KR100669510B1

KR100669510B1 - 사이크로스포린을 함유한 나노 에멀젼 농축액 조성물 및 그제조방법

Info

Publication number: KR100669510B1
Application number: KR1020050075283A
Authority: KR
Inventors: 문주명; 권오관
Original assignee: 보람제약주식회사
Priority date: 2005-08-17
Filing date: 2005-08-17
Publication date: 2007-01-16

Abstract

본 발명은 사이크로스포린을 함유한 나노 에멀젼 농축액 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 물에 거의 녹지 않는 난용성 화합물인 사이크로스포린의 가용화를 위해 기존의 제품보다 적은 량의, 담체인 친수성용매, 친유성 및 양친성 계면활성제 등을 무게비 기준으로, 사이크로스포린: 친수성용매: 친유성 계면활성제: 양친성 계면활성제 = 1 : 1~3 : 1~5 : 1~5로, 더욱 바람직하게는 1 : 1~2 : 1~3.5 : 1~3.5로 첨가시켜 균일하게 투명한 나노 에멀젼 농축액을 제조함으로써 위장관 투여 후 생체 내 이용률 향상과 투여량 조절이 가능하며, 활성성분인 사이크로스포린 분말을 녹는점인 148 ~ 151℃이상 용융시켜 용융된 사이크로스포린을 액체 질소로 급냉시키면 수 나노 크기의 기공을 갖는 무정형상(amorphous)의 사이크로스포린을 얻을 수 있어, 적은 량의 담체인 친수성용매, 친유성 및 양친성 계면활성제등에 쉽게 가용화가 가능하므로 우수한 면역 억제제 기능을 지니는 균질하고 투명한 나노 에멀젼 농축액 조성물을 제조할 수 있다는 효과를 갖는다.

면역억제제, 사이크로스포린, 친수성 용매, 친유성 계면활성제, 양친성 계면활성제, 나노기공, 무정형상

Description

사이크로스포린을 함유한 나노 에멀젼 농축액 조성물 및 그 제조방법{EMULSION OF NANOPARTICLES COMPOSITION CONATAINING CYCLOSPRIN AND PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF}

본 발명은 사이크로스포린을 함유한 나노 에멀젼 농축액 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 물에 거의 녹지 않는 난용성 화합물인 사이크로스포린의 가용화를 위해 기존의 제품보다 적은 량의, 담체인 친수성용매, 친유성 및 양친성 계면활성제 등을 무게비 기준으로, 사이크로스포린: 친수성용매: 친유성 계면활성제: 양친성 계면활성제 = 1 : 1~3 : 1~5 : 1~5로, 더욱 바람직하게는 1 : 1~2 : 1~3.5 : 1~3.5로 첨가시켜 균일하게 투명한 나노 에멀젼 농축액을 제조함으로써 위장관 투여후 생체내 이용율 향상과 투여량 조절이 가능하며, 활성성분인 사이크로스포린 분말을 녹는점인 148 ~ 151℃이상 용융시켜 용융된 사이크로스포린을 액체질소로 급냉시키면 수 나노크기의 기공을 갖는 무정형상(amorphous)의 사이크로스포린을 얻을 수 있어, 적은 량의 담체인 친수성용매, 친유성 및 양친성 계면활성제등에 쉽게 가용화가 가능하므로 우수한 면역 억제제 기능을 지니는 균질하고 투명한 나노 에멀젼 농축액 조성물을 제조할 수 있다는 효과를 갖는다.

일반적으로 사이크로스포린은 11개의 아미노산으로 구성되는 환형의 펩타이드화합물(C₆₂H₁₁₁ N ₁₁O₁₂, 분자량 1202.61)로서 심장, 간, 신장, 폐, 췌장, 피부 및 각막이식등의 조직 및 기관이식시 면역억제제로 사용되며 또한 다양한 자가면역질병(용혈성빈혈,진정 적혈구성빈혈,특별성 혈소판감소증 등) 및 염증성질환(류마티스성 관절염,변형성 관절염 등)의 억제에도 우수한 약리작용을 갖는다.

