CN109996538B - 眼科用组合物和其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种使泪液油层稳定、外观澄明的眼科用组合物。一种眼科用组合物,其中含有(A)液体石蜡和(B)非离子表面活性剂,(A)成分与(B‑1)聚氧乙烯蓖麻油(B‑2)聚氧乙烯氢化蓖麻油(B‑3)(B‑1)和(B‑2)以外的非离子表面活性剂的混合质量比为0.5≦((B‑1)+(B‑2)+(B‑3))/(A)、((B‑1)/0.75+(B‑2)/2+(B‑3)/0.05)/(A)≦10.0。
Description
技术领域
本发明涉及含有液体石蜡的眼科用组合物和其制造方法。
背景技术
泪液油层是维持眼睛的功能以防止眼泪的水分的蒸发、除去异物所不可或缺的物质,为了充分地达到其效果,就需要在眼睛表面稳定。该泪液油层由睑板腺分泌的脂质(睑脂)构成,主要成分为蜡酯、胆固醇酯、磷脂等。另一方面,随着年龄增加、激素变化,这些成分中饱和脂质的比例增加,影响泪液油层的稳定,泪液水层的蒸发亢进,也是诱发干眼症症状的原因。进一步地,也可以说与眼疲劳有很深的关系。已知尤其是,睑板腺功能不全,使脂质过度饱和化,引起上述症状恶化。与此相对地,报告指出,通过向泪液油层供给含卵磷脂的眼科用组合物,从而使泪液油层均匀化(专利文献1:日本特开2007-211007号公报)。但是,这些的泪液油层稳定效果不充分。
现有技术文献
专利文献
【专利文献1】日本特开2007-211007号公报
发明内容
发明要解决的课题
本发明鉴于上述情况,目的在于提供一种使泪液油层稳定,外观澄明的眼科用组合物和其制造方法。
解决课题的手段
本发明人为了上述目的,深入研究,结果发现,液体石蜡可以使年龄增加或激素变化、睑板腺功能不全等引起的饱和脂质增加的泪液油层稳定。
另一方面,存在下述这样的外观稳定性上的课题:含有液体石蜡的眼科用组合物的组合物外观难以变澄明,数小时后乳化分层。从容易进行异物试验的角度考虑,眼科用组合物优选为澄明的,需要外观上稳定。与此相对地,混合使液体石蜡可溶化的量的表面活性剂时,虽然可以使其澄明化、外观稳定,但是存在以下新的课题:由于大量的表面活性剂而使得可溶化的液体石蜡难以转移入泪液油层中,失去了使泪液油层稳定的效果。于是,以下述眼科用组合物为目标进行深入研究:为了使液体石蜡易于转移入泪液油层中,滴眼后,通过泪液稀释使液体石蜡和表面活性剂分离,促进液体石蜡之间的聚集而游离在水面。其结果发现:通过使作为表面活性剂的非离子表面活性剂的混合量相对于液体石蜡在特定比率以下,从而可以实现上述眼科用组合物,可以维持泪液油层稳定效果。此外,发现:通过使非离子表面活性剂的总混合量相对于液体石蜡为特定比率以上,从而提高澄明性、外观稳定性。
因此,本发明提供下述发明。
[1].一种眼科用组合物,其中,含有(A)液体石蜡和(B)非离子表面活性剂,(A)成分与
(B-1)聚氧乙烯蓖麻油
(B-2)聚氧乙烯氢化蓖麻油
(B-3)(B-1)和(B-2)以外的非离子表面活性剂的混合质量比为
0.5≦((B-1)+(B-2)+(B-3))/(A)、
((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.2)/(A)≦10.0。
[2].根据[1]记载的眼科用组合物,其中,(B)非离子表面活性剂包含选自(B-1)聚氧乙烯蓖麻油和(B-2)聚氧乙烯氢化蓖麻油中的1种以上。
[3].根据[1]或[2]记载的眼科用组合物,其中,还含有(C)类萜(terpenoid)。
[4].一种制造[1]~[3]中任一项所述的眼科用组合物的方法,其中,包含基于高压乳化的微细化工程。
发明效果
本发明可以提供,通过泪液稀释从而使液体石蜡转移入泪液油层中以稳定泪液油层,外观澄明的眼科用组合物和其制造方法。
具体实施方式
[(A)成分]
(A)液体石蜡
