JP3807753B2 - 経口投与用のラパマイシン製剤 - Google Patents
経口投与用のラパマイシン製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3807753B2 JP3807753B2 JP23487694A JP23487694A JP3807753B2 JP 3807753 B2 JP3807753 B2 JP 3807753B2 JP 23487694 A JP23487694 A JP 23487694A JP 23487694 A JP23487694 A JP 23487694A JP 3807753 B2 JP3807753 B2 JP 3807753B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- rapamycin
- per
- solution
- phospholipid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 103
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims description 81
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 79
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title claims description 79
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 53
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 28
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 28
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 27
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 27
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 12
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 12
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 11
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 9
- -1 amide esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 7
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 6
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 6
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 6
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 5
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 5
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000893976 Nannizzia gypsea Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003409 anti-rejection Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000020140 chocolate milk drink Nutrition 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940084985 cyclosporine 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ラパマイシンまたは医薬上許容されるラパマイシン塩を含有する製剤であって、免疫抑制の誘導および移植拒絶反応、宿主対移植片疾患、自己免疫疾患、炎症、固形腫瘍、真菌感染、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫および過剰増殖性血管疾患の治療のための経口投与に有用な製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ラパマイシンは、ストレプトミセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）により産生されるマクロライド抗生物質であり、はじめは抗菌剤としてその特性が見い出された。それは、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）およびミクロスポラム・ジプセウム（Microsporum gypseum）のごとき真菌類の増殖を抑制する。ラパマイシン、その製法およびその抗生物質としての活性は、１９７５年１２月３０日にスレンドラ・セーガル（Surendra Sehgal）らに付与された米国特許第３,９２９,９９２号に記載されている。１９７７年には、マーテル,アール・アール（Martel,R.R.）らにより、カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジカル・ファーマコロジー（Canadian Journal of Physiological Pharmacology）、第５５巻、４８-５１頁（１９７７年）において、実験的なアレルギー性脳炎およびアジュバント関節炎に対するラパマイシンの免疫抑制特性が報告された。１９８９年には、カルネ,アール・ワイ（Calne,R.Y.）ら、（ランセト（Lancet）（１９８９年）第２号、２２７頁）およびモリス,アール・イー（Morris,R.E.）およびマイザー,ビイ・エム（Meiser,B.M.）（メディシナル・サイエンス・リサーチ（Medicinal Science Research）、１９８９年、第１７巻、６０９-６１０頁）により、別々に、インビボ(in vivo)での同種移植片の移植拒絶反応の抑制におけるラパマイシンの有効性が報告された。以降、多くの文献にラパマイシンの免疫抑制および拒絶反応抑制特性が記載されており、ヒトにおける移植拒絶反応の抑制におけるラパマイシンの使用に関して臨床的研究が始められた。
【０００３】
ラパマイシンは、単独（米国特許第４,８８５,１７１号）またはピシバニル（米国特許第４,４０１,６５３号）との併用により抗腫瘍活性が示されている。アール・マーテル（R.Martel）ら、カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー（Can.J.Physiol.Pharmacol.）第５５巻、４８頁（１９７７年）には、ラパマイシンが実験的なアレルギー性脳脊髄炎モデル、多発性硬化症についてのモデル、アジュバント関節炎モデル、リューマチ様関節炎についてのモデルで有効であり、ＩｇＥ様抗体の産生を有効に抑制することが開示されている。
【０００４】
ラパマイシンの免疫抑制効果は、ＦＡＳＥＢ第３巻、３４１１頁（１９８９年）に開示されている。シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６、他の巨大環状分子もまた、免疫抑制剤として有効であり、それゆえ、移植拒絶反応の予防に有用であることが示されている［ＦＡＳＥＢ第３巻、３４１１頁（１９８９年）；ＦＡＳＥＢ第３巻、５２５６頁（１９８９年）；アール・ワイ・カルネ（R.Y.Calne）ら、ランセト（Lancet）１１８３頁（１９７８年）；および米国特許第５,１００,８９９号］。
【０００５】
また、ラパマイシンは、全身性紅斑性狼瘡[米国特許第５,０７８,９９９号]、肺炎［米国特許第５,０８０,８９９号］、インシュリン依存性糖尿病［フィフス・インターナショナル・コンファレンス・インフラメーション・リサーチ・アソシエーション（Fifth Int.Conf.Inflamm.Res.Assoc.）、１２１（アブストラクト）、（１９９０年）］、および血管損傷後の平滑筋細胞増殖ならびに血管内膜厚化症［モリス,アール・ジェイ（Morris,R.J.）、ハート・ラング・トランスプラント（Heart Lung Transplant）第１１巻（ｐｔ.２）：１９７頁（１９９２年）］の予防または治療に有用であることが示されている。
【０００６】
（２８および４３位がエステル化された）ラパマイシンのモノ−およびジアシル化誘導体が抗真菌剤として有用であり（米国特許第４,３１６,８８５号）、ラパマイシンの水可溶性プロドラッグの製造に用いられることが示されている（米国特許第４,６５０,８０３号）。最近、ラパマイシンに関する番号付けの約束が変更された。それゆえ、ケミカル・アブストラクツ（Chemical Abstracts）の命名法によれば、上記エステルは３１および４２位がエステル化されていることになる。米国特許第５,１１８,６７８号には、免疫抑制、抗炎症、抗真菌および抗腫瘍剤として有用なラパマイシンのカルバマート類が開示されている。米国特許第５,１００,８８３号には、ラパマイシンのフッ素化エステルが開示されている。米国特許第５,１１８,６７７号には、ラパマイシンのアミドエステル類が開示されている。米国特許第５,１３０,３０７号には、ラパマイシンのアミノエステル類が開示されている。米国特許第５,１１７,２０３号には、ラパマイシンのスルホナート類およびスルファマート類が開示されている。米国特許第５.１９４,４４７号には、ラパマイシンのスルホニルカルバマート類が開示されている。
【０００７】
米国特許第５,１００,８９９号(カルネ（Calne))には、ラパマイシンおよびその誘導体ならびにプロドラッグを用いる哺乳動物における移植拒絶反応の抑制方法が開示されている。ラパマイシンとともに使用する他の化学療法剤としてはアザチオプリン、コルチコステロイド類、シクロスポリン（およびシクロスポリンＡ）およびＦＫ−５０６、またはそれらのあらゆる組合せが挙げられている。
【０００８】
ヒトにおける器管の同種移植片の移植における拒絶反応を抑制するために現在使用されている主な免疫抑制剤はシクロスポリン（サンドイミューンR（SandimmuneR））である。シクロスポリンは１１個のアミノ酸からなる環状ポリペプチドである。サンドイミューンR（IV）の静脈注射剤は、滅菌アンプル中、１ｍｌあたりシクロスポリン５０ｍｇ、クレモフォールR（CremophorR）ＥＬ６５０ｍｇおよびスイス薬局方アルコール（３２.９容量％）（窒素下）を含有する。投与するために、この混合物を注射用０.９％塩化ナトリウムまたは注射用５％デキストロースで使用前にさらに希釈する（フィジシャンズ・デスク・リファレンス（Physician's Desk Reference）第４５版、１９９１年、１９６２-１９６４頁、メディカル・エコノミクス・カンパニー社（Medical Economics Company,Inc.））。ラパマイシンと同様のある種の構造を有するＦＫ−５０６と命名されたマクロライド分子もまた、ヒトおける器管の同種移植片の移植における拒絶反応の抑制に関して現在臨床試験されている。ＦＫ−５０６はストレプトミセス・ツスクバエンシス（Streptomyces tsuskubaensis）から単離され、１９９０年１月１６日にオクハラ（Okuhara）らに付与された米国特許第４,８９４,３６６号に記載されている。トランスプランテーション・プロシーディングス（Transplantation Proceedings）、第２２巻、第１号、補第１巻、５２-５６頁（１９９０年２月）において、アール・ベンカタラマナン（R.Venkataramanan）らにより、ＦＫ−５０６の静脈注射剤がポリオキシエチル化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０、界面活性剤）およびアルコール中のＦＫ−５０６の１０ｍｇ／ｍｌ溶液として提供されることが記載されている。静脈注射調製物は、セイラインまたはデキストロースで希釈し、１ないし２時間輸液として投与しなければならない。
