TWI756317B

TWI756317B - 眼科用組成物

Info

Publication number: TWI756317B
Application number: TW106143040A
Authority: TW
Inventors: 吉田雅貴; 高村裕美
Original assignee: 日商獅子股份有限公司
Priority date: 2016-12-08
Filing date: 2017-12-08
Publication date: 2022-03-01
Also published as: JPWO2018105678A1; JP7047768B2; WO2018105678A1; TW201825146A; KR20190093550A

Abstract

本發明提供一種包含液態石蠟且用於淚液油層穩定化的眼科用組成物。

Description

眼科用組成物

本發明是有關於一種含有液態石蠟的眼科用組成物。

淚液油層防止淚的水分的蒸發、去除異物，因此對維持眼睛的功能來說是必不可少的，為了充分發揮其作用，需要於眼睛表面穩定。該淚液油層包含自瞼腺分泌的脂質(瞼脂)，主要成分為蠟酯(wax ester)、膽固醇酯、磷脂質等。另一方面，該些成分根據年齡增長或激素變化而飽和脂質的比例增加，對淚液油層的穩定化產生影響，加快淚液水層的蒸發，亦成為誘發乾眼症狀的原因。據說，進而亦與眼疲勞有很大關係。尤其，已知關於瞼腺功能不全，脂質的飽和化過度地進行而導致所述症狀惡化。相對於此，報告有藉由對淚液油層供給包含卵磷脂的眼科用組成物而使淚液油層均勻化(專利文獻1：日本專利特開2007-211007號公報)。然而，該些淚液油層穩定化效果並不充分。

[現有技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本專利特開2007-211007號公報

本發明是鑒於所述情況而成者，其目的在於提供一種眼科用組成物，所述眼科用組成物使淚液油層穩定化，且用於乾眼症狀改善、眼疲勞症狀改善、尤其因淚液油層不穩定化或瞼腺功能不全而引起的乾眼症狀的改善、眼疲勞症狀的改善，並可改善眼疲乏、眼模糊．朦朧、眼乾燥或疲勞感。

本發明者等人為了達成所述目的而進行了努力研究，結果發現，液態石蠟使淚液油層穩定化，尤其對因淚液油層不穩定化或瞼腺功能不全而引起的乾眼症狀的改善、眼疲勞症狀的改善、眼疲乏、眼模糊．朦朧、眼乾燥或疲勞感的改善而言具有顯著的效果，從而完成了本發明。

從而，本發明提供眼科用組成物。

[1].一種眼科用組成物，其包含液態石蠟且用於淚液油層穩定化。

[2].一種眼科用組成物，其以包含液態石蠟為特徵，且用於改善因淚液油層不穩定化或瞼腺功能不全而引起的乾眼症狀。

[3].一種眼科用組成物，其以包含液態石蠟為特徵，且用於改善因淚液油層不穩定化或瞼腺功能不全而引起的眼疲勞症狀。

[4].一種眼科用組成物，其以包含液態石蠟為特徵，且用於改善因淚液油層不穩定化或瞼腺功能不全而引起的眼疲乏、眼模糊．朦朧、眼乾燥或疲勞感。

[5].如[1]所述的眼科用組成物，其供瞼腺功能不全患者使用。

[6].如[1]所述的眼科用組成物，其供因淚液油層不穩定化或瞼腺功能不全而引起的乾眼或眼疲勞的患者使用。

[7].如[1]至[6]中任一項所述的眼科用組成物，其進而包含萜類。

根據本發明，可提供一種眼科用組成物，所述眼科用組成物具有淚液油層穩定化效果，尤其對因淚液油層不穩定化或瞼腺功能不全而引起的乾眼症狀的改善、眼疲乏、眼模糊．朦朧、眼乾燥或疲勞感的改善而言具有顯著的效果。