液体石蜡是对于饱和脂质增加的不稳定的泪液油层,泪液油层稳定效果高的成分。液体石蜡是极性比甘油三酯构成的植物油、烃中碳链长度短的鲨烷等低的油分。此外,液体石蜡是由原油得到的烃类的混合物,在常温下为液体。例如,可以通过下述方法制造:将原油的常压蒸馏残油作为原料进行减压蒸馏、溶剂脱沥青处理,之后进行溶剂纯化法或氢化分解法处理的方法等。本发明所使用的液体石蜡无特别限制,可以1种单独使用或适当组合2种以上使用。具体地,烃的碳链长度无特别限制,但适宜使用15~45碳链长度的烃。此外,烃中有无双键也无特别限制,但适宜使用包含较多饱和烃的烃。进一步地,作为烃的结构,包含直链、支链和环状结构中的任一种即可,任一种比重的液体石蜡均可以使用。尤其适宜为日本药局方中收录的液体石蜡和轻质液体石蜡等。另外,可以含有适当类型的生育酚作为稳定剂。
液体石蜡的粘度与其分子量相关,优选按照第十六改正日本药局方第1法(37.8℃)的测定方法测得的粘度为30~100mm2/s的液体石蜡,更优选粘度为37~88mm2/s,进一步优选粘度为74~88mm2/s。也可以混合上述粘度范围内的2种以上的液体石蜡。通过使粘度在30mm2/s以上,更加可以得到泪液油层稳定效果,通过使其在100mm2/s以下,提高组合物的澄明性(透过率)的同时,可以更加减轻液体石蜡特有的眼刺激。
(A)成分的混合量优选为组合物中的0.001~25.0W/V%(质量/容积%,g/100mL,以下相同),更优选0.001~2.5W/V%,进一步优选0.001~1.0W/V%,特别优选0.01~0.5W/V%,最优选0.05~0.25W/V%。通过使该混合量在0.001W/V%以上,更加可以得到泪液油层稳定效果,通过使该混合量在25.0W/V%以下,可以更加提高组合物的澄明性,同时可以更加减轻液体石蜡特有的眼刺激。
[(B)成分]
(B)非离子表面活性剂
含有(A)液体石蜡的眼科用组合物具有如上所述的组合物的澄明性、外观稳定性上的课题,虽然通过表面活性剂的混合可以解决课题,但是大量的表面活性剂使得可溶化后的液体石蜡失去了泪液油层稳定效果。通过使非离子表面活性剂中(B-1)聚氧乙烯蓖麻油、(B-2)聚氧乙烯氢化蓖麻油和(B-3)(B-1)和(B-2)以外的非离子表面活性剂的混合质量比,满足0.5≦((B-1)+(B-2)+(B-3))/(A)、((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.2)/(A)≦10.0,从而组合物的外观澄明,同时,通过泪液稀释使液体石蜡与非离子表面活性剂分离,促进液体石蜡之间的聚集,促进游离在水面,可以发挥泪液油层稳定效果。即使以比较高的浓度混合上述(B-1)成分和(B-2)成分,也可以维持泪液油层稳定效果,因此,从有利于组合物的澄明性的角度考虑,优选混合1种以上。进一步地,从组合物的澄明性、外观稳定性的角度考虑,更优选混合2种以上非离子表面活性剂。此外,对于HLB,由于担心影响泪液油层稳定效果,因此,优选使用HLB10以上的非离子表面活性剂,更优选12.8以上,进一步优选13以上。
(B-1)聚氧乙烯蓖麻油
聚氧乙烯蓖麻油(POE蓖麻油)是在蓖麻油上加成聚合氧化乙烯而得的化合物,已知有氧化乙烯的平均加成摩尔数不同的一些种类。关于聚氧乙烯蓖麻油中的氧化乙烯的平均加成摩尔数,无特别限定,可例示3~60摩尔。具体地可列举聚氧乙烯蓖麻油3(数值为氧化乙烯的平均加成摩尔数,以下相同),聚氧乙烯蓖麻油10、聚氧乙烯蓖麻油20、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯蓖麻油40、聚氧乙烯蓖麻油50、聚氧乙烯蓖麻油60等。这些聚氧乙烯蓖麻油,可以1种单独使用或适当组合2种以上使用。从泪液油层稳定效果的角度考虑,优选使用聚氧乙烯蓖麻油35。
(B-1)成分的混合量只要满足上述比率就无特别限定,优选为组合物中的0.0005~25.0W/V%,更优选0.0005~20.0W/V%,进一步优选0.001~10.0W/V%,特别优选0.0025~6.0W/V%。从泪液油层稳定效果的角度考虑优选5.0W/V%以下,更优选2.5W/V%以下,进一步优选1.0W/V%以下。
(B-2)聚氧乙烯氢化蓖麻油
