散的任何药物活性剂沉淀的风险。例如，如果在组合物的不连续相（优选地疏水相（优选地油相））中溶解和/或分散药物活性剂，在眼睛产生的剪切条件下分解组合物和多微泡，由于药物活性剂快速地从多微泡分散体流入眼睛，其可能会沉淀。通过药物活性剂从多微泡分散体的可控释放降低沉淀的风险，其中所述活性剂在眼睛内保持完整。

在本发明中特别有用的表面活性剂的种类的实例包括：聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯（吐温，例如，吐温20（聚乙二醇(20)单月桂酸酯）、吐温60（聚乙二醇(20)单硬脂酸酯）、吐温80（聚乙二醇(20)单油酸酯））；山梨聚糖脂肪酸酯（司盘类，例如，司盘20（山梨聚糖单月桂酸酯）、司盘40（山梨聚糖单棕榈酸酯）、司盘80（山梨聚糖单油酸酯））；聚乙二醇脂肪酸酯（布里杰类（Brij），例如，布里杰35（聚氧乙烯(20)月桂基醚）、布里杰58（聚氧乙烯(20)鲸蜡基醚））；聚乙二醇硬脂酸酯（Mryj，例如，Mryj S40（聚氧乙烯(40)硬脂酸酯）、Myrj S50（聚氧乙烯(50)硬脂酸酯））；聚氧乙烯二醇（polyoxyethylene glycol）-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚氧乙烯二醇-嵌段（泊洛沙姆类，如聚氧乙烯二醇(80)-聚丙二醇(27)-聚氧乙烯二醇(80)（泊洛沙姆188）和聚氧乙烯二醇(101)-聚丙二醇(56)-聚氧乙烯二醇(101)（泊洛沙姆407））聚乙二醇月桂醇酯（月桂醇聚乙二醇醚，例如，聚乙二醇(4)月桂醇酯（月桂醇聚乙二醇醚4）和聚乙二醇(23)月桂醇酯（月桂醇聚乙二醇醚23）），和它们两种以上的混合物。可以在组合物中存在每一种类型的一种或多种表面活性剂。另外或可替代地，可以在组合物中存在不同类型的表面活性剂的混合物。特别优选这些表面活性剂的一个原因是因为它们的低刺激效能。本发明人还出乎意料地发现，上述表面活性剂提供相对于其它已知表面活性剂的良好剪切稳定性。

应理解，可以使用其它适合的表面活性剂。

优选地，本发明的组合物包括总组合物的按重量计少于0.5％的表面活性剂，更优选地少于0.25％，还更优选地按重量计少于0.1％。基于总组合物的重量，本文描述的组合物可以包括按重量计少于0.075％或按重量计少于0.05％或按重量计0.01％的表面活性剂。

优选地，基于多微泡分散体的总重量，描述的组合物中使用的多微泡分散体包括按重量计少于5％的表面活性剂。更优选地，基于多微泡分散体的总重量，多微泡分散体包括按重量计少于3％、少于2％、或少于1％的表面活性剂。通常，为了形成描述的组合物，例如，通过从基于总组合物（此处，其是多微泡分散体）的按重量计约80％、90％、或95％的不连续相（优选地油相）至基于总组合物的按重量计约1％、2％、或5％的不连续相（优选地油相）稀释多微泡分散体。因而，最终的组合物中的表面活性剂水平通常较低。

如上述指出的，期望在组合物中存在低水平的表面活性剂，因为在使用于眼睛之后，表面活性剂可以充当对最终使用者的刺激物。

优选地，组合物中的不连续相（优选地，其是疏水相）与组合物中的总表面活性剂的重量比是40至180。更优选地，组合物中的不连续相（优选地，其是疏水相）与组合物中的总表面活性剂的重量比是50至120。还更优选地，组合物中的不连续相（优选地，其是疏水相）与组合物中的总的表面活性剂的重量比是60至90。

至少由于以下原因，使用低水平的表面活性剂是有利的：

1.在使用过程中，不太可能引起对眼睛本身以及对接触制剂的眼睛周围区域的刺激；

2.组合物中存在更有效的任何防腐剂的应用，因为其不被由过量的表面活性剂所形成的胶束包封。进而，这产生较少的眼睛刺激性（防腐剂具有大量可能的刺激物）；和/或

3.不太可能引起油溶性的药物活性剂进入表面活性剂胶束的分离和递送，避免与溶解性相关的事件以及与易变性的药物活性剂相关的稳定性。

优选地，眼用组合物包含药物活性剂。优选地，药物活性剂选自抗组胺、β-阻断剂、皮质类固醇、前列腺素、非类固醇消炎药（NSAID）、免疫调节剂、麻醉剂、抗生素、碳酸酐酶抑制剂、血管收缩剂、和它们两种以上的混合物。可以在组合物中存在每一种类型的一种或多种药物学活性剂。另外或可替代地，可以在组合物中存在不同类型的药物学活性剂的混合物。

除了上述列出的药物活性剂，另外和/或可替代地，药物学活性剂可选自由以下各项组成的组中：抗真菌剂、眼科药物、抗感染剂、消炎剂、抗青光眼剂、抗青光眼缩瞳剂、散瞳剂、睫状肌麻痹剂、解充血药、抗过敏剂、局部麻醉剂、诊断剂、外科助剂、眼部血管紊乱剂、和它们的两种以上的混合物。可以在组合物中存在每一种类型的一种或多种药物学活性剂。另外或可替代地，可以在组合物中存在不同类型的药物学活性剂的混合物。

可选地，本发明的组合物可以进一步包含至少一种另外的药物活性物质或药物活性剂。

组合物可以包含两种以上由不同的组分，例如，由不同的油类构成的特定不连续相。在特定不连续相中，组合物可以包括一种或多种药物活性物质或药物活性剂。

药物活性剂可以存在于多微泡分散体的亲水相和/或疏水相中。在一个实施方式中，在组合物中存在的按重量计至少50％、至少80％、或至少90％的药物活性剂在亲水相中。在另一个实施方式中，在组合物中存在的按重量计至少50％、至少80％、或至少90％的药物活性剂在疏水相中。

优选地，眼用组合物包括环孢菌素。这样的组合物可以是有利的，因为可以配制成无刺激性的组合物。这样的组合物适合用于与角膜结膜炎干燥症（重度干眼）相关的病症的治疗。

环孢菌素是一组具有已知的免疫抑制剂活性的非极性环状寡肽。已经识别了环孢菌素A，和一些其它较小的代谢物，以及环孢菌素B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y、和Z。另外，已经制备了这样的环孢菌素的衍生物、盐等以及许多合成类似物，并且可以用于本发明。

通常，商用的环孢菌素可以含有几种单独的环孢菌素的混合物，这几种单独的环孢菌素全部都具有由十一个氨基酸残基组成的环肽结构，具有约1,200的总分子量，但是具有某些氨基酸的不同的取代或结构。

如此处使用的，“环孢菌素”包括环孢菌素组中的任何个体成员、其盐、其衍生物、其类似物和其混合物，以及它们的两种以上个体环孢菌素的混合物、其盐、其衍生物、其类似物和其混合物。

