WO2013165074A1 - 사이클로스포린 함유 무자극성 나노에멀젼 안약 조성물 - Google Patents

사이클로스포린 함유 무자극성 나노에멀젼 안약 조성물 Download PDF

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WO2013165074A1
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cyclosporin
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ophthalmic composition
castor oil
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PCT/KR2013/000509
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황성주
차광호
강한
선보경
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연세대학교 산학협력단
주식회사 휴온스
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Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic emulsion containing cyclosporine, and more particularly, to a stable ophthalmic composition having a non-irritating eyedrop and having an emulsion particle size of 100 nm or less, a preparation method thereof, and the like.
  • Ophthalmic formulations containing an immunosuppressant may contain cyclosporin, sirolimus or tacrolimus, derivatives thereof, and the like.
  • cyclosporin which is known to be effective in treating dry eye, includes cyclosporin A, cyclosporin B, cyclosporin C and cyclosporin D, but cyclosporin A and its derivatives are the most widely studied.
  • Emulsion refers to a liquid-liquid dispersion system in which one or more liquid phases are dispersed in one liquid phase, and generally have a size distribution of 0.1 micrometer ( ⁇ m) to several tens of micrometers ( ⁇ m).
  • the microemulsion is thermodynamically unstable and has a property of eventually separating through various pathways such as floculation, sedimentation, creaming, ostwald ripening, coalescence, etc. .
  • the size of the emulsion particles in the dispersed phase is reduced to nano size, there is an advantage in that the stability of the emulsion can be greatly improved in terms of kinetics due to the Brownian motion between the particles. It is a nanoemulsion with reduced to nano size.
  • known nanoemulsions including the restasis is prepared using a high-speed stirring or high-speed shearing machine such as a high-pressure homogenizer or a microfluidizer to apply a large physical force to the emulsion in the process of preparing the emulsion .
  • the manufacturing method has a large manufacturing facility and a high cost, and because of the large energy applied to the emulsion, there is a difficulty in applying a component having a large temperature rise and a weak heat.
  • the restasis prepared by the above method has a problem of long-term storage because the particle size of the emulsion is non-uniform, so that larger aggregation occurs and the creaming proceeds quickly.
  • the present invention has been made to solve the problems of the prior art as described above, the object of the present invention is a particle diameter of 100nm or less even by simple mixing of the cyclosporin and the solubilizing agent, and not only physicochemically stable for a long time, In addition, to provide a cyclosporin-containing nanoemulsion ophthalmic composition is not irritating when instillation.
  • the present invention to solve the above problems is 0.01 to 1% by weight of cyclosporin; 0.5 wt% to 9.79 wt% of polyethoxylated castor oil or Polyethoxylated hydrogenated castor oil; And 90% to 99.29% by weight of a phosphate buffer, wherein the composition is an oil by using the polyethoxylated castor oil or polyethoxylated hydrogenated caster oil as a solubilizer of cyclosporin.
  • an emulsifier separately and provides a nanoemulsion ophthalmic composition characterized in that it is prepared by simple mixing.
  • the nanoemulsion average particle size is 100nm or less, preferably 50nm or less.
  • the cyclosporin is cyclosporin A.
  • the ophthalmic composition of the present invention may further include a thickener.
  • the thickener used in the present invention is not limited, but is preferably hyaluronic acid or salts thereof, chitosan, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, carbo At least one selected from the group consisting of mer, glycerin, and polyethylene oxide can be used. More preferably, hyaluronic acid or its salt can be used as a thickener.
  • the thickener may be included 0.1% to 5% by weight relative to the total weight of the ophthalmic composition of the present invention.
  • the ophthalmic composition of the present invention may further include ethanol as a co-solvent.
  • the ethanol may be included 0.1% to 3% by weight relative to the total weight of the total ophthalmic composition.
  • the present invention also provides a method of preparing a non-irritating cyclosporin nanoemulsion ophthalmic composition, comprising: dissolving cyclosporin A in a solubilizing agent to produce a first solution; Dissolving the thickener in phosphate buffer to produce a second solution; And
  • polyethoxylated castor oil or polyethoxylated hydrogenated castor oil may be used, and ethanol may be further included in the solubilizer.
  • glycerin and / or sodium hyaluronate may be used as the thickener.
  • the present invention has a great advantage in that it can provide a cyclosporin nanoemulsion ophthalmic composition having no eye irritation at all.
  • the ophthalmic composition of the present invention may provide a nanoemulsion having a smaller particle size and an even distribution than the conventional ophthalmic emulsions without a high pressure homogenizer and by simply mixing cyclosporin and a solubilizer. Increased physicochemical stability allows long-term storage.
  • by having a small and even distribution with a particle size of less than 100nm there is an advantage that there is no blurred vision or foreign body when administering eye drops.
  • 1 is a view showing the results of measuring the particle size of the nanoemulsion prepared by one embodiment of the present invention.
  • Figure 2 is a view showing the results of measuring the particle size of commercially available Restasis ® (Restasis ® ).
  • Figure 3 is a view showing the results of irritation test for the eye drops composition and control eye drops (control) according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 4 is a diagram showing the results of the efficacy test through the schimer tear test for the eye drop composition and the control eye drop (control 1) according to an embodiment of the present invention.
  • the present inventors have completed the present invention as a result of diligent efforts to develop nanoemulsions having a particle diameter of 100 nm or less and long-term physicochemically stable but no irritation only by simple mixing and stirring of cyclosporin and a solubilizing agent in preparing an emulsion.
