CN103282044A - 纳米乳剂形态的眼科用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种将特定油和表面活性剂与作为活性成分的环孢菌素A一起在水介质中通过自乳化方法设计成纳米乳剂形态的眼科用组合物。本发明的眼科用组合物能够进行使用0.22μm过滤器的除菌过滤，因此，可以降低制备费用，而且可以容易地用于生产现场。此外，本发明的组合物将添加剂的使用降低到最少，具有优异的稳定性。

Description

纳米乳剂形态的眼科用组合物
技术领域
本发明涉及一种纳米乳剂形态的眼科用组合物，更详细地，涉及一种将特定油和表面活性剂与作为活性成分的环孢菌素A一起在水介质中通过自乳化方法设计成纳米乳剂形态的眼科用组合物。
背景技术
干眼症，即，干燥性角膜结膜炎（Keratoconjunctivitis sicca）患者中的一部分因干燥综合症（Sjoegren's syndrome）而遭受痛苦，特别是广泛分布于由于丧失生殖能力引起激素变化的更年期年龄段之后的女性。干眼症会根据不同的严重程度对个人产生影响，大体上会引起干燥、发热及其它症状的不适，严重的情况下还会损伤视力。这种干眼症是一种由眼泪的过度蒸发和眼泪的生成不足引起的诱发眼球表面问题（因结膜和角膜损伤而诱发异物感、灼热感等一系列的症状，甚至会诱发视力的下降）的疾病，通常由蒸发和泪液（眼中生成的眼泪）的不足而导致，但大部分情况下两者同时出现。
干眼症被定义为眼泪的量及质为非正常的状态，与角膜结膜炎障碍无关（Nippon Ganka Kiyo.199243：1289-1293）。根据所述定义，干眼症的范畴包括流泪减少、眼泪缺乏、干眼症、干燥综合症、干燥性角膜结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、眼天疱疮、睑缘炎、眼睑闭合不全、视神经
Figure BDA00003420807700011
麻痹等疾病。患有干眼症在多数情况下是由于脂质层、水液层、粘蛋白层中的一种缺少眼泪所致，这会诱发角膜结膜炎障碍。
在对于干眼症治疗的多种方法中，最常见的方法为当出现干眼症症状时，主要使用将人造泪水注入眼球中，暂时补充并稳定泪膜的方法。通常，这种人造泪水将含有甲基纤维素、硫酸软骨素及透明质酸等粘弹性物质作为粘蛋白的代替物来适用于眼中。但是，所述物质在物理和生理上不同于粘蛋白，因此治疗效果有限。
与如上所述的暂时缓解干眼症的治疗药物不同，作为能够在干眼中诱导上皮细胞的稳定化和杯状细胞的增加，从而增加眼泪分泌量的具有代表性的正在使用的药物有环孢菌素A。环孢菌素A通过抑制免疫媒介炎症反应的主要炎症性细胞因子-白细胞介素-2的生成，从而抑制辅助T细胞的功能，减少损伤泪腺的淋巴细胞浸润，增加眼泪的生成（J Korean Ophthalmol Soc2009；50（10）：1489-1494），被用作干眼症的治疗剂。
作为含有环孢菌素A的眼科用组合物，国际专利公开第WO1995/31211号（韩国专利授权第10-0368181号及第10-0450703号）公开了将蓖麻油、聚山梨酯80及与季戊四醇的烯丙基醚交叉结合的丙烯酸聚合物（例如，卡波姆1382（carbomer1382）、PemuleneTM等）在混合状态下，含有环孢菌素A的非刺激性眼药组合物。所述组合物将难溶性药物环孢菌素A与蓖麻油和聚山梨酯混合，以乳剂形态制造，并使用卡波姆1382、PemuleneTM等粘弹性高分子聚合物，将所述组合物设计成具有稳定性。所述组合物目前以丽眼达TM（RestasisTM）的商品名用于临床。
另一方面，眼科用组合物由于剂型的特性而要求制备成无菌形态。但是，国际专利公开第WO1995/31211号的眼科用组合物具有由蓖麻油、聚山梨酯80及PemuleneTM等制备的悬浮性乳剂形态，并且内部粒子具有0.067μm～2.489μm范围的大小，因此，无法实施常规的除菌过滤，即，无法实施使用0.22μm过滤器的除菌过滤。从而，需要将用于制备组合物的整体工序在封闭系统（closed system）内，在无菌条件下实施，因此在工业性规模的生产设备中制备困难，而且存在需要高昂的制备费用的缺点。
此外，为了解决这些问题，可以考虑使用乙醇等有机溶剂设计成油性水溶液形态，但在非口服给药用制剂的眼科用制剂中使用乙醇等有机溶剂的情况下，会产生刺激性问题，因此患者的服药依从性（drugcompliance）大大降低，而且存在经时稳定性低的问题。
