CN110151703A - 硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂及其制备方法，属于眼用制剂技术领域。由水相和油相经乳化制成立方相或六角相液晶凝胶，水相由硝酸毛果芸香碱溶于注射用水制成，油相由脂质材料或其与六角相诱导剂的混合物熔融制成。采用能够自组装形成稳定溶致液晶的两亲性脂质，包括植烷三醇、单油酸甘油酯、单甘酯和山梨糖醇单油酸酯中的一种或多种，采用对眼部安全无刺激的六角相液晶诱导剂，包括三辛酸甘油脂、维生素E醋酸酯和石蜡油中的一种或两种。本发明实现了亲水性药物硝酸毛果芸香碱高效眼部应用，具有安全、无刺激，生物黏附性好，保留时间长，突破角膜屏障等优点，从而减少用药频率，提高药物的生物利用度，增强硝酸毛果芸香碱的抗青光眼效应。

Description

硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于眼用制剂技术领域，具体是涉及一种硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂及其制备方法。
背景技术
青光眼是世界上主要的公共卫生问题之一，其中在女性和亚洲人中更为普遍。它是由视网膜神经节细胞凋亡和随后的神经组织逐渐退化引起的慢性进行性眼病。青光眼风险因素之一是眼组织结构和功能受损后引起的高眼压(IOP)，导致视力恶化，最终会造成不可逆转失明。2015年，已超过6500万人患有开角型或闭角型青光眼。到2020年，这一数字预计将达到8000万，其中四分之三将患有开角型青光眼。2010年原发性青光眼引起的双眼失明人数约为840万。然而，到2020年，这一数字可能将增加到1110万。而青光眼的主要病理特征是视神经和视盘损伤，视野丧失以及由房水产生和清除失衡引起的高眼压。
硝酸毛果芸香碱(PN)是一种具有直接作用的胆碱能毒蕈碱激动剂，已用于治疗慢性开角型青光眼和急性闭角型青光眼100多年。由于给药方便，其最常用的剂型是药物溶液(滴眼液)，并且硝酸毛果芸香碱滴眼液是目前临床上抗青光眼的一线用药。然而，硝酸毛果芸香碱滴眼液的生物利用度极低(低于5％或甚至低于1％)，这是由于角膜渗透性差，角膜前泪液冲刷导致保留时间短等。因此，每天需要3-6次频繁给药，这会引起一系列副作用，如瞳孔缩小和近视，甚至会引起一系列胃肠道反应。
为了克服滴眼液所存在的缺陷，近年来一些眼部递送载体被广泛研究，如脂质体、纳米粒以及微乳等，以延长眼部的保留时间，从而减少用药频率提高生物利用度。然而，由于与水溶性滴眼液相同的快速清除，它们在眼科中的药物递送潜力受到前角膜快速清除的限制。因此，考虑到眼独特生理结构，有效的眼部药物递送仍然遇到很多的挑战，需要寻觅更加有效的眼部递送系统。
近年来，由亲水性头基和疏水性长烃链所组成两亲性物质，在水环境中自组装形成具有长程序列的结构溶致液晶系统，如层状相，反向双连续立方相和反向双连续六角相，由于其独特的内部结构和物化性质受到越来越多科研人员的关注。在这些系统中，对立方相和六角相的研究迅速升高，因为它们在持续释放各种药物方面取得了相当大的进展。立方相在三维空间中相互对称，并且由两个双层间隔开的水性通道的交错网络组成，脂双层被扭曲成具有零平均曲率的周期性最小表面。六角相由密集填充的，无限长直的充水柱组成，或者通过脂质疏水部分内的直接相互作用，径向地从水柱的中心向外取向，因此这些结构可以在水域内容纳各种极性的药物分子。
伴随着水含量的增加和温度的升高，这些两亲性的脂质材料会依次形成各向同性液体、层状相、立方相和六角相等。因此，两亲性脂质材料作为形成液晶的材料，在药剂学领域受到了极大的关注。溶致液晶递送系统具有很多优点，例如制备简单，易于施用，减少用药剂量，以及局部和缓释作用。近年来，基于两亲性脂质材料的液晶凝胶被广泛研究用于慢性疾病的治疗，如类风湿性关节炎，术后镇痛，肝癌和牙周炎等，它们可以显著减少系统性副作用和增加生物利用度。