【０００９】
フィジシャンズ・デスク・リファレンス（第４５版、１９９１年、２１１９頁、メディカル・エコノミクス・カンパニー社）には、２５mｇおよび１００ｍｇ強度のカプセル剤および５０ｍｌビン入り経口用溶液としてのシクロスポリンが、サンドイミューンRの商品名で収載されている。該２５ｍｇのカプセル剤には米国薬局方シクロスポリン２５ｍｇおよび米国薬局方無水アルコール（最大１２.７容量％）が含有されている。該１００ｍｇのカプセル剤には米国薬局方シクロスポリン１００ｍｇおよび米国薬局方無水アルコール（最大１２.７容量％）が含有されている。経口用カプセル剤中の不活性成分は、トウモロコシ油、ゼラチン、グリセロール、ラブラフィル(Labrafil)Ｍ２１２５ＣＳ（ポリオキシエチル化されている糖化グリセリド）、赤色酸化鉄、ソルビトール、二酸化チタンおよび他の成分である。その経口用溶液は、米国薬局方シクロスポリン１００ｍｇおよびスイス薬局方オリーブ油／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ（ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド）担体中に溶解した１２.５容量％のスイス薬局方アルコールを含有する５０ｍｌビンとして入手でき、これは投与前に、牛乳、チョコレートミルクまたはオレンジジュースでさらに希釈しなければならない。
【００１０】
（商品名イムランR（ImuranR）として、ノースキャロライナ州トライアングル・パーク（Triangle Park）のバロウズ・ウェルカム社（Burroughs Wellcome Co.）から市販されている）アザチオプリンは、単独または他の免疫抑制剤と併用して製剤される別の経口投与用免疫抑制剤である。フィジシャンズ・デスク・リファレンス（第４５版、１９９１年、７８５-７８７頁、メディカル・エコノミクス・カンパニー,インコーポレイティッド）には、アザチオプリンが６-［１-メチル-４-ニトロイミダゾール-５-イル）チオ］プリンとして収載されており、アザチオプリン５０ｍｇおよび不活性成分のラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ジャガイモ澱粉、ポビドンおよびステアリン酸を含有する刻み目入り錠剤として経口投与用に供される。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
許容用量の薬剤を患者に送達するために薬剤送達法がデザインされている。経口用製剤の場合、この基準に合致し、臨床的または非臨床的いずれの状況においても有効に投与（好ましくは自分で投与）できる服用形態を提供するのが極めて望ましい。本発明の目的は、ラパマイシンの経口投与に有用な製剤を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
ラパマイシンは、インビボにおいて免疫抑制、抗真菌活性および抗炎症活性を有し、インビトロにおいて胸腺細胞の増殖を抑制することが示されている。それゆえ、これらの製剤は、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）感染、炎症疾患、および狼瘡、リューマチ様関節炎、糖尿病、多発性硬化症等を含む移植拒絶反応による自己免疫疾患の治療に有用である。
【００１３】
本願明細書中で開示する製剤はラパマイシンを含有するため、これらは抗腫瘍、抗真菌および抗増殖活性を有すると考えられる。かかるごとく、本発明の製剤は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄および皮膚移植のごとき移植組織の拒絶反応；狼瘡、リューマチ性関節炎、真性糖尿病、重症筋無力症および多発性硬化症のごとき自己免疫疾患；乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏、炎症性腸疾病および眼のブドウ膜炎のごとき炎症疾病；固形腫瘍；真菌感染；および再発狭窄症のごとき過剰増殖性脈管疾病の治療に有用である。従って、本発明は、また、免疫抑制を必要とする哺乳動物において免疫抑制を誘導するのに有用な製剤も提供する。かかる誘導は、免疫抑制量の１またはそれを超える前記に論じた製剤を該哺乳動物に投与することよりなる。
【００１４】
本発明の該製剤は、溶媒、界面活性剤およびリン脂質溶液よりなる非水系中のラパマイシン溶液を使用して、免疫抑制治療ならびに抗腫瘍、抗真菌および抗過剰増殖活性に関連した長期使用のための許容される剤型を製造する１成分系として製造できる。該薬物濃縮物を残りの成分に可溶化できる場合には、該１成分系は、溶媒を除くように調整できる。別法として、本発明は、１００％ラパマイシンおよび希釈剤が充填された乾燥、あるいは薬物濃縮物および希釈剤のいずれかよりなる２成分系で製造することもできる。ラクトースおよびマンニトールのごとき他の充填物質を、かかる系の乾燥組成の一部として用いることができる。
【００１５】
一般的に、本発明の製剤または組成物は、(製剤１００ｍｌ当たり)以下の濃度のａ）ラパマイシン、ｂ）界面活性剤、およびｃ）レシチンまたはリン脂質溶液の組合せよりなるものを含有する；
ａ）１００ｍｌ当たり約０.０１ｇないし約５.０ｇの濃度のラパマイシン；および
ｂ）
i）１００ｍｌ当たり約０.０５ｍｌないし約１０ｍｌの濃度の界面活性剤；および
ii）１またはそれを超える適当な溶媒中に、約４０重量％ないし約７５重量％のレシチンもしくはリン脂質を含有し、１００ｍｌ当たりに約７５ｍｌないし約９９.９５ｍｌのレシチン溶液またはリン脂質溶液：
よりなる溶媒系。
【００１６】
本発明のさらに好ましい製剤は、(製剤１００ｍｌ当たり)以下の濃度を有するものを含有する：
ａ）１００ｍｌ当たり約０.０３ｇないし約１.０ｇの濃度のラパマイシン；
ｂ）１００ｍｌ当たり約０.１０ｍｌないし約５ｍｌの濃度の界面活性剤；および
ｃ）１またはそれを超える適当な溶媒中に、４０重量％ないし７０重量％のレシチンもしくはリン脂質を含有し、１００ｍｌ当たりに約９０ｍｌないし約９９.９ｍｌのレシチンまたはリン脂質溶液。
【００１７】
本発明の最も好ましい製剤は、以下の範囲の成分濃度を有する製剤を包含する：
ａ）１００ｍｌ当たり約０.０５ｇないし約０.５ｇの濃度のラパマイシン；
ｂ）１００ｍｌ当たり約０.５ｍｌないし約５ｍｌの濃度の界面活性剤；および
ｃ）１またはそれを超える適当な溶媒中に、約４０重量％ないし約６０重量％のレシチンまたはリン脂質を含有し、１００ｍｌ当たりに約９５ｍｌないし約９９.５ｍｌのレシチンまたはリン脂質溶液。
【００１８】
これらの製剤に必要なラパマイシン用量は、呈する症状の程度および治療する特定の対象に応じて変化しうる。本発明の化合物の設計された経口日用量は、患者の体重ｋｇ当たり０.００５-７５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１-５０ｍｇ／ｋｇの間、さらに好ましくは０.０５-１０ｍｇ／ｋｇの間となろう。
【００１９】
一般的には、治療は、該化合物の極量より少ない用量で始める。その後に、その条件での最適な効果に達するまで該用量を増加する。正確な用量は、治療対象の患者の実験に基づいて、投与する医師により決定される。一般的に、最も望ましくは、いずれの毒性または心身に有害な副作用も起こすことなく、有効な結果を供する濃度で本発明の製剤を投与する。
【００２０】
本発明の製剤は、一般的に経口液剤薬物で用いられる方法で患者に投与することができる。該製剤は、それ自体を投与でき、あるいは水またはジュースのごとき液体に分散させて投与することもできる。また、該製剤は医薬上許容されるデンプンカプセルまたは軟弾性ゼラチン(ＳＥＧ)カプセルのごとき中にカプセル化することもできる。経口用ラパマイシンは、約９部の水中に約１部の製剤から約４９９部の水に約１部の製剤の範囲で、最低約６０秒間混合し、水中に投与用として分散することができる。この分散は、投与前に混合しつつ約１時間にわたり行うことができる。
【００２１】
以下に記載するものの他にも、数多くの溶媒を用いて本発明を網羅する製剤の薬物を溶解することができる。これらは、ジメチルアセトアミド、エタノール、ジメチルホルムアミド、グリセリン、ポリエチレングリコール、ｔ−ブタノールおよびプロピレングリコールを含有するが、これらに限定されるものではない。これらの溶媒の量は、薬物濃縮物に応じて増加させうることは理解される。また、該溶媒の量は、薬物濃縮物に応じて減少させうることもあり、薬物の溶解性が許容する限り、該レシチンは単独で溶媒として作用できる。
【００２２】
本発明の製剤に用いることができる界面活性剤は、(メルク社(Ｍerck ＆ Ｃo.,Ｉnc.)により出版されている)メルク・インデックス、第１１版、１９８９年著作権化の１２５４頁に、ソルビタン モノ-９-オクタデセノエート ポリ(オキシ-１,２-エタンジイル)誘導体、ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノ-オレエート、ソルビタン モノ-オレエートポリオキシエチレン、ソルレート(Ｓorlate)、トゥイーン８０(Ｔween ８０)その他で定義され、ソルビトールのオレイン酸エステルおよびその無水物と、約２０モルのエチレンオキサイドとを各々のモルのソルビトールおよびソルビトール無水物で共重合させて示される、((ＩＣＩアメリカ社(ＩＣＩ Ａmericas)、ウィルミントン、デラウエア州(Ｗilmington,ＤＥ))製の)ポリソルベート２０(Ｐolysorbate ２０)(ポリオキシエチレン２０ソルビタン モノラウレート)、ポリソルベート６０(Ｐolysorbate ６０)、スパン８０Rソルビタンオレエート(Ｓpan ８０RＳorbitan Ｏleate)、(ＢＡＳＦ社(ＢＡＳＦ Ｃorporation)、パーシパニー、ニュージャージー州(Ｐrsippany,ＮＪ))製の)クレモフォアR(ＣremophorR)界面活性剤、およびポリソルベート ８０(Ｐolysorbate ８０)を含有するが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本発明の製剤には、数多くのリン脂質溶液を用いることができる。本発明の製剤のリン脂質溶液は、レシチン溶液からなることが好ましい。レシチンは、ホスファチジルコリンまたはリン酸のコリンエステルに結合するステアリン酸、パルミチン酸、およびオレイン酸の種々のジグリセリド混合物の慣用語である。種々の型のレシチンまたは(分離リン脂質のごとく)レシチン由来製品は、単独または種々の溶媒と混合して前記の製剤の最終成分として用いることができる。これらレシチン成分は、例えば、(アメリカン・レシチン・カンパニー社(Ａmerican Ｌecithin Ｃompany)、ダンバリー、コネチカット州(Ｄanbury,ＣＴ)により製造されている)アルコレックR(ＡlcolecR)レシチン、(全てナッテルマン・ホスホリピド・ＧＭＢＨ社(Ｎattermann Ｐhospholipid ＧＭＢＨ)、コロネ、ドイツ(Ｃolone,Ｇermany)により製造されている)ホザール５０(Ｐhosal)ＰＧプロピレングリコールおよびレシチン、ホザール５０ ＭＣＴホスファチジルコリンおよび中鎖トリグリセリドならびにホスホリパン９０R(Ｐhospholipan ９０R)、(セントラル・ソヤ社(Ｃentral Ｓoya)、フォート・ウェイン、インディアナ州(Ｆort Ｗayne,ＩＮ)により製造されている)セントロフィルRレシチン(ＣentrophilRlecithin)およびセントロフェーズRレシチン(ＣentrophaseRlecithin)を包含する。本発明の製剤に用いる該リン脂質溶液は、少なくとも５０％濃度のリン脂質が好ましい。さらに詳細には、本発明の製剤に用いるリン脂質溶液は、少なくとも５０％のホスファチジルコリンを有するレシチン生成物または溶液であることが好ましい。また、該リン脂質溶液は、プロピレングリコール中のリン脂質よりなることが好ましい。