사이크로스포린은 현재까지 알려진 면역억제제 중 가장 우수한 약리작용으로 광범위하게 사용되고 있지만, 낮은 생체내 이용율의 문제점이 대두되고 있다. 그 이유로서 사이크로스포린은 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에테르 및 클로로포름등의 유기용제에서는 잘 용해되나, 25℃에서의 물에 대한 용해도는 30mg/L로 매우 낮은 난용성화합물에 기인되어 경구투여시 환자 개개인의 상태에 따라 많은 차이가 존재하나 평균 30%이내의 낮은 생체내 이용률을 나타난다. 따라서 사이코로스포린의 혈중농도는 효과적인 치료를 위해 특정 범위로 유지되어야 하므로 적절한 투여량 및 생체내 이용율등이 고려되어야 한다. 이러한 낮은 생체내 이용률를 향상시키기 위한 방법으로 난용성 화합물인 사이크로스포린의 가용화를 위해 친수계, 친유계등의 계면활성제와 혼합하여 마이크로 에멀젼상으로 제조되는 기술이 개발되어 왔다.

미국특허 제 4,388,307호는 사이크로스포린, 식물성오일인 올리브유, 계면활성제 및 친수계용제인 에탄올로 구성되는 액체조성물로 사용시 물에 희석하여 마이크로에멀젼을 형성시킨 후 복용하여야 하기 때문에 복약순응도가 낮을뿐만 아니라 정확한 투여량조절이 매우 어려운 단점이외에 환자들이 휴대에 불편함을 지니고 있다. 이러한 복용상의 단점을 개선하기 위해 마이크로 에멀젼 농축액 조성물을 연질캡슐로 제제화하는 기술이 개발되었다.

미국특허 제 5,342,625호, 동특허 제5,583,105호 및

한국특허 출원 01-7011483호는 친수성, 친유성, 계면활성제등으로 구성되는 마이크로에멀젼 농축액을 연질캅셀로 제형화하는 기술로, 친수성성분인 에탄올 일부 함유하고 있으므로 에탄올이 연질캅슐의 피막을 통해 휘발과 아울러 피막을 연화시켜 연질캅셀의 외형의 변화등 제제의 안정성에 문제점이 발생된다. 즉 제품의 보관시 에탄올의 조성비가 변할 수 있으므로 사이크로스포린의 결정이 일부 석출됨에 따라 투여환자들에 따른 생체 이용율의 변화를 가져옴으로써 치료효과에 신뢰성이 제기될 수 있다.

따라서 기존의 약학 조성물에서 에탄올이 함유되지 않는 마이크로 에멀젼 농축액 조성물의 필요성이 대두됨에 따라 새로운 약학 조성물의 혼련기술이 개발되었다.

한국특허출원 98-0024207호는 친유성용제로 폴리카르복실산의 알킬에스테르와 카르복실산과 폴리올의 에스테르화합물군, 오일, 계면활성제 등으로 구성되어 있으며,

한국특허 제 0131064호에는 1,2-프로필렌글리콜,모노글리세라이드,디글리세라이드 및 트리글리세라이드의 혼합물 및 계면활성제등의 조성물로 이루어져있다.

한국특허 제 0148748호는 친수상으로 1,2 폴리프로필렌 글리콜,오일의 친유성상,계면활성제군으로 구성되어 있으며,

한국특허 제 0308779호는 프로필렌글리콜,천연식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르교환 반응생성물, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 및 트리아세테이트 또는 트리아세틴등으로 구성되어 있다.

유럽특허출원 제 94110184.2호 및 제 95117171.9호는 친수상으로 디메틸 이소소르바이드, 계면활성제등으로 이루어져 있다.

한국특허 제0167613호에는 친수성용제로 폴리에틸렌글리콜, 오일 및 계면활성제로 구성되어 있다.