在一个实施方式中，环孢菌素包括环孢菌素A、环孢菌素A的衍生物、环孢菌素A的盐、和/或它们的混合物。

环孢菌素A具有以下化学名称：环[[(E)-(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲基-2-(甲基氨基)-6-辛烯酰基（octenoyl）]-L-2-氨基丁酰-N-甲基甘氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]。化学式1代表环孢菌素A的化学结构。

如本文使用的，术语环孢菌素的“衍生物”指的是具有充分类似于环孢菌素的结构的化合物，以便以基本类似于或基本等同于环孢菌素A的方式起作用。

在没有限制的情况下，有用的环孢菌素A的衍生物包括选自以下的那些：((R)-甲硫基-肌氨酸（Sar）)³-(4’-羟基-甲基亮氨酸)环孢菌素A，((R)-(环)烷硫基-肌氨酸（Sar）)³-(4’-羟基-甲基亮氨酸)⁴-环孢菌素A、和((R)-(环)烷硫基-肌氨酸（Sar）)³-环孢菌素A衍生物。

分别地由下列通式（II）、（III）、和（IV）代表这些环孢菌素衍生物：

其中Me是甲基；Alk是C2-6亚烷基或C3-6环亚烷基；R是OH、COOH、烷氧基羰基、-NR₁R₂或N(R₃)-(CH₂)-NR₁R₂；其中R₁、R₂是H、烷基、C3-6环烷基、苯基（可选地被卤素、烷氧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基取代）、苄基、或者具有5或6元环和1-3个杂原子的饱和或不饱和杂环基；或者NR₁R₂是5或6元杂环，其可以进一步含有N、O、或S杂原子并且可以被烷基化；R₃是H或烷基，且n是2-4；以及烷基部分含有C1-4。

在本发明的一个实施方式中，组合物不包括环孢菌素（例如，环孢菌素A或环孢菌素衍生物或环孢菌素盐）。

在本发明的一个实施方式中，组合物不包括维生素D和/或维生素D类似物和/或皮质类固醇。

优选地，眼用组合物包括透明质酸和/或其药用盐和/或其衍生物。

在一个实施方式中，眼用组合物包括环孢菌素和透明质酸和/或其药用盐和/或其衍生物。

优选地，眼用组合物包括氟比洛芬和/或其药用盐和/或其衍生物。

眼用组合物可以包括万古霉素、氟替卡松、拉坦前列素、环孢菌素、酮替芬、普萘洛尔、氟比洛芬、克霉唑、任何上述的药用盐、任何上述的衍生物、和它们两种以上的混合物。

下面给出了用于治疗特定病症的在本文描述的组合物中使用的适宜活性物的实例。

活性物的种类	活性物实例	病症
			β-肾上腺素受体阻断剂	酮替芬	青光眼
免疫抑制剂	环孢菌素	干眼
			前列腺素	拉坦前列素	青光眼
抗组胺	普萘洛尔	过敏性结膜炎
			抗生素	万古霉素	细菌感染、睑板腺囊肿、麦粒肿
皮质类固醇	氟替卡松	眼部炎症、眼睑炎、白塞氏病、葡萄膜炎

对于本文描述的任何药物活性剂或药物活性药物，可以用其药用盐、异构体、酯、衍生物和碱替代。可以使用其中治疗有效的药物活性剂的混合物。

优选地，本发明的眼用组合物以单位剂型存在。每一个单位剂量可以包括0.0025mg至500mg，具体地1mg至100mg的药物活性剂。将理解，优选的单位剂量将取决于使用的具体药物活性剂，或者使用的药物学活性剂和剂量的施用方法的具体组合。

当本文描述的组合物包括药物活性剂时，药物活性剂优选地以有效量存在。如本文应用的，术语“有效量”指的是足以实现其预期目的（例如，组织、系统或受试者中期望的生物学或医学响应）的任何量的化合物、药剂、或组合物。例如，在本发明的某些实施方式中，目的可以是：减缓或停止眼睛疾病或病症的症状的发展、加剧、或恶化，使疾病或病症的症状缓解，和/或治愈疾病或病症。药物科学和医学领域普通技术人员公知有效量的确定，即，它可以取决于各种生物因素或个体差异以及对治疗的响应。

术语“药用载体或赋形剂”指的是不干扰活性成分的生物（或药物）活性的有效性以及优选地，在给予的浓度下对主体不具有过度毒性的载体介质。

组合物可以包含添加剂如惰性稀释剂、缓冲剂、分散剂或润湿剂、防腐剂、螯合剂、消泡剂、抗氧化剂、渗透促进剂、胶凝剂、流变学改性剂（如粘度改性剂）、张度剂、和它们的一种或多种的组合。可以在多微泡分散体的连续相和/或不连续相中包含这些添加剂，和/或可以在多微泡形成之后，将它们加入到组合物中。

惰性稀释剂可以是蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙、或磷酸钠。

缓冲剂的实例包括柠檬酸、乙酸、乳酸、氢磷酸（hydrogenophosphoric acid）、二乙胺、氢氧化钠、和三羟甲基氨基甲烷（Tromethane）（即，三-(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐）。

分散剂或润湿剂的实例是天然产生的磷脂（例如，卵磷脂或大豆卵磷脂）、具有脂肪酸或具有长链脂肪醇的环氧乙烷的缩聚产物（例如，聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、和聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯）。

可以将防腐剂加入到本发明的组合物中，以防止微生物污染，其可以影响制剂的稳定性和/或引起患者感染。防腐剂的适合的实例包括对羟基苯甲酸酯类（如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、和对羟基苯甲酸异丙基酯）、山梨酸钾、山梨酸、苯甲酸、苯甲酸甲酯、苯氧乙醇、溴硝丙二醇（拌棉醇，bronopol）、5-溴-5-硝基-1,3-二噁烷（bronidox）、MDM乙内酰脲、碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯、苯扎氯铵（benzalconium chloride）、溴化十六烷基三甲铵和苯甲醇。优选的防腐剂包括苯扎氯铵、苯扎溴铵（benzododecinium bromide）、“Purite”（稳定的氧氯代复合物）、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯，和它们两种以上的混合物。

优选地，基于组合物的总重量，组合物包括按重量计少于0.05％的防腐剂。更优选地，基于组合物的总重量，组合物包括按重量计少于0.02％、少于0.01％、或少于0.005％的防腐剂。

螯合剂的实例包括EDTA钠和柠檬酸。

消泡剂通常有利于药物组合物的制备，它们通过使空气-液体界面失稳并使液体从气泡中排出以消泡。消泡剂的实例包括西甲硅油、二甲硅油、乙醇、和醚。

适合的抗氧化剂包括，但不限于，丁基化羟基茴香醚（BHA）、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯、硫代硫酸钠、α-生育酚、抗坏血酸、视黄酸、叶黄素、它们的衍生物、前体或前药，和它们两种以上的混合物。优选的抗氧化剂是丁基化羟基茴香醚（BHA）和丁基化羟基甲苯。在延长组合物的保质期中，抗氧化剂的添加可以是有利的。