  • the cyclosporin nanoemulsion ophthalmic composition of the present invention comprises 0.01 to 1% by weight of cyclosporin; 0.5 to 9.79 weight percent polyethoxylated castor oil or polyethoxylated hydrogenated castor oil; And 90 to 99.29% by weight of phosphate buffer, wherein the composition is used as a solubilizer of cyclosporin, by using the polyethoxylated castor oil or polyethoxylated hydrogenated caster oil. It is not necessary to use an emulsifier separately, it is characterized by being prepared by simple mixing.
  • Cyclosporin active ingredients of the present invention may include cyclosporin A, cyclosporin A derivatives, cyclosporin B, cyclosporin C and cyclosporin D and the like.
  • the present invention includes cyclosporin A.
  • Polyethoxylated castor oil or polyethoxylated hydrogenated castor oil may be used as a solubilizing agent of cyclosporin as an active ingredient of the ophthalmic composition of the present invention.
  • Castor oil or hydrogenated castor oil exhibits excellent cyclosporine solubility, and castor oil is also used as a solubilizer for the commercially available restacsis ophthalmic compositions.
  • castor oil or hydrogenated castor oil is a triglyceride esterified with ricinoleic acid or stearic acid and glycerol, and requires an emulsifier to disperse it in water.
  • the emulsion particle size must be ground in hundreds of nm through an additional high pressure homogenizer.
  • the present invention unlike the conventional nanoemulsion ophthalmic composition, without using a castor oil or hydrogenated castor oil as a solubilizer of cyclosporin, polyethoxylated castor oil modified ethylene oxide which is a hydrophilic group directly to the fatty acid of castor oil or hydrogenated castor oil Or by using polyethoxylated hydrogenated castor oil, it is possible to provide a cyclosporin ophthalmic nanoemulsion composition that is easily dispersed in the water phase while maintaining the solubility of the cyclosporin.
  • the use of the polyethoxylated castor oil or polyethoxylated hydrogenated castor oil unlike the prior art does not require the addition of a separate oil and emulsifier, and also enables the production of a nanoemulsion composition having an average particle size of 100 nm or less, Ultimately, it is possible to provide an ophthalmic composition that is free of foreign object, blurring of vision, and irritation upon instillation.
  • the ophthalmic composition of the present invention may further comprise ethanol as a co-dissolving agent of cyclosporin.
  • the ophthalmic composition of the present invention may further comprise a thickener.
  • the thickener may include 0.5 to 5% by weight of the total eye drop composition.
  • the thickener used in the present invention is not limited, and a medicinal or edible thickener generally used in the art may be used.
  • hyaluronic acid or its salts glycerin, chitosan, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxyethylcellulose (HEC), polyvinylpyrrolidone (PVP) , Carboxymethyl cellulose (CMC), carbomer (carbomer), and may be selected from the group consisting of polyethylene oxide (PEO).
  • the present invention also provides a method of preparing a cyclosporin-containing nanoemulsion ophthalmic composition, which method may comprise the following steps:
  • Polyethoxylated castor oil or polyethoxylated hydrogenated castor oil may be used as the solubilizer, and ethanol may be further included in the solubilizer.
  • the method of the present invention may further comprise adding a pH adjuster and / or isotonic agent to adjust the pH and osmotic pressure of the eye drop, if necessary.
  • composition ratio of 1-A to 1-J of Table 1 cyclosporin was mixed with each solubilizer (first solution).
  • An emulsion was prepared by mixing glycerin and poloxamer 188 in each phosphate buffer with a pH of 7.2 according to each composition and then dispersing the first solution in this solution.
  • the osmolarity was adjusted to 300 millimoles (mOsmol) using NaCl as the tonicity agent.
  • composition 2-A to 2-I prepared in the same manner as the composition 1-A in Example 1.
  • compositions 3-A to 3-F were prepared in the same manner as the method for preparing Composition 1-A in Example 1 by adjusting the type and amount of thickener as shown in Table 3 below.
  • the particle size is 100 nm or less without using an additional emulsifier. Nanoemulsions could be prepared.
  • compositions 1-C to 1-F the emulsion was not formed without the use of an emulsifier, and in the case of 1-G to 1-J using the emulsifier, the average particle diameter was very large.
  • the nanoemulsion having a particle size of 100 nm or less can be prepared, which is smaller than the control 1 manufactured using a high pressure homogenizer. .
  • composition of the present invention can be used as an eye drop without feeling foreign body by enabling cyclosporine to be uniformly formulated with the particle size in an oil-in-water formulation.
  • compositions 1-A, 1-B, 3-A, 3-C, and 3-E of the present invention were tested for compositions 1-A, 1-B, 3-A, 3-C, and 3-E of the present invention at room temperature, and the results are shown in Tables 7 and 8 Indicated. As shown in Table 7 and Table 8, it can be seen that the composition of the present invention does not show a significant change in particle size and emulsion pH over time.
  • composition of the present invention is physicochemically stable and can be stored for a long time.
  • Table 8 ⁇ u> The pH change of the emulsion over time ⁇ / u> Day composition 0 days 7 days 15th 30 days Composition 1-A 7.22 ⁇ 0.12 7.25 ⁇ 0.08 7.19 ⁇ 0.22 7.22 ⁇ 0.17 Composition 1-B 7.25 ⁇ 0.17 7.29 ⁇ 0.15 7.30 ⁇ 0.17 7.31 ⁇ 0.11 Composition 3-A 7.29 ⁇ 0.18 7.32 ⁇ 0.11 7.27 ⁇ 0.23 7.28 ⁇ 0.09 Composition 3-C 7.21 ⁇ 0.24 7.25 ⁇ 0.16 7.22 ⁇ 0.19 7.27 ⁇ 0.05 Composition 3-E 7.26 ⁇ 0.09 7.22 ⁇ 0.10 7.22 ⁇ 0.25 7.28 ⁇ 0.10
  • Ophthalmic composition 4-C to 4-E prepared by the present invention to observe the degree of clarity and visual field blur when the eye drop was applied to the eye through the evaluation of the transparency of the eye drop in vitro (in vitro), and control 1 Transparency test of (Restasis ® ) was conducted.