发明内容
要解决的技术问题
本发明是为了解决所述以往技术的问题而提出，提供一种眼科用组合物，其作为一种能够进行使用0.22μm过滤器的通常的除菌过滤的眼科用剂型，不仅不使用有机溶剂，而且具有优异的稳定性。
即，本发明的目的在于，提供一种含有环孢菌素A的稳定的眼科用组合物，其能够进行除菌过滤，因此可以降低制备费用，而且容易用于生产现场。
技术方案
根据本发明的一个具体实施方式，提供一种纳米乳剂形态的眼科用组合物，其在水介质中含有作为活性成分环孢菌素A；选自丙二醇单辛酸酯、丙二二醇二辛酸酯（propylene glycol dicaprylocaprate）、丙二醇月桂酸酯、碳原子数为8～10的中链甘油三酯、1,3-甘油二油酸酯、甘油单油酸酯及甘油亚油酸酯中的一种以上的油；选自油酸聚乙二醇甘油酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯35氢化蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、环氧乙烷和12-羟基硬脂酸的缩合物及聚山梨酯80中的一种以上的表面活性剂，并具有200nm以下粒子大小。
本发明的眼科用组合物中，以总组合物计，所述油的含量可以为0.05v/v%～1.09v/v%；以总组合物计，所述表面活性剂的含量可以为0.27v/v%～4.05v/v%。所述油和表面活性剂的体积比可以为1:0.37～19。此外，本发明的眼科用组合物可以进一步含有选自缓冲剂、等渗剂及pH调节剂中的一种以上的添加剂。
有益效果
本发明的眼科用组合物是一种使用自乳化方法（SMEDDS：SelfMicro-Emulsion Drug Delivery System，自身微乳剂药物传递系统），将环孢菌素A设计成纳米乳剂形态的制剂，热力学稳定，而且具有200nm以下的粒径，从而能够进行使用0.22μm过滤器的除菌过滤。从而，本发明的眼科用组合物可以降低制备费用，而且具有容易适用于生产现场的优点。此外，本发明的眼科用组合物由于在热力学上稳定，因此即使不使用卡波姆1382、PemuleneTM等粘弹性高分子聚合物，也可以确保优异的稳定性。考虑到滴眼用制剂的特性，将包含在制剂中的添加剂最少化，在其安全性方面应是非常有利的。因此，本发明的眼科用组合物可以有效用作治疗干眼症的滴眼剂（eye drop）等形态。
附图说明
图1是根据本发明制备的滴眼液（实施例1的滴眼液）的粒径分布的测定结果。
图2是丽眼达TM（爱力根公司）的粒径分布的测定结果。
具体实施方式
本发明提供一种将特定油和表面活性剂与作为活性成分的环孢菌素A一起在水介质中通过自乳化方法设计成纳米乳剂形态的眼科用组合物，即，提供一种具有200nm以下（优选为10～200nm，更优选为10～100nm）粒子大小的纳米乳剂形态的眼科用组合物。
本发明的眼科用组合物由于具有200nm以下的粒子大小，因此能够进行使用0.22μm过滤器的除菌过滤，从而可以降低制备费用，而且可以容易地适用于生产现场。此外，根据本发明的眼科用组合物热力学稳定，因此即使不使用卡波姆1382、PemuleneTM等粘弹性高分子聚合物也可以确保优异的稳定性。考虑到从滴眼用制剂的特性来看，将包含在剂型中的添加剂尽可能地最小化，在安全性方面更为理想的公知事实，根据本发明的眼科用组合物具有非常有益的特性。
作为活性成分含有的环孢菌素A可以含有治疗学上有效的量，可以根据本领域技术人员适当地选择。例如，以总组合物计，所述环孢菌素可以含有0.05～0.20w/v%，优选含有约0.05w/v%。所述环孢菌素A优选具有1～100μm的平均粒径，而且作为平均粒子大小的D50优选具有10～20μm。
所述油可以选自丙二醇单辛酸酯（propylene glycolmonocaprylate）[例如，CapryolTM PGMC，CapryolTM90等]、丙二二醇二辛酸酯[例如，LabrafacTM PG等]、丙二醇月桂酸酯（propyleneglycol laurate）[例如，LaurogrycolTM FCC，LaurogrycolTM90等]、碳原子数为8～10的中链甘油三酯（medium chain（C8～C10）triglycerides）[例如，Labrafac LipophileTM WL1349等]、1,3-甘油二油酸酯（glyceryl-1,3-dioleate）[例如，Plurol oleiqueTM cc497等]、甘油单油酸酯（glyceryl monooleate）[例如，PeceolTM等]及甘油亚油酸酯（glyceryl linoleate）[例如，MaisineTM35-1等]中的一种以上。以总组合物计，所述油含量可以为0.05v/v%～1.09v/v%，优选为0.05v/v%～0.68v/v%。