【００２４】
また、本発明の製剤は香料、強化剤、着色剤、アジュバント、抗真菌剤、抗菌剤等のごとき通常の経口用製剤に用いられる他の成分と共に用いることもできるがことは理解されるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
本発明の製剤を免疫抑制剤または抗炎症剤として用いる場合、それらは１またはそれを超える他の免疫制御剤と組合せて投与できると考えられる。かかる他の抗拒絶反応化学療法剤は、プレドニソン(prednisone)およびメチルプレドニソン(methylprednisone)、シクロホスホアミド(cyclophosphamide)、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＯＫＴ−３およびＡＴＧのごときアザチオプリン、コルチコステロイドを包含するが、これらに限定されるものではない。１またはそれを超える本発明の製剤と、免疫抑制を誘導する、または炎症を治療する他の薬剤あるいは剤とを組合せることにより、所望の効果を達成するのに要する各々の剤の量を少なくすることができる。治療下用量(subtherapic dose)のラパマイシンおよびシクロスポリンＡの組合せ使用によって、同種移植した心臓が有意に生存時間を延ばした結果から、かかる組合せ治療の基礎がステプコウスキ(Ｓtepkowski)により確立された[トランスプランテーション・プロシーディングズ(Ｔransplantation Ｐroc.)、第２３巻：５０７頁(１９９１年)]。
【００２６】
【実施例】
本発明の製剤を例示する好ましい製剤および製法は以下の通りであるが、これらに限定されるものではない。
実施例１
１ｍｇ／ｍｌの経口投与用ラパマイシン
１ｍｇ／ｍｌ濃度のラパマイシン経口用製剤は、表１の製造工程に従って以下の有効成分および不活性成分から製剤化することができる。
【００２７】
【表１】
最終製剤の密度−１.００５ｇ/ｍｌ
ラパマイシンの効力が１００％より低い場合、該投入量は特許請求する効力を達成するよう調整されなければならない。
【００２８】
製 法
方 法：
１．ラパマイシンを適当な容器に計量する。
２．工程１の容器にポリソルベート８０を添加する。
３．ホザール５０ＰＧで最終容量に調整する。
４．ラパマイシンが溶解するまで混合する。
５．２５ｍｌ±１.２５ｍｌ(２５.１２５ｇ±１.２５６ｇ)を、１オンスのアンバーガラスボトルに各々充填する。これらは耐冷蔵キャップで密閉することが好ましい。
【００２９】
濡れ性を改善し溶解しやすくするために、前記に示したものとは別の成分添加順序および添加量は以下の通りである。
１．ポリソルベート８０
２．ホザール５０ＰＧポリエチレングリコールおよびレシチンの一部
３．ラパマイシン
４．残りのホザール５０ＰＧプロピレングリコールおよびレシチン
これらの製剤中のラパマイシンは、ミルまたは乳鉢および乳棒を用いて粉砕し、８０メッシュのスクリーンを通すこともできる。
【００３０】
実施例２
５ｍｇ／ｍｌの経口投与用ラパマイシン
５ｍｇ／ｍｌ濃度の経口用ラパマイシン製剤は、表２の製造工程に従って、以下の有効成分および不活性成分から製剤化することができる。
【００３１】
【表２】
最終製剤の比重−１.００５ｇ/ｍｌ
ラパマイシンの効力が１００％より低い場合、該投入量は特許請求した効力を付与するように調整しなければならない。
５ｍｇ／ｍｌの経口用ラパマイシンの製剤化および保存の製造段階は、成分の添加順序の別の方法および粉砕方法で実施例１の記載と同様である。
【００３２】
実施例３
実施例３の製剤は、表３の成分および以下に示した方法を用いて製造した。
【００３３】
【表３】
【００３４】
製剤化方法
１．ラパマイシンを適当な容器に計量する。
２．工程１の容器にポリソルベート８０を添加する。
３．ホザール５０ＰＧRプロピレングリコールおよびレシチンで最終容量に調整する。
４．溶液が得られるまで混合する。
別法として、この製剤は適当な容器に充填するか、あるいはカプセル中にカプセル化することもできる。
【００３５】
カニクイザルに前記の実施例３の製剤を０.２５ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量で投与し、示した投与後の時間に表４の血清濃度が測定された：
【００３６】
【表４】
【００３７】
実施例４
【００３８】
【表５】
【００３９】
この製剤は以下の工程に従って製造することができる：
１．適当な容器中にラパマイシンを計量する。
２．工程１の容器に無水エタノールを添加する。溶解するまで混合する。
３．工程２の容器にポリソルベート８０を添加する。均一になるまで混合する。
４．ホザール５０ＰＧレシチンおよびプロピレングリコールを添加して最終容量に調整する。
５．均一になるまで混合する。
別法として、この製剤は適当な容器に充填するか、あるいはカプセル中にカプセル化することもできる。
【００４０】
カニクイザルに前記の実施例３の製剤を０.２５ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量で投与し、示した投与後の時間に表６および表７の血清濃度が測定された。
【００４１】
【表６】
【００４２】
【表７】
【００４３】
実施例５
実施例１に開示したもののごとく、本発明の経口用製剤は、デンプンまたはＳＥＧカプセル剤のごとくカプセル化した形態でも製造できる。以下の製法は、かかるカプセル化製剤の製造に利用できる方法を記載している。
製法
１）容器にＮＦ、ポリソルベート８０を添加する。
２）工程１のポリソルベート８０に必要な８０％のホザール５０ＰＧを添加する。
３）工程２の容器に製剤のラパマイシン成分を計量する。
４）ホザール５０ＰＧで最終成分重量に調整する。
５）該製剤を窒素雰囲気に付し、カプセルを充填するまで維持する。
６）該ラパマイシンが溶解するまで該製剤を混合する。
７）該製剤溶液を(１００メッシュスクリーンのごとき)微粒子または焼結ガラスフィルターに通す。
８）段階７の０.５０ｍｌの物質を、自動シリンジ分配ユニット(automatic syringe despensing unit)を用いてカプセル殻に充填し、そのカプセルを密封する。
９）カプセル化が完了すると、充填したカプセルを梱包する。好ましいパッケージの例は、孔のあいた金属ホイルを裏打ちした通常のブリスターパッケージである。
１０）カプセル化した最終製品を冷蔵(２−８℃)遮光条件にて保存する。
【００４４】
デンプンカプセル用の主なカプセルのシーラントは５％デキストリン水溶液、ＮＦ水溶液である。調合前に精製水を５０℃−６０℃に加熱して、デキストリンを溶解し易くすることが好ましい。また、使用前に該デキストリン溶液を適当な目の細かいフィルターを通して濾過することも好ましい。
【００４５】
生物利用能
ａ）カニクイザルに前記の実施例３のデンプンおよびＳＥＧカプセル化処方を０.２５ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量で投与し、示した投与後の時間に表８および表９の血清濃度が測定された。
【００４６】
【表８】
【００４７】
【表９】
【００４８】
ｂ）前記のごとく製造した６ｍｇ／ｍｌ濃度のラパマイシンを含有する３ｍｇデンプンカプセル製剤を、１８歳から４５歳までの年齢の間の健康な１４人のヒトの男性ボランティアに投与し、彼らから表１０に示した時間間隔で試料血液を採取した。認められている(ＥＳＰ)-ＨＰＬＣ-ＭＳ法を用いて、全血中ラパマイシン濃度につき、ラパマイシン血液試料をアッセイした。
【００４９】
【表１０】
【００５０】
比較例１
以下の比較例は、これまでラパマイシンの投与に適用されてきた、水にほとんど溶解しない薬物の投与に用いられる伝統的な液剤、懸濁剤またはエマルジョン、ならびにかかる投与により供されるラパマイシンの血中濃度を示す。
１番目の標準的な処方では、表１１の成分を有し、以下の工程により製造される希釈剤を用いる。
【００５１】
【表１１】
製法
１．０.５Ｍのクエン酸溶液を調製する。
２．工程１の溶液のｐＨを５０％(w/w)のＮaＯＨを用いてｐＨ４.０に調整する。
３．ポリソルベート８０を適当な容器に入れる。
４．工程２の溶液を添加して１００ｍｌとする。
５．均一になるまで混合する。
【００５２】
ラパマイシンと表１２に示す希釈剤とを混合することにより、この希釈剤を用いて経口用ラパマイシン製剤を製造することができる。
【００５３】
【表１２】
製法
１．適当な容器にラパマイシンを計量する。
２．ラパマイシン用の希釈剤を添加して全量とする。
３．均一になるまで混合する。
【００５４】
カニクイザルに前記の処方を５０ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量で投与し、示した投与後の時間に表１３の血清濃度が測定された。
【００５５】
【表１３】
ＢＤＬ＝検出限界未満(検出限界＝０.００６μｇ／ｍｌ)
【００５６】
比較例２
ラパマイシンを有効成分とする２番目の伝統的な製剤は、以下の工程で表１４の成分を用いることにより製造できる。
【００５７】
【表１４】
製法
１．適当な容器にラパマイシンを入れる。
２．工程１の容器にジメチルアセトアミドとエタノールを添加し、溶液が得られるまで混合する。
３．ミグリオール８１２を添加して全量とし、均一なるまで混合する。
４．０.２ミクロンのテフロンフィルターを通して試料を濾過する。
【００５８】
カニクイザルにこの２番目の比較製剤を５０ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量で投与し、示した投与後の時間に表１５の血清濃度が測定された。
【００５９】
【表１５】
ＢＤＬ＝検出限界未満(検出限界＝０.００６μｇ／ｍｌ)
【００６０】
比較例３
３番目の比較例処方は、表１６に記載した成分および方法を用いて製造した。
【００６１】
【表１６】
製法
１．適当な容器にラパマイシンを入れる。
２．工程１の容器にジメチルアセトアミドを添加し、透明になるまで混合する。
３．オリーブ油を添加して全量とし、均一になるまで混合する。
【００６２】
カニクイザルにこの２番目の比較製剤を５０ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量で投与し、示した投与後の時間に表１７の血清濃度が測定された。
【００６３】
【表１７】
ＢＤＬ＝検出限界未満(検出限界＝０.００６μｇ／ｍｌ)
*注記：テスト研究室から得たアッセイ結果は、異常のようである。
【００６４】
【発明の効果】
本発明により、免疫抑制誘導用ならびに移植組織の拒絶反応、対宿主移植片病、自己免疫疾患、炎症、固形腫瘍、真菌感染、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫および過剰増殖性脈管疾患の治療用として有用な、ラパマイシンもしくはその医薬上許容される塩を含有する経口用の製剤または組成物が得られた。
【産業上の利用分野】