그러나 에탄올이 함유되어 있지 않는 새로운 마이크로 에멀젼 농축액 조성물들은 기존의 에탄올이 함유되어 있는 조성물보다 생채 내 이용율등의 기능이 향상 되었으나 사이크로스포린의 가용화에 따른 친수 및 친유성 용매, 계면활성제 및 오일등의 첨가량이 증가되는 추세이다. 즉, 사이크로스포린 : 담체(친수 및 친유성 용매,계면활성제 및 오일)= 1: 8~15의 무게비(weigh ratio)를 갖는다. 이로 인해 연질캅셀의 크기가 증가함에 따라 마이크로 에멀젼 농축액이 위장관의 점막접촉시 흡수속도가 지연되어 생체 이용율 및 편차의 감소를 가져 올 수 있다. 그리고 담체는 대부분 유기화합물로 구성되어 있어 인체에 유해하므로 단지 난용성의 사이크로스포린을 가용화시키는 화합물에 불구하기 때문에 가능한 한 적은량을 첨가하는 것이 요구되므로 이를 위해 나노 에멀젼 농축액의 개발이 필요하다. 이외에 환자들의 복용시 불편함을 초래함과 아울러 또한 제조원가 및 약가의 상승을 가져올 수 있다.

따라서 본 발명자들은 상기 언급한 다양한 원료를 이용한 사이크로스포린의 약학제제 조성물을 검토하여 기존의 제품보다 적은량의 담체의 첨가로 고에너지 프랜터리 볼밀(특허출원 제10-2004-0093104호)하에서 혼합시킴으로써 0.1μm 크기 이하의 나노 에멀젼 농축액 조성물을 제조하여 생체내 이용율을 향상시키기 위해 예의 연구를 거듭한 결과 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명의 목적은 난용성 화합물인 사이크로스포린의 가용화를 위해 기존의 제품보다 적은량의 담체(친수성용매, 친유성 및 양친성 계면활성제 등)를 첨가시켜 균일하고 투명한 나노 에멀젼 농축액을 제조함으로써 위장관 투여후 생채내 이용율향상과 투여량조절이 가능한 사이크로스포린을 함유하는 약학제제 조성물을 제공하는 것이다. 기존의 마이크로 에멀젼 농축액 조성물과 상이한 점은 본 발명에서 주제로서 활성성분인 사이크로스포린 분말을 녹는점(148~151℃) 이상 용융시켜 용융된 사이크로스포린을 액체 질소로 급냉시키면 수 나노크기의 기공을 갖는 무정형상의 사이크로스포린이 얻어지며 이는 적은 량의 담체(친수성용매, 친유성 및 양친성 계면활성제 등)에 쉽게 가용화가 가능하므로 균질하고 투명한 나노 에멀젼 농축액 조성물을 제조 할 수 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여,

본 발명에 따른 사이크로스포린을 함유하는 약학제제 조성물은 활성성분인 사이크로스포린, 친수성 용매, 친유성 및 양친성(hydrophilic and hydropobic) 계면활성제등으로 구성되어 있으며, 그 제조방법은 활성성분인 사이크로스포린 분말을 녹는점인 148 ~ 151℃이상에서 용융시켜, 용융된 사이크로스포린을 액체질소로 급냉시키면 무정형상(amorphous)의 사이크로스포린이 얻어지며 이를 고에너지 프랜터리 볼밀에서 0.01 ~ 0.1㎛ 분말로 분쇄시킨다. 분쇄된 사이크로스포린을 담체인 친수성 용매, 친유성 및 양친성(hydrophilic and hydropobic)계면활성제등의 화합물에 첨가하여 40 ~ 60℃하에서 교반시키면 0.1㎛ 이하의 입도를 가지는 균질하고 투명한 나노 에멀젼 농축액이 제조되며 이들의 구성성분 및 혼련비는 다음과 같다.

본 발명의 조성물로 사용된 사이크로스포린 A는 수 나노 크기의 기공을 갖는 무정형상의 활성성분으로서 총무게중량의 2 ~ 35중량부로 구성되며 더욱 바람직하게는 5 ~ 30중량부가 바람직하다.

친수성용매로는 프로필렌글리콜(약어, PG), 에틸렌글리콜 모노에틸에테르(상품명, Ethyl Cellusolve, 약어, EC)등으로 단일성분 또는 이종혼합물로 사용된다. 친수성용매는 총무게중량의 5 ~ 35중량부로 구성되며 더욱 바람직하게는 10 ~ 30중량부이다.

