DE602004012440T2

DE602004012440T2 - Sprühbare zusammensetzung zur verabreichung von vitamin d derivaten

Info

Publication number: DE602004012440T2
Application number: DE602004012440T
Authority: DE
Inventors: Franck Pitre; Laurent Chemin du Ca FREDON; Claire Mallard
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2003-11-21
Filing date: 2004-11-17
Publication date: 2009-03-26
Anticipated expiration: 2024-11-18
Also published as: EP1952808A3; JP2007511578A; EP1686972A1; WO2005053666A1; BRPI0416311A; PT1686972E; PL1686972T3; DK1686972T3; EP1686972B1; DE602004012440D1; EP1952808A2; MXPA06005587A; ATE388697T1; RU2006121973A; CA2543577A1; ES2302060T3; AU2004294728A1; CY1107942T1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung, die einen pharmazeutischen Wirkstoff, mindestens ein flüchtiges Silicon und eine nichtflüchtige Ölphase in einem physiologisch akzeptablen Medium enthält, das Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung und ihre Verwendung in der Kosmetik und Dermatologie, wobei die Zusammensetzung eine gute Penetration des Wirkstoffs durch die Hautschichten ermöglicht.
Auf dem Gebiet der Dermatologie und der Formulierung von pharmazeutischen Zusammensetzungen sind die Fachleute auf der Suche nach Zusammensetzungen, die es ermöglichen, den Wirkstoff freizusetzen und seine Penetration durch die Hautschichten zu fördern, um seine Wirksamkeit zu verbessern. Das Produkt sollte außerdem gute kosmetische Eigenschaften zeigen und vorzugsweise nicht reizend sein.
Es gibt derzeit viele topische Zusammensetzungen, die einen Wirkstoff enthalten und durch die Gegenwart insbesondere eines hohen Gehalts an penetrationsförderndem Glycol die Penetration des Wirkstoffs in die Haut fördern können. Dieses Zusammensetzungen sind in der Form von Emulsionen mit einem hohen Anteil der Fettphase, die gewöhnlich als "Lipocremes" bezeichnet werden, in der Form von wasserfreien Zusammensetzungen, die "Salben" genannt werden, in der Form von fluiden Zusammensetzungen mit einem hohen Anteil an flüchtigen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Ethanol oder Isopropanol, die für die Anwendung auf die Kopfhaut gedacht sind und auch als "Haarlotionen" bezeichnet werden, oder auch in der Form von viskosen O/W-Emulsionen formuliert, die auch als "O/W-Cremes" bezeichnet werden.
Bekannt sind beispielsweise O/W-Cremes, die ein Corticoid und einen hohen Anteil an Propylenglycol (47,5%) enthalten und unter dem Markennamen TEMOVATE^® von der Firma GLAXOSMITHKLINE vertrieben werden. Die Stabilisierung einer Formulierung mit einem so hohen prozentualen Glycolanteil macht es erforderlich, in der Emulsion Emulgatoren und Stabilisatoren vom Typ Glycerylstearat oder PEG 100-stearat oder alternativ hierzu Stabilisatoren oder Konsistenzfaktoren vom Typ der weißen Wachse oder vom Typ Cetostearylalkohol zu verwenden, wodurch eine viskose Creme gebildet wird, d. h. eine Creme mit einer Viskosität größer 10 Pa·s (10 000 Centipoise, bestimmt mit einem Gerät Brookfield Modell LVDV II + mobiles Teil Nr. 4 bei einer Geschwindigkeit von 30 Upm für 30 Sekunden und einer Temperatur von 25°C ± 3°C). Diese Viskosität führt jedoch dazu, dass das Produkt nur schwierig anzuwenden ist. Diese Zusammensetzungen zeigen aufgrund ihrer Viskosität zunächst eine schlechte kosmetische Annehmbarkeit und es besteht außerdem die Gefahr von Intoleranz durch die Gegenwart hoher Glycolanteile. Durch die vorliegende Erfindung möchten die Fachleute diese Parameter verbessern.
Um die Anwendung von topischen Zusammensetzungen, die einen hohen Anteil an penetrationsförderndem Glycol enthalten, zu verbessern, hat die Anmelderin eine Lotion, die eine stabile Formulierung vom Typ der O/W-Emulsionen ist, hergestellt und durch die Patentanmeldung EP 832 647 geschützt, wobei ihre Viskosität zwischen der Viskosität von Haarlotionen, die zu fluide sind und nur begrenzt verwendet werden können, und O/W-Cremes liegt, die zu viskos und zu ölig und klebrig sind, wobei gleichzeitig die penetrationsfördernden Eigenschaften des Glycols bewahrt sind. Diese Formulierungen zeigen tatsächlich eine gute Penetration des Wirkstoffes, enthalten jedoch immer noch einen hohen prozentualen Anteil an Glycol, welches daher zu einem klebrigen Effekt oder Problemen der Toleranz führen kann, was wiederum zu einer mittelmäßigen Akzeptanz des Produkts beim Patienten führt.
Formulierungen, die Silicone enthalten und zu Zusammensetzungen führen, die angenehm anzuwenden sind, sind den Fachleuten ebenfalls bekannt. In dem US-Patent 6,538,039 wird eine neue Formulierung eines Wirkstoffes für die transdermale Verabreichung entwickelt, die Silicone zur Abscheidung eines Films auf der Hautoberfläche enthält. In dieser Anmeldung wird der Durchgang durch die Haut außerdem durch die zwingende Gegenwart eines Absorptionspromotors erleichtert, wobei neben anderen Verbindungen Glycole genannt sind.
In der Patentanmeldung EP 0 966 972 können die beschriebenen Zusammensetzungen als Spray formuliert werden, wobei sie einen Wirkstoff, einen Silicongummi und einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff enthalten. Die Aufgabe, die die in EP 0 966 972 beschriebene Erfindung lösen soll, besteht darin, auf der Hautoberfläche einen Film in beträchtlichem Umfang abzuscheiden, wobei diese Aufgabe durch die Gegenwart des Silicongummis gelöst wird.
Die Aufgabe, die durch die vorliegende Erfindung gelöst werden soll, besteht darin, eine Zusammensetzung zur Verbesserung der Penetration des pharmazeutischen Wirkstoffes und zur Verbesserung der Geschwindigkeit der Penetration anzugeben, um die therapeutische Wirksamkeit des Wirkstoffs zu verbessern und gleichzeitig die Gegenwart eines hohen Glycolanteils zu vermeiden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung sollte außerdem einfach anzuwenden sein und kosmetische Eigenschaften haben, die für die Anwendung auf alle Bereiche des Körpers, die von einer Krankheit betroffen sein können, akzeptabel sind.
Die beiden Anmeldungen EP 0 966 972 und US 6,538,039 stellen aufgrund der Zusammensetzung der beschriebenen Formulierungen den nächstliegenden Stand der Technik dar. Beim Studium dieses Standes der Technik wird der Fachmann jedoch durch nichts dazu veranlasst, die erfindungsgemäße Zusammensetzung zu wählen, um eine gute Penetration des eingearbeiteten Wirkstoffes in die Hautschichten zu erhalten.
Die Druckschrift WO 97/15295 beschreibt sprühbare Zusammensetzungen für die transdermale Abgabe, die einen lipophilen Wirkstoff enthalten.
Die Druckschrift EP 0 512 814 beschreibt Zusammensetzungen, die ein Cholecalciferolderivat und einen Sonnenschutzfilter enthalten. US 4,889,845 beschreibt einen Träger für die topische Anwendung von Prostaglandinen, die Druckschrift US 4,678,663 beschreibt Hydrochinonzusammensetzungen.
In der Druckschrift JP 02145512 werden Zusammensetzungen beschrieben, die einen Wirkstoff, ein cyclisches flüchtiges Silicon und einen Filmbildner enthalten. Schließlich beschreiben FR 2 785 284 und WO 00/26167 Vitamin D-Analoga.
Die Anmelderin hat überraschend festgestellt, dass eine Zusammensetzung, die in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält:

