DE602005003579T2 - Sprayzusammensetzung mit einer kombination aus calcitriol und clobetasolpropionat, einer alkoholischen phase, mindestens einer flüchtigen silikonphase und einer nichtflüchtigen öligen phase - Google Patents

Sprayzusammensetzung mit einer kombination aus calcitriol und clobetasolpropionat, einer alkoholischen phase, mindestens einer flüchtigen silikonphase und einer nichtflüchtigen öligen phase Download PDF

Info

Publication number
DE602005003579T2
DE602005003579T2 DE602005003579T DE602005003579T DE602005003579T2 DE 602005003579 T2 DE602005003579 T2 DE 602005003579T2 DE 602005003579 T DE602005003579 T DE 602005003579T DE 602005003579 T DE602005003579 T DE 602005003579T DE 602005003579 T2 DE602005003579 T2 DE 602005003579T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
composition
acne
composition according
calcitriol
skin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
DE602005003579T
Other languages
English (en)
Other versions
DE602005003579D1 (de
DE602005003579T3 (de
Inventor
Nathalie Willcox
Sandrine Orsoni
Claire Mallard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma SA
Original Assignee
Galderma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34946211&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE602005003579(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Galderma SA filed Critical Galderma SA
Publication of DE602005003579D1 publication Critical patent/DE602005003579D1/de
Publication of DE602005003579T2 publication Critical patent/DE602005003579T2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE602005003579T3 publication Critical patent/DE602005003579T3/de
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf eine wasserfreie Zusammensetzung in Sprayform, die eine Kombination aus Clobetasolpropionat und Calcitriol als pharmazeutischen Wirkstoff, eine alkoholische Phase, zumindest ein flüchtiges Silicon und eine nichtflüchtige Ölphase in einem physiologisch akzeptablen Medium enthält, auf ihr Herstellungsverfahren und auf ihre Verwendung in der Kosmetik und in der Dermatologie. Die Zusammensetzung gestattet es, eine gute Penetration des Wirkstoffs durch die Schichten der Haut zu erhalten.
  • Die Kombinierung von Wirkstoffen wird nicht auf eine klassische Weise für die Behandlung von Hautkrankheiten verwendet. Die Hauptschwierigkeiten, denen der Fachmann bei der Kombinierung von zwei Wirkstoffen begegnet, sind Probleme bezüglich der chemischen Instabilität und Wechselwirkungen, die die Wirkstoffe zeigen können, wenn sie zusammen in der gleichen Zusammensetzung vorliegen.
  • Daher existieren nur wenige Behandlungsmethoden (Aufbereitung), die Calcitriol und ein Corticoid miteinander kombinieren. Vitamin D und seine Derivate sind nämlich in wässrigen Medien instabil und empfindlich gegenüber sauren pH-Werten, wohingegen Corticoide, insbesondere Clobetasolpropionat, empfindlich gegenüber basischen Medien sind. Folglich war es für den Fachmann nicht naheliegend, einen Vitamin D-artigen Wirkstoff und ein Corticosteroid in der gleichen Zusammensetzung miteinander zu kombinieren und zu stabilisieren.
  • Calcitriol ist ein Vitamin D-Analogon, das zur Regulation des Calciumspiegels im Organismus verwendet wird. Sein Einsatz bei der Behandlung von Hautkrankheiten wurde insbesondere im Patent US 4,610,978 für die Behandlung von Psoriasis beschrieben. In diesem Patent werden Calcitriol-haltige Zusammensetzungen vorgeschlagen, die zusätzlich eine Menge eines entzündungshemmenden Stoffes, wie ein Corticosteroid, enthalten können, wobei jedoch eine konkrete Ausführungsform der Kombinierung von Calcitriol mit einem Corticosteroid weder beschrieben, noch bezüglich der Wirksamkeit getestet wurde.
  • Die Anmelderin hat in der Patentanmeldung FR 2 848 454 beschrieben, dass durch die Kombinierung von Calcitriol mit einem Corticosteroid ein Synergieeffekt bei der Behandlung bestimmter Hautkrankheiten, wie Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis und seborrhoischer Dermatitis, erhalten werden kann, jedoch ohne stabile pharmazeutische Zusammensetzungen vorzuschlagen, bei denen die beiden Wirkstoffe miteinander kombiniert werden.
  • Darüber hinaus ist im Bereich der Dermatologie und der Formulierung pharmazeutischer Zusammensetzungen der Fachmann dazu angehalten, nach Zusammensetzungen zu suchen, die nicht nur physikalisch und chemisch stabil sein sollen, sondern es gleichermaßen gestatten sollen, den Wirkstoff freizusetzen und seine Penetration durch die Schichten der Haut zu begünstigen, um seine Wirksamkeit zu verbessern.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen sollen zusätzlich eine gute Kosmetizität aufweisen und sollen vorzugsweise nicht reizend sein.
  • Momentan existiert eine Vielzahl von topischen Zusammensetzungen, die einen Wirkstoff enthalten, dessen Penetration in die Haut durch das Vorliegen eines hohen Gehalts an penetrationsförderndem Glycol begünstigt ist. Diese Zusammensetzungen sind zubereitet in der Form einer Emulsion, die allgemein "Fettcreme" genannt wird, mit einem hohen Anteil der Fettphase, in der Form einer wasserfreien Zusammensetzung, die "Salbe" genannt wird, in der Form einer fluiden Zusammensetzung mit einem hohen Gehalt an flüchtigen Lösemitteln wie Ethanol oder Isopropanol, die der Anwendung auf der Kopfhaut dient und die auch "Haarwasser" genannt wird, oder auch in der Form einer viskosen Emulsion O/W, die auch "O/W-Creme" genannt wird.
  • Die Stabilisierung einer Zusammensetzung mit einem solchen Anteil an Glycol erfordert für die Emulsion die Verwendung von Emulgatoren und Stabilisatoren des Typs Glycerylstearat oder PEG 100-stearat oder auch von Stabilisatoren oder Konsistenzfaktoren wie weißes Wachs oder Ketostearylalkohol, die die Zusammensetzung zu einer viskosen Creme machen, das bedeutet, dass ihre Viskosität größer als 10 Pa·s ist (10 000 Centipoise, gemessen mit einem Brookfield-Gerät Modell LVDV II + bewegliches Teil Nr. 4, mit einer Geschwindigkeit von 30 Umdrehungen/min während 30 Sekunden bei einer Temperatur von 25°C +/– 3°C). Folglich verursacht diese Viskosität beim Produkt Anwendungsschwierigkeiten. Diese Zusammensetzungen besitzen daher zum einen aufgrund ihrer Viskosität eine schlechte kosmetische Akzeptanz und dazu das Risiko einer Intoleranz, die durch das Vorliegen eines hohen Glycolanteils verursacht wird. Zusätzlich verursacht die erhöhte Viskosität der Zusammensetzung Schwierigkeiten bei der Anwendung an den verschiedenen Stellen des Körpers, die von einer Krankheit betroffen sind. Folglich erfordern die meisten existierenden Anwendungsformen, in der Form einer Creme oder eines Gels oder einer Pomade, die Hilfe einer zweiten Person, um sie auf schwer zugängliche Bereiche anzuwenden. Die zweite Person muss also zugleich das den Wirkstoff enthaltende Produkt und die Psoriasisplaques berühren, was zu einer nicht idealen Situation bezüglich des Anwendungskomforts und der Sicherheit der zweiten Person führt. Dem Fachmann ist auch bekannt, dass die Nichtbeachtung der verschriebenen Behandlung aufgrund zuvor genannter Gründe eine der Hauptursachen für das Scheitern einer Behandlung ist. Der Artikel «patients with Psoriasis and their compliance with medication» (Richards & all, J Am Acad Dermatol Oct 99, p581–583) stellt fest, dass fast 40% aller Patienten mit einer chronischen Krankheit wie Psoriasis ihrer Behandlung nicht nachkommen. Es wird gezeigt, dass das Einhalten der Behandlung durch den Patienten direkt mit den Eigenschaften des Trägers der angewandten Zusammensetzung zusammenhängt. Der Artikel «Patients with psoriasis prefer solution and foam vehicles: a quantitative assessment of vehicle preference» (Housman & all; CUTIS, dec 2002 vol 70, p 327 bis 332) zeigt, dass Patienten mit Psoriasis eher eine Lösung oder eine Mousse als eine Salbe, eine Creme oder ein Gel bevorzugen.
  • Dem Fachmann sind darüber hinaus Zusammensetzungen bekannt, die Siliconverbindungen enthalten, die angenehm zu verwendende Zusammensetzungen ergeben. So wird im Patent US 6,538,039 eine neue Wirkstoffzusammensetzung für eine transdermale Anwendung vorgestellt, die Siliconverbindungen enthält, um auf der Oberfläche der Haut einen Film zu hinterlassen. Bei dieser Anmeldung wird auch die transdermale Passage durch die zwingende Gegenwart eines Absorptionspromoters, der unter anderem ein Glycol sein kann, erleichtert.
