CN107582605A - 眼用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种无菌眼用组合物，所述组合物包含蓖麻油和中链甘油三酯；还涉及所述组合物在医药中的应用，特别是用于治疗和/或预防选自由干眼症、结膜炎、皮炎、眼睑炎、睑内翻、眼睑松弛综合征、甲状腺眼病、翼状胬肉、结膜松弛症、由防腐剂引起的上皮损伤、由眼部手术引起的上皮或前房损伤、角膜缘细胞缺乏、由物理或化学试剂引起的角膜溃疡、角膜炎、巩膜下炎和葡萄膜炎所组成的组的眼部疾病。

Description

眼用组合物
技术领域
本发明涉及眼用组合物，所述组合物包括蓖麻油和中链甘油三酯的混合物及其用于治疗眼部疾病的用途。
背景技术
角膜是眼睛的透明部分，其覆盖虹膜、瞳孔和前房。人类的角膜有多层。最外层是角膜上皮，这是一种生长快速且容易再生的细胞的极薄的多细胞上皮组织层(非角质化的复层鳞状上皮细胞)，由眼泪保持湿润。角膜上皮的不规则或水肿会破坏空气/泪膜界面的平滑度，该界面是眼睛总屈光力的最重要的组成部分，从而降低视敏度。角膜上皮与结膜上皮连续，并由几层细胞组成，在暴露的层上这些细胞不断地脱落，而通过在基底层中的增殖而再生。
结膜处于眼皮内侧并覆盖巩膜。它由复层的柱状上皮细胞和具有杯状细胞的非角质化的复层柱状上皮细胞构成。结膜通过产生粘液和眼泪(虽然与泪腺相比产生较少量的眼泪)来帮助润滑眼睛。它还有助于免疫监视并帮助防止微生物进入眼睛。
覆盖眼睛的泪膜，也称角膜前膜，具有三个不同的层，由最外层开始为：脂质层、水层和粘液层。粘液层覆盖角膜，提供亲水层并使泪膜均匀分布。存在于泪膜中的粘蛋白用于保持眼睛表面的水化，并在眨眼时为眼睛表面的细胞和结膜之间提供润滑和抗粘合的性质，并有助于上皮屏障以防止病原体结合到眼睛表面。
结膜和角膜的病症是眼部疾患的常见病源，因为眼睛的表面暴露于各种外部影响，并尤其对外伤、感染、化学刺激、过敏反应和干燥敏感。
结膜和/或角膜的再上皮化和/或粘蛋白产生的增加，特别是MUC1和MUC5AC，是治疗几种眼部疾病的策略，例如干眼症(包括干燥性角膜结膜炎、眼球干燥症、干燥症和肖格伦综合征)，结膜炎(包括过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、类天疱疮、史蒂芬斯-强森综合征、中毒性表皮坏死松解症、病毒性角膜结膜炎和边缘角膜结膜炎)，皮炎(包括接触性皮炎、特应性皮炎)，眼睑炎(包括慢性前睑缘炎、慢性后睑缘炎)，睑内翻(包括麻痹性睑内翻、退行性睑内翻)，眼睑松弛综合征，甲状腺眼病，翼状胬肉，结膜松弛症，由防腐剂引起的上皮损伤，由眼部手术引起的上皮或前房损伤，角膜缘细胞缺乏，由物理或化学试剂引起的角膜溃疡，角膜炎(包括间质性坏死性角膜炎、柯根氏综合征、蚕食性角膜溃疡、神经营养性角膜炎、暴露性角膜炎，结晶状感染性角膜炎(crystalline infectiouskeratitis)、辛哲森浅表性点状角膜炎(Thygeson's superficial punctate keratitis)，丝状角膜炎，复发性角膜上皮糜烂，上皮营养不良和梅斯曼营养不良(Meesmann'sdystrophy))，巩膜下炎和葡萄膜炎。
干眼症是引起泪膜和眼表改变的常见病。当眼睛不能正常产生眼泪或当眼泪不具有恰当的稳定性和蒸发太快时会发生干眼症。未经治疗的干眼症能引起眼部感染、角膜溃疡和失明[Colligris et al.,Exper Opin Pharmacother.2014,15,1371-1390]。本发明中所用术语，干眼症包含干燥性角膜结膜炎、眼球干燥症、干燥症和肖格伦综合征。治疗干眼症的一种疗法是治疗受损的角膜上皮[Versura et al.,Cornea.2013,32,412-418]。此外，有报道，在干眼综合症的患者中眼粘蛋白的表达水平，特别是MUC1、MUC2、MUC4和MUC5AC的表达水平，显著下降[Corrales et al.,Invest Ophthalmol Vis Sci.2011,52,8363-8369；Uchino et al.,JAMA Ophthalmol.2014,132,985-992]。因此，促进粘蛋白，尤其MUC5AC的产生也有希望是治疗干眼症的一种疗法。这种治疗途径的实例描述于Toda等(Amer.J.Ophthalmology.2014,157,616-622)及Arakaki等(PLOS One,2014,9(5),e98390(1-7))的文章中。而且，眼睛表面的润滑以及帮助眼泪保留在眼睛的表面改善了干眼症的症状。因此，已公开用人工泪液制剂，如含蓖麻油或中链甘油三酯的脂质基人工泪液制剂来治疗干眼疾病[Simmons et al.,Clinical Therapeutics.2015,37,858-868；Hasegawa etal.,J Vet Med Sci.,2014,76,1219-1224；Kaercher et al.,ClinicalOphthalmology.2014,8,1147-1155；Zhang et al.,Nanothecnology.2014,25,125101；et al.,Contact Lens Anterior Eye.2010,33,76-82；Khanal et al.,Cornea.2007,26,175-181；Mohan et al.,Int J Pharm Bio Sci.2012,3,1-13；WO 2014/153733A1；WO 2013/086449A1；WO 2013/086438 A1；WO 2010/141648 A2]。
结膜炎是引起结膜充血和炎症的常见疾病。本发明中所用的术语，结膜炎包括过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、类天疱疮、史蒂芬斯-强森综合征、中毒性表皮坏死松解症、病毒性角膜结膜炎和边缘角膜结膜炎。过敏性结膜炎(由对诸如花粉或尘螨之类的物质的过敏反应引起)和春季角膜结膜炎(尤其影响年轻男孩的过敏眼病)可造成角膜损伤[Mimura et al.,Curr Eye Res.2012,37,864-870；Miyoshi et al.,Cornea.2001,20,743-747]。特应性角膜结膜炎(最经常发生在有特应性皮炎史的患者中的一种慢性过敏性眼病)的特征在于对粘蛋白，尤其是MUC16和MUC5AC的表达的改变。在Mantelli等(Curr Opin Allergy Clin Immuniol.2008,8(5),477-483)的文章中报道了在患有春季角膜结膜炎的患者中用抗过敏和抗炎症药的成功治疗与MUC5AC的表达增加有关，而MUC5AC的表达在患该病的患者中是降低的。在Kardon等(InvestigativeOphthalmology&Visual Science,1999,40(7),1328-1335)的文章中报道，通过同源重组而缺失MUCI功能蛋白导致小鼠结膜炎和眼睑炎的频率和严重性增加。因此，再上皮化和促进粘蛋白(尤其是MUC5AC)的表达是治疗这些疾病的关键因素。目前，对结膜炎的常规治疗包括含有抗生素、抗组胺或类固醇的眼用组合物。
苯扎氯铵(BAK)，这种最常用于滴眼液的防腐剂已在实验室、试验和临床研究中证实了其毒性作用。已显示它能引起角膜上皮屏障的损坏[Baudouin et al.,Prog RetinEye Res.2010,29m 312-334；Barabino et al.,Invest Ophthalmol Vis Sci.2014,55,6499-6504；Liu et al.,Chin Med J.,2015,128,2444-2449]。在Dorennavar等(IndianJ.Clin.and Exper.Ophthalmology,2015；1(4):191-196)的文章中公开了吲达帕胺(rebapamide)，一种通过MUC1和MUC4基因表达介导的增加粘蛋白的药物，在干眼综合症(在各种原因中由泪液替代物中的防腐剂，如苯扎氯铵、过硼酸钠氯化钠引起)，眼表疾病和过敏性结膜炎的治疗中有效。此外，产生MUC5AC的杯状细胞由于含BAK的治疗而减少[Barabino et al.,Invest Ophthalmol Vis Sci.2014,55,6499-6504]。MUC5AC是形成凝胶的分泌粘蛋白。典型地，分泌发生在对刺激(如眼表的异物)的应答。因此，促进再上皮化和粘蛋白产生是治疗由防腐剂引起的损伤的有希望的策略。
眼部手术，如屈光角膜切除术和激光原位角膜磨削术，以牺牲角膜屏障功能、泪膜稳定性和角膜感觉为代价而产生角膜上皮损伤[Nejima et al.,Am J Ophthalmol.2005,139,64-71；Chen et al.J Refract Surg.2007,23,916-923]。白内障手术也损伤角膜表面并降低杯状细胞密度[Oh et al.,Jpn J Ophthalmol.2012,56,113-118；Ke et al.,Yonsei Med J.20014,55,197-202]。在Lee等(J.Ophthalmol.2016,2016,ID 8150757)的文章中显示，用地夸磷索(diquafosol)刺激粘蛋白分泌是在白内障手术后治疗干眼症的成功方法。类似地，在Mori et al.(Cornea,2014,33(7),659-662)的文章中描述，在LASIK(激光视力矫正术)后地夸磷索的治疗增加了粘蛋白的产生并改善了持续干眼的主观和客观的症状。因此，促进角膜再上皮化和粘蛋白(尤其MUC5AC)产生能治疗由眼部手术过程导致的上皮或前房损伤。
角膜缘细胞缺乏的特征在于角膜缘中细胞的缺失和不足，这对角膜上皮再增和角膜缘屏障功能是至关重要的。当这些细胞缺失后，角膜上皮不能修复和自我更新。这导致上皮细胞破裂和持续性上皮缺陷，角膜连结(corneal conjunctivalization)和新血管形成，角膜瘢痕和慢性炎症。所有这些都造成角膜清晰度的丧失，潜在的视力丧失，慢性疼痛，畏光和角膜移植术的失败。眼表健康的最优化是治疗角膜缘细胞缺乏的第一步。通常，由多种并发的外部疾病如干眼症、眼表感染、隐形眼镜和来自多种眼药的药物毒性对角膜上皮有持续的损害。改善眼表健康为剩余角膜缘细胞存活提供了更好的环境。因此促进角膜再上皮化对治疗角膜缘细胞缺乏是有用的[Wan et al.,Invest Ophtalmol Vis Sci.2011,52,724-730；Tsai et al.,N Engl J Med.2000,343,86-93；Sehic et al.,J FunctBiomater.2015,6,863-888]。目前，这可通过施用无防腐剂的人工泪液、泪点闭塞、局部环孢霉素、无防腐剂局部皮质类固醇和手术来实现。