以下，對本發明進行詳細說明。

本發明為包含液態石蠟且用於淚液油層穩定化的眼科用組成物，包含液態石蠟作為有效成分，並將液態石蠟用於淚液油層穩定化用途。

液態石蠟為相對於飽和脂質增加的不穩定的淚液油層而淚液油層穩定化效果高的成分。液態石蠟為與包含三酸甘油酯的植物油或烴中碳鏈長短的角鯊烯(squalene)等相比較而言極性低的油分。另外，液態石蠟為自原油獲得的烴類的混合物，於常溫下為液體。例如，可藉由使原油的常壓蒸餾殘油作為原料來進行減壓蒸餾、溶劑脫瀝青處理，之後進行溶劑純化法處理或氫化分解法處理的方法等來製造液態石蠟。本發明中所使用的液態石蠟並無特別限制，可單獨使用一種或將兩種以上適宜組合而使用。具體而言，烴的碳鏈長並無特別限制，可較佳地使用15~45者。另外，烴的雙鍵的有無並無特別限制，可較佳地使用包含大量的飽和烴者。進而，作為烴的結構，可包含直鏈、分支鏈及環狀結構的任一者，亦可使用任一比重的液態石蠟。尤其，較佳為收錄於日本藥典中的液態石蠟及輕質液態石蠟等。再者，亦可包含適當的類型的生育酚作為穩定劑。

液態石蠟的黏度與其分子量相關，於日本藥典法第十六版第一法(37.8℃)的測定方法中，較佳為黏度30mm²/s~100mm²/s者，更佳為黏度37mm²/s~88mm²/s者，進而佳為74mm²/s~88mm²/s者。亦可混合所述黏度範圍內的兩種以上。藉由將黏度設為30mm²/s以上，可進一步獲得淚液油層穩定化效果，藉由將黏度設為100mm²/s以下，可提高組成物的澄清性(透過率)，同時可進一步減輕液態石蠟特有的眼刺激。

液態石蠟的調配量於組成物中較佳為0.001W/V%(質量/容積%，g/100mL，以下相同)以上且小於100W/V%。於媒介物為水的「水性眼科用組成物」的情況下，更佳為0.001W/V%~25.0W/V%，尤佳為0.001W/V%~2.5W/V%、0.001W/V%~1.0W/V%、0.01W/V%~0.5W/V%、0.05W/V%~0.25W/V%。藉由為0.001W/V%以上，可進一步獲得淚液油層穩定化效果，藉由設為25.0W/V%以下，可提高組成物的澄清性，同時可進一步減輕液態石蠟特有的眼刺激。於媒介物主要為油成分的「油性眼科用組成物」的情況下，就外觀穩定性的方面而言，較佳為50.0W/V%以上，更佳為90.0W/V%以上，進而佳為99.0W/V%以上。

本發明的眼科用組成物亦可進而含有萜類。藉由萜類的調配，提高組成物的藉由淚液稀釋而引起的液態石蠟的於水面的游離性等而可調整游離性，從而可提高淚液油層穩定化效果。進而，可提高含有液態石蠟的組成物的澄清性。本發明的萜類為具有將異戊二烯單元設為構成單元的結構者，例如可列舉：萜烯烴、萜烯醇、萜烯醛、萜烯酮等。另外，根據碳數而存在單萜烯、倍半萜、二萜烯、三萜烯、四萜烯。具體而言，可列舉：薄荷醇、薄荷酮、樟腦、冰片、龍腦、香葉醇、桉油精、沈香醇、香茅醇及檸檬烯等單萜烯，視黃醇及視黃醛等二萜烯，類胡蘿蔔素等四萜烯等。其中，較佳為使用單萜烯。該些萜類亦可使用d體、l體或dl體的任一種。其中，較佳為薄荷醇、薄荷酮、樟腦、冰片、香葉醇、桉油精、沈香醇，更佳為薄荷醇、樟腦、冰片、香葉醇、桉油精、沈香醇。尤佳為薄荷醇。再者，本發明中，作為萜類，亦可使用含有所述化合物的精油。作為此種精油，例如可列舉：桉油、香檸檬油、茴香油、玫瑰油、薄荷油、胡椒薄荷油(Peppermint oil)、綠薄荷油、及龍腦香科植物的精油、迷迭香油、薰衣草油等。就提高淚液油層穩定化效果的方面而言，較佳為香檸檬油、桉油。