可以将一种或多种渗透促进剂加入组合物中，以促进，例如，对眼睛后部的递送。

适合的渗透促进剂包括丙二醇。其它适合的眼部渗透促进剂可以选自下列非穷举的清单中的一种或多种混合物：

表面活性剂：山梨聚糖甘油酯（司盘20、司盘40、司盘85）；聚氧乙烯山梨聚糖甘油酯（吐温20、吐温40、吐温81）；聚乙二醇1000硬脂酸酯（Aptet100）；G1045；聚氧乙烯硬脂基醚（布里杰23、布里杰35、布里杰48、布里杰58、布里杰78、布里杰98）；聚氧乙烯硬脂酸酯（Myrj S40、Myrj S50）；聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）；BL-9；聚氧乙烯对(四甲基丁基)苯基醚（Triton X-100）；皂素；

胆汁酸和胆汁盐：脱氧胆酸；牛磺胆酸；牛磺脱氧胆酸；熊去氧胆酸；牛磺熊去氧胆酸；胆酸钠；甘氨胆酸钠；

脂肪酸：癸酸；

防腐剂：苯扎氯铵；苯扎溴铵（十二烷基二甲基溴化铵，Benzododeciniumbromide）；氯己定二葡糖酸盐；苯甲醇；氯丁醇；2-苯基乙醇；对羟基苯甲酸酯；对羟基苯甲酸丙酯；

螯合剂：EDTA；

其它：1-十二烷基氮杂环庚-2-酮（氮酮）；六亚甲基月桂酰胺；六亚甲基辛酰胺；十二烷基甲基亚砜；Pharmasolve（N-甲基吡咯烷酮）；Gelucire44/14（月桂基聚乙二醇-32甘油酯）；冰片；二甲基亚砜；夫西地酸钠；溴酸十烃季铵（decamethonium bromate）；十六烷基氯化吡啶鎓；α-氨基酸；环糊精；中链甘油单酸酯；溴化十六烷基三甲铵；细胞松弛素。

特别优选的渗透促进剂是布里杰58、氮酮、β-环糊精、溴化十六烷基三甲铵，和它们两种以上的混合物。

眼用组合物可以包括一种或多种张度剂。适合的张度剂包括山梨糖醇、丙三醇、氯化钠、和葡萄糖中的一种或多种。

张度剂可以选自由盐、糖、糖醇、二醇、脲、和它们两种以上的混合物组成的组。适合的盐包括氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、丙酮酸钠、抗坏血酸钠，和它们的两种以上的混合物。适合的糖包含葡萄糖、蔗糖、果糖、木糖、甘露糖，和它们两种以上的混合物。适合的糖醇包括山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨聚糖，和它们两种以上的混合物。适合的二醇包括丙三醇、丙二醇，和它们的混合物。适合的脲包括尿素。可以在组合物中存在每一种类型的一种或多种张度剂。另外或可替代地，可以在组合物中存在不同类型的张度剂的混合物。

在某些实施方式中，将存在使组合物（优选地溶液或液体）高渗的量的张度剂。高渗溶液具有大于等渗溶液的渗透压。通常，当将高渗组合物加入到眼睛中时，水可以从眼中渗出。这可以引起刺痛，在某些情形中，应避免这种刺痛。

低渗组合物，优选地溶液，具有低于等渗组合物（优选地溶液或液体）的渗透压。通常低渗眼用组合物（优选地溶液或液体）引起比高渗组合物较小的刺激。

可以选择与，例如，人和/或动物眼泪基本等渗的组合物。等渗组合物（优选地溶液或液体）具有基本等于（优选地等于）半透膜的另一侧的渗透压。例如，通常认为0.9％的氯化钠与人眼泪是近似等渗的。0.9％w/w NaCl的同渗重摩是290mOsm/kg。这与人体内的血液和大多数细胞是等渗的。

优选地，本文描述的组合物是近似等渗的。

优选地，组合物（优选地以溶液或液体的形式）具有200至600mOsm/kg的同渗重摩，更优选地在240至400mOsm/kg的范围内，甚至更优选地在280至320mOsm/kg的范围内。

可通过调节组合物中存在的张度剂的量改变组合物的同渗重摩。

利用适合自动化设备如Advanced Instruments Inc Model3320渗透压仪，通过冰点降低确定同渗重摩。

如上文概述的，本发明的组合物可以进一步包括一种或多种胶凝剂和/或流变学改性剂，如粘度调节剂，和它们两种以上的混合物。

胶凝剂可以是pH敏感的（如卡波姆）或热敏的（如聚乙二醇或聚(N-异丙基丙烯酰胺)）。胶凝剂可以包括一种或多种多糖（如角叉菜胶、粘多糖、或淀粉）。胶凝剂可以包括一种或多种纤维素或水溶性纤维素衍生物。胶凝剂可以包括一种或多种粘土。

例如，胶凝剂可以选自瓜尔豆胶、槐树豆胶、黄原胶、阿拉伯树胶、纤维素或水溶性纤维素衍生物（如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或它们的盐）、粘多糖（如透明质酸）、粘土（如膨润土）、硅酸铝镁、“卡波姆”（丙烯酸的交联聚合物的盐）、或者甘油基聚甲基丙烯酸酯或它们在乙二醇中的分散体。将理解，可以使用其它适合的胶凝剂。另外，本发明人已经发现，某些胶凝剂（例如，卡波姆）也可以充当化学缓冲剂，因而在存储和使用期间防止组合物的pH的不利变化。

优选地，本发明的组合物包含总组合物的按重量计0.01至1.0%，优选地按重量计0.02至0.5％，更优选地按重量计0.05至0.25％的胶凝剂。

将理解，含入的这些添加剂将具有被确定为有效和有用的水平，以及被确定为有效和有用的材料类型。

在另一个方面中，本发明提供了用于眼睛疾病和病症，具体地感染眼睛表面的眼睛疾病和病症，如炎性病症的治疗方法。这样的方法通常包括下列步骤：局部给予受试者的眼睛表面有效量的本发明的组合物。

根据实施方式，保存本文描述的眼用组合物。根据另一个实施方式，不保存本发明的本文描述的眼用组合物。

根据实施方式，本发明的眼用组合物存在于一次性单元中。

根据另一个实施方式，在多剂量容器中市售本发明的眼用组合物。

本发明也涉及包括本文描述的眼用组合物的药剂。

眼用组合物可以是化妆品用组合物和/或它可以用于化妆品应用。

优选地，本文描述的眼用组合物具有1至50Pas，更优选地10至40Pas的粘度。可以在37℃的温度，1/s的剪切速率下，利用锥板式流变仪确定粘度。用于测量组合物的粘度的适合锥板式流变仪的实例是BohlinCVO120。优选地，组合物的粘度是这样的，即，可以容易地通过局部施用（例如，通过滴管）将其给予眼睛。

优选地，泡沫液滴的平均直径是0.5至50μm，更优选地在1至20μm的范围内，更优选地在2至10μm的范围内。可以利用夫琅和费（frauhofer）衍射激光散射（例如，MalvernMastersizer2000）或通过光学显微镜测定液滴（或泡沫）的平均直径。