但是，利用两亲性脂质材料作为溶致液晶递送系统用于眼部药物硝酸毛果芸香碱递送，目前未见报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题为提供一种能够延长药物在角膜的保留时间，减少用药频率的硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂，同时，本发明还提供了该眼用液晶凝胶制剂的制备方法。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：一种硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂，由水相和油相经乳化制成立方相液晶凝胶，所述水相由硝酸毛果芸香碱溶于注射用水制成，所述油相由脂质材料熔融制成；组分中含有0.01～3mg硝酸毛果芸香碱、65～73mg脂质材料和27～35μL注射用水。
作为优选技术方案，组分中含有2mg硝酸毛果芸香碱、70mg脂质材料和30μL注射用水。
一种制备该硝酸毛果芸香碱立方相液晶凝胶制剂的方法，包括以下步骤：
(1)精密称取脂质材料，在对应脂质材料熔化温度下隔水加热10-30min，使其变成一种熔融状态作为油相；
(2)精密称取硝酸毛果芸香碱，加入到注射用水中，搅拌或均质直至药物全部溶解，然后将其加热到与油相相同温度下作为水相；
(3)将水相在同等温度下加入到油相中乳化3-10min，移出，继续乳化5-10min，将所得制剂在室温下平衡1周，从而得到硝酸毛果芸香碱立方相液晶凝胶制剂。
同时，本发明还提供了一种硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂，由水相和油相经乳化制成六角相液晶凝胶，所述水相由硝酸毛果芸香碱溶于注射用水制成，所述油相由脂质材料和六角相诱导剂混合熔融制成；组分中含有0.01～3mg硝酸毛果芸香碱、65～72mg脂质材料、3～4mg六角相诱导剂和20～27μL注射用水。
作为优选技术方案，组分中含有2mg硝酸毛果芸香碱、71.15mg脂质材料、3.85mg六角相诱导剂和26μL注射用水。
一种制备该硝酸毛果芸香碱六角相液晶凝胶制剂的方法，包括以下步骤：
(1)精密称取脂质材料，并将六角相诱导剂加入其中，在对应脂质材料熔化温度下隔水加热10-30min，使其变成一种熔融状态作为油相；
(2)精密称取硝酸毛果芸香碱，加入到注射用水中，搅拌或均质直至药物全部溶解，然后将其加热到与油相相同温度下作为水相；
(3)将水相在同等温度下加入到油相中乳化3-10min，移出，继续乳化5-10min，将所得制剂在室温下平衡1周，从而得到硝酸毛果芸香碱六角相液晶凝胶制剂。
作为上述硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂及其制备方法的优选技术方案，所述脂质材料采用植烷三醇(PHYT)、单油酸甘油酯(GMO)、单甘酯(MO)和山梨糖醇单油酸酯(SMO)中的一种或多种。所述六角相诱导剂采用三辛酸甘油脂(TAG)、维生素E醋酸酯(VitEA)和石蜡油(PO)中的一种或两种。
本发明的有益效果表现在：
(1)本发明的硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂具有良好的生物黏附性，能够延长药物在角膜的保留时间，减少用药频率，较低硝酸毛果芸香碱的副作用，减少胃肠道刺激，提高患者依从性。
(2)溶致液晶的内部结构复杂，具有巨大的膜表面积，载药能力强，能够同时载亲水性、亲脂性和两亲性的药物，亲水性药物会定位在内部的水通道中，亲脂性药物会与疏水碳链相结合，两亲性药物会嵌入脂质双层中。
(3)液晶凝胶具有与生物膜类似的微观结构，具有良好的生物相容性，能够增强角膜渗透，提高药物生物利用度。
(4)硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂所采用的两亲性脂质材料安全、无毒、生物相容性好，故本制剂具有舒适度高、安全、无刺激的优点。
(5)硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂的制备工艺简单，且长期稳定性较高。
附图说明