친유성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 하이드로지네이트이드 캐스터오일(polyoxyethylene hydrogenated castor oil, 약어, HC), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산에스테르(상품명,Tween 제품, 약어, Tween)의 단일성분 또는 이종혼합물로 구성되며, 총무게중량의 10 ~ 50중량부로 더욱 바람직하게는 15 ~ 40중량부이다.

양친성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(상품명, Pluronic, 약어, Pluronic) 로 폴리옥시에틸렌의 함량(70%, 50%, 40%)의 증가에 따라 친수성도가 증가한다. 이는 총무게중량의 10 ~ 50중량부로 더욱 바람직하게는 15 ~ 40중량부이다.

본 발명에서 약학제제조성물의 각 구성성분은 중량부를 기준으로 하여 사이크로스포린: 친수성용매: 친유성 계면활성제: 양친성 계면활성제 = 1 : 1∼3 : 1∼5 : 1∼5의 비로 포함되며, 더욱이 바람직한 구성 무게비는 1 : 1∼2 : 1∼3.5 : 1∼3.5 로 하는 것이 적합하다. 이외에 통상적으로 0.001 내지 0.01 중량부범위내의 매우 소량의 산화안정제는 조성물의 구성성분중 하나의 성분으로 존재할 수 있다.

상기 조성물의 구성과 성분비를 설명한 바와 같은 방법에 따라 제조된 나노 에멀젼 약학 조성물은 기존 제품의 조성물의 첨가량이 적음에도 불구하고 우수한 용출율을 나타낸다.

본 발명에 따라 약사관련 법규집(2003년) 의약품 동등성시험 관리기준에 따라 비교용출시험을 행하여 기존 시판되고 있는 제품과의 용출율을 비교검토하였다.

이하 상기 내용에 대해 구체적으로 실시예를 통하여 설명하겠다.

[실시예1]

시판용 사이크로스포린 A 분말을 용융점이상의 온도 160℃하에서 용융시킨 후 액체질소로 급냉시켜 수나노크기의 기공을 갖는 무정형상으로 제조한다. 고형화된 무정형상의 사이크로스포린 A를 고에너지 플랜터리 볼밀에서 평균입도 0.03㎛의 분말로 분쇄시킨다. 분쇄된 사이크로스포린 A 25mg을 친유성 계면활성제인 HC 40, Tween 80, HP 40을 각각 또는 이종혼합물 75mg에 용해시킨 후 양친성 계면활성제인 Pluronic 62 75mg을 첨가하여 교반시킨다. 그 후 친수성용매인 PG 50mg을 각각첨가 후 50℃하에서 30분간 혼합시키면 투명하고 균일한 사이크로스포린을 함유하는 나노 에멀젼 농축액 약학제제 조성물이 제조된다. 이들의 성분함량은 표1에 나타내었으며 약사관련 법규집(2003년) 의약품 동등성시험 관리기준에 따라 비교 용출액 위액, 장액 및 물에 용해시켜 시간의 증가에 따른 용출율을 조사하였으며 또한 시판되고 있는 제품(종근당 제조)과 비교검토하였다. 이들의 결과는 표2(용출액 위액), 표3(용출액 장액) 및 표4(용출액 물)에 나타내었다.

표1)

성분(㎎)	샘플1	샘플2	샘플3	샘플4	샘플5
사이크로스포린	25	25	25	25	25
HC 40	75	-	37.5	-	-
Tween 80	-	75	37.5	-	37.5
HP 40	-	-	-	75	37.5
Pluronic 62	75	75	75	75	75
PG	50	50	50	50	50
계	225	225	225	225	225

표2)

용출율(%)	30분	45분	60분	90분	2시간	3시간	4시간
샘플1	90.1	97.4	100.5	100.7	101.8	-	-
샘플2	88.6	95.7	100.1	99.8	100.5	-	-
샘플3	85.9	96.3	99.5	100.3	99.8	-	-
샘플4	87.4	95.5	100.3	99.3	100.1	-	-
샘플5	85.3	96.8	99.6	99.1	99.3	-	-
비교예	75.6	96.2	100.2	101.3	101.5	-	-

표3)