萜類的調配量亦取決於萜類的種類、其他調配成分(尤其是界面活性劑)的種類及含量等，就提高液態石蠟的淚液稀釋放出性與淚液油層穩定性、外觀的透過率的方面而言，於組成物中較佳為0.0001W/V%~0.2W/V%，更佳為0.005W/V%~0.1W/V%。

[其他成分]

於無損本發明的效果的範圍內，本發明的組成物中可調配適量的其他成分。作為其他成分，可列舉：界面活性劑、液態石蠟以外的油成分、防腐劑、糖類、緩衝劑、pH調整劑、張度劑、穩定劑、多元醇、黏稠劑、藥物等。該些成分可單獨使用一種或將兩種以上適宜組合而調配。下述所示的成分的調配量為調配時的較佳的範圍，且為組成物中的量。

界面活性劑較佳為非離子界面活性劑。作為非離子界面活性劑，可列舉：聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、該些以外的非離子界面活性劑，可單獨使用一種或將兩種以上適宜組合而使用。

聚氧乙烯蓖麻油(POE蓖麻油)為藉由對蓖麻油加成聚合氧化乙烯而獲得的化合物，且已知有氧化乙烯的平均加成莫耳數不同的若干種類。聚氧乙烯蓖麻油中的氧化乙烯的平均加成莫耳數並無特別限定，可例示3莫耳~60莫耳。具體而言，可列舉：聚氧乙烯蓖麻油3(數值為氧化乙烯的平均加成莫耳數，以下相同)、聚氧乙烯蓖麻油10、聚氧乙烯蓖麻油20、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯蓖麻油40、聚氧乙烯蓖麻油50、聚氧乙烯蓖麻油60等。

於調配聚氧乙烯蓖麻油的情況下，其調配量較佳為 0.0005W/V%~20.0W/V%，更佳為0.001W/V%~10.0W/V%，進而佳為0.0025W/V%~6.0W/V%。就安全性的方面而言，較佳為5.0W/V%以下，更佳為2.5W/V%以下，進而佳為1.0W/V%以下。

聚氧乙烯氫化蓖麻油(POE氫化蓖麻油)為藉由對氫化的蓖麻油加成聚合氧化乙烯而獲得的化合物，且已知有氧化乙烯的平均加成莫耳數不同的若干種類。聚氧乙烯氫化蓖麻油中的氧化乙烯的平均加成莫耳數並無特別限定，可例示5莫耳~100莫耳。具體而言，可列舉：聚氧乙烯氫化蓖麻油5(數值為氧化乙烯的平均加成莫耳數，以下相同)、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖麻油20、聚氧乙烯氫化蓖麻油30、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油80、聚氧乙烯氫化蓖麻油100等。

於調配聚氧乙烯氫化蓖麻油的情況下，其調配量較佳為0.0005W/V%~20.0W/V%，更佳為0.0010W/V%~10.0W/V%，進而佳為0.0025W/V%~6.0W/V%。就安全性的方面而言，較佳為5.0W/V%以下，更佳為2.5W/V%以下，進而佳為1.0W/V%以下。

作為其他非離子界面活性劑，可列舉：聚山梨糖醇酯80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐油酸酯)(()內數值為氧化乙烯的平均加成莫耳數，以下相同)所代表的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(POE山梨糖醇酐脂肪酸酯)、泊洛沙姆(poloxamer)所代表的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(POEPOP二醇)、單硬脂酸聚乙二醇(10)所代表的單硬脂酸聚乙二醇等。

於調配其他非離子界面活性劑的情況下，其調配量只要滿足下述比率，則並無特別限定，於組成物中較佳為0.5W/V%以下，更佳為0.4W/V%以下。

再者，氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)或氯化苄乙氧銨(benzethonium chloride)所代表的陽離子性界面活性劑、月桂基硫酸鈉或者山梨酸或其鹽所代表的陰離子性界面活性劑、月桂基氧化胺所代表的兩性界面活性劑阻礙藉由淚液稀釋而引起的液態石蠟與界面活性劑的分離，液態石蠟難以向淚液油層移行，因此組成物中較佳為設為0.1W/V%以下，更佳為設為0.01W/V%以下，進而佳為實質上不包含。