图1是硝酸毛果芸香碱液晶凝胶的偏光显微镜照片(图片放大100倍)，A为硝酸毛果芸香碱立方相液晶凝胶，B为硝酸毛果芸香碱六角相液晶凝胶。
图2是离体角膜渗透结果(n＝3)。
图3是各制剂的眼部保留时间结果，A为兔眼的下穹窿和眼球的前表面，B为应用载荧光素钠的制剂后兔眼的荧光照片，橙色和白色箭头分别表示液晶凝胶和眼球位置释放的荧光素钠。
图4是硝酸毛果芸香碱的组织学照片(原始放大200倍)。图中，EP：上皮层；ST：基质层；EN：内皮层；ONL：外核层；INL：内核层；GCL：神经节细胞层。
图5是局部给药后的房水药动学曲线(n＝3)。
图6是局部给药后的降IOP药效学曲线(n＝3)。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明的硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂及其制备方法作出进一步的详述。
实施例1
一种硝酸毛果芸香碱立方相液晶凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)精密称取350mg的植烷三醇，在60℃下进行隔水加热10分钟，使其变成一种熔融状态作为油相。
(2)精密称取10mg的硝酸毛果芸香碱，加入到150μL的注射用水中，搅拌或均质直至药物全部溶解，然后将其在60℃下加热作为水相。
(3)将水相在60℃下加入到油相中后乳化5分钟，移出，继续乳化8分钟，将所得制剂在室温下平衡1周。
实施例2
一种硝酸毛果芸香碱六角相液晶凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)精密称取355.75mg的植烷三醇，并将19.25mg的三辛酸甘油酯加入其中，在60℃下进行隔水加热10分钟，使其变成一种熔融状态作为油相。
(2)精密称取10mg的硝酸毛果芸香碱，加入到130μL的注射用水中，搅拌或均质直至药物全部溶解，然后将其在60℃下加热作为水相。
(3)将水相在60℃下加入到油相中后乳化5分钟，移出，继续乳化8分钟，将所得制剂在室温下平衡1周。
实施例3
硝酸毛果芸香碱液晶凝胶的偏光显微镜观察
取实施例1和实施例2所制得的硝酸毛果芸香碱液晶凝胶进行偏光显微镜观察。为了考察凝胶的内部形态，将少量样品置于载玻片上并盖上盖玻片，然后在室温下以100倍的放大率进行偏光显微镜观察，结果如图1所示，立方相液晶(图A)为暗视野，而六角相液晶(图B)为扇形纹理状花纹。
实施例4
硝酸毛果芸香碱液晶凝胶的离体角膜渗透评估
取实施例1和实施例2所制得的硝酸毛果芸香碱液晶凝胶进行离体角膜渗透研究。使用改良的Franz型扩散池进行离体角膜渗透实验，其有效的扩散面积为0.71cm2。通过耳缘静脉注射过量空气处死新西兰白化病兔，立即切除角膜并储存在谷胱甘肽格林溶液中。然后，将角膜固定在受体和供体隔室之间，其中上皮侧面向供体室。将每种制剂(50mg)放入供体室，然后将受体室加入预先调节至37℃的10.5mL谷胱甘肽格林溶液。同时用硝酸毛果芸香碱滴眼液(50μL)作为参比制剂。整个实验过程中使用磁力搅拌。实验开始后分别在30、60、90、150、210、270、330、390和450分钟收集接受液0.5mL，并加入相同体积的新鲜介质。所得样品通过HPLC方法测定穿过角膜的硝酸毛果芸香碱的含量。
离体角膜渗透相关参数由以下公式求得：
Jss＝C0×Papp
其中，ΔQ/Δt代表受体室中硝酸毛果芸香碱(Q/μg)的含量与时间的曲线线性部分的斜率，C0表示供体室中的初始药物浓度(μg/mL)，A代表角膜的有效表面积(0.71cm2)，60是从分钟到秒的单位转换。
在离体角膜渗透实验后，通过测定角膜水合水平(HL％)以评估物质对角膜的刺激，通常角膜水合值超过83％可以判断角膜具有一定程度的损伤。将每个角膜从巩膜环轻轻拿出，用生理盐水冲洗并称重记为Wt。然后将其在70℃下干燥12小时并重新称重记为Wd。然后通过以下公式计算角膜水合值(HL％)：
表1离体角膜渗透参数和角膜水合值(n＝3)
*p<0.05,与硝酸毛果芸香碱滴眼液相比有显著性差异；**p<0.01,与硝酸毛果芸香碱滴眼液相比有显著性差异
离体角膜渗透结果如图2和表1所示，通过实验结果表明，与硝酸毛果芸香碱滴眼液相比，硝酸毛果芸香碱立方相和六角相液晶凝胶的Papp值分别增加了5.25倍和6.23倍，液晶凝胶能显著增强硝酸毛果芸香碱的角膜渗透性。离体角膜水合值如表1所示，结果表明各种制剂的HL％值均小于83％，说明各种制剂未对角膜造成损伤。
实施例5
硝酸毛果芸香碱液晶凝胶的刺激性评估
取实施例1和实施例2所制得的硝酸毛果芸香碱液晶凝胶进行刺激性评估。根据改良Draize测试，使用12只成熟雄性新西兰白化兔(2.0-3.0kg)来研究眼部刺激性。将所有兔子随机分成四组，每组3只兔子。组1和组2的兔右眼下结膜囊分别给予50mg实施例1和实施例2，同时组3和组4分别给予50μL滴眼液和生理盐水。给药后1、2、4、8、24、48、72、96和120小时后观察眼组织反应(包活结膜水肿，角膜和虹膜损伤)。结膜的水肿，充血和分泌的程度分别为0至3、0至4和0至3；角膜混浊度按0至4的等级分级；虹膜刺激按0至2级分级。
表2改良Draize测试结果(n＝3)
通过改良Draize测试结果表明，所得制剂安全无刺激性。
实施例6
硝酸毛果芸香碱液晶凝胶的角膜保留时间考察
取实施例1和实施例2所制得的硝酸毛果芸香碱液晶凝胶进行角膜保留时间考察。通过制备载荧光素钠的制剂(即液晶凝胶和溶液)且根据相关文献评估它们在角膜前的保留时间。亲水性硝酸毛果芸香碱在水相中被1wt％的荧光素钠代替，然后使用与实施例1和实施例2相同的制备方法制备。同时，使用载1wt％的荧光素钠溶液作为对照。然后，将各制剂分别应用于兔眼的下穹窿中。最后，使用蓝光激活的荧光灯在预定的时间点监测荧光素的强度。
硝酸毛果芸香碱液晶凝胶的角膜保留时间结果如图3所示，硝酸毛果芸香碱液晶凝胶在兔眼的保留时间超过3个小时，远远长于滴眼液的眼部保留时间。
实施例7
硝酸毛果芸香碱液晶凝胶的组织学考察
取实施例1和实施例2所制得的硝酸毛果芸香碱液晶凝胶进行组织学考察。为了检查制剂对眼组织结构和完整性的影响，在长期给药一周(每天三次)后通过耳静脉注射空气处死所有兔子，同时用生理盐水作对照。处死后立即对眼组织进行解剖分离，然后用生理盐水洗涤并在10％(v/v)的中性福尔马林溶液中固定24小时。将石蜡包埋的组织切成5μm切片的厚度并用苏木精和曙红(H&E)染色。使用光学显微镜对这些组织切片进行观察，包括角膜，虹膜和视网膜，并拍照进行毒性检查。
硝酸毛果芸香碱液晶凝胶的组织学考察结果如图4所示，与对照组相比，应用液晶凝胶的角膜上皮和基质结构没有显着变化，表明眼组织的结构和完整性几乎不受影响，并且在视网膜和虹膜中没有观察到明显的炎症反应。因此，表明液晶凝胶具有良好的眼部生物相容性和耐受性，其被认为眼部给药是安全无刺激的。
实施例8
硝酸毛果芸香碱液晶凝胶的房水药动学研究
取实施例1和实施例2所制得的硝酸毛果芸香碱液晶凝胶进行房水药动学研究。使用9只健康的新西兰白兔(2.0-3.0kg)作为动物模型去评估硝酸毛果芸香碱在房水中的药代动力学。将兔随机分成三组，每组3只兔子。在兔眼的下结膜囊中(两只眼)给于每种制剂各50mg，同时另一组用50μL滴眼液作对照，轻轻地将眼睑闭合10秒以使药物和角膜之间得到充分接触。在给药0.17、0.33、0.50、0.75、1、2、4、6、8、10、12和24小时后，使用1mL注射器从兔眼中取100μL房水样品。然后将房水样品与100μL HPLC流动相混合以通过涡旋1分钟去除蛋白质。然后将这些样品以4000rpm/min离心10分钟获得上清液。最后，使用HPLC检测房水中的硝酸毛果芸香碱的浓度。使用DAS 2.0进行所有药代动力学数据分析。
非房室模型房水药动学参数，结果如表3所示。
表3各制剂局部给药后的房水药动学参数(n＝3)
主要参数 实施例1 实施例2 滴眼液
AUC<sub>0-24h(</sub>mg/L/h) 130.62±17.45<sup>**</sup> 182.31±23.15<sup>**</sup> 30.22±6.41
C<sub>max</sub>(mg/L) 32.95±5.74<sup>*</sup> 31.99±4.60<sup>*</sup> 17.73±5.40
T<sub>max</sub>(h) 0.75 1.00 0.33
MRT(h) 4.63±1.32<sup>*</sup> 5.14±1.03<sup>*</sup> 3.79±0.92
*p<0.05,与硝酸毛果芸香碱相比有显著性差异，**p<0.01,与硝酸毛果芸香碱相比有显著性差异
硝酸毛果芸香碱液晶凝胶的房水药动学参数和曲线分别如表3和图5所示，硝酸毛果芸香碱立方相液晶凝胶和六角相液晶凝胶的Cmax值分别是滴眼液的1.86倍和1.80倍，AUC0-24h值分别是滴眼液的4.32倍和6.03倍，且均具有显著性差异(p<0.05)。这表明硝酸毛果芸香碱液晶凝胶能显著地提高药物在房水中的浓度，从而提高药物的生物利用度。
实施例9
硝酸毛果芸香碱液晶凝胶降IOP药效学研究
取实施例1和实施例2所制得的硝酸毛果芸香碱液晶凝胶进行降IOP药效学研究。12只健康的新西兰白兔(2.0-3.0kg)用于研究硝酸毛果芸香碱液晶凝胶对的IOP降低效应，并用硝酸毛果芸香碱滴眼液和生理盐水作对照。所有的兔子共分为四组，每组3只兔子。本实验通过压痕眼压计测量兔的IOP，在测量之前，用35μL的0.2％(w/v)盐酸利多卡因对兔眼进行局部麻醉。在给药之前测量每只兔眼的基线IOP，然后，每只兔子右眼的下结膜囊分别给于50mg液晶凝胶或50μL滴眼液和生理盐水，并且手动闭合眼睛30秒。给药0.17、0.33、0.50、0.75、1、2、4、6、8、10、12小时后将兔子置于限制袋中，使其头部暴露并测量IOP。IOP的下降百分比通过以下公式进行计算：
％Decrease in IOP＝(IOPinitial-IOPscheduled time)/IOPinitial×100％
表4硝酸毛果芸香碱降IOP主要药效学参数(n＝3)
*p<0.05,与硝酸毛果芸香碱滴眼液相比具有显著性差异，**p<0.01,与硝酸毛果芸香碱滴眼液相比具有显著性差异
硝酸毛果芸香碱液晶凝胶的降IOP药效学参数和曲线分别如表4和图6所示，硝酸毛果芸香碱立方相液晶凝胶和六角相液晶凝胶的AUC0-12h值分别是滴眼液的5.45倍和7.93倍，且具有显著性差异(p<0.01)。从图6中可以看出，生理盐水组IOP基本保持不变，在2小时之前，滴眼液的降IOP效果好于立方相液晶凝胶，但明显低于六角相液晶凝胶。在2小时之后，立方相和六角相液晶凝胶的降IOP效应都明显好于滴眼液，并且降IOP的时间都长于滴眼液。
实施例10
一种硝酸毛果芸香碱立方相液晶凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)精密称取650mg的单油酸甘油酯，在37℃下进行隔水加热30分钟，使其变成一种熔融状态作为油相。
(2)精密称取0.1mg的硝酸毛果芸香碱，加入到350μL的注射用水中，搅拌或均质直至药物全部溶解，然后将其在37℃下加热作为水相。
(3)将水相在37℃下加入到油相中后乳化3分钟，移出，继续乳化10分钟，将所得制剂在室温下平衡1周。
实施例11
一种硝酸毛果芸香碱立方相液晶凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)精密称取73mg的单甘酯，在58℃下进行隔水加热20分钟，使其变成一种熔融状态作为油相。
(2)精密称取3mg的硝酸毛果芸香碱，加入到27μL的注射用水中，搅拌或均质直至药物全部溶解，然后将其在58℃下加热作为水相。
(3)将水相在58℃下加入到油相中后乳化8分钟，移出，继续乳化5分钟，将所得制剂在室温下平衡1周。
实施例12
一种硝酸毛果芸香碱六角相液晶凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)精密称取65mg的单甘酯，并将3mg的维生素E醋酸酯加入其中，在58℃下进行隔水加热15分钟，使其变成一种熔融状态作为油相。
(2)精密称取3mg的硝酸毛果芸香碱，加入到20μL的注射用水中，搅拌或均质直至药物全部溶解，然后将其在58℃下加热作为水相。