용출율(%)	30분	60분	90분	2시간	3시간	4시간	5시간
샘플1	80.8	97.3	101.7	103.4	104.8	104.5	105.8
샘플2	79.6	97.1	100.1	102.5	102.9	103.4	104.2
샘플3	70.2	96.4	99.6	99.8	101.7	102.5	103.1
샘플4	79.3	97.3	99.4	100.3	100.6	101.9	102.4
샘플5	78.7	97.5	99.2	99.7	100.2	100.6	101.3
비교예	54.6	95.0	103.0	105.8	106.3	105.9	106.8

표4)

용출율(%)	30분	60분	90분	2시간	3시간	4시간	5시간
샘플1	99.8	100.5	103.3	103.5	102.8	103.0	103.4
샘플2	99.4	100.1	101.5	101.2	102.3	102.9	103.2
샘플3	98.7	99.4	100.6	100.6	101.7	101.4	102.9
샘플4	98.5	99.8	101.3	102.5	101.6	102.1	102.4
샘플5	98.8	99.6	100.3	100.6	100.5	101.2	101.7
비교예	88.9	100.2	104.4	103.4	103.1	102.9	103.1

[실시예 2]

실시예 1에서와 같이 친수성용매 PG 대신 EC 50mg을 각각 첨가하여 균일하고 투명한 사이크로스포린을 함유한 나노 에멀젼 농축액을 제조하여 이들의 조성물에 따른 용출율을 조사하였다. 조성물의 성분구성은 표5에 나타내었으며 용출액으로 물에 대한 용출율은 표6에 나타내었다.

표5)

성분	샘플6	샘플7	샘플8	샘플9	샘플10
사이크로스포린	25	25	25	25	25
HC 40	75	-	37.5	-	-
Tween 80	-	75	37.5	-	37.5
HP 40	-	-	-	75	37.5
Pluronic 62	75	75	75	75	75
EC	50	50	50	50	50
계	225	225	225	225	225

표6)

용출율(%)	30분	60분	90분	2시간	3시간	4시간	5시간
샘플6	98.2	101.3	103.6	103.1	103.8	104.4	104.1
샘플7	97.5	100.4	101.7	101.4	102.6	101.2	102.8
샘플8	98.1	100.8	102.3	102.5	101.8	102.7	102.4
샘플9	98.7	99.8	101.1	101.7	101.5	102.3	103.2
샘플10	98.3	100.3	101.6	101.8	100.9	101.4	101.9
비교예	88.9	100.2	104.4	103.4	103.1	102.9	103.1

[실시예 3]

시판용 사이크로스포린 A 분말을 용융점이상의 온도 160℃하에서 용융시킨 후 액체질소로 급냉시켜 수나노크기의 기공을 갖는 무정형상으로 제조한다. 고형화된무정형상의 사이크로스포린 A를 고에너지 프랜터리 볼밀에서 평균입도 0.05㎛의 분말로 분쇄시킨다. 분쇄된 사이크로스포린 A 25mg을 친유성 계면활성제인 HC 40과 Tween 80 을 각각 또는 이종혼합물 37.5mg 에 용해시킨 후 양친성 계면활성제인 Pluronic 62 37.5mg을 첨가하여 교반시킨다. 그 후 친수성용매인 EC 또는 PG 25mg을 각각 첨가 후 50℃하에서 30분간 혼합시키면 투명하고 균일한 사이크로스포린을 함유하는 나노 에멀젼 농축액 약학제제 조성물이 제조된다.

이들의 성분함량은 표7에 나타내었으며 약사관련 법규집(2003년) 의약품 동등성시험 관리기준에 따라 비교 용출액 위액, 장액 및 물에 용해시켜 시간의 증가에 따른 용출율을 조사하였으며 또한 시판되고 있는 제품(종근당 제조)과 비교검토하였다. 이들의 결과는 표8(용출액 위액), 표9( 용출액 장액) 및 표10(용출액 물)에 나타내었다.