作為液態石蠟以外的油成分，可列舉：蓖麻油、大豆油、橄欖油、芝麻油、玉米油、椰子油、杏仁油、中鏈脂肪酸三酸甘油酯、乙酸-d-α-生育酚、視黃醇棕櫚酸酯、白色凡士林、純化羊毛脂、膽固醇、混合生育酚等。於調配液態石蠟以外的油成分的情況下，其調配量較佳為0.001W/V%~1.0W/V%，更佳為0.001W/V%~0.5W/V%，最佳為0.001W/V%~0.25W/V%。

作為防腐劑中具有烷基鏈或苯環等疏水部的防腐劑，可列舉：乙汞硫柳酸鈉(thimerosal)、苯基乙基醇、烷基胺基乙基甘胺酸、葡萄糖酸氯己定、對氧苯甲酸甲酯、對氧苯甲酸乙酯等，液態石蠟難以向淚液油層移行，因此於組成物中較佳為0.1W/V%以下，更佳為設為0.01W/V%以下，進而佳為實質上不包含。

作為糖類，可列舉：葡萄糖、環糊精、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇等。再者，該些可為d體、l體或dl體的任一種。於調配糖類的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.001W/V%~5.0W/V%，更佳為0.001W/V%~1W/V%，進而佳為0.001W/V%~0.1W/V%。

作為緩衝劑，例如可列舉：檸檬酸、檸檬酸鈉、硼酸、硼砂、磷酸、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、冰乙酸、胺丁三醇、碳酸氫鈉等。於調配緩衝劑的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.001W/V%~5.0W/V%，更佳為0.001W/V%~2W/V%，進而佳為0.001W/V%~1W/V%。

作為pH調整劑，可列舉無機酸或無機鹼劑。例如作為無機酸，可列舉(稀)鹽酸。作為無機鹼劑，可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。就進一步改善淚液油層不穩定化所引起的各種症狀的方面而言，組成物的pH較佳為3.5~8.0，更佳為5.5~8.0。再者，pH的測定是於25℃下使用pH計(HM-25R，東亞DKK(股))來進行。

作為張度劑，例如可列舉：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、碳酸氫鈉、碳酸鈉、乾燥碳酸鈉、硫酸鎂、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀等。就進一步改善淚液油層不穩定化所引起的各種症狀的方面而言，較佳為調配至少一種以上的氯化鈉與氯化鉀來進行張度化。就進一步改善淚液油層不穩定化所引起的各種症狀的方面而言，組成物的相對生理鹽水滲透壓比較佳為0.60~ 2.00，更佳為0.60~1.55，最佳為0.83~1.20。再者，滲透壓的測定是於25℃下使用自動滲透壓計(A2O，先進儀器(Advanced Instruments)公司)來進行。

作為穩定劑，例如可列舉：依地酸鈉、依地酸鈉水合物、環糊精、亞硫酸鹽、二丁基羥基甲苯等。於調配穩定劑的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.001W/V%~5.0W/V%，更佳為0.001W/V%~1W/V%，進而佳為0.001W/V%~0.1W/V%。二丁基羥基甲苯阻礙藉由淚液稀釋而引起的液態石蠟與界面活性劑的分離，液態石蠟難以向淚液油層移行，因此更佳為實質上不包含。

作為多元醇，可列舉：甘油、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇等。於調配多元醇的情況下，多元醇的調配量於組成物中較佳為0.001W/V%~5.0W/V%，更佳為0.001W/V%~1W/V%，進而佳為0.001W/V%~0.1W/V%。