a) eine therapeutisch wirksame Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffes,
b) mindestens ein flüchtiges Silicon, und
c) eine nichtflüchtige Ölphase,

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung, die eine gute Penetration der Wirkstoffe ermöglicht, zeigt außerdem eine sehr gute Akzeptanz und Toleranz bei den Patienten, wie in den Beispielen 8 und 9 der vorliegenden Erfindung beschrieben ist. Es hat sich daher herausgestellt, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung für die Behandlung von dermatologischen Störungen besonders geeignet und für die Behandlung von Psoriasis ganz besonders geeignet ist.
Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf eine Zusammensetzung, die in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält:

a) eine therapeutisch wirksame Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffes,
b) mindestens ein flüchtiges Silicon und
c) eine nichtflüchtige Ölphase,

Der Ausdruck "von Vitamin D abgeleitete Verbindung" ist so zu verstehen, dass sie die folgenden Verbindungen bedeutet:

1. 6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-2-methylhepta-3,5-dien-2-ol,
2. 7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylphenoxymethyl)phenyl]-3-ethyloctan-3-ol,
3. 7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethylphenyl)ethyl]phenyl}-3-ethylocta-4,6-dien-3-ol,
4. 6-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethylphenyl)ethyl]phenyl}-2-methylhepta-3,5-dien-2-ol,
5. 7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethylphenyl)vinyl]phenyl}-3-ethylocta-4,6-dien-3-ol,
6. 7-(3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethyl-3-octanol,
7. (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethylocta-4,6-dien-3-ol,
8. (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethylnona-4,6-dien-3-ol,
9. (E)-7-[3-[3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethyloct-4-en-3-ol,
10. (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethyloct-6-en-3-ol,
11. (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethyloct-6-en-4-in-3-ol,
12. (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylphenoxymethyl)phenyl]-3-ethylocta-4,6-dien-3-ol,
13. (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylphenoxymethyl)phenyl]-3-ethylnon-6-en-3-ol,
14. (E)-7-{3-[(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyl)methylamino]phenyl}-3-ethyloct-6-en-3-ol,
15. 7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethyl-7-methyloctan-3-ol,