  • each ophthalmic composition was taken using saline instead of tears (0.9% NaCl), and saline was added thereto, and the transparency was visually evaluated.
  • the 4-C to 4-E ophthalmic compositions according to the present invention are not only transparent from the beginning but also remain transparent and thus do not cause undesirable effects such as blurring of the field of view.
  • composition 2-C prepared by the present invention showed excellent effect with little irritation, whereas the control 2 showed very severe irritation when instilled, and the control 1 had almost no irritation. No or mild irritation was shown.
  • rabbits were made into two groups of 6 animals per group, and then 3 times a day (9 am, 2 pm, 7 pm), 50 ⁇ l of 0.1% Atronpine sulfate solution (0.1%) was applied. Administration of Atropine sulfate solution to rabbit eyes may cause dry eye temporarily). After 5 minutes each group was given a saline solution in the right eye, and a composition 2-C or Restasis ® according to the invention in the left eye (see Table 12).
  • the efficacy of the ophthalmic composition of the present invention was evaluated by the difference in the amount of tears in the right eye (dry eye causing group) and the left eye (the composition 2-C or Restasis ® group treated after dry eye induction) for each individual, the results 4 is shown graphically.
  • the amount of tear production in the group to which the composition 2-C of the present invention was administered was increased by 3.1, 1.1, 4.3, and 2.0 at 2, 3, 4, and 5 days, respectively, as compared to the control 1 group. It can be seen that.
  • the cyclosporin-containing nanoemulsion ophthalmic composition according to the present invention has no eye irritation such as blurring of vision or foreign substances when the eye drops are administered, and can be stored for a long time due to increased physicochemical stability and can be used safely without using a high-pressure homogenizer. Since it is effective, it can be usefully used as a cyclosporine-containing eye drop.

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Abstract

본 발명은 유효성분으로 사이클로스포린을 함유하며 Polyethoxylated castor oil 또는 Polyethoxylated hydrogenated castor oil를 포함하는 안약 조성물 및 그 제조방법 등에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 고속 교반식이나 고속 전단식 기계를 사용하지 않고, 오일상과 수상의 단순 혼합 및 교반 공정만으로도 에멀젼 입경이 100nm 이하인 나노에멀젼을 제공하며, 또한 물리화학적으로 매우 안정하여 장기간 보관이 가능하다. 이에 더하여, 본 발명의 안약 조성물은 점안시 자극성이 없는 것을 특징으로 한다.

Description

사이클로스포린 함유 무자극성 나노에멀젼 안약 조성물
본 발명은 사이클로스포린을 함유한 안과용 에멀젼에 관한 것으로, 보다 상세하게는 점안시 자극성이 없으며 에멀젼 입경 크기가 100nm 이하인 안정한 안약 조성물 및 그 제조방법 등에 관한 것이다.
면역억제제를 함유하는 안과용 제제에는 사이클로스포린, 시롤리무스 또는 타크롤리무스 및 이들의 유도체 등이 함유될 수 있다. 이 중, 안구건조증을 치료하는데 효과적인 것으로 알려져 있는 사이클로스포린은 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 B, 사이클로스포린 C 및 사이클로스포린 D를 포함하나, 사이클로스포린 A 및 그 유도체가 가장 광범위하게 연구되고 있다.
하지만 사이클로스포린의 물 용해성이 약 20㎍/㎖ 내지 30㎍/㎖로 매우 낮아, 수용성 매체에 용해되는 사이클로스포린을 함유하는 약제 합성물을 조제하는 것은 일반적으로 어려운 것으로 알려져 있으며 현재 레스타시스®(Restasis®: 사이클로스포린 안과용 에멀젼 0.05%)가 시판되고 있다.
에멀젼은 하나의 액상에 섞이지 않는 하나 이상의 액상이 분산되어 있는 액-액 분산계를 말하는데, 일반적으로 0.1 마이크로미터(㎛)에서 수십 마이크로미터(㎛)의 크기 분포를 가진다. 상기 마이크로 에멀젼은 열역학적으로 불안정한 상태이며 응집(Flocculation), 침강(Sedimentation), 크리밍(Creaming), 입자성장(Ostwald ripening), 유착(Coalescence) 등과 같은 다양한 경로를 통하여 종국에는 분리되려는 성질을 가지고 있다. 이와 관련하여, 분산상의 에멀젼 입자의 크기가 나노 크기로 작아지면 입자간의 브라운 운동에 의해 동역학적(Kinetic) 측면에서 에멀젼의 안정도를 크게 향상시킬 수 있는 장점이 있으며 현재 시판중인 레스타시스 또한 분산상의 입자크기를 나노 크기로 줄인 나노에멀젼이다.
한편, 상기 레스타시스를 비롯한 공지된 나노에멀젼들은 에멀젼을 제조하는 과정에서 유화물에 물리적인 큰 힘을 가하는 고압식 호모게나이져나 마이크로플루다이져 같은 고속 교반식 또는 고속 전단식의 기계를 이용하여 제조된다. 상기 제조방법은 제조설비가 크고 비용이 많이 소요되며, 에멀젼에 가하는 에너지가 크기 때문에 유화시의 온도상승이 크고 열에 약한 성분의 적용에 어려움이 있다. 또한 상기 방법으로 제조된 레스타시스는 에멀젼의 입자 크기가 불균일하여, 더 큰 응집이 발생하며 이로 인해 크림화가 빨리 진행되기 때문에 장기 보관에 문제를 초래한다. 이에 더하여, 고압식 호모게나이져 사용시, 인지질의 고온 불안정성(예를 들어, 오일분리, 크리밍 등)으로 인해 변취나 고온 안정도가 떨어지며, 특히 분산상의 입도 분포가 상대적으로 넓어 제조 로트마다 균질한 품질을 확보하기 어려운 단점이 있다.