聚氧乙烯氢化蓖麻油(POE氢化蓖麻油)是在氢化蓖麻油上加成聚合氧化乙烯而得的化合物,已知氧化乙烯的平均加成摩尔数不同的一些种类。关于聚氧乙烯氢化蓖麻油中的氧化乙烯的平均加成摩尔数,无特别限定,可例示5~100摩尔。具体地可列举聚氧乙烯氢化蓖麻油5(该数值为氧化乙烯的平均加成摩尔数,以下相同)、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油20、聚氧乙烯氢化蓖麻油30、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油80、聚氧乙烯氢化蓖麻油100等。这些聚氧乙烯氢化蓖麻油可以1种单独使用或适当组合2种以上使用。从泪液油层稳定效果的角度考虑,优选使用聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油60。
只要满足上述比率,(B-2)成分的混合量就无特别限定,优选为组合物中的0.0005~20.0W/V%,更优选0.0010~10.0W/V%,进一步优选0.0025~6.0W/V%。从泪液油层稳定效果的角度考虑优选5.0W/V%以下,更优选2.5W/V%以下,进一步优选1.0W/V%以下。
(B-3)(B-1)和(B-2)以外的非离子表面活性剂
可列举聚山梨醇酯80(单油酸聚氧乙烯(20)脱水山梨醇)(“()”内数值为氧化乙烯的平均加成摩尔数,以下相同)为代表的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(POE脱水山梨醇脂肪酸酯);泊洛沙姆所代表聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(POEPOP二醇);聚乙二醇单硬脂酸酯(4)、聚乙二醇单硬脂酸酯(10)、聚乙二醇单硬脂酸酯(40)、聚乙二醇单硬脂酸酯(100)为代表的聚乙二醇单硬脂酸酯等,它们可以1种单独使用或适当组合2种以上使用。但是,难以从表面脱离的卵磷脂、氢化卵磷脂;磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油等磷脂类等因泪液稀释而不与液体石蜡分离,使得液体石蜡难以转移入泪液油层,因此,优选实质上不含这些磷脂类。
混合(B-3)成分时,(B-3)成分的混合量只要满足下述比率就无特别限定,从泪液油层稳定效果的角度考虑,该混合量优选为组合物中的1.0W/V%以下,更优选0.5W/V%以下,进一步优选0.4W/V%以下。
(B)成分的混合下限可以由((B-1)+(B-2)+(B-3))/(A)规定,是0.5≦((B-1)+(B-2)+(B-3))/(A),更优选1.0以上,进一步优选2.5以上。小于混合下限时,组合物的澄明性差。另外,((B-1)+(B-2)+(B-3))/(A)的上限无特别限定,通常为20以下。另一方面,混合上限可以由((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.2)/(A)规定,是((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.2)/(A)≦10.0,更优选8.0以下,进一步优选3.3以下。另外,((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.2)/(A)的下限值无特别限定,通常为0.25以上。
“((B-1)+(B-2)+(B-3))/(A)”是规定(B)非离子表面活性剂相对于(A)成分的量的公式。((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.2)/(A)是规定得到本发明的效果的(B-1)、(B-2)、(B-3)的量的公式。它们因(B)成分的种类的不同而不同。例如,(A)成分1.0W/V%的情况下,单独使用(B-1)时,其用量需要0.5W/V%以上、7.5W/V%以下,单独使用(B-2)时,其用量需要0.5W/V%以上、20.0W/V%以下,单独使用(B-3)时,其用量需要0.5W/V%以上、2.0W/V%以下。多种组成的情况下,大量混合(B-3)时,作为总非离子表面活性剂混合浓度,只能以少量混合,这从组合物的澄明性、稳定性的角度考虑为不利,故也可以规定为((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.05)/(A)。另外,上述比率为W/V%比,但其为与质量比相同的值。
