JP2013064009A - 栄養学的に使用するための高濃度自己マイクロエマルジョン化コエンザイムｑ１０調製物 - Google Patents

Abstract

【課題】ヒト及び他の哺乳動物のためのＣｏＱ１０栄養補給剤及び／又は治療薬の、溶解及び生物学的利用可能性を強化するための方法及び組成物の提供。
【解決手段】組成物の約２重量％〜約２０重量％の量で組成物中に含まれるＣｏＱ１０と、組成物の約３０重量％までの量で組成物中に含まれる水不混和性溶媒と、組成物の約６０重量％〜約８２重量％の量で組成物中に含まれる非イオン性界面活性剤（ポリエチレングリコールを含む）と、を組み合わせることによって製造した、疎水性自己マイクロエマルジョン化（ｓｅｌｆｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ）基剤組成物。
【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、栄養補給剤及び／又は治療薬として使用するための自己マイクロエマルジョン化可能な基剤組成物中に高濃度のコエンザイムＱ１０を供給するための方法及び組成物に関する。

発明の背景
一般に、コエンザイムＱ（以下、「ＣｏＱ」と呼ぶ）は、生理学的物質であるイソプレノイドキノン又はキノールのクラスであり、生細胞内でミトコンドリア電子伝達系に関連する構成因子として生成される。より具体的には、ＣｏＱは、代謝経路（特に、好気性経路）を介した酸化的リン酸化反応における電子伝達体として作用してＡＴＰを産生し、結果として、エネルギーが得られる。ＣｏＱは、一般に、ＣｏＱｓｕｂｎ又はＣｏＱｎ（式中、ｎは、側鎖として分子のキノン／キノール部分に結合したイソテルペノイド単位数を示す）と呼ばれる特異的形態で生成される。異なる種は、電子伝達のために異なる長さ（ｎ）のＣｏＱ分子を使用する。例えば、ＣｏＱ９は、側鎖中に９個のイソプレノイド単位を有し、げっ歯類で最も一般的なＣｏＱ形態である。ＣｏＱ１０は、１０単位を有し、ヒトで最も一般的なＣｏＱであるが、ヒトでより短い形態が見出されており、ＣｏＱ１０の前駆体としての機能を果たし得る。更に、生きた生物中のあらゆるＣｏＱ分子は、天然に酸化形態（キノン）又は還元形態（キノール）で存在することができ、実際、通常の電子伝達過程においてある形態が他の形態に変換される。

ヒト栄養補給剤としてのＣｏＱ１０（酸化形態のユビデカレノン又は還元形態のユビキノールとしても公知）の使用は、十分に確立されている。ＣｏＱ１０は、以下のヒトにおける重要な生理学的機能に関連する：免疫系の刺激、循環の増強、心血管系の強化、及び細胞中でのミトコンドリアのエネルギー生成への一般的寄与など。ＣｏＱ１０欠損は、以下のいくつかの重篤なヒト疾患に関連している：糖尿病、喘息、癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋ジストロフィー、変性心疾患、及び精神薄弱など。更に、身体が疲労した健康なヒト及び心血管疾患及び他の慢性疾患の患者、及び長期薬物療法を受けている患者のＣｏＱ１０に対する需要が高まっているようである。従って、このような病気を罹患した患者にＣｏＱ１０補給剤を投与することは治療的に適切であり得る。

ヒト摂取用のＣｏＱ１０補給剤の処方で遭遇する困難の１つは、ＣｏＱ１０が水にほぼ不溶であることである。消化管が実質的に水系であるという事実のために、生物学的に利用可能な形態でＣｏＱ１０を提供することが困難であり、これは、ＣｏＱ１０が消化液中で溶解される形態で消化管内に容易に分散されて、体内吸収されることを意味する。