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält vorteilhaft 0,0001 bis 20 Gew.-% Wirkstoff, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise 0,025 bis 15 Gew.-% Wirkstoff und noch bevorzugter 0,01 bis 5 Gew.-% Wirkstoff.
Der Mengenanteil des Wirkstoffes in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hängt natürlich von dem jeweiligen Wirkstoff ab.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält einen von Vitamin D abgeleiteten Wirkstoff vorzugsweise in einer Konzentration unter 2 Gew.-% Wirkstoff und vorzugsweise im Bereich von 0,025 bis 0,5 Gew.-%. Der erfindungsgemäß bevorzugte pharmazeutische Wirkstoff ist das (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy) phenyl]-3-ethylnona-4,6-dien-3-ol, das in einer Konzentration von 0,3 Gew.-% verwendet wird.
Die Wirkstoffe, die erfindungsgemäß verwendet werden können, können einzeln oder in Kombination eingesetzt werden.
Gemäß der Erfindung ist der Ausdruck "flüchtiges Silicon" so zu verstehen, dass er Polyorganosiloxane bedeutet, die cyclisch oder linear vorliegen können und unter Umgebungsbedingungen einen messbaren Dampfdruck aufweisen. Die erfindungsgemäßen cyclischen flüchtigen Silicone sind Polydimethylcyclosiloxane, d. h. Verbindungen der folgenden Formel:
wobei n im Mittel 3 bis 6 bedeutet, vorzugsweise: n = 4 oder n = 5, die als Cyclomethicone allgemein bekannt sind. Die erfindungsgemäßen linearen flüchtigen Silicone sind lineare Polysiloxane wie Hexamethyldisiloxan oder Dimethicone mit niedriger Molmasse. Die linearen flüchtigen Silicone weisen im Allgemeinen bei 25°C eine Viskosität unter etwa 5 Centistokes auf, wohingegen die cyclischen flüchtigen Silicone bei 25°C eine Viskosität unter etwa 10 Centistokes haben.
Erfindungsgemäß bevorzugte flüchtige Silicone sind lineare Siloxane und noch bevorzugter handelt es sich um Hexamethyldisiloxan. Es kann beispielsweise das Produkt angegeben werden, das von der Firma DOW CORNING unter der Bezeichnung DC Fluid 0.65 cSt vertrieben wird.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält vorteilhaft 25 bis 95 Gew.-% flüchtiges Silicon, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise 40 bis 80 Gew.-% und noch bevorzugter 55 bis 65 Gew.-%.
Der Ausdruck "nichtflüchtige Ölphase" ist erfindungsgemäß als eine Vielzahl von nichtflüchtigen Ölen zu verstehen, die für eine pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung geeignet sind. Die nichtflüchtigen Öle haben bei 25°C im Allgemeinen eine Viskosität über etwa 10 Centipoise, wobei die Viskosität bei 25°C bis zu 1 000 000 Centipoise betragen kann. Die nichtflüchtige Ölphase kann aus einer großen Vielzahl von synthetischen oder natürlichen Siliconölen oder organischen Ölen gebildet werden, wobei nachfolgend eine nicht einschränkend zu verstehende Liste von Ölen angegeben ist.
(a) Ester
Beispiele für ein nichtflüchtiges Öl, das erfindungsgemäß verwendet werden kann, umfassen die Ester der Formel RCO-OR', wobei die Gruppen R und R', die gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkoxycarbonylalkylgruppe oder Alkoxycarbonyloxyalkylgruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 4 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten. Beispiele für solche Ester sind etwa Isotridecylisononanoat, PEG 4-diheptanoat, Isostearylneopentanoat, Tridecylneopentanoat, Cetyloctanoat, Cetylpalmitat, Cetylricinoleat, Cetylstearat, Cetylmyristat, Cocodicaprylat/caprat, Decylisostearat, Isodecyloleat, Isodecylneopentanoat, Isohexylneopentanoat, Octylpalmitat, Dioctylmalat, Tridecyloctanoat, Myristylmyristat und Octododecanol.
(b) Glycerylester von Fettsäuren
Das Öl kann auch Fettsäureester von natürlichen Fettsäuren oder Triglyceride tierischer oder pflanzlicher Herkunft umfassen. Solche Beispiele sind Ricinusöl, Lanolinöl, Triisodecylcitrat, Triglyceride mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, Capryl/caprinsäuretriglyceride, Kokos-öl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Flachssamenöl, Nerzöl, Olivenöl, Palm-öl, Illipébutter, Rapsöl, Sojaöl, Sonnenblumenöl, Nussöl und dergleichen.
(c) Fettsäureglyceride
Öle, die ebenfalls geeignet sind, sind synthetische oder halbsynthetische Glycerylester, wie Fettsäuremono-, -di- oder -triglyceride, bei denen es sich um modifizierte natürliche Öle oder Fette handelt, beispielsweise Glycerylstearat, Glyceryldioleat, Glyceryldistearat, Glyceryltrioctanoat, Glyceryllinoleat, Glycerylmyristat, Glycerylisostearat, PEG-ricinusöle, PEG-glyceryloleate, PEG-glycerylstearate und dergleichen.
