CN113368216A - 一种干眼症治疗制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种干眼症治疗制剂及其制备方法。该制剂的剂型包括滴眼液、眼膏和眼用凝胶等，包括质量百分含量如下的组分：玻璃酸钠0.0～1.0％，黏蛋白1.0～10.0％，丙三醇1.0～2.0％，油脂1.0～10.0％，乳化剂0～1.8％，基质42.0～95.0％。本发明的干眼症治疗制剂包含水、黏蛋白、脂质等形成生理泪膜的必要成分，能够对干眼症泪膜缺乏成分充足补给，使患者泪膜恢复正常的生理结构并维持稳定，迅速缓解干涩、刺痛等症状，避免和减轻眼表损害，具有给药次数少，无刺激，舒适度好的优点。

Description

一种干眼症治疗制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及干眼症治疗技术领域，具体涉及一种干眼症治疗制剂及其制备方法。
背景技术
干眼症是指由多种因素导致的，以眼睛干涩为主要症状的泪液分泌障碍性眼病，常伴有双眼痒感、异物感、烧灼感，或畏光、视物模糊、视力波动等表现。
干眼症在眼科临床很常见。近些年来，随着时代的发展，由于电子产品泛滥，隐形眼镜使用增多，熬夜和过度使用手机电脑等不良的生活方式增多，气候变暖，空气湿度变小等社会、环境因素，干眼症的发病率呈逐年上升趋势，而眼部长期点用抗生素类药物、外伤、炎症、肿瘤和手术，以及全身性疾病等个体因素，也可诱发干眼症的发病，或会加剧干眼的症状，严重影响人们的视觉健康和生活质量。
泪膜不稳定是干眼症的主要症结。泪膜是眼角膜最外层膜，泪膜正常的生理结构，从内到外分别为黏蛋白层、水液层和脂质层。泪膜这三种泪膜成分的缺乏均可导致泪膜稳定性下降，导致干眼症的发病。临床上根据这三种成分缺乏情况，将干眼症分型为：水缺乏型，黏蛋白缺乏型，脂质缺乏型，及混合型，混合型干眼症是指有两种以上成分缺乏。
临床研究表明，黏蛋白缺乏型干眼症占53.8％，水分缺乏型和脂质缺乏型干眼症仅占26.9％和11.5％。可见，黏蛋白缺乏在干眼症发病中占有主要地位。泪膜中的黏蛋白能黏附于结膜和角膜表面，在上皮层表面和水层之间形成亲水凝胶界面，稳定泪膜，防止眼干燥。同时还可以增加空气～水表面泪脂膜的均匀扩散，使脂质与水的分布更加均一。黏蛋白质质与量的异常均会引起泪膜稳定性下降，导致干眼症的发生。
泪膜中的脂质层是延缓泪液蒸发的重要屏障。有研究认为，当泪膜中脂质缺乏，脂质层变薄或脂质层成分改变，泪液蒸发率可增加到4倍。泪膜水液层蒸发加快，泪膜稳定性下降，进而引起干眼症。黏蛋白和脂质不仅都具有驻水作用，而且都具有润滑眼表改善泪液动力学的作用。
临床治疗干眼症最理想方法是能够彻底去除病因，使损害的眼泪腺、睑板腺和结膜杯状细胞等分泌功能恢复正常，但由于引起干眼症病因复杂，一般难以完全去除，被损害的分泌功能往往也难以逆转。因此，就需要对干眼症患者泪液分泌不足进行直接补充，即替代治疗。
目前替代泪液的制剂多为液体和凝胶，称之为人工泪液，其大多以补充水分为主，其成分包含纤维素衍生物、多元醇、聚乙烯醇、透明质酸等，这些高分子聚合物均有较好的亲水性能。补充脂质的人工泪液较少，而补充黏蛋白的人工泪液尚没有问世。由于现有的人工泪液仅能就水缺乏或脂质缺乏实现补充，这就导致目前的替代治疗仅对水缺乏型或脂质缺乏型的部分患者或轻症患者能够取得良好的治疗效果，还有相当一部分黏蛋白缺乏型和混合型的重症患者，存在着疗效差，效率低，需要频繁给药的问题。
患者泪膜缺乏成分不能得到完全补充，泪膜结构难以维持正常的生理状态，稳定性下降，是目前干眼症治疗的主要缺陷，是临床干眼症治疗疗效差，效率低主要原因。
有鉴于此，急需对现有技术中人工泪液的成分进行改进，以提高、提高干眼症的治疗效果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有人工泪液不能完全补充干眼症患者眼表缺乏的成分、导致干眼症治疗效果差的问题。本发明所采取的策略是对干眼症患者眼表缺乏的成分充足补给，实现一次用药，全成分补给，不仅提高了治疗效果，而且还减少了给药频率，提高了治疗效率。