创伤性角膜溃疡，如物理试剂、隐形眼镜或化学试剂引起的那些，通过角膜再上皮化治愈[Scardovi et al.,Ophthalmologica.1993,206,119-124；Salman et al.,CutanOcul Toxicol.2010,29,116-121；Wipperman et al.,Am Fam Physician.2013,87,114-120]。还公开了在眼中MUC5AC的表达随角膜溃疡而显著降低[Dogru et al.,Curr EyeRes.2005,30,897-908]。此外，产生MUC5AC的柱状细胞在碱烧伤中缺失。因此，促进角膜再上皮化和粘蛋白产生，尤其MUC5AC，对诸如由物理或化学试剂引起的那些角膜溃疡的治疗是有用的。目前，角膜溃疡的治疗典型地涉及局部抗生素的使用或甚至进行手术。
角膜炎是角膜的感染，可能由涉及细菌、病毒、真菌或寄生虫的感染引起，或者是由轻微创伤产生，例如，佩戴隐形眼镜时间过长。本发明中所用的术语，角膜炎，包括间质性坏死性角膜炎、柯根氏综合征、蚕食性角膜溃疡、神经营养性角膜炎、暴露性角膜炎，结晶状感染性角膜炎、辛哲森浅表性点状角膜炎，丝状角膜炎，复发性角膜上皮糜烂，上皮营养不良和梅斯曼营养不良。在O'Brien等(Arch Ophthalmol.1995；113,1257-1265)的文章中描述了再上皮化是评估溃疡性角膜炎治愈的相关终点。在Albietz等(Optom Vis Sci.2003,80,420–430)的文章中报告，丝状角膜炎是有关水缺乏干眼症(干燥性角膜结膜炎)的条件。因此，促进角膜再上皮化和/或粘蛋白产生，尤其MUC5AC，能够治疗角膜炎。目前，角膜炎用抗菌剂、抗真菌剂或抗病毒治疗、类固醇滴眼液或润湿滴眼液。
葡萄膜炎是葡萄膜的感染，葡萄膜是位于内部视网膜和由巩膜和角膜构成的外部纤维层之间的有色层。因此，促进角膜再上皮化和/或粘蛋白产生，尤其MUC5AC，能治疗角膜炎。葡萄膜炎典型地用糖皮质激素类固醇治疗。
皮炎是皮肤的感染。皮炎的例子是接触性皮炎和过敏性皮炎。
眼睑炎是以眼睑的慢性炎症为特征的眼部病症。眼睑炎的例子为慢性前睑缘炎、慢性后睑缘炎。在Kardon等(Investigative Ophthalmology&Visual Science,1999,40(7),1328-1335)的文章中报道了通过同源重组MUC1功能蛋白的缺失导致小鼠的结膜炎和眼睑炎频率和严重性增加。因此，在眼睑炎的治疗这增加MUC1的表达似乎是有价值的策略。
睑内翻是一种外科病症，其中眼睑(通常是下眼睑)向内折叠。这是非常不舒服的，因为眼睫毛持续摩擦角膜并刺激角膜。睑内翻的例子是麻痹性睑内翻、退行性睑内翻。
眼睑松弛综合征是一种其最突出的特征通常包括可容易地外翻的松弛的上眼睑以及乳头状结膜炎的疾病。
甲状腺眼病也称为格拉芙(Graves)眼病，是影响眼周眼眶的自身免疫性炎症失调，特征是上眼睑回缩、眼睑滞后、肿胀(水肿)、发红(红疹)、结膜炎和凸眼症(眼球突出)。
本领域中存在寻求治疗眼部疾病的替代治疗方法的需求，其中再上皮化和/或粘蛋白产生，尤其MUC1和MUC5AC，涉及例如：干眼症(包括干燥性角膜结膜炎、眼球干燥症、干燥症和肖格伦综合征)，结膜炎(包括过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、类天疱疮、史蒂芬斯-强森综合征、中毒性表皮坏死松解症、病毒性角膜结膜炎和边缘角膜结膜炎)，皮炎(包括接触性皮炎、特应性皮炎)，眼睑炎(包括慢性前睑缘炎、慢性后睑缘炎)，睑内翻(包括麻痹性睑内翻、退行性睑内翻)，眼睑松弛综合征，甲状腺眼病，翼状胬肉，结膜松弛症，由防腐剂引起的上皮损伤，由眼部手术引起的上皮或前房损伤，角膜缘细胞缺乏，由物理或化学试剂引起的角膜溃疡，角膜炎(包括间质性坏死性角膜炎、柯根氏综合征、蚕食性角膜溃疡、神经营养性角膜炎、暴露性角膜炎，结晶状感染性角膜炎、辛哲森浅表性点状角膜炎，丝状角膜炎，复发性角膜上皮糜烂，上皮营养不良和梅斯曼营养不良)，巩膜下炎和葡萄膜炎，更具体涉及治疗和/或预防干眼症、眼睑炎、诸如丝状角膜炎及溃疡性角膜炎的角膜炎，包括特应性角膜结膜炎、由防腐剂引起的上皮损伤的结膜炎、由眼部手术引起的上皮或前房损伤、眼角缘细胞缺乏、由物理或化学试剂引起的角膜溃疡。
发明内容
令人吃惊地，本发明人发现蓖麻油和中链甘油三酯的混合物促进粘蛋白(尤其MUC1和MUC5AC)的表达，以及再上皮化。更令人吃惊的是，蓖麻油和中链甘油三酯的混合物在粘蛋白MUC1和MUC5AC表达及再上皮化，尤其在角膜创伤中提供协同效果。
因此，在第一方面，本发明涉及一种无菌眼用组合物，包括a)包括蓖麻油和中链甘油三酯的油相，b)一种或多种表面活性剂和c)水相，其中所述组合物的pH为5.0～9.0。
在第二方面，本发明涉及用于医药的在第一方面中限定的无菌眼用组合物。
在第三方面，本发明涉及在第一方面中限定的无菌眼用组合物用于治疗和/或预防眼部疾病，所述眼部疾病选自由以下疾病组成的组：干眼症(包括干燥性角膜结膜炎、眼球干燥症、干燥症和肖格伦综合征)，结膜炎(包括过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、类天疱疮、史蒂芬斯-强森综合征、中毒性表皮坏死松解症、病毒性角膜结膜炎和边缘角膜结膜炎)，皮炎(包括接触性皮炎、特应性皮炎)，眼睑炎(包括慢性前睑缘炎、慢性后睑缘炎)，睑内翻(包括麻痹性睑内翻、退行性睑内翻)，眼睑松弛综合征，甲状腺眼病，翼状胬肉，结膜松弛症，由防腐剂引起的上皮损伤，由眼部手术引起的上皮或前房损伤，角膜缘细胞缺乏，由物理或化学试剂引起的角膜溃疡，角膜炎(包括间质性坏死性角膜炎、柯根氏综合征、蚕食性角膜溃疡、神经营养性角膜炎、暴露性角膜炎、结晶状感染性角膜炎、辛哲森浅表性点状角膜炎、丝状角膜炎、复发性角膜上皮糜烂、上皮营养不良和梅斯曼营养不良)，巩膜下炎和葡萄膜炎；尤其是用于治疗和/或预防干眼症，睑内翻，诸如丝状角膜炎和溃疡性角膜炎的角膜炎，包括特应性角膜结膜炎的结膜炎，由防腐剂引起的上皮损伤，由眼部手术引起的上皮或前房损伤，角膜缘细胞缺乏，由物理或化学试剂引起的角膜溃疡。
在第四方面，本发明涉及在第一方面中限定的无菌眼用组合物在制备用于治疗和/或预防眼部疾病的药物中的应用，所述眼部疾病选自由以下疾病组成的组：干眼症(包括干燥性角膜结膜炎、眼球干燥症、干燥症和肖格伦综合征)，结膜炎(包括过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、类天疱疮、史蒂芬斯-强森综合征、中毒性表皮坏死松解症、病毒性角膜结膜炎和边缘角膜结膜炎)，皮炎(包括接触性皮炎、特应性皮炎)，眼睑炎(包括慢性前睑缘炎、慢性后睑缘炎)，睑内翻(包括麻痹性睑内翻、退行性睑内翻)，眼睑松弛综合征，甲状腺眼病，翼状胬肉，结膜松弛症，由防腐剂引起的上皮损伤，由眼部手术引起的上皮或前房损伤，角膜缘细胞缺乏，由物理或化学试剂引起的角膜溃疡，角膜炎(包括间质性坏死性角膜炎、柯根氏综合征、蚕食性角膜溃疡、神经营养性角膜炎、暴露性角膜炎、结晶状感染性角膜炎、辛哲森浅表性点状角膜炎、丝状角膜炎、复发性角膜上皮糜烂、上皮营养不良和梅斯曼营养不良)，巩膜下炎和葡萄膜炎；尤其是在制备用于治疗和/或预防干眼症、睑内翻、诸如丝状角膜炎和溃疡性角膜炎的角膜炎、包括特应性角膜结膜炎的结膜炎、由防腐剂引起的上皮损伤、由眼部手术引起的上皮或前房损伤、角膜缘细胞缺乏、由物理或化学试剂引起的角膜溃疡的药物中的应用。
在第五方面，本发明涉及一种通过向有需要的受试者给予有效量的在第一方面所限定的无菌眼用组合物来治疗和/或预防选自下组的眼部疾病的方法，所述组由以下疾病组成：干眼症(包括干燥性角膜结膜炎、眼球干燥症、干燥症和肖格伦综合征)，结膜炎(包括过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、类天疱疮、史蒂芬斯-强森综合征、中毒性表皮坏死松解症、病毒性角膜结膜炎和边缘角膜结膜炎)，皮炎(包括接触性皮炎、特应性皮炎)，眼睑炎(包括慢性前睑缘炎、慢性后睑缘炎)，睑内翻(包括麻痹性睑内翻、退行性睑内翻)，眼睑松弛综合征，甲状腺眼病，翼状胬肉，结膜松弛症，由防腐剂引起的上皮损伤，由眼部手术引起的上皮或前房损伤，角膜缘细胞缺乏，由物理或化学试剂引起的角膜溃疡，角膜炎(包括间质性坏死性角膜炎、柯根氏综合征、蚕食性角膜溃疡、神经营养性角膜炎、暴露性角膜炎、结晶状感染性角膜炎、辛哲森浅表性点状角膜炎、丝状角膜炎、复发性角膜上皮糜烂、上皮营养不良和梅斯曼营养不良)，巩膜下炎和葡萄膜炎；尤其是用于治疗和/或预防干眼症、睑内翻、诸如丝状角膜炎和溃疡性角膜炎的角膜炎、包括特应性角膜结膜炎的结膜炎、由防腐剂引起的上皮损伤、由眼部手术引起的上皮或前房损伤、角膜缘细胞缺乏、由物理或化学试剂引起的角膜溃疡的方法。
附图说明
图1示出了实施例3中涉及，当与盐水溶液(对照)相比时，2％和100％浓度的蓖麻油和辛酸/癸酸甘油三酯(1:1的比例)的混合物的体内创伤愈合促进效果(以AUC表示)的结果。
图2和图3示出了含2.5％的蓖麻油与辛酸/癸酸甘油三酯比例不同的油(蓖麻油和辛酸/癸酸甘油三酯)的产品对MUC1和MUC5AC表达的效果。
图4～图9示出了当与每种油单独效果相比较时，含蓖麻油与辛酸/癸酸甘油三酯(以50:1，1:1和1:50的比例)混合物的产品对MUC1和MUC5AC表达的效果。
具体实施方式
本发明的组合物
在第一方面中，本发明涉及无菌眼用组合物，包括a)包括蓖麻油和中链甘油三酯的油相，b)一种或多种表面活性剂和c)水相，其中所述组合物的pH为5.0～9.0。
在优选实施方式中，本发明的组合物不包含任何以下活性成分：
1、美苏帕玛(mesopram)(5-(4-甲氧基-3-丙氧苯基)-5-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮)；
2、索他洛尔(sotalol)((RS)-N-{4-[1-羟基-2-(丙-2-基氨基)乙基]苯基}甲磺酰胺)；和
3、环孢霉素A(cyclosporine)((3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-乙基-33-[(1R,2R,4E)-1-羟基-2-甲基-4-己烯-1-基]-6,9,18,24-四异丁基-3,21-二异丙基-1,4,7,10,12,15,19,25,28-九甲基-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十一硫唑嘌呤环三十三烷-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十一酮)。