(d) Nichtflüchtige Kohlenwasserstoffe
Nichtflüchtige Kohlenwasserstoffe, wie Paraffine, Isoparaffine, Mineralöle und dergleichen sind für die erfindungsgemäße Zusammensetzung als nichtflüchtige apolare Lösungsmittel ebenfalls sehr gut geeignet.
(e) Guerbetester
Guerbetester sind Ester, die durch Umsetzung eines Guerbet-Alkohols der folgenden allgemeinen Formel
und einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R3-COOH oder HOOC-R3-COOH gebildet werden, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3 eine substituierte oder unsubstituierte Fettgruppe ist, beispielsweise eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkyl- oder Alkylengruppe mit 1 bis 50 Kohlenstoffatomen, oder eine Phenylgruppe, die mit einem Halogen, Hydroxy, Carboxy oder Alkylcarbonylhydroxy substituiert sein kann.
(f) Siliconöle
Die Siliconöle, die erfindungsgemäß für die Bildung der nichtflüchtigen Phase verwendet werden können, sind Polyorganosiloxane, die unter Umgebungsbedingungen einen messbaren Dampfdruck haben und eine Viskosität besitzen, die immer über 10 Centistokes liegt und kleiner als 20 Centistokes ist. Die nichtflüchtigen Silicone, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind Verbindungen der Formel:
wobei n immer über 6 liegt.
Die bevorzugte nichtflüchtige Ölphase ist gemäß der Erfindung das Paraffinöl.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält vorteilhaft 1 bis 50 Gew.-% nichtflüchtige Ölphase, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise 5 bis 30 Gew.-% und noch bevorzugter 7 bis 15 Gew.-%.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthält die Zusammensetzung außerdem einen Silicongummi. Die Anmelderin hat nämlich überraschend festgestellt, dass eine Zusammensetzung, die einen Silicongummi in den nachstehend definierten Konzentrationen enthält, eine raschere Penetration des Wirkstoffes durch die verschiedenen Hautschichten bewirkt.
Der Ausdruck "Silicongummis" ist so zu verstehen, dass er die dem Fachmann bekannten Silicongummis bedeutet und insbesondere die Silicongummis, die in der Patentanmeldung EP 0 966 972 beschrieben sind, auf die hier als Referenz Bezug genommen wird. Gemäß dieser bevorzugten Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird der Silicongummi in einer Konzentration von 0,001 bis 3 Gew.-% und vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-% verwendet. Die Firma Dow Corning bietet ein Handelsprodukt an, das unter dem Namen DC Silmogen Carrier erhältlich ist, das aus 99% Hexamethyldisiloxan und 1% Silicongummi gebildet ist, wobei dieses Produkt vorteilhaft in einer der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden kann.
Der pharmazeutisch akzeptable Träger sollte gemäß der Erfindung so gewählt werden, dass die mit der vorliegende Erfindung verbundenen vorteilhaften Eigenschaften durch den beabsichtigten Zusatz nicht oder nicht wesentlich beeinträchtigt werden. Der erfindungsgemäß verwendete Träger ist vorzugsweise so ausgewählt, dass es sich um einen Stoff handelt, der den Wirkstoff löst. Der den Wirkstoff lösende Träger kann aus einem einzigen Träger gebildet werden, wie einem Lösungsmittel, oder einem Gemisch von Trägern, z. B. solchen, die für die Formulierung einer Emulsion verwendet werden. Nichteinschränkende Beispiele für Träger, die einzeln oder als Gemisch verwendet werden können, sind etwa Wasser, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel und alle Träger, die für die Formulierung einer Emulsion, einer Milch, eines Gels oder einer Salbe oder einer schaumbildenden Zusammensetzung verwendet werden können. Diese Träger sind Verbindungen, die gewöhnlich bei der Formulierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt werden. Die den Wirkstoff lösenden Träger gemäß der Erfindung sind vorzugsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Ether, Ester, Aldehyde, Ketone, Fettsäuren, Fettalkohole und Fettsäureester. Noch bevorzugter ist der verwendete Träger ein Alkohol. Gemäß der Erfindung ist der Ausdruck "Alkohol" als lineare oder verzweigte aliphatische Alkohole, wie Ethanol, Propanol oder Isopropanol, zu verstehen.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der verwendete Träger daher alkoholisch.
Gemäß der Erfindung ist der Ausdruck "alkoholischer Träger" so zu verstehen, dass ein Träger gemeint ist, der mindestens 15% Alkohol und bevorzugt mindestens 25% Ethanol enthält.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann auch inerte Zusatzstoffe oder Kombinationen dieser Zusatzstoffe enthalten, wie beispielsweise:

– Netzmittel;
– Geschmacksverstärker;
– Konservierungsmittel;
– Stabilisatoren;
– Feuchtigkeitsregler;
– pH-Regler;
– Stoffe, die den osmotischen Druck verändern;
– Emulgatoren;
– UV-A- und UV-B-Filter;
– penetrationsfördernde Stoffe;
– Antioxidantien;
– und synthetische Polymere.

Der Fachmann wird natürlich die möglicherweise in diese Zusammensetzungen eingearbeitete(n) Verbindung(en) so auswählen, dass die mit der vorliegenden Erfindung verbundenen vorteilhaften Eigenschaften durch den beabsichtigten Zusatz nicht oder nicht wesentlich verändert werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist insbesondere für die Behandlung der Haut und der Schleimhäute vorgesehen und kann in Form von Salben, Cremes, Milchen, Balsamen, Pulvern, imprägnierten Pads, Syndets, Lösungen, Gelen, Sprays, Schäumen, Suspensionen, Lotionen, Sticks, Haarwaschmitteln, Pads oder Waschgrundlagen vorliegen. Sie kann auch in der Form von Suspensionen von Lipidvesikeln oder Polymervesikeln oder Nanosphären oder Mikrosphären oder Polymerpatches und Hydrogelen bereitgestellt werden, um eine kontrollierte Abgabe zu ermöglichen. Diese Zusammensetzung für die topische Anwendung kann in wasserfreier Form, in wässriger Form oder in der Form einer Emulsion bereitgestellt werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit verbesserter Penetration wird vorzugsweise in der Form einer sprühbaren Zusammensetzung verabreicht. Damit die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sprühbar sind, haben sie vorzugsweise eine Viskosität unter 50 Centistokes und noch bevorzugter unter 10 Centistokes.
Die sprühbare Form oder das Spray kann durch herkömmliche Formulierungsmethoden erhalten werden, die dem Fachmann bekannt sind. Die Zusammensetzung kann beispielsweise durch eine mechanische Sprühvorrichtung versprüht werden, die die Zusammensetzung aus einem Behälter, einer Flasche oder dergleichen pumpt. Die Zusammensetzung geht durch eine Düse hindurch, die direkt auf den gewünschten Anwendungsort gerichtet ist. Die Düse kann so gewählt werden, dass die Zusammensetzung in verdampfter Form oder als Tröpfchenstrahl angewandt wird, wobei diese Verfahren dem Fachmann bekannt sind. Der Sprühmechanismus muss in Abhängigkeit von dem jeweiligen pharmazeutischen Wirkstoff befähigt sein, immer die gleiche Wirkstoffmenge abzugeben. Der Mechanismus für die Kontrolle der Menge der als Spray abzugebenden Zusammensetzung ist den Fachleuten ebenfalls bekannt.
Für die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird vorzugsweise eine Sprühpumpe verwendet, bei der der Anwendungsbereich und die Dosierungseinrichtungen festgelegt und reproduzierbar sind. Beispielsweise besteht die verwendete Sprühvorrichtung aus einer mit einem 25 μl-Dosierventil ausgestatteten Flasche.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner die Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung für die Herstellung eines medizinischen Produkts für die Behandlung von:

– dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Keratinisierungsstörung einhergehen, die auf der Differenzierung und Proliferation beruht, insbesondere Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorpher Akne, Acne rosacea, nodulocystischer Akne, Acne conglobata, Acne senilis und sekundären Akneformen, wie Acne solaris, Acne medicamentosa oder Acne professionalis;
– Ichthyosis, ichthyosiformen Zuständen, der Darier-Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplasien und leukoplasiformen Zu ständen, Lichen der Haut oder der Schleimhaut (oral),
– dermatologischen Erkrankungen mit einer entzündlichen immunoallergischen Komponente, mit oder ohne Störungen der Zellproliferation, insbesondere Psoriasis der Haut, Psoriasis der Schleimhaut oder Psoriasis des Nagels, Psoriasis-Arthritis, Atopie der Haut, wie Ekzemen, respiratorischer Atopie oder gingivaler Hypertrophie,
– benignen oder malignen, dermalen oder epidermalen Proliferationen viraler oder nichtviraler Herkunft, insbesondere Verruca vulgaris, Verruca plana, Epidermodysplasia verruciformis, oraler oder florider Papillomatosis und des T-Lymphoms,
– Proliferationen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen sein können, insbesondere Epithelioma basocellulare und spinocellulare,
– präkanzerösen Hautläsionen, insbesondere Keratoacanthoma,
– Immundermatosen, besonders Lupus erythematodes,
– bullösen Immunerkrankungen,
– Kollagenerkrankungen, besonders Sklerodermie,
– dermatologischen oder systemischen Erkrankungen mit immunologischer Komponente,
– Hauterkrankungen, die durch UV-Strahlung verursacht sind, lichtinduzierter oder altersbedingter Hautalterung, aktinischen Keratosen und Pigmentierungen, oder beliebigen Erkrankungen, die mit der altersbedingten oder aktinischen Alterung einhergehen, besonders Xerosis,
– Funktionsstörungen der Talgdrüse, besonders Hyperseborrhoe bei Akne oder Seborrhoe simplex oder seborrhoeische Dermatitis,
– Wundheilungsstörungen oder Dehnungsstreifen,
– Pigmentierungsstörungen, wie Hyperpigmentierung, Melasma, Hypopigmentierung oder Vitiligo,
– Störungen des Lipidstoffwechsels, wie Adipositas, Hyperlipidämie, nicht-insulinpflichtigem Diabetes oder X-Syndrom,
– entzündlichen Erkrankungen wie Arthritis,
– kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen,
– Alopezie unterschiedlichen Ursprungs, wie insbesondere durch Chemotherapie oder Strahlung verursachter Alopezie,
– Erkrankungen des Immunsystems, wie Asthma, Diabetes vom Typ 1, multiple Sklerose, oder anderen selektiven Funktionsstörungen des Immunsystems, oder
– Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, wie Arteriosklerose oder Bluthochdruck.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform für die Verwendung der Zusammensetzung enthält die Zusammensetzung 0,3% (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethylnona-4,6-dien-3-ol und sie wird für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Psoriasis verwendet.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Verbesserung der Penetration eines von Vitamin D abgeleiteten Wirkstoffes, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Zusammensetzung, die in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger die folgenden Bestandteile enthält, auf die Haut angewandt wird:

a) eine therapeutisch wirksame Menge eines von Vitamin D abgeleiteten Wirkstoffes,
b) mindestens ein flüchtiges Silicon,
c) eine nichtflüchtige Ölphase,

Die Anmelderin hat nämlich überraschend festgestellt, dass die Penetration der von Vitamin D abgeleiteten Verbindungen durch die Haut durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung sogar bei Fehlen von Trägern mit penetrationsfördernder Wirksamkeit verbessert wird.
Der Ausdruck "Verbesserung der Penetration in die Haut" ist so zu verstehen, dass eine signifikante Steigerung bezüglich der Penetration in die Haut von mindestens Faktor 2 im Vergleich mit Formulierungen, die auf dem Markt erhältlich sind, auftritt.
Die Penetration wird nach der in Beispiel 4 angegebenen Vorgehensweise gemessen.
Die folgenden Beispiele geben in nichteinschränkender Weise Formulierungsbeispiele für die erfindungsgemäße Zusammensetzung und die Ergebnisse der Penetration in die Haut an.
Beispiel 1:

Die Formulierung wird erhalten, indem die verschiedenen, unten genannten Verbindungen vermischt werden, bis eine homogene und klare Lösung erhalten ist.

Bestandteile	Funktion	Spray A
(4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethylnona-4,6-dien-3-ol	Wirkstoff	0,3%
Hexamethyldisiloxan	flüchtiges Silicon	60,0%
Paraffinöl	nichtflüchtige Ölphase	10,0%
Ethanol absolut	Lösungsmittel: Träger	qs 100%

Beispiel 2:

Die Vorgehensweise entspricht der Vorgehensweise des Beispiels 1.

Bestandteile	Funktion	Spray B
(4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethylnona-4,6-dien-3-ol	Wirkstoff	0,3%
Hexamethyldisiloxan	flüchtiges Silicon	59,4%
Silicongummi	Silicongummi	0,6%
Paraffinöl	nichtflüchtige Ölphase	10,0%
Ethanol absolut	Lösungsmittel	qs 100%

Beispiel 3:

Die Vorgehensweise entspricht der Vorgehensweise des Beispiels 1.

Bestandteile	Funktion	Spray C
(4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethylnona-4,6-dien-3-ol	Wirkstoff	0,3%
Hexamethyldisiloxan	flüchtiges Silicon	59,4%
Silicongummi	Silicongummi	0,6%
Paraffinöl	nichtflüchtige Ölphase	10,0%
Ölsäure	penetrationsfördernder Stoff	5,0%
Butylhydroxytoluol (BHT)	Antioxidationsmittel	0,05%
Ethanol absolut	Lösungsmittel	qs 100%