具体的，本发明所采用的技术方案如下：
一种干眼症治疗制剂，包括质量百分含量如下的组分：玻璃酸钠0.0～1.0％，黏蛋白1.0～10.0％，丙三醇1.0～2.0％，油脂1.0～10.0％，乳化剂0～1.8％，基质42.0～95.0％。
在上述方案中，优选的，所述油脂为大豆卵磷脂、辛酸/癸酸甘油三酯、中链甘油三酯中的任意一种或多种任意比例的混合物。
在上述方案中，优选的，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇十五羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇中的任意一种或多种任意比例的混合物。
在上述方案中，优选的，所述干眼症治疗制剂的pH值为6.5～7.8，渗透压为1.0～1.2。
在上述方案中，优选的，所述干眼症治疗制剂的剂型为单剂量滴眼液，基质为注射水。
在上述方案中，优选的，所述干眼症治疗制剂的剂型为眼用凝胶或眼膏剂，基质为眼用凝胶基质或眼膏基质。
在上述方案中，优选的，所述干眼症治疗制剂还包括抗炎成分或降眼压药，所述抗炎成分包括但不限于非甾体类抗炎药或甾体类抗炎药，所述降眼压药包括但不限于拉坦前列素。
一种干眼症治疗制剂的制备方法，包括以下步骤：
称取黏蛋白加入注射用水搅拌溶解，经0.22um微孔滤膜过滤除菌，得到黏蛋白溶液；
取玻璃酸钠、丙三醇与油脂混合，在乳化剂水溶液中剪切乳化，然后在高压均质机中均质，获得乳化溶液；
将乳化溶液与基质充分混合，调节溶液的pH至6.5～7.8之间，并进行高压灭菌获得无菌中间产品；
将无菌中间产品与黏蛋白溶液混合，在无菌条件下封装获得制剂成品。
在上述方案中，优选的，所述剪切速率为500-1000rpm，乳化时间为10min，所述高压均质机的一级阀压力为400-800bar，均质时间5-10min。
在上述方案中，优选的，所述黏蛋白溶解温度为30～50℃。
本发明提供的干眼症治疗制剂，添加了黏蛋白和油脂，对患者泪膜缺乏成分进行完全补充，以使泪膜结构维持其正常的生理状态。制剂中还添加玻璃酸钠、甘油等组分，以提高制剂的亲水能力和润滑能力，在缓解干眼症的疼痛、烧灼感、异物感等临床症状的同时，对眼部及泪膜起到良好的保湿和润滑作用，延长泪膜破裂时间，提高泪膜的稳定性。
本发明，通过对干眼症患者眼表缺乏的成分进行充足补给，提高了治疗效果。制成的新人工泪液，配方合理，制作的剂型包括滴眼液、眼膏和眼用凝胶等，适宜临床使用，不仅保障了眼表泪液量充足，而且纠正了泪液质或动力学异常，使泪膜能够尽快恢复正常的生理结构，稳定性提高，发挥其正常生理机能，迅速缓解干涩等症状，并避免和减轻眼表损害，能够实现一次用药，全成分补给，给药次数少，提高了治疗效率，无刺激，舒适度好。
具体实施方式
本发明提供了一种干眼症治疗制剂。下面结合具体实施方式对本发明做出详细说明。
本发明提供的一种干眼症治疗制剂，包括质量百分含量如下的组分：玻璃酸钠0.0～1.0％，黏蛋白1.0～10.0％，丙三醇1.0～2.0％，油脂1.0～10.0％，乳化剂0～1.8％，基质42.0～95.0％。
在上述方案中，优选的，所述油脂为大豆卵磷脂、辛酸/癸酸甘油三酯、中链甘油三酯中的任意一种或多种任意比例的混合物。
在上述方案中，优选的，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇十五羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇中的任意一种或多种任意比例的混合物。
在上述方案中，优选的，所述干眼症治疗制剂的pH值为6.5～7.8，渗透压为1.0～1.2。
在上述方案中，优选的，所述干眼症治疗制剂的剂型为单剂量滴眼液，制剂基质为注射水。