优选地，不连续相液滴（优选地油液滴）的体积平均液滴尺寸小于60μm，更优选地低于50μm，更优选地低于40μm。可以利用夫琅和费衍射激光散射（例如，MalvernMastersizer2000）或通过光学显微镜测定体积平均液滴（或泡沫）尺寸。

可以利用液滴尺寸分布分析仪，如Malvern Mastersizer分析仪，其通过小角度激光衍射测定微粒尺寸分布，评估多微泡分散体和/或组合物或产品中的多微泡分散体的结构完整性。

在本发明的一个方面中，提供了通过局部施用用于人类和/或动物眼睛治疗的本文描述的眼用组合物。

在一个实施方式中，本文描述的眼用组合物，例如通过局部施用，可以用于治疗青光眼、干眼、过敏性结膜炎、细菌感染、睑板腺囊肿、睑腺炎、眼部炎症、睑炎、白塞氏病、眼色素层炎，和它们两种以上的混合。

在另一个实施方式中，本文描述的眼用组合物可以用于药剂的制备，所述药剂例如通过局部施用，可以用于治疗青光眼、干眼、过敏性结膜炎、细菌感染、睑板腺囊肿、睑腺炎、眼部炎症、睑炎、白塞氏病、眼色素层炎，和它们两种以上的混合。

本文描述的眼用组合物可以是用于施用于眼睛的滴眼剂和/或凝胶的形式。眼用组合物可以是液体或溶液。

优选地，如在25℃，优选地在大于300s^-1的剪切速率下测量的，液体的粘度小于1Pas。优选地，液体能够流动，且采用容器的形式。

眼用组合物可以被用作眼浴溶液或液体。眼用组合物可以是可稀释的溶液或液体的形式。

在一个实施方式中，组合物是凝胶的形式，其中在施用于眼睛之后以及在眼皮眨动期间，至少液化部分的凝胶。因而，液化的组合物可以分布，优选地均匀分布于眼睛上。

优选地，本文描述的组合物不包括聚合物基质（如WO2009/001099中描述的那些）的模制体（moulded body）。优选地，不能将本文描述的眼用组合物模制（优选地通过溶液-凝胶转化）成期望的形状。相反，优选地，组合物是液体，优选地自由流动的液体的形式。优选地，其不能进行溶液-凝胶转变。优选地，本文描述的组合物不是眼罩（眼垫，eye patch）的形式，或者不用于眼罩。如本领域技术人员将理解的，眼罩是眼睛前面佩戴的小垫。优选地，本文描述的组合物用于直接接触眼睛的一种或多种组分，不将其设计为用于眼睑上（如针对眼罩所设计的）。WO2009/001099中描述的组合物表现为具有高粘弹程度的粘弹性固体，当由于施加的压力而变形时，其破碎而不流动。因此，WO2009/001099中描述的制剂将不在眼睛上流动和扩散。因而，WO2009/001099中描述的制剂不适合施用于眼睛。相反，它们将只适用于眼睛上的眼罩，预成型且在使用中不流动。

与此形成对比，在本发明中，优选地设计组合物，以使得在组合物施用于眼睛之后，多微泡液滴在眼睛产生的剪切应力下（如通过眨眼）流动和扩散在眼睛上。这是因为，优选地，这些制剂是高度剪切稀释的（thinning），优选地是粘弹性液体。估测眨眼期间眼睛中的剪切速率约为300至500s^-1。优选地，如在25℃，优选地在大于300s^-1的剪切速率下测量的，组合物的粘度小于1Pas。

在本发明的一个实施方式中，提供了本文描述的眼用组合物在制备药剂中的应用，所述药剂用于治疗眼睛病症，例如，干眼或重度干眼。

将理解，本文描述的眼用组合物适合施用于人类和/或动物眼睛。优选地，组合物是无菌的和/或经灭菌的。

根据本发明的一个方面，提供了制备如本文描述的眼用组合物的方法，其包括下列步骤：

（i）提供亲水溶剂；

（ii）提供疏水溶剂；

（iii）在适合的条件下将亲水溶剂与疏水溶剂混合，以形成包括多微泡分散体的组合物；

其中亲水溶剂和/或疏水溶剂包括表面活性剂。

可以在无菌和/或经灭菌的条件下制备眼用组合物。可以高压蒸汽灭菌眼用组合物，以将所述组合物灭菌。可以将眼用组合物暴露于γ辐射，以将所述组合物灭菌。

典型的高压蒸汽灭菌组合物将在约110至140℃，或120至135℃下，使所述组合物经受约10至20分钟的高压饱和蒸汽（例如，在约100kpa的压力下）。适合的条件可以是在制备之后，使组合物在121℃下在高压灭菌器中灭菌约15分钟。适合的条件将取决于载量和含量。适合的高压灭菌器的实例是Prestige Model21004便携式高压灭菌器或PrestigeOptima B Class高压灭菌器。

本发明人出乎意料地发现，多微泡分散体基本耐受高压蒸汽灭菌。换句话说，多微泡分散体在高压蒸汽灭菌期间和之后基本保持它们的物理完整性。与此形成对比，已发现，典型地，通过高压蒸汽灭菌不利地影响乳剂。在不希望受到任何具体理论的约束的情况下，认为这种差异是乳剂和多微泡分散体中的表面活性剂相对于连续相和不连续相的不同相互作用的结果。认为在乳剂中，表面活性剂与连续相和不连续相的相互作用的性质对温度的变化更加敏感（具体地增加）。可以在高温下，例如，在高于110℃、高于120℃、或高于130℃的温度下进行高压蒸汽灭菌。通常在121℃或126℃下进行高压蒸汽灭菌。在这些条件下，乳剂很可能变得不稳定，且乳剂可以分离（或开始分离）成疏水层和亲水层。与此形成对比，在多微泡分散体中，表面活性剂更密切地和稳定地与分散体的不连续相相关联。由于该原因，通常认为多微泡分散体物理稳定得多，并且相比于乳剂，不太可能分离成不同的相。特别有利的是，能够高压蒸汽灭菌组合物，如将理解的，用于给予眼睛的组合物应当是无菌的，以避免感染。高压蒸汽灭菌组合物的一个优势是，组合物可以避免使用防腐剂，和/或可以减少需要的防腐剂的量。

有利地，也已出乎意料地发现，在高压蒸汽灭菌之后，泡沫液滴的平均直径的改变小于10％，优选地小于5％，更优选地小于2％。

如上述概述的，可将防腐剂加入组合物中。如果不使用高压蒸汽灭菌，添加防腐剂是特别有利的。添加防腐剂，以保存组合物，通常在供使用和预防，例如，细菌生长的适合状态下，在无菌条件下制备所述组合物。本发明人已出乎意料地发现，利用多微泡分散体而不是乳剂使得能够降低将使用的防腐剂的水平。为了使乳剂保持稳定，存在的表面活性剂的水平需要比相当量的多微泡分散体中的高。本发明人已发现，当需要较高水平的表面活性剂时，需要较高水平的防腐剂，以保持相同的抗菌效果。有利的是，为了许多原因：例如，降低制备组合物的成本；降低在组合物施用于眼睛之后由防腐剂引起的刺激的风险；和/或降低防腐剂与组合物的任何活性剂或组分的不期望的相互作用的风险，使用较低水平的防腐剂，同时还保存组合物。