표7)

성분(mg)	샘플11	샘플12	샘플13	샘플14	샘플15
사이크로스포린	25	25	25	25	25
HC 40	37.5	-	18.75	18.75	37.5
Tween 80	-	37.5	18.75	18.75	-
Pluronic 62	37.5	37.5	37.5	37.5	37.5
EC	50	-	50	-	25
PG	-	50	-	50	25
계	150	150	150	150	150

표8)

용출율(%)	30분	45분	60분	90분	2시간	3시간	4시간
샘플11	86.1	97.8	99.8	100.5	100.8	-	-
샘플12	84.7	95.6	98.3	99.8	100.1	-	-
샘플13	85.3	97.1	99.5	100.1	100.2	-	-
샘플14	85.2	96.8	98.2	99.5	99.9	-	-
샘플15	84.8	97.5	99.4	99.7	100.4	-	-
비교예	75.6	96.2	100.2	101.3	101.5	-	-

표9)

용출율(%)	30분	60분	90분	2시간	3시간	4시간	5시간
샘플11	77.8	96.2	100.7	102.6	103.1	103.8	104.5
샘플12	76.3	95.6	100.1	101.4	102.5	102.7	103.1
샘플13	77.1	95.9	99.8	100.7	101.4	101.9	102.3
샘플14	76.5	95.7	100.1	100.5	101.4	101.6	102.2
샘플15	76.8	96.1	99.6	101.2	101.7	102.3	102.8
비교예	54.6	95.0	103.0	105.8	106.3	105.9	106.8

표10)

용출율(%)	30분	60분	90분	2시간	3시간	4시간	5시간
샘플11	97.5	99.8	101.1	102.5	102.3	102.1	103.8
샘플12	97.1	99.3	100.3	100.6	101.2	100.7	101.5
샘플13	97.4	98.5	99.8	99.6	100.7	100.5	101.4
샘플14	96.3	98.7	99.5	100.3	100.8	100.8	102.2
샘플15	96.7	99.1	99.9	100.7	100.4	100.3	101.3
비교예	98.9	100.2	104.4	103.4	103.1	102.9	103.1

[실시예 4]

실시예 3에서와 같이 양친성 계면활성제인 Pluronic 제품에서 폴리옥시에틸렌양의 변화에 따라 합성된 제품으로 Pluronic 63, 64를 각각 첨가하여 균일하고 투명한 사이크로스포린을 함유한 나노 에멀젼 농축액을 제조하여 이들의 조성물에 따른 용출율을 조사하였다. 조성물의 성분구성은 표 11에 나타내었으며 용출액으로 물에 대한 용출율은 표 12에 나타내었다.

표11)

성분(mg)	샘플 16	샘플 17	샘플 18	샘플 19	샘플 20
사이크로스포린	25	25	25	25	25
HC 40	37.5	37.5	-	-	37.5
Tween 80	-	-	37.5	37.5	-
Pluronic 63	37.5	-	37.5	-	18.75
Pluronic 64	-	37.5	-	37.5	18.75
EC	50	50	50	50	50
계	150	150	150	150	150

표12)

용출율(%)	30분	60분	90분	2시간	3시간	4시간	5시간
샘플16	99.3	100.3	102.8	102.9	102.5	102.3	102.8
샘플17	98.7	100.1	101.5	102.4	102.3	102.1	101.7
샘플18	97.5	99.6	100.7	100.2	101.6	101.6	101.4
샘플19	98.1	99.4	100.3	101.3	101.7	101.2	101.5
샘플20	98.3	99.8	100.2	100.9	101.4	101.5	101.1
비교예	88.9	100.2	104.4	103.4	103.1	102.9	103.1

본 발명의 사이크로포린 함유 나노 에멀젼 농축액 조성물의 용출시험결과 1시간 후에는 거의 100%이상의 용출율을 나타내고 있으므로 본 발명의 조성물들은 담체의 첨가량이 시제품에 비해 적을지라도 우수한 용출율을 나타내고 있다. 이는 사이크로스포린이 용융되어 급냉시킬 때 수 나노크기의 기공이 형성되어 무정형상을 지니므로 적은 량이라도 쉽게 담체에 용해가 가능하며 또한 나노 에멀젼 농축액으로 구성되어 있기 때문으로 사료된다.