本発明は、ラパマイシンまたは医薬上許容されるラパマイシン塩を含有する製剤であって、免疫抑制の誘導および移植拒絶反応、宿主対移植片疾患、自己免疫疾患、炎症、固形腫瘍、真菌感染、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫および過剰増殖性血管疾患の治療のための経口投与に有用な製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ラパマイシンは、ストレプトミセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）により産生されるマクロライド抗生物質であり、はじめは抗菌剤としてその特性が見い出された。それは、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）およびミクロスポラム・ジプセウム（Microsporum gypseum）のごとき真菌類の増殖を抑制する。ラパマイシン、その製法およびその抗生物質としての活性は、１９７５年１２月３０日にスレンドラ・セーガル（Surendra Sehgal）らに付与された米国特許第３,９２９,９９２号に記載されている。１９７７年には、マーテル,アール・アール（Martel,R.R.）らにより、カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジカル・ファーマコロジー（Canadian Journal of Physiological Pharmacology）、第５５巻、４８-５１頁（１９７７年）において、実験的なアレルギー性脳炎およびアジュバント関節炎に対するラパマイシンの免疫抑制特性が報告された。１９８９年には、カルネ,アール・ワイ（Calne,R.Y.）ら、（ランセト（Lancet）（１９８９年）第２号、２２７頁）およびモリス,アール・イー（Morris,R.E.）およびマイザー,ビイ・エム（Meiser,B.M.）（メディシナル・サイエンス・リサーチ（Medicinal Science Research）、１９８９年、第１７巻、６０９-６１０頁）により、別々に、インビボ(in vivo)での同種移植片の移植拒絶反応の抑制におけるラパマイシンの有効性が報告された。以降、多くの文献にラパマイシンの免疫抑制および拒絶反応抑制特性が記載されており、ヒトにおける移植拒絶反応の抑制におけるラパマイシンの使用に関して臨床的研究が始められた。
【０００３】
ラパマイシンは、単独（米国特許第４,８８５,１７１号）またはピシバニル（米国特許第４,４０１,６５３号）との併用により抗腫瘍活性が示されている。アール・マーテル（R.Martel）ら、カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー（Can.J.Physiol.Pharmacol.）第５５巻、４８頁（１９７７年）には、ラパマイシンが実験的なアレルギー性脳脊髄炎モデル、多発性硬化症についてのモデル、アジュバント関節炎モデル、リューマチ様関節炎についてのモデルで有効であり、ＩｇＥ様抗体の産生を有効に抑制することが開示されている。
【０００４】
ラパマイシンの免疫抑制効果は、ＦＡＳＥＢ第３巻、３４１１頁（１９８９年）に開示されている。シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６、他の巨大環状分子もまた、免疫抑制剤として有効であり、それゆえ、移植拒絶反応の予防に有用であることが示されている［ＦＡＳＥＢ第３巻、３４１１頁（１９８９年）；ＦＡＳＥＢ第３巻、５２５６頁（１９８９年）；アール・ワイ・カルネ（R.Y.Calne）ら、ランセト（Lancet）１１８３頁（１９７８年）；および米国特許第５,１００,８９９号］。
【０００５】
また、ラパマイシンは、全身性紅斑性狼瘡[米国特許第５,０７８,９９９号]、肺炎［米国特許第５,０８０,８９９号］、インシュリン依存性糖尿病［フィフス・インターナショナル・コンファレンス・インフラメーション・リサーチ・アソシエーション（Fifth Int.Conf.Inflamm.Res.Assoc.）、１２１（アブストラクト）、（１９９０年）］、および血管損傷後の平滑筋細胞増殖ならびに血管内膜厚化症［モリス,アール・ジェイ（Morris,R.J.）、ハート・ラング・トランスプラント（Heart Lung Transplant）第１１巻（ｐｔ.２）：１９７頁（１９９２年）］の予防または治療に有用であることが示されている。
【０００６】
（２８および４３位がエステル化された）ラパマイシンのモノ−およびジアシル化誘導体が抗真菌剤として有用であり（米国特許第４,３１６,８８５号）、ラパマイシンの水可溶性プロドラッグの製造に用いられることが示されている（米国特許第４,６５０,８０３号）。最近、ラパマイシンに関する番号付けの約束が変更された。それゆえ、ケミカル・アブストラクツ（Chemical Abstracts）の命名法によれば、上記エステルは３１および４２位がエステル化されていることになる。米国特許第５,１１８,６７８号には、免疫抑制、抗炎症、抗真菌および抗腫瘍剤として有用なラパマイシンのカルバマート類が開示されている。米国特許第５,１００,８８３号には、ラパマイシンのフッ素化エステルが開示されている。米国特許第５,１１８,６７７号には、ラパマイシンのアミドエステル類が開示されている。米国特許第５,１３０,３０７号には、ラパマイシンのアミノエステル類が開示されている。米国特許第５,１１７,２０３号には、ラパマイシンのスルホナート類およびスルファマート類が開示されている。米国特許第５.１９４,４４７号には、ラパマイシンのスルホニルカルバマート類が開示されている。
【０００７】
米国特許第５,１００,８９９号(カルネ（Calne))には、ラパマイシンおよびその誘導体ならびにプロドラッグを用いる哺乳動物における移植拒絶反応の抑制方法が開示されている。ラパマイシンとともに使用する他の化学療法剤としてはアザチオプリン、コルチコステロイド類、シクロスポリン（およびシクロスポリンＡ）およびＦＫ−５０６、またはそれらのあらゆる組合せが挙げられている。
【０００８】
ヒトにおける器管の同種移植片の移植における拒絶反応を抑制するために現在使用されている主な免疫抑制剤はシクロスポリン（サンドイミューンR（SandimmuneR））である。シクロスポリンは１１個のアミノ酸からなる環状ポリペプチドである。サンドイミューンR（IV）の静脈注射剤は、滅菌アンプル中、１ｍｌあたりシクロスポリン５０ｍｇ、クレモフォールR（CremophorR）ＥＬ６５０ｍｇおよびスイス薬局方アルコール（３２.９容量％）（窒素下）を含有する。投与するために、この混合物を注射用０.９％塩化ナトリウムまたは注射用５％デキストロースで使用前にさらに希釈する（フィジシャンズ・デスク・リファレンス（Physician's Desk Reference）第４５版、１９９１年、１９６２-１９６４頁、メディカル・エコノミクス・カンパニー社（Medical Economics Company,Inc.））。ラパマイシンと同様のある種の構造を有するＦＫ−５０６と命名されたマクロライド分子もまた、ヒトおける器管の同種移植片の移植における拒絶反応の抑制に関して現在臨床試験されている。ＦＫ−５０６はストレプトミセス・ツスクバエンシス（Streptomyces tsuskubaensis）から単離され、１９９０年１月１６日にオクハラ（Okuhara）らに付与された米国特許第４,８９４,３６６号に記載されている。トランスプランテーション・プロシーディングス（Transplantation Proceedings）、第２２巻、第１号、補第１巻、５２-５６頁（１９９０年２月）において、アール・ベンカタラマナン（R.Venkataramanan）らにより、ＦＫ−５０６の静脈注射剤がポリオキシエチル化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０、界面活性剤）およびアルコール中のＦＫ−５０６の１０ｍｇ／ｍｌ溶液として提供されることが記載されている。静脈注射調製物は、セイラインまたはデキストロースで希釈し、１ないし２時間輸液として投与しなければならない。
【０００９】
フィジシャンズ・デスク・リファレンス（第４５版、１９９１年、２１１９頁、メディカル・エコノミクス・カンパニー社）には、２５mｇおよび１００ｍｇ強度のカプセル剤および５０ｍｌビン入り経口用溶液としてのシクロスポリンが、サンドイミューンRの商品名で収載されている。該２５ｍｇのカプセル剤には米国薬局方シクロスポリン２５ｍｇおよび米国薬局方無水アルコール（最大１２.７容量％）が含有されている。該１００ｍｇのカプセル剤には米国薬局方シクロスポリン１００ｍｇおよび米国薬局方無水アルコール（最大１２.７容量％）が含有されている。経口用カプセル剤中の不活性成分は、トウモロコシ油、ゼラチン、グリセロール、ラブラフィル(Labrafil)Ｍ２１２５ＣＳ（ポリオキシエチル化されている糖化グリセリド）、赤色酸化鉄、ソルビトール、二酸化チタンおよび他の成分である。その経口用溶液は、米国薬局方シクロスポリン１００ｍｇおよびスイス薬局方オリーブ油／ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ（ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド）担体中に溶解した１２.５容量％のスイス薬局方アルコールを含有する５０ｍｌビンとして入手でき、これは投与前に、牛乳、チョコレートミルクまたはオレンジジュースでさらに希釈しなければならない。
【００１０】
（商品名イムランR（ImuranR）として、ノースキャロライナ州トライアングル・パーク（Triangle Park）のバロウズ・ウェルカム社（Burroughs Wellcome Co.）から市販されている）アザチオプリンは、単独または他の免疫抑制剤と併用して製剤される別の経口投与用免疫抑制剤である。フィジシャンズ・デスク・リファレンス（第４５版、１９９１年、７８５-７８７頁、メディカル・エコノミクス・カンパニー,インコーポレイティッド）には、アザチオプリンが６-［１-メチル-４-ニトロイミダゾール-５-イル）チオ］プリンとして収載されており、アザチオプリン５０ｍｇおよび不活性成分のラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ジャガイモ澱粉、ポビドンおよびステアリン酸を含有する刻み目入り錠剤として経口投与用に供される。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
許容用量の薬剤を患者に送達するために薬剤送達法がデザインされている。経口用製剤の場合、この基準に合致し、臨床的または非臨床的いずれの状況においても有効に投与（好ましくは自分で投与）できる服用形態を提供するのが極めて望ましい。本発明の目的は、ラパマイシンの経口投与に有用な製剤を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
ラパマイシンは、インビボにおいて免疫抑制、抗真菌活性および抗炎症活性を有し、インビトロにおいて胸腺細胞の増殖を抑制することが示されている。それゆえ、これらの製剤は、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）感染、炎症疾患、および狼瘡、リューマチ様関節炎、糖尿病、多発性硬化症等を含む移植拒絶反応による自己免疫疾患の治療に有用である。
【００１３】
本願明細書中で開示する製剤はラパマイシンを含有するため、これらは抗腫瘍、抗真菌および抗増殖活性を有すると考えられる。かかるごとく、本発明の製剤は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄および皮膚移植のごとき移植組織の拒絶反応；狼瘡、リューマチ性関節炎、真性糖尿病、重症筋無力症および多発性硬化症のごとき自己免疫疾患；乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏、炎症性腸疾病および眼のブドウ膜炎のごとき炎症疾病；固形腫瘍；真菌感染；および再発狭窄症のごとき過剰増殖性脈管疾病の治療に有用である。従って、本発明は、また、免疫抑制を必要とする哺乳動物において免疫抑制を誘導するのに有用な製剤も提供する。かかる誘導は、免疫抑制量の１またはそれを超える前記に論じた製剤を該哺乳動物に投与することよりなる。
【００１４】
本発明の該製剤は、溶媒、界面活性剤およびリン脂質溶液よりなる非水系中のラパマイシン溶液を使用して、免疫抑制治療ならびに抗腫瘍、抗真菌および抗過剰増殖活性に関連した長期使用のための許容される剤型を製造する１成分系として製造できる。該薬物濃縮物を残りの成分に可溶化できる場合には、該１成分系は、溶媒を除くように調整できる。別法として、本発明は、１００％ラパマイシンおよび希釈剤が充填された乾燥、あるいは薬物濃縮物および希釈剤のいずれかよりなる２成分系で製造することもできる。ラクトースおよびマンニトールのごとき他の充填物質を、かかる系の乾燥組成の一部として用いることができる。
【００１５】