Beispiel 4:
Studie der Freisetzung/Penetration von (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethylnona-4,6-dien-3-ol an menschlicher Haut in vitro, wobei der Wirkstoff in zwei verschiedenen Formulierungen enthalten ist, wobei eine Formulierung gemäß der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sprühbar ist.
Die erste Zielsetzung besteht darin, die Penetration des Wirkstoffes, der in den beiden Formulierungen formuliert ist, in vitro an menschlicher Haut 16 Stunden nach der Anwendung quantitativ zu ermitteln. Die erfindungsgemäße sprühbare Formulierung wird mit einer Zusammensetzung verglichen, die als Salbe vorliegt.
Die genauen Zusammensetzungen der beiden Formulierungen sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben. Tabelle
Experimentelle Bedingungen:
Die perkutane Absorption wird mit Hilfe von Diffusionszellen beurteilt, die aus zwei, durch menschliche Haut getrennte Abteilungen bestehen. Die Formulierungen werden ohne Okklusion 16 Stunden aufgebracht. Die Formulierungen werden in einer Menge von 10 mg Formulierung pro cm² angewandt (d. h. 30 Mikrogramm (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethylnona-4,6-dien-3-ol).
Während der gesamten Dauer der Studie ist die Dermis mit einer Flüssigkeit in Kontakt, die als Funktion der Zeit nicht erneuert wird (statischer Modus). Am Ende des Anwendungszeitraumes wird die überschüssige Oberflächenschicht entfernt und die Verteilung des (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethylnona-4,6-dien-3-ols in den verschiedenen Hautlagen und der Flüssigkeit wird quantitativ bestimmt. Die Konzentrationen von (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethylnona-4,6-dien-3-ol werden mit einem üblichen HPLC/MS/MS-Verfahren, das dem Fachmann bekannt ist, quantitativ ermittelt (LQ: 10 ng·ml^–1). Die Sprayformulierung wird unter Verwendung einer Sprühflasche aufgebracht, die mit einem 25 μl-Dosierventil ausgestattet ist.

Die experimentellen Ergebnisse zeigen, dass unabhängig von der getesteten Formulierung der Wirkstoff hautsächlich in der Haut (Epidermis einschlieβlich Stratum corneum und Dermis) verteilt ist. Die eingedrungenen Gesamtmengen (Stratum corneum + Epidermis + Dermis + Flüssigkeit sind:

	Anwendungsdauer: 16 Stunden
Spray Gesamtmenge, die penetriert ist
– μg	2,64 ± 0,50 μg
– % aufgebrachte Dosis	9,2%
Salbe Gesamtmenge die penetriert ist
– μg	0,63 ± 0,14 μg
– % aufgebrachte Dosis	2,3%

Ergebnisse:
Die Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäße Sprayformulierung im Vergleich mit der Formulierung als Salbe nach 16 Stunden bezüglich der Penetration des Wirkstoffes eine vierfache Erhöhung zeigt.
Aus diesem Ergebnis geht also hervor, dass es durch die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen möglich ist, im Vergleich mit bestehenden Formulierungen eine signifikante Verbesserung der Penetration eines von Vitamin D abgeleiteten Wirkstoffes zu erhalten.
Die oben beschriebenen Sprayformulierungen ermöglichen dies ohne die Verwendung von Glycolen und ohne Abnahme der Hautpenetration und haben daher gegenüber den Zusammensetzungen, die einen hohen Glycolgehalt haben, einen zusätzlichen Vorteil im Hinblick auf das nichtreizende Potential.