상기 문제점과 관련하여 본 발명자들은 에멀젼 제조시 오일과 수상의 단순 혼합 및 교반만으로도 에멀젼 평균 입경 크기가 200nm 이하인 나노에멀젼 안약 조성물을 제조하는 기술을 개발한 바 있다 (대한민국등록특허 제 1008189호). 하지만 상기 특허 조성물의 경우, 실제 점안시 눈에 대한 자극성이 크게 나타나는 문제를 가지고 있다.
본 발명은 상기한 바와 같은 종래기술이 가지고 있는 문제를 해결하기 위해 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 사이클로스포린과 가용화제의 단순혼합만으로도 입경이 100nm 이하이며, 오랜시간 물리화학적으로 안정할 뿐만 아니라, 이에 더하여 점안시 자극성이 없는 사이클로스포린 함유 나노에멀젼 안약 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 사이클로스포린 0.01 중량% 내지 1 중량%; 폴리에톡실레이티드 캐스터 오일 (Polyethoxylated castor oil) 또는 폴리에톡실레이티드 하이드로제네이티이드 캐스터 오일 (Polyethoxylated hydrogenated castor oil) 0.5 중량% 내지 9.79 중량%; 및 인산염 완충액 90 중량% 내지 99.29 중량%를 포함하는 나노에멀젼 안약 조성물로, 상기 조성물은 사이클로스포린의 가용화제로 상기 폴리에톡실레이티드 캐스터 오일 또는 폴리에톡실레이티드 하이드로제네이티이드 캐스터 오일을 사용함으로써 오일과 유화제를 별도로 사용할 필요가 없으며, 단순 혼합에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 나노에멀젼 안약 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 나노에멀젼 평균입경 크기는 100㎚ 이하이며, 바람직하게는 50 ㎚ 이하 이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 사이클로스포린은 사이클로스포린 A이다.
본 발명의 안약 조성물은 점증제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 사용되는 점증제에는 제한이 없으나, 바람직하게는 히알루론산 또는 그 염, 키토산, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시에틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로즈, 카보머, 글리세린, 및 폴리에틸렌옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는 히알루론산 또는 그 염을 점증제로 사용할 수 있다. 상기 점증제는 본 발명 안약 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 중량% 내지 5 중량% 포함될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 안약 조성물은 보조 용해제로 에탄올을 더 포함할 수 있다. 상기 에탄올은 전체 안약 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 중량% 내지 3 중량% 포함될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 무자극성 사이클로스포린 나노에멀젼 안약 조성물의 제조방법을 제공한다: 사이클로스포린 A를 가용화제에 용해시켜 제1 용액을 생성시키는 단계; 점증제를 인산염 완충액에 용해시켜 제 2용액을 생성시키는 단계; 및
상기 제 1용액을 상기 제 2용액에 혼합하여 고속 교반식이나 고속 전단식 기계를 사용하지 않고 단순 교반시키는 단계.
상기 가용화제로 폴리에톡실레이티드 캐스터 오일 (Polyethoxylated castor oil) 또는 폴리에톡실레이티드 하이드로제네이티이드 캐스터 오일 (Polyethoxylated hydrogenated castor oil)이 사용될 수 있으며, 상기 가용화제에 에탄올이 추가로 포함될 수 있다. 또한, 상기 점증제로 글리세린 및/또는 소디움 히알루로네이트가 사용될 수 있다.
본 발명은 눈에 전혀 자극이 없는 사이클로스포린 나노에멀젼 안약 조성물을 제공할 수 있다는 점에서 큰 장점이 있다. 아울러, 본 발명의 안약 조성물은 고압 호모게나이져를 사용하지 않고, 사이클로스포린과 가용화제의 단순 혼합만으로도 종래의 안과용 에멀젼보다 유제의 입경이 작고, 고른 분포를 지니는 나노에멀젼을 제공할 수 있으며, 동시에 물리화학적 안정성이 증가되어 오랜기간 보관이 가능하다. 또한 입경이 100nm 이하로 작고 고른 분포를 가짐으로써, 점안제 투여시 시야 흐림이나 이물감이 없는 장점이 있다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 의해 제조된 나노에멀젼의 입자 크기를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 시판되는 레스타시스®(Restasis®) 의 입자 크기를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 일 구현예에 따른 안약 조성물 및 대조 점안액(control) 에 대한 자극성 실험 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 일 구현예에 따른 안약 조성물과 대조 점안액 (control 1) 에 대한 schimer tear test를 통한 약효 실험 결과를 나타낸 도이다.
본 발명자들은 에멀젼 제조시 사이클로스포린과 가용화제의 단순 혼합 및 교반만으로도 100㎚ 이하의 입경을 가지며 오랜기간 물리화학적으로 안정하면서도 자극성이 없는 나노에멀젼을 개발하고자 예의 노력한 결과 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 사이클로스포린 나노에멀젼 안약 조성물은 사이클로스포린 0.01 내지 1 중량%; polyethoxylated castor oil 또는 polyethoxylated hydrogenated castor oil 0.5 내지 9.79 중량 %; 및 인산염 완충액 90 내지 99.29 중량% 를 포함하는 나노 에멀젼 안약 조성물로, 상기 조성물은 사이클로스포린의 가용화제로, 상기 폴리에톡실레이티드 캐스터 오일 또는 폴리에톡실레이티드 하이드로제네이티이드 캐스터 오일을 사용함으로써 오일과 유화제를 별도로 사용할 필요가 없으며, 단순 혼합에 의해 제조되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 사이클로스포린 활성성분으로 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 A 유도체, 사이클로스포린 B, 사이클로스포린 C 및 사이클로스포린 D 등을 포함할 수 있다. 바람직하게 본 발명은 사이클로스포린 A를 포함한다.