一般的に、本発明の製剤または組成物は、(製剤１００ｍｌ当たり)以下の濃度のａ）ラパマイシン、ｂ）界面活性剤、およびｃ）レシチンまたはリン脂質溶液の組合せよりなるものを含有する；
ａ）１００ｍｌ当たり約０.０１ｇないし約５.０ｇの濃度のラパマイシン；および
ｂ）
i）１００ｍｌ当たり約０.０５ｍｌないし約１０ｍｌの濃度の界面活性剤；および
ii）１またはそれを超える適当な溶媒中に、約４０重量％ないし約７５重量％のレシチンもしくはリン脂質を含有し、１００ｍｌ当たりに約７５ｍｌないし約９９.９５ｍｌのレシチン溶液またはリン脂質溶液：
よりなる溶媒系。
【００１６】
本発明のさらに好ましい製剤は、(製剤１００ｍｌ当たり)以下の濃度を有するものを含有する：
ａ）１００ｍｌ当たり約０.０３ｇないし約１.０ｇの濃度のラパマイシン；
ｂ）１００ｍｌ当たり約０.１０ｍｌないし約５ｍｌの濃度の界面活性剤；および
ｃ）１またはそれを超える適当な溶媒中に、４０重量％ないし７０重量％のレシチンもしくはリン脂質を含有し、１００ｍｌ当たりに約９０ｍｌないし約９９.９ｍｌのレシチンまたはリン脂質溶液。
【００１７】
本発明の最も好ましい製剤は、以下の範囲の成分濃度を有する製剤を包含する：
ａ）１００ｍｌ当たり約０.０５ｇないし約０.５ｇの濃度のラパマイシン；
ｂ）１００ｍｌ当たり約０.５ｍｌないし約５ｍｌの濃度の界面活性剤；および
ｃ）１またはそれを超える適当な溶媒中に、約４０重量％ないし約６０重量％のレシチンまたはリン脂質を含有し、１００ｍｌ当たりに約９５ｍｌないし約９９.５ｍｌのレシチンまたはリン脂質溶液。
【００１８】
これらの製剤に必要なラパマイシン用量は、呈する症状の程度および治療する特定の対象に応じて変化しうる。本発明の化合物の設計された経口日用量は、患者の体重ｋｇ当たり０.００５-７５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１-５０ｍｇ／ｋｇの間、さらに好ましくは０.０５-１０ｍｇ／ｋｇの間となろう。
【００１９】
一般的には、治療は、該化合物の極量より少ない用量で始める。その後に、その条件での最適な効果に達するまで該用量を増加する。正確な用量は、治療対象の患者の実験に基づいて、投与する医師により決定される。一般的に、最も望ましくは、いずれの毒性または心身に有害な副作用も起こすことなく、有効な結果を供する濃度で本発明の製剤を投与する。
【００２０】
本発明の製剤は、一般的に経口液剤薬物で用いられる方法で患者に投与することができる。該製剤は、それ自体を投与でき、あるいは水またはジュースのごとき液体に分散させて投与することもできる。また、該製剤は医薬上許容されるデンプンカプセルまたは軟弾性ゼラチン(ＳＥＧ)カプセルのごとき中にカプセル化することもできる。経口用ラパマイシンは、約９部の水中に約１部の製剤から約４９９部の水に約１部の製剤の範囲で、最低約６０秒間混合し、水中に投与用として分散することができる。この分散は、投与前に混合しつつ約１時間にわたり行うことができる。
【００２１】
以下に記載するものの他にも、数多くの溶媒を用いて本発明を網羅する製剤の薬物を溶解することができる。これらは、ジメチルアセトアミド、エタノール、ジメチルホルムアミド、グリセリン、ポリエチレングリコール、ｔ−ブタノールおよびプロピレングリコールを含有するが、これらに限定されるものではない。これらの溶媒の量は、薬物濃縮物に応じて増加させうることは理解される。また、該溶媒の量は、薬物濃縮物に応じて減少させうることもあり、薬物の溶解性が許容する限り、該レシチンは単独で溶媒として作用できる。
【００２２】
本発明の製剤に用いることができる界面活性剤は、(メルク社(Ｍerck ＆ Ｃo.,Ｉnc.)により出版されている)メルク・インデックス、第１１版、１９８９年著作権化の１２５４頁に、ソルビタン モノ-９-オクタデセノエート ポリ(オキシ-１,２-エタンジイル)誘導体、ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノ-オレエート、ソルビタン モノ-オレエートポリオキシエチレン、ソルレート(Ｓorlate)、トゥイーン８０(Ｔween ８０)その他で定義され、ソルビトールのオレイン酸エステルおよびその無水物と、約２０モルのエチレンオキサイドとを各々のモルのソルビトールおよびソルビトール無水物で共重合させて示される、((ＩＣＩアメリカ社(ＩＣＩ Ａmericas)、ウィルミントン、デラウエア州(Ｗilmington,ＤＥ))製の)ポリソルベート２０(Ｐolysorbate ２０)(ポリオキシエチレン２０ソルビタン モノラウレート)、ポリソルベート６０(Ｐolysorbate ６０)、スパン８０Rソルビタンオレエート(Ｓpan ８０RＳorbitan Ｏleate)、(ＢＡＳＦ社(ＢＡＳＦ Ｃorporation)、パーシパニー、ニュージャージー州(Ｐrsippany,ＮＪ))製の)クレモフォアR(ＣremophorR)界面活性剤、およびポリソルベート ８０(Ｐolysorbate ８０)を含有するが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本発明の製剤には、数多くのリン脂質溶液を用いることができる。本発明の製剤のリン脂質溶液は、レシチン溶液からなることが好ましい。レシチンは、ホスファチジルコリンまたはリン酸のコリンエステルに結合するステアリン酸、パルミチン酸、およびオレイン酸の種々のジグリセリド混合物の慣用語である。種々の型のレシチンまたは(分離リン脂質のごとく)レシチン由来製品は、単独または種々の溶媒と混合して前記の製剤の最終成分として用いることができる。これらレシチン成分は、例えば、(アメリカン・レシチン・カンパニー社(Ａmerican Ｌecithin Ｃompany)、ダンバリー、コネチカット州(Ｄanbury,ＣＴ)により製造されている)アルコレックR(ＡlcolecR)レシチン、(全てナッテルマン・ホスホリピド・ＧＭＢＨ社(Ｎattermann Ｐhospholipid ＧＭＢＨ)、コロネ、ドイツ(Ｃolone,Ｇermany)により製造されている)ホザール５０(Ｐhosal)ＰＧプロピレングリコールおよびレシチン、ホザール５０ ＭＣＴホスファチジルコリンおよび中鎖トリグリセリドならびにホスホリパン９０R(Ｐhospholipan ９０R)、(セントラル・ソヤ社(Ｃentral Ｓoya)、フォート・ウェイン、インディアナ州(Ｆort Ｗayne,ＩＮ)により製造されている)セントロフィルRレシチン(ＣentrophilRlecithin)およびセントロフェーズRレシチン(ＣentrophaseRlecithin)を包含する。本発明の製剤に用いる該リン脂質溶液は、少なくとも５０％濃度のリン脂質が好ましい。さらに詳細には、本発明の製剤に用いるリン脂質溶液は、少なくとも５０％のホスファチジルコリンを有するレシチン生成物または溶液であることが好ましい。また、該リン脂質溶液は、プロピレングリコール中のリン脂質よりなることが好ましい。
【００２４】
また、本発明の製剤は香料、強化剤、着色剤、アジュバント、抗真菌剤、抗菌剤等のごとき通常の経口用製剤に用いられる他の成分と共に用いることもできるがことは理解されるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
本発明の製剤を免疫抑制剤または抗炎症剤として用いる場合、それらは１またはそれを超える他の免疫制御剤と組合せて投与できると考えられる。かかる他の抗拒絶反応化学療法剤は、プレドニソン(prednisone)およびメチルプレドニソン(methylprednisone)、シクロホスホアミド(cyclophosphamide)、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＯＫＴ−３およびＡＴＧのごときアザチオプリン、コルチコステロイドを包含するが、これらに限定されるものではない。１またはそれを超える本発明の製剤と、免疫抑制を誘導する、または炎症を治療する他の薬剤あるいは剤とを組合せることにより、所望の効果を達成するのに要する各々の剤の量を少なくすることができる。治療下用量(subtherapic dose)のラパマイシンおよびシクロスポリンＡの組合せ使用によって、同種移植した心臓が有意に生存時間を延ばした結果から、かかる組合せ治療の基礎がステプコウスキ(Ｓtepkowski)により確立された[トランスプランテーション・プロシーディングズ(Ｔransplantation Ｐroc.)、第２３巻：５０７頁(１９９１年)]。
【００２６】
【実施例】
本発明の製剤を例示する好ましい製剤および製法は以下の通りであるが、これらに限定されるものではない。
実施例１
１ｍｇ／ｍｌの経口投与用ラパマイシン
１ｍｇ／ｍｌ濃度のラパマイシン経口用製剤は、表１の製造工程に従って以下の有効成分および不活性成分から製剤化することができる。
【００２７】
【表１】
ラパマイシンの効力が１００％より低い場合、該投入量は特許請求する効力を達成するよう調整されなければならない。
【００２８】
製 法
方 法：
１．ラパマイシンを適当な容器に計量する。
２．工程１の容器にポリソルベート８０を添加する。
３．ホザール５０ＰＧで最終容量に調整する。
４．ラパマイシンが溶解するまで混合する。
５．２５ｍｌ±１.２５ｍｌ(２５.１２５ｇ±１.２５６ｇ)を、１オンスのアンバーガラスボトルに各々充填する。これらは耐冷蔵キャップで密閉することが好ましい。
【００２９】
濡れ性を改善し溶解しやすくするために、前記に示したものとは別の成分添加順序および添加量は以下の通りである。
１．ポリソルベート８０
２．ホザール５０ＰＧポリエチレングリコールおよびレシチンの一部
３．ラパマイシン
４．残りのホザール５０ＰＧプロピレングリコールおよびレシチン
これらの製剤中のラパマイシンは、ミルまたは乳鉢および乳棒を用いて粉砕し、８０メッシュのスクリーンを通すこともできる。
【００３０】
実施例２
５ｍｇ／ｍｌの経口投与用ラパマイシン
５ｍｇ／ｍｌ濃度の経口用ラパマイシン製剤は、表２の製造工程に従って、以下の有効成分および不活性成分から製剤化することができる。
【００３１】
【表２】
ラパマイシンの効力が１００％より低い場合、該投入量は特許請求した効力を付与するように調整しなければならない。
５ｍｇ／ｍｌの経口用ラパマイシンの製剤化および保存の製造段階は、成分の添加順序の別の方法および粉砕方法で実施例１の記載と同様である。
【００３２】
実施例３
実施例３の製剤は、表３の成分および以下に示した方法を用いて製造した。
【００３３】
【表３】
製剤化方法
１．ラパマイシンを適当な容器に計量する。
２．工程１の容器にポリソルベート８０を添加する。
３．ホザール５０ＰＧRプロピレングリコールおよびレシチンで最終容量に調整する。
４．溶液が得られるまで混合する。
別法として、この製剤は適当な容器に充填するか、あるいはカプセル中にカプセル化することもできる。
【００３５】
カニクイザルに前記の実施例３の製剤を０.２５ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量で投与し、示した投与後の時間に表４の血清濃度が測定された：
【００３６】
【表４】
実施例４
【００３８】
【表５】
この製剤は以下の工程に従って製造することができる：
１．適当な容器中にラパマイシンを計量する。
２．工程１の容器に無水エタノールを添加する。溶解するまで混合する。
３．工程２の容器にポリソルベート８０を添加する。均一になるまで混合する。
４．ホザール５０ＰＧレシチンおよびプロピレングリコールを添加して最終容量に調整する。
５．均一になるまで混合する。
別法として、この製剤は適当な容器に充填するか、あるいはカプセル中にカプセル化することもできる。
【００４０】
カニクイザルに前記の実施例３の製剤を０.２５ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量で投与し、示した投与後の時間に表６および表７の血清濃度が測定された。
【００４１】
【表６】
【表７】
実施例５
実施例１に開示したもののごとく、本発明の経口用製剤は、デンプンまたはＳＥＧカプセル剤のごとくカプセル化した形態でも製造できる。以下の製法は、かかるカプセル化製剤の製造に利用できる方法を記載している。