在上述方案中，优选的，所述干眼症治疗制剂的剂型为眼用凝胶或眼膏剂，制剂基质为眼用凝胶基质或眼膏基质。
在上述方案中，优选的，所述干眼症治疗制剂还包括抗炎成分或降眼压药，所述抗炎成分包括但不限于非甾体类抗炎药或甾体类抗炎药，所述降眼压药包括但不限于拉坦前列素。
一种干眼症治疗制剂的制备方法，包括以下步骤：
称取黏蛋白加入注射用水搅拌溶解，经0.22um微孔滤膜过滤除菌，得到黏蛋白溶液；
取玻璃酸钠、丙三醇与油脂混合，在乳化剂水溶解中剪切乳化，然后在高压均质机中均质，获得乳化溶液；
将乳化溶液与制剂基质融合，调节溶液的pH至6.5～7.8之间，并进行高压灭菌获得无菌中间产品；
将无菌中间产品与黏蛋白溶液混合，在无菌条件下封装获得制剂成品。
在上述方案中，优选的，所述剪切速率为500-1000rpm，乳化时间为10min。
在上述方案中，优选的，所述高压均质机的一级阀压力为400-800bar，均质时间5-10min。
在上述方案中，优选的，所述黏蛋白溶解温度为30～50℃。
玻璃酸钠又名透明质酸钠，是由N-乙酰葡萄糖醛酸反复交替而形成的一种高分子多糖体生物材料，具有显著的亲水能力和润滑作用，可明显缓解眼干燥症的疼痛、痒、烧灼感、异物感等临床症状，明显延长泪膜破裂时间，与角膜表面和泪膜发生作用，对泪膜起稳定作用，从而可对眼部产生湿润和润滑作用，消除眼部的不适症状，应用于眼用制剂时可起到良好的效果。
丙三醇，又名甘油，无色、无臭、味甜，外观呈澄明黏稠液态，是一种有机物，能从空气中吸收潮气，具有良好的保湿效果，可有效延缓泪膜破裂，提高泪膜的稳定性。
黏蛋白作为泪液中不可或缺的成分之一，黏蛋白可在浓度为0.5～1％时形成凝胶状态，在眼表起到保护和润滑作用。
油脂可对脂质层进行补充，以防止水样的泪液直接与空气接触而减少蒸发。
下面结合具体实施例对本发明做出详细说明。
具体实施例1
Figure BDA0003089427490000061
制备方法：a.称取黏蛋白并加入注射用水100ml，在温度为30～50℃的条件下搅拌溶解，经0.22um微孔滤膜过滤除菌后，得到黏蛋白溶液；
b.取丙三醇、玻璃酸钠与大豆卵磷脂混合，加入泊洛沙姆188乳化剂的水溶液，利用高压均质机剪切乳化，其中，剪切速率为500～1000rpm，乳化时间为10min；调节高压均质机的一级阀压力为400～800bar，均质5～10min，得到分散均一的乳化溶液；
c.高压均质结束后调节乳化溶液的pH至6.5～7.8之间，置于121℃高压灭菌20分钟；
d.将黏蛋白溶液均匀分散到上述溶液中，用注射用水定容至1000ml，并于无菌条件下封装即得单剂量滴眼液。
具体实施例2
Figure BDA0003089427490000071
制备方法：a.称取黏蛋白并加入注射用水100ml，在温度为30～50℃的条件下搅拌溶解，经0.22um微孔滤膜过滤除菌，得到黏蛋白溶液；
b.取丙三醇、玻璃酸钠与辛酸/癸酸甘油三酯混合，加入泊洛沙姆188乳化剂的水溶液，在剪切速率为500～1000rpm的条件下剪切乳化10min；调节高压均质机的一级阀压力至400～800bar，均质5～10min，得到分散均一的乳化溶液；
c.高压均质结束后调节乳化溶液的pH至6.5～7.8之间，置于121℃高压灭菌20分钟；
d.将黏蛋白溶液均匀分散到上述溶液中，用注射用水定容至1000ml，于无菌条件下封装即得单剂量滴眼液。
具体实施例3
物料组成 处方配比 处方配比1 处方配比2
黏蛋白 50.0～100.0g 50.0g 100.0g
大豆卵磷脂 20.0～50.0g 20.0g 50.0g
卡波姆 150.0～300.0g 300.0g 172.0g
氢氧化钠 20.0～50.0g 20.0g 50.0g
乳化剂 10.0～18.0g 10.0g 18.0g
丙三醇 10.0～20.0g 10.0g 20.0g