  • In der Patentanmeldung EP 0 966 972 können die beschriebenen Zusammensetzungen in Form eines Sprays vorliegen und enthalten einen Wirkstoff, einen Silicongummi und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger. Das Problem, das bei der Ausführung der in EP 0 966 972 beschriebenen Erfindung zu lösen ist, ist die Aufbringung eines substanziellen Films auf die Hautoberfläche, wobei das Problem durch das Vorhandensein des Silicongummis gelöst ist.
  • Die Aufgabe, die bei der hier vorliegenden Erfindung zu lösen ist, ist die Konzeption einer physikalisch und chemisch stabilen Zusammensetzung, die es gestattet, Calcitriol und Clobetasolpropionat (oder Clobetasol-17-propionat, die beiden Bezeichnungen werden im Folgenden ohne Unterscheidung verwendet) in der gleichen Zusammensetzung miteinander zu kombinieren. Die Zusammensetzung muss die Penetration pharmazeutischer Wirkstoffe verbessern und zugleich das Vorhandensein eines hohen Glycolgehaltes umgehen. Die Zusammensetzung muss gleichermaßen einfach zu verwenden sein und eine akzeptable Kosmetizität für eine Anwendung auf allen Teilen des Körpers, die von einer Krankheit betroffen sein können, besitzen.
  • Der nächstkommende Stand der Technik für die Erfindung ist die internationale Patentanmeldung WO 00/64450 , worin die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein Vitamin D-Analogon und ein Corticosteroid enthält, genannt wird. Alle Beispiele dieser Patentanmeldung für Zusammensetzungen kombinieren ausschließlich Calcipotriol und Betamethasondipropionat. Die beschriebenen bevorzugten Zusammensetzungen, die in der Anmeldung beschrieben sind und die gestatten, die beiden Wirkstoffe zu stabilisieren, sind Zusammensetzungen in Salbenform. Diese Zusammensetzungen besitzen aber die oben erwähnten Nachteile bezüglich des Komforts und der einfachen Anwendbarkeit. Die Lektüre dieses Standes der Technik gestattet es dem Fachmann keinesfalls, daraus Zusammensetzungen abzu leiten, die zerstäubbar und daher einfach anwendbar sind, so wie sie in der vorliegenden Anmeldung mit den solubilisierten und in der Zusammensetzung stabilen Wirkstoffen Clobetasolpropionat und Calcitriol beschrieben sind.
  • Die Aufgabe, die bei der hier vorliegenden Erfindung zu lösen ist, ist also die Konzeption einer physikalisch und chemisch stabilen Zusammensetzung, die es gestattet, die beiden Wirkstoffe Calcitriol und Clobetasolpropionat in der gleichen Zusammensetzung miteinander zu kombinieren, die hinsichtlich der Behandlung von Psoriasis synergistisch wirken, wobei die erfindungsgemäße Zusammensetzung gleichermaßen einfach anwendbar sein muss und eine akzeptable Kosmetizität für eine Anwendung auf allen Teilen des Körpers, die von einer Krankheit betroffen sein können, besitzen muss.
  • Unter physikalischer Stabilität gemäß der Erfindung versteht man eine Zusammensetzung, die weder eine Veränderung des makroskopischen (Phasentrennung, Änderung der Farbe oder des Aussehens, etc.), noch des mikroskopischen (Rekristallisation der Wirkstoffe) Erscheinungsbildes nach einer Lagerung bei einer Temperatur zwischen 4 und 40°C über 2, 4, 8, 12 Wochen zeigt.
  • Unter chemischer Stabilität gemäß der Erfindung versteht man eine Zusammensetzung, deren Wirkstoffgehalt bei 40°C über drei Monate stabil bleibt. Ein stabiler Wirkstoffgehalt bedeutet gemäß der Erfindung, dass der Gehalt nur eine geringe Veränderung des anfänglichen Gehalts zeigt, das heißt, dass der veränderte Wirkstoffgehalt zur Zeit T nicht weniger als 90% des anfänglichen Gehalts T0, und vorzugsweise nicht weniger als 95% des anfänglichen Gehalts bei T0 ausmachen darf.
  • Die Anmelderin hat auf überraschende Weise festgestellt, dass eine Zusammensetzung, die in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält:
    • a) eine therapeutisch wirksame Menge eines Corticoids in solubilisierter Form, insbesondere Clobetasolpropionat;
    • b) eine therapeutisch wirksame Menge eines Vitamin D-Derivats in solubilisierter Form, insbesondere Calcitriol;
    • c) einen Alkohol;
    • d) zumindest ein flüchtiges Silicon;
    • e) eine nichtflüchtige Ölphase, zusammengesetzt aus einem oder mehreren Ölen;
    wobei die Zusammensetzung zerstäubbar, das heißt der Konfektionierung als Spray angepasst ist, zu einer Zusammensetzung führt, die die gestellten Aufgaben löst.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung gestattet eine gute Penetration der Wirkstoffe und zeigt gleichermaßen eine sehr gute Akzeptanz und Toleranz bei den Patienten, so wie es in den Beispielen der vorliegenden Erfindung beschrieben ist. Es erweist sich also, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung besonders für die Behandlung von Hautkrankheiten und besonders gut für die Behandlung von Psoriasis geeignet ist.
  • Die Erfindung bezieht sich also auf eine bei Raumtemperatur flüssige, vorzugsweise zerstäubbare Zusammensetzung, die in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält:
    • a) eine therapeutisch wirksame Menge an Clobetasolpropionat in solubilisierter Form;
    • b) eine therapeutisch wirksame Menge an Calcitriol in solubilisierter Form;
    • c) eine alkoholische Phase;
    • d) zumindest ein flüchtiges Silicon;
    • e) eine nichtflüchtige Ölphase, zusammengesetzt aus einem oder mehreren Ölen.
  • Unter einer solubilisierten Form versteht man eine molekulare Dispersion in einer Flüssigkeit, wobei weder für das bloße Auge noch mit dem optischen Kreuzpolarisationsmikroskop keinerlei Kristallisation des Wirkstoffs sichtbar ist.
  • Unter einer zerstäubbaren Zusammensetzung versteht man eine flüssige, fluide Zusammensetzung, die bei Raumtemperatur unter ihrem eigenen Gewicht schnell abfließt. Unter Raumtemperatur versteht man eine Temperatur von ungefähr 25°C.
  • Das Spray kann durch konventionelle Mittel zur Herstellung, die dem Fachmann bekannt sind, erhalten werden, so wie es im Folgenden beschrieben wird.
  • Vorzugsweise ist die Zusammensetzung wasserfrei. Unter einer wasserfreien Zusammensetzung versteht man im Sinn der vorliegenden Erfindung eine Zusammensetzung die in etwa frei von Wasser ist, das heißt, die einen Wassergehalt kleiner oder gleich 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, insbesondere kleiner oder gleich 0,5%, vorzugsweise gleich Null besitzt.
  • Vorteilhafterweise enthält die Zusammensetzung gemäß der Erfindung 0,00001 bis 0,1 Gew.-% eines von Vitamin D abgeleiteten Wirkstoffes, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise 0,0001 bis 0,001 Gew.-% und insbesondere 0,0002 bis 0,0005 Gew.-%. Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält insbesondere 0,0003 Gew.-% Calcitriol bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Vorteilhafterweise enthält die Zusammensetzung gemäß der Erfindung 0,0001 bis 0,1 Gew.-% eines Corticoids, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise 0,001 bis 0,05 Gew.-%. Die gemäß der Erfindung bevorzugten Zusammensetzungen enthalten insbesondere 0,025 oder 0,05 Gew.-% Clobetasolpropionat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Unter einer alkoholischen Phase gemäß der Erfindung versteht man zumindest eine alkoholische Verbindung. Als nicht einschränkende Beispiele für gemäß der Erfindung einsetzbare Alkohole können lineare oder verzweigte, aliphatische Alkohole, wie wasserfreies Ethanol, Isopropanol, Butanol, genannt werden. Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält vorzugsweise Ethanol.
  • Vorteilhafterweise enthält die Zusammensetzung einen Alkohol in einem Anteil von 5 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise 10 bis 40 Gew.-%.
  • Eine bevorzugte Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält 10 bis 40 Gew.-% Ethanol.