본 발명 안약 조성물의 유효성분인 사이클로스포린의 가용화제로 polyethoxylated castor oil 또는 polyethoxylated hydrogenated castor oil 이 사용될 수 있다.
Castor oil 또는 hydrogenated castor oil은 뛰어난 사이클로스포린 용해도를 나타내며, 현재 시판중인 레스타시스 안약 조성물의 경우에도 가용화제로 castor oil을 사용한다. 그러나 Castor oil 또는 hydrogenated castor oil은 리시놀레산 또는 스테아르산과 글리세롤이 에스테르 결합된 트리글리세라이드로써, 이를 물에 분산시키기 위해서는 유화제를 필요로 한다. 또한, 물에 분산된 오일상의 안정성을 위해 추가로 고압 호모게나이져를 통해 에멀젼 입경 크기를 수백 nm 단위로 분쇄하여야만 한다.
이와 관련하여, 본 발명에서는 종래 나노에멀젼 안약 조성물과는 달리 사이클로스포린의 가용화제로 Castor oil 또는 hydrogenated castor oil을 사용하지 아니하고, Castor oil 또는 hydrogenated castor oil의 지방산에 직접 친수성기인 ethylene oxide를 수식한 polyethoxylated castor oil 또는 polyethoxylated hydrogenated castor oil 을 사용함으로써, 사이클로스포린의 용해도는 그대로 유지시키면서 수상에 쉽게 분산되는 사이클로스포린 안과용 나노에멀젼 조성물을 제공할 수 있게 되었다. 즉, 상기 polyethoxylated castor oil 또는 polyethoxylated hydrogenated castor oil의 사용으로, 종래기술과 달리 별도의 오일 및 유화제의 첨가가 필요하지 않게 되며, 또한, 평균 입자 크기가 100nm 이하인 나노에멀젼 조성물의 제조가 가능하게 되어, 궁극적으로 실제 점안시 이물감이나 시야 흐림 및 자극성이 없는 안약 조성물을 제공할 수 있게 되었다.
본 발명의 일 구현예로, 본 발명의 안약 조성물은 사이클로스포린의 보조용해제로 에탄올을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 본 발명의 안약 조성물은 점증제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 점증제는 전체 안약 조성물의 0.5 내지 5 중량% 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 점증제에는 제한이 없으며, 당업계에서 일반적으로 사용되는 의약용 또는 식용의 점증제를 사용할 수 있다. 예를 들면, 히알루론산 또는 그 염, 글리세린(glycerin), 키토산, 히드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 히드록시프로필셀룰로즈(HPC), 히드록시에틸셀룰로즈(HEC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 카르복시메틸셀룰로즈(CMC), 카보머(carbomer), 및 폴리에칠렌옥사이드(PEO) 으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
또한 본 발명은 사이클로스포린 함유 나노에멀젼 안약 조성물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함할 수 있다:
사이클로스포린 A를 가용화제에 용해시켜 제 1 용액을 생성시키는 단계;
점증제를 인산염 완충액에 용해시켜 제 2 용액을 생성시키는 단계; 및
상기 제 1용액을 상기 제 2용액에 혼합하여 단순 교반시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 가용화제로 polyethoxylated castor oil 또는 polyethoxylated hydrogenated castor oil이 사용될 수 있으며, 상기 가용화제에 에탄올이 추가로 포함될 수 있다.
상기 본 발명의 방법은 필요한 경우에 점안제의 pH 및 삼투압 조절을 위해 pH 조절제 및/또는 등장화제를 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 가용화제 종류에 따른 나노에멀젼 제조
하기 표 1의 1-A 내지 1-J의 각 조성비율에 따라 사이클로스포린을 각각의 가용화제에 혼합하였다(제1액). pH를 7.2로 맞춘 인산염 완충액에 글리세린 및 폴록사머 188을 각 조성에 따라 혼합한 후 이 용액에 제 1액을 분산시켜 에멀젼을 제조하였다. 등장화제로써 NaCl을 사용하여 오스몰농도 (osmolarity)를 300 밀리오스몰 (mOsmol)로 조정하였다.
표 1 다양한 가용화제를 함유하는 에멀젼 조성물
성분 조성물 1-A 1-B 1-C 1-D 1-E 1-F 1-G 1-H 1-I 1-J
사이클로스포린 A 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05%
Polyethyoxylated castor oil 5% - - - - - - - - -
Polyethoxylated hydrogenated castor oil - 5% - - - - - - - -
Castor oil - - 5% - - - 5% - - -
Cottonseed oil - - - 5% - - - 5% - -
Soybean oil - - - - 5% - - 5% -
Olive oil - - - - - 5% - - - 5%
폴록사머 188 - - - - - - 3.3% 3.3% 3.3% 3.3%
글리세린 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2%
인산염완충액 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
등장화제 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
실시예 2. 가용화제/Ethanol 조성비율 변화에 따른 에멀젼 조성물의 제조
하기 표 2와 같이 Polyethyoxylated castor oil 및 ethanol 양을 조절하여 상기 실시예 1에서 조성물 1-A를 만드는 방법과 동일하게 하기 조성물 2-A 내지 2-I 를 제조하였다.