製法
１）容器にＮＦ、ポリソルベート８０を添加する。
２）工程１のポリソルベート８０に必要な８０％のホザール５０ＰＧを添加する。
３）工程２の容器に製剤のラパマイシン成分を計量する。
４）ホザール５０ＰＧで最終成分重量に調整する。
５）該製剤を窒素雰囲気に付し、カプセルを充填するまで維持する。
６）該ラパマイシンが溶解するまで該製剤を混合する。
７）該製剤溶液を(１００メッシュスクリーンのごとき)微粒子または焼結ガラスフィルターに通す。
８）段階７の０.５０ｍｌの物質を、自動シリンジ分配ユニット(automatic syringe despensing unit)を用いてカプセル殻に充填し、そのカプセルを密封する。
９）カプセル化が完了すると、充填したカプセルを梱包する。好ましいパッケージの例は、孔のあいた金属ホイルを裏打ちした通常のブリスターパッケージである。
１０）カプセル化した最終製品を冷蔵(２−８℃)遮光条件にて保存する。
【００４４】
デンプンカプセル用の主なカプセルのシーラントは５％デキストリン水溶液、ＮＦ水溶液である。調合前に精製水を５０℃−６０℃に加熱して、デキストリンを溶解し易くすることが好ましい。また、使用前に該デキストリン溶液を適当な目の細かいフィルターを通して濾過することも好ましい。
【００４５】
生物利用能
ａ）カニクイザルに前記の実施例３のデンプンおよびＳＥＧカプセル化処方を０.２５ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量で投与し、示した投与後の時間に表８および表９の血清濃度が測定された。
【００４６】
【表８】
【表９】
ｂ）前記のごとく製造した６ｍｇ／ｍｌ濃度のラパマイシンを含有する３ｍｇデンプンカプセル製剤を、１８歳から４５歳までの年齢の間の健康な１４人のヒトの男性ボランティアに投与し、彼らから表１０に示した時間間隔で試料血液を採取した。認められている(ＥＳＰ)-ＨＰＬＣ-ＭＳ法を用いて、全血中ラパマイシン濃度につき、ラパマイシン血液試料をアッセイした。
【００４９】
【表１０】
比較例１
以下の比較例は、これまでラパマイシンの投与に適用されてきた、水にほとんど溶解しない薬物の投与に用いられる伝統的な液剤、懸濁剤またはエマルジョン、ならびにかかる投与により供されるラパマイシンの血中濃度を示す。
１番目の標準的な処方では、表１１の成分を有し、以下の工程により製造される希釈剤を用いる。
【００５１】
【表１１】
１．０.５Ｍのクエン酸溶液を調製する。
２．工程１の溶液のｐＨを５０％(w/w)のＮaＯＨを用いてｐＨ４.０に調整する。
３．ポリソルベート８０を適当な容器に入れる。
４．工程２の溶液を添加して１００ｍｌとする。
５．均一になるまで混合する。
【００５２】
ラパマイシンと表１２に示す希釈剤とを混合することにより、この希釈剤を用いて経口用ラパマイシン製剤を製造することができる。
【００５３】
【表１２】
１．適当な容器にラパマイシンを計量する。
２．ラパマイシン用の希釈剤を添加して全量とする。
３．均一になるまで混合する。
【００５４】
カニクイザルに前記の処方を５０ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量で投与し、示した投与後の時間に表１３の血清濃度が測定された。
【００５５】
【表１３】
【００５６】
比較例２
ラパマイシンを有効成分とする２番目の伝統的な製剤は、以下の工程で表１４の成分を用いることにより製造できる。
【００５７】
【表１４】
１．適当な容器にラパマイシンを入れる。
２．工程１の容器にジメチルアセトアミドとエタノールを添加し、溶液が得られるまで混合する。
３．ミグリオール８１２を添加して全量とし、均一なるまで混合する。
４．０.２ミクロンのテフロンフィルターを通して試料を濾過する。
【００５８】
カニクイザルにこの２番目の比較製剤を５０ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量で投与し、示した投与後の時間に表１５の血清濃度が測定された。
【００５９】
【表１５】
【００６０】
比較例３
３番目の比較例処方は、表１６に記載した成分および方法を用いて製造した。
【００６１】
【表１６】
１．適当な容器にラパマイシンを入れる。
２．工程１の容器にジメチルアセトアミドを添加し、透明になるまで混合する。
３．オリーブ油を添加して全量とし、均一になるまで混合する。
【００６２】
カニクイザルにこの２番目の比較製剤を５０ｍｇ／ｋｇのラパマイシン用量で投与し、示した投与後の時間に表１７の血清濃度が測定された。
【００６３】
【表１７】
*注記：テスト研究室から得たアッセイ結果は、異常のようである。
【００６４】
【発明の効果】
本発明により、免疫抑制誘導用ならびに移植組織の拒絶反応、対宿主移植片病、自己免疫疾患、炎症、固形腫瘍、真菌感染、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫および過剰増殖性脈管疾患の治療用として有用な、ラパマイシンもしくはその医薬上許容される塩を含有する経口用の製剤または組成物が得られた。
Claims (14)
- 組成物１００ｍｌ当たり、０.０１ｇないし５.０ｇのラパマイシン、および非水性溶媒系を含有し、該溶媒系は組成物に対して０.０５容量％ないし１０容量％の界面活性剤、および７５容量％ないし９９.９５容量％のリン脂質溶液を含有し、残りの成分として非水性溶媒を含んでいてもよい組成物であって、該リン脂質が溶液中に４０重量％ないし７５重量％にて存在する；ただし、非水性溶媒系はジメチルアセトアミド以外の溶媒系とするところの、組成物。
- 該リン脂質溶液がレシチン溶液である請求項１記載の組成物。
- 組成物１００ｍｌ当たり、０.０３ｇないし１.０ｇのラパマイシン、ならびに組成物１００ｍｌ当たり、０.１０ｍｌないし５ｍｌの界面活性剤および組成物１００ｍｌ当たり、９０ｍｌないし９９.９ ｍｌのリン脂質溶液を含有する非水性溶媒系を含み、該溶液が４０重量％ないし７０重量％のリン脂質を含む請求項１記載の組成物。
- 組成物１００ｍｌ当たり、０.０３ｇないし０.８ｇのラパマイシン、０.１０ｍｌないし５ｍｌの界面活性剤、および９５ｍｌないし９９.９ｍｌの５０％リン脂質溶液を含有する請求項１記載の組成物。
- 組成物１００ｍｌ当たり、０.０５ｇないし０.５ｇのラパマイシン、０.５ｍｌないし５ｍｌの界面活性剤、および９５ｍｌないし９９.５ｍｌの５０％リン脂質溶液を含有する請求項１記載の組成物。
- 組成物２５ｍｌ当たり、０.０２５ｇのラパマイシン、０.２７０ｇの界面活性剤、およびこれらに添加して２５ｍｌとなる量の５０％リン脂質溶液を含有する請求項１記載の組成物。
- 組成物２５ｍｌ当たり、０.１２５ｇのラパマイシン、０.２７０ｇの界面活性剤、およびこれらに添加して２５ｍｌとなる量の５０％リン脂質溶液を含有する請求項１記載の組成物。
- 組成物１００ｍｌ当たり、１.０ｇのラパマイシン、１.０ｍｌの界面活性剤、およびこれらに添加して１００ｍｌとなる量の５０％リン脂質溶液を含有する請求項１記載の組成物。
- 医薬上許容されるデンプンカプセルに充填された請求項１記載の組成物。
- 医薬上許容されるゼラチンカプセルに充填された請求項１記載の組成物。
- 組成物１００ｍｌ当たり、０.０１ｇないし５.０ｇのラパマイシンならびに、
ａ）組成物に対して０.０５容量％ないし１０容量％の界面活性剤、
ｂ）組成物に対して０.０１容量％ないし５０容量％の無水エタノール、および
ｃ）組成物に対して４０容量％ないし９９.８５容量％のリン脂質溶液を含む非水性溶媒系（ジメチルアセトアミドを除く）を含み、
そのリン脂質溶液が４０重量％ないし７５重量％のリン脂質を含み、残りの成分として非水性溶媒を含んでいてもよい、組成物。 - 該リン脂質溶液がレシチン溶液である請求項１１記載の組成物。
- 組成物１００ｍｌ当たり、２.０ｇないし３.０ｇのラパマイシンならびに、
ａ）組成物に対して３容量％ないし７.５容量％の界面活性剤、
ｂ）組成物に対して５容量％ないし２０容量％の無水エタノール、および
ｃ）組成物に対して４０容量％ないし９２容量％のリン脂質溶液を含む溶媒系を含み、
そのリン脂質溶液が４０重量％ないし６０重量％のリン脂質を含み、残りの成分として非水性溶媒を含んでいてもよい、請求項１１記載の組成物。 - 組成物１００ｍｌ当たり、２.５ｇのラパマイシン、５.０ｍｌの界面活性剤、１２.６７ｍｌの無水エタノール、およびこれらに添加して１００ｍｌとなる量の５０％リン脂質溶液よりなる請求項１１記載の組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12952993A | 1993-09-30 | 1993-09-30 | |
| US129529 | 1993-09-30 | ||
| US301179 | 1994-09-09 | ||
| US08/301,179 US5536729A (en) | 1993-09-30 | 1994-09-09 | Rapamycin formulations for oral administration |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07196519A JPH07196519A (ja) | 1995-08-01 |
| JP3807753B2 true JP3807753B2 (ja) | 2006-08-09 |
Family
ID=26827654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23487694A Expired - Lifetime JP3807753B2 (ja) | 1993-09-30 | 1994-09-29 | 経口投与用のラパマイシン製剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5536729A (ja) |
| JP (1) | JP3807753B2 (ja) |
| KR (1) | KR100452004B1 (ja) |
| CN (1) | CN1108152C (ja) |
| BR (1) | BR9403948A (ja) |
| CA (1) | CA2133177C (ja) |
| IL (1) | IL111007A (ja) |
| TW (1) | TW420607B (ja) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| BE1009856A5 (fr) * | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
| IT1289815B1 (it) * | 1996-12-30 | 1998-10-16 | Sorin Biomedica Cardio Spa | Stent per angioplastica e relativo procedimento di produzione |
| US5989591A (en) * | 1997-03-14 | 1999-11-23 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
| US5985325A (en) * | 1997-06-13 | 1999-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
| ATE283687T1 (de) * | 1997-06-13 | 2004-12-15 | Wyeth Corp | Rapamycin-formulierungen zur oralen verabreichung |
| US6670355B2 (en) * | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
| ES2313983T3 (es) | 2000-09-19 | 2009-03-16 | Wyeth | Esteres hidrosolubles de rapamicina. |