另外,以苯扎氯胺、苄索氯铵为代表的阳离子性表面活性剂;以月桂基硫酸钠、山梨酸或其盐为代表的阴离子性表面活性剂;以十二烷基二甲基氧化胺为代表的两性表面活性剂因阻碍泪液稀释引起的液体石蜡与表面活性剂的分离,使得液体石蜡难以转移入泪液油层,因此优选为组合物中的0.1W/V%以下,更优选0.01W/V%以下,进一步优选实质上不含。
[(C)成分]
本发明的眼科用组合物进一步可以含有类萜。由于(C)类萜的混合,组合物的泪液稀释引起的液体石蜡在水面的游离性提高等,可以调节游离性,可以提高泪液油层稳定效果。本发明中的类萜是指具有以异戊二烯单元为构成单元的结构的化合物,可列举例如萜烯烃、萜烯醇、萜烯醛、萜烯酮等。此外,根据碳原子数分,有单萜、倍半萜、二萜、三萜、四萜。具体地可列举薄荷脑、薄荷酮、樟脑、冰片、龙脑、香叶醇、桉叶素、芳樟醇、香橼醇和柠檬烯等单萜;视黄醇和视黄醛等二萜;类胡萝卜素等四萜等。其中,优选使用单萜。这些类萜可以使用d体、l体或dl体中的任一种。其中,优选薄荷脑、薄荷酮、樟脑、冰片、香叶醇、桉叶脑、芳樟醇,更优选薄荷脑、樟脑、冰片、香叶醇、桉叶脑、芳樟醇。另外,本发明中,作为类萜,也可以使用含有上述化合物的精油。作为此类精油,可列举例如桉叶油、佛手柑油、茴香油、玫瑰油、薄荷油、胡椒薄荷油(peppermint oil)、留兰香油和龙脑香科植物的精油、迷迭香油、薰衣草油等。从泪液油层稳定效果提高的角度考虑,优选佛手柑油、桉叶油。
(C)成分的混合量为组合物中的0.0001~0.2W/V%,可以根据(C)成分的种类、(B)成分等其他混合成分和其混合量等适当选择。优选0.001~0.1W/V%。在该混合浓度范围内,无论其他混合成分的种类、混合量如何,(C)类萜类析出的可能都少。此外,从泪液油层稳定效果的角度考虑,进一步优选0.005W/V%以上,从降低刺激感的角度考虑,进一步优选0.075W/V%以下。
[其他成分]
在不损害本发明的效果的范围内,本发明的组合物中可以适量混合其他成分。作为其他成分,可列举液体石蜡以外的油成分、防腐剂、糖类、缓冲剂、pH调节剂、等张剂、稳定剂、多元醇、增稠剂、药物等。这些成分可以1种单独使用或适当混合2种以上使用。下述所示成分的混合量,为混合时的优选范围,是在组合物中的量。
作为液体石蜡以外的油成分,可列举蓖麻油、大豆油、橄榄油、芝麻油、玉米油、椰油、杏仁油、中链脂肪酸甘油三酯、乙酸-d-α-生育酚、视黄醇棕榈酸酯、白凡士林、纯化羊毛脂、胆固醇、混合生育酚等。液体石蜡以外的油成分的混合量优选0.001~1.0W/V%,更优选0.001~0.5W/V%,最优选0.001~0.25W/V%。
防腐剂中,作为具有烷基链、苯环等疏水部的防腐剂,可列举乙基汞硫代水杨酸钠、苯乙醇、烷基氨基乙基甘氨酸、氯己定葡萄糖酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯等,为了使液体石蜡难以转移入泪液油层,优选为组合物中的0.1W/V%以下,更优选实质上不含。
作为糖类,可列举葡萄糖、环糊精、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇等。另外,它们可以为d体、l体或dl体中的任一种。糖类的混合量优选为组合物中的0.001~5.0W/V%,更优选0.001~1W/V%,进一步优选0.001~0.1W/V%。
作为缓冲剂,可列举例如柠檬酸、柠檬酸钠、硼酸、硼砂、磷酸、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、冰醋酸、氨丁三醇、碳酸氢钠等。缓冲剂的混合量优选为组合物中的0.001~5.0W/V%,更优选0.001~2W/V%,进一步优选0.001~1W/V%。
作为pH调节剂,可列举无机酸剂或无机碱剂。例如,作为无机酸剂,可列举(稀)盐酸。作为无机碱剂,可列举氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。组合物的pH可以为3.5~13.0,从更加改善泪液油层不稳定引起的诸多症状的角度考虑,优选3.5~8.0,更优选5.5~8.0。另外,pH的测定在25℃下用pH剂(HM-25R,DKK-TOA CORPORATION)进行。