표 2 가용화제/Ethanol 조성비율 변화에 따른 에멀젼 조성물
성 분 조성물 2-A 2-B 2-C 2-D 2-E 2-F 2-G 2-H 2-I
사이클로스포린 A 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05%
Polyethyoxylated Castor oil 5% 4% 3% 5% 4% 3% 5% 4% 3%
Ethanol 1% 1% 1% 0.5% 0.5% 0.5% - - -
Sodium Hyaluronate 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%
글리세린 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2%
인산염완충액 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
등장화제 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
실시예 3. 다양한 점증제를 함유하는 에멀젼 조성물의 제조
하기 표 3과 같이 점증제 종류 및 양을 조절하여 상기 실시예 1에서 조성물 1-A를 만드는 방법과 동일하게 하기 조성물 3-A 내지 3-F 를 제조하였다.
표 3 다양한 점증제를 함유하는 에멀젼 조성물
성 분 조성물 3-A 3-B 3-C 3-D 3-E 3-F
사이클로스포린 A 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05%
Polyethyoxylated Castor oil 5% 5% 5% 5% 5% 5%
Ethanol 1% 1% 1% 1% 1% 1%
Sodium Hyaluronate 0.1% 0.5% - - - -
카보머 - - 0.1% 0.5% - -
키토산 - - - - 0.1% 0.5%
글리세린 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2%
인산염완충액 적량 적량 적량 적량 적량 적량
등장화제 적량 적량 적량 적량 적량 적량
실시예 4. 사이클로스포린 A 농도에 따른 에멀젼 조성물의 제조
하기 표 4와 같이 사이클로스포린 A 의 농도를 변화시켜 조성물 4-A 내지 4-E 를 제조하였다.
표 4 사이클로스포린 A 농도에 따른 에멀젼 조성물
성분 조성물 4-A 4-B 4-C 4-D 4-E
사이클로스포린 A 0.01% 0.03% 0.05% 0.1% 0.2%
Polyethyoxylated Castor oil 5% 5% 5% 5% 5%
Ethanol 1% 1% 1% 1% 1%
Sodium Hyaluronate 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%
글리세린 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2%
인산염완충액 적량 적량 적량 적량 적량
등장화제 적량 적량 적량 적량 적량
시험예 1. 에멀젼의 입경크기 측정
상기 실시예 1 내지 4에서 제조한 에멀젼에 대하여 레이저회절입도분석기를 사용하여 입경의 평균입자 크기를 측정하여 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다. 이 때, 현재 시판되고 있는 삼일엘러간사의 레스타시스® 점안액 0.05% 제제 (Lot 번호: 69297) 를 control (대조 조성물) 1, 대한민국 특허 제1008189호의 실시예 6-G 제제를 control 2로 사용하였다.
표 5 Control 2의 조성물 구성성분 및 함량
성 분 6-G
사이클로스포린 A 0.05%
올레오일 마크로골글리세라이드 2.5%
폴록사머 188 3.3%
글리세린 1.6%
키토산 0%
NaOH 적량
정제수 적량
하기 표 6에 나타난 바와 같이, 실시예 1에 따라 제조된 에멀젼 제제로 가용화제로 Polyethoxylated castor oil 또는 Polyethoxylated hydrogenated castor oil을 사용한 조성물 1-A 내지 1-B의 경우 별도의 유화제 사용 없이도, 입경이 100nm 이하인 나노에멀젼을 조제할 수 있었다.
이에 비해, 조성물 1-C 내지 1-F의 경우 유화제 사용 없이는 에멀젼 형성이 되지 않았으며 유화제를 사용한 1-G 내지 1-J의 경우 평균 입경이 수 um 로 매우 크게 나타났다.
한편, 본 발명에 따른 2-A 내지 4-E의 경우 모두 입경이 100nm 이하인 나노에멀젼을 제조할 수 있음을 알 수 있으며, 이는 고압식 호모게나이져를 사용하여 제조된 control 1 보다도 입경이 작았다.
또한, 도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 조성물 2-C의 경우 입자가 17.4 nm로 작을 뿐만 아니라 입도 분포도 단일 분포로 고르게 나타난 반면, 도 2에 나타난 바와 같이 control 1 의 경우 평균 입자크기가 328.4nm 로 클 뿐만 아니라 작은 입자들이 뭉쳐 입도 분포가 커진 것을 알 수 있다.
일반적으로 에멀젼의 안정성에 대한 스톡스 법칙 (Stokes' law)에 근거해 볼 때, 에멀젼의 입자 크기를 줄이면 침전이 생길 가능성을 감소시킬 수 있다.
상기 결과로부터, 본 발명의 조성물은 사이클로스포린을 수중 유상 제형에서 입자의 크기를 미립자로 하고 균일하게 제제화하는 것을 가능하게 함으로써, 이물감을 느끼지 않는 점안액으로 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
표 6 본 발명에 따른 에멀젼 및 대조 조성물의 입자 크기 비교
조성물 입자크기 (nm) 조성물 입자크기 (nm)
1-A 17.5 ± 1.4 2-G 17.2 ± 3.3
1-B 18.3 ± 2.4 2-H 17.7 ± 1.1
1-C - 2-I 17.3 ± 2.7
1-D - 3-A 16.9 ± 1.1
1-E - 3-B 24.5 ± 4.4
1-F - 3-C 19.2 ± 2.9
1-G 4219 ± 54 3-D 33.7 ± 3.9
1-H 6529 ± 43 3-E 18.4 ± 3.3
1-I 1759 ± 86 3-F 41.4 ± 5.9
1-J 4391 ± 131 4-A 17.2 ± 2.5
2-A 16.9 ± 1.1 4-B 17.7 ± 1.9
2-B 17.5 ± 1.9 4-C 16.9 ± 1.1
2-C 17.4 ± 3.1 4-D 16.7 ± 2.9
2-D 17.5 ± 2.2 4-E 17.5 ± 3.3
2-E 17.7 ± 0.7 control 1 328.4 ± 12
2-F 17.3 ± 2.9 control 2 92.6 ± 11.3
시험예 2. 본 발명 에멀젼의 안정성 테스트
본 발명의 조성물 1-A, 1-B, 3-A, 3-C, 및 3-E 에 대하여 시간에 따른 입자크기변화 및 pH 변화를 상온에서 시험하고, 그 결과를 표 7 및 표 8에 나타내었다. 하기 표 7 및 표 8에 나타난 바와 같이, 본 발명의 조성물은 시간이 지남에 따라 입자 크기 및 에멀젼 pH에 유의적 변화가 나타나지 않음을 알 수 있다.