生物学的に利用可能なＣｏＱ１０補給剤を提供する試みは多数行われている。これに関して、生物学的に利用可能な特性が増強されたＣｏＱ１０を処方するための最近の試みの１つが、米国特許第６，０５６，９７１号に開示されている。この特許の好ましい実施形態は、一般に油溶性を示し、且つ水中に分散可能であるが、完全に溶解しないＳＰＡＮ型材料（すなわち、ソルビタン脂肪酸エステル）及び一般に水溶性であり、且つ分散可能であるＴＷＥＥＮ型材料（ポリエトキシ化ソルビタン脂肪酸エステル）を含む可溶化剤としての表面活性剤（「界面活性剤」）の混合物の利用を開示している。この特許は、Ｓｐａｎ型材料とＴｗｅｅｎ型材料との組み合わせによって２つの材料の量の相対比を調整可能であり、それにより、可溶化組成物の適切な程度の水溶性又は水不溶性（すなわち、親水性対親油性）が得られると記載している。この特許は、更に、「水相を形成するためにゆっくり水を添加する必要性を回避する重要な機能を果たす（当該分野で開示されている）」多価アルコールの利用を開示している。液体組成物を、可溶化剤と多価アルコールとの混合、混合物の「５０℃〜６０℃」の温度への加熱、加熱混合物へのＣｏＱ１０の添加、及び冷却後の軟ゼラチンカプセルへの混合物の一部の最終的添加によって調製する。この特許中の実施形態は、この手順によって組成物あたり３．５５重量％の濃度の非水性形態のＣｏＱ１０を生成することができることを開示している。

米国特許第６，０５６，９７１号が非水性形態のＣｏＱ１０送達のための有用な液体組成物を得ることができるにも関わらず、この組成物は、いくつかの望ましくない制約がある。最も顕著な制約は、総組成物あたり３．５５重量％のＣｏＱ１０濃度が、オイルベースの組成物を使用して達成可能な約３％の濃度よりもわずかに高いだけであることである。この特許に開示の方法の別の制約は、混合物中で多価アルコールを使用することである。そのため、部分的にＴＷＥＥＮ−８０（ポリソルベート８０）を使用して作製する必要があり、このＴＷＥＥＮ−８０は、低分子量のアルコールの添加によって希釈されない限り、室温でＣｏＱ１０と共に使用した場合に固体であることが多い難溶性界面活性剤である。この特許に開示の方法の別の制約は、可溶化剤と多価アルコールとの混合物を、比較的高温である純粋なＣｏＱ１０結晶の少なくとも融点（約４８℃〜５２℃）まで加熱し、ＣｏＱ１０の添加後、組成物を、軟ゼラチンカプセルに添加するために冷却しなければならないことである。本発明者らは、液体組成物の冷却時に、かなりの量のＣｏＱ１０結晶が溶液に沈殿すると判断した。沈殿したＣｏＱ１０結晶は可溶化組成物中にもはや溶解しないので、カプセルを摂取した場合、カプセル中に形成された多数の結晶は、胃腸管で吸収することができないと予想される。結果として、結晶乾燥経口ＣｏＱ１０調製物の生物学的利用能と同様に、組成物から沈殿した結晶は、生物学的利用能がはるかに低いので、ＣｏＱ１０の有効濃度は、元の濃度よりも実質的に低い。

経口投与されるＣｏＱ１０補給剤に加えて、非経口投与されるＣｏＱ１０補給剤の調製も試みられている。米国特許第４，８２４，６６９号は、ＣｏＱ１０の油相への溶解から出発し、次いで、油相を水媒体と混合し、混合物の超音波処理又は小オリフィスへの通過の繰り返しによってホモジナイズする、臨床的に許容可能な脂肪乳濁液（ｆａｔｔｙ ｅｍｕｌｓｉｏｎ）の調製に関する。この方法は、界面活性剤を使用しないが、困難且つ面倒な調製ステップによって制限される。これは、比較的低濃度のＣｏＱ１０にも制限され、７．５〜３０マイクログラム／ｍＬと報告されており、組成物あたり０．０００７５重量％〜０．００３重量％に等しい。これは、正常なヒトのＣｏＱ１０血漿濃度（約０．７５マイクログラム／ｍＬ）の１０〜４０倍の濃度でしかない。

米国特許第５，０３５，８９５号は、３ｍｇメグルミン、２７ｍｇグリセリン、５０ｍｇの７０％Ｄ−ソルビトール溶液、１０ｍｇＣｏＱ１０、及び１０ｍｇ卵黄レシチンの複合混合物を開示している。この混合物を、撹拌機を使用して処理し、純水を添加して１．０ｍｌにする。この特許は、記載の手順によって１％のＣｏＱ１０濃度を達成することができることを開示しているが、困難な生成法及びイオン性界面活性剤を使用している。また、乳化剤としての卵黄レシチンを使用するためには、乳濁液における微生物の増殖を回避するために、厳格な滅菌及び１回限りの使用（ｓｉｎｇｌｅ−ｐａｔｉｅｎｔ−ｕｓｅ）に従う必要がある。