可选地，亲水溶剂和/或疏水溶剂包括一种或多种药物活性剂。

在US-A-4486333和EP1469940中描述了用于制备多微泡分散体的适合的方法。本领域技术人员将理解，当适合时，可以使用其它制备方法。

出乎意料地，本发明人已发现，通过利用本文描述的和在EP1469940中概述的制备多微泡分散体的方法相对于通过发泡方法（如之前由Sebba描述的那些（例如，在US-A-4486333中描述的那些））制备多微泡分散体的方法有利。利用发泡方法（如在Sebba中描述的那些）可以形成不稳定的制剂。在不希望受到任何具体理论的限制的情况下，认为这与利用发泡方法制备的液滴尺寸分布有关。优选地，在没有形成气体泡沫中间物的情况下，形成多微泡分散体。

根据本发明的另一个方面，提供了制备如本文描述的眼用组合物的方法，其包括下列步骤：

制备可选地包含药物活性剂的第一多微泡分散体；

制备可选地包含药物活性剂的第二多微泡分散体；

以及将所述第一和第二多微泡分散体混合在一起，以形成组合物。

该方法可以进一步包括：

制备第三或进一步的多微泡分散体，其可选地包含添加剂如惰性稀释剂、缓冲剂、分散剂或润湿剂、防腐剂、螯合剂、消泡剂、抗氧化剂、胶凝剂、渗透促进剂、张度剂，和它们一种或多种的组合；

以及将所述第三或进一步的多微泡分散体与所述第一和第二多微泡分散体混合，以形成组合物。

可以在形成多微泡分散体之前，将添加剂如惰性稀释剂、缓冲剂、分散剂或润湿剂、胶凝剂、防腐剂、螯合剂、消泡剂、抗氧化剂、胶凝剂、渗透促进剂、张度剂、和它们的一种或多种的组合加入亲水溶剂和/或疏水溶剂中。另外和/或可替代地，可以在多微泡分散体形成之后，将添加剂如惰性稀释剂、缓冲剂、分散剂或润湿剂、胶凝剂、防腐剂、螯合剂、消泡剂、抗氧化剂、渗透促进剂、胶凝剂、张度剂，和它们一种或多种的组合加入组合物中。

眼用组合物可以包括多于一种多微泡分散体。每一个多微泡分散体可以由对于眼用组合物中的其它多微泡分散体的一种或多种不同的材料组成。每一个多微泡分散体可以包括相同的或不同的药物活性剂（优选地在多微泡分散体的不连续相内）。

根据本发明的一个实施方式，提供了制备如在本文中描述的眼用组合物的方法，其包括下列步骤：（i）提供多微泡分散体，以及（ii）将所述多微泡分散体与药物活性剂混合。优选地，在溶剂中溶解和/或至少部分溶解药物活性剂。优选地，在亲水溶剂中溶解和/或至少部分溶解药物活性剂。

根据本发明的另一个实施方式中，提供了制备如本文描述的眼用组合物的方法，其包括下列步骤：（i）在疏水溶剂中至少部分分散和/或溶解药物活性剂；（ii）在适合的条件下，将包括所述药物活性剂的所述疏水溶剂与至少一种亲水溶剂和至少一种表面活性剂混合，以形成多微泡分散体。

如上文概述的，将理解，本文描述的眼用组合物适合施用于人类和/或动物眼睛。通常，这意味着组合物是无菌的和/或经灭菌的。

可在无菌和/或经灭菌的条件下制备本文描述的眼用组合物，以使得产生的眼用组合物是无菌的和/或经灭菌的。另外和/或可替代地，可以在无菌和/或经灭菌的条件下形成眼用组合物，和/或在未经灭菌的和/或未经灭菌的条件下以及随后处理，以产生无菌的和/或经灭菌的产品。优选地，制备本文描述的眼用组合物的方法进一步包括高压灭菌眼用组合物。具体地，本发明人已发现，可以在适合的条件下高压蒸汽灭菌包括多微泡分散体的本文描述的眼用组合物，以形成适合给予人类和/或动物眼睛的组合物。本领域技术人员已知适合的高压蒸汽灭菌条件。通常，在约121℃下进行高压蒸汽灭菌。

在本发明的一个方面中，提供了用作药剂的本文描述的眼用组合物。具体地，提供了用于人类和/或动物眼睛的预防或治疗性处理的本文描述的眼用组合物。

在本发明的一个方面中，提供了用于组合物的滴加分配的装置，该装置包括盛放如本文描述的组合物的容器。

在本发明的一个实施方式中，提供了治疗人类和/或动物的眼睛的方法，该方法包括将本文描述的眼用组合物给予眼睛。可以逐滴地将眼用组合物给予眼睛。可以利用滴管给予所述组合物或者可以将所述组合物倒入眼睛中。

在优选的实施方式中，眼用组合物包括多微泡分散体、药物活性剂、和阳离子型表面活性剂。优选地，它也包含缓冲剂和/或惰性稀释剂。

在另一个优选的实施方式中，眼用组合物包括多微泡分散体、药物活性剂、和非离子型表面活性剂。优选地，它也包含缓冲剂和/或惰性稀释剂。

当引入本公开或它们的优选实施方式的要素时，冠词“一个”、“一种”、“该”、和“所述”意味着存在一个或多个要素。术语“包括”、“包含”和“具有”意指包括，并且意味着除了列出的要素之外，还可以存在另外的要素。

除非另作说明或上下文另外明显，否则在本文中涉及数字所使用的术语“大约”和“约”通常包括在该数字的正负（大于或小于所述数字）10％范围以内的数字（除了其中这样的数字将超过可能的值）。

通过解释和说明提供了前述详细的描述，并且不用来限制随附的权利要求的范围。本文说明的优选实施方式的许多变化对于本领域普通技术人员将是显而易见的，并且在随附的权利要求和它们的等价物的范围内。

附图说明

现在，参照附图，将仅通过实例进一步描述本发明，其中：

图1是示出在实施例3中描述的组合物的表观粘度（Pa.s）对剪切速率的示图。

具体实施方式

下列非限制性实施例将进一步示出本发明。

实施例

实施例1

通过下列方法制备下列组合物的凝胶多微泡分散体。

最终产品	%w/w
		凝胶多微泡分散体	2.24
0.2％聚丙烯酸（卡波姆980，Noveon）	95.56
		丙三醇	2.20
NaOH，调至pH7.0至7.4	适量

*最终制剂中的环孢菌素A含量是500μg/g。最终产品的同渗重摩的范围是250-320mOsm/kg。

制备方法

通过下列方法制备多微泡分散体：

在低型、250ml的实验室烧杯（内径6.5cm）中装入足量的含水（连续）相，以制备30g的凝胶多微泡。利用具有6.0cm直径的四叶旋桨（four-bladed impeller）在200rpm下搅拌，同时用巴斯德移液管逐滴添加油（不连续）相。在工艺开始时添加速率缓慢（大约每7秒一滴），但是一旦添加10％的油相之后，加速以使得制备凝胶多微泡的总时间约为20分钟。