作为等张剂,可列举例如氯化钠、氯化钾、氯化钙、碳酸氢钠、碳酸钠、干燥碳酸钠、硫酸镁、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等。从更加改善泪液油层不稳定引起的诸多症状的角度考虑,优选混合氯化钠和氯化钾中的至少1种以上,使等张化。从更加改善泪液油层不稳定引起的诸多症状的的角度考虑,组合物对于生理盐水渗透压比优选0.60~2.00,更优选0.60~1.55,最优选0.83~1.20。另外,在25℃下使用自动渗透压计(A2O,AdvancedInstruments公司)进行渗透压的测定。
作为稳定剂,可列举例如乙二胺四乙酸钠、环糊精、亚硫酸盐、二丁基羟基甲苯等。稳定剂的混合量优选为组合物中的0.001~5.0W/V%,更优选0.001~1W/V%,进一步优选0.001~0.1W/V%。由于会阻碍泪液稀释引起的液体石蜡和表面活性剂的分离,使液体石蜡难以转移入泪液油层,故更优选实质上不含二丁基羟基甲苯。
作为多元醇,可列举甘油、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇等。混合多元醇时,多元醇的混合量优选为组合物中的0.001~5.0W/V%,更优选0.001~1W/V%,进一步优选0.001~0.1W/V%。
作为增稠剂,可列举例如聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、透明质酸钠、硫酸软骨素钠、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物等。混合增稠剂时,其混合量优选为组合物中的0.001~5.0W/V%,更优选0.001~1W/V%,进一步优选0.001~0.1W/V%。
作为药物(药学上的有效成分),可列举例如充血去除成分(例如肾上腺素、盐酸肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸四氢唑啉、盐酸萘甲唑啉、硝酸萘甲唑啉、盐酸去氧肾上腺素、dl-盐酸甲基麻黄碱等)、消炎-收敛剂(例如新斯的明硫酸盐、ε-氨基己酸、尿囊素、盐酸小檗碱水合物、硫酸小檗碱水合物、薁磺酸钠、甘草酸二钾、硫酸锌、乳酸锌、盐酸溶菌酶等)、抗组胺剂(例如盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏等)、水溶性维生素类(黄素腺嘌呤二核苷酸钠、氰钴胺素、盐酸吡哆醇、泛醇、泛酸钙、泛酸钠等)、氨基酸类(例如L-天冬氨酸钾、L-天冬氨酸镁、L-天冬氨酸钾-镁(等量混合物)、氨基乙基磺酸、硫酸软骨素钠等)、磺胺类药物等。混合药物时,药物的含有量可以选择各药物的有效适当量,优选为组合物中的0.001~5.0W/V%,更优选0.001~1W/V%,进一步优选0.001~0.1W/V%。
[制造方法]
本发明的组合物的制造方法无特别限定,例如,将(A)成分等油性成分和(B)成分等表面活性剂成分的混合溶液,与含水性成分的水溶液混合,乳化,调节pH后,用水调节总体积,从而可以得到。各液体的混合方法为一般的方法即可,可以使用波轮、螺旋桨叶片、桨式叶片、涡轮叶片等适当进行,转速无特别限定,优选设定为不激烈地产生泡沫的程度。各液体的混合温度无特别限定,优选为油性成分和表面活性剂成分同时在熔融温度以上,具体地从40~95℃的范围适当选择。更优选地,进一步进行基于高压乳化的微细化工序。从提高组合物的澄明性的角度考虑,高压乳化条件优选高压通过次数多,从提高生产效率的角度考虑,高压乳化条件优选低压通过次数少,注射压优选100~245MPa,更优选150~245MPa,进一步优选200~245MPa。进一步优选施加背压,背压优选1~10MPa,更优选2~5MPa。进一步优选通过次数为1~10次,更优选1~5次。高压乳化时的温度可以从20~90℃的范围适当选择。
此外,将所得到的组合物填充于树脂制容器后,可以进一步地通过包装体密封,封闭上述容器和上述包装体之间形成的空间的不活泼气体,也可以将眼科用组合物填充于树脂制容器,通过包装体与脱氧剂一起密封。