术语“无菌”，当描述本发明的组合物时，意思是所述组合物不含微生物。可通过用0.22μm的过滤器进行过滤来获得无菌组合物。
术语“眼用”，当描述本发明的组合物时，意思是所述组合物适于用于施加到眼睛。典型地，合适的用于施加到眼睛的组合物具有4.0～9.0的pH，优选6.8～7.8。具体地，本发明的眼用组合物基本不含眼部毒性试剂。优选地，本发明的眼用组合物具有150～500mOsm/kg的质量渗透摩尔浓度(osmolality)，优选270～330mOsm/kg。
术语“眼部毒性试剂”是指当施用到眼睛时产生不利反应的化合物，所述不利反应如：视觉障碍、眼部刺激、畏光、视神经病变、黄视症(黄视)、白内障、角膜变性、角膜沉积、视网膜损伤、结膜炎、眼内压升高、黄斑水肿、过敏反应等。眼部毒性试剂的实例是苯扎氯铵，氯丁醇，对羟基苯甲酸甲酯，过硼酸钠，硫柳汞和渗透促进剂如硬脂胺、油胺和N-[1-(2,3-二油酰氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTAP)。
在本文中所用表述“基本不含”被解释为相对于所述组合物的总重量，具有小于5wt％的组分，优选小于1wt％，更优选小于0.5wt％，再优选小于0.1wt％，进一步优选小于0.05wt％，更进一步优选小于0.01wt％，最优选为0wt％，即，本发明的组合物中不含该化合物。
术语“水性的(含水的)”，当描述本发明的组合物时，意思是所述组合物含有水，相对于所述组合物的总重量，含有优选至少1wt％的水，更优选至少10wt％，更优选至少20wt％，更优选至少30wt％，更优选至少40wt％，更优选至少50wt％，更优选至少60wt％，更优选至少70wt％，更优选至少80wt％，更优选至少85wt％，更优选至少90wt％的水。在具体优选的实施方式中，本发明的组合物，相对于所述组合物的总重量，含有至少80wt％的水。
术语“蓖麻油”是指通过压榨蓖麻油植物(蓖麻，Ricinus communis)的种子获得的植物油。它是大约90％的脂肪酸链为蓖麻酸酯；剩余主要组分为油酸酯和亚油酸酯的一种甘油三酸酯。蓖麻油中脂肪酸链的平均构成如下：
85％～95％的蓖麻油酸，
2％～6％的油酸，
1％～7％的亚油酸，
0％～1％的亚麻酸，
0％～2.5％的硬脂酸，
0.1％～2％的棕榈酸，
0.2％～1.0％的其他脂肪酸。
术语“中链甘油三酯”或“MCT”指甘油和C6～C12脂肪酸的三酯，所述脂肪酸的实例为：己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)和月桂酸(C12)。MCT的三脂肪酸残基可以相同或不同，优选存在两种不同的脂肪酸残基。优选的中链甘油三酯是辛酸/癸酸甘油三酯(以MCT 65/35、 GTC/C、812或810以及M5名称出售)。
在优选的实施方式中，蓖麻油和中链甘油三酯的重量比为50:1到1:50，优选10:1到1:10，更优选5:1到1:5，更优选2:1到1:2，再优选1.5:1到1:1.5，进一步优选1.1:1到1:1.1，最优选1:1到1:1。
在其他实施方式中，蓖麻油和中链甘油三酯的总量，相对于所述组合物的总重量，为0.05～100wt％，更优选0.05～70wt％，优选0.05～10wt％，更优选2～5wt％，更优选0.5～3wt％，进一步优选2～3wt％，最优选2.5wt％。
在具体实施方式中，所述组合物的质量渗透摩尔浓度为150～500mOsm/kg，优选270～330mOsm/kg。
质量渗透摩尔浓度是每千克溶剂中对溶液的渗透压(或渗透压摩尔)有贡献的溶质的摩尔数的测量值。
所述组合物的油相包括如上定义的蓖麻油和中链甘油三酯，以及水相包括水。
在此使用的术语“表面活性剂”指降低两种液体之间或液体和固体之间的表面张力或界面张力的化合物。表面活性剂可用作洗涤剂、润湿剂、乳化剂、起泡剂和分散剂。表面活性剂具有疏水部分和亲水部分。根据亲水部分的性质，表面活性剂分为非离子型(具有不带电但有极性的亲水部分的表面活性剂)，阴离子型(当亲水部分含有带负电的基团时)，阳离子型(当亲水部分含有带正电的基团时)或两性型(当亲水部分同时含有阳离子和阴离子基团时)。优选地，所述一种或多种表面活性剂是非离子表面活性剂。
在优选的实施方式中，所述一种或多种表面活性剂(优选一种或多种非离子表面活性剂)的所得亲水-亲油平衡(HLB)值为10～16，优选11～14。因此，如果仅有一种表面活性剂(优选非离子表面活性剂)存在于组合物中，所述表面活性剂选自具有10～16，优选11～14的HLB值的那些。然而，如果存在两种或更多种表面活性剂，优选非离子表面活性剂，所述表面活性剂各自可具有在11～14范围之外或在该范围之内的HLB值，但前提是所得表面活性剂混合物的HLB值在10～16，优选11～14的范围内。
术语“HLB”指亲水-亲油平衡，并且是表面活性剂亲水或亲油的程度的量度。表面活性剂的HLB值在文献中被广泛报道[参见，例如Griffin,Journal of the Society ofCosmetic Chemists,1949,1,311-326]。当本发明的组合物中存在两种或更多种表面活性剂时，所述两种或更多种表面活性剂混合物的总HLBt值被计算为所述两种或更多种表面活性剂的HLB值的重量平均数(参见下面的等式(1))。
HLBt＝(∑Wi·HLBi)/(∑Wi) 等式(1)
其中Wi和HLBi分别指第i种表面活性剂的重量和HLB值。
优选地，所述一种或多种表面活性剂，优选非离子表面活性剂，选自由以下物质组成的组：具有30～40个氧乙烯单元的聚氧乙烯蓖麻油，尤其聚氧乙烯35蓖麻油(也称为聚氧乙烯35蓖麻油；以EL,EL出售)，具有40～60个氧乙烯单元的聚氧乙烯氢化蓖麻油，尤其聚氧乙烯40氢化蓖麻油(也称为聚氧乙烯40氢化蓖麻油；以RH40出售)，聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯(也称为聚山梨糖醇酯80，以80(吐温80)出售)，聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(也称为聚山梨糖醇酯60，以60(吐温60)出售)，聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三油酸酯(以85(吐温85)出售)，聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(以65(吐温65)出售)，聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(也称为聚山梨糖醇酯20)，聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(也称为聚山梨糖醇酯40)，脱水山梨糖醇三油酸酯，脱水山梨糖醇三硬脂酸酯，脱水山梨糖醇倍半油酸酯，脱水山梨糖醇油酸酯，脱水山梨糖醇硬脂酸酯，脱水山梨糖醇异硬脂酸酯，脱水山梨糖醇棕榈酸酯，脱水山梨糖醇月桂酸酯，聚乙二醇十六烷基醚(以C10出售)，硬脂酸甘油酯(以GMS40市售)，单油酸甘油酯，硬脂酸乙二醇酯，乙二醇二硬脂酸酯，D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，具有2个氧乙烯单元的聚氧乙烯硬脂基醚，具有2至20个氧乙烯单元的聚氧乙烯蓖麻油，鲸蜡硬脂醇(cetostearyl alcohol)，硬脂醇及其混合物。更优选地，所述一种或多种表面活性剂，优选非离子表面活性剂，选自由以下物质组成的组：聚氧乙烯35蓖麻油，聚氧乙烯40氢化蓖麻油，聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯，聚氧乙烯20脱水山梨醇单硬脂酸酯，聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三油酸酯，聚氧乙烯20脱水山梨醇三硬脂酸酯，聚乙二醇十六烷基醚，硬脂酸甘油酯，D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)及其混合物。进一步优选地，所述一种或多种非离子表面活性剂选自由聚氧乙烯35蓖麻油，聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三油酸酯，聚乙二醇十六烷基醚及其混合物组成的组。进一步优选，所述一种或多种表面活性剂选自由聚氧乙烯35蓖麻油，聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨糖醇月桂酸酯及其混合物所组成的组。甚至更优选，所述非离子表面活性剂为聚氧乙烯35蓖麻油。
在优选的实施方式中，基于所述组合物的总重量，表面活性剂(优选非离子表面活性剂)的总量为0.1～40wt％，优选3～40wt％，优选3～20wt％，更优选3～10wt％，更优选4～6wt％，最优选约5wt％。
在具体实施方式中，本发明的组合物可进一步包括选自由以下物质组成的组中的助表面活性剂：醇，如乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、2-戊醇、异戊醇、正戊醇、正己醇、1-癸醇；二醇，如丙二醇、1,2-辛二醇、四甘醇、1,2-己二醇、聚乙二醇；短链脂肪酸，如月桂酸钠；胺或醚-醇，如二乙二醇单乙基醚。
在另一个优选的实施方式中，本发明的组合物进一步包括除所述蓖麻油和所述中链甘油三酯之外的一种或多种油。优选地，所述除所述蓖麻油和所述中链甘油三酯之外的一种或多种油选自由以下物质组成的组：油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，异硬脂酸异丙酯，异硬脂酸异硬脂酯，乳酸肉豆蔻酯，羟基硬脂酸乙基己基酯，壬酸乙基己基酯，三异辛酸甘油酯，异十六烷，矿物油，植物油(特别是摩洛哥坚果油)，三异壬精，C12-15烷基苯甲酸酯，及其混合物。更优选地，所述一种或多种除蓖麻油和中链甘油三酯之外的油选自油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，异硬脂酸异丙酯，异硬脂酸异硬脂酯，摩洛哥坚果油，三异壬精，C12-15烷基苯甲酸酯，及其混合物。
术语“植物油”指由植物提取的甘油三酯。植物油的实例为摩洛哥坚果油、玉米油、棕榈油、椰子油、棉籽油、橄榄油、花生油、菜籽油、向日葵油、芝麻油、大豆油、红花油等。