| US6399625B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
| US6440991B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
| US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
| BR0307544A (pt) | 2002-02-01 | 2004-12-07 | Ariad Gene Therapeutics Inc | Compostos contendo fósforos, componentes e composição bem como, sua utilização através de métodos de tratamentos |
| US20040126400A1 (en) * | 2002-05-03 | 2004-07-01 | Iversen Patrick L. | Delivery of therapeutic compounds via microparticles or microbubbles |
| US20030207907A1 (en) | 2002-05-03 | 2003-11-06 | Iversen Patrick L. | Delivery of microparticle-conjugated drugs for inhibition of stenosis |
| EP1553940B1 (en) * | 2002-07-30 | 2008-02-13 | Wyeth | Parenteral formulations containing a rapamycin hydroxyester |
| SI1635830T1 (sl) * | 2002-09-17 | 2009-02-28 | Wyeth Corp | Granulirana farmacevtska oblika rapamicin-estra cci-779 |
| US7585517B2 (en) * | 2003-09-18 | 2009-09-08 | Macusight, Inc. | Transscleral delivery |
| AU2004294950A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-16 | Entelos, Inc. | Treatment of rheumatoid arthritis with Hypoxia-Inducible Factor 1alpha antagonists |
| PL1701698T3 (pl) * | 2004-01-08 | 2008-03-31 | Wyeth Corp | Prasowana bezpośrednio kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego CCI-779 |
| US7846940B2 (en) * | 2004-03-31 | 2010-12-07 | Cordis Corporation | Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment |
| JP4620405B2 (ja) * | 2004-08-02 | 2011-01-26 | アサヒビール株式会社 | 酵母変異株、グルタチオン高含有酵母の製造方法、その培養物、その分画物、酵母エキスおよびグルタチオン含有飲食品 |
| RU2007112787A (ru) * | 2004-10-28 | 2008-12-10 | Вайет (Us) | ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА mTOR ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЛЕЙОМИОМЫ МАТКИ |
| KR20070104931A (ko) | 2005-02-09 | 2007-10-29 | 마커사이트, 인코포레이티드 | 안구 치료용 제제 |
| US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
| KR20070121754A (ko) * | 2005-03-21 | 2007-12-27 | 마커사이트, 인코포레이티드 | 질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달 시스템 |
| WO2006110601A2 (en) * | 2005-04-07 | 2006-10-19 | Nitromed, Inc. | The genetic risk assessment in heart failure: impact of the genetic variation of nos3 |
| JP2008535927A (ja) * | 2005-04-12 | 2008-09-04 | ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファンデイション | ポリマー及びパッセンジャー薬のミセル組成物 |
| US8252326B2 (en) * | 2005-06-01 | 2012-08-28 | Catalent Australia Pty Ltd. | Self-microemulsifying dosage forms of low solubility active ingredients such as co-enzyme Q10 |
| US20070104780A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-05-10 | Lipari John M | Formulation comprising a drug of low water solubility and method of use thereof |
| JP5528708B2 (ja) | 2006-02-09 | 2014-06-25 | 参天製薬株式会社 | 安定な製剤ならびにそれらを調製および使用する方法 |
| EP1984010A4 (en) * | 2006-02-17 | 2010-09-08 | Nitromed Inc | METHOD FOR USE OF HYDRALAZIN COMPOUNDS AND ISOSORBIDE DINITRATE OR ISOSORBIDE MONONITRATE |
| BRPI0709016A2 (pt) | 2006-03-23 | 2011-06-21 | Macusight Inc | formulações e métodos para doenças ou condições relacionadas com a permeabilidade vascular |
| CN1919194A (zh) * | 2006-08-17 | 2007-02-28 | 刘瑜玲 | 西罗莫司的液体组合物 |
| US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
| US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
| US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
| US20080175887A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-07-24 | Lixiao Wang | Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs |
| US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US20080138405A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Raheja Praveen | Sirolimus nanodispersion |
| WO2010024898A2 (en) | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
| US20100098770A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Manikandan Ramalingam | Sirolimus pharmaceutical formulations |
| DK2365802T3 (da) | 2008-11-11 | 2017-11-13 | Univ Texas | Mikrokapsler af rapamycin og anvendelse til behandling af cancer |
| RU2011136624A (ru) * | 2009-02-05 | 2013-03-10 | Тарджетед Деливери Текнолоджиз Лимитед | Способы уменьшения пролиферации и жизнеспособности микробных агентов |
| US8728516B2 (en) * | 2009-04-30 | 2014-05-20 | Abbvie Inc. | Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter |
| US8362013B2 (en) * | 2009-04-30 | 2013-01-29 | Abbvie Inc. | Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof |
| US20100278921A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Fischer Cristina M | Solid oral formulation of abt-263 |
| US20100297194A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-25 | Nathaniel Catron | Formulation for oral administration of apoptosis promoter |
| US20100280031A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Paul David | Lipid formulation of apoptosis promoter |
| CN101554376B (zh) * | 2009-05-06 | 2011-11-30 | 北京大学 | 一种高生物利用度的雷帕霉素组合物及制备方法 |
| US8716307B2 (en) | 2009-05-13 | 2014-05-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination antineoplastic therapy |
| TWI532484B (zh) * | 2009-06-08 | 2016-05-11 | 艾伯維有限公司 | 包含凋亡促進劑之固態分散劑 |
| TWI471321B (zh) * | 2009-06-08 | 2015-02-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Ｂｃｌ－２族群抑制劑之口服醫藥劑型 |
| US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
| SG10201500152UA (en) * | 2009-12-22 | 2015-03-30 | Abbvie Inc | Abt-263 capsule |
| GB201006012D0 (en) * | 2010-04-09 | 2010-05-26 | Ayanda As | Composition |