作為黏稠劑，例如可列舉：聚乙烯基吡咯啶酮、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基醇、玻尿酸鈉、軟骨素硫酸鈉、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物等。於調配黏稠劑的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.001W/V%~5.0W/V%，更佳為0.001W/V%~1W/V%，進而佳為0.001W/V%~0.1W/V%。

作為藥物(藥學的有效成分)，例如可列舉：充血去除成分(例如，腎上腺素(epinephrine)、鹽酸腎上腺素、麻黃素鹽酸鹽、鹽酸四氫唑啉、萘甲唑啉(naphazoline)鹽酸鹽、萘甲唑啉硝酸鹽、苯腎上腺素(phenylephrine)、dl-甲基麻黃素鹽酸鹽等)、消炎．收斂劑(例如，新斯的明甲基硫酸鹽、ε-胺基己酸、尿囊素、小蘖鹼氯化物水合物、小蘖鹼硫酸鹽水合物、薁磺酸鈉、甘草酸二鉀、硫酸鋅、乳酸鋅、溶菌酶(lysozyme)鹽酸鹽等)、抗組胺劑(例如，苯海拉明(diphenhydramine)鹽酸鹽、氯苯那敏馬來酸鹽(chlorpheniramine maleate)等)、水溶性維生素類(黃素腺嘌呤二核苷酸鈉(flavin adenine dinucleotide sodium)、氰鈷胺(cyanocobalamin)、吡哆醇鹽酸鹽(pyridoxine hydrochloride)、泛醯醇(panthenol)、泛酸鈣、泛酸鈉等)、胺基酸類(例如，L-天冬醯胺酸鉀、L-天冬醯胺酸鎂、L-天冬醯胺酸鉀．鎂(等量混合物)、胺基乙基磺酸、軟骨素硫酸鈉等)、磺胺劑(sulfa drug)等。於調配藥物的情況下，藥物的含量可選擇各藥物的有效的適應性量，但於組成物中較佳為0.001W/V%~5.0W/V%，更佳為0.001W/V%~1W/V%，進而佳為0.001W/V%~0.1W/V%。

[製造方法]

本發明的組成物的製造方法並無特別限定，例如可藉由以下方式而獲得：將液態石蠟等油性成分與界面活性劑成分的混合溶液與包含水性成分的水溶液混合並使其進行乳化、pH調整後，利用水來調整總體積。各液體的混合方法可為一般的方法，可使用波輪(pulsator)、螺旋槳葉、槳片、渦輪葉片等適宜進行，轉速並無特別限定，較佳為設定為不會激烈地起泡的程度。各液體的混合溫度並無特別限定，較佳為油性成分與界面活性劑成分均為熔解溫度以上，具體而言適宜選自40℃~95℃的範圍中。更佳為進一步進行藉由高壓乳化的微細化步驟。關於高壓乳化條件，就提高製劑澄清性的觀點而言，較佳為於高壓下增多通過次數，就提高生產效率的觀點而言，較佳為於低壓下減少通過次數，噴射壓較佳為100MPa~245MPa，更佳為150MPa~245MPa，進而佳為200MPa~245MPa。較佳為進一步施加背壓，且較佳為1MPa~10MPa，更佳為2MPa~5MPa。進而，通過次數較佳為1次~10次，更佳為1次~5次。高壓乳化時的溫度是適宜選自20℃~90℃的範圍中。

於液態石蠟的量多的情況下，例如可列舉如下方法：於50℃~90℃下利用波輪、螺旋槳葉、槳片、渦輪葉片等將各成分混合，確認溶解後，利用液態石蠟製成100mL等最終容量。

另外，亦可於將所獲得的組成物填充至樹脂製容器中後，進而利用包裝體進行密封，並封入形成於所述容器與所述包裝體之間的空間的惰性氣體，亦可將眼科用組成物填充至樹脂製容器中，與去氧劑一起利用包裝體進行密封。

[眼科用組成物]