制备方法：a.称取黏蛋白并加入注射用水200ml，在温度为30～50℃的条件下搅拌溶解，经0.22um微孔滤膜过滤除菌，得到黏蛋白溶液；
b.取丙三醇与大豆卵磷脂混合，加入泊洛沙姆188乳化剂的水溶液，在剪切速率为500～1000rpm的条件下剪切乳化10min；调节高压均质机的一级阀压力至400～800bar，均质5～10min，得到分散均一的乳化溶液；
c.将乳化溶液与卡波姆和氢氧化钠按比例搅拌混合，置于121℃高压灭菌20分钟，获得无菌中间产品；
d.将黏蛋白溶液加入到上述无菌中间产品中，充分混合，调节溶液pH至6.5～7.8之间，于无菌条件下封装即得眼用凝胶。
卡波姆为季戊四醇等与丙烯酸交联得到的丙烯酸交联树脂，是一类非常重要的流变调节剂。中和后的卡波姆是优秀的凝胶基质，有增稠、悬浮等重要用途，工艺简单，稳定性好，可用于泪液的替代物治疗干眼症，是理想的眼部凝胶基质。
具体实施例4
物料组成 处方配比 处方配比1 处方配比2
黏蛋白 20.0～50.0g 20.0g 50.0g
中链甘油三酯 50.0～100.0g 50.0g 100.0g
凡士林 300.0～550.0g 550.0g 310.0g
羊毛脂 100.0～200.0g 100.0g 200.0g
液体石蜡 50.0～100.0g 50.0g 100.0g
丙三醇 10.0～20.0g 10.0g 20.0g
制备方法：a.称取黏蛋白、丙三醇、pH调节剂于40～75℃下混合均匀，经0.22um微孔滤膜过滤除菌，得到含黏蛋白水溶液；
b.取处方量的凡士林、羊毛脂、中链甘油三酯于75℃下加热溶解，加入液状石蜡混匀，作为眼膏基质，并置于121℃高压灭菌20分钟；
c.在40～75℃、500～1000rpm的机械搅拌下，将黏蛋白水溶液全部加入眼膏基质中，充分混合，于无菌条件下分装即得眼膏剂。
眼膏剂采用凡士林、羊毛脂、液体石蜡作为眼膏基质。眼膏剂在结膜囊内滞留时间长，延长治疗作用，减少了用药次数，提高患者依从性。同时眼膏剂还能减轻眼睑对眼球的摩擦，有助于角膜损伤的愈合，是眼科常用的剂型之一。
具体实施例5
Figure BDA0003089427490000091
制备方法：a.称取黏蛋白并加入注射用水100ml，在温度为30～50℃的条件下搅拌溶解，经0.22um微孔滤膜过滤除菌，得到黏蛋白溶液；
b.取处方量的地塞米松磷酸钠、玻璃酸钠、丙三醇与大豆卵磷脂混合，加入泊洛沙姆188乳化剂的水溶液，在剪切速率为500～1000rpm的条件下剪切乳化10min；然后调节高压均质机的一级阀压力至400～800bar，均质5～10min，得到分散均一的乳化溶液；
c.高压均质结束后调节乳化溶液的pH至6.5～7.8之间，置于121℃高压灭菌20分钟；
d.将黏蛋白溶液均匀分散到上述溶液中，用注射用水定容至1000ml，于无菌条件下封装即得单剂量滴眼液。
地塞米松磷酸钠是一种肾上腺皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，可减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。能够抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体酶的释放以及炎症化学中介物的合成和释放，可用于眼部发炎症状等的治疗。
具体实施例6
Figure BDA0003089427490000101
制备方法：a.称取黏蛋白并加入注射用水100ml，在温度为30～50℃的条件下搅拌溶解后，经0.22um微孔滤膜过滤除菌，得到黏蛋白溶液；
b.取处方量的拉坦前列素、玻璃酸钠、丙三醇与大豆卵磷脂混合，加入泊洛沙姆188乳化剂的水溶液，在剪切速度为500～1000rpm的条件下剪切乳化10min；调节高压均质机的一级阀压力至400～800bar，均质5～10min，得到分散均一的乳化溶液；