  • Unter einem flüchtigen Silicon gemäß der Erfindung versteht man Polyorganosiloxanverbindungen, die cyclisch oder linear sein können und die bei Normalbedingungen einen messbaren Dampfdruck besitzen. Flüchtige Silicone gemäß der Erfindung sind Polydimethylcyclosiloxane, also Verbindungen mit folgender Strukturformel:
    Figure 00100001
    wobei n im Mittel im Bereich von 3 bis 6 liegen kann und vorzugsweise n = 4 oder n = 5 beträgt, Verbindungen, die unter der Bezeichnung Cyclomethicon allgemein bekannt sind. Lineare flüchtige Silicone gemäß der Erfindung sind lineare Polysiloxane wie Hexamethyldisiloxan oder Dimethicone mit niedrigem Molekulargewicht. Lineare flüchtige Silicone besitzen im Allgemeinen eine Viskosität kleiner als ungefähr 5 Centistokes bei 25° Celsius, wohingegen cyclische flüchtige Silicone eine Viskosität kleiner als ungefähr 10 Centistokes bei 25° Celsius besitzen.
  • Die gemäß der Erfindung bevorzugten flüchtigen Silicone sind lineare Siloxane und insbesondere Hexamethyldisiloxan. Als Beispiel nennen lässt sich das von der Firma DOW CORNING vermarktete Produkt DC Fluid 0.65cSt.
  • Vorteilhafterweise enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung 10 bis 60 Gew.-% der flüchtigen Siliconverbindung, bezogen auf die Gesamtmasse der Zusammensetzung, vorzugsweise 20 bis 50 Gew.-% und am besten 15 bis 45 Gew.-%.
  • Unter der nichtflüchtigen Ölphase versteht man gemäß der Erfindung eine nichtflüchtige Ölphase, die für eine pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung geeignet ist. Nichtflüchtige Öle besitzen im Allgemeinen bei 25°C eine Viskosität größer als ungefähr 10 Centipoise und können bei 25°C eine Viskosität von bis zu 1 000 000 Centipoise erreichen. Das nichtflüchtige Öl kann aus einer großen Vielzahl synthetischer oder natürlicher Öle, Silicone oder organischer Verbindungen bestehen, von denen zur Veranschaulichung eine nicht erschöpfende Liste angegeben wird.
  • (a) Ester
  • Die Beispiele für das gemäß der Erfindung verwendbare nichtflüchtige Öl beinhalten Ester der Formel RCO-OR', dabei stehen R und R', seien sie identisch oder verschieden, für eine lineare oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Alkoxycarbonyloxyalkylkette mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen. Die Beispiele für derartige Ester beinhalten Isotridecylisononanoat, PEG-4-diheptanoat, Isostearylneopentanoat, Tridecylneopentanoat, Cetyloctanoat, Cetylpalmitat, Cetylricinoleat, Cetylstearat, Cetylmyristat, Kokosöldicaprylat/caprat, Decylisostearat, Isodecyloleat, Isodecylneopentanoat, Isohexylneopentanoat, Octylpalmitat, Dioctylmalat, Tridecyloctanoat, Myristylmyristat, Octadodecanol.
  • (b) Fettsäureglycerylester
  • Das Öl kann gleichermaßen Fettsäureester natürlicher Fettsäuren oder Triglyceride tierischen oder pflanzlichen Ursprungs umfassen. Diese Beispiele beinhalten Ricinusöl, Lanolinöl, Triisocetylcitrat, Triglyceride mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, Capryl-/Caprinsäure-Triglyceride, Kokosnussöl, Maisöl, Baumwollöl, Leinöl, Nerzöl, Olivenöl, Palmöl, Illipé-Butter, Rapsöl, Sojaöl, Sonnenblumenöl, Nussöl und entsprechende.
  • (c) Fettsäureglyceride
  • Ebenso geeignete Öle sind synthetische oder halbsynthetische Glyceridester, wie Fettsäuremono-, -di-, -triglyceride, welche natürliche, modifizierte Öle oder Fette sind, zum Beispiel Glycerylstearat, Glyceryldiole at, Glyceryldistearat, Glyceryltrioctanoat, Glyceryldistearat, Glyceryllinoleat, Glycerylmyristat, Glycerylisostearat, PEG-Ricinus, PEG-Glyceryloleat, PEG-Glycerylstearat und entsprechende.
  • (d) Nichtflüchtige Kohlenwasserstoffe
  • Gleichermaßen sehr gut für die erfindungsgemäße Zusammensetzung als nichtflüchtige Lösemittel geeignet sind nichtflüchtige Kohlenwasserstoffe, wie Paraffine, Isoparaffine, Mineralöle und entsprechende.
  • (e) Guerbet-Ester
  • Guerbet-Ester sind Ester, die aus der Reaktion eines Guerbet-Alkohols der allgemeinen Formel:
    Figure 00120001
    und einer Carbonsäure der allgemeinen Formel stammen: R3COOH oder HOOC-R3-COOH, wobei R1 und R2 identisch oder unterschiedlich sein können und für einen Alkylrest mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen und R3 für einen substituierten oder unsubstituierten Fettsäurerest, wie eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkyl- oder Alkenkette mit 1 bis 50 Kohlenstoffatomen oder für einen Phenylrest, der mit einem Halogen, einem Hydroxy-, Carboxy- oder Hydroxyalkylcarbonylrest substituiert sein kann, stehen können.
  • Die oben erwähnten Guerbet-Alkohole und insbesondere diejenigen vom Typ Octyldodecanol, die unter der Bezeichnung Eutanol G vermarktet werden, sind gleichermaßen für die erfindungsgemäße Zusammensetzung geeignet.
  • Die Verbindungen, die die Ölphase der Zusammensetzung gemäß der Erfindung bilden, sind vorzugsweise Capryl-/Caprinsäure-Triglyceride, die unter der Bezeichnung Miglyol 812 vermarktet werden, Cetearylisononanoat, das unter der Bezeichnung Cetiol SN vermarktet wird, und pflanzliche Öle (Süßmandelöl, Sesamöl, Weizenkeimöl, Olivenöl, Jojoba-öl...), die alleine oder als Gemisch verwendet werden können.
  • Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung gemäß der Erfindung Miglyol 812. Triglyceride sind nämlich ein Bestandteil der Haut, sie bilden zusammen mit Ceramiden, Cholesterol und Phospholipiden einen Teil der natürlichen Hautfette. Sie lagern sich in den unteren Schichten der Epidermis ein und wirken dem Feuchtigkeitsverlust der Haut entgegen. Die Schutzschicht der Haut wird auf spezifische und dauerhafte Weise regeneriert.
  • «Medium chain triglycertdes», zu denen das verwendete Miglyol 812 zählt, setzen sich aus Capryl(C8)- und Caprin(C10)-Fettsäuren zusammen, die aus Kokosnuss- oder Palmkernöl gewonnen werden. Ihre wichtigsten Eigenschaften sind:
    • – Emollientium mit geringer Viskosität, verbessert die Verteilung auf der Haut,
    • – lipophiles Lösemittel für den Wirkstoff, dringt schnell in die Haut ein und begünstigt die Penetration des Wirkstoffs, und
    • – fühlt sich bei der Anwendung nicht wie ein Fett an, hinterlässt keine Fettrückstände.
  • Es wird insbesondere empfohlen, bei Krankheiten wie Psoriasis Emollientien zu verwenden.
  • Emollientien tragen dazu bei, Psoriasisplaques Feuchtigkeit zuzuführen und sie zu lindern.
  • Werden beispielsweise Alkohol oder flüchtiges Lösemittel in hohen Konzentrationen eingesetzt, kann ein brennendes Gefühl Patienten mit sehr empfindlicher Haut stören.
  • Die Verwendung von Lipiden als Emollientien, um diesem Gefühl einer Reizung entgegenzuwirken, gestattet die normale Funktion der Schutzschicht der Haut wiederherzustellen und sie vor äußeren Einflüssen zu schützen.
  • Vorteilhafterweise enthält die Zusammensetzung gemäß der Erfindung 1 bis 80 Gew.-% Ölphase, bezogen auf die Gesamtmasse, vorzugsweise 20 bis 60 Gew.-% und am besten 30 bis 45 Gew.-%.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung ferner Antioxidationsmittel wie DL-α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, Propylgallat, Superoxid-Dismutase, Ubichinol oder verschiedene Metallchelatbildner. Die Antioxidationsmittel, die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorzugsweise verwendet werden, sind DL-α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung außerdem einen Silicongummi. Die Anmelderin hat nämlich überraschenderweise festgestellt, dass eine Zusammensetzung, die einen Silicongummi in einer unten angegebenen Konzentra tion enthält, eine schnellere Penetration des Wirkstoffes durch die verschiedenen Hautschichten aufweist.
  • Unter Silicongummi versteht man die dem Fachmann bekannten Silicongummis und insbesondere jene, die in der hier als Referenz angegebenen Patentanmeldung EP 0 966 972 beschrieben sind. Gemäß dieser bevorzugten Ausführungsform der Zusammensetzung gemäß der Erfindung, wird der Silicongummi in einer Konzentration von 0,001 bis 3 Gew.-% und vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-% eingesetzt. Dow Corning vertreibt ein Produkt, das unter dem Namen DC Silmogen Carrier verkauft wird und das sich aus 99% Hexamethyldisiloxan und aus 1% Silicongummi zusammensetzt, ein Produkt, das vorteilhafterweise in einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung verwendet werden kann.
  • Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch grenzflächenaktive Stoffe enthalten. Gemäß der Erfindung verwendbare grenzflächenaktive Stoffe sind vom Typ eines anionischen grenzflächenaktiven Stoffes, wie Carboxylate und insbesondere Seifen, Alkylarylsulfonate, Alkylethersulfonate, Alkylsulfonate, Alkoholsulfonate. Im Besonderen sind die Anionen dieser grenzflächenaktiven Stoffe an ein Kation gebunden, wie Natrium- oder Kaliummetallkationen. Die bevorzugten erfindungsgemäßen grenzflächenaktiven Stoffe sind auch grenzflächenaktive Stoffe vom Typ Polysorbat und Poloxamer.
  • Vorzugsweise sind die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten grenzflächenaktiven Stoffe Natriumlaurylsulfat, Polysorbate 80 (TWEEN 80 der Firma Unigema) und Poloxamer 124 (SYNPERONIC PEL44 der Firma Unigema).
  • Der pharmazeutisch akzeptable Träger gemäß der Erfindung muss so ausgewählt werden, dass die vorteilhaften Eigenschaften, die mit der vorliegenden Erfindung verknüpft sind, nicht oder nicht wesentlich durch die beabsichtigte Zugabe verändert werden. Der Träger kann sich aus einem einzigen Trägerstoff, wie einem Lösemittel, oder aus einem Gemisch von Trägerstoffen, so wie sie für die Formulierung von Emulsionen verwendet werden, zusammensetzen. Als nicht begrenzende Beispiele für Trägerstoffe, die allein oder als Mischung verwendet werden können, können Wasser, Lösemittel, Verdünnungsmittel und jeder für die Formulierung einer Emulsion, einer Milch, eines Gels, einer Salbe, einer schäumenden Zusammensetzung verwendbare Trägerstoff genannt werden. Diese Trägerstoffe sind Verbindungen, die üblicherweise in pharmazeutischen Rezepturen verwendet werden. Vorzugsweise sind die Trägerstoffe gemäß der Erfindung Wasser, Alkohole, Polyole, Ether, Ester, Aldehyde, Ketone, Fettsäuren und Fettalkohole, Fettsäureester. Noch besser ist ein Alkohol wie Ethanol als Trägerstoff.
  • In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung enthält die Zusammensetzung gemäß der Erfindung in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger:
    • a) 0,0001 bis 0,1% Clobetasolpropionat;
    • b) 0,00001 bis 0,1% Calcitriol;
    • c) 5 bis 60% Ethanol;
    • d) 10 bis 60% flüchtiges Silicon;
    • e) 1 bis 80% einer Ölphase, zusammengesetzt aus einem oder mehreren Ölen, die unter Capryl-/Caprin-Triglyceriden, Cetearylisononanoat und pflanzlichen Ölen ausgewählt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Zusammensetzung gemäß der Erfindung in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger:
    • a) 0,001 bis 0,05% Clobetasolpropionat;
    • b) 0,0002 bis 0,0005% Calcitriol;
    • c) 10 bis 40% Ethanol;
    • d) 15 bis 45% flüchtiges Silicon;
    • e) 30 bis 45% einer Ölphase, zusammengesetzt aus einem oder mehreren Ölen, die unter Capryl-/Caprin-Triglyceriden, Cetearylisononanoat und pflanzlichen Ölen ausgewählt werden.
  • Die bevorzugte Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist also eine bei Raumtemperatur flüssige Zusammensetzung, die vorzugsweise zerstäubbar ist und in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält:
    • a) eine therapeutisch wirksame Menge von Clobetasolpropionat in solubilisierter Form;
    • b) eine therapeutisch wirksame Menge von Calcitriol in solubilisierter Form;
    • c) eine alkoholische Phase;
    • d) mindestens ein flüchtiges Silicon;
    • e) eine nichtflüchtige Ölphase, die aus einem oder mehreren Ölen besteht;
    • f) ein Antioxidationsmittel;
    • g) einen Silicongummi.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann darüber hinaus inerte Zusätze oder Kombinationen dieser Zusätze enthalten, so wie:
    • – Netzmittel;
    • – geschmacksverbessernde Stoffe;
    • – Konservierungsstoffe, so wie para-Hydroxybenzoesäureester;
    • – Stabilisatoren;
    • – feuchtigkeitsregulierende Stoffe;
    • – pH-Regulatoren;
    • – Stoffe, die den osmotischen Druck modifizieren;
    • – Emulgatoren;
    • – UV-A und UV-B-Filter;
    • – penetrationsfördernde Stoffe;
    • – synthetische Polymere.
  • Selbstverständlich wird der Fachmann darauf achten, die etwaige(n), der Zusammensetzung hinzuzufügende(n) Verbindung(en) derart auswählen, dass die vorteilhaften Eigenschaften, die mit der vorliegenden Erfindung verknüpft sind, nicht oder nicht wesentlich durch die beabsichtigte Zugabe verändert werden.
  • Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist insbesondere für die Behandlung der Haut und der Schleimhäute vorgesehen, sie ist zerstäubbar und einer Konfektionierung als Spray angepasst.
  • Das Spray kann durch konventionelle, dem Fachmann bekannte Mittel erhalten werden. Die Zusammensetzung kann zum Beispiel durch einen mechanischen Zerstäuber, der die Zusammensetzung aus einem Behälter, Flakon oder dergleichen pumpt, zerstäubt werden. Ebenso kann die Zusammensetzung durch ein Gas zerstäubt werden, so wie es dem Fachmann bekannt ist. Konventionelle Treibgase wie Luft oder Kohlenwasserstoffe sind effizient, solange sie nicht mit der Zusammensetzung Wechselwirken. Die Zusammensetzung dringt durch eine Düse, die direkt auf den erwünschten Anwendungsort gerichtet werden kann. Die Düse kann gemäß der Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, derart ausgewählt werden, dass die Zusammensetzung in zerstäubter Form oder in der Form eines Strahls kleiner Tropfen angewendet wird. Gemäß des ausgewählten pharmazeutischen Wirkstoffs muss der Zer stäubungsmechanismus gewährleisten, dass stets die gleiche Menge des Wirkstoffs freigesetzt wird. Die Mechanismen, die es erlauben, die durch das Spray freizusetzende Menge an Zusammensetzung zu kontrollieren, sind dem Fachmann gleichermaßen bekannt. Zum Beispiel kann die Menge an Treibgas so berechnet werden, dass eine genaue Menge des gewünschten Produkts versprüht wird.
  • Für die Zusammensetzung gemäß der Erfindung verwendet man vorzugsweise einen Zerstäuber- und Dosierflakon, dessen Eigenschaften bezüglich der Anwendungsfläche und der Dosis kontrollierbar und reproduzierbar sind. Der verwendete Zerstäuber kann beispielsweise aus einem Flakon, der mit einem 25 μL-Dosierventil versehen ist, bestehen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von:
    • – dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung in Zusammenhang stehen, die auf der Differenzierung und/oder Proliferation beruht, insbesondere zur Behandlung von Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorpher Akne, Acne rosaceae, nudolocystischer Akne, Acne conglobata, Acne senilis, sekundären Akneformen, wie Acne solaris, Acne medicamentosa oder Acne professionalis,
    • – Ichthyosen, ichthyosiformen Zuständen, der Darier-Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplasien und leukoplasiformen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhaut (buccal),
    • – dermatologischen Erkrankungen mit einer entzündlichen immunoallergischen Komponente, mit oder ohne Störung der Zellproliferation, insbesondere Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, Psoriasis arthropathica, Atopie de Haut, wie Ekzemen, respiratorischer Atopie oder Hypertrophie des Zahnfleisches,
    • – Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die benigne oder maligne und gegebenenfalls viralen Ursprungs sein können, insbesondere Verruca vulgaris, Verrucae plana und Epidermodysplasia verruciformis, oralen oder floriden Papillomatosen, T-Lymphom,
    • – Proliferationen, die durch UV-Strahlung induziert sein können, insbesondere Epithelioma basocellulare und spinocellulare,
    • – präkanzerösen Hautläsionen, insbesondere Keratoakanthomen,
    • – Immundermatosen, insbesondere Lupus erythematodes,
    • – bullösen Immunerkrankungen,
    • – Collagenerkrankungen, insbesondere Sklerodermie,
    • – dermatologischen oder allgemeinen Erkrankungen mit immunologischer Komponente,
    • – Hautstörungen, die durch eine UV-Exposition verursacht werden, Hautalterung, die lichtinduziert oder altersbedingt sein kann, oder Pigmentierungen und aktinischen Keratosen oder allen anderen Erkrankungen, die mit der altersbedingten oder aktinischen Alterung zusammenhängen, insbesondere Xerosis,
    • – Funktionsstörungen der Talgdrüsen, insbesondere Hyperseborrhoe bei Akne, Seborrhoe simplex oder seborrhoische Dermatitis,
    • – Störungen der Wundheilung oder Dehnungsstreifen,
    • – Pigmentierungsstörungen, wie Hyperpigmentierung, Melasma, Hypopigmentierung oder Vitiligo,
    • – Störungen des Lipidstoffwechsels, wie Adipositas, Hyperlipidämie, nichtinsulinpflichtigem Diabetes oder X-Syndrom,
    • – entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis,
    • – kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen,
    • – Alopezie unterschiedlicher Ursache, insbesondere durch Chemotherapie oder Bestrahlung hervorgerufener Alopezie,
    • – Störungen des Immunsystems, wie Asthma, Diabetes Typ I, multipler Sklerose oder anderen selektiven Funktionsstörungen des Immunsystems, oder
    • – Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, wie Arteriosklerose oder Bluthochdruck.
  • Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Verwendung einer Zusammensetzung, so wie sie weiter oben definiert wurde, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von Psoriasis vorgesehen ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der Zusammensetzung enthält diese 0,025% Clobetasol-17-propionat und 0,0003% Calcitriol in Gegenwart von Ethanol und wird für die Herstellung eines Medikaments verwendet, das zur Behandlung von Psoriasis vorgesehen ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Verhältnis flüchtiges Lösemittel/nichtflüchtige Phase derart optimiert, dass ein schnelles Verdampfen der Lösemittel, was für die Penetration der Wirkstoffe günstig ist, erhalten bleibt, aber ein ausreichender Anteil an nichtflüchtiger Phase vorhanden ist, um der Zusammensetzung Substanz zu verleihen und es somit zu erlauben, das Produkt länger auf der Haut verweilen zu lassen, was die Erweichung verbessert. Das Verhältnis flüchtiges Lösemittel/nichtflüchtige Phase reicht vorzugsweise von 1 bis 2,5.
  • Die folgenden Beispiele zeigen auf nicht erschöpfende Weise Beispiele für die Formulierung der Zusammensetzung gemäß der Erfindung, wie auch Ergebnisse bezüglich der chemischen und physikalischen Stabilität.
  • Beispiel 1: Stabilitätstest für Calcitriol in verschiedenen Öl- und/oder Alkoholphasen
  • Die Stabilitätsdaten für Calcitriol wurden für verschiedene Trägerstoffe bestimmt, darunter Ethanol 100, eine Mischung aus Ethanol 100 (75%)/Cyclomethicon 5 (25%) oder Öle wie Miglyol 812 und Cetiol SN.
  • a) Stabilität von Calcitriol in Ethanol
  • Lösung von Calcitriol 30 ppm in qsp 100% absolutem Ethanol in Gegenwart von 0,02% BHT. Quantitative Analyse durch HPLC mit Standardsubstanz.
  • Es wird festgesetzt, dass die Zusammensetzung zur Startzeit (T0) 100% Calcitriol enthält.
  • Gemessene Konzentration von Calcitriol in %, bezogen auf T0:
    Stabilitätsbedingungen T 1 Woche T 2 Wochen T 3 Wochen T 4 Wochen
    –18°C 100,9% 100,5% 99,5% 99,5%
    +4°C 97,7% 98,6% 98,1% 97,7%
    +30°C / 93,4% / 93,0%
  • Diese Ergebnisse belegen die hohe Stabilität von Calcitriol in Ethanol.
  • b) Stabilität von Calcitriol in Ethanol/Cyclopentasiloxan
  • Lösung von Calcitriol 30 ppm in qsp 75% absolutem Ethanol + 25% Cyclopentasiloxan in Gegenwart von 0,02% BHT.
  • Quantitative Analyse durch HPLC mit Standardsubstanz.
  • Es wird festgesetzt, dass die Zusammensetzung zur Startzeit (T0) 100% Calcitriol enthält.
  • Gemessene Konzentration von Calcitriol in %, bezogen auf T0:
    Stabilitätsbedingungen T 2 Wochen T 3 Wochen T 4 Wochen
    –18°C 100,4% 101,3% 99,2%
    +4°C 99,2% 99,6% 97,5%
    +30°C 93,8% / 93,3%
  • Diese Ergebnisse belegen die hohe Stabilität von Calcitriol in der Mischung Ethanol/Cyclopentasiloxan.
  • c) Stabilität von Calcitriol in Miglyol 812 (Caprylic/capric triglycerides)
  • Lösung von Calcitriol 30 ppm in qsp 100% Miglyol 812 in Gegenwart von 0,4% BHT. Quantitative Analyse durch HPLC mit Standardsubstanz.
  • Es wird festgesetzt, dass die Zusammensetzung zur Startzeit (T0) 100% Calcitriol enthält.
  • Gemessene Konzentration von Calcitriol in %, bezogen auf T0:
    Stabilitätsbedingungen T 2 Wochen T 4 Wochen
    +4°C 98,3% 105,2%
    RT 95,1% 98,0%
    +40°C 91% 93,8%
  • Diese Ergebnisse belegen die hohe Stabilität von Calcitriol in Miglyol 812.
  • d) Stabilität von Calcitriol in Cetiol SN (Cetearylisononanoat)
  • Lösung von Calcitriol 30 ppm in qsp 100% Cetiol SN (Cetearylisononanoat) in Gegenwart von 0,4% BHT. Quantitative Analyse durch HPLC mit Standardsubstanz.
  • Es wird festgesetzt, dass die Zusammensetzung zur Startzeit (T0) 100% Calcitriol enthält.
  • Gemessene Konzentration von Calcitriol in %, bezogen auf T0:
    Stabilitätsbedingungen T 2 Wochen T 4 Wochen
    +4°C 98,6% 98,1%
    RT 98,7% 98,4%
    +40°C 99,0% 98,9%
  • Diese Ergebnisse belegen die hohe Stabilität von Calcitriol in Cetiol SN.
  • Beispiel 2: Herstellungsverfahren der Zusammensetzungen der nachfolgenden Beispiele
  • Die Herstellung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung erfolgt bei Raumtemperatur, unter dem Abzug und unter inaktinischem Licht.
  • Das Antioxidationsmittel, Calcitriol und den Alkohol in einen Flakon geben, solange rühren, bis das Calcitriol vollkommen gelöst ist.
  • Dann das Clobetasolpropionat zugeben, weiter rühren bis das Clobetasolpropionat gelöst ist.
  • Sobald beide Wirkstoffe vollkommen gelöst sind, die restlichen Bestandteile der Rezeptur nacheinander zugeben.
  • Weiter rühren lassen, bis die Mischung vollkommen homogen ist.
  • Beispiel 3
  • BESTANDTEILE %
    2-PROPANOL Qs 100
    DL ALPHA TOCOPHEROL 0,05
    CALCITRIOL 0,0003
    CLOBETASOL 17-PROPIONAT 0,001
    CETEARYL ISONONANOAT 40
    1,2-PROPANDIOL 10
    DIMETHICONOL UND HEXAMETHYLDISILOXAN 35
    Es wird so vorgegangen, wie bereits in Beispiel 2 beschrieben.
    Man erhält eine farblose flüssige Lösung.
  • Beispiel 4
  • a) Zusammensetzung
  • BESTANDTEILE %
    ETHANOL ABSOLUT QS 100
    BUTYLHYDROXYTOLUOL 0,04
    CALCITRIOL 0,0009
    CLOBETASOL-17-PROPIONAT 0,025
    MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDES 30
    DIMETHICONOL UND HEXAMETHYLDISILOXAN 40
    Es wird so vorgegangen, wie bereits in Beispiel 2 beschrieben.
    Man erhält eine farblose flüssige Lösung.
  • b) Physikalische Stabilität der Zusammensetzung
  • Die physikalische Stabilität der Rezepturen wird durch makroskopische und mikroskopische Beobachtung der Rezeptur bei Raumtemperatur und bei 4°C nach 2, 4, 8, 12 Wochen bestimmt. Die makroskopische Beobachtung bei Raumtemperatur gestattet eine Gewährleistung der physikalischen Integrität der Produkte, die mikroskopische Beobachtung gestattet es zu verifizieren, dass sich keine Rekristallisation der gelösten Wirkstoffe ereignet.
  • Durch die Beobachtung bei 4°C wird verifiziert, dass die gelösten Wirkstoffe nicht rekristallisieren. Eigenschaften bei T0 Makroskopisches Erscheinungsbild: farblose, flüssige Lösung Mikroskopisches Erscheinungsbild: keine Calcitriol- oder Clobetasol-17-propionatkristalle vorhanden.