术语“C12-15烷基”指直链或支链的、饱和的、含12～15个碳原子的单价烃链，如十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基等。
在另一优选实施方式中，本发明的组合物进一步包括一种或多种肌肉弹性调节剂。所述肌肉弹性调节剂用于调节本发明组合物的质量摩尔渗透浓度，优选150～500mOsm/kg的质量摩尔渗透浓度，优选270～330mOsm/kg。优选地，所述一种或多种肌肉弹性调节剂选自由以下物质组成的组中：氯化钠、氯化钾、氯化钙、磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钠(也称碳酸氢钠)、碳酸钙、乳酸钠、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、甘油、葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇、葡聚糖及其混合物。更优选所述一种或多种肌肉弹性调节剂选自由以下物质组成的组中：氯化钠、甘油、丙二醇及其混合物中。仍更优选所述一种或多种肌肉弹性调节剂为甘油。在具体实施方式中，所述肌肉弹性调节剂存在的量相对于所述组合物的总重量为0.05～15wt％。
在另一优选实施方式中，本发明组合物进一步包括一种或多种pH调节剂。所述pH调节剂用于调节本发明组合物的pH，优选调节至5.0～9.0的pH，更优选6.8～7.8的pH。优选其中所述一种或多种pH调节剂选自由以下物质组成的组：乳酸及其盐(如乳酸钠、乳酸钾和乳酸钙)，柠檬酸及其盐(如柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙和柠檬酸锂)，酒石酸及其盐(如酒石酸钠、酒石酸钾、酒石酸钙和酒石酸锂)，乙酸及其盐(如乙酸钠、乙酸钾和乙酸钙)，盐酸，硼酸及其盐(硼酸钠)，硫酸及其盐(如硫酸钠和硫酸钾)，硝酸，盐酸，磷酸及其盐(如磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾，磷酸锂，磷酸钾和磷酸钙)，碳酸及其盐(如碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾)，马来酸及其盐(马来酸锂、马来酸钠、马来酸钾和马来酸钙)，琥珀酸及其盐(如琥珀酸锂、琥珀酸钠、琥珀酸钾和琥珀酸钙)，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙醇胺，二异丙醇胺，氨，三(羟甲基)氨基甲烷，三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐及其混合物。更优选其中所述一种或多种pH调节剂选自由三(羟甲基)氨基甲烷、三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠及其混合物。在具体实施方式中，所述pH调节剂的存在量相对于所述组合物的总重量为0.01～2.5wt％。
在优选实施方式中，本发明的组合物进一步包括选自以下物质组成的组中的一种或多种活性成分：视黄醇乙酸酯(维生素A)、棕榈酸视黄酯、丙酸视黄酯、氰钴胺素、麦角钙化醇(维生素D2)、胆钙化醇(维生素D3)、生育酚、生育酚乙酸酯、蔓越莓提取物、蓝莓提取物、覆盆子提取物、芦荟提取物、亚麻籽油、智力酒果(maquiberry)提取物、白藜芦醇、咖啡因及其混合物。优选地，本发明组合物中包含的一种或多种活性成分选自蔓越莓提取物、智力酒果提取物、乙酸视黄酯、棕榈酸视黄酯、丙酸视黄酯、胆钙化醇、麦角钙化醇、生育酚乙酸酯及其混合物。在具体实施方式中，所述活性剂的存在量相对于所述聚合物的总重量为0～5wt％。
术语“提取物”指通过从相应的浆果或植物中提取而制备的产品。提取物可以是在溶剂中的溶液的形式，或者提取物可以是不含或基本不含溶剂的浓缩物或精油的形式。术语提取物可以是由特定提取步骤或系列提取步骤获得的单一提取物，或者提取物也可以是由分别的提取步骤获得的多种提取物的组合。例如，可以通过用溶于水的醇(如乙醇)来提取蔓越莓果、智力酒果、蓝莓、覆盆子果或芦荟叶分别获得蔓越莓、蓝莓、覆盆子、智力酒果或芦荟的提取物，同时可以通过用超临界二氧化碳来提取蔓越莓果、智力酒果、蓝莓、覆盆子果或芦荟叶分别获得另一种蔓越莓、蓝莓、覆盆子、智力酒果或芦荟的提取物。可选地，这些提取物可随后结合以形成另一种蔓越莓、蓝莓、覆盆子、智力酒果或芦荟的提取物。这样结合的蔓越莓、蓝莓、覆盆子、智力酒果或芦荟的提取物也包括在本发明中。
优选地，术语“蔓越莓提取物”指来自Vaccinium macrocarpon L.的浆果提取物。
优选地，术语“智力酒果提取物”指来自Aristotelia Chilensis的浆果提取物。
优选地，术语“蓝莓提取物”指来自Vaccinium corymbosum(伞房花越橘)的浆果提取物。
优选地，术语“覆盆子提取物”指来自Vaccinium myrtillus L.(黑果越桔)、Vaccinium uliginosum L.(笃斯越桔)、Vaccinium caespitosum、Vaccinium deliciosum、Vaccinium membranaceum和/或Vaccinium ovalifolium的浆果提取物。
优选地，术语“芦荟提取物”指来自Aloe barbadensis(库拉索芦荟)的叶子提取物和叶子汁液。
本发明的组合物还可包括增粘剂、防腐剂、螯合剂和/或渗透促进剂。
术语“增粘剂”指能增加本发明组合物粘度的物质。增粘剂的实例有聚乙烯吡咯烷酮，如聚维酮K 17、聚维酮K25、聚维酮K 30和聚维酮K 90F；聚乙烯醇；黄原胶；瓜尔胶；韦兰胶；结冷胶；黄蓍胶；角豆胶(ceratonia gum)；琼脂；甲基纤维素；乙基纤维素；羟乙基纤维素；羟乙基甲基纤维素；羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯；羧甲基纤维素钠；羧甲基纤维素钙；聚乙二醇；甘油；角叉菜胶；藻酸；藻酸钠；藻酸钾；藻酸丙二醇酯；透明质酸；透明质酸钠；聚(丙烯酸)衍生物如卡波姆和聚卡波(polycarbol)；泊洛沙姆；壳聚糖和壳聚糖衍生物；麦芽糊精；和它们的混合物。
术语“聚乙烯吡咯烷酮”，“PVP”或“聚维酮”指由N-乙烯吡咯烷酮单体制成的水溶性聚合物。聚乙烯吡咯烷酮的分子量可在宽范围内变化；然而在具体实施方式中，用于本发明组合物的聚乙烯吡咯烷酮的分子量为2.5～1000kDa，典型地为10～1000kDa。
术语“结冷胶”指由细菌Sphingomonas elodea产生的水溶性阴离子多聚糖。该聚合物的重复单元为一种四糖，由两个D-葡萄糖残基、一个L-鼠李糖残基和一个D-葡萄糖醛酸残基构成。结冷胶的分子量可在宽范围内变化；然而，在具体实施方式中，用于本发明组合物的结冷胶的分子量为0.2×106～2×106Da，典型地为0.2×106～0.3×106Da。
术语“壳聚糖”指由无规分布的β-(1-4)-连接的D-葡萄糖胺(脱乙酰的单元)和N-乙酰基-D-葡萄糖胺(乙酰化单元)构成的线性多聚糖。因此在壳聚糖样品中脱乙酰的程度指在多聚糖的亚单元中自由氨基的含量。通常，市售壳聚糖的脱乙酰度等于或大于40％，优选等于或大于60％。壳聚糖分子量可在宽范围内变化，然而，在具体实施方式中，用于本发明组合物的壳聚糖的分子量为5～5000kDa，典型地为25～3000kDa，更优选50～1000kDa。
“壳聚糖的衍生物”应理解为其中的一个或多个羟基和/或一个或多个氨基已被修饰的壳聚糖。其中这些衍生物包括，乙酰化的(羧甲基化的)、烷基化的或磺化的壳聚糖，以及硫醇化衍生物。具体地，优选的壳聚糖衍生物为羧甲基壳聚糖，其中壳聚糖中存在的氨基和/或羟基已部分通过引入的羧甲基(CH3-C(＝O)-)而被修饰，优选地其中所述羧甲基壳聚糖是N-羧甲基壳聚糖(即壳聚糖中存在的氨基已通过引入羧甲基进行部分修饰)。
在具体实施方式中，本发明的组合物包括增粘剂，优选选自由羧甲基壳聚糖、结冷胶、聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸钠组成的组。
在具体实施方式中，相对于所述组合物的总重量，增粘剂以0.1～10wt％的量存在，优选相对于所述组合物的总重量，以0.2～5wt％的量存在。
术语“防腐剂”指配制在本发明的组合物中用来防止微生物对其污染的物质。防腐剂的实例为：苯扎氯铵、苄索氯铵(benzethonium chloride)、氯己啶、苄醇、氯丁醇、2-苯基乙醇、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、西吡氯铵、苄基溴、过硼酸钠和硫柳汞。
或者，本发明的组合物缺乏防腐剂，优选缺乏苯扎氯铵、硫柳汞、苄索氯铵、西吡氯铵、苄基溴、氯己啶和/或过硼酸钠；更优选，本发明的组合物缺乏苯扎氯铵。
术语“螯合剂”指与金属离子配合的物质。螯合剂的实例为柠檬酸，具体为一水合柠檬酸；EDTA(乙二胺四乙酸)及其盐，如EDTA二钾盐、EDTA二钠盐、EDTA二钠钙盐、EDTA钠和EDTA三钠；富马酸；苹果酸和麦芽酚。
本文所用的术语“渗透促进剂”指增加眼用药物渗透性的物质。渗透促进剂的实例为表面活性剂，如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯5脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯9月桂基醚、聚氧乙烯23月桂基醚、聚氧乙烯20十六烷基醚、聚氧乙烯20油烯基醚、聚乙二醇十八烷基醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、棕榈酰肉碱、癸酸钠、十二烷基硫酸钠；胆汁酸，如脱氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、尿脱氧胆酸(urodeoxycholic acid)和牛磺酸熊去氧胆酸；脂肪酸如癸酸、辛酸和油酸；防腐剂如苯扎氯铵、氯己啶二葡糖酸盐、苄醇、氯丁醇、2-苯基乙醇、对羟基苯甲酸酯、丙基对羟基苯甲酸酯和甲基对羟基苯甲酸酯；EDTA；1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(氮酮)；六亚甲基月桂酰胺；六亚甲基辛酰胺；癸基甲基亚砜；皂甙；环糊精；pz-肽；α-氨基酸；西吡氯铵；细胞松弛素；离子载体；或其混合物。
本发明组合物也可进一步包括诸如羊毛脂、白蜡和/或凡士林的成分。
术语“白蜡”指黄蜡的化学漂白形式。其CAS号为8012-89-3。