本發明的組成物可為媒介物為水的「水性眼科用組成物」，亦可為媒介物主要為油成分的「油性眼科用組成物」。就減少液態石蠟特有的眼刺激的方面而言，較佳為「水性眼科用組成物」，該情況下，就容易與淚液混合而防止液態石蠟移行延遲，進一步獲得淚液油層穩定化效果的方面而言，水的調配量於組成物中較佳為 90.0W/V%~99.5W/V%，更佳為95.0W/V%~98.0W/V%。

就容易適應於眼的方面而言，本發明的組成物較佳為液體，就容易與淚液混合而防止液態石蠟移行延遲，進一步獲得淚液油層穩定化效果的方面而言，25℃下的黏度較佳為20mPa．s以下，更佳為10mPa．s以下，進而佳為5mPa．s以下，尤佳為2mPa．s以下。黏度的測定方法是使用錐板式黏度計(例如，DV2T，英弘精機(股))來進行。

就使異物混入時的發現容易的方面而言，本發明的組成物較佳為澄清，且較佳為組成物外觀的透過率更高。具體而言，使用分光光度計(UV-1800，島津製作所(股))而測定的波長600nm的透過率較佳為50%~100%，更佳為75%~100%，進而佳為90%~100%。

本發明的組成物中所含有的界面活性劑與液態石蠟的締合體的中值粒徑是利用粒徑測定裝置(ELSZ-200ZS，大塚電子(股)製造)來測定，就製劑穩定性的方面而言，較佳為1nm~200nm，更佳為1nm~100nm，進而佳為1nm~60nm，最佳為1nm~40nm。

本發明的組成物可較佳地用作滴眼劑、隱形眼鏡用滴眼劑、洗眼劑等，就淚液稀釋倍率高、進一步促進界面活性劑自液態石蠟的脫離、有效地進行液態石蠟傳送的方面而言，可尤其較佳地用作滴眼劑、隱形眼鏡用滴眼劑(隱形眼鏡安裝者用滴眼劑)。隱形眼鏡並不特別限定於硬性隱形眼鏡、軟性隱形眼鏡等。

於用作滴眼劑或隱形眼鏡用滴眼劑的情況下，較佳為每一次1滴~3滴10μL~100μL且每一天滴1次~6次，存在因自眼睛溢出而導致淚液油層穩定化效果減少的擔憂，因此更佳為每一次1滴~3滴10μL~50μL且每一天滴1次~6次，進而佳為每一次1滴~3滴10μL~30μL且每一天滴1次~6次。於用作洗眼劑的情況下，較佳為每一次3mL~6mL且每一天洗眼3次~6次。

[用於淚液油層穩定化的眼科用組成物]

本發明的組成物並非僅為對淚液油層補給油者或促進自瞼腺的油成分的產生者，而是使因瞼腺功能不全等而不穩定化的淚液油層穩定化者。若單純地促進油成分的產生，甚至飽和脂質增加，反倒成為使症狀惡化的主要原因，若僅對淚液油層補給油，則無法使不穩定化的淚液油層穩定化。本發明的組成物有效用於淚液油層穩定化用途(淚液油層穩定劑)，進而有效用於乾眼症狀(眼疲乏、眼模糊．朦朧、眼乾燥、異物感、眼痛、刺眼、眼皮重、眼睛瘙癢、眼睛的不適感、眼脂、流淚、充血等)及眼疲勞症狀(眼睛疲乏、疲勞感、肩酸、頭痛等)的改善用途(乾眼症狀改善劑)。尤其有效用於因淚液油層不穩定化而產生的乾眼症狀及眼疲勞症狀的改善用途(眼疲乏、眼模糊．朦朧、眼乾燥或疲勞感改善劑)。更有效的症狀為眼疲乏、眼模糊．朦朧、眼乾燥、疲勞感，進而有效的症狀為眼疲乏、眼模糊．朦朧，最有效的症狀為眼模糊．朦朧。就所述方面而言，對瞼腺功能不全患者用、乾眼患者用、眼疲勞患者用、尤其是因淚液油層不穩定化或瞼腺功能不全而引起的乾眼患者用、因淚液油層不穩定化或瞼腺功能不全而引起的眼疲勞患者用而言有用。再者，隱形眼鏡安裝助長瞼腺功能不全，故較佳為供隱形眼鏡佩戴者使用、尤其是供軟性隱形眼鏡佩戴者使用。

有效量、用藥方法、製劑化等如所述記載般，例如作為液態石蠟，每一成人一天分1次~6次對眼用藥0.01mg~1mg。

[實施例]

以下示出實施例及比較例來對本發明進行具體說明，但本發明並不限制於下述的實施例。

[實施例1、實施例3~實施例14、比較例3、比較例4]

將下述表中記載的各水性成分溶解於90mL的水中，於90℃下加溫混合15分鐘。同時，製作液態石蠟、蓖麻油、卵磷脂、芝麻油、凡士林、視黃醇棕櫚酸酯、乙酸生育酚或萜類與聚氧乙烯蓖麻油的預混物，於90℃下加熱混合15分鐘。其次，於水溶液中加入既定量的預混物，進而於90℃下加熱混合15分鐘。之後，冷卻至室溫並進行pH調整，以於水中成為100mL的方式加入水。進而，使用高壓乳化機(Star Burst Mini，日本速技能機械(sugino machine)(股))，於噴射壓200MPa、背壓3MPa下進行5次處理，從而製備滴眼劑。再者，各實施例的黏度為0.5mPa．s~2.0mPa．s的範圍。

[比較例1、比較例2]

將下述表中記載的各成分溶解於90mL的水中，於90℃下加溫混合15分鐘來製備滴眼劑。

[實施例2、比較例5~比較例7]

於60℃下使用螺旋槳葉將下述表中記載的組成的各成分攪拌，確認溶解後，利用液態石蠟製成100mL等最終容量，從而製備滴眼劑。再者，各實施例的黏度為0.5mPa．s~2.0mPa．s的範圍。

[淚液油層穩定性試驗]

藉由使用乾眼觀察裝置DR-1(興和股份有限公司製造)測定淚液油層的破裂時間(break up time，BUT)來進行淚液油層穩定性的評價。DR-1為可測定淚液油層表面與淚液水層的邊界面所反射的光的干涉像的裝置。於健全眼中，觀察到均勻的灰色或白色的干涉像，若淚液油層衰變，則干涉像消失。對被試驗者滴眼各滴眼劑30μL並經過10分鐘後，數次眨眼，測定自其眨眼至淚液油層的衰變為止的時間(油層BUT)。被試驗者是選擇滴眼前的油層BUT為10秒以下的七個人13眼。根據7名13眼的平均值並按照下述評價基準來示出結果。10秒以下的油層BUT於不包含液態石蠟的滴眼劑中，於日內變動或晝間變動時不會超過10秒，改善為10秒以上的情況下，作為具有充分的有用性者而判斷為可。

[評價基準]

◎(優)：油層BUT為60秒以上

○(良)：油層BUT為30秒以上且小於60秒

●(可)：油層BUT為10秒以上且小於30秒

×(不可)：油層BUT小於10秒

[表1]

[實用視力試驗]

實用視力為表示隨時間經過的視力變動的指標，利用實用視力計(興和股份有限公司製造)來進行測定。對被試驗者滴眼各滴眼劑30μL並經過10分鐘後，藉由通常的視力測定來測定初期視力，連續進行1分鐘視力測定，並將其平均設為平均視力。設為Δlog視力=log初期視力-log平均視力，從而評價視力變動。Δlog視力越大，則視力變動越大，感覺到模糊或朦朧的頻率越高。被試驗者是選擇具有瞼腺功能不全的觀察結果且滴眼前的油層BUT為10秒以下的三個人，將結果設為3名的平均值。將滴眼前測定初期視力與平均視力的結果一併示於下述表中。

根據所述結果，確認到本發明的眼科用組成物相對於瞼腺功能不全的被試驗者而言改善模糊或朦朧的效果。

[官能試驗]

