CN105431138A - 眼药组合物、其制备方法及用途 - Google Patents
眼药组合物、其制备方法及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105431138A CN105431138A CN201380076332.1A CN201380076332A CN105431138A CN 105431138 A CN105431138 A CN 105431138A CN 201380076332 A CN201380076332 A CN 201380076332A CN 105431138 A CN105431138 A CN 105431138A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- eye medicine
- medicine combination
- lipid
- eye
- gel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 223
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 128
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 44
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 182
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 62
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 59
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 58
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 43
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 39
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 38
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 36
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 21
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 14
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 14
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 claims description 12
- 206010058202 Cystoid macular oedema Diseases 0.000 claims description 11
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010206 cystoid macular edema Diseases 0.000 claims description 11
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 9
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 9
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims description 7
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 7
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 6
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 claims description 6
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 6
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 6
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 claims description 6
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 claims description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 claims description 5
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007711 solidification Methods 0.000 claims description 5
- 230000008023 solidification Effects 0.000 claims description 5
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 4
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 claims description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 4
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 4
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 claims description 4
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 4
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 claims description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 4
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 claims description 4
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 claims description 4
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 claims description 4
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 claims description 3
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 claims description 3
- KFQVIRAGPXFJKG-UHFFFAOYSA-N sodium;acetic acid;dihydrogen borate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.OB(O)[O-] KFQVIRAGPXFJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 208000005494 xerophthalmia Diseases 0.000 description 12
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 10
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 10
- 229960002143 fluorescein Drugs 0.000 description 10
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 7
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 7
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 CASNO.8012951) Substances 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 4
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 4
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 3
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 206010023683 lagophthalmos Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 101100322249 Caenorhabditis elegans lev-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010066968 Corneal leukoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100025273 Monocarboxylate transporter 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000008297 Nuclear Matrix-Associated Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010035916 Nuclear Matrix-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 208000014139 Retinal vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108091006601 SLC16A3 Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000009633 chimonin Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004064 cosurfactant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 229940020947 fluorescein sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000000299 nuclear matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000004488 tear evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及眼药组合物、其制备方法及其用途。所述眼药组合物包含脂质纳米分散体和凝胶基质的混合物，其中，所述脂质纳米分散体包含第一脂质、第二脂质和乳化剂；其中，所述第一脂质作为起始原料以固体脂质的形式存在，并且所述第二脂质作为起始原料以液体脂质的形式存在。所述眼药组合物能够更好地减轻干眼的症状，并且使用安全、便捷且经济，还可在日间使用而不妨碍视力。
Description
技术领域
本发明涉及眼科学领域。具体而言，本发明涉及眼药组合物、其制备方法和相关用途。
背景技术
干眼综合征(DES)也称作干燥性角结膜炎(keratoconjunctivitissicca)、干燥性角膜炎(keratitissicca)或干眼病(Xerophthalmia)，它是由泪液缺乏或泪液过量蒸发而引起的泪液膜的常见眼科疾病。这种疾病会引起伴随有眼部不适症状的眼睑间眼部表面损伤。干眼的典型症状为干涩、灼烧感和持续性刺激感。许多患有干眼的人可能会感到轻微的不适，而不会导致长期影响。然而，如果状况没有改善或变得严重，就会导致眼睛损伤，从而使视力受损，甚至失明。
目前用于治疗干眼的方案包括避免刺激性因素、刺激并补充泪液、提高泪液保持力、以及眼睑清洁和消炎治疗。作为常用的方案，可通过全天施用人工泪液来补给眼部泪液膜。泪液替代方案的例子包括使用等渗缓冲盐溶液和含有水溶性聚合物的水溶液，该水溶性聚合物可使溶液更粘稠并因此不易于由于泪液的冲洗作用而从眼睛中流出。
然而，在干眼的治疗方面仍然存在很大的挑战性。有些泪液替代品虽然暂时有效，但通常需要在清醒时间重复施用，一般在一天内施用十至二十次。这不仅不方便且耗时，而且在至少预防干眼综合征的出现方面也不是非常有效。虽然提高干眼产品的粘度可能会延长该产品在眼中的持续时间，但是这种持续时间仅能延长至有限的程度。此外，粘稠的眼药滴剂有时不是人们所期望的，因为它们可能会粘住眼睛。例如参见中国专利文献CN101057966A。有些泪液替代品是不透明的，因而不能在白天施用。
鉴于上述内容，希望提供这样一种眼药组合物，其能更好地减轻干眼的症状，并且使用起来是安全、便捷且经济的，并且/或者可在白天使用而不会妨碍视力。
发明内容
发明目的
因此，本发明的目的在于解决在现有技术中所面临的问题中的至少一个或多个问题。具体而言，本发明的目的在于提供一种用于治疗至少一种眼科疾病的眼药组合物，例如，所述眼科疾病为干眼综合征、眼部炎症、黄斑囊样水肿或青光眼等。本发明的目的还在于提供用于制备所述眼药组合物的方法。本发明的目的还在于提供所述眼药组合物的用途。
发明内容
因此，本发明提供了一种眼药组合物，其包含脂质纳米分散体(lipidnano-dispersion)与凝胶基质的混合物，其中，所述脂质纳米分散体包含第一脂质、第二脂质和乳化剂；其中，所述第一脂质作为起始原料以固体脂质的形式存在，并且所述第二脂质作为起始原料以液体脂质的形式存在。
优选地，所述固体脂质包含黄凡士林和羊毛脂。
更优选地，黄凡士林和羊毛脂的重量比为(4-10):1；进一步优选地，黄凡士林和羊毛脂的重量比为8:1。
优选地，基于该眼药组合物的总体积，眼药组合物包含0.1％～6％(w/v)的所述第一脂质；更优选地，眼药组合物包含0.1％～0.5％(w/v)的所述第一脂质。
优选地，所述液体脂质包含中链甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、环烷基矿物油、矿物油、蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚中的至少一种；更优选地，所述液体脂质包含中链甘油三酯；进一步优选地，所述中链甘油三酯包含辛酸/癸酸甘油三酯。
优选地，基于该眼药组合物的总体积，眼药组合物包含0.1％～10％(w/v)的所述第二脂质；更优选地，眼药组合物包含0.25％～8％(w/v)的所述第二脂质。
优选地，所述乳化剂包含至少一种油相乳化剂，并且可任选地包含至少一种水相乳化剂。
优选地，基于该眼药组合物的总体积，眼药组合物包含0.1％～6％(w/v)的所述至少一种油相乳化剂；更优选地，眼药组合物包含0.2％～3.5％(w/v)的所述至少一种油相乳化剂。
优选地，所述至少一种油相乳化剂包含蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、TegoCare、氢化大豆卵磷脂、Myverol和司盘(Span)中的至少一种；更优选地，所述至少一种油相乳化剂包含蛋黄卵磷脂。
优选地，基于该眼药组合物的总体积，眼药组合物包含0.1％～8％(w/v)的所述至少一种水相乳化剂；更优选地，眼药组合物包含0.25％～6％(w/v)的所述至少一种水相乳化剂。
优选地，所述至少一种水相乳化剂包括泊洛沙姆188(Poloxamer188)、吐温(Tween)、胆酸钠、脱氧胆酸钠、CremphorEL和HS中的至少一种；更优选地，所述至少一种水相乳化剂包括泊洛沙姆188。
优选地，所述凝胶基质包含分散于缓冲溶液中的凝胶形成剂；更优选地，所述凝胶基质还包含保水剂。
优选地，所述凝胶形成剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯和多糖中的至少一种；更优选地，所述凝胶形成剂包括聚乙烯吡咯烷酮。
优选地，基于该眼药组合物的总体积，眼药组合物包含0.2％～3％(w/v)的所述凝胶形成剂；更优选地，眼药组合物包含1％～1.8％(w/v)的所述凝胶形成剂。
优选地，所述保水剂包括聚乙二醇、甘油、透明质酸、壳聚糖、硫酸软骨素和透明质酸钠中的至少一种；更优选地，所述保水剂包含甘油。
优选地，基于该眼药组合物的总体积，所述眼药组合物包含0.1％～5％(w/v)的所述保水剂；更优选地，所述眼药组合物包含0.1％～3％(w/v)的所述保水剂。
优选地，所述缓冲溶液包含硼酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、吉佛氏缓冲溶液、醋酸钠-硼酸缓冲溶液、Atking分离缓冲溶液(Atkingandpartingbuffersolution)和Feldman缓冲溶液中的至少一种；更优选地，所述缓冲溶液包含硼酸盐缓冲溶液。
优选地，所述眼药组合物的pH值在4～9的范围内；更优选地，所述眼药组合物的pH值在6～9的范围内；进一步优选地，所述眼药组合物的pH值在6～8的范围内。
优选地，所述眼药组合物的脂质粒径在20～500nm的范围内；更优选地，所述眼药组合物的脂质粒径在50～400nm的范围内；进一步优选地，所述眼药组合物的脂质粒径在50～200nm的范围内。
优选地，所述眼药组合物的多分散指数(PolydispersityIndex)小于0.5；更优选地，所述眼药组合物的多分散指数小于0.4；进一步优选地，所述眼药组合物的多分散指数小于0.3。
优选地，所述眼药组合物的zeta电位在±5～50mV的范围内；更优选地，所述眼药组合物的zeta电位在±10～40mV的范围内；进一步优选地，所述眼药组合物的zeta电位在±20～30mV的范围内。
优选地，所述眼药组合物包含至少一种药物；更优选地，所述至少一种药物包括环孢菌素、他克莫司、氟比洛芬、曲安奈德、妥布霉素、双氟泼尼酯和拉坦前列素中的至少一种。
本发明的另一个方面在于提供了一种制备眼药组合物的方法，其中，所述方法包括；
I)单独制备脂质纳米分散体和凝胶基质，
其中，所述脂质纳米分散体的制备包括：
i)将含有分散于有机溶剂中的固体脂质、液体脂质和油相乳化剂的油相分散体与含有溶解于水中的水相乳化剂的水相溶液混合，从而得到预制乳状液(pre-emulsion)，所述油相分散体的温度优选为60℃～90℃，所述水相溶液的温度优选为60℃～90℃，所述混合的时间优选为3-10分钟；
ii)将所述预制乳状液均匀化，所述均匀化优选在500～1500巴的压力范围内进行6～20个循环；
iii)通过蒸发除去经均匀化的预制乳状液中的有机溶剂；以及
iv)固化所述预制乳状液，以得到脂质纳米分散体，所述固化优选地在15～30℃的温度范围内进行10-60分钟，并在冰浴下进行5-30分钟；并且
其中，所述凝胶基质的制备包括：将凝胶形成剂和保水剂分散在缓冲溶液中；以及
II)将脂质纳米分散体与凝胶基质混合。
本发明的又一个方面提供了所述眼药组合物的用途，所述用途是用于制备用以预防或治疗干眼综合征、眼部炎症、黄斑囊样水肿或青光眼的药物。
本发明的又一方面提供了用于预防或治疗干眼综合征、眼部炎症、黄斑囊样水肿或青光眼的眼药组合物。
本发明的又一方面提供了一种用于治疗患有或可能患有干眼综合征、眼部炎症、黄斑囊样水肿或青光眼的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的所述眼药组合物的步骤。
附图简要说明
将以实施例的方式并参照附图对本发明的优选实施方案进行说明，其中：
图1示出了单因素实验的结果，其中，图1A示出了所测得的本发明的脂质纳米分散体的粒径结果，并且图1B示出了所测得的PDI的结果；
图2示出了脂质纳米分散体A-M的短期稳定性的研究结果，其中，图2A示出了所测得的脂质纳米分散体A-M的粒径结果，并且图2B示出了所测得的PDI的结果；
图3示出了脂质纳米分散体K的长期稳定性的结果，其中，图3A示出了所测得的脂质纳米分散体K的粒径结果，并且图3B示出了所测得的PDI的结果；
图4示出了脂质纳米分散体N(左)和O(右)的外观照片；
图5示出了本发明的制备方法的最佳结果，其中，图5A示出了所测得的本发明脂质纳米分散体的粒径结果，图5B示出了所测得的PDI的结果，并且图5C示出了所测得的zeta电位的结果；
图6示出了保湿剂对粒径和PDI的影响，其中，图6A示出了向本发明的脂质纳米分散体中加入保湿剂之后所测得的粒径结果，以及图6B示出了所测得的PDI的结果；
图7示出了含有0.2g固体脂质的脂质纳米分散体与不同凝胶基质的混合物的结果，其中，图7A示出了所测得的混合物在14天之内的粒径结果，以及图7B示出了所测得的PDI的结果；
图8示出了含有1.0g固体脂质的脂质纳米分散体与不同凝胶基质的混合物的结果，其中，图8A示出了所测得的混合物在14天之内的粒径结果，并且图8B示出了所测得的PDI的结果；
图9示出了含有不同量的泊洛沙姆188、5％的PEG400或3％的甘油的脂质纳米分散体的结果，其中，图9A示出了所测得的脂质纳米分散体在13天内的粒径结果，以及图9B示出了所测得的PDI的结果；
图10示出了含有1.0g固体脂质的NDEO的粒径分布；
图11示出了含有1.0g固体脂质的NDEO的TEM照片，其中，上图表示不含凝胶基质的LND颗粒，下图表示混合有凝胶基质的LND颗粒；
图12分别示出了含有1.0gSL、0.6gSL和0.2gSL的NDEO的三个溶血实验的结果，其中，上图示出了在培养时间为0.5h时拍摄的照片，下图示出了在培养时间为3h时拍摄的照片，在各照片中，试管从左到右依次表示如表19中所示的编号1至7的试管；
图13示出了破裂时间(BUT)测试的结果，其中，图13A示出了空白组的结果，图13B示出了XLR组的结果，图13C示出了A组的结果，图13D示出了B组的结果；以及图13E示出了C组的结果；图13中的星号表示各BUT值间与基线相比存在统计学上的显著差异；
图14示出了角膜荧光素染色的结果，其中，图14A示出了空白组的结果，图14B示出了XLR组的结果，图14C示出了A组的结果，图14D示出了B组的结果；以及图14E示出了C组的结果；图14中的星号表示荧光素染色得分之间与基线相比存在统计学上的显著差异；以及
图15示出了历史评估(Historicalevaluation)的结果，其中，图15A示出了破裂时间测试的结果，以及图15B示出了角膜荧光素染色的结果。
具体实施方式
现以实施例的方式参照下文中的图对本发明进行说明。本发明的目的、特征和方面在以下说明中公开，或根据以下说明而变得明显。本领域普通技术人员应当理解的是，该讨论只是对示例性实施方案的说明，并不旨在限制本发明的更宽的方面，本发明的更宽的方面体现在示例性构造中。
已意外发现，通过在脂质纳米分散体体系中同时使用固体脂质和液体脂质，则不含有任何活性药物试剂的本发明的眼药组合物能够用于预防或治疗干眼综合征。本发明的眼药组合物甚至可以适当地处理中度病情至中-重度病情的干眼综合征。
所述眼药组合物还可以通过筛选成分、以及优化配方和制备工序来进一步改进。此外，通过动物实验来证实药效。
总之，本发明已取得了以下的技术效果：
i)本发明的眼药组合物中脂质纳米分散体的固体脂质组分选自于具有良好生物相容性和眼部安全性的常用眼药膏基质；
ii)固体和液体组分均以纳米级分散。因此，本发明的眼药组合物保留了眼药膏的优点，同时眼睑粘连和视力模糊的情况得到缓解；
iii)本发明的眼药组合物是半透明的，因此能在白天使用；
iv)本发明的眼药组合物能够用于修复泪液膜、润滑眼睛、减少泪液蒸发，并具有持续释放的优点；
v)优选地，所述眼药组合物具有等于或小于200nm的脂质粒径，因此允许该组合物在较长时间内粘附并保持于结膜囊的内部，而在使用之后留下较少的残留物；
vi)所述新的组合物中的凝胶基质还能延长脂质纳米分散体在眼中的保持性，同时还能起到润滑和润湿的效果；
vii)本发明的眼药组合物还是能够用于向眼睛同时输送疏水性药物和亲水性药物的通用型技术平台。
眼药组合物
在一个实施方案中，本发明的眼药组合物包含脂质纳米分散体与凝胶基质的混合物，其中，所述脂质纳米分散体包含第一脂质、第二脂质和乳化剂；其中，所述第一脂质作为起始原料以固体脂质的形式存在，并且所述第二脂质作为起始原料以液体脂质的形式存在。
如本文所用的术语“固体脂质”是指当在室温、1atm下保存时为固体形式的脂质。
如本文所用的术语“液体脂质”是指当在室温、1atm下保存时为液体形式的脂质。
如本文所用的术语“室温”是指18℃到25℃的室内温度。
如本文所用的术语“脂质纳米分散体”是指固体脂质纳米颗粒(SLN)的分散体系。SLN通常是平均直径在10纳米至1000纳米之间的球形。固体脂质纳米颗粒具有能够溶解亲脂性分子的固体脂质核基质。所述脂质核通过表面活性剂(乳化剂)而稳定。
所述脂质纳米分散体类似于由SLN发展而成的纳米结构的脂质载体。作为乳液、聚合纳米颗粒和脂质体的替代载体，SLN首先在20世纪90年代得到发展，然后成为制药学科学的热门研究课题。为制备SLN，通常在载体基质中使用高纯度的脂质。然而，由于脂质基质经过长时间保存之后往往会形成相对完美的晶格，因此药物被从SLN中排出。因此，通常将液体脂质加入到制剂中以增加基质的缺陷，从而提高制剂的稳定性。纳米结构的脂质载体(NLC)能够用于向眼睛输送亲脂性药物，以提高活性药物的生物利用度。然而，本发明人不知道任何使用纳米结构的脂质载体基质来治疗干眼病的任何报道。另外，现有技术中的纳米结构的脂质载体基质是通过使用纯固体脂质或纯液体脂质配制而成的，当使用这种纳米结构的脂质载体基质作为药物载体时，其稳定性较差。
所述脂质纳米分散体为含有纳米级分散脂质的含水分散液。与NLC相比，脂质纳米分散体具有更高浓度的液体脂质。因此可以将固体脂质捕获(entrap)于液体脂质中。并且还通过乳化剂来使载体稳定。
所述脂质纳米分散体与微乳液不同：微乳液为油、水和表面活性剂的热力学稳定且各向同性的澄清的液体混合物，其通常与助表面活性剂组合使用。微乳液的水相可含有盐和/或其他成分，并且“油”实际上可为不同的烃和烯烃的复合混合物。相比之下，脂质纳米分散体的脂质相含有固体脂质，而微乳液的脂质相仅含有液体油。它们具有不同的润滑效果和持续释放效果。更具体而言，通过引入固体脂质，与微乳液相比，所述脂质纳米分散体具有更好的润滑效果。本发明的效果研究还表明，当施用具有更高固体脂质含量的脂质纳米分散体时，所得的破裂时间更长(参见图15A)，而且荧光素染色得分更低(参见图15B)，因此对干眼综合征的治疗效果取决于固体脂质的含量。此外，与微乳液相比，固体脂质含量更高的脂质纳米分散体具有更好的持续释放效果。
在一个优选的实施方案中，固体脂质包含黄凡士林和羊毛脂。优选地，黄凡士林和羊毛脂的重量比为(4-10):1；更优选地，黄凡士林和羊毛脂的重量比为8:1。
已经发现，在脂质纳米分散体的制剂中同时使用黄凡士林和羊毛脂是非常有利的。就黄凡士林而言，其为从石油中提取的直链烷烃的半固态混合物。该黄凡士林可引起晶体缺陷，使得载体相对更稳定。黄凡士林和羊毛脂已经被长时间用作眼药膏的基质，因此它们在临床上是非常安全的。然而还没有报道同时使用黄凡士林和羊毛脂这二者作为脂质纳米分散体的固体脂质。考虑到眼药膏基质的安全性，使用黄凡士林和羊毛脂的优势是非常显著的。另外，在脂质纳米分散体中组合使用黄凡士林和羊毛脂可提供良好的眼部润滑效果，并且还能分散在眼睛泪液层的表面上，因而减少了泪液的蒸发。因此同时使用黄凡士林和羊毛脂作为脂质纳米分散体的固体脂质是有利的。
优选地，基于该眼药组合物的总体积，所述眼药组合物包含0.1％～6％(w/v)的所述第一脂质；更优选地，所述眼药组合物包含0.1％～0.5％(w/v)的所述第一脂质。
用于静脉注射或眼睛施用的任何常用液体脂质都能用于本发明中，只要这些液体脂质温和、对眼睛刺激小或无刺激、并且对于眼睛施用是无毒的即可。所述液体脂质包括(但不限于)中链甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(例如，MIGLYOL840)、环烷基矿物油(例如，CASNO.8012951)、矿物油(例如，CASNO.8042475)、蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚(例如，CASNO.61791126)和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚(例如，CASNO.61788850)中的至少一种。
优选地，所述液体脂质包括中链甘油三酯；更优选地，所述中链甘油三酯包括辛酸/癸酸甘油三酯；更优选地，所述辛酸/癸酸甘油三酯包括Estasan3575、812和CrodamolGTCC中的至少一种。
优选地，基于该眼药组合物的总体积，所述眼药组合物包含0.1％～10％(w/v)的所述第二脂质；更优选地，所述眼药组合物包含0.25％～8％(w/v)的所述第二脂质。
所述乳化剂可仅包含油相乳化剂，可选地包含水相乳化剂。优选地，所述乳化剂包含至少一种油相乳化剂和至少一种水相乳化剂，因为使用这种乳化剂的组合所得到的乳化效果是更加理想的。
优选地，基于该眼药组合物的总体积，所述眼药组合物包含0.1％～6％(w/v)的所述至少一种油相乳化剂；更优选地，所述眼药组合物包含0.2％～3.5％(w/v)的所述至少一种油相乳化剂。
优选地，所述至少一种油相乳化剂包括蛋黄卵磷脂(EPC)、大豆磷脂、TegoCare、氢化大豆卵磷脂、Myverol和司盘中的至少一种；更优选地，所述至少一种油相乳化剂包括蛋黄卵磷脂。
优选地，基于该眼药组合物的总体积，所述眼药组合物包含0.1％～8％(w/v)的所述至少一种水相乳化剂；更优选地，所述眼药组合物包含0.25％～6％(w/v)的所述至少一种水相乳化剂。具体而言，当泊洛沙姆的含量较高时，粒径和PDI变大，而当泊洛沙姆的含量较低时，乳化效果可能会较差，这能通过眼药组合物的物理外观(即，该组合物的透明性降低)来加以观察和判断。
优选地，所述至少一种水相乳化剂包含泊洛沙姆188、吐温、胆酸钠、脱氧胆酸钠、CremphorEL和HS中的至少一种；更优选地，所述至少一种水相乳化剂包含泊洛沙姆188。
优选地，所述凝胶基质包含分散于缓冲溶液中的凝胶形成剂；更优选地，所述凝胶基质还包含保水剂。
所述保水剂可以减少水分蒸发从而缓解眼睛干涩。保水剂在所述眼药组合物中是可任选的。
优选地，所述凝胶形成剂包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸酯和多糖中的至少一种。所述多糖的例子包括(但不限于)：透明质酸、壳聚糖、黄原胶、胞外多糖胶、淀粉精和纤维素衍生物。纤维素衍生物的例子包括(但不限于)：甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)。
更优选地，所述凝胶形成剂包含聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮比羟丙基甲基纤维素更为优选，这是因为含有聚乙烯吡咯烷酮的眼药组合物的多分散指数(PDI)低于含有羟丙基甲基纤维素的眼药组合物的多分散指数。卡巴普不是本发明所期望的，因为发现含有卡巴普的制剂较不稳定。
优选地，基于该眼药组合物的总体积，所述眼药组合物包含0.2％～3％(w/v)的凝胶形成剂；更优选地，所述眼药组合物包含1％～1.8％(w/v)的凝胶形成剂。
优选地，所述保水剂(也称作保湿剂)包含聚乙二醇(PEG)、甘油、透明质酸、壳聚糖、硫酸软骨素和透明质酸钠中的至少一种；更优选地，所述保水剂包含甘油。
壳聚糖是可生物降解的、生物相容的且无毒的阳离子聚合物。它具有抗菌和伤口愈合的特性。此外，壳聚糖表现出假塑性和粘弹性行为。它能够用作凝胶形成剂和眼部保持剂，所述眼部保持剂为能够延长药物和载体在眼中的持续时间，其也能够用作保水剂。
透明质酸既能用作凝胶形成剂又能用作保湿剂。当透明质酸用作凝胶形成剂时，它能够保持水分。并且透明质酸作为活性剂也有利于干眼病的治疗。
对于眼部施用，透明质酸和透明质酸钠能够提高药物的生物利用度，并具有润湿和润滑、消炎和修复的功效，如果成本不是唯一考虑因素的话，那么透明质酸和透明质酸钠是理想的保水剂。硫酸软骨素能够用于修复角膜损伤、增强渗出液的吸收、并减轻炎症。然而，与甘油相比，硫酸软骨素由于成本原因而较不期望。
优选地，基于该眼药组合物的总体积，所述眼药组合物包含0.1％～5％(w/v)的所述保水剂；更优选地，所述眼药组合物包含0.1％～3％(w/v)的所述保水剂。
优选地，所述缓冲溶液包括硼酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、吉佛氏缓冲溶液(即，能够通过以下方式制备的缓冲液：将含有12.4g/L的H3BO3和7.4g/L的KCl的酸性溶液与含有21.2g/L的Na2CO3的碱性溶液按不同比例混合，以获得在4.66～8.47范围内的pH值)、醋酸钠-硼酸缓冲溶液、Atking分离缓冲溶液(即，能够通过以下方式制备的缓冲液：将含有12.4g/L的H3BO3和7.5g/L的NaCl的酸性溶液与含有21.2g/L的Na2CO3的碱性溶液按不同比例混合，以获得在7.6～11.0范围内的pH值)以及Feldman缓冲溶液(即，能够通过以下方式制备的缓冲溶液：将含有12.4g/L的H3BO3和约2.9g/L的NaCl的酸性溶液与含有约19.1g/L的Na2[B4O5(OH)4]·8H2O的碱性溶液按不同比例混合，以获得在6.0～8.2范围内的pH值)中的至少一种。优选地，所述缓冲溶液中缓冲剂的浓度在10mM～300mM的范围内；更优选地，所述缓冲溶液中缓冲剂的浓度在20mM～200mM的范围内。
更优选地，所述缓冲溶液包括硼酸盐缓冲溶液。硼酸盐缓冲溶液是用于眼部施用的常用pH调节剂，其对眼睛无毒且无刺激，并且使用安全。
优选地，所述眼药组合物的pH值在4～9的范围内；更优选地，所述眼药组合物的pH值在6～9的范围内；进一步优选地，所述眼药组合物的pH值在6～8的范围内。当pH值在6～8的范围内时，所述眼药组合物对眼睛刺激性较小。
在一个优选的实施方案中，基于该眼药组合物的总体积，所述眼药组合物包含：
0.1％～6％(w/v)的固体脂质，其中，所述固体脂质包含重量比为(4-10):1的黄凡士林和羊毛脂；
0.1％～10％(w/v)的液体脂质；
0.1％～6％(w/v)的至少一种油相乳化剂；
0.1％～8％(w/v)的至少一种水相乳化剂；
0.2％～3％(w/v)的凝胶形成剂；
0.1％～5％(w/v)的保水剂；
10mM～300mM的缓冲溶液，pH值4～9。
在另一个优选的实施方案中，基于该眼药组合物的总体积，所述眼药组合物包含：
0.1％～0.5％(w/v)的固体脂质，其中，所述固体脂质包含重量比为(4-10):1的黄凡士林和羊毛脂；
0.25％～8％(w/v)的液体脂质；
0.2％～3.5％(w/v)的至少一种油相乳化剂；
0.25％～6％(w/v)的至少一种水相乳化剂；
1％～1.8％(w/v)的凝胶形成剂；
0.1％～3％(w/v)的保水剂；
20mM～200mM的缓冲溶液，pH6～9。
在另一个优选的实施方案中，基于该眼药组合物的总体积，所述眼药组合物包含：
0.1％～0.5％(w/v)的固体脂质，其中，所述固体脂质包含重量比为8:1的黄凡士林和羊毛脂；
2％(w/v)的液体脂质；
1.25％(w/v)的至少一种油相乳化剂；
0.25％(w/v)的至少一种水相乳化剂；
1％(w/v)的凝胶形成剂；
0.3％(w/v)的保水剂；
50mM的缓冲溶液，pH值6～8。
优选的，所述眼药组合物的脂质粒径在20～500nm的范围内；更优选地，所述眼药组合物的脂质粒径在50～400nm的范围内；进一步优选地，所述眼药组合物的脂质粒径在50～200nm的范围内.
可利用动态光散射原理来测量脂质粒径，如在RuiLiu,ZhidongLiu,ChenguiZhang,BoliZhang,纳米结构的脂质载体作为芒果苷的新型眼药递送系统：提高了体内眼部生物利用度，Journalofpharmaceuticalscience,101卷,No.10,2012.10,3833-3844页中所述。
如果脂质粒径相对较大，那么颗粒易于聚集并在眼中的保持时间较短，因此，尽管单个颗粒可承载较多药物，但是在药物被全部释放之前脂质载体就会被除去。
优选地，所述眼药组合物的多分散指数(PDI)小于0.5；更优选地，所述眼药组合物的多分散指数小于0.4；进一步优选地，所述眼药组合物的多分散指数小于0.3。
在物理有机化学中，分散性是衡量混合物中分子或颗粒尺寸的不均一性的量度。如果物体具有相同的尺寸、形状或质量，那么物体的集合被认为是单分散性的。将具有不一致的尺寸、形状和质量分布的物体样品称作多分散性的。多分散指数(PDI)或非均匀性指数、或单分散性是衡量给定的聚合物样品中分子量分布的量度。PDI可按照PeterAtkinsandJulioDePaula,Atkins'PhysicalChemistry,9thedition(OxfordUniversityPress,2010,ISBN978-0-19-954337-3)中所述的方式进行测量。如果PDI相对较小，则可以推测，所得到的纳米产物具有均匀的粒径和良好的稳定性，从而更容易控制其品质。
优选地，所述眼药组合物的zeta电位在±5～50mV的范围内；更优选地，所述眼药组合物的zeta电位在±10～40mV的范围内；进一步优选地，所述眼药组合物的zeta电位在±20～30mV的范围内。“zeta电位”是本发明领域中已知的，例如在《物理化学》,主编:Xinpuhou,中国医学科学出版社,第1版,1996,第264页,和LiboWu,JianZhang,WiwikWatanable,Physicalandchemicalstabilityofdrugnanoparticles(药物纳米颗粒的物理和化学稳定性).AdvancedDrugDeliveryReviews.2011,第63卷,第456-469页中所述。从理论角度出发，zeta电位是界面双电层(DL)中，相对于本体液体远离该界面的点的滑动面处的电位。Zeta电位的重要性在于其值与胶态分散液的稳定性有关。Zeta电位表示分散液中相邻的类似带电颗粒之间的排斥程度。对于足够小的分子和颗粒，高的zeta电位会带来稳定性，即，溶液或分散液会抵制聚集。当电位低时，吸引力大于排斥力，分散液将会破坏并发生絮凝。因此，具有高zeta电位(正或负，例如，本发明中为±50mV)的胶体是电稳定的，而具有低zeta电位的胶体倾向于发生凝聚或絮凝(例如，本发明中为±5mV)。
优选地，所述眼药组合物包含至少一种药物；更优选地，所述至少一种药物包括环孢菌素、他克莫司、氟比洛芬、曲安奈德、妥布霉素、双氟泼尼酯和拉坦前列素中的至少一种。环孢菌素和他克莫司能够用于治疗干眼病，氟比洛芬能够用于治疗眼部炎症和黄斑囊样水肿，曲安奈德能够用于治疗视网膜血管疾病和葡萄膜炎。妥布霉素能够用于治疗假单孢菌角膜炎(pseudomonalkeratitis)。双氟泼尼酯能够用于治疗眼部炎症。拉坦前列素能够用于治疗开角型青光眼或高眼压症。
眼药组合物的制备方法
在一个实施方案中，本发明的眼药组合物的制备方法包括；
I)单独制备脂质纳米分散体和凝胶基质，
其中所述脂质纳米分散体的制备包括：
i)将含有分散于有机溶剂中的固体脂质、液体脂质和油相乳化剂的油相分散体与水或者含有溶解于水中的水相乳化剂的水相溶液混合，从而得到预制乳状液(preemulsion)，所述油相分散体的温度优选为60℃～90℃，所述水或者水相溶液的温度优选为60℃～90℃，所述混合的时间优选为3-10分钟；
ii)将所述预制乳状液均匀化，所述均匀化优选在500～1500巴的压力范围内进行6～20个循环；
iii)通过蒸发除去经均匀化的预制乳状液中的有机溶剂；以及
iv)固化所述预制乳状液，以得到脂质纳米分散体，所述固化优选地在15～30℃的温度范围内进行10-60分钟，并在冰浴下进行5-30分钟；并且
其中，所述凝胶基质的制备包括：将凝胶形成剂和保水剂分散在缓冲溶液中；以及
II)将脂质纳米分散体与凝胶基质混合。
在另一个实施方案中，本发明的眼药组合物的制备方法包括；
I)单独制备脂质纳米分散体和凝胶基质，
其中所述脂质纳米分散体的制备包括：
i)将含有分散于有机溶剂中的固体脂质、液体脂质和油相乳化剂的油相分散体与含有溶解于水中的水相乳化剂的水相溶液混合，从而得到预制乳状液(preemulsion)，所述油相分散体的温度优选为60℃～90℃，所述水相溶液的温度优选为60℃～90℃，所述混合的时间优选为5分钟；
ii)将所述预制乳状液均匀化，所述均匀化优选在500～1500巴的压力范围内进行12个循环；
iii)通过蒸发除去经均匀化的预制乳状液中的有机溶剂；以及
iv)固化所述预制乳状液，以得到脂质纳米分散体，所述固化优选地在15～30℃的温度范围内进行15分钟，并在冰浴下进行10分钟；并且
其中，所述凝胶基质的制备包括：将凝胶形成剂和保水剂分散在缓冲溶液中；以及
II)将脂质纳米分散体与凝胶基质混合。
眼药组合物的用途
本发明提供所述眼药组合物的用途，所述用途是用于制备用以预防或治疗干眼综合征、眼部炎症、黄斑囊样水肿或青光眼的药物。具体而言，所述眼药组合物可以处理中度病情至中-重度病情的干眼综合征。
根据本发明的眼药组合物能够用于预防或治疗干眼综合征、眼部炎症、黄斑囊样水肿或青光眼。
疾病的治疗方法
本发明提供了一种用于治疗患有或可能患有干眼综合征、眼部炎症、黄斑囊样水肿或青光眼的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的所述眼药组合物的步骤。
对于特定个体的眼药组合物的有效量取决于该个体病情的严重程度、所施用的制剂类型、施用频率和治疗持续时间。
实施例
材料和方法
使用MalvernInstrments公司的ZetasizerNano-ZS来测量脂质粒径和多分散指数。将每个样品均稀释至呈浅乳白色，然后在90°的散射角和25℃±0.2℃的温度下测量三次。
使用MalvernInstrments公司的ZetasizerNano-ZS来测量zeta电位。将每个样品均稀释至呈浅乳白色，然后在25℃±0.2℃的温度下测量三次。
使用030自动冰点渗透压计(AutomaticCryoscopicOsmometer)来测量渗透压。为确定渗透压，向微量离心管(eppendorftube)中加入50μL样品。通过冰点降低法测定三次渗透压。
溶血实验：
为评价制剂的安全性，进行了溶血实验。将50mL的注射器扎入得自中国复旦大学药学院实验动物中心的新西兰白化体兔的心脏中，得到20毫升血液。在从兔的心脏中抽取血液之后，用玻璃棒快速搅拌血液以立即除去纤维蛋白原。用过量的0.9％(w/v)的NaCl溶液冲洗不含纤维蛋白原的血液，并在1500rpm下离心15分钟，该离心操作进行数次，从而得到红血球。之后用0.9％的NaCl溶液将2mL的红血球稀释到100mL，从而得到用于溶血实验的2％(v/v)红血球悬浮液。对于每个制剂，均准备了七根试管并使用其中的五根，然后余下两根试管中的一根用作阴性对照，并将最后一根用作阳性对照。将红血球悬浮液与制剂混合、或者与0.9％的NaCl溶液混合、或者与蒸馏水混合，此后将试管在37℃的水浴中保持3小时。
动物实验：
为了评价制剂的治疗效果，使用了通过防腐剂苯扎氯铵(BAC)诱导的干眼病模型。具体而言，从中国复旦大学眼耳鼻喉科医院实验动物中心获得60只约6-8周龄、体重为18-20g的BALB/c雄性小鼠。使用裂隙灯发现了15只小鼠存在角膜白斑并将其排除。每日两次将浓度为0.3％(w/v)的BAC输送到小鼠的眼部，持续两周。最终，留下41只合格小鼠用于实验。将这些小鼠随机分为5组。其中6只小鼠用于空白组，9只小鼠用于葡聚糖70和甘油滴眼剂组(XLR组)，9只小鼠用于A组，9只小鼠用于B组，并且8只小鼠用于C组。另外12只合格小鼠为空白组的替补，并为历史评价提供正常对照。每组中的每只小鼠都施用一滴样品，一日三次，持续14天。
通过以下方式确定破裂时间(BUT)测试：将荧光素灌入下结膜囊(inferiorcul-de-sac)，在1至2分钟之后使用带有蓝色滤光片的裂隙灯的宽光束来评价前角膜泪液膜的稳定性。破裂时间是从最后一次眨眼到荧光素染色膜中第一次出现暗斑所经过的时间。在施药期间内，按照上述方式在第0、3、6、9、12、14天进行实验。
在施药期间内，按照上述方式在第0、3、6、9、12、14天进行角膜荧光素染色实验。在将2μL1％的荧光素钠滴入到结膜囊中2分钟之后，检测角膜表面，并在带有钴蓝滤片的裂隙灯显微镜下进行评级。将角膜和结膜固定在10％的福尔马林中。将试样包埋在石蜡中、切片、并用苏木精-伊红染色之后，由两个独立的戴面罩的观察者在显微镜下评价角膜和结膜上皮的形态以及上部和下部(superiorandinferior)的杯状细胞数目。
实施例1：单因素实验
为了理解成分如何影响脂质纳米分散体的粒径和PDI，进行了单因素实验。在基本制剂的基础上研究了制剂中所施用的固体脂质(黄凡士林：羊毛脂＝8:1，w/w)、液体脂质(MCT)、表面活性剂(EPC，泊洛沙姆188)的浓度。
制备方法：
为了制备脂质纳米分散体，进行了高压均匀化。首先，将由黄凡士林和羊毛脂(8:1，w/w)构成的固体脂质、液体脂质(MCT)和EPC溶解于75℃的20mL乙醇中作为油相。然后制备含有0.5％的泊洛沙姆188的100mL水(75℃)作为水相。之后在使用WERKE进行1000rpm搅拌的条件下，将油相缓慢倒入水相中。连续搅拌5分钟之后得到了预制乳液。随后通过使用AST均化器(AH100D,ATSEngineering公司)将预制乳液均匀化，从而制备了纳米乳状液。然后在1000rpm搅拌的条件下，将纳米乳液在75℃的水浴中保持45分钟以蒸发乙醇。最后将纳米乳液在室温下冷却15分钟，然后冰浴10分钟，以固化脂质，由此最终制备了脂质纳米分散体。
关于单因素实验，未将脂质纳米分散体与凝胶基质混合。
配方：
表1脂质纳米分散体的基本配方
表2作为起始原料的固体脂质的改变的研究
表3对MCT的改变的研究
表4对EPC的改变的研究
表5对泊洛沙姆188的改变的研究
结果：
粒径和PDI：
测量粒径和PDI以表征脂质纳米分散体。Lev1、Lev2、Lev3和Lev4表示表2-5中所用的不同辅料的增加浓度的四个等级。如图1A所示，结果表明当固体脂质、MCT和泊洛沙姆188的浓度升高时，粒径变得越来越大。然而，当EPC的浓度升高时，粒径变得越来越小。如图1B所示，当泊洛沙姆188和EPC的浓度升高时，PDI变得越来越大。然而，当MCT的浓度升高时，PDI变小。另外，当固体脂质的浓度升高时，PDI变小，不过当固体脂质的浓度超过3％时，却观察到PDI骤然升高。
稳定性研究：
脂质纳米分散体A-M的短期稳定性：
所有样品都在4℃下保存，并在第1周、第3周和第6周时测量了粒径和PDI。如图2A和2B所示，结果表明脂质纳米分散体K比其他脂质纳米分散体更稳定，因此选择脂质纳米分散体K用于随后的研究。
脂质纳米分散体K的长期稳定性：
将脂质纳米分散体K在4℃下保存以用于长期稳定性研究。如图3A和3B所示，结果表明当在4℃下保存时没有观察到粒径的显著变化。尽管在4℃下保存了12个月，PDI的值仍然不高。
讨论：
从单因素实验中选择了脂质纳米分散体K，因其具有更好的稳定性。
1)对于脂质纳米分散体A-D，研究了固体脂质的浓度对脂质纳米分散体的粒径和PDI的影响。结果表明，当脂质纳米分散体A-D的粒径超过150nm时，稳定性均不令人满意。高含量的固体脂质可导致整个分散液的不充分乳化。
2)对于脂质纳米分散体E-G，研究了液体脂质的浓度对脂质纳米分散体的粒径和PDI的影响。结果表明，当液体脂质的浓度升高时，粒径变得越来越大。液体脂质的增加也会导致分散液的不充分乳化，从而降低稳定性。
3)对于脂质纳米分散体H-J，研究了EPC的浓度变化对脂质纳米分散体的粒径和PDI的影响。结果表明，当EPC的浓度升高时，粒径变得越来越小。当EPC的浓度低时，发生了较差的乳化；因此粒径变大。然而当保存大约6周时，所有的H-J脂质纳米分散体都表现出相对较差的稳定性，此现象可能是由EPC和泊洛沙姆188的不适当比例引起的。
4)对于脂质纳米分散体K-M，当泊洛沙姆188的浓度升高时，粒径变得越来越大。当泊洛沙姆188在一定浓度范围内时，粒径没有显著变化。然而，当泊洛沙姆188的浓度超出上述范围时，脂质纳米分散体的粒径显著增加，并且此现象可能是由EPC和泊洛沙姆188的不适当比例引起的，脂质纳米分散体K排除在外。
实施例2：液体脂质的选择
对脂质纳米分散体的性质进行比较，以选择更好的液体脂质并用于最终的制剂。使用上述方法，利用MCT(脂质纳米分散体N)或蓖麻油(脂质纳米分散体O)制备了脂质纳米分散体，配方如下：
结果：
表6脂质纳米分散体N和O的性质
| N | O | |
| 粒径(nm) | 117.8 | 196.8 |
| PDI | 0.249 | 0.251 |
| Zeta电位(mV) | -25.1 | -14.1 |
表6中的数据表明，使用蓖麻油制备的制剂的粒径远大于使用MCT制备的制剂的粒径。因此与脂质纳米分散体N相比，脂质纳米分散体O是较不理想的。脂质纳米分散体N的|zeta电位|远大于脂质纳米分散体O的|zeta电位|。因此，与脂质纳米分散体O相比，脂质纳米分散体N一般具有更好的稳定性。如图4所示，脂质纳米分散体N(左瓶)具有比脂质纳米分散体O(右瓶)更加透明的外观。如果将分散液用于滴眼剂时，那么具有透明的外观是很重要的。
实施例3：制备方法的优化
利用实施例1中所述的脂质纳米分散体A的配方和制备方法进行了制备方法的优化，不同之处在于参数如表7所示而有所变化。
表7用于优化制备方法的参数
“*”表示使用了相同的参数作为基本参数。
结果：
图5A示出，当均匀化处理中的循环增加以及压力升高时，粒径变小。另外，当纳米乳状液在室温下固化15分钟并随后在冰浴下固化10分钟时，得到了具有较大粒径的制剂。图5B表明，当均匀化循环增加时，PDI变大。另外，当均匀化的压力设置为1000巴时，得到了最小的PDI。此外，在室温下固化15分钟并随后在冰浴下固化10分钟后，纳米乳状液具有较小的PDI。图5C示出了zeta电位如何随着制备参数而变化，其中，当均匀化处理中的循环增加或是压力升高时，zeta电位都会变大(17次循环除外)，但是对于不同的固化方案，zeta电位的变化并不显著。
由于较小的PDI、较大的zeta电位和约100nm的粒径是优选的，因此选择利用在1000巴下进行12次均匀化循环的方法来制备纳米乳液，并且随后将所得的纳米乳液在室温下固化15分钟，随后在冰浴下固化10分钟。
实施例4：保水剂的选择
为了减少泪液的过度蒸发，研究了两种类型的保水剂(PEG400和甘油)。根据FDA标准(USA)，使用5％PEG400或3％甘油。在将保水剂引入到制剂中之后，测定脂质纳米分散体的粒径、PDI和zeta电位。此外，对于分别使用了PEG或甘油作为保水剂的两种混合物1和2，进行了眼部刺激测试。从中国复旦大学眼耳鼻喉科医院实验动物中心获得重量为2-2.5kg的雄性新西兰白化体兔。在将混合物1和2输送到兔眼部之前，记录10分钟内的眨眼次数作为对照。当将40μL含有PEG400或甘油的制剂输送到兔眼部时，分别记录对于混合物1和2的眨眼次数。对于对照组和各混合物，分别使用了三只兔。
制备方法：
在如实施例1所述制备了脂质纳米分散体之后，向其中加入PEG400或甘油，其各自的加入量如表8所示。
表8混合物1和2的制剂
| 辅料 | 混合物1 | 混合物2 |
| 固体脂质 | 1 | 1 |
| MCT | 4 | 4 |
| EPC | 2.5 | 2.5 |
| 泊洛沙姆188 | 0.5 | 0.5 |
| PEG400 | 5 | 0 |
| 甘油 | 0 | 3 |
| 水 | 100 | 100 |
结果：
表9混合物1和2的性质
| pH | Zeta电位(mv) | 渗透压(mOsm) | |
| 混合物1 | 6.15 | -16 | 965 |
| 混合物2 | 7.82 | -33.4 | 1032 |
表10眨眼次数
表9和表10中的数据表明，当使用甘油时，能够获得具有较高zeta电位、对眼睛刺激较小、且具有较高渗透压的制剂。并且较高的zeta电位通常表示具有更好的稳定性。最终，使用甘油作为保水剂。根据实际需要，甘油的浓度优选为5％。
如图6A和图6B所示，结果表明，当向制剂中加入保湿剂时，两种制剂的粒径没有显著差异。并且粒径的测量表明，含有PEG400的制剂具有较小的粒径，而含有甘油的制剂具有较小的PDI。稳定性实验表明，当将两种制剂在4℃下保存13天时，没有观察到粒径和PDI的显著升高。
实施例5：凝胶基质的初选：
对使用泊洛沙姆、卡巴普或HPMC作为凝胶形成剂的凝胶基质进行了研究。
泊洛沙姆407的浓度为16％。卡巴普的浓度为0.1％和0.2％。HPMC的浓度为5％。分别在25℃和34℃下测定了凝胶基质的粘度。使用流变仪测定粘度。对于这些混合物，凝胶基质和模拟泪液流体的比例为40:7(v/v)。
制备方法：
为制备泊洛沙姆407的凝胶基质，将16g泊洛沙姆407加入到约80mL水中。然后将所得混合物在4℃下保存一夜，之后添加水至100mL。
为制备卡巴普的凝胶基质，将0.2g和0.1g卡巴普加入到100mL水中，然后将所得混合物在4℃下保存一夜，之后使用1M的NaOH溶液将凝胶基质的pH值调至6。
为制备HPMC的凝胶基质，将5gHPMC加入到80mL水中。然后将所得混合物在连续搅拌下加热至90℃。之后添加水至100mL。
配方：
表11凝胶基质的配方
表12模拟泪液流体的配方
| 成分 | 含量 |
| NaCl | 8.3g |
| CaCl2 | 0.064g |
| KCl | 1.4g |
| 水 | 1000mL |
结果：
表13粘度实验
结果表明，当将凝胶基质与模拟泪液混合时，对于泊洛沙姆407和卡巴普而言，粘度显著降低。然而，模拟泪液对HPMC的稀释效果不显著。HPMC通常用作输送到眼部的溶液的增稠剂。HPMC也可以延长药物从结膜囊中消失的时间，并为眼部提供润滑作用。为了避免异物感和眼睑粘连，HPMC的最终浓度优选为0.3％。
实施例6：凝胶基质的再选
为了选择最优化的凝胶基质，向含有不同含量的固体脂质的脂质纳米分散体中引入三种不同的凝胶基质。然后测定14天之中的混合物的粒径、PDI和zeta电位。
制备方法：
如实施例1所述制备了两种脂质纳米分散体，其各自含有1.0g固体脂质或0.2g固体脂质。然后分别将各脂质纳米分散体加入到相同体积的三种不同基质中。
配方：
表14脂质纳米分散体的配方
表15三种凝胶基质的配方
| 基质A | 基质B | 基质C | |
| 甘油 | 1g | 1g | 1g |
| 硼酸 | 0.62g | 0.62g | 0.62g |
| HPMC | 0.6g | 0 | 0 |
| 卡巴普 | 0 | 0.2g | 0 |
| PVP | 0 | 0 | 2g |
| 水 | 100mL | 100mL | 100mL |
结果：
如图7和8所示，与相同体积的凝胶基质混合的各脂质纳米分散体在两周内显示出良好的稳定性。然而，发现含有卡巴普或HPMC的混合物难以滤过0.22μm的膜，并且也观察到含有卡巴普的混合物发生了沉淀。然而，与含有PVP的混合物相比，含有HPMC的混合物表现出较大的PDI和粒径。因此优选将PVP用于凝胶基质中。
实施例7：保存温度研究
为了评价在4℃和25℃下保存的脂质纳米分散体的稳定性，将含有5％PEG400、3％甘油、0％泊洛沙姆188、0.5％泊洛沙姆188或2％泊洛沙姆188的脂质纳米分散体在4℃和25℃下保存。13天之内的测定粒径和PDI。
制备方法：
如实施例1中所述制备了脂质纳米分散体，然后以表16中所示的量向其中加入PEG400或甘油。具体而言，对于含有0％、0.5％和2％的泊洛沙姆188的脂质纳米分散体，在制备工序开始之前，对水相中泊洛沙姆188的浓度进行调整。而对于含有5％PEG400和3％甘油的脂质纳米分散体，在得到脂质纳米分散体之后向制剂中加入PEG400和甘油。
配方：
表16用于保存时间研究的配方
结果：
如图9所示，在4℃下保存的脂质纳米分散体表现出较好的稳定性。并且结果也表明，当泊洛沙姆188的浓度升高时，脂质纳米分散体的稳定性变差。
实施例8：PVP基质的研究
制备方法：
为了制备脂质纳米分散体，应用了高压均匀化。首先，将由黄凡士林和羊毛脂(8:1，w/w)构成的1g、0.6g、0.2g固体脂质、4g液体脂质(MCT)和2.5gEPC溶解于75℃的20mL乙醇中作为油相。然后制备了含0.5％泊洛沙姆188的100mL水(75℃)作为水相。之后在使用WERKE进行1000rpm搅拌的条件下，将油相缓慢倒入水相中。持续搅拌5分钟之后得到了预制乳液。随后通过使用AST均化器将预制乳液均匀化而制备了纳米乳液。然后将纳米乳液在1000rpm搅拌的条件下于75℃的水浴中保持45分钟以蒸发乙醇。最后将纳米乳液在室温下冷却15分钟，然后冰浴10分钟，最终制备了脂质纳米分散体。
对于名为NDEO(即，纳米级分散眼药膏)的最终制剂的制备，在室温下，使用磁力搅拌器(Colorsquid，德国)在1000rpm的持续搅拌条件下，将脂质纳米分散体与等体积的含0.6％甘油、2％PVP、100mM硼酸和0.02％氢氧化钠的水混合30分钟。
配方：
表17NDEO的配方
结果：
1)表征：
表18NDEO的性质
2)TEM、粒径分布：
图10为测定脂质粒径时由MalvernZetasizer输出的，图11是使用JeolJEM-1230电子显微镜(日本，东京)而获得的。
如图10所示，得到了具有窄粒径分布的NDEO，并且图11中的TEM也表明脂质颗粒呈球形。
3)溶血实验
按照表19所示的混合比，对含有1.0gSL、0.6gSL和0.2gSL的NDEO分别进行了三次溶血实验，结果如图12所示。
表19用于溶血实验的混合比
| 试管编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 2％红血球(mL) | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 0.9％NaCl溶液(mL) | 2.0 | 2.1 | 2.2 | 2.3 | 2.4 | 2.5 | 0 |
| 水(mL) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2.5 |
| NDEO(mL) | 0.5 | 0.4 | 0.3 | 0.2 | 0.1 | 0 | 0 |
如图12所示，对于分别含有1.0gSL、0.6gSL和0.2gSL的NDEO，都没有观察到溶血现象。因此NDEO制剂不会对眼睛造成刺激。
4)效果研究：
在图13-15中，空白表示未接受任何处理的组；XLR组表示用葡聚糖70和甘油滴眼剂(TearsForte(Alcon公司，美国))处理的组；A组表示含有1.0g固体脂质的NDEO；B组表示含有0.6g固体脂质的NDEO；C组表示含有0.2g固体脂质的NDEO。
如图13-15所示，NDEO的治疗效果比葡聚糖70和甘油滴眼剂的效果好。并且含有1.0g固体脂质的NDEO的效果最好。
此外，从图13A可看到，结果表明，对于空白组，在第9天时观察到了BUT的显著提高。从图13B可看到，对于用葡聚糖70和甘油滴眼剂处理的组，在第6天时观察到了显著提高。从图13C可看到，对于用含1.0g固体脂质的NDEO处理的组(A组)，在第3天时观察到了显著提高。从图13D和13E可看到，对于B组和C组，在第6天时均观察到了显著提高。
从图14A可看到，结果表明，对于空白组，在第9天时观察到了荧光素染色得分显著降低。从图14B可以看到，对于XLR组，在第6天时观察到了荧光素染色得分显著降低。从图14C、14D和14E可以看到，对于A组、B和C各组，在第3天时观察到了荧光素染色得分显著降低。
所有BUT和荧光素染色的结果都显示在图15中，图15表明，对于干眼综合征的治疗效果取决于固体脂质的含量，因为当施用含有较高浓度的固体脂质的脂质纳米分散体时，所得的破裂时间较长(参见图15A)，并且荧光素染色得分较低(参见图15B)。
虽然已通过实施例对本发明的优选实施方案进行了详细说明，但是很显然的是，对本发明的修饰和修改对于本领域的技术人员来说都是明显的。此外，本发明的实施方案不应该被解释为仅受到实施例或图的限制。然而，应当清楚地理解，这种修饰和修改都在如以下权利要求书所述的本发明范围内。例如，作为一个实施方案的一部分示例或描述的特征可用于另一个实施方案而得到另外的实施方案。因此，本发明旨在如权利要求书及其等同形式的范围那样覆盖这种修改和变形。
Claims (26)
1.一种眼药组合物，包含脂质纳米分散体和凝胶基质的混合物，其中，所述脂质纳米分散体包含第一脂质、第二脂质和乳化剂；其中，所述第一脂质作为起始原料以固体脂质的形式存在，并且所述第二脂质作为起始原料以液体脂质的形式存在。
2.根据权利要求1所述的眼药组合物，其中，所述固体脂质包含黄凡士林和羊毛脂。
3.根据权利要求2所述的眼药组合物，其中，所述黄凡士林和所述羊毛脂的重量比为(4-10):1；优选地，所述黄凡士林和所述羊毛脂的重量比为8:1。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的眼药组合物，其中，基于所述眼药组合物的总体积，所述眼药组合物包含0.1％～6％(w/v)的所述第一脂质；优选地，所述眼药组合物包含0.1％～0.5％(w/v)的所述第一脂质。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的眼药组合物，其中，所述液体脂质包含中链甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、环烷基矿物油、矿物油、蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚和氢化蓖麻油聚氧乙烯醚中的至少一种；优选地，所述液体脂质包含中链甘油三酯；更优选地，所述中链甘油三酯包含辛酸/癸酸甘油三酯。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的眼药组合物，其中，基于所述眼药组合物的总体积，所述眼药组合物包含0.1％～10％(w/v)的所述第二脂质；优选地，所述眼药组合物包含0.25％～8％(w/v)的所述第二脂质。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的眼药组合物，其中，所述乳化剂包含至少一种油相乳化剂，并且可任选地包含至少一种水相乳化剂。
8.根据权利要求7所述的眼药组合物，其中，基于所述眼药组合物的总体积，所述眼药组合物包含0.1％～6％(w/v)的所述至少一种油相乳化剂；优选地，所述眼药组合物包含0.2％～3.5％(w/v)的所述至少一种油相乳化剂。
9.根据权利要求7所述的眼药组合物，其中，所述至少一种油相乳化剂包含蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、TegoCare、氢化大豆卵磷脂、Myverol和司盘中的至少一种；优选地，所述至少一种油相乳化剂包含蛋黄卵磷脂。
10.根据权利要求7所述的眼药组合物，其中，基于所述眼药组合物的总体积，所述眼药组合物包含0.1％～8％(w/v)的所述至少一种水相乳化剂；优选地，所述眼药组合物包含0.25％～6％(w/v)的所述至少一种水相乳化剂。
11.根据权利要求7所述的眼药组合物，其中，所述至少一种水相乳化剂包含泊洛沙姆188、吐温、胆酸钠、脱氧胆酸钠、CremphorEL和中的至少一种；优选地，所述至少一种水相乳化剂包含泊洛沙姆188。
12.根据权利要求1至3中任一项所述的眼药组合物，其中，所述凝胶基质包含分散于缓冲溶液中的凝胶形成剂；优选地，所述凝胶基质还包含保水剂。
13.根据权利要求12所述的眼药组合物，其中，所述凝胶形成剂包含聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯和多糖中的至少一种；优选地，所述凝胶形成剂包含聚乙烯吡咯烷酮。
14.根据权利要求12所述的眼药组合物，其中，基于所述眼药组合物的总体积，所述眼药组合物包含0.2％～3％(w/v)的所述凝胶形成剂；优选地，所述眼药组合物包含1％～1.8％(w/v)的所述凝胶形成剂。
15.根据权利要求12所述的眼药组合物，其中，所述保水剂包含聚乙二醇、甘油、透明质酸、壳聚糖、硫酸软骨素和透明质酸钠中的至少一种；优选地，所述保水剂包含甘油。
16.根据权利要求12所述的眼药组合物，其中，基于所述眼药组合物的总体积，所述眼药组合物包含0.1％～5％(w/v)的所述保水剂；优选地，所述眼药组合物包含0.1％～3％(w/v)的所述保水剂。
17.根据权利要求12所述的眼药组合物，其中，所述缓冲溶液包含硼酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、吉佛氏缓冲溶液、醋酸钠-硼酸缓冲溶液、Atking分离缓冲溶液和Feldman缓冲溶液中的至少一种；优选地，所述缓冲溶液包含硼酸盐缓冲溶液。
18.根据权利要求1至3中任一项所述的眼药组合物，其中，所述眼药组合物的pH值在4～9的范围内；优选地，所述眼药组合物的pH值在6～9的范围内；更优选地，所述眼药组合物的pH值在6～8的范围内。
19.根据权利要求1至3中任一项所述的眼药组合物，其中，所述眼药组合物的脂质粒径在20～500nm的范围内；优选地，所述眼药组合物的脂质粒径在50～400nm的范围内；更优选地，所述眼药组合物的脂质粒径在50～200nm的范围内。
20.根据权利要求1至3中任一项所述的眼药组合物，其中，所述眼药组合物的多分散指数小于0.5；优选地，所述眼药组合物的多分散指数小于0.4；更优选地，所述眼药组合物的多分散指数小于0.3。
21.根据权利要求1至3中任一项所述的眼药组合物，其中，所述眼药组合物的zeta电位在±5～50mV的范围内；优选地，所述眼药组合物的zeta电位在±10～40mV的范围内；更优选地，所述眼药组合物的zeta电位在±20～30mV的范围内。
22.根据权利要求1至3中任一项所述的眼药组合物，其中，所述眼药组合物包含至少一种药物；优选地，所述至少一种药物包括环孢菌素、他克莫司、氟比洛芬、曲安奈德、妥布霉素、双氟泼尼酯和拉坦前列素中的至少一种。
23.一种制备根据权利要求1至22中任一项所述的眼药组合物的方法，其中，所述方法包括；
I)单独制备脂质纳米分散体和凝胶基质，
其中，所述脂质纳米分散体的制备包括：
i)将含有分散于有机溶剂中的固体脂质、液体脂质和油相乳化剂的油相分散体与含有溶解于水中的水相乳化剂的水相溶液混合，从而得到预制乳状液，所述油相分散体的温度优选为60℃～90℃，所述水相溶液的温度优选为60℃～90℃，所述混合的时间优选为3-10分钟；
ii)将所述预制乳状液均匀化，所述均匀化优选在500～1500巴的压力范围内进行6～20个循环；
iii)通过蒸发除去经均匀化的预制乳状液中的有机溶剂；以及
iv)固化所述预制乳状液，以得到所述脂质纳米分散体，所述固化优选地在15～30℃的温度范围内进行10-60分钟，并在冰浴下进行5-30分钟；并且
其中，所述凝胶基质的制备包括：将凝胶形成剂和保水剂分散在缓冲溶液中；以及
II)将所述脂质纳米分散体与所述凝胶基质混合。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的眼药组合物的用途，所述用途是用于制备用于预防或治疗干眼综合征、眼部炎症、黄斑囊样水肿或青光眼的药物。
25.根据权利要求1至22中任一项所述的眼药组合物用于预防或治疗干眼综合征、眼部炎症、黄斑囊样水肿或青光眼。
26.一种治疗患有或可能患有干眼综合征、眼部炎症、黄斑囊样水肿或青光眼的对象的方法，包括向所述对象施用有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的眼药组合物的步骤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2013/073259 WO2014153733A1 (en) | 2013-03-27 | 2013-03-27 | Ophthalmic composition, method for preparing the same, and use of the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105431138A true CN105431138A (zh) | 2016-03-23 |
| CN105431138B CN105431138B (zh) | 2019-01-11 |
Family
ID=51622371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201380076332.1A Expired - Fee Related CN105431138B (zh) | 2013-03-27 | 2013-03-27 | 眼药组合物、其制备方法及用途 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20160074321A1 (zh) |
| EP (1) | EP2978409B1 (zh) |
| CN (1) | CN105431138B (zh) |
| AU (1) | AU2013384818A1 (zh) |
| HK (1) | HK1216146A1 (zh) |
| TW (1) | TW201440790A (zh) |
| WO (1) | WO2014153733A1 (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107496352A (zh) * | 2017-10-13 | 2017-12-22 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种多烯紫杉醇药物组合物及其制备方法 |
| CN107582605A (zh) * | 2016-07-07 | 2018-01-16 | 萨尔瓦特实验室股份有限公司 | 眼用组合物 |
| CN107638405A (zh) * | 2016-07-15 | 2018-01-30 | 复旦大学 | 一种眼内递药组合物及其制备方法 |
| CN109996538A (zh) * | 2016-12-08 | 2019-07-09 | 狮王株式会社 | 眼科用组合物和其制造方法 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10272040B2 (en) | 2010-08-12 | 2019-04-30 | Nanyang Technological University | Liposomal formulation for ocular drug delivery |
| US9956195B2 (en) | 2014-01-07 | 2018-05-01 | Nanyang Technological University | Stable liposomal formulations for ocular drug delivery |
| PL3203989T3 (pl) | 2014-10-09 | 2020-06-29 | Distretto Tecnologico Sicilia Micro E Nano Sistemi S.C.A.R.L. | Nanostrukturalne preparaty do dostarczania sylibininy i innych składników czynnych do leczenia chorób oczu |
| ES2574615B1 (es) * | 2014-12-19 | 2017-07-24 | Biopraxis Research Aie | Nanopartícula lipídica de tobramicina |
| CN106265720A (zh) * | 2015-05-12 | 2017-01-04 | 上海昊海生物科技股份有限公司 | 一种复合人工泪液及其制备方法 |
| US11298315B2 (en) * | 2020-08-26 | 2022-04-12 | Somerset Therapeutics, Llc. | Triamcinolone and moxifloxacin compositions |
| CN113713086A (zh) * | 2021-08-20 | 2021-11-30 | 山西锦波生物医药股份有限公司 | 一种含有重组iii型人源化胶原蛋白的组合物及其制备方法和用途 |
| CN116407499A (zh) * | 2021-12-29 | 2023-07-11 | 辅必成（上海）医药科技有限公司 | 一种他克莫司眼用乳剂及其制备方法 |
| CN115463089B (zh) * | 2022-08-30 | 2023-10-20 | 宁夏医科大学 | 一种治疗干眼症的眼用微乳及其制备方法与应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101057966A (zh) * | 2007-05-16 | 2007-10-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种表皮生长因子眼用脂质纳米载体原位凝胶制剂 |
| CN101028240B (zh) * | 2007-03-29 | 2010-06-09 | 中国科学院上海药物研究所 | 眼用微乳/亚微乳原位凝胶制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ287497B6 (cs) * | 1997-12-30 | 2000-12-13 | Galena, A. S. | Topické oční přípravky s imunosupresivními látkami |
| FR2787026B1 (fr) * | 1998-12-14 | 2001-01-12 | Oreal | Nanoemulsion a base d'esters mixtes d'acide gras ou d'alcool gras, d'acide carboxylique et de glyceryle, et ses utilisations dans les domaines cosmetique, dermatologique et/ou ophtalmologique |
| FR2787703B1 (fr) * | 1998-12-29 | 2001-01-26 | Oreal | Nanoemulsion a base d'ethers gras ethoxyles ou d'esters gras ethoxyles, et ses utilisations dans les domaines cosmetique, dermatologique et/ou ophtalmologique |
| CN1127955C (zh) * | 2000-07-07 | 2003-11-19 | 中山医科大学中山眼科中心 | 一种眼前段及眼表免疫相关性疾病治疗药物 |
| PE20030828A1 (es) * | 2002-03-04 | 2003-11-04 | Novartis Ag | Composicion oftalmica que comprende ascomicina |
| DE602004013358T2 (de) * | 2003-05-07 | 2009-07-02 | The Lubrizol Corp., Wickliffe | Emulgator für mehrphasige emulsionen |
| US20110177169A1 (en) * | 2004-07-13 | 2011-07-21 | David Anderson | Ophthalmic formulations of reversed liquid crystalline phase materials and methods of using |
| US20110028561A1 (en) * | 2008-02-22 | 2011-02-03 | Children's Medical Center Corporation | Protection of neural retina by reduction of rod metabolism |
| US20090239775A1 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Collins Gary L | Ophthalmic solutions displaying improved efficacy |
| CN102670499B (zh) * | 2012-06-09 | 2014-07-30 | 广东宏盈科技有限公司 | 一种缓释型西罗莫司眼用制剂 |
-
2013
- 2013-03-27 US US14/787,248 patent/US20160074321A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-27 AU AU2013384818A patent/AU2013384818A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-27 CN CN201380076332.1A patent/CN105431138B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-27 EP EP13880074.3A patent/EP2978409B1/en not_active Not-in-force
- 2013-03-27 WO PCT/CN2013/073259 patent/WO2014153733A1/en active Application Filing
-
2014
- 2014-03-25 TW TW103110968A patent/TW201440790A/zh unknown
-
2016
- 2016-04-08 HK HK16104022.6A patent/HK1216146A1/zh unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101028240B (zh) * | 2007-03-29 | 2010-06-09 | 中国科学院上海药物研究所 | 眼用微乳/亚微乳原位凝胶制剂及其制备方法 |
| CN101057966A (zh) * | 2007-05-16 | 2007-10-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种表皮生长因子眼用脂质纳米载体原位凝胶制剂 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| JIE SHEN等: "Thiolated nanostructured lipid carriers as a potential ocular drug delivery system for cyclosporine A: Improving in vivo ocular distribution", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 * |
| XIANG LI等: "A controlled-release ocular delivery system for ibuprofen based on nanostructured lipid carriers", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 * |
| 韦超等: "《药剂学》", 31 August 2012, 河南科学技术出版社 * |
| 韩飞等: "星点设计效应面法优化氟比洛芬纳米结构脂质载体凝胶剂的处方", 《沈阳药科大学学报》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107582605A (zh) * | 2016-07-07 | 2018-01-16 | 萨尔瓦特实验室股份有限公司 | 眼用组合物 |
| CN107638405A (zh) * | 2016-07-15 | 2018-01-30 | 复旦大学 | 一种眼内递药组合物及其制备方法 |
| CN109996538A (zh) * | 2016-12-08 | 2019-07-09 | 狮王株式会社 | 眼科用组合物和其制造方法 |
| CN109996538B (zh) * | 2016-12-08 | 2023-03-07 | 狮王株式会社 | 眼科用组合物和其制造方法 |
| CN107496352A (zh) * | 2017-10-13 | 2017-12-22 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种多烯紫杉醇药物组合物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2978409A4 (en) | 2017-01-11 |
| WO2014153733A1 (en) | 2014-10-02 |
| EP2978409A1 (en) | 2016-02-03 |
| EP2978409B1 (en) | 2018-01-10 |
| HK1216146A1 (zh) | 2016-10-21 |
| US20160074321A1 (en) | 2016-03-17 |
| TW201440790A (zh) | 2014-11-01 |
| CN105431138B (zh) | 2019-01-11 |
| AU2013384818A1 (en) | 2015-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105431138A (zh) | 眼药组合物、其制备方法及用途 | |
| Yu et al. | Liposome incorporated ion sensitive in situ gels for opthalmic delivery of timolol maleate | |
| Liu et al. | Cationized hyaluronic acid coated spanlastics for cyclosporine A ocular delivery: Prolonged ocular retention, enhanced corneal permeation and improved tear production | |
| DE69531179T2 (de) | Nanoemulsion von dem Öl-in-Wasser Typ, gebrauchbar als ein ophthalmischen Vehikel und Verfahren zur seiner Herstellung | |
| Almeida et al. | In situ gelling systems: a strategy to improve the bioavailability of ophthalmic pharmaceutical formulations | |
| Hegde et al. | Microemulsion: new insights into the ocular drug delivery | |
| Haβe et al. | Development and characterization of microemulsions for ocular application | |
| US4452818A (en) | Extraocular method of treating the eye with liquid perfluorocarbons | |
| Li et al. | A potential new therapeutic system for glaucoma: solid lipid nanoparticles containing methazolamide | |
| Mehra et al. | Safety and toxicity of nanomaterials for ocular drug delivery applications | |
| JP5986296B2 (ja) | シクロスポリン含有の無刺激性ナノエマルジョン目薬組成物 | |
| Gautam et al. | Development of microemulsions for ocular delivery | |
| US20120064123A1 (en) | Composition for a topical ophthalmic clear colloidal liquid which undergoes a liquid-gel phase transition in the eye | |
| CN116133639A (zh) | 用于治疗炎性疾病的制剂和方法 | |
| CA3032695A1 (en) | Methods of diagnosing and treating dry eye syndrome and compositions for treating a human eye | |
| CN112516084A (zh) | 含有环孢素胶束的原位凝胶作为缓释眼科药物递送系统 | |
| Abdelhakeem et al. | Effective ocular delivery of eplerenone using nanoengineered lipid carriers in rabbit model | |
| JP2022548221A (ja) | シクロスポリンおよびメントール含有ナノエマルジョン点眼組成物およびその製造方法 | |
| Sun et al. | A simple but novel glycymicelle ophthalmic solution based on two approved drugs empagliflozin and glycyrrhizin: in vitro/in vivo experimental evaluation for the treatment of corneal alkali burns | |
| CN110151703A (zh) | 硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂及其制备方法 | |
| Wang et al. | Tacrolimus-loaded Cationic Nanoemulsion In-situ Gel System: In-vitro characterization and performance in a dry-eye rabbit model | |
| EP4026538A1 (en) | Ophthalmic pharmaceutical composition, preparation methods and uses of same | |
| Fawzia et al. | Ocular drug deliver and the importance of microemulsion as a potential delivery system | |
| CN115463089B (zh) | 一种治疗干眼症的眼用微乳及其制备方法与应用 | |
| EP4074319A1 (en) | Ophthalmic topical composition with ceria nanoparticles for treating diseases of posterior segment of the eye |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20190111 |