| US9101541B2 (en) | 2010-04-28 | 2015-08-11 | Cadila Healthcare Limited | Stable solid pharmaceutical matrix compositions of sirolimus |
| KR101253399B1 (ko) * | 2010-10-26 | 2013-04-11 | 영남대학교 산학협력단 | 아포지단백질 ａ－ｉ 및 그 변이체를 포함한 재조합 고밀도지단백질을 이용한 라파마이신 제형 |
| UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
| JP6301316B2 (ja) | 2012-05-23 | 2018-03-28 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | 内胚葉細胞および肝実質細胞の組成物ならびにそれらの細胞を入手および使用する方法 |
| WO2014160328A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth |
| CA3206208A1 (en) | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
| US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
| EP3439636B1 (en) * | 2016-04-05 | 2023-06-07 | The Research Foundation for the State University of New York | Phosphoserine containing compositions for immune tolerance induction |
| US10682340B2 (en) | 2016-06-30 | 2020-06-16 | Durect Corporation | Depot formulations |
| SG11201810618QA (en) | 2016-06-30 | 2019-01-30 | Durect Corp | Depot formulations |
| WO2019104065A1 (en) * | 2017-11-22 | 2019-05-31 | Turrinii Pharmaceutical, Llc | Anti-aging methods and compositions |
| AU2019363244A1 (en) | 2018-10-15 | 2021-05-20 | Cipla Limited | Pharmaceutical formulation |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
| US3993749A (en) * | 1974-04-12 | 1976-11-23 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | Rapamycin and process of preparation |
| US4885171A (en) * | 1978-11-03 | 1989-12-05 | American Home Products Corporation | Use of rapamycin in treatment of certain tumors |
| AU543727B2 (en) * | 1980-06-02 | 1985-05-02 | Ayerst Mckenna & Harrison Inc. | Injectable composition of rapamycin |
| US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
| GB8920013D0 (en) * | 1989-09-05 | 1989-10-18 | Kelly H P G | Improvements in or relating to the control of linear motors |
| GB8925797D0 (en) * | 1989-11-15 | 1990-01-04 | Fisons Plc | Compositions |
| KR0177158B1 (ko) * | 1990-03-01 | 1999-03-20 | 후지사와 도모기찌로 | 면역억제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물 함유 용액 제제 |
| GB9103430D0 (en) * | 1991-02-19 | 1991-04-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
| US5080899A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
| US5102876A (en) * | 1991-05-07 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Reduction products of rapamycin |
-
1994
- 1994-09-09 US US08/301,179 patent/US5536729A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-19 IL IL111007A patent/IL111007A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 TW TW083108729A patent/TW420607B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-28 CA CA002133177A patent/CA2133177C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 JP JP23487694A patent/JP3807753B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 CN CN94116780A patent/CN1108152C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 BR BR9403948A patent/BR9403948A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-09-29 KR KR1019940024668A patent/KR100452004B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100452004B1 (ko) | 2005-09-05 |
| CN1108152C (zh) | 2003-05-14 |
| TW420607B (en) | 2001-02-01 |
| IL111007A (en) | 1998-06-15 |
| IL111007A0 (en) | 1994-11-28 |
| JPH07196519A (ja) | 1995-08-01 |
| CA2133177C (en) | 2004-08-17 |
| CA2133177A1 (en) | 1995-03-31 |
| KR950007859A (ko) | 1995-04-15 |
| CN1108931A (zh) | 1995-09-27 |
| US5536729A (en) | 1996-07-16 |
| BR9403948A (pt) | 1995-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3807753B2 (ja) | 経口投与用のラパマイシン製剤 | |
| JP3751039B2 (ja) | 経口投与用ラパマイシン製剤 | |
| EP0863765B1 (en) | Pharmaceutical compositions of cyclosporine with a polyethoxylated saturated hydroxy-fatty acid | |
| US5989591A (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| KR0137674B1 (ko) | 정맥주사용 약학적 조성물 및 이를 제조하는 방법 | |
| EP0874621B1 (en) | [3'-DESOXY-3-OXO-MeBmT]1-[Val]2-CICLOSPORIN-CONTAINING EMULSION PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| CN1469735A (zh) | 米托蒽醌的脂质体制剂 | |
| JP2009298823A (ja) | 経口投与用ラパマイシン処方 | |
| EP0648494B1 (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| JPH07149656A (ja) | 経口投与ラパマイシン製剤 | |
| US20110105387A1 (en) | Method of treatment with rapamycin | |
| ES2232948T3 (es) | Formulaciones de rapamicina para administracion oral. | |
| CN101138548B (zh) | 聚乙二醇衍生化磷脂包载的长春瑞滨纳米胶束制剂 | |
| JP2002533401A (ja) | シクロスポリン溶液 | |
| KR0173349B1 (ko) | 사이클로스포린-함유 고체 분산체 조성물 | |
| EP1435233A1 (en) | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041124 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050224 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050329 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050628 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060502 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060516 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090526 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100526 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110526 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110526 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120526 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120526 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130526 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130526 Year of fee payment: 7 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |