CN115463089B - 一种治疗干眼症的眼用微乳及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗干眼症的眼用微乳，包括以下重量百分比原材料：omega‑3脂肪酸0.01‑1.0％，维生素A棕榈酸酯0.01‑0.2％，玻璃酸钠0‑0.3％，乳化剂0.1‑12％，助乳化剂0.1‑3％，温敏型凝胶基质原料2‑30％，渗透压调节剂0‑10％，抑菌剂0.001‑0.2％，抗氧化剂0.01‑5％，余量为水。本发明解决了omega‑3脂肪酸及维生素A棕榈酸酯溶解度低、生物利用度差及稳定性差的问题；同时本发明使用原位凝胶技术，以溶液状态给药后立即在眼部发生相转变形成凝胶的制剂技术，其兼有使用方便、与眼部粘膜亲和力强、滞留时间长，有利于提高患者顺应性和治疗药物生物利用度。

Description

一种治疗干眼症的眼用微乳及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种治疗干眼症的眼用微乳及其制备方法与应用。
背景技术
干眼症是因泪膜稳定性下降和眼表环境的失衡，并可伴有眼组织损伤等症状造成眼部不适的一类疾病，是最常见的眼表疾病。常见症状包括眼睛干涩、容易疲倦、有异物感、痛灼热感、分泌物黏稠、怕风、畏光、对外界刺激很敏感等，病情严重者有失明的风险。泪膜是由脂质层、水液层和粘蛋白层组成，一层或多层泪膜异常时，导致泪膜不稳定。水液层异常主要是由泪液分泌减少或泪液量不足引发；脂质层异常主要是由睑板腺功能障碍或瞬目频率下降造成脂质分泌减少，引起泪液蒸发加快；粘蛋白异常主要是由上皮细胞损伤或杯状细胞损失造成粘蛋白分泌减少引发。
目前，人工泪液是治疗干眼症的主要方法，通过补充人工泪液缓解干眼症症状。临床使用频率较高的一线药物，如聚乙烯醇、甲基纤维素类、玻璃酸钠类、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸等，这些高分子多为水性材料，通过润滑眼表增加其湿润度来缓解干眼症症状；陆续上市的有通过补充脂质和水液、恢复粘蛋白和水液分泌的眼用制剂；而针对三层泪膜进行治疗的眼用制剂目前还没有问世；干眼症是一种多因素慢性疾病，但多手段联合治疗患者顺应性差，复杂型干眼症的患者不能得到较好的治疗。
相关研究也强调了炎症在干眼症中的重要作用，因为无论什么原因导致的干眼症，只要泪膜不能迅速恢复正常便可引发炎症反应，而炎症又会延长泪膜不稳定加重干眼症发病，所以炎症是干眼症发病中不可忽视的因素。
随着对干眼症的发病机制的深入理解，针对发病过程的多因素性的综合治疗越来越受到专家学者的认可。因此，对于治疗药物应考虑干眼症的发病机制及对眼部的刺激，最终选择内源性活性物质omega-3脂肪酸、维生素A棕榈酸酯作为治疗药物。
Omega-3脂肪酸是人体必要的不饱和脂肪酸，其参与睑板腺功能的调节从而恢复自身脂质分泌，作为自然界中的脂质，可以与泪液脂质相互作用，还因其在体内可以形成消退素而具有消退炎症的作用；Omega-3脂肪酸的加入使得本发明所制备眼用制剂不必外源加入抗炎药物，减少了眼部刺激性；维生素A作为眼部内源性活性物质，对结膜、角膜、泪腺上皮细胞膜起稳定作用，维持其形态完整和功能健全，补充能逆转鳞状上皮细胞，恢复黏蛋白分泌。
Omega-3脂肪酸和维生素A棕榈酸酯为脂溶性物质，直接使用刺激性大且生物利用度差，再加上二者对空气、热及光敏感，限制了omega-3脂肪酸和维生素A棕榈酸酯的使用。
为此，能够提供一种含有omega-3脂肪酸和维生素A棕榈酸酯的治疗干眼症的眼用微乳是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种治疗干眼症的眼用微乳及其制备方法与应用，本发明微乳是一种整体性的补充恢复泪膜中脂质、粘蛋白和水分达到有效治疗干眼症目的的眼用制剂，并且本发明制备的微乳的有效性、安全性及生物利用度高，本发明采用内源性活性物质omega-3脂肪酸及维生素A棕榈酸酯作用于眼部不仅能够整体性的维持泪膜稳定，而且对眼部刺激性小；本发明解决了omega-3脂肪酸及维生素A棕榈酸酯溶解度低、生物利用度差及稳定性差的问题；同时本发明使用原位凝胶技术，以溶液状态给药后立即在眼部发生相转变形成凝胶的制剂技术，其兼有使用方便、与眼部粘膜亲和力强、滞留时间长，有利于提高患者顺应性和治疗药物生物利用度。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种治疗干眼症的眼用微乳，包括以下重量百分比原材料：omega-3脂肪酸0.01-1.0％，维生素A棕榈酸酯0.01-0.2％，玻璃酸钠0-0.3％，乳化剂0.1-12％，助乳化剂0.1-3％，温敏型凝胶基质原料2-30％，渗透压调节剂0-10％，抑菌剂0.001-0.2％，抗氧化剂0.01-5％，余量为水。
优选的，所述omega-3脂肪酸为亚麻籽油、鳕鱼肝油、鲑鱼油、鳀鱼油和金枪鱼油中的至少一种。
优选的，所述乳化剂为Tween20、Tween80、Span60、Span80、聚氧乙烯蓖麻油EL-35、泊洛沙姆、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40和豆磷脂中的至少一种。
本发明在制备微乳时选用HLB值法研究微乳的相行为，根据所要制备的微乳类型(O/W型)选择HLB值8-18范围的非离子型乳化剂；乳化剂的选择应考虑能增加药物溶解度及具有较好的乳化效果；本发明优选聚氧乙烯蓖麻油EL-35作为微乳系统中乳化剂。
优选的，所述助乳化剂为甘油、丙二醇、PEG400和无水乙醇中的至少一种。
助乳化剂能够降低油水界面张力，协助乳化剂更好的乳化形成微乳；相比于其他助乳化剂，甘油不仅刺激性小，而且能够协助乳化剂形成较大的微乳面积，固优选甘油为助乳化剂。
优选的，所述mega-3脂肪酸和所述维生素A棕榈酸酯质量之和与所述乳化剂和所述助乳化剂质量之和的比例为1:9-9:1。
优选的，所述乳化剂和所述助乳化剂的质量比为1:2-4:1。
优选的，所述凝胶基质原料为壳聚糖、甘油磷酸、聚乙二醇共段物、泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的至少一种；
渗透压调节剂为甘露醇、山梨醇和氯化钠中的至少一种；
抑菌剂为苯扎溴铵、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和三氯叔丁醇中的至少一种；
抗氧化剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C及其衍生物、维生素E及其衍生物中的至少一种。
一种治疗干眼症的眼用微乳得制备方法，具体包括以下步骤：
(1)按质量百分比称取原材料：omega-3脂肪酸、维生素A棕榈酸酯、玻璃酸钠、乳化剂、助乳化剂、温敏型凝胶基质原料、渗透压调节剂、抑菌剂、抗氧化剂和水；
(2)将所述omega-3脂肪酸和所述维生素A棕榈酸酯溶解在混合均匀的所述乳化剂和所述助乳化剂的混合液中，即得油相；
(3)将1-10％水加入所述油相中乳化后得到微乳相；
(4)将所述溶解温敏型凝胶基质原料、所述渗透压调节剂、所述抑菌剂和所述抗氧化剂溶解在剩余水中后，与所述微乳相混合均匀后，调节pH值至5.0-7.0，过滤即得一种治疗干眼症的眼用微乳。
优选的，步骤(2)中所述溶解和所述混合的温度为30-60℃；
步骤(3)中所述所述水的温度为30-60℃，所述乳化的时间为5-20min；
步骤(4)中所述调节pH值采用的为盐酸、氢氧化钠、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液中的至少一种。
如上述所述的眼用微乳或上述所述的制备方法得到的眼用微乳在制备干眼症的眼用微乳制剂中的应用。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明选择内源性活性物质omega-3脂肪酸和维生素A棕榈酸酯作为本发明的治疗药物，不仅能够立即补充调节泪液成分，缓解干眼症患者痛苦，而且可以内源性的调节其发病机制使恢复相关功能达到从根本上治疗干眼症的目的；
眼用微乳是一种单一的光学各向同性和热力学稳定的透明或半透明的分散体系，o/w型微乳细小的油相颗粒分散于水相中，表面覆盖一层表面活性剂和助表面活性剂分子构成的单分子膜，分子的非极性端朝着油相，极性端朝着水相，可以很好的保护易于氧化的药物；本发明微乳液滴尺寸在10-100nm之间，与生物组织产生了高表面接触面积，从而提高了药物吸收；原位凝胶给药体系为在体外为流动性好的液体，滴入眼部生理状态时相变为具有粘度的凝胶，此类给药体系兼具滴眼液给药方便和凝胶增加眼部滞留时间的优势，提高了生物利用度的同时改善了患者顺应性差的缺点；
(2)本发明使用简单易操作的搅拌法制备微乳，制备成本低，易于实现，为工业化生产提供保障。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，本描述中的附图仅仅是本发明的实施例。
图1为本发明制备的km1:2微乳给药系统的伪三元相图；
图2为本发明制备的km1:1微乳给药系统的伪三元相图；
图3为本发明制备的km2:1微乳给药系统的伪三元相图；
图4为本发明制备的km3:1微乳给药系统的伪三元相图；
图5为本发明实施例22制备的微乳通过粒径测定仪测得的平均粒径分布图；
图6为本发明实施例30制备的干眼症眼用微乳液通过粒径测定仪测得的平均粒径分布图；
图7为本发明实施例33制备的干眼症眼用微乳凝胶通过粒径测定仪测得的平均粒径分布图；
图8为本发明实施例30制备的干眼症眼用微乳液外观形态；其中，A为水平放置状态，B为倾斜放置状态；
图9为本发明实施例33制备的干眼症眼用微乳凝胶外观形态；其中，A和B为室温下，C为生理温度下；
图10为本发明实施例34制备的干眼症眼用微乳凝胶粘度与温度的关系曲线图；
图11为本发明实施例33制备的干眼症眼用微乳凝胶非生理状态下流变学性质折线图；
图12为本发明实施例33制备的干眼症眼用微乳凝胶生理状态下流变学性质折线图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
有效成分Omega-3脂肪酸(ω-3)、维生素A棕榈酸酯(VAP)、乳化剂和助乳化剂比例的摸索实验
一种眼用微乳相的制备方法，具体包括以下步骤：
40℃条件下，首先称取选定比例的乳化剂与助乳化剂磁力搅拌分散均匀；再称取有效成分Omega-3脂肪酸、维生素A棕榈酸酯加入到混合好的混合乳化剂中搅拌溶解，制得油相；
将超纯水加热到同等温度，在40℃加热20r·s-1磁力搅拌下将等温超纯水滴加入混合物中，乳化5min后微乳制备完成，全程在氮气保护下进行；
其中，按照乳化剂与助乳化剂比例(km)：1:2、1:1、2:1、3:1、4:1，Omega-3脂肪酸和维生素A棕榈酸酯质量之和与乳化剂和助乳化剂质量之和的比例(Woil)：1:9、2:8、3:7、4:6、5:5、6:4、7:3、8:2、9:1，称取组分制备不同微乳；
实施例1-16：
实施例1-16中ω-3：VAP：聚氧乙烯蓖麻油EL-35：甘油的质量百分比依次为：
实施例1、ω-3：VAP：聚氧乙烯蓖麻油EL-35：甘油的质量百分比为7.6％：2.4％：30％：60％；
实施例2、ω-3：VAP：聚氧乙烯蓖麻油EL-35：甘油的质量百分比为15％：5％：26.92％：53.08％；
实施例3、ω-3：VAP：聚氧乙烯蓖麻油EL-35：甘油的质量百分比为23％：6.88％：22.99％：47.13％；
实施例4、ω-3：VAP：聚氧乙烯蓖麻油EL-35：甘油的质量百分比为7.2％：2.8％：45％：45％；
实施例5、ω-3：VAP：聚氧乙烯蓖麻油EL-35：甘油的质量百分比为15.4％：4.6％：40％：40％；
实施例6、ω-3：VAP：聚氧乙烯蓖麻油EL-35：甘油的质量百分比为22.41％：7.47％：35.06％：35.06％；
实施例7、ω-3：VAP：聚氧乙烯蓖麻油EL-35：甘油的质量百分比为28.8％：11.2％：30％：30％；
实施例8、ω-3：VAP：聚氧乙烯蓖麻油EL-35：甘油的质量百分比为7.2％：2.8％：60％：30％；
实施例9、ω-3：VAP：聚氧乙烯蓖麻油EL-35：甘油的质量百分比为15％：5％：53.08％：26.92％；
实施例10、ω-3：VAP：聚氧乙烯蓖麻油EL-35：甘油的质量百分比为23％：6.88％：47.13％：22.99％；
实施例11、ω-3：VAP：聚氧乙烯蓖麻油EL-35：甘油的质量百分比为28.8％：11.2％：40％：20％；
实施例12、ω-3：VAP：聚氧乙烯蓖麻油EL-35：甘油的质量百分比为38.5％：11.5％：32.69％：17.31％；
实施例13、ω-3：VAP：聚氧乙烯蓖麻油EL-35：甘油的质量百分比为7.7％：2.3％：67.5％；22.5％；
实施例14、ω-3：VAP：聚氧乙烯蓖麻油EL-35：甘油的质量百分比为15.4％：4.6％：60％：20％；
实施例15、ω-3：VAP：聚氧乙烯蓖麻油EL-35：甘油的质量百分比为22.41％：7.47％：52.59％：17.53％；
实施例16、ω-3：VAP：聚氧乙烯蓖麻油EL-35：甘油的质量百分比为28.8％：11.2％：45％：15％；
实施例1-16制备的微乳为多元体系，对其采用伪三元相图考察微乳形成的影响；结果见图1-4，图1-4为Km值为1:2-3:1比例下制备的微乳的伪三元相图，由图可知，不同Km值下微乳区域面积不同，随着Km值的增大，微乳面积有增大的趋势，但肉眼观察有一定的局限，选择Km值1：2-3:1，以粒径、PDI及微乳状态为指标，采用星点设计-效应面法继续优化微乳处方。
实施例17-29，相关配比及结果见表1，
表1实施例17-29Km值和有效成分用量及结果
按照各个处方配比制备的微乳，得到粒径、PDI及微乳状态的数据结果，由上表可知，对比其他实施例结果，实施例22综合结果最佳。
实施例30-32
一种治疗干眼症的眼用微乳具体原材料配比见表2，
表2实施例30-32眼用微乳原材料质量百分比
原材料 实施例30 实施例31 实施例32
Omega-3脂肪酸 0.2％ 0.24 0.6
维生素A棕榈酸酯 0.06％ 0.08 0.2
聚氧乙烯蓖麻油EL-35 0.8％ 1.3％ 2.8％
甘油 0.9％ 1.4％ 3.1％
对羟基苯甲酸乙酯 0.015％ 0.03％ 0.03％
甘露醇 3％ 4.2％ 5％
玻璃酸钠 0.1％ 0.1％ 0.3％
亚硫酸钠 3％ 5％ 5％
超纯水 加至1000ml 加至1000ml 加至1000ml
制备方法具体包括以下步骤：
(1)在40℃条件下，将聚氧乙烯蓖麻油EL-35和甘油充分搅拌分散均匀；将Omega-3脂肪酸、维生素A棕榈酸酯加入到混合好的聚氧乙烯蓖麻油EL-35和甘油中搅拌溶解，制得油相；
(2)将超纯水加热到同等温度，40℃加热10r·s-1磁力搅拌下，将等温超纯水滴加入油相，乳化5min后微乳制备完成微乳相，全程在氮气保护下进行；
(3)将玻璃酸钠、甘露醇、对羟基苯甲酸乙酯加入到适量超纯水中溶解完全，用0.45um滤膜过滤，将微乳加入搅拌均匀，调节pH值5.0-7.0，最后用0.22um滤膜过滤无菌封装制得一种眼用微乳液。
实施例33-35
一种治疗干眼症的眼用微乳凝胶具体原材料配比见表3，
表3实施例33-35眼用微乳原材料质量百分比
处方组成 实施例33 实施例34 实施例35
Omega-3脂肪酸 0.26％ 0.2％ 0.24
维生素A棕榈酸酯 0.10％ 0.08％ 0.06％
聚氧乙烯蓖麻油EL-35 1.8％ 1.4％ 1.6％
甘油 2.0％ 1.6％ 1.8％
三氯叔丁醇 0.001％ 0.003％ 0.03％
氯化钠 0.6％ 0.5％ 0.9％
玻璃酸钠 0.1％ 0.2％ 0.1％
维生素E 0.8％ 0.5％％ 0.8％
泊洛沙姆188 22％ 23％ 22％
泊洛沙姆407 3％ 5％ 2％
超纯水 加至1000ml 加至1000ml 加至1000ml
制备方法具体包括以下步骤：
(1)在40℃条件下，将聚氧乙烯蓖麻油EL-35和甘油充分搅拌分散均匀；将Omega-3脂肪酸、维生素A棕榈酸酯加入到混合好的聚氧乙烯蓖麻油EL-35和甘油中搅拌溶解，制得油相；
(2)将超纯水加热到同等温度，40℃加热10r·s-1磁力搅拌下，将等温超纯水滴加入油相，乳化5min后微乳制备完成微乳相，全程在氮气保护下进行；
(3)将玻璃酸钠、氯化钠、三氯叔丁醇加入到适量超纯水中溶解完全，用0.45um滤膜过滤，将微乳加入搅拌均匀，调节pH值5.0-7.0，最后用0.22um滤膜过滤无菌封装制得一种眼用微乳-温度敏感型原位凝胶。