在凝胶多微泡分散体制备之前，在室温下，在覆盖的烧杯中，通过利用磁性搅拌器温和搅拌过夜，将活性物溶解于适合的相中。

为了形成最终产品，将多微泡与卡波姆凝胶和丙三醇混合，通过添加NaOH溶液（20％w/w）将pH调节至需要的pH。

将制剂装载到适合的容器中，通过高压蒸汽灭菌法（121℃，15分钟）来灭菌。

稳定性测量

利用下面概述的方法进行稳定性测量。

从实施例1的组合物中将环孢菌素萃取到乙腈中，在下面给出的条件下，通过HPLC分析。

HPLC条件

柱：NovaPak C8，4μm颗粒尺寸，3.9x150mm柱（Waters）

流动相：75%v/v乙腈，25%v/v5mM PO4缓冲液，pH5.1。

流速：1ml/min。

柱温度：50℃。

注射体积：1μl。

检测器波长：205nm。

环孢菌素的保留时间是3.0分钟。

本发明人观察到，在40℃下存储3个月之后，环孢菌素的水平是原始水平的102％±3%。

环孢菌素通过角膜的渗透性

为了确定环孢菌素（CsA）制剂进入和通过角膜的渗透性，进行体外研究。简单地说，获取来自兔的角膜并置于在37℃下温育的Ussing扩散池中，利用卡波金（carbogen）（95/5氧/碳酸）预灌注。将大约3ml的样品放置在腔室（champer）的供体侧，将3ml林格氏溶液（6.5g NaCl、0.42g KC1、0.25g CaCl₂和1摩尔碳酸氢钠每升；等渗溶液pH7.2）放置在腔室的受体侧。

在适合的时间点，通过收集200μl受体相确定通过角膜的渗透性。在时间为0小时和8小时（试验终止）时，获取来自供体相的100μl样品用于分析。收集角膜并将其分成基质（stomal）部分和上皮部分。在萃取到50/50甲醇/水中之后，分析角膜部分中的环孢菌素。通过HPLC分析确定受体腔室、角膜和供体腔室中的CsA水平。使用的制剂基于实施例1。下面的表格总结了对制剂产生的变化。

FN＃总结1，

1.同实施例1

2.同实施例1，同时添加1％w/w的吐温20（聚氧乙烯(20)山梨聚糖单月桂酸酯）

3.无卡波姆，0.01％的苯扎氯铵（BAC）

4.蓖麻油替代中链甘油三酸酯

5.同实施例1，同时添加1％的布里杰58（聚氧乙烯(20)鲸蜡基醚）

制剂的典型可替代物：

*苯扎氯铵

结果

下面总结了在角膜中发现的和经过角膜进入受体腔室的CsA（环孢菌素A）的总量。

**流量与时间不相关，因此没有给出数据。

从这些数据，可以得出下列结论：

1.1％布里杰58的存在对CsA进入角膜的渗透具有显著积极的影响。

2.观察到由使用蓖麻油作为亲脂性CsA的载体得到不太好的渗透性。

3.使用吐温20对CsA进入和通过角膜的渗透具有稍不利的影响。

4.苯扎氯铵的存在对CsA的渗透不具有显著的影响。

实施例2

通过下列方法制备下列组合物的凝胶多微泡分散体。

凝胶多微泡分散体
		油相	%
在蓖麻油（Fluka）中的氟比洛芬溶液*（7.0％）	89.10
		月桂醇聚醚-4（VolpoL4-Croda）	0.90
		含水相
泊洛沙姆188（普流尼克F68-BASF）	0.50
		去矿质水	9.50

最终产品	% w/w
		凝胶多微泡分散体	0.48
0.2％聚丙烯酸（卡波姆980，Noveon）	95.32
		山梨糖醇（Sigma）	4.20
NaOH，调至pH7.0	适量

*最终制剂中的氟比洛芬含量是300μg/g。最终产品的同渗重摩的范围是250-320mOsm/kg。

制备方法

使用的方法与之前实施例1描述的完全一样。

稳定性测量

利用下面概述的方法进行稳定性测量。

从实施例1的组合物中将氟比洛芬萃取到乙腈中，并在下面给出的条件下，通过HPLC测定。

HPLC条件：

柱：NovaPak C18，5μm颗粒尺寸，3.9x100mm柱（Waters）

流动相：65%v/v乙腈，35%v/v0.1mM乙酸钠，pH6.3。

流速：1ml/min。

柱温度：25℃。

注射体积：25μl。

检测器波长：248nm。

氟比洛芬的保留时间是4.5分钟。

本发明人观察到，在40℃下存储3个月之后，氟比洛芬的水平是原始水平的98％±2%。

实施例3

通过下列方法制备下列组合物的凝胶多微泡分散体。

最终产品	%w/w
		凝胶多微泡分散体	2.00
0.1％聚丙烯酸（卡波姆980）	93.10
		山梨糖醇（CxPharmsorboidex P,S Black）	4.90
NaOH，调至pH6.7	适量

*最终的制剂中的拉坦前列素含量是50μg/g。最终产品的同渗重摩的范围是250-320mOsm/kg。

制备方法

通过下列方法制备多微泡分散体：

在低型、250ml的实验室烧杯（内径6.5cm）中装入足量的含水（连续）相，以制备30g的凝胶多微泡。利用具有6.0cm直径的四叶旋桨在200rpm下搅拌，同时用巴斯德移液管逐滴添加油（不连续）相。在工艺开始时添加速率缓慢（大约每7秒一滴），但是一旦添加10％的油相之后，加速以使得制备凝胶多微泡的总时间约为20分钟。

在凝胶多微泡分散体制备之前，在室温下，在覆盖的烧杯中，通过利用磁性搅拌器温和搅拌，使活性物（在室温下的液体）与适当的相混合。活性物在油相中的分散消耗低于30分钟。

为了形成最终产品，将多微泡与卡波姆凝胶和丙三醇混合，通过添加NaOH溶液（20％w/w）将pH调节至需要的pH。

稳定性测量

利用下面概述的方法进行稳定性测量。

从实施例3的组合物中将拉坦前列素萃取到乙腈中，在下面给出的条件下，通过HPLC测定。

HPLC条件：

仪器：Acquity H Class（Waters）

柱：BEH C18，1.7μm颗粒尺寸，2.1x50mm柱（Waters）和VanGuard C18保护柱（Waters）

流动相：70%v/v乙腈，30%v/v水。

流速：0.5ml/min。

柱温度：40℃。

注射体积：10μl。

检测器波长：210nm。

拉坦前列素的保留时间是0.4分钟。

将制剂分配到耐高压加热的滴药管瓶中，利用Prestige高压灭菌器的标准操作，使样品在121℃保持15分钟以灭菌。利用指示带确保高压蒸汽灭菌循环。

本发明人观察到，在高压蒸汽灭菌制剂之后，拉坦前列素的水平是未处理的样品中的水平的99.4％±0.1%。

剪切试验

卡波姆稳定的滴眼液制剂（利用实施例3）的表观粘度对剪切速率的比较。包括的剪切速率范围是0.1至500/s。在5分钟静置之后，使相同的样品经受相同的剪切速率方案。在图1中显示了结果。两张粘度图之间不存在显著差异，这表明高的剪切非永久性地影响这种制剂的结构。