术语“凡士林“指可由石油获得的、具有通式CnH2n+2的半固体饱和烃的纯化混合物。其CAS号为8009-03-8。
在本发明的上下文中，表述“一种(个)或多种(个)”指1、2、3、4或5，优选指1、2、3或4，更优选指1、2或3，以及甚至更优选指1或2。
在优选的实施方式中，本发明的组合物为纳米乳剂形式，优选O/W纳米乳剂。
术语“纳米乳剂”指含有平均尺寸为10～500nm，优选20～200nm的液滴的胶状分散体。在此所用术语“平均尺寸”或“均尺寸”涉及所述液滴的平均直径。这些系统中的平均尺寸能用本领域技术人员已知的标准方法(如动态光散射)测量。液滴的布朗运动引起光以不同强度被散射。强度波动的分析得到布朗运动的速度并随后用斯托克斯-爱因斯坦关系得到颗粒尺寸。光散射实验在相对于入射光的散射角θ的范围内测量散射强度[Cotton,J.P.1991.Introduction to scattering methods.In Neutron,X-Ray and LightScattering:Introduction to an Investigative Tool for Colloidal and PolymericSystems.Lindner,P.,and Zemb,T.(eds.).Elsevier Science Publishing Company,Inc.,New York.3–18]。在优选实施方式中，光散射通过纳米粒度仪(Zetasizer Nano ZS，马尔文仪)在173°处测定，称为背散射检测或非入侵性背散射技术(NIBS)。
本发明的纳米乳剂包括液相(如油相或水相)分散在另一液相(分别相应地如水相或油相)中以及表面活性剂，其中所述两种液相是不相混的。本发明的纳米乳剂允许疏水活性剂和亲水活性剂的给药，因为它们同时包括疏水和亲水区域(即，水相和油相)。使用纳米乳剂的一个优点在于它们可以用低含量的表面活性剂制备，因此当给药到眼部时减少它们潜在的刺激效果。此外，一些非离子表面活性剂，如聚乙烯衍生物，可抑制眼表上皮细胞中存在的P糖蛋白(gp-P)酶的作用，从而改进纳米乳剂组分的角膜运送。纳米乳剂还可与泪膜中的脂质层相互作用，因此在结膜囊中停留较长时间并起到活性剂贮存器的作用。
在具体实施方式中，本发明的组合物包括：
0～5wt％的选自由以下物质组成的组中的活性成分：乙酸视黄酯、棕榈酸视黄酯、丙酸视黄酯、氰钴胺素、胆钙化醇、麦角钙化醇、生育酚、生育酚乙酸酯、蔓越莓提取物、蓝莓提取物、覆盆子提取物、智力酒果提取物及其混合物；
0.1～40wt％的选自由以下物质组成的组中的表面活性剂：具有30～40个氧乙烯单元的聚氧乙烯蓖麻油、TPGS、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三油酸酯、具有40～60个氧乙烯单元的聚氧乙烯氢化蓖麻油及其混合物；
0.1～70wt％的包括蓖麻油和中链甘油三酯的油混合物，该油混合物可选地还包括除蓖麻油和中链甘油三酯之外选自由如下物质组成的组中的油：油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂酯、乳酸肉豆蔻酯、羟基硬脂酸乙基己基酯、壬酸乙基己基酯、三异壬精、C12-15烷基苯甲酸酯、三乙基己酸、异十六烷、矿物油、植物油及其混合物；
0～20wt％的选自由以下物质组成的组中的助表面活性剂：醇，如乙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇、2-戊醇、异戊醇、正戊醇、正己醇、1-癸醇；二醇，如丙二醇、1,2-辛二醇、四甘醇、1,2-己二醇、聚乙二醇；短链脂肪酸，如月桂酸钠；胺或醚醇，如二乙二醇单乙醚；及它们的混合物；
可选地肌肉弹性调节剂、pH调节剂、增粘剂、防腐剂、螯合剂和/或渗透促进剂；和
高至100wt％的水；
其中wt％表示相对于所述组合物总重量的重量百分数。
在另一个具体实施方式中，本发明的组合物包括：
0～5wt％的选自由以下物质组成的组中的活性成分：视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、视黄醇丙酸酯、氰钴胺素、胆钙化醇、麦角钙化醇、生育酚、生育酚乙酸酯、蔓越莓提取物、蓝莓提取物、覆盆子提取物、智力酒果提取物及其混合物；
0.1～25wt％的选自由以下物质组成的组中的表面活性剂：具有30-40个氧乙烯单元的聚氧乙烯蓖麻油、TPGS、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三油酸酯、具有40～60个氧乙烯单元的聚氧乙烯氢化蓖麻油及其混合物；
0.1～50wt％的包括蓖麻油和中链甘油三酯的油混合物，该油混合物可选地还包括除蓖麻油和中链甘油三酯之外选自由如下物质组成的组中的油：油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂酯、乳酸肉豆蔻酯、羟基硬脂酸乙基己基酯、壬酸乙基己基酯、三异壬精、C12-15烷基苯甲酸酯、三乙基己酸、异十六烷、矿物油及其混合物；
可选地肌肉弹性调节剂、pH调节剂、增粘剂、防腐剂、螯合剂和/或渗透促进剂；和
高至100wt％的水；
其中wt％表示相对于所述组合物总重量的重量百分数。
在另一个具体实施方式中，本发明的组合物包括：
0～5wt％的选自由以下物质组成的组中的活性成分：乙酸视黄酯、棕榈酸视黄酯、视黄醇丙酸酯、氰钴胺素、胆钙化醇、麦角钙化醇、生育酚、生育酚乙酸酯、蔓越莓提取物、蓝莓提取物、覆盆子提取物、智力酒果提取物及其混合物；
0.1～25wt％的选自由以下物质组成的组中的表面活性剂：具有脱氧山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇油酸酯、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯、乙二醇硬脂酸酯，乙二醇二硬脂酸酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、具有2个氧乙烯单元的聚氧乙烯硬脂基醚、具有2～20个氧乙烯单元的聚氧乙烯蓖麻油及其混合物；
0.1～50wt％的包括蓖麻油和中链甘油三酯的油混合物，可选地还包括除蓖麻油和中链甘油三酯之外选自由如下物质组成的组中的油：油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂酯、乳酸肉豆蔻酯、羟基硬脂酸乙基己基酯、壬酸乙基己基酯、三异壬精、C12-15烷基苯甲酸酯、三乙基己酸、异十六烷、矿物油及其混合物；
可选地肌肉弹性调节剂、pH调节剂、增粘剂、防腐剂、螯合剂和/或渗透促进剂；和
高至100wt％的水；
其中wt％表示相对于所述组合物总重量的重量百分数。
在另一个具体实施方式中，本发明的组合物包括：
0～5wt％的选自由以下物质组成的组中的活性成分：视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、视黄醇丙酸酯、氰钴胺素、胆钙化醇、麦角钙化醇、生育酚、生育酚乙酸酯、蔓越莓提取物、蓝莓提取物、覆盆子提取物、智力酒果提取物及其混合物；
0～5wt％的选自由以下物质组成的组中的表面活性剂：脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯、硬脂酸乙二醇酯、二硬脂酸乙二醇酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、具有2个氧乙烯单元的聚氧乙烯硬脂基醚、具有2～20个氧乙烯单元的聚氧乙烯蓖麻油、具有30～40个氧乙烯单元的聚氧乙烯蓖麻油、TPGS、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三油酸酯、具有40～60个氧乙烯单元的聚氧乙烯氢化蓖麻油及其混合物；
0～20wt％的选自由以下物质组成的组中的增粘剂：羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯及其混合物；
0～5wt％、优选1～5wt％的水；和
高至100wt％的包括蓖麻油和中链甘油三酯的油混合物，该油混合物可选地还包括除蓖麻油和中链甘油三酯之外选自由如下物质组成的组中的油：油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂酯、乳酸肉豆蔻酯、羟基硬脂酸乙基己基酯、壬酸乙基己基酯、三异壬精、C12-15烷基苯甲酸酯、三乙基己酸、异十六烷、矿物油、植物油及其混合物；
其中wt％表示相对于所述组合物总重量的重量百分数。
在另一具体实施方式中，本发明的组合物包括：
0～5wt％的选自由以下物质组成的组中的活性成分：视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、视黄醇丙酸酯、氰钴胺素、胆钙化醇、麦角钙化醇、生育酚、生育酚乙酸酯、蔓越莓提取物、蓝莓提取物、覆盆子提取物、智力酒果提取物及其混合物；
0.1～40wt％的选自由以下物质组成的组中的表面活性剂：具有30～40个氧乙烯单元的聚氧乙烯蓖麻油、TPGS、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三油酸酯、具有40～60个氧乙烯单元的聚氧乙烯氢化蓖麻油及其混合物；
0.1～70wt％的包括蓖麻油和中链甘油三酯的油混合物，该油混合物可选地还包括除蓖麻油和中链甘油三酯之外选自由如下物质组成的组中的油：油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂酯、乳酸肉豆蔻酯、羟基硬脂酸乙基己基酯、壬酸乙基己基酯、三异壬精、C12-15烷基苯甲酸酯、三乙基己酸、异十六烷、矿物油、植物油及其混合物；
0～20wt％的选自由以下物质组成的组中的助表面活性剂：醇，如乙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇、2-戊醇、异戊醇、正戊醇、正己醇、1-癸醇；二醇，如丙二醇、1,2-辛二醇、四甘醇、1,2-己二醇、聚乙二醇；短链脂肪酸，如月桂酸钠；胺或醚醇，如二乙二醇单乙醚；及它们的混合物；
0.2～20wt％的选自由以下物质组成的组中的增粘剂：聚乙烯吡咯烷酮，如聚维酮K 17、聚维酮K25、聚维酮K 30和聚维酮K 90F；聚乙烯醇；黄原胶；瓜尔胶；韦兰胶；结冷胶；黄蓍胶；角豆胶；琼脂；甲基纤维素；乙基纤维素；羟乙基纤维素；羟乙基甲基纤维素；羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素羧甲基纤维素钠；羧甲基纤维素钙；羧甲基纤维素钠；聚乙二醇；甘油；角叉菜胶；藻酸；藻酸钠；藻酸钾；藻酸丙二醇酯；透明质酸；透明质酸钠；聚(丙烯酸)衍生物如卡波姆和聚卡波；泊洛沙姆；壳聚糖和壳聚糖衍生物；麦芽糊精；和它们的混合物；
可选地肌肉弹性调节剂、pH调节剂、防腐剂、螯合剂和/或渗透促进剂；和
高至100wt％的水；
其中wt％表示相对于所述组合物总重量的重量百分数。
在另一具体实施方式中，本发明的组合物包括：
0～5wt％的选自由以下物质组成的组中的活性成分：视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、视黄醇丙酸酯、氰钴胺素、胆钙化醇、麦角钙化醇、生育酚、生育酚乙酸酯、蔓越莓提取物、蓝莓提取物、覆盆子提取物、智力酒果提取物及其混合物；
0～25wt％的选自由以下物质组成的组中的表面活性剂：脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯、硬脂酸乙二醇酯、二硬脂酸乙二醇酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、具有2个氧乙烯单元的聚氧乙烯硬脂基醚、具有2～20个氧乙烯单元的聚氧乙烯蓖麻油、具有30～40个氧乙烯单元的聚氧乙烯蓖麻油、TPGS、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三油酸酯、具有40～60个氧乙烯单元的聚氧乙烯氢化蓖麻油、鲸蜡硬脂醇、硬脂醇及其混合物；
0.1～70wt％的包括蓖麻油和中链甘油三酯的油混合物，该油混合物可选地还包括除蓖麻油和中链甘油三酯之外选自由如下物质组成的组中的油：油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂酯、乳酸肉豆蔻酯、羟基硬脂酸乙基己基酯、壬酸乙基己基酯、三异壬精、C12-15烷基苯甲酸酯、三乙基己酸、异十六烷、矿物油、植物油及其混合物；
0～20wt％的选自由以下物质组成的组中的助表面活性剂：醇，如乙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇、2-戊醇、异戊醇、正戊醇、正己醇、1-癸醇；二醇，如丙二醇、1,2-辛二醇、四甘醇、1,2-己二醇、聚乙二醇；短链脂肪酸，如月桂酸钠；胺或醚醇，如二乙二醇单乙醚；及它们的混合物；
可选地肌肉弹性调节剂、pH调节剂、增粘剂、防腐剂、螯合剂和/或渗透促进剂；
0～25wt％的羊毛脂；
0～25wt％的白蜡；
0～50wt％，优选1～50wt％的水；和
高至100wt％的凡士林；
其中wt％表示相对于所述组合物总重量的重量百分数。
在另一具体实施方式中，本发明的组合物包括：
中链甘油三酯；
蓖麻油；
选自由聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯及其混合物所组成的组中的表面活性剂；
任选地，选自由以下物质所组成的组中的活性成分：蔓越莓提取物、智力酒果提取物、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、视黄醇丙酸酯、胆钙化醇、麦角钙化醇、生育酚乙酸酯及其混合物；
任选地，选自由以下物质组成的组中的pH调节剂：三(羟甲基)氨基甲烷、三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠及其混合物；
选自由甘油、丙二醇、氯化钠及其混合物所组成的组中的肌肉弹性调节剂；
任选地，选自由羧甲基壳聚糖、结冷胶、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物所组成的组中的聚合物；
任选地，海藻酸钠；和
水。
在另一具体实施方式中，本发明的组合物包括：
0.3～2.6wt％的中链甘油三酯；
0.3～2.6wt％的蓖麻油；
0.5～16wt％的选自由聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯及其混合物所组成的组中的表面活性剂；
任选地，0.01～5wt％的选自由以下物质所组成的组中的活性成分：蔓越莓提取物、智力酒果提取物、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、视黄醇丙酸酯、胆钙化醇、麦角钙化醇、生育酚乙酸酯及其混合物；
任选地，0.05～1.2wt％选自由以下物质组成的组中的pH调节剂：三(羟甲基)氨基甲烷、三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠及其混合物；
0.4～16wt％选自由甘油、丙二醇、氯化钠及其混合物所组成的组中的肌肉弹性调节剂；
任选地，0.3～6wt％选自由羧甲基壳聚糖、结冷胶、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物所组成的组中的聚合物；
任选地，0.2～0.3wt％海藻酸钠；和
高至100wt％的水；
其中wt％表示相对于所述组合物的总重量的重量百分比。
在另一具体实施方式中，本发明的组合物包括：
0.05～1.5wt％的中链甘油三酯；
0.05～1.5wt％的蓖麻油；
4～6wt％的表面活性剂；和
水。
在另一具体实施方式中，本发明的组合物包括：
1.25wt％的辛酸/癸酸甘油三酯；
1.25wt％的蓖麻油；
5wt％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
水。
在另一具体实施方式中，本发明的组合物包括：
1.25wt％的中链甘油三酯；
1.25wt％的蓖麻油；
5wt％的表面活性剂；和
水。
在另一具体实施方式中，本发明的组合物包括：
0.05～1.5wt％的辛酸/癸酸甘油三酯；
0.05～1.5wt％的蓖麻油；
4～6wt％的聚氧乙烯35蓖麻油；和
水。
在属于两种或更多种种类的组分的情况下，这些组分的量独立地记为所述两种或更多种种类的每一种的量。例如：如果组合物包括相对于所述组合物总重量的0.5wt％的组分且为渗透促进剂和防腐剂两者，则记为相对于所述组合物总重量的0.5wt％的渗透促进剂和0.5wt％的防腐剂。
本发明的组合物可以通过将上述不同组分结合和混合来制备，具体地，当要获得纳米乳剂时在高压下均化。具体地，当本发明的组合物为纳米乳剂形式时，水相在混合下缓慢加入到表面活性剂和油相混合物中(所述油相至少包括中链甘油三酯和蓖麻油)。
本发明组合物的医药用途
如前所解释和如本发明实施例所示，蓖麻油和中链甘油三酯的混合物促进粘蛋白表达，尤其MUC1和MUC5AC的表达，以及再上皮化。此外，蓖麻油和中链甘油三酯的混合物在粘蛋白MUC1和MUC5AC的表达中及体内再上皮化，尤其在角膜创伤中，提供协同效果。因此，本发明的组合物适用于治疗与粘蛋白表达和在上皮化相关的眼部疾病。本发明的组合物优选通过局部眼部途径给药。
由上所述，在第二方面，本发明涉及用于医药用途的如在第一方面定义的无菌眼部组合物。
这方面也可表述为如在第一方面定义的无菌眼部组合物用于制备药物的用途，或用于医药用途的包括如在第一方面定义的无菌眼部组合物的药物组合物。
在第三方面，本发明涉及在第一方面定义的无菌眼部组合物用于治疗和/或预防选自由如下疾病所组成的组中的眼部疾病：干眼症(包括干燥性角膜结膜炎、眼球干燥症、干燥症和肖格伦综合征)，结膜炎(包括过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、类天疱疮、史蒂芬斯-强森综合征、中毒性表皮坏死松解症、病毒性角膜结膜炎和边缘角膜结膜炎)，皮炎(包括接触性皮炎、特应性皮炎)，眼睑炎(包括慢性前睑缘炎、慢性后睑缘炎)，睑内翻(包括麻痹性睑内翻、退行性睑内翻)，眼睑松弛综合征，甲状腺眼病，翼状胬肉，结膜松弛症，由防腐剂引起的上皮损伤，由眼部手术引起的上皮或前房损伤，角膜缘细胞缺乏，由物理或化学试剂引起的角膜溃疡，角膜炎(包括间质性坏死性角膜炎、柯根氏综合征、蚕食性角膜溃疡、神经营养性角膜炎、暴露性角膜炎、结晶状感染性角膜炎、辛哲森浅表性点状角膜炎、丝状角膜炎、复发性角膜上皮糜烂、上皮营养不良和梅斯曼营养不良)，巩膜下炎和葡萄膜炎；更尤其是用于治疗和/或预防干眼症，眼睑炎，诸如丝状角膜炎和溃疡性角膜炎的角膜炎，包括特应性角膜结膜炎的结膜炎，由防腐剂引起的上皮损伤，由眼部手术引起的上皮或前房损伤，角膜缘细胞缺乏，由物理或化学试剂引起的角膜溃疡。
这一方面也可表述为如在第一方面定义的无菌眼部组合物在制备用于治疗和/或预防选自由如下疾病所组成的组中的眼部疾病的药物中的应用：干眼症(包括干燥性角膜结膜炎、眼球干燥症、干燥症和肖格伦综合征)，结膜炎(包括过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、类天疱疮、史蒂芬斯-强森综合征、中毒性表皮坏死松解症、病毒性角膜结膜炎和边缘角膜结膜炎)，皮炎(包括接触性皮炎、特应性皮炎)，眼睑炎(包括慢性前睑缘炎、慢性后睑缘炎)，睑内翻(包括麻痹性睑内翻、退行性睑内翻)，眼睑松弛综合征，甲状腺眼病，翼状胬肉，结膜松弛症，由防腐剂引起的上皮损伤，由眼部手术引起的上皮或前房损伤，角膜缘细胞缺乏，由物理或化学试剂引起的角膜溃疡，角膜炎(包括间质性坏死性角膜炎、柯根氏综合征、蚕食性角膜溃疡、神经营养性角膜炎、暴露性角膜炎、结晶状感染性角膜炎、辛哲森浅表性点状角膜炎、丝状角膜炎、复发性角膜上皮糜烂、上皮营养不良和梅斯曼营养不良)，巩膜下炎和葡萄膜炎，更尤其是用于治疗和/或预防干眼症，眼睑炎，诸如丝状角膜炎和溃疡性角膜炎的角膜炎，包括特应性角膜结膜炎的结膜炎，由防腐剂引起的上皮损伤，由眼部手术引起的上皮或前房损伤，角膜缘细胞缺乏，由物理或化学试剂引起的角膜溃疡。
或者，这一方面也可表述为一种治疗和/或预防选自由以下疾病所组成的组中的眼部疾病的方法：干眼症(包括干燥性角膜结膜炎、眼球干燥症、干燥症和肖格伦综合征)，结膜炎(包括过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、类天疱疮、史蒂芬斯-强森综合征、中毒性表皮坏死松解症、病毒性角膜结膜炎和边缘角膜结膜炎)，皮炎(包括接触性皮炎、特应性皮炎)，眼睑炎(包括慢性前睑缘炎、慢性后睑缘炎)，睑内翻(包括麻痹性睑内翻、退行性睑内翻)，眼睑松弛综合征，甲状腺眼病，翼状胬肉，结膜松弛症，由防腐剂引起的上皮损伤，由眼部手术引起的上皮或前房损伤，角膜缘细胞缺乏，由物理或化学试剂引起的角膜溃疡，角膜炎(包括间质性坏死性角膜炎、柯根氏综合征、蚕食性角膜溃疡、神经营养性角膜炎、暴露性角膜炎、结晶状感染性角膜炎、辛哲森浅表性点状角膜炎、丝状角膜炎、复发性角膜上皮糜烂、上皮营养不良和梅斯曼营养不良)，巩膜下炎和葡萄膜炎；尤其是用于治疗和/或预防干眼症、眼睑炎、诸如丝状角膜炎和溃疡性角膜炎的角膜炎、包括特应性角膜结膜炎的结膜炎、由防腐剂引起的上皮损伤、由眼部手术引起的上皮或前房损伤、角膜缘细胞缺乏、由物理或化学试剂引起的角膜溃疡的方法。
在此所用术语“预防”指在疾病的初始阶段或早期阶段用本发明的组合物给药，或者也指防止疾病的发生。
术语“治疗”是用来在出现临床症状之前或之后指定用本发明的组合物给药来控制疾病的进程。通过疾病进程的控制，意味着指定的益处或期望的临床结果，包括但不限于：减少症状，缩短疾病长度，稳定病理状态(特别是避免进一步恶化)，疾病进程的延迟，病理状态的改善和缓解(局部和全身二者)。在本发明的具体实施方式中，本发明的组合物在一旦出现疾病临床症状中的至少一种时，用于控制疾病的进程。
在此所用术语“药物”指本发明的组合物。所述药物可通过眼部局部途径给药。所述药物具有可药用的赋形剂，可通过常规手段制备。
在此所用术语“受试者”指患有以上公开的疾病中的一种的任何动物或人。优选，受试者为哺乳动物。在此所用术语“哺乳动物”指任何哺乳类动物，包括但不限于：家养的和农场的动物(牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫或啮齿动物)，灵长类动物和人。优选，所述哺乳动物是人类。
在此所用的作为能诱导“上皮细胞损伤”的术语“防腐剂”指配置在眼用组合物中以防止微生物污染所述组合物的抗菌物质，如苯扎氯铵、硫柳汞、苄索氯铵、西吡氯铵、苄基溴、洗必泰、过硼酸钠，尤其苯扎氯铵。
可能诱导角膜溃疡的物理试剂的例子是诸如沙子、木屑、金属、玻璃、石头纸片及其他材料之类的异物。
可能诱导角膜溃疡的化学试剂的例子是碱(如NaOH、KOH、MG(OH)2、Ca(OH)2、NH3等)，酸(如H2SO4、H2SO3、HF、CH3COOH、HCl等)，以及诸如苯扎氯铵、过硼酸钠氯化钠的防腐剂。
可能诱导上皮或前房损伤的眼部手术的例子是眼前极手术，如屈光角膜切除术、激光原位角膜磨削术、白内障手术、角膜移植术、小梁切除术、屈光手术和玻璃体视网膜手术。
以下通过若干实施例来描述本发明，这些实施例不限制本发明而是说明本发明。
实施例
实施例1.制剂
制剂1～11的组合物提供在以下表1中，其中每种组分的量相对于所述制剂的总重量表示为wt％：
表1
实施例2.包括蓖麻油、中链甘油三酯及其混合物的组合物对粘蛋白表达的效果
SIRC(“国家血清研究所兔眼角膜”)细胞以5×105个细胞/孔的细胞密度接种在6孔板上并用表2所示的待测试产品进行处理。所测试的产品是包括总浓度为2.5％的如表中所具体示出的油、5％的非离子表面活性剂和水的组合物。所述产品在培养基(即，MEM(最小必需培养基)+10％BFS(胎牛血清+1％P/S(盘尼西林/链霉素)+5％kolliphor P188)中包括蓖麻油(CO)或衍生自辛酸/癸酸的中链甘油三酯(MCT 65/35)(MCT)，或者二者以不同比例存在。对于所有被测试的产品，蓖麻油和中链甘油三酯的总量为2.5％。48小时后，用SV Total Isolation系统(Promega)根据使用者说明书分离每种条件下的RNA。用MX3000(Stratagene)定量PCR系统进行qRT-PCR。通过用于基因的靶向特异性引物使用One-Step qRT-PCR SYBR Green PCR Master Mix(Invitrogen)定量相对mRNA水平。引物序列如下：对于MUC5AC：F 5’-CCCACAGAACCCAGTACAA-3’(5’-SEQ ID NO:1-3’)和R 5’-AATGTGTAGCCCTCGTCT-3’(5’-SEQ ID NO:2-3’)，以及对于MUC1：F5’-AGGCTCAGCTTCTACTCTGG-3’(5’-SEQ ID NO:3-3’)和R5’-GACAGACAGCCAAGGCAATG-3’(5’-SEQ ID NO:4-3’)。各值归一化至β-肌动蛋白(F 5’-GACATCAAGGAGAAGCTGTG-3’(5’-SEQ IDNO:5-3’)和R5’-AGCTCGTAGCTCTTCTCCAG-3’(5’-SEQ ID NO:6-3’))。基因表达的相对变化用ΔCt法(Livak et al.,2001)计算。简单来说，作为Ct值获得数据并如下确定ΔCt：靶基因的Ct—管家基因(肌动蛋白)的Ct。归一化至参比基因的基因表达量以2ΔCt的方式给出。在测试样品中MUC1和MUC5AC的mRNA的相对表达以相对于对照样品(未处理细胞)增加的倍数用以下公式确定。
相对表达＝[2ΔCt(产品)-2ΔCt(对照)]/2ΔCt(对照)
表2(测试产品和示出结果的图)
MUC1相对表达的结果如图2所示(CO/MCT之比为1:50、1:10、1:5、1:1、5:1、10:1和50:1)，图4(比例CO/MCT＝50:1的产品与仅含一种油的产品的对比)，图6(比例CO/MCT＝1:1的产品与仅含一种油的产品的对比)和图8(比例CO/MCT＝1:50的产品与仅含一种油的产品的对比)。
MUC5AC相对表达的结果如图3所示(CO/MCT之比为1:50、1:10、1:5、1:1、5:1、10:1和50:1)，图5(比例CO/MCT＝50:1的产品与仅含一种油的产品的对比)，图7(比例CO/MCT＝1:1的产品与仅含一种油的产品的对比)和图9(比例CO/MCT＝1:50的产品与仅含一种油的产品的对比)。
由图2和图3可以看出，蓖麻油和中链甘油三酯(辛酸/癸酸甘油三酯(MCT 65/35))的混合物几乎在任何比例下(所示结果跨越了包括1:50和50:1之间的比例)在两种产品间都能增强MUC1和MUC5AC的表达。
由图4和图9可以看出，中链甘油三酯(辛酸/癸酸甘油三酯(MCT 65/35))和蓖麻油的结合几乎在任何比例下(所示结果跨越了包括1:50和50:1之间的比例)在两种产品间在MUC1和MUC5AC的表达上具有协同效果。
实施例3.体内角膜上皮创伤的治愈
表3所提供的制剂用于本实施例(每种组分的量相对于所述制剂的总重量表示为wt％)
表3
组分 盐水 2％油 100％油
聚氧乙烯35蓖麻油a - 5.00％ -
辛酸/癸酸甘油三酯b - 1.00％ 50.00％
蓖麻油 - 1.00％ 50.00％
盐水溶液/水 100％ q.s.100％ 0％
a EL
b MCT 65/35
通过注射氯胺酮/赛拉嗪对兔进行麻醉，用开睑器使两只眼睛保持打开，并用10μl盐酸奥布卡因(oxybuprocaine hydrochloride)麻醉表面。然后，通过将填满吸收了正庚醇的棉花的吸管尖端施加到角膜上皮中央保持30秒，从而形成直径5mm的圆形创伤。之后，用10ml无菌盐水溶液清洗角膜。在损伤后即时以及2小时、4小时、6小时和8小时使每只动物的双眼接受40μl的盐水溶液、具有2％油的制剂和具有100％油的制剂。将1mg/ml的荧光素钠在损伤后的15分钟、6小时、24小时和48小时施加到角膜表面以使损伤区域可视化，并用装有蓝色滤光镜的裂隙灯拍摄影像。用ImageJ的影像计算机分析用于确定每个时间点的损伤面积。损伤面积定义为荧光染色面积与角膜总面积之比。确定每个时间点的损伤面积％，由这些数据，对各产品计算曲线下面积(AUC)。
图1示出了每个测试产品在施加之后，损伤面积的曲线下面积(AUC)％vs.时间的图。值越低，用该产品获得的治愈越高。图1示出了，2％和100％的由等量蓖麻油和中链甘油三酯组成的油混合物均比盐水溶液更有效地促进创伤愈合(即，再上皮化)。
本发明还涉及：
[1].含蓖麻油和中链甘油三酯的无菌眼用组合物。
[2].根据[1]的组合物，其特征在于其包括水。
[3].根据[2]的组合物，包括：
a)含蓖麻油和中链甘油三酯的油相，
b)一种或多种表面活性剂；和
c)水相；
其中所述组合物具有5.0～9.0的pH。
[4].根据[1]至[3]中任意一者的组合物，其中所述蓖麻油和所述中链甘油三酯的重量比为50:1～1:50，优选10:1～1:10，更优选1.5:1～1:1.5，更优选1:1。
[5].根据[1]至[4]中任意一者的组合物，其中相对于所述组合物的总重量，所述蓖麻油和中链甘油三酯的总量为0.05～70wt％。
[6].根据[1]至[4]中任意一者的组合物，其中相对于所述组合物的总重量，所述蓖麻油和中链甘油三酯的总量为0.05～10wt％。
[7].根据[1]至[6]中任意一者的组合物，其中所述中链甘油三酯为辛酸/癸酸甘油三酯。
[8].根据[1]至[7]中任意一者的组合物，进一步包括一种或多种除所述蓖麻油和所述中链甘油三酯外的油，优选其中所述一种或多种除所述蓖麻油和所述中链甘油三酯外的油选自由以下物质组成的组中：油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，异硬脂酸异丙酯，异硬脂酸异硬脂酸酯，乳酸肉豆蔻酯，羟基硬脂酸乙基己基酯，壬酸乙基己基酯，三乙基己酸，异十六烷，矿物油，植物油，三异壬精，C12-15烷基苯甲酸酯及其混合物，所述植物油特别是摩洛哥坚果油。
[9].根据[3]至[8]中任意一者的组合物，其中所述一种或多种表面活性剂的所得亲水-亲油平衡值为10～16，优选其中所述一种或多种表面活性剂选自由聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯及其混合物所组成的组，更优选其中所述表面活性剂为聚氧乙烯35蓖麻油。
[10].根据[3]至[9]中任意一者的组合物，其中相对于所述组合物的总重量，所述表面活性剂的总量为0.1～40wt％。
[11].根据[3]至[10]中任意一者的组合物，其中相对于所述组合物的总重量，所述表面活性剂的总量为3～10wt％。
[12].根据[1]至[11]中任意一者的组合物，进一步包括一种或多种肌肉弹性调节剂，优选其中所述一种或多种肌肉弹性调节剂选自由氯化钠、甘油、丙二醇及其混合物所组成的组。
[13].根据[1]至[12]中任意一者的组合物，进一步包括一种或多种pH调节剂，优选其中所述一种或多种pH调节剂选自由三(羟甲基)氨基甲烷、三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠及其混合物所组成的组。
[14].根据[1]至[13]中任意一者的组合物，进一步包括相对于所述组合物的总重量，0.1～10wt％的一种或多种增粘剂，所述一种或多种增粘剂选自由海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、结冷胶、壳聚糖或其衍生物，及它们的混合物所组成的组。