    Zeit → Stabilitätsbedingungen ↓ T 1M T 2M T 3M
    RT entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen
    +4°C entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen
  • c) Chemische Stabilität der Zusammensetzung
  • – Stabilität von Calcitriol: Quantitative Analyse des Wirkstoffs durch HPLC mit externer Kalibrierung
    Zeit → Stabilitätsbedingungen ↓ T 0 T 1M T 2M T 3M
    RT 104,2% 105,9% 105% 105,3%
  • – Stabilität von Clobetasol-17-propionat: Quantitative Analyse des Wirkstoffs durch HPLC mit interner Kalibrierung
    Zeit → Stabilitätsbedingungen ↓ T 0 T 1M T 2M T 3M
    RT 98,8% 102% 100,20% 98%
  • Beispiel 5
  • a) Zusammensetzung:
  • BESTANDTEILE %
    ETHANOL ABSOLUT QS 100
    BUTYLHYDROXYTOLUOL 0,04
    CALCITRIOL 0,0009
    CLOBETASOL-17-PROPIONAT 0,025
    MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDES 45
    DIMETHICONOL UND HEXAMETHYLDISILOXAN 25
    Gleiche Vorgehensweise, wie bereits in Beispiel 2 beschrieben.
    Man erhält eine farblose, flüssige Lösung.
  • b) Physikalische Stabilität der Zusammensetzung:
  • Spezifikationen bei T0 Makroskopisches Erscheinungsbild: farblose, flüssige Lösung Mikroskopisches Erscheinungsbild: keine Calcitriol- oder Clobetasol-17-propionatkristalle vorhanden.
    Zeit → Stabilitätsbedingungen ↓ T 1M T 2M T 3M
    RT entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen
    +4°C entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen
  • c) Chemische Stabilität der Zusammensetzung
  • Stabilität von Calcitriol: Quantitative Analyse des Wirkstoffs durch HPLC mit externer Kalibrierung
    Zeit → Stabilitätsbedingungen ↓ T 0 T 1M T 2M T 3M
    RT 103,6% 104,8% 103,5% 106,30%
  • Stabilität von Clobetasol-17-propionat: Quantitative Analyse des Wirkstoffs durch HPLC mit interner Kalibrierung
    Zeit → Stabilitätsbedingungen ↓ T 0 T 1M T 2M T 3M
    RT 108,1% 111% 108,8% 106,20%
  • Beispiel 6
  • a) Zusammensetzung:
  • BESTANDTEILE
    ETHANOL ABSOLUT QS 100
    BUTYLHYDROXYTOLUOL 0,04
    CALCITRIOL 0,0003
    CLOBETASOL-17-PROPIONAT 0,025
    MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDES 45
    DIMETHICONOL UND HEXAMETHYLDISILOXAN 25
    Gleiche Vorgehensweise, wie bereits in Beispiel 2 beschrieben.
  • Beispiel 7
  • BESTANDTEILE %
    ETHANOL ABSOLUT QS 100
    MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDE 37
    BUTYLHYDROXYTOLUOL 0,04
    CALCITRIOL 0,0003
    CLOBETASOL-17-PROPIONAT 0,025
    DIMETHICONOL UND HEXAMETHYLDISILOXAN 40
    Es wird so vorgegangen, wie in Beispiel 2 beschrieben.
    Man erhält eine farblose, flüssige Lösung.
  • Beispiel 8: Physikalische Stabilität der Zusammensetzung gemäß Beispiel 7
  • Die physikalische Stabilität der Rezepturen wird durch makroskopische und mikroskopische Beobachtung der Rezeptur bei Raumtemperatur, bei 4°C und bei 40°C nach 2, 4, 8, 12 Wochen bestimmt.
  • Die makroskopische Beobachtung bei Raumtemperatur gestattet eine Gewährleistung der physikalischen Integrität der Produkte, die mikroskopische Beobachtung gestattet es zu verifizieren, dass sich keine Rekristallisation der gelösten Wirkstoffe ereignet.
  • Durch die Beobachtung bei 4°C wird verifiziert, dass die gelösten Wirkstoffe nicht rekristallisieren.
  • Durch die Beobachtung bei 40°C wird die Integrität des fertigen Produktes geprüft. Spezifikationen bei T 0 Makroskopisches Erscheinungsbild: farbloses bis schwach gelbes, flüssiges Spray. Mikroskopisches Erscheinungsbild: keine Calcitriol- oder Clobetasol-17-propionatkristalle vorhanden.
    Zeit → Stabilitätsbedingungen ↓ T 1M T 2M T 3M
    RT entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen
    +4°C entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen
  • Beispiel 9: Chemische Stabilität der Wirkstoffe innerhalb der Zusammensetzung gemäß Beispiel 7
  • Stabilität von Calcitriol
    Zeit → Stabilitätsbedingungen ↓ T 0 T 1M T 2M T 3M
    RT 101,2% 106,4% 107,6% 107,4%
  • Stabilität von Clobetasol-17-propionat
    Zeit → Stabilitätsbedingungen ↓ T 0 T 1M T 2M T 3M
    RT 96,4% 97,1% 98,4% 97,9%
  • Beispiel 10
  • BESTANDTEILE %
    ETHANOL ABSOLUT QS 100
    MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDE 17
    BUTYLHYDROXYTOLUOL 0,04
    CALCITRIOL 0,0003
    CLOBETASOL-17-PROPIONAT 0,025
    DIMETHICONOL UND HEXAMETHYLDISILOXAN 70
    Es wird so vorgegangen, wie in Beispiel 2 beschrieben.
    Man erhält eine flüssige, farblose Flüssigkeit.
  • Beispiel 11
  • BESTANDTEILE %
    ETHANOL ABSOLUT QS 100
    MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDE 17
    BUTYLHYDROXYTOLUOL 0,04
    CALCITRIOL 0,0003
    CLOBETASOL-17-PROPIONAT 0,01
    DIMETHICONOL UND HEXAMETHYLDISILOXAN 70
    Es wird so vorgegangen, wie in Beispiel 2 beschrieben.
    Man erhält eine flüssige, farblose Flüssigkeit.
  • Beispiel 12
  • BESTANDTEILE %
    ETHANOL ABSOLUT QS 100
    MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDE 17
    BUTYLHYDROXYTOLUOL 0,04
    CALCITRIOL 0,0003
    CLOBETASOL-17-PROPIONAT 0,05
    DIMETHICONOL UND HEXAMETHYLDISILOXAN 70
    Es wird so vorgegangen, wie in Beispiel 2 beschrieben.
    Man erhält eine flüssige, farblose Flüssigkeit.
  • Beispiel 13: In-vitro-Studie über die Freisetzung/Penetration des Wirkstoffs Clobetasol-17-propionat enthalten in 3 verschiedenen Zusammensetzungen, davon eine erfindungsgemäß, auf der/in die menschliche Haut
  • Es gilt die Hautpenetration des Wirkstoffs vorliegend in verschiedenen Rezepturen nach sechzehnstündiger Anwendung auf menschlicher Haut in vitro zu quantifizieren.
  • Getestete Zusammensetzungen:
    • – Emolliente Creme Temovate® mit 0,05 % (w/w) Clobetasol-17-propionat
    • – Creme Temovate® mit 0,05 % (w/w) Clobetasol-17-propionat
    • – Zusammensetzung gemäß der Erfindung mit folgender Rezeptur A:
  • BESTANDTEILE %
    ETHANOL ABSOLUT QS 100
    MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDE 17
    BUTYLHYDROXYTOLUOL 0,04
    CALCITRIOL 0,0003
    CLOBETASOL-17-PROPIONAT 0,05
    DIMETHICONOL UND HEXAMETHYLDISILOXAN 70
  • Die Cremes Temovate® werden von der Firma GLAXOSMITHKLINE vermarktet.
  • Experimentelle Bedingungen: Die Bestimmung der Absorption durch die Haut erfolgt mithilfe von Diffusionszellen, die aus zwei Bereichen, die durch menschliche Haut getrennt sind, bestehen. Die Rezepturen wurden ohne Okklusion mit einer Anwendungsdauer von 16 Stunden angewendet. Es wurden 10 mg der Rezeptur pro cm2 angewendet (d. h. 10 Mikrogramm Clobetasol-17-propionat). Während der Dauer des Experiments hat die Haut Kontakt zu einer Rezeptorflüssigkeit, die in Abhängigkeit von der Zeit nicht erneuert wird (statischer Modus). Die Experimente wurden mit 3 Hautproben, die von 3 verschiedenen Spender stammten, durchgeführt. Am Ende der Anwendungsdauer wird der Überschuss auf der Oberfläche entfernt und die Verteilung von Clobetasol-17-propionat in den verschiedenen Bereichen der Haut und der Rezeptorflüssigkeit wird bestimmt. Die Konzentrationen von Clobetasol-17-propionat wurden mittels einer HPLC/MS/MS-Methode bestimmt, die dem Fachmann allgemein bekannt ist. (LQ: 1 ng mL–1).
  • Die Ergebnisse sind in %, bezogen auf die angewendete Dosis, angegeben (Durchschnitt +/– Abweichung) und sind in folgender Tabelle angegeben.
    Rezeptur Gesamte penetrierte Menge
    Emolliente Creme Temovate Mean 5,00
    SEM 1,34
    Creme Temovate Mean 8,43
    SEM 0,79
    Zusammensetzung A Mean 13,03
    SEM 5,80
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Menge an Clobetasol, die bei der Zusammensetzung gemäß der Erfindung penetriert ist, größer ist, als die Menge, die bei den Cremes Temovate penetriert ist.

Claims (15)

  1. Zusammensetzung, die in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält: a) eine therapeutisch wirksame Menge von Clobetasolpropionat in solubilisierter Form; b) eine therapeutisch wirksame Menge von Calcitriol in solubilisierter Form; c) eine alkoholische Phase; d) mindestens ein flüchtiges Silicon; e) eine nichtflüchtige Ölphase, die aus einem oder mehreren Ölen besteht; dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung bei Raumtemperatur flüssig ist.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung zerstäubbar ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der alkoholischen Phase um Ethanol handelt.
  4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das flüchtige Silicon Hexamethyldisiloxan ist.
  5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Ölphase ein oder mehrere Öle enthält, die unter den Capryl/Caprinsäure-Triglyceriden, Cetearylisononanoat und pflanzlichen Ölen ausgewählt sind.
  6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält: a) 0,001 bis 0,05% Clobetasolpropionat; b) 0,0002 bis 0,0005% Calcitriol; c) 10 bis 40% Ethanol; d) 15 bis 45% flüchtiges Silicon; e) 30 bis 45% einer Ölphase, die aus einem oder mehreren Ölen besteht, die unter den Capryl/Caprinsäure-Triglyceriden, Cetearylisononanoat und pflanzlichen Ölen ausgewählt sind.
  7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie auch ein Antioxidationsmittel enthält.
  8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Antioxidationsmittel unter DL-α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol und Butylhydroxytoluol ausgewählt ist.
  9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie auch einen Silicongummi enthält.
  10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie enthält: a) eine therapeutisch wirksame Menge von Clobetasolpropionat in solubilisierter Form; b) eine therapeutisch wirksame Menge von Calcitriol in solubilisierter Form; c) eine alkoholische Phase; d) mindestens ein flüchtiges Silicon; e) eine nichtflüchtige Ölphase, die aus einem oder mehreren Ölen besteht; f) ein Antioxidationsmittel; g) einen Silicongummi.
  11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie ferner einen grenzflächenaktiven Stoff enthält.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der grenzflächenaktive Stoff unter Natriumlaurylsulfat, Poloxameren und Polysorbaten ausgewählt ist.
  13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen penetrationsfördernden Stoff enthält.
  14. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 für die Herstellung eines Arzneimittels, das für die Behandlung der folgenden Erkrankungen vorgesehen ist: – dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung in Zusammenhang stehen, die auf der Differenzierung und/oder Proliferation beruht, insbesondere zur Behandlung von Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorpher Akne, Acne rosaceae, nudolocystischer Akne, Acne conglobata, Acne senilis, sekundären Akneformen, wie Acne solaris, Acne medicamentosa oder Acne professionalis, – Ichthyosen, ichthyosiformen Zustanden, der Darier-Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplasien und leukoplasiformen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhaut (buccal), – dermatologischen Erkrankungen mit einer entzündlichen immunoallergischen Komponente, mit oder ohne Störung der Zellproliferation, insbesondere Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, Psoriasis arthropathica, Atopie de Haut, wie Ekzemen, respiratorischer Atopie oder Hypertrophie des Zahnfleisches, – Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die benigne oder maligne und gegebenenfalls viralen Ursprungs sein können, insbesondere Verruca vulgaris, Verrucae plana und Epidermodysplasia verruciformis, oralen oder floriden Papillomatosen, T-Lymphom, – Proliferationen, die durch UV-Strahlung induziert sein können, insbesondere Epithelioma basocellulare und spinocellulare, – präkanzerösen Hautläsionen, insbesondere Keratoakanthomen, – Immundermatosen, insbesondere Lupus erythematodes, – bullösen Immunerkrankungen, – Collagenerkrankungen, insbesondere Sklerodermie, – dermatologischen oder allgemeinen Erkrankungen mit immunologischer Komponente, – Hautstörungen, die durch eine UV-Exposition verursacht werden, Hautalterung, die lichtinduziert oder altersbedingt sein kann, oder Pigmentierungen und aktinischen Keratosen oder allen anderen Erkrankungen, die mit der altersbedingten oder aktinischen Alterung zusammenhängen, insbesondere Xerosis, – Funktionsstörungen der Talgdrüsen, insbesondere Hyperseborrhoe bei Akne, Seborrhoe simplex oder seborrhoische Dermatitis, – Störungen der Wundheilung oder Dehnungsstreifen, – Pigmentierungsstörungen, wie Hyperpigmentierung, Melasma, Hypopigmentierung oder Vitiligo, – Störungen des Lipidstoffwechsels, wie Adipositas, Hyperlipidämie, nichtinsulinpflichtigem Diabetes oder X-Syndrom, – entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis, – kanzerösen oder präkanzerösen Zustanden, – Alopezie unterschiedlicher Ursache, insbesondere durch Chemotherapie oder Bestrahlung hervorgerufener Alopezie, – Störungen des Immunsystems, wie Asthma, Diabetes Typ I, multipler Sklerose oder anderen selektiven Funktionsstörungen des Immunsystems, oder – Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, wie Arteriosklerose oder Bluthochdruck.
  15. Verwendung nach Anspruch 14 für die Herstellung einer Zusammensetzung, die zur Behandlung von Psoriasis vorgesehen ist.
DE602005003579T 2004-06-17 2005-06-15 Sprayzusammensetzung mit einer kombination aus calcitriol und clobetasolpropionat, einer alkoholischen phase, mindestens einer flüchtigen silikonphase und einer nichtflüchtigen öligen phase Active DE602005003579T3 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0406614 2004-06-17
FR0406614A FR2871697B1 (fr) 2004-06-17 2004-06-17 Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques, une phase alcoolique, au moins un silicone volatile et une phase huileuse non volatile
EP05777271A EP1765356B2 (de) 2004-06-17 2005-06-15 Sprayzusammensetzung mit einer kombination aus calcitriol und clobetasolpropionat, einer alkoholischen phase, mindestens einer flüchtigen silikonphase und einer nichtflüchtigen öligen phase
PCT/FR2005/001497 WO2006005845A1 (fr) 2004-06-17 2005-06-15 Composition sous forme de spray comprenant une association de calcitriol et de propionate de clobetasol, une phase alcoolique, au moins un silicone volatile et une phase huileuse non volatile

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE602005003579D1 DE602005003579D1 (de) 2008-01-10
DE602005003579T2 true DE602005003579T2 (de) 2008-10-23
DE602005003579T3 DE602005003579T3 (de) 2011-07-14

Family

ID=34946211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE602005003579T Active DE602005003579T3 (de) 2004-06-17 2005-06-15 Sprayzusammensetzung mit einer kombination aus calcitriol und clobetasolpropionat, einer alkoholischen phase, mindestens einer flüchtigen silikonphase und einer nichtflüchtigen öligen phase

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20050281750A1 (de)
EP (1) EP1765356B2 (de)
JP (1) JP2008502664A (de)
KR (1) KR20070024605A (de)
CN (1) CN1968703A (de)
AU (1) AU2005261572A1 (de)
BR (1) BRPI0510842A (de)
CA (1) CA2567742A1 (de)
DE (1) DE602005003579T3 (de)
ES (1) ES2299077T3 (de)
FR (1) FR2871697B1 (de)
MX (1) MXPA06014411A (de)
RU (1) RU2007101542A (de)
WO (1) WO2006005845A1 (de)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2867682B1 (fr) * 2004-03-22 2009-06-05 Galderma Res & Dev Composition pharmaceutique anhydre associant un agent silicone et un principe actif solubilise.