[眼科用组合物]
本发明的组合物优选为“水性眼科用组合物”。本发明中,“水性眼科用组合物”是指媒介为水的眼科用组合物。另外,从容易与泪液混合、防止液体石蜡转移延迟、进一步得到泪液油层稳定效果的角度考虑,水的混合量优选为组合物中的90.0~99.5W/V%,更优选95.0~98.0W/V%。
从容易适用于眼睛的角度考虑,本发明的组合物优选为液体,从容易与泪液混合、防止液体石蜡转移延迟、进一步得到泪液油层稳定效果的角度考虑,25℃下的粘度优选20mPa·s以下,更优选10mPa·s以下,进一步优选5mPa·s以下,特别优选2mPa·s以下。另外,粘度的测定方法使用锥板型粘度计(例如,DV2T,英弘精机株式会社)进行。
从异物混入时容易发现的角度考虑,本发明的组合物优选为澄明。具体地,使用分光光度计(UV-1800,株式会社岛津制作所)测定的波长600nm的透过率优选50~100%,更优选75~100%,进一步优选90~100%。
本发明的组合物中所含有的表面活性剂和液体石蜡的缔合体的中值粒径用粒子径测定装置(ELSZ-200ZS,大塚电子株式会社制)测定,从组合物的澄明性、外观稳定性的角度考虑,优选1~200nm,更优选1~100nm,进一步优选1~60nm,最优选1~40nm。
本发明的组合物可以适宜作为滴眼剂、隐形眼镜用滴眼剂、洗眼剂等使用,从泪液稀释倍率高、更加促进表面活性剂从液体石蜡脱离、有效地进行液体石蜡传递的角度考虑,尤其可以适宜作为作为滴眼剂、隐形眼镜用滴眼剂(隐形眼镜佩戴者用滴眼剂)使用。作为隐形眼镜,为硬性隐形眼镜、软性隐形眼镜等无特别限定。
作为滴眼剂或隐形眼镜用滴眼剂使用时,优选每1次滴眼10~100μL、1~3滴,每1天滴眼1~6次,由于从其眼睛中溢出时有降低泪液油层稳定效果的可能,因此,更优选每1次滴眼10~50μL、1~3滴,每1天滴眼1~6次,进一步优选每1次滴眼10~30μL、1~3滴,每1天滴眼1~6次。作为洗眼剂使用时,优选每1次用3~6mL,每1天洗眼3~6次。
本发明的组合物并非单纯地给泪液油层补给油的组合物、促进油成分从睑板腺产生的组合物,而是使由睑板腺功能不全等引起不稳定的泪液油层稳定的组合物。单纯地促进油成分的产生的组合物的话,饱和脂质增加反而是使症状恶化的因素,仅仅给泪液油层补给油的话,不稳定的泪液油层不能稳定。本发明的组合物作为泪液油层稳定用(泪液油层稳定剂)是有效的,进一步地,作为干眼症症状(眼睛疲劳、视力模糊/不清、干眼、异物感、眼痛、畏光、眼沉重、眼痒、眼睛的不适感、眼分泌物、流泪、充血等)和眼疲劳症状(眼睛疲劳、疲劳感、肩部僵硬、头痛等)的改善用(干眼症症状改善剂)是有效的。尤其是作为由于泪液油层不稳定而产生的干眼症症状和眼疲劳症状的改善用(眼疲劳、视力模糊/不清、干眼或疲劳感改善剂)是有效的。更加有效的症状为眼疲劳、视力模糊/不清、干眼、疲劳感,进一步有效的症状为眼疲劳、视力模糊/不清;最有效的症状为视力模糊/不清。从上述角度考虑,作为睑板腺功能不全患者用、干眼症患者用、眼疲劳患者用、尤其是泪液油层不稳定或睑板腺功能不全引起的干眼症患者用、泪液油层不稳定或睑板腺功能不全引起的眼疲劳患者用,是有用的。另外,由于佩戴隐形眼镜会促进睑板腺功能不全,因此,优选作为隐形眼镜佩戴者用,尤其优选作为软性隐形眼镜佩戴者用。
有效量、给药方法、配制方法等如上述所记载的,例如,作为液体石蜡的量,每1名成人为0.01~1mg,1天分1~6次,对眼睛给药。
【实施例】
以下,通过实施例和比较例具体说明本发明,但是本发明并不限于下述实施例。另外,对于((B-1)+(B-2)+(B-3))/(A)、((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.2)/(A)、((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.05)/(A),该比率为W/V%比,是与质量比相同的值。
[实施例、比较例]