方法

利用Bohlin CVO120流变仪进行流变学测量。通过40mm直径的不绣钢圆锥形和板形将可控的剪切速率施用于样品（大约2g）。圆锥角＝4°，温度保持在25℃下。直接通过仪器控制达到所需剪切速率需要的剪切应力。通过等式η=τ/γ表示表观粘度（η）与剪切速率（γ）和剪切应力（τ）的关系。

实施例4

通过下列方法制备下列组合物的凝胶多微泡分散体。

最终产品	%w/w
		凝胶多微泡分散体	2.00
0.1％聚丙烯酸（卡波姆980）	93.10
		葡萄糖（无水的D-葡萄糖，Fisher）	4.90
NaOH，调至pH6.7	适量

*最终制剂中的拉坦前列素含量是50μg/g。最终产品的同渗重摩的范围是250-320mOsm/kg。

制备方法

与实施例3中一样制备多微泡分散体。

稳定性测量

利用下面概述的方法进行稳定性测量。

从实施例4的组合物中将拉坦前列素萃取到乙腈中，在实施例3给出的条件下，通过HPLC测定。

将制剂分配到耐高压加热的滴药管瓶中，利用Prestige高压灭菌器的标准操作，使样品在121℃保持15分钟以灭菌。利用指示带确保高压蒸汽灭菌循环。

本发明人观察到，在高压灭菌处理制剂之后，拉坦前列素的水平是未处理的样品中的水平的83.7％±0.4%。

与实施例3对比，在这个实施例中，使用葡萄糖调节制剂的同渗重摩导致产生不稳定的制剂。

实施例5

通过下列方法制备下列组合物的凝胶多微泡分散体。

最终产品	%w/w
		凝胶多微泡分散体	2.00
0.1％聚丙烯酸（卡波姆980）	93.05
		聚乙二醇(20)硬脂酰酯（Acros）	0.05
山梨糖醇（CxPharmsorboidex P,S Black）	4.90
		NaOH，调至pH6.7	适量

*最终制剂中的氟替卡松含量是50μg/g。最终产品的同渗重摩的范围是250-320mOsm/kg。

制备方法

通过下列方法制备多微泡分散体：

在低型、250ml的实验室烧杯（内径6.5cm）中装入足量的含水（连续）相，以制备30g的凝胶多微泡。利用具有6.0cm直径的四叶旋桨在200rpm下搅拌，同时用巴斯德移液管逐滴添加油（不连续）相。在工艺开始时添加速率缓慢（大约每7秒一滴），但是一旦添加10％的油相之后，加速以使得制备凝胶多微泡的总时间约为20分钟。

在凝胶多微泡分散体制备之前，在室温下，在覆盖的烧杯中，通过利用磁性搅拌器温和搅拌，使活性物溶解在适当的相中。活性物在油相中的溶解消耗大约2小时。

为了形成最终产品，将多微泡与卡波姆凝胶和丙三醇混合，通过添加NaOH溶液（20％w/w）将pH调至需要的pH。

将制剂分配到耐高压加热的滴药管瓶中，利用Prestige高压灭菌器的标准操作，使样品在121℃保持15分钟以灭菌。利用指示带确保高压蒸汽灭菌循环。

实施例6

通过下列方法制备下列组合物的凝胶多微泡分散体。

最终产品	%w/w
		凝胶多微泡分散体	2.00
0.1％聚丙烯酸（卡波姆980）	95.50
		丙三醇（Fisher）	2.50
NaOH，调至pH6.7	适量

*最终制剂中的万古霉素含量是30μg/g。最终产品的同渗重摩的范围是250-320mOsm/kg。

制备方法

与实施例3中一样制备多微泡分散体。

实施例7

通过下列方法制备下列组合物的凝胶多微泡分散体。

最终产品	%w/w
		凝胶多微泡分散体	2.24
0.2％黄原胶（Aldrich）	95.56
		丙三醇	2.20
NaCl	0.10
		NaOH，调至pH7.0至7.4	适量

*最终制剂中的环孢菌素A含量是500μg/g。最终产品的同渗重摩的范围是250-320mOsm/kg。

制备方法

通过下列方法制备多微泡分散体：

在低型、250ml的实验室烧杯（内径6.5cm）中装入足量的含水（连续）相，以制备30g的凝胶多微泡。利用具有6.0cm直径的四叶旋桨在200rpm下搅拌，同时用巴斯德移液管逐滴添加油（不连续）相。在工艺开始时添加速率缓慢（大约每7秒一滴），但是一旦添加10％的油相之后，加速以使得制备凝胶多微泡的总时间约为20分钟。

在凝胶多微泡分散体的制备之前，在室温下，在覆盖的烧杯中，通过利用磁性搅拌器温和搅拌过夜，使活性物溶解在适合的相中。

为了形成最终的产品，在水中分散多微泡。作为溶液加入氯化钠。在加入稀释的多微泡之前，在丙三醇中分散需要量的黄原胶。利用NaOH或HCl将制剂的pH调至pH6.50至7.00。

将制剂装载到适合的容器中，通过高压灭菌器灭菌（121℃，15分钟）。

实施例8

通过下列方法制备下列组合物的凝胶多微泡分散体。

凝胶多微泡分散体
		油相	%
在大豆油（Aldrich）中的酮替芬溶液*（5.10％）	89.10
		月桂醇聚醚-4（Volpo L4-Croda）	0.90
		含水相
聚山梨醇酯80（吐温80,Sigma）	0.50
		去矿质水	9.50

最终产品	%w/w
		凝胶多微泡分散体	1.10
0.1％聚丙烯酸（卡波姆980）	93.05
		聚乙二醇(20)硬脂酰酯（Acros）	0.05
山梨糖醇（CxPharmsorboidex P,S Black）	4.9
		NaOH，调至pH6.7	适量

*最终制剂中的酮替芬含量是250μg/g。最终产品的同渗重摩的范围是250-320mOsm/kg。

制备方法

通过实施例1中描述的方法制备多微泡分散体。

为了形成最终产品，将多微泡与卡波姆凝胶和丙三醇混合，通过添加NaOH溶液（20％w/w）将pH调至需要的pH。

将制剂装载到适合的容器中，通过高压灭菌器灭菌（121℃，15分钟）。

实施例9

通过下列方法制备下列组合物的凝胶多微泡分散体。

最终产品	%w/w
		凝胶多微泡分散体	5.50

0.1％黄原胶，0.1％槐树豆胶（两者都是Aldrich）	92.00
		丙三醇（Fisher）	2.50
NaOH，调至pH6.7	适量

*最终制剂中的普萘洛尔含量是2.5mg/g。最终产品的同渗重摩的范围是250-320mOsm/kg。

制备方法

与实施例1中一样制备多微泡分散体。

在添加黄原胶和槐树豆胶之前，通过在260rpm下搅拌将多微泡分散到水中。作为在丙三醇中预分散的悬浮液添加树胶。持续搅拌，直到形成凝胶结构，大约10分钟。

将制剂装载到适合的容器中，通过高压灭菌器灭菌（121℃，15分钟）。

实施例10

通过下列方法制备下列组合物的凝胶多微泡分散体。

最终产品	%w/w
		凝胶多微泡分散体	4.50
0.2％聚丙烯酸（卡波姆980）	90.60
		山梨糖醇（CxPharmsorboidex P,S Black）	4.90
NaOH，调至pH7.0至7.4	适量