所述表面活性剂可以选自油酸聚乙二醇甘油酯（oleoylmacrogolglycerides）[例如，LabrafilTM M1944CS（嘉芙诗公司，法国）等]、亚油酸聚乙二醇甘油酯（linoleoyl macrogolglycerides）[例如LabrafilTM M2125CS（嘉芙诗公司，法国）等]、辛酰己酰聚氧甘油酯（caprylocaproyl polyoxylglycerides）[例如，LabrasolTM（嘉芙诗公司，法国）等]、聚氧乙烯35氢化蓖麻油（polyoxyl35hydrogenated casteroil）[例如，CremophorTM EL（巴斯夫公司，德国）、CremophorTM ELP（巴斯夫公司，德国）等]、聚氧乙烯40氢化蓖麻油（polyoxyl40hydrogenated caster oil）[例如，CremophorTM RH40（巴斯夫公司，德国）等]、环氧乙烷和12-羟基硬脂酸的缩合物[例如，SolutolTM HP15（巴斯夫公司，德国）等]及聚山梨酯80（polysorbate80，禾大公司，英国）中的一种以上。以总组合物计，所述表面活性剂的含量可以为0.27v/v%～4.05v/v%，优选为0.27v/v%～0.96v/v%。
而且，所述油和表面活性剂的体积比优选为1:0.37～19，更优选为1:0.67～5。
本发明的眼科用组合物可以含有眼科用制剂中通常所含有的添加剂，例如缓冲剂、等渗剂、pH调节剂等添加剂。
所述缓冲剂可以使用磷酸氢二钠（或其水合物）、磷酸二氢钠（或其水合物）等，但不限定于此。所述缓冲剂的使用量可由本领域技术人员适当地选择，例如可以分别使用0.80w/v%～3.00w/v%的磷酸氢二钠（或其水合物）、磷酸二氢钠（或其水合物）。
所述等渗剂可以使用氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂等，但不限定于此。等渗剂的使用量可由本领域技术人员适当地选择。例如，使用氯化钠的情况下，可以使用0.75w/v%～0.95w/v%。使用氯化钠、硼酸及硼砂的情况下，可以分别使用0.05w/v%～1.00w/v%。
此外，为了将得到的眼科用溶液组合物的pH调整为合适的范围，例如调整为pH5.0～8.0，优选约pH7.0，可以添加所述pH调节剂，通常可以使用盐酸或氢氧化钠作为所述pH调节剂。所述pH调节剂可以按照所需的量添加使用，以得到合适范围的pH，但并不限定于此。
在本发明的眼科用组合物中，可以使用适合于制备眼科用剂型的无菌纯化水、注射用水等用作水介质。本发明的眼科用组合物可以以通常的滴眼剂的形式使用。
此外，本发明提供一种眼刺激性得到最小化的纳米乳剂形态的眼科用组合物。根据本发明的一个具体例，提供一种具有200nm以下的粒子大小的纳米乳剂形态的眼科用组合物，其在水介质中含有：环孢菌素；丙二二醇二辛酸酯及碳原子数为8～10的中链甘油三酯作为油；及聚氧乙烯35氢化蓖麻油作为表面活性剂。所述具体例中，以总组合物计，所述油的含量可以为0.05v/v%～0.80v/v%，优选为0.05v/v%～0.37v/v%；以总组合物计，所述表面活性剂的含量可以为0.63v/v%～1.32v/v%，优选为1.00v/v%～1.15v/v%。此外，在优选的具体例中，提供一种具有200nm以下粒子大小的纳米乳剂形态的眼科用组合物，其在水介质中含有：0.05w/v%的环孢菌素；0.05v/v%的丙二二醇二辛酸酯；0.37v/v%的碳原子数为8～10的中链甘油三酯；1.15v/v%的聚氧乙烯35氢化蓖麻油。在所述具体例及优选具体例中，所述眼科用组合物可以进一步含有磷酸氢二钠或其水合物、磷酸二氢钠或其水合物或它们的混合物用作缓冲剂，更优选可以含有2.72w/v%的磷酸氢二钠或其水合物及0.84w/v%的磷酸二氢钠或其水合物。在更优选的实施例中提供一种具有200nm以下粒子大小的纳米乳剂形态的眼科用组合物，其在水介质中含有：0.05w/v%的环孢菌素；0.05v/v%的丙二二醇二辛酸酯；0.37v/v%的碳原子数为8～10的中链甘油三酯；1.15v/v%的聚氧乙烯35氢化蓖麻油；2.72w/v%的磷酸氢二钠（或其水合物）；及0.84w/v%的磷酸二氢钠（或其水合物）。