将下述表中各水性成分溶解于90mL水中,在90℃下加热混合15分钟。另外,制备(A)液体石蜡和(B)非离子表面活性剂的预混物,在90℃下加热混合15分钟。接着,将规定量预混物加入上述水溶液中,进一步在90℃下加热混合15分钟。之后,冷却至室温,进行pH调节,加入水至100mL。进一步地,使用高压乳化机(Star Burst Mini,株式会社SIGINOMachine),在注射压200MPa背压3MPa的条件下,进行5次处理,配制滴眼剂。对于所得到的组合物进行下述评价。结果一并记于表中。此外,制造后24小时后,评价在40℃下保存6个月后的外观稳定性,结果,实施例中未见乳液分层等,为外观稳定,但是比较例1、3乳液分层。另外,各实施例的粘度在0.5~2.0mPa·s的范围。
[稀释引起的液体石蜡在水面的游离性试验]
人类泪液据说平均为7μL,用滴眼剂30~60μL滴眼时,滴眼剂被稀释约1.12~1.23倍。本试验中,为了评价组合物的泪液稀释引起的液体石蜡在水面的游离性,使用生理盐水作为模型泪液,观察以稀释倍率约1.2倍稀释时的液体石蜡在水面上的游离。为了容易观察,使用开口部狭窄的容量瓶。具体地,将10mL生理盐水加入50mL容量瓶,进一步,注入组合物直至开口部。另外,使用注入直至开口部时的稀释率为1.2倍的容量瓶,开口部的面积为152mm2。为了观察水面上的液体石蜡,以荧光灯作为光源,使光照于液面,观察液面所浮的油的干涉光,算出油的干涉光的面积占水面的比例,按照以下标准评价。另外,所有的实施例和比较例中,非稀释的情况下不能观察到油的干涉光。
[评价标准]
◎:水面的10%以上部分可以观察到油的干涉光
○:小于水面的10%部分可以观察油的干涉光
×:不能观察到油的干涉光
[泪液油层稳定性试验]
使用干眼症观察装置DR-1(兴和株式会社制)测定泪液油层的BUT(break uptime、破裂时间)从而进行泪液油层稳定性的评价。DR-1是可以测定泪液油层表面和泪液水层的界面反射的光的干渉像的装置。健康眼睛的话,可以观察到均匀的灰色或白色的干渉像,泪液油层崩解时,干渉像消失。给受试者各滴眼30μL滴眼剂,经过10分后,眨眼数次,测定自该眨眼至泪液油层崩解的时间(油层BUT)。选择滴眼前的油层BUT为10秒以下的7名受试者的13只眼。根据7人的13只眼的平均值,按照下述评价标准表示结果。10秒以下的油层BUT在不含液体石蜡的滴眼剂中于一天内、每天间的变动没有超过10秒,改善10秒以上的,作为具有充分的有用性的结果,判定为可。
[评价标准]
◎(优):油层BUT在60秒以上
〇(良):油层BUT在30秒以上且小于60秒
●(可):油层BUT在10秒以上且小于30秒
×(不可):油层BUT小于10秒
[透过率(%)(澄明性)]
使用分光光度计,测定刚刚制造后的滴眼剂在波长600nm下的透过率。
50%以上作为合格。
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
[试验例]
<体外(in vitro)泪液油层稳定性试验>
为了调查各油成分的泪液油层稳定性,在体外评价系中进行评价。作为不稳定的泪液油层模型,制备在从兔子眼睑中提取出的睑脂中以100:3.3:6.7的质量比混合作为饱和脂质的硬脂醇硬脂酸酯和胆固醇硬脂酸酯后的氯仿溶液,使该溶液在聚四氟乙烯制水槽(45cm2)中的生理盐水表面上展开,以达到每单位面积的脂质量为5μg/cm2(平均的眼的每单位面积的脂质量)。进一步地,展开规定浓度的各油的氯仿溶液675μL(每平均的眼的尺寸2cm2为30μL),在37℃下静置15分钟,使氯仿完全挥发,用聚四氟乙烯棒进行10次压缩伸展后,目视观察油层的干涉光,按照以下标准进行泪液油层稳定性的评价。如果泪液中水层未露出则认为存在一定以上的稳定性,因此,判定为可。
[泪液油层稳定性评价]
◎(优):均匀的油层
〇(良):几乎均匀的油层
●(可):有斑点但是水层未露出
×(不可):水层露出
【表11】
在饱和脂质增加的不稳定泪液油层模型中,虽然观察到液体石蜡的稳定效果,但是未观察到蓖麻油、芝麻油、中链脂肪酸甘油三酯、卵磷脂的稳定效果。
上述例子中使用的原料如下所述。另外,除非另有说明,否则表中各成分的量为纯成分换算量。
液体石蜡第十六改正日本药局方第1法(37.8℃)粘度76.6mm2/s(KAYDOL,岛贸易株式会社制)
液体石蜡第十六改正日本药局方第1法(37.8℃)粘度34.8mm2/s(HICALL M-172,KANEDA株式会社制)