[15].根据[1]至[14]中任意一者的组合物，进一步包括一种或多种活性成分，所述一种或多种活性成分选自蔓越莓提取物、智力酒果提取物、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、视黄醇丙酸酯、胆钙化醇、麦角钙化醇、生育酚乙酸酯及其混合物所组成的组。
[16].根据[2]至[15]中任意一者的组合物，其中相对于所述组合物的总重量，所述组合物包括至少80wt％的水。
[17].根据[3]至[16]中任意一者的组合物，为纳米乳剂形式。
[18].根据[1]至[17]中任意一者的组合物用于医药。
[19].根据[1]至[17]中任意一者的组合物用于治疗和/或预防能够通过诱导粘蛋白产生或通过眼表的促进或再上皮化而改善的眼部疾病。
[20].如[19]中限定的组合物用于治疗和/或预防选自由如下疾病所组成的组织的眼部疾病：干眼症(包括干燥性角膜结膜炎、眼球干燥症、干燥症和肖格伦综合征)，结膜炎(包括过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、类天疱疮、史蒂芬斯-强森综合征、中毒性表皮坏死松解症、病毒性角膜结膜炎和边缘角膜结膜炎)，皮炎(包括接触性皮炎、特应性皮炎)，眼睑炎(包括慢性前睑缘炎、慢性后睑缘炎)，睑内翻(包括麻痹性睑内翻、退行性睑内翻)，眼睑松弛综合征，甲状腺眼病，翼状胬肉，结膜松弛症，由防腐剂引起的上皮损伤，由眼部手术引起的上皮或前房损伤，角膜缘细胞缺乏，由物理或化学试剂引起的角膜溃疡，角膜炎(包括间质性坏死性角膜炎、柯根氏综合征、蚕食性角膜溃疡、神经营养性角膜炎、暴露性角膜炎、结晶状感染性角膜炎、辛哲森浅表性点状角膜炎、丝状角膜炎、复发性角膜上皮糜烂、上皮营养不良和梅斯曼营养不良)，巩膜下炎和葡萄膜炎，更尤其是用于治疗和/或预防干眼症，眼睑炎，诸如丝状角膜炎和溃疡性角膜炎的角膜炎，包括特应性角膜结膜炎的结膜炎，由防腐剂引起的上皮损伤，由眼部手术引起的上皮或前房损伤，角膜缘细胞缺乏，由物理或化学试剂引起的角膜溃疡。

Claims (18)

1.无菌眼用组合物，包括a)包括蓖麻油和中链甘油三酯的油相，b)一种或多种表面活性剂和c)水相，其中所述组合物具有5.0～9.0的pH。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物不包括以下任何一种活性组分：美苏帕玛、索他洛尔和环孢霉素A。
3.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中所述蓖麻油和所述中链甘油酯的重量比为50:1到1:50，优选10:1到1:10，更优选1.5:1到1:1.5，更优选1:1。
4.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中相对于所述组合物的总重量，蓖麻油和中链甘油三酯的总量为0.05～70wt％。
5.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中所述中链甘油三酯为辛酸/癸酸甘油三酯。
6.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，进一步包括一种或多种除所述蓖麻油和所述中链甘油三酯外的油，优选其中所述一种或多种除所述蓖麻油和所述中链甘油三酯外的油选自由以下物质组成的组：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂酸酯、乳酸肉豆蔻酯、羟基硬脂酸乙基己基酯、壬酸乙基己基酯、三乙基己酸、异十六烷、矿物油、植物油、三异壬精、C12-15烷基苯甲酸酯及其混合物，所述植物油尤其是摩洛哥坚果油。
7.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中所述一种或多种表面活性剂的所得亲水-亲油平衡值为10～16，优选其中所述一种或多种表面活性剂选自由聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯及其混合物所组成的组，更优选其中所述表面活性剂为聚氧乙烯35蓖麻油。
8.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中相对于所述组合物的总重量，所述表面活性剂的总量为0.1～40wt％。
9.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，进一步包括一种或多种肌肉弹性调节剂，优选其中所述一种或多种肌肉弹性调节剂选自由氯化钠、甘油、丙二醇及其混合物所组成的组。
10.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，进一步包括一种或多种pH调节剂，优选其中所述一种或多种pH调节剂选自由三(羟甲基)氨基甲烷、三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠及其混合物所组成的组。
11.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，进一步包括相对于所述组合物的总重量，0.1～10wt％的一种或多种增粘剂，所述一种或多种增粘剂选自由海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、结冷胶、壳聚糖或其衍生物，及其混合物所组成的组。
12.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，进一步包括一种或多种活性成分，所述一种或多种活性成分选自蔓越莓提取物、智力酒果提取物、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、视黄醇丙酸酯、胆钙化醇、麦角钙化醇、生育酚乙酸酯及其混合物所组成的组。
13.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中相对于所述组合物的总重量，所述组合物包括至少80wt％的水。
14.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，为纳米乳剂形式。
15.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物用于医药。
16.根据权利要求1～14中任意一项所述的组合物用于治疗和/或预防选自由如下疾病所组成的组中的眼部疾病：干眼症(包括干燥性角膜结膜炎、眼球干燥症、干燥症和肖格伦综合征)，结膜炎(包括过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、类天疱疮、史蒂芬斯-强森综合征、中毒性表皮坏死松解症、病毒性角膜结膜炎和边缘角膜结膜炎)，皮炎(包括接触性皮炎、特应性皮炎)，眼睑炎(包括慢性前睑缘炎、慢性后睑缘炎)，睑内翻(包括麻痹性睑内翻、退行性睑内翻)，眼睑松弛综合征，甲状腺眼病，翼状胬肉，结膜松弛症，由防腐剂引起的上皮损伤，由眼部手术引起的上皮或前房损伤，角膜缘细胞缺乏，由物理或化学试剂引起的角膜溃疡，角膜炎(包括间质性坏死性角膜炎、柯根氏综合征、蚕食性角膜溃疡、神经营养性角膜炎、暴露性角膜炎、结晶状感染性角膜炎、辛哲森浅表性点状角膜炎、丝状角膜炎、复发性角膜上皮糜烂、上皮营养不良和梅斯曼营养不良)，巩膜下炎和葡萄膜炎。
17.一种无菌眼用组合物在制备用于治疗和/或预防眼部疾病的药物中的应用，其中所述无菌眼用组合物包括a)包括蓖麻油和中链甘油三酯的油相，b)一种或多种表面活性剂和c)水相，其中所述组合物具有5.0～9.0的pH，
所述眼部疾病选自由以下疾病组成的组：干眼症(包括干燥性角膜结膜炎、眼球干燥症、干燥症和肖格伦综合征)，结膜炎(包括过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、类天疱疮、史蒂芬斯-强森综合征、中毒性表皮坏死松解症、病毒性角膜结膜炎和边缘角膜结膜炎)，皮炎(包括接触性皮炎、特应性皮炎)，眼睑炎(包括慢性前睑缘炎、慢性后睑缘炎)，睑内翻(包括麻痹性睑内翻、退行性睑内翻)，眼睑松弛综合征，甲状腺眼病，翼状胬肉，结膜松弛症，由防腐剂引起的上皮损伤，由眼部手术引起的上皮或前房损伤，角膜缘细胞缺乏，由物理或化学试剂引起的角膜溃疡，角膜炎(包括间质性坏死性角膜炎、柯根氏综合征、蚕食性角膜溃疡、神经营养性角膜炎、暴露性角膜炎、结晶状感染性角膜炎、辛哲森浅表性点状角膜炎、丝状角膜炎、复发性角膜上皮糜烂、上皮营养不良和梅斯曼营养不良)，巩膜下炎和葡萄膜炎；
所述无菌眼用组合物在制备尤其是用于治疗和/或预防干眼症、睑内翻、诸如丝状角膜炎和溃疡性角膜炎的角膜炎、包括特应性角膜结膜炎的结膜炎、由防腐剂引起的上皮损伤、由眼部手术引起的上皮或前房损伤、角膜缘细胞缺乏、由物理或化学试剂引起的角膜溃疡的药物中的应用。
18.一种通过向有需要的受试者给予有效量的无菌眼用组合物预防和/或治疗眼部疾病的方法，其中所述无菌眼用组合物包括a)包括蓖麻油和中链甘油三酯的油相，b)一种或多种表面活性剂和c)水相，其中所述组合物具有5.0～9.0的pH，
所述眼部疾病选自由以下疾病所组成的组：干眼症(包括干燥性角膜结膜炎、眼球干燥症、干燥症和肖格伦综合征)，结膜炎(包括过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、类天疱疮、史蒂芬斯-强森综合征、中毒性表皮坏死松解症、病毒性角膜结膜炎和边缘角膜结膜炎)，皮炎(包括接触性皮炎、特应性皮炎)，眼睑炎(包括慢性前睑缘炎、慢性后睑缘炎)，睑内翻(包括麻痹性睑内翻、退行性睑内翻)，眼睑松弛综合征，甲状腺眼病，翼状胬肉，结膜松弛症，由防腐剂引起的上皮损伤，由眼部手术引起的上皮或前房损伤，角膜缘细胞缺乏，由物理或化学试剂引起的角膜溃疡，角膜炎(包括间质性坏死性角膜炎、柯根氏综合征、蚕食性角膜溃疡、神经营养性角膜炎、暴露性角膜炎、结晶状感染性角膜炎、辛哲森浅表性点状角膜炎、丝状角膜炎、复发性角膜上皮糜烂、上皮营养不良和梅斯曼营养不良)，巩膜下炎和葡萄膜炎；
尤其是治疗和/或预防干眼症、睑内翻、诸如丝状角膜炎和溃疡性角膜炎的角膜炎、包括特应性角膜结膜炎的结膜炎、由防腐剂引起的上皮损伤、由眼部手术引起的上皮或前房损伤、角膜缘细胞缺乏、由物理或化学试剂引起的角膜溃疡。
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