상기 결과는 본 발명의 조성물은 물리화학적으로 안정하여 오랜기간 보관이 가능함을 의미한다.
표 7 시간에 따른 에멀젼의 입자 크기 변화 (nm)
일 (Day) 조성물 0일 7일 15일 30일
조성물 1-A 17.5 ± 1.4 18.2 ± 2.1 17.9 ± 1.5 19.1 ± 0.5
조성물 1-B 18.3 ± 2.4 17.4 ± 2.2 17.5 ± 1.7 19.2 ± 1.5
조성물 3-A 16.9 ± 1.1 18.5 ± 0.9 19.7 ± 2.4 17.4 ± 2.9
조성물 3-C 19.2 ± 2.9 22.1 ± 3.4 21.7 ± 1.7 20.9 ± 1.9
조성물 3-E 18.4 ± 3.3 21.6 ± 4.5 22.8 ± 1.9 21.7 ± 3.3
표 8 시간에 따른 에멀젼의 pH 변화
일 (Day) 조성물 0일 7일 15일 30일
조성물 1-A 7.22 ± 0.12 7.25 ± 0.08 7.19 ± 0.22 7.22 ± 0.17
조성물 1-B 7.25 ± 0.17 7.29 ± 0.15 7.30 ± 0.17 7.31 ± 0.11
조성물 3-A 7.29 ± 0.18 7.32 ± 0.11 7.27 ± 0.23 7.28 ± 0.09
조성물 3-C 7.21 ± 0.24 7.25 ± 0.16 7.22 ± 0.19 7.27 ± 0.05
조성물 3-E 7.26 ± 0.09 7.22 ± 0.10 7.22 ± 0.25 7.28 ± 0.10
시험예 3. 점안액의 투명도 평가
점안액의 투명도 평가를 통해 점안액을 눈에 점적했을 때의 투명도와 시야 흐림 정도를 in vitro (시험관내) 에서 미리 관찰하기 위해 본 발명에 의해 제조된 안약 조성물 4-C 내지 4-E, 및 control 1 (레스타시스®) 의 투명도 테스트를 진행하였다.
구체적으로, 눈물 대신에 생리식염수 (0.9% NaCl)을 사용하여 안약 조성물을 각각 2ml을 취하고, 여기에 생리식염수를 가해 투명도를 육안으로 평가하여 표9에 나타내었다.
표 9 투명도 테스트
조성물 4-C 조성물 4-D 조성물 4-E Control 1
성상 투명 투명 투명 불투명
생리식염수 50ml 까지 투명 투명 투명 불투명
생리식염수 50ml 투명 투명 투명 약간 우유빛 반투명
생리식염수 50ml 이상 투명 투명 투명 반투명에서 투명해짐
표 9에 나타난 바와 같이, 종래 시판 제품인 레스타시스® 의 경우, 점안시 불투명한 것이 투명하기까지 점안액의 약 25배(2ml일 때 50ml)의 생리식염수가 필요하다. 즉, 기존 제품 0.4ml을 점안하면 눈물 10ml 이 흘러나와 점안액이 희석되어야 시야가 투명해지게 됨을 예측할 수 있다.
그러나, 본 발명에 따른 4-C 내지 4-E의 안약 조성물은 처음부터 투명할 뿐만 아니라 계속 투명성이 유지되므로 시야 흐림과 같은 바람직하지 못한 작용을 일으키지 않음을 알 수 있다.
시험예 4. 점안액의 자극성 테스트
피험자를 각 군당 4명씩 3군으로 하여 하기 표 10과 같이 3X3 교차 실험을 통해 자극성 테스트를 진행하였다. 총 3기에 걸쳐 실험을 진행하였으며 각 피험자에게 본 발명에 따른 조성물 2-C, control 1, 및 control 2를 각각 점안 후 자극성 정도를 표 11과 같이 점수로 나타내었다.
표 11 및 도 3 에 나타난 바와 같이 본 발명에 의해 제조된 조성물 2-C의 경우 자극감이 거의 없는 우수한 효과를 나타낸 반면, control 2의 경우 점안시 매우 심한 자극감을 나타내었으며 control 1의 경우 자극감이 거의 없거나 약한 자극감을 나타내었다.
표 10 3X3 라틴 방격법 실험 모델
Subject No Period I Period II Period III
A1 조성물 2-C control 1 control 2
A2
A3
A4
B1 control 2 조성물 2-C control 1
B2
B3
B4
C1 control 1 control 2 조성물 2-C
C2
C3
C4
표 11 자극성 실험 결과
조성물 2-C control 1 control 2
A1 0 0 3
A2 0 0 4
A3 0 0 4
A4 0 0 4
B1 0 0 3
B2 0 1 4
B3 0 0 3
B4 1 0 4
C1 0 0 4
C2 0 1 4
C3 0 0 4
C4 0 1 4
[0; 자극성 없음, +1; 미세한 자극을 느낌, +2 ~ +3; 자극을 느낌, +4; 강한 자극을 느낌]
시험예 5. Schimer's Tear Test
본 발명에 따른 안약 조성물의 약효를 평가하기 위하여 Albino rabbit 에 대하여 하기와 같은 실험을 실시하였다.