*最终制剂中的克霉唑含量是1000μg/g。最终产品的同渗重摩的范围是250-320mOsm/kg。

制备方法

通过实施例1中描述的方法制备多微泡分散体。

将制剂装载到适合的容器中，通过高压灭菌器灭菌（121℃，15分钟）。

现在关于下列非限制性项目描述本发明：

1.一种眼用组合物，包含多微泡分散体。

2.根据第1项所述的眼用组合物，包含药物活性剂。

3.根据第2项所述的眼用组合物，其中所述药物活性剂选自抗组胺、β-阻断剂、皮质类固醇、前列腺素、非类固醇消炎药（NSAID）、免疫调节剂、麻醉剂、抗生素、碳酸酐酶抑制剂、血管收缩剂，和它们两种以上的混合物。

4.根据前述项目中任一项所述的眼用组合物，其中所述药物活性剂包括环孢菌素。

5.根据前述项目中任一项所述的眼用组合物，包括Ω-3脂肪酸。

6.根据前述项目中任一项所述的眼用组合物，其中所述组合物具有3.5至9，优选地5至8，更优选地6至7.5的pH。

7.根据前述项目中任一项所述的眼用组合物，包含胶凝剂。

8.根据前述项目中任一项所述的眼用组合物，具有1至50Pas的粘度。

9.根据前述项目中任一项所述的眼用组合物，包含表面活性剂，选自由非离子型表面活性、阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂，和它们两种以上的混合物组成的组。

10.根据前述项目中任一项所述的眼用组合物，包含药用油，选自由蓖麻油、长链甘油三酸酯、中链甘油三酸酯、矿物油、硅酮、磷脂、甘油单酸酯和甘油二酸酯，以及它们两种以上的混合物组成的组。

11.根据前述项目中任一项所述的眼用组合物，用于通过局部施用治疗人类和/或动物眼睛。

12.根据前述项目中任一项所述的眼用组合物，以施用于眼睛的滴眼剂和/或凝胶形式。

13.根据前述项目中任一项所述的眼用组合物，其中所述泡沫的液滴的平均直径是0.5至50μm。

14.一种制备根据前述项目中任一项所述的眼用组合物的方法，包括下列步骤：

（i）提供亲水溶剂；

（ii）提供疏水溶剂；

（iii）在适合的条件下将所述亲水溶剂与所述疏水溶剂混合，以形成包含多微泡分散体的所述组合物；

其中所述亲水溶剂和/或所述疏水溶剂包含表面活性剂；

以及其中，所述亲水溶剂和/或所述疏水溶剂可选地包含药物活性剂。

15.根据项目14所述的方法，在无菌和/或经灭菌的条件下进行所述方法。

16.根据项目14或15所述的方法，进一步包括高压蒸汽灭菌眼用组合物。

17.一种用于组合物的逐滴分配的装置，所述装置包括盛放前述项目中任一项所限定的组合物的容器。

Claims (21)

1.一种无菌和/或经灭菌的眼用组合物，包含：

多微泡分散体，其包含：环孢菌素，按所述组合物的重量计少于15％的疏水不连续相；以及包含按所述眼用组合物的重量计少于0.5％的表面活性剂的亲水连续相；

其中所述组合物不包含氟化的表面活性剂，

其中所述组合物包含至少一种非离子型、非卤化的表面活性剂，

其中所述组合物为滴眼剂的形式，以及

其中当所述组合物在患者的眼睛的适合位置时，在由患者的眼皮的眨动引起的剪切应力下，所述多微泡分散体保持完整。

2.根据权利要求1所述的眼用组合物，其为液体形式。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的眼用组合物，其中所述组合物具有200至600mOsm/kg的同渗重摩。

4.根据权利要求1或权利要求2所述的眼用组合物，包含张度剂。

5.根据权利要求4所述的眼用组合物，其中所述张度剂选自糖、糖醇、二醇、脲，和它们两种以上的混合物。

6.根据权利要求1或权利要求2所述的眼用组合物，包含Ω-3脂肪酸。

7.根据权利要求1或权利要求2所述的眼用组合物，其中所述组合物具有3.5至9的pH。

8.根据权利要求7所述的眼用组合物，其中所述组合物具有5至8的pH。

9.根据权利要求7所述的眼用组合物，其中所述组合物具有6至7.5的pH。

10.根据权利要求1或权利要求2所述的眼用组合物，包含胶凝剂。

11.根据权利要求1或权利要求2所述的眼用组合物，在1s^-1的剪切速率下具有1至50Pas的粘度。

12.根据权利要求1或权利要求2所述的眼用组合物，包含选自由以下各项组成的组中的药用油：蓖麻油、长链甘油三酸酯、中链甘油三酸酯、矿物油、硅酮、磷脂、甘油单酸酯和甘油二酸酯，以及它们两种以上的混合物。

13.根据权利要求1或权利要求2所述的眼用组合物，包含选自由以下各项组成的组中的表面活性剂：聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚氧乙烯二醇-嵌段、聚乙二醇月桂醇酯，和它们两种以上的混合物。

14.根据权利要求1或权利要求2所述的眼用组合物，为施用于眼睛的凝胶形式。

15.根据权利要求1或权利要求2所述的眼用组合物，其中微泡沫的液滴的平均直径是0.5至50μm。

16.根据权利要求1或权利要求2所述的眼用组合物，用于通过局部施用治疗人类和/或动物眼睛。

17.根据权利要求1或权利要求2所述的眼用组合物，用于通过局部施用治疗人类和/或动物眼睛，其中直接将所述组合物给予所述眼睛的表面。

18.一种制备根据权利要求1至17中任一项所述的眼用组合物的方法，包括下列步骤：

(i)提供亲水溶剂；

(ii)提供疏水溶剂；

(iii)在适当的条件下将所述亲水溶剂与所述疏水溶剂混合，以形成包含多微泡分散体的所述组合物；

其中所述亲水溶剂和/或所述疏水溶剂包含表面活性剂；

以及其中，所述亲水溶剂和/或所述疏水溶剂可选地包含药物活性剂。

19.根据权利要求18所述的方法，在无菌和/或经灭菌条件下进行所述方法。

20.根据权利要求18或19所述的方法，进一步包括高压蒸汽灭菌所述眼用组合物。

21.一种用于组合物的逐滴分配的装置，所述装置包括盛放权利要求1至17中任一项限定的所述组合物的容器。