(3)将水相在58℃下加入到油相中后乳化4分钟，移出，继续乳化6分钟，将所得制剂在室温下平衡1周。
实施例13
一种硝酸毛果芸香碱六角相液晶凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)精密称取720mg的单油酸甘油酯单油酸酯，并将40mg的石蜡油加入其中，在37℃下进行隔水加热25分钟，使其变成一种熔融状态作为油相。
(2)精密称取0.1mg的硝酸毛果芸香碱，加入到270μL的注射用水中，搅拌或均质直至药物全部溶解，然后将其在37℃下加热作为水相。
(3)将水相在37℃下加入到油相中后乳化10分钟，移出，继续乳化7分钟，将所得制剂在室温下平衡1周。
综上所述，本发明实现了亲水性药物硝酸毛果芸香碱高效眼部应用，具有制备方法简单，安全、无刺激，生物黏附性好，保留时间长，突破角膜屏障等优点，从而减少用药频率，提高药物的生物利用度，增强硝酸毛果芸香碱的抗青光眼效应。
以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂，由水相和油相经乳化制成立方相液晶凝胶，所述水相由硝酸毛果芸香碱溶于注射用水制成，所述油相由脂质材料熔融制成；组分中含有0.01～3mg硝酸毛果芸香碱、65～73mg脂质材料和27～35μL注射用水。
2.如权利要求1所述的硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂，其特征在于，组分中含有2mg硝酸毛果芸香碱、70mg脂质材料和30μL注射用水。
3.一种制备如权利要求1或2所述硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)精密称取脂质材料，在对应脂质材料熔化温度下隔水加热10-30min，使其变成一种熔融状态作为油相；
(2)精密称取硝酸毛果芸香碱，加入到注射用水中，搅拌或均质直至药物全部溶解，然后将其加热到与油相相同温度下作为水相；
(3)将水相在同等温度下加入到油相中乳化3-10min，移出，继续乳化5-10min，将所得制剂在室温下平衡1周，从而得到硝酸毛果芸香碱立方相液晶凝胶制剂。
4.一种硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂，由水相和油相经乳化制成六角相液晶凝胶，所述水相由硝酸毛果芸香碱溶于注射用水制成，所述油相由脂质材料和六角相诱导剂混合熔融制成；组分中含有0.01～3mg硝酸毛果芸香碱、65～72mg脂质材料、3～4mg六角相诱导剂和20～27μL注射用水。
5.如权利要求4所述的硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂，其特征在于，组分中含有2mg硝酸毛果芸香碱、71.15mg脂质材料、3.85mg六角相诱导剂和26μL注射用水。
6.一种制备如权利要求4或5所述硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)精密称取脂质材料，并将六角相诱导剂加入其中，在对应脂质材料熔化温度下隔水加热10-30min，使其变成一种熔融状态作为油相；
(2)精密称取硝酸毛果芸香碱，加入到注射用水中，搅拌或均质直至药物全部溶解，然后将其加热到与油相相同温度下作为水相；
(3)将水相在同等温度下加入到油相中乳化3-10min，移出，继续乳化5-10min，将所得制剂在室温下平衡1周，从而得到硝酸毛果芸香碱六角相液晶凝胶制剂。
7.如权利要求1或4所述的硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂，其特征在于，所述脂质材料采用植烷三醇(PHYT)、单油酸甘油酯(GMO)、单甘酯(MO)和山梨糖醇单油酸酯(SMO)中的一种或多种。
8.如权利要求4所述的硝酸毛果芸香碱眼用液晶凝胶制剂，其特征在于，所述六角相诱导剂采用三辛酸甘油脂(TAG)、维生素E醋酸酯(VitEA)和石蜡油(PO)中的一种或两种。
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