c.高压均质结束后调节乳化溶液的pH至6.5～7.8之间，置于121℃高压灭菌20分钟；
d.将黏蛋白溶液均匀分散到上述溶液中，用注射用水定容至1000ml，于无菌条件下封装即得单剂量滴眼液。
拉坦前列素是一种新型苯基替代的丙基酯前列素F2a，为选择性F2a受体激动剂。它是一种无活性但能迅速渗透到角膜里的物质，在角膜和血浆中可水解为具有活性的游离酸。它能增加房水通过眼角素层的流出量，用药量小，但促进房水充出量大，药液能渗透到眼球上睫脉络膜上层，具有良好降眼压效果，还可使青光眼患者通常会堵塞的眼球小梁筛网结构通畅。可用于开角型青光眼以及用其他药物难以治疗或耐受的眼压过高患者的局部治疗。
与现有技术相比，本发明提供的干眼症治疗制剂，通过向患者补充组成泪膜物质的全部组分，弥补患者因病理原因所导致的泪膜成分缺乏，在患者眼表快速形成稳定的泪膜结构，发挥其正常的生理机能，迅速、持续缓解眼部干涩等症状，避免患者眼表损害。本发明，通过纠正泪液质或动力学异常，使泪膜尽快恢复正常的生理结构，实现干眼症状的快速缓解，避免和减轻眼表损害，不仅针对轻症患者具有良好的效果，对于重症患者，也存在持续的疗效，大大降低了治疗过程中的给药次数，具有无刺激性、舒适度高的优点。
本发明并不局限于上述最佳实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下做出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.根据权利要求1所述的干眼症治疗制剂，其特征在于，包括质量百分含量如下的组分：玻璃酸钠0.0～1.0％，黏蛋白1.0～10.0％，丙三醇1.0～2.0％，油脂1.0～10.0％，乳化剂0～1.8％，基质42.0～95.0％。
2.根据权利要求1所述的干眼症治疗制剂，其特征在于，所述油脂为大豆卵磷脂、辛酸/癸酸甘油三酯、中链甘油三酯中的任意一种或多种任意比例的混合物。
3.根据权利要求1所述的干眼症治疗制剂，其特征在于，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇十五羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇中的任意一种或多种任意比例的混合物。
4.根据权利要求1所述的干眼症治疗制剂，其特征在于，所述干眼症治疗制剂的pH值为6.5～7.8，渗透压为1.0～1.2。
5.根据权利要求1所述的干眼症治疗制剂，其特征在于，所述干眼症治疗制剂的剂型为单剂量滴眼液，基质为注射水。
6.根据权利要求1所述的干眼症治疗制剂，其特征在于，所述干眼症治疗制剂的剂型为眼用凝胶或眼膏剂，基质为眼用凝胶基质或眼膏基质。
7.根据权利要求1所述的干眼症治疗制剂，其特征在于，所述干眼症治疗制剂还包括抗炎成分或降眼压药，所述抗炎成分包括但不限于非甾体类抗炎药或甾体类抗炎药，所述降眼压药包括但不限于拉坦前列素。
8.一种干眼症治疗制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
称取黏蛋白加入注射用水搅拌溶解，经0.22um微孔滤膜过滤除菌，得到黏蛋白溶液；
取玻璃酸钠、丙三醇与油脂混合，在乳化剂水溶液中剪切乳化，然后在高压均质机中均质，获得乳化溶液；
将乳化溶液与基质充分混合，调节溶液的pH至6.5～7.8之间，并进行高压灭菌获得无菌中间产品；
将无菌中间产品与黏蛋白溶液混合，在无菌条件下封装获得制剂成品。
9.根据权利要求8所述的干眼症治疗制剂的制备方法，其特征在于，所述剪切速率为500-1000rpm，乳化时间为10min，所述高压均质机的一级阀压力为400-800bar，均质时间5-10min。
10.根据权利要求8所述的干眼症治疗制剂的制备方法，其特征在于，所述黏蛋白溶解温度为30～50℃。
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