聚氧乙烯蓖麻油:聚氧乙烯蓖麻油35,UNIOX C35,日油株式会社制
聚氧乙烯氢化蓖麻油*1:聚氧乙烯氢化蓖麻油60,HCO60,日本SURFACTANT工业株式会社制
聚氧乙烯氢化蓖麻油*2:聚氧乙烯氢化蓖麻油40,HCO40,日本SURFACTANT工业株式会社制
聚乙二醇单硬脂酸酯*3:聚乙二醇单硬脂酸酯(4),MYS4V,日本SURFACTANT工业株式会社制
聚乙二醇单硬脂酸酯*4:聚乙二醇单硬脂酸酯(10),MYS10V,日本SURFACTANT工业株式会社制
聚乙二醇单硬脂酸酯*5:聚乙二醇单硬脂酸酯(40),MYS40MV,日本SURFACTANT工业株式会社制
聚乙二醇单硬脂酸酯*6:聚乙二醇单硬脂酸酯(100),EMALEX8100,日本Emulsion株式会社制
POE脱水山梨醇脂肪酸酯*7:聚山梨醇酯80(单月桂酸聚氧乙烯(20)脱水山梨醇,花王株式会社制
POEPOP二醇(聚氧乙烯(196)-聚氧丙烯(67)嵌段共聚物*8:LutrolF127,BASF日本株式会社制
硼酸:小堺制药株式会社制
氨丁三醇:关东化学株式会社制
乙二胺四乙酸钠水合物:Clewat N,长濑ChemteX株式会社制
氯化钠:富田制药株式会社制
氢氧化钠:和光纯药工业株式会社制
蓖麻油:KANEDA株式会社制
芝麻油:KANEDA株式会社制
中链脂肪酸甘油三酯:NIKKOL TRIESTER F-810,日光化学株式会社制
卵磷脂:卵由来,MP Biomedicals,Inc.制
薄荷脑:l-薄荷脑,鈴木薄荷株式会社制
dl-樟脑:日本精化株式会社制
冰片:d-冰片,柳泽正巳商店株式会社制
香叶醇:高砂香料工业株式会社制
桉叶素:高砂香料工业株式会社制
芳樟醇:高砂香料工业株式会社制
佛手柑油:山本香料株式会社制
桉叶油:小川香料株式会社制
Claims (7)
1.一种眼科用组合物,其特征在于,含有按照第十六改正日本药局方第1法在37.8℃进行的测定方法测得的(A)粘度为74~88mm2/s的液体石蜡和(B)非离子表面活性剂,
(A)成分与
(B-1)聚氧乙烯蓖麻油、
(B-2)聚氧乙烯氢化蓖麻油、
(B-3)除(B-1)和(B-2)以外的非离子表面活性剂的混合质量比满足:
2.0≦((B-1)+(B-2)+(B-3))/(A),且满足:
((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.2)/(A)≦10.0,
(B)非离子表面活性剂包含选自(B-1)聚氧乙烯蓖麻油和(B-2)聚氧乙烯氢化蓖麻油中的1种以上,
(A)成分的添加量为0.01~2.5w/v%,
含(B-1)成分时,(B-1)的添加量为0.0005~20.0w/v%,
所述(B-3)选自聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和聚乙二醇单硬脂酸酯中的1种以上,
但所述眼科用组合物不包括含有(a)维生素A类、(b)眼科用组合物中的添加量为0.005~0.15w/v%、37.8℃下的粘度小于90mm2/s的液体石蜡、(c)非离子表面活性剂、并添加有苯扎氯铵的眼科用组合物。
2.根据权利要求1所述的眼科用组合物,其中,所述眼科用组合物的pH为5.5~13.0。
3.根据权利要求1所述的眼科用组合物,其中,所述组合物还包含(C)类萜。
4.根据权利要求1所述的眼科用组合物,其中,2.5≦((B-1)+(B-2)+(B-3))/(A),眼科用组合物在波长600nm的透过率为90~100%。
5.根据权利要求1所述的眼科用组合物,其中,(B)非离子表面活性剂含有(B-1)聚氧乙烯蓖麻油和(B-2)聚氧乙烯氢化蓖麻油。
6.根据权利要求1所述的眼科用组合物,其中,(A)成分的混合量为0.05~1.0W/V%,((B-1)/0.75+(B-2)/2+(B-3)/0.2))/(A)≦8.0。
7.一种制造权利要求1~6中任一项所述的眼科用组合物的方法,其特征在于,包含基于高压乳化的微细化工序。
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