구체적으로, 토끼를 각 군당 6마리씩 2 개의 군으로 한 후, 1일 3회 (오전 9시, 오후 2시, 오후 7시), 0.1% 아트로핀 설페이트 (Atronpine sulfate) 용액 50ul를 점안하였다 (0.1% Atropine sulfate 용액을 토끼 눈에 투여시 한시적으로 안구건조증을 유발시킬 수 있다). 5분 후 각 군의 오른쪽 눈에는 생리식염수, 왼쪽 눈에는 본 발명에 따른 조성물 2-C 또는 레스타시스®를 점안하였다 (표 12 참조).
표 12 Schimer tear test 실험 방법
1군 2군
Right eye 1% Atronpin sulfate + Normal saline (0.9%) 1% Atronpin sulfate + Normal saline (0.9%)
Left eye 1% Atronpin sulfate +본 발명의 조성물 2-C 점안제 1% Atronpin sulfate + 레스타시스
실험은 5일간 진행하였으며 Schimer tear test는 2,3,4 그리고 5일 후 오후 9시에 schimer tear test 시험용지를 이용하여 눈물양을 측정하고 그 결과를 표 13에 나타내었다.
표 13 Schimer tear test 실험 결과 (눈물양 mm)
조성물 2-C
rabbit＼일(day) Rabbit 1 Rabbit 2 Rabbit 3 Rabbit 4 Rabbit 5 Rabbit 6
Right eye Left eye Right eye Left eye Right eye Left eye Right eye Left eye Right eye Left eye Right eye Left eye
0 15 10 17 21 13 9 10 8.5 10 12 14.5 11.5
2 6.5 15 10 12.5 7 7.5 5 7.5 9 13.5 5 9.5
3 11 13.5 6.8 12 6 6.5 5 6.5 10 9.5 5 8.5
4 9.5 10 11 18.5 5 10.2 7 7.5 6.8 10.5 9 18
5 11 16 7 18 5 7 5 7 5 10.5 7 11
Control 1
rabbit＼일(day) Rabbit 7 Rabbit 8 Rabbit 9 Rabbit 10 Rabbit 11 Rabbit 12
Right eye Left eye Right eye Left eye Right eye Left eye Right eye Left eye Right eye Left eye Right eye Left eye
0 12 9.5 10.5 14 8.5 9.5 10 13 9.5 9.5 10 12
2 5 7.5 5.5 11 11 12 5.8 6.2 7.5 6 12.5 12
3 5 6.8 10.3 9.2 10 14.5 5 6.2 5 5 9.5 14.5
4 6.5 6 9.5 10 12 11 5.5 7.2 8 11.5 10 12
5 6 8 10 8 14 22 5 5 7.5 9.5 10.5 15
본 발명의 안약 조성물의 약효는 각 개체마다 오른쪽 눈 (안구건조증 유발군)과 왼쪽 눈 (안구건조증 유발 후 치료제인 조성물 2-C 또는 레스타시스® 투여군) 의 눈물 양 차이를 통해 평가하였으며, 그 결과를 도 4에 그래프로 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, Control 1을 투여한 군에 비해 본 발명의 조성물 2-C를 투여한 군의 눈물생성량이 2, 3, 4 및 5일에 각각 3.1, 1.1, 4.3, 및 2.0 배 증가하였음을 알 수 있다.
상기 결과는 본 발명의 안약 조성물이 우수한 안구건조증 치료효과를 가짐을 의미한다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야 한다.
본 발명에 따른 사이클로스포린 함유 나노에멀젼 안약 조성물은 점안제 투여시 시야 흐림이나 이물감 같은 눈 자극이 전혀 없고, 물리화학적 안정성이 증가되어 오랜기간 보관이 가능하며, 고압 호모게나이져를 사용하지 않아 보다 안전하게 사용가능한 효과가 있으므로, 사이클로스포린 함유 안약으로 유용하게 활용될 수 있다.

Claims (10)

  1. 사이클로스포린 0.01 내지 1 중량%;
    폴리에톡실레이티드 캐스터 오일 (Polyethoxylated castor oil) 또는 폴리에톡실레이티드 하이드로제네이티이드 캐스터 오일 (Polyethoxylated hydrogenated castor oil) 0.5 내지 9.79 중량%; 및
    인산염 완충액 90 내지 99.29 중량% 를 포함하는 나노에멀젼 안약 조성물로,
    상기 조성물은 사이클로스포린의 가용화제로 상기 폴리에톡실레이티드 캐스터 오일 또는 폴리에톡실레이티드 하이드로제네이티이드 캐스터 오일을 사용함으로써 오일과 유화제를 별도로 사용할 필요가 없으며, 단순 혼합에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 나노에멀젼 안약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 나노에멀젼 평균입경 크기가 100㎚ 이하인 것을 특징으로 하는, 안약 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 나노에멀젼 평균입경 크기가 50㎚ 이하인 것을 특징으로 하는, 안약 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 사이클로스포린은 사이클로스포린 A인 것을 특징으로 하는, 안약 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 안약 조성물은 점증제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 안약 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 점증제는 히알루론산 또는 그 염, 키토산, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시에틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로즈, 카보머, 글리세린, 및 폴리에틸렌옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 안약 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 점증제는 히알루론산 또는 그 염인 것을 특징으로 하는, 안약 조성물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    상기 점증제는 전체 안약조성물의 0.1 내지 5 중량% 인 것을 특징으로 하는, 안약 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 안약 조성물은 에탄올을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 안약 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 에탄올은 전체 안약 조성물의 0.1 내지 3 중량% 인 것을 특징으로 하는, 안약 조성물.
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