下面，通过实施例更加详细地说明本发明。但是，这些实施例是例示本发明，本发明的范围并不由这些实施例来限定。
实施例
根据下述表1～表8的成分及含量制备纳米乳剂形态的滴眼液。使用搅拌器将表面活性剂和油充分地混合后，添加环孢菌素A使其完全溶解，再添加90ml的无菌纯化水充分混合。添加缓冲剂和/或等渗剂，将渗透压调节至0.9，并添加pH调节剂将pH调节至约7.0。在该溶液中添加无菌纯化水，将总体积调节至100ml后，用0.22μm过滤器过滤后，填充至滴眼液容器中。
表1
Figure BDA00003420807700071
Figure BDA00003420807700081
表2
Figure BDA00003420807700082
表3
Figure BDA00003420807700091
表4
Figure BDA00003420807700092
表5
Figure BDA00003420807700102
表6
Figure BDA00003420807700103
Figure BDA00003420807700111
表7
表8
Figure BDA00003420807700121
试验例1.粒径分布及平均粒径的测定
测定含有环孢菌素A的滴眼剂丽眼达TM（爱力根公司）及根据本发明制备的滴眼液（实施例1、5、7、12、31及39中制备的滴眼液）的粒径分布及平均粒径。使用粒径电位分析仪（Zetasizer，马尔文仪器公司，英国）测量粒径，分别将2ml的各样品（滴眼液）在不稀释的情况下注入到仪器中，用光散射方式测定粒径。测定实施例1的滴眼液及丽眼达TM的粒径分布的结果如图1及图2所示。此外，实施例1、5、7、12、31及39中制备的滴眼液的平均粒径如下表9所示。
表9
Figure BDA00003420807700122
如图1及图2的结果所示，丽眼达TM表现出0.067μm～2.489μm宽的粒径分布，与此相反，根据本发明制备的滴眼液表现出11.2～69.58nm的粒径分布。此外，根据本发明制备的滴眼液形成非常小的粒径大小，因此可知能够进行使用0.22μm过滤器的除菌过滤。试验例2.透过率及性状的测定
测定丽眼达TM（爱力根公司）及根据本发明制备的滴眼液（实施例1、5、7、12、31及39中制备的滴眼液）的透过率及性状。使用Uv-vis分光光度计（岛津，日本）测定透明度，分别将2ml的各样品（滴眼液）在不稀释的情况下注入到仪器中，在UV700～200nm下扫描后，测定UV650nm下的透过率。用肉眼观察性状。其结果如下表10所示。
表10
Figure BDA00003420807700131
如上表10所示，根据本发明制备的滴眼液通过表现出优异的透过率，而且表现出透明/半透明的性状，从而适用于眼球时，能够最小化给患者带来的视力模糊，从而表现出优异的服药依从性。
试验例3.稳定性试验
（1）透过率变化测定
将根据本发明制备的滴眼液（实施例1、5、7、12、31及39中制备的滴眼液）分别在50℃下保存4个月后，用与试验例2相同的方法测定透过率及性状。其结果如表11所示。
表11
Figure BDA00003420807700132
（2）含量变化测定
根据本发明制备的滴眼液（实施例1、5、7、12、31及39中制备的滴眼液）分别在40±2℃、相对湿度25%的条件下，保存6个月，并分析含量变化。在下述分析条件下，使用HPLC（高效液相色谱法）分析含量变化。其结果如下表12所示。
<HPLC分析条件>
-波长：210nm
-柱：C8柱
-流动相：四氢呋喃:0.03M磷酸溶液=4:6（v/v）
-流速：1.0mL/min
表12
Figure BDA00003420807700141
如所述表11及表12的结果可知，本发明的纳米乳剂形态的滴眼液为在热力学上稳定的系统，具有优异的物理及化学稳定性。
（3）长期稳定性试验
实施例1、5、7及39的组合物在25±2℃及40±2℃下，保存15个月，测定性状及是否存在沉淀物。此外，实施例43、44、45、46、47及48的组合物在25±2℃及40±2℃下，保存10个月，并测定性状及是否存在沉淀物。其结果如下表13及表14所示。