此外，图5-7为实施例22、30、33所制备微乳、眼用微乳液、眼用微乳凝胶的粒径图，通过粒径仪(PSSNICOM380)测得，平均粒径在50nm左右，多分散系数0.3左右，凝胶等对微乳粒径影响较小。
图8为实施例30所制备眼用微乳液的外观形态，如图所示，A和B为不同放置状态下的外观，澄清透明，显淡蓝色乳光，流动性好；图9为实施例33所制备眼用微乳温敏原位凝胶，由图可以看出，制剂外观澄清透明，室温下流动性好(A和B)而在生理状态下胶凝(C)，使得所制备的制剂使用方便的同时能延长药物在眼部滞留时间提高生物利用度；
同时，采用旋转粘度计(BrookfieldDVIII)测定所制备眼用微乳原位凝胶剂室温及生理条件下的粘度，将眼用温敏原位凝胶加入粘度计的测定容器中，调整零点，连接好蠕动泵，调节回流水浴锅的温度，以1℃/2min的速度升温，记录实施例34在不同温度下凝胶的粘度，结果如图10可知，凝胶制剂粘度随温度的升高而增加，无人工泪液稀释的凝胶在29℃左右粘度急剧增加；经人工泪液稀释的凝胶在35℃左右粘度急剧增大；实验结果可以说明该制剂可以实现原位凝胶在体外为粘度小的液体而滴眼后在生理状态下胶凝，使得本制剂在使用方便的同时延长药物在眼部滞留时间增加药物生物利用度；
图11、12为实施例33制备眼用微乳温敏原位凝胶的流变学考察结果，采用旋转粘度计(BrookfieldDVIII)测定，测定温度为25℃、未经人工泪液稀释的眼用微乳原位凝胶溶液(图11)与温度为35℃、按40:7(v/v)的比例用人工泪液稀释的凝胶半固体制剂(图12)分别在不同剪切速度下的粘度，转速分别为3、6、12、30、60r.s-1；由上述结果所示，本发明所制得的眼用微乳温敏原位凝胶在25℃和35℃条件下，其粘度均呈频率依赖性，显示了牛顿非流体的特征，这一性质有利于将药物滞留于结膜囊内，同时因剪切变稀而不易引起眨眼疼痛。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (5)

1.一种治疗干眼症的眼用微乳，其特征在于，包括以下重量百分比原材料：omega-3脂肪酸0.01-1.0%，维生素A棕榈酸酯0.01-0.2%，玻璃酸钠0-0.3%，乳化剂0.1-12%，助乳化剂0.1-3%，温敏型凝胶基质原料2-30%，渗透压调节剂0-10%，抑菌剂0.001-0.2%，抗氧化剂0.01-5%，余量为水；
其中，所述乳化剂为Tween20、Tween80、Span60、Span80、聚氧乙烯蓖麻油EL-35、泊洛沙姆、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40和豆磷脂中的至少一种；
所述助乳化剂为甘油、丙二醇、PEG400和无水乙醇中的至少一种；
所述温敏型凝胶基质原料为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的至少一种；
所述乳化剂和所述助乳化剂的质量比为1:2-4:1；
所述微乳种类为O/W型，所述微乳的液滴尺寸在10-100 nm之间。
2.根据权利要求1所述的一种治疗干眼症的眼用微乳，其特征在于，所述omega-3脂肪酸为亚麻籽油、鳕鱼肝油、鲑鱼油、鳀鱼油和金枪鱼油中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的一种治疗干眼症的眼用微乳，其特征在于，所述omega-3脂肪酸和所述维生素A棕榈酸酯质量之和与所述乳化剂和所述助乳化剂质量之和的比例为1:9-9:1。
4.根据权利要求1所述的一种治疗干眼症的眼用微乳，其特征在于，所述
渗透压调节剂为甘露醇、山梨醇和氯化钠中的至少一种；
所述抑菌剂为苯扎溴铵、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和三氯叔丁醇中的至少一种；
所述抗氧化剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、维生素E中的至少一种。
5.如权利要求1-4任一项所述的眼用微乳在制备干眼症的眼用微乳制剂中的应用。
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