Claims

Zusammensetzung, die in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält: a) eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens eines pharmazeutischen Wirkstoffes, b) mindestens ein flüchtiges Silicon, c) eine nichtflüchtige Ölphase, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung sprühbar ist, und dadurch, dass der pharmazeutische Wirkstoff von Vitamin D abgeleitet und unter den folgenden Verbindungen ausgewählt ist: 6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-2-methylhepta-3,5-dien-2-ol, 7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylphenoxymethyl)phenyl]-3-ethyloctan-3-ol, 7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethylphenyl)ethyl]phenyl}-3-ethylocta-4,6-dien-3-ol, 6-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethylphenyl)ethyl]phenyl}-2-methylhepta-3,5-dien-2-ol, 7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethylphenyl)vinyl]phenyl}-3-ethylocta-4,6-dien-3-ol, 7-(3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethyl-3-octanol, (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethylocta-4,6-dien-3-ol, (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethylnona-4,6-dien-3-ol, (E)-7-[3-[3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethyloct-4-en-3-ol, (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethyloct-6- en-3-ol, (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethyloct-6-en-4-in-3-ol, (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylphenoxymethyl)phenyl]-3-ethylocta-4,6-dien-3-ol, (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylphenoxymethyl)phenyl]-3-ethylnon-6-en-3-ol, (E)-7-{3-[(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyl)methylamino]phenyl}-3-ethyloct-6-en-3-ol, 7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethyl-7-methyloctan-3-ol.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie enthält: a) 0,0001 bis 20 Gew.-% Wirkstoff, b) 25 bis 95 Gew.-% flüchtiges Silicon, c) 1 bis 50 Gew.-% nichtflüchtige Ölphase.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff das (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethylnona-4,6-dien-3-ol ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,01 bis 2 Gew.-% der von Vitamin D abgeleiteten Verbindung enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger ein alkoholischer Träger ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der alkoholische Träger mindestens 15% Alkohol enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der alkoholische Träger mindestens 25% Ethanol enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das flüchtige Silicon unter den Polydimethylcyclosiloxanen und linearen Polysiloxanen mit niedriger Molmasse ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das flüchtige Silicon ein lineares Polysiloxan vom Hexamethyldisiloxantyp ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie 55 bis 65 Gew.-% Hexamethyldisiloxan enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die nichtflüchtige Ölphase ein apolares Öl ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem apolaren Öl um Paraffinöl handelt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5 bis 15% Paraffinöl enthält.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie auch einen Silicongummi enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie enthält: a) 0,3% (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethylnona-4,6-dien-3-ol, b) 60% Hexamethyldisiloxan, c) 10% Paraffinöl, d) 29,7% Ethanol.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie enthält: a) 0,3% (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethylnona-4,6-dien-3-ol, b) 59,4% Hexamethyldisiloxan, c) 0,6% Silicongummi, d) 10% Paraffinöl, e) 29,7% Ethanol.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von: – dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Keratinisierungsstörung einhergehen, die auf der Differenzierung und Proliferation beruht, insbesondere Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorpher Akne, Acne rosacea, nodulocystischer Akne, Acne conglobata, Acne senilis und sekundären Akneformen, wie Acne solaris, Acne medicamentosa oder Acne professionalis; – Ichthyosis, ichthyosiformen Zuständen, der Darier-Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplasien und leukoplasiformen Zuständen, Lichen der Haut oder der Schleimhaut (oral), – dermatologischen Erkrankungen mit einer entzündlichen immunoallergischen Komponente, mit oder ohne Störungen der Zellproliferation, insbesondere Psoriasis der Haut, Psoriasis der Schleimhaut oder Psoriasis des Nagels, Psoriasis-Arthritis, Atopie der Haut, wie Ekzemen, respiratorischer Atopie oder gingivaler Hypertrophie, – benignen oder malignen, dermalen oder epidermalen Proliferationen viraler oder nichtviraler Herkunft, insbesondere Verruca vulgaris, Verruca plana, Epidermodysplasia verruciformis, oraler oder florider Papillomatosis und des T-Lymphoms, – Proliferationen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen sein können, insbesondere Epithelioma basocellulare und spinocellulare, – präkanzerösen Hautläsionen, insbesondere Keratoacanthoma, – Immundermatosen, besonders Lupus erythematodes, – bullösen Immunerkrankungen, – Kollagenerkrankungen, besonders Sklerodermie, – dermatologischen oder systemischen Erkrankungen mit immunologischer Komponente, – Hauterkrankungen, die durch UV-Strahlung verursacht sind, lichtinduzierter oder altersbedingter Hautalterung, aktinischen Keratosen und Pigmentierungen, oder beliebigen Erkrankungen, die mit der altersbedingten oder aktinischen Alterung einhergehen, besonders Xerosis, – Funktionsstörungen der Talgdrüse, besonders Hyperseborrhoe bei Akne oder Seborrhoe simplex oder seborrhoeische Dermatitis, – Wundheilungsstörungen oder Dehnungsstreifen, – Pigmentierungsstörungen, wie Hyperpigmentierung, Melasma, Hypopigmentierung oder Vitiligo, – Störungen des Lipidstoffwechsels, wie Adipositas, Hyperlipidämie, nicht-insulinpflichtigem Diabetes oder X-Syndrom, – entzündlichen Erkrankungen wie Arthritis, – kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen, – Alopezie unterschiedlichen Ursprungs, wie insbesondere durch Chemotherapie oder Strahlung verursachter Alopezie, – Erkrankungen des Immunsystems, wie Asthma, Diabetes vom Typ 1, multiple Sklerose, oder anderen selektiven Funktionsstörungen des Immunsystems, oder – Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, wie Arteriosklerose oder Bluthochdruck.
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 17 für die Behandlung von Psoriasis.
Verfahren zur Verbesserung der Penetration eines pharmazeutischen Wirkstoffes, der von Vitamin D abgeleitet ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Zusammensetzung mit den folgenden Komponenten in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger: a) eine pharmazeutisch wirksame Menge einer von Vitamin D abgeleiteten Verbindung, b) mindestens ein flüchtiges Silicon, c) eine nichtflüchtige Ölphase auf die Haut aufgebracht wird, wobei die Zusammensetzung als Spray angewandt wird.
Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff das (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)phenyl]-3-ethylnona-4,6-dien-3-ol ist, das flüchtige Silicon das Hexamethyldisiloxan ist und das hydrophobe Lösungsmittel Paraffinöl ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ferner einen Silicongummi enthält.