表13
Figure BDA00003420807700142
表14
Figure BDA00003420807700143
由所述表13及表14的结果可知，根据本发明制备的滴眼液在室温及加速保存条件下，长期没有性状的变化，并且没有出现沉淀物等现象。
试验例4.眼刺激性试验
对根据本发明获得的组合物实施眼刺激性试验。在28名健康成人的一侧眼分别滴入约30uL（1滴）的组合物后，根据特莱斯试验（Draize test）（皮肤过敏分数，Skin irritation scores）方法，按照表15的标准评价眼刺激性程度。使用丽眼达TM作为阳性对照组。
表15
分数 刺激性程度
0 无刺激/不适
1 感到微弱的刺激/不适
2 感到刺激/不适（5分钟以下）
3 感到刺激/不适（5分钟以上）
4 感到强烈的刺激（流泪）/不适
如上所述评价眼刺激性的结果，大部分的组合物的总合计分数超过50，从而与阳性对照组（丽眼达TM）相比，表现出相对高的眼刺激性。但是，实施例43的组合物与阳性对照组相比，眼刺激性显著减少。虽然，实施例43的组合物和实施例48的组合物，在成分上具有微小的差异，但实施例43的组合物能够显著地减少眼刺激性是非常有趣的。对阳性对照组、实施例43及实施例48的组合物的眼刺激性的评价结果如下表16所示。
表16
Figure BDA00003420807700161

Claims (11)

1.一种纳米乳剂形态的眼科用组合物，其特征在于，该组合物在水介质中含有作为活性成分的环孢菌素A；选自丙二醇单辛酸酯、丙二二醇二辛酸酯、丙二醇月桂酸酯、碳原子数为8～10的中链甘油三酯、1,3-甘油二油酸酯、甘油单油酸酯及甘油亚油酸酯中的一种以上的油；选自油酸聚乙二醇甘油酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、聚氧乙烯35氢化蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、环氧乙烷和12-羟基硬脂酸的缩合物及聚山梨酯80中的一种以上的表面活性剂；并具有200nm以下粒子大小。
2.根据权利要求1所述的眼科用组合物，其中，以总组合物计，所述油的含量为0.05v/v%～1.09v/v%。
3.根据权利要求1所述的眼科用组合物，其中，以总组合物计，所述表面活性剂的含量为0.27v/v%～4.05v/v%。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的眼科用组合物，其中，所述油和表面活性剂的体积比为1:0.37～19。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的眼科用组合物，其中，该组合物进一步含有选自缓冲剂、等渗剂及pH调节剂中的一种以上的添加剂。
6.一种纳米乳剂形态的眼科用组合物，其特征在于，该组合物在水介质中含有：环孢菌素；丙二二醇二辛酸酯及碳原子数为8～10的中链甘油三酯作为油；及聚氧乙烯35氢化蓖麻油作为表面活性剂；并具有200nm以下粒子大小。
7.根据权利要求6所述的眼科用组合物，其中，以总组合物计，所述油的含量为0.05v/v%～0.80v/v%。
8.根据权利要求6所述的眼科用组合物，其中，以总组合物计，所述表面活性剂的含量为0.63v/v%～1.32v/v%。
9.根据权利要求6所述的纳米乳剂形态的眼科用组合物，其中，其在水介质中含有：0.05w/v%的环孢菌素；0.05v/v%的丙二二醇二辛酸酯；0.37v/v%的碳原子数为8～10的中链甘油三酯；1.15v/v%的聚氧乙烯35氢化蓖麻油；并具有200nm以下粒子大小。
10.根据权利要求6～9中任一项所述的眼科用组合物，其中，其进一步含有作为缓冲剂的磷酸氢二钠或其水合物、磷酸二氢钠或其水合物或它们的混合物。
11.一种纳米乳剂形态的眼科用组合物，其特征在于，该组合物在水介质中含有：0.05w/v%的环孢菌素；0.05v/v%的丙二二醇二辛酸酯；0.37v/v%的碳原子数为8～10的中链甘油三酯；1.15v/v%的聚氧乙烯35氢化蓖麻油；2.72w/v%的磷酸氢二钠或其水合物；及0.84w/v%的磷酸二氢钠或其水合物；并具有200nm以下粒子大小。
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