본 발명은 난용성 화합물인 사이크로스포린의 가용화를 위해 수나노크기의 기공을 지닌 무정형상의 사이크로스포린A 분말에 기존의 제품보다 적은량의, 담체인 친수성용매, 친유성 및 양친성 계면활성제 등을 첨가시켜 0.1㎛이하의 균일하고 투명한 나노 에멀젼 농축액을 제조함으로써 위장관 투여후 생체내 이용율향상과 투여량 조절이 가능한 사이크로스포린을 함유하는 약학제제 조성물을 제공한다.

Claims

148 ~ 151℃ 이상에서 용융된 사이크로스포린을 액체질소로 급냉시켜, 나노크기의 기공으로 된 무정형상(amorphous)의 사이크로스포린을 얻으며, 이를 고에너지 프랜터리 볼밀로 분쇄하여 구득되는 0.01 ~ 0.1㎛ 크기의 활성성분인 사이크로스포린 분말 2 ~ 35중량부;

친수성 용매인 프로필렌글리콜, 에틸렌글리콜 모노에틸에테르중 하나 또는 둘의 혼합으로 이루어지는 5 ~ 35중량부;

친유성계면활성제인 폴리옥시에틸렌 하이드로지네이트이드 캐스터오일 (polyoxyethylene hydrogenated castor oil), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산에스테르 중 하나 또는 둘의 혼합으로 이루어지는 10 ~ 50중량부;

양친성 계면활성제인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 10 ~ 50중량부;로 이루어지는 것을 특징으로 하는 사이크로스포린을 함유한 나노 에멀젼 농축액 조성물.

삭제

사이크로스포린 분말 2 ~ 35중량부를 148 ~ 151℃이상에서 용융시킨 후 액체질소로 급냉시켜 수 나노 크기의 기공을 갖는 무정형 상으로 제조하는 단계;

고형화된 무정형 상의 사이크로스포린을 고에너지 플랜터리 볼밀에서 평균입도 0.01 ~ 0.1㎛의 분말로 분쇄하는 단계;

분쇄된 사이크로스포린 2 ~ 35중량부를 친유성계면활성제인 폴리옥시에틸렌 하이드로지네이트이드 캐스터오일(polyoxyethylene hydrogenated castor oil), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산에스테르 중 하나 또는 둘의 혼합으로 이루어지는 10 ~ 50중량부에 용해시킨 후

양친성 계면활성제인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 10 ~ 50중량부를 첨가하여 교반하는 단계;

상기 단계에서 이루어진 혼합물에 친수성용매인 프로필렌글리콜, 에틸렌글리콜 모노에틸에테르중 하나 또는 둘의 혼합으로 이루어지는 5 ~ 35중량부 첨가한 후 40 ~ 50℃에서 20 ~ 30분간 혼합시키면 투명하고 균일한 사이크로스포린을 함유한 나노 에멀젼 농축액 약학제제 조성물이 제조되는 것을 특징으로 하는 사이크로스포린을 함유한 나노 에멀젼 농축액 조성물 제조방법.

제 3항에 있어서, 나노 에멀젼 농축액은, 고에너지 프랜터리 볼밀에서 수나노크기의 기공을 갖는 무정형상의 사이크로스포린을 친수성 용매인 프로필렌글리콜, 에틸렌글리콜 모노에틸에테르중 하나 또는 둘의 혼합물, 친유성 계면활성제인 폴리옥시에틸렌 하이드로지네이티이드 캐스터오일, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산에스테르 중 하나 또는 둘의 혼합물, 양친성계면활성제인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로 부터 선택되는 하나 이상의 혼합물에 첨가하여 40 ~ 60℃에서 교반시켜 0.1㎛이하의 균질하고 투명한 나노 에멀젼 농축액이 제조됨을 특징으로 하는 사이크로스포린을 함유한 나노 에멀젼 농축액 조성물 제조방법.

제 3항에 있어서, 나노 에멀젼 농축액은, 무게비를 기준으로 사이크로스포린 : 친수성용매 : 친유성 계면활성제 : 양친성 계면활성제=1 : 1∼3 : 1∼5 : 1∼5의 비로 포함되며, 추가적으로 매우 소량의 산화안정제 0.001 ~ 0.01중량부가 포함되는 것을 특징으로 하는 사이크로스포린을 함유한 나노 에멀젼 농축액 조성물 제조방법.