被試驗者是選擇罹患瞼腺功能不全且滴眼前的油層BUT為10秒以下的三個人。利用0分~100分(分數越高，表示該些的狀態越高)的指標對「眼疲乏」、「眼模糊．朦朧」、「眼乾燥」、「疲勞感」進行評價(負荷前)，之後，對被試驗者滴眼各滴眼劑30μL，施加重複實施3次實用視力測定的負荷後，重新進行之前項目的官能評價。根據3名的平均值來算出結果。

根據所述結果，本發明的眼科用組成物於負荷後亦可獲得與負荷前同等的結果，確認到相對於瞼腺功能不全的被試驗者而言改善「眼疲乏」、「眼模糊．朦朧」、「眼乾燥」、「疲勞感」的效果。

以下示出製備實施例及比較例時使用的原料。再者，只要無特別標明，則表中各成分的量為純度換算量。

液態石蠟日本藥典第十六版第一法(37.8℃)黏度76.6mm²/s(KAYDOL，島貿易(股)製造)

蓖麻油(蓖麻油特A級，伊藤製油(股)製造)

芝麻油(金田(kaneda)(股)製造)

凡士林(丸石製藥(股)製造)

視黃醇棕櫚酸酯(日本帝斯曼營養(DSM Nutrition Japan) (股)製造，視黃醇棕櫚酸酯，174萬國際單位/g)

乙酸生育酚(理研維他命(股)製造，理研EAcetate α)

聚氧乙烯蓖麻油35(Unioxs C35，日油(股)製造)

卵磷脂(來源於卵磷脂卵，和光純藥(股)製造)

硼酸(小堺製藥(股)製造)

胺丁三醇(關東化學(股)製造)

依地酸鈉水合物(Clewat N，長瀨化成(股)製造)

氯化鈉(富田製藥(股)製造)

氫氧化鈉(和光純藥工業(股)製造)

薄荷醇(l-薄荷醇，鈴木薄荷(股)製造)

dl-樟腦(日本精化(股)製造)

冰片(d-冰片，柳澤正巳商店(股)製造)

香葉醇(高砂香料工業(股)製造)

桉油精(高砂香料工業(股)製造)

沈香醇(高砂香料工業(股)製造)

香檸檬油(山本香料(股)製造)

桉油(小川香料(股)製造)

Claims

一種眼科用組成物，其包含液態石蠟、及0.0001W/V%~0.2W/V%的選自薄荷醇、樟腦、冰片、香葉醇、桉油精及沈香醇中的萜類，且用於淚液油層穩定化。
如申請專利範圍第1項所述的眼科用組成物，其供瞼腺功能不全患者使用。
如申請專利範圍第1項所述的眼科用組成物，其供因淚液油層不穩定化或瞼腺功能不全而引起的乾眼的患者或眼疲勞的患者使用。
一種眼科用組成物，其以包含液態石蠟、及0.0001W/V%~0.2W/V%的選自薄荷醇、樟腦、冰片、香葉醇、桉油精及沈香醇中的萜類為特徵，且用於改善因淚液油層不穩定化或瞼腺功能不全而引起的乾眼症狀。
一種眼科用組成物，其以包含液態石蠟、及0.0001W/V%~0.2W/V%的選自薄荷醇、樟腦、冰片、香葉醇、桉油精及沈香醇中的萜類為特徵，且用於改善因淚液油層不穩定化或瞼腺功能不全而引起的眼疲勞症狀。
一種眼科用組成物，其以包含液態石蠟、及0.0001W/V%~0.2W/V%的選自薄荷醇、樟腦、冰片、香葉醇、桉油精及沈香醇中的萜類為特徵，且用於改善因淚液油層不穩定化或瞼腺功能不全而引起的眼疲乏、眼模糊及朦朧、眼乾燥或疲勞感。
如申請專利範圍第1項、第4項至第6項中任一項所述的眼科用組成物，其中所述液態石蠟的含量為0.001W/V%~25.0W/V%。
如申請專利範圍第1項、第4項至第6項中任一項所述的眼科用組成物，其中於日本藥典法第十六版第一法(37.8℃)的測定方法中，所述液態石蠟的黏度為30mm²/s~100mm²/s。