BRPI0511389A (pt) * 2004-06-17 2007-12-04 Galderma Sa composição e seu uso
FR2871700B1 (fr) * 2004-06-17 2006-11-17 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques, une phase alcoolique, et une phase huileuse
EP1901709A2 (de) * 2005-06-10 2008-03-26 Galderma S.A. Kontrollierte freisetzung eines arzneistoffs durch die haut auf der grundlage einer topischen zusammensetzung mit einem arzneistoff, einem filmbildenden silikon und wenigstens einem flüchtigen lösungsmittel
GB0526552D0 (en) 2005-12-29 2006-02-08 Morvus Technology Ltd New use
US20080031957A1 (en) * 2006-05-15 2008-02-07 Deluca Hector F Pulmonary delivery of 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and co-administration of parathyroid hormone or calcitonin
KR20090039833A (ko) * 2006-08-29 2009-04-22 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 비타민 ｄ 및 코르티코스테로이드를 포함하는 약학 조성물
US10265265B2 (en) * 2007-03-15 2019-04-23 Drug Delivery Solutions Limited Topical composition
EP1970048A1 (de) * 2007-03-15 2008-09-17 Drug Delivery Solutions Limited Polyaphron topische Zusammensetzung mit Vitamin D
EP2008651A1 (de) 2007-06-26 2008-12-31 Drug Delivery Solutions Limited Biologisch erodierbares Patch
US20090175810A1 (en) 2008-01-03 2009-07-09 Gareth Winckle Compositions and methods for treating diseases of the nail
US9050293B2 (en) * 2008-07-16 2015-06-09 Juventio, Llc Small molecule solubilization system
DK2473161T3 (en) 2009-08-31 2017-09-11 Dr Reddys Laboratories Ltd TOPICAL FORMULATIONS INCLUDING A STEROID
GB0919650D0 (en) * 2009-11-10 2009-12-23 Futura Medical Developments Ltd Pharmaceutical composition
US8039494B1 (en) 2010-07-08 2011-10-18 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Compositions and methods for treating diseases of the nail
DK2686017T3 (da) 2011-03-14 2019-10-07 Drug Delivery Solutions Ltd Oftalmisk sammensætning
CA2834301A1 (en) * 2011-05-02 2012-11-08 Lipidor Ab Treatment of psoriasis
CN112156097A (zh) 2013-05-29 2021-01-01 博格有限责任公司 使用维生素d预防或减轻化疗诱发的脱发
US9662394B2 (en) 2013-10-03 2017-05-30 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Stabilized efinaconazole compositions
JP6611014B2 (ja) 2013-11-22 2019-11-27 ボシュ ヘルス アイルランド リミテッド 抗感染方法、抗感染組成物、および抗感染装置
US20160184431A1 (en) * 2014-03-11 2016-06-30 Promius Pharma Llc Topical compositions comprising a corticosteroid
RU2018113280A (ru) 2015-09-16 2019-10-16 ДиЭфБи СОРИА, ЭлЭлСи Доставка наночастиц лекарственного средства и способы их использования
CN105193723A (zh) * 2015-10-23 2015-12-30 郑州泰丰制药有限公司 度骨化醇喷雾制剂及其制备方法
CN110636833B (zh) 2017-03-15 2024-07-09 Dfb索里亚有限责任公司 使用紫杉烷纳米颗粒治疗皮肤恶性肿瘤的局部疗法
WO2019178024A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Dfb Soria, Llc Topical therapy for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia (cin) and cervical cancer using nanoparticles of taxanes
EP3542788A1 (de) 2018-03-19 2019-09-25 MC2 Therapeutics Limited Topische zusammensetzung enthaltend calcipotriol und betamethason dipropionat

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4610978A (en) * 1983-03-22 1986-09-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions containing 1α-hydroxycholecalciferol for topical treatment of skin disorders and methods employing same
US4678663A (en) 1984-02-06 1987-07-07 Nuetrogena Corporation Hydroquinone composition having enhanced bio-availability and percutaneous adsorption
US4889845A (en) 1986-06-09 1989-12-26 American Cyanamid Company Vehicle for topical application of pharmaceuticals
JPH02145512A (ja) 1988-11-26 1990-06-05 Shin Etsu Chem Co Ltd 被膜形成型外用剤
FR2709131B1 (fr) * 1993-08-18 1995-11-10 Cilag Laboratoire Dispositif de distribution d'une substance thérapeutique ou cosmétique dont le véhicule inerte est un polydiorganosiloxane volatil, et composition destinée à être utilisée dans le dispositif.
US6538039B2 (en) * 1994-04-29 2003-03-25 Laboratoire L. Lafon Pharmaceutical dosage form for transdermal administration
FR2737118B1 (fr) 1995-07-28 1997-09-05 Oreal Composition dermatologique ou pharmaceutique, procede de preparation et utilisation
FR2740038B1 (fr) * 1995-10-20 1998-01-02 Lafon Labor Composition pour l'administration transdermique
FR2753626B1 (fr) * 1996-09-20 1998-11-06 Centre International De Rech Dermatologiques Galderma Cird Galderma Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion fluide h/e a forte teneur en glycol pro-penetrant
US6214318B1 (en) * 1997-10-02 2001-04-10 Oms Holdings Llc Aerosol ointment compositions for topical use
US5972920A (en) * 1998-02-12 1999-10-26 Dermalogix Partners, Inc. Formulation containing a carrier, active ingredient, and surfactant for treating skin disorders
EP0966972B1 (de) * 1998-06-18 2003-09-24 Dow Corning France S.A. Topische Zusammensetzung enthaltend Silicon-gummi
IT1302275B1 (it) 1998-09-25 2000-09-05 Giorgio Panin Formulazione di gel idrofobo a base di vitamina e acetato perapplicazione topica.
FR2787322B1 (fr) 1998-12-18 2002-10-18 Galderma Res & Dev Emulsion huile-dans-eau comprenant un agent actif micronise et un systeme emulsionnant approprie
DK3146969T3 (en) * 1999-04-23 2018-08-27 Leo Pharma As SALVE FOR TOPICAL TREATMENT OF PSORIASIS
DE10024413A1 (de) * 2000-05-19 2001-12-06 Mika Pharma Gmbh Pharmazeutische und/oder kosmetische Zubereitung
US6512072B1 (en) 2000-06-12 2003-01-28 Dow Corning Corporation Fast cure film forming formulation
EP1331927B1 (de) * 2000-10-27 2007-12-12 Leo Pharma A/S Topische zusammensetzung enthaltend mindestens ein vitamin d oder vitamin d analogon und mindestens ein corticosteroid
FR2856301B1 (fr) * 2003-06-23 2007-08-03 Galderma Res & Dev Composition sous forme de spray comprenant un actif pharmaceutique, au moins un silicone volatile et une phase non polaire non volatile
BRPI0511389A (pt) 2004-06-17 2007-12-04 Galderma Sa composição e seu uso
CA2567684A1 (en) † 2004-06-17 2005-12-29 Galderma S.A. Composition in the form of a spray comprising a combination of clobetasol propionate and calcitriol, an alcohol phase and an oily phase

Also Published As

Publication number Publication date
EP1765356B1 (de) 2007-11-28
JP2008502664A (ja) 2008-01-31
WO2006005845A1 (fr) 2006-01-19
RU2007101542A (ru) 2008-07-27
FR2871697A1 (fr) 2005-12-23
CA2567742A1 (fr) 2006-01-19
ES2299077T3 (es) 2011-04-19
MXPA06014411A (es) 2007-02-19
DE602005003579D1 (de) 2008-01-10
EP1765356B2 (de) 2011-01-05
EP1765356A1 (de) 2007-03-28
AU2005261572A1 (en) 2006-01-19
DE602005003579T3 (de) 2011-07-14
FR2871697B1 (fr) 2007-06-29
KR20070024605A (ko) 2007-03-02
US20050281750A1 (en) 2005-12-22
BRPI0510842A (pt) 2007-11-27
CN1968703A (zh) 2007-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE602005003579T2 (de) Sprayzusammensetzung mit einer kombination aus calcitriol und clobetasolpropionat, einer alkoholischen phase, mindestens einer flüchtigen silikonphase und einer nichtflüchtigen öligen phase
RU2384337C2 (ru) Композиция в форме аэрозоля, включающая комбинацию клобетазола пропионата и кальцитриола, спиртовую фазу и масляную фазу
US20050281749A1 (en) Sprayable compositions comprising a combination of pharmaceutical actives and an oily phase
DE602004012440T2 (de) Sprühbare zusammensetzung zur verabreichung von vitamin d derivaten
US20110152228A1 (en) Sprayable pharmaceutical compositions comprising a corticoid and an oily phase
EP1758586B1 (de) Zusammensetzung in sprayform mit einer kombination aus einem kortikoid und einem vitamin-d-derivat in einer ölphase
AU2004248926A1 (en) Compositions in the form of a spray comprising a pharmaceutical agent at least one volatile silicone and a non-volatile oily phase
DE69724629T2 (de) Zusammensetzungen und deren verwendungen
DE602005003138T2 (de) Zusammensetzung in sprayform mit einer kombination aus clobetasolpropionat und calcitriol, einer alkoholphase und ölphase
US20080293681A1 (en) Sprayable pharmaceutical compositions comprising a vitamin d derivative and an oily phase
KR20070022739A (ko) 클로베타솔 프로피오네이트 및 칼시트리올의 배합물,알코올상 및 유상을 함유하는 분무제 형태 조성물
KR20070022741A (ko) 유상 내에 코르티코이드 및 비타민 ｄ 유도체의 배합물을함유하는 분무제 형태 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
8366 Restricted maintained after opposition proceedings