従ってＣｏＱ１０補給剤の経口投与には、再結晶せず、且つ基剤から沈殿せず、結果として、ＣｏＱ１０の生物学的利用能を減少させない高濃度のＣｏＱ１０を含む自己マイクロエマルジョン化基剤組成物が必要である。或いは、室温又はそれ未満の温度で組成物からいくつかのＣｏＱ１０結晶が沈殿する場合、軟ゼラチンカプセルが胃腸管内で溶解して、組成物が胃液に接触する前に、体温（約３７℃）でＣｏＱ１０結晶が基剤に再溶解する能力を有する基剤組成物が必要である。更に、アルコールを含まないが、依然としてＣｏＱ１０が最大に分散するのに最適である非常に小さな（１２ｎｍ〜２５ｎｍ）ミセルを有する自己マイクロエマルジョン化系を形成する基剤が必要である。より有用には、組成物は、簡潔であり（２つ又は３つのみの成分を含む）、且つ容易に作製されるべきである。

更に、室温で基剤から再結晶及び沈殿せず、結果として、非経口での使用に不適切な生成物を生じない、高濃度のＣｏＱ１０を含む自己マイクロエマルジョン化基剤組成物からなる非経口投与されるＣｏＱ１０補給剤が必要である。このような基剤を、一定の筋肉内用途において直接注射するか、静脈内注射に適切な高濃度の水ベースのマイクロエマルジョンの調製で使用するための滅菌無水液体としてパッケージングすることができる。これらのマイクロエマルジョンを、滅菌バイアル中での生理学的な水ベースの流動物の添加及びその後の穏やかな震盪及び混合によって調製することができ、同一の様式で、静脈内注射を意図した凍結乾燥生成物（例えば、抗生物質）として調製することができる。基剤は、微生物成長を支持するリン又は窒素（レシチンなど）を含む乳化剤を含むべきではない。滅菌に関して、基剤組成物及びこれから作製されたマイクロエマルジョンを、汚染リスクを最小にするために限外濾過によって容易に滅菌される場合も有用であろう。

本発明は、上記制約を克服し、以前よりも実質的に高濃度のＣｏＱ１０を含む、経口、局所、及び非経口処方物で使用されるＣｏＱ１０基剤組成物の有効な調製方法を提供する。

発明の要旨
本発明は、一般に、ヒト及び他の哺乳動物のためのＣｏＱ１０栄養補給剤及び／又は治療薬の溶解及び生物的利用可能性を強化するための方法及び組成物を提供する。本発明の方法により、組成物の約２０重量％までの濃度の生物学的に利用可能なＣｏＱ１０を含む自己マイクロエマルジョン化基剤組成物が生成される。次いで、基剤組成物を、カプセル処方物又は液体処方物にて経口投与されるか、静脈内処方物又は筋肉内処方物にて非経口投与されるか、ローション処方物、クリーム処方物、又は軟膏処方物にて局所投与されるか、点眼処方物にて眼科的に投与される、補給剤及び／又は薬剤の生成で使用することができる。これらの各処方物について、好ましい基剤組成物は、本質的に、以下からなる：組成物の約２重量％〜約２０重量％の量で組成物中に含まれるＣｏＱ１０と；組成物の約３０重量％までの量で組成物中に含まれる水不混和性溶媒と；組成物の約６０重量％〜約８２重量％の量で組成物中に含まれる非イオン性界面活性剤（ポリエチレングリコールを含む）。好ましくは、所定量の水不混和性溶媒を、最初に、約２７℃〜約４０℃の調製温度に加熱し、次いで、所定量の高純度の結晶ＣｏＱ１０を加熱した溶媒中で撹拌する。溶媒とＣｏＱ１０との混合物を、全てのＣｏＱ１０結晶が完全に溶媒に溶解するまで撹拌する。溶媒及びＣｏＱ１０の温度をおよそ調製温度に維持しながら、調製温度に予め加熱することができる所定量の非イオン性界面活性剤を溶媒に添加し、十分に撹拌しながらＣｏＱ１０を溶解して、自己マイクロエマルジョン化基剤組成物を作製する。この基剤組成物は、無水であり、均一であり、熱力学的に安定であり、透明な橙色の液体として認められる（ＣｏＱ１０溶液の特徴）。

次いで、経口投与可能なＣｏＱ１０栄養補給剤を形成するために、カプセル処方物について、単位投薬量の組成物を、可溶性カプセル、好ましくは、軟ゼラチンカプセルに添加する。自己マイクロエマルジョン化組成物を含むカプセルが、消化管に入った場合、体内の消化液の温度によって組成物が温められ、組成物から再結晶され得るあらゆるＣｏＱ１０組成物が、カプセルが溶解する前に組成物に再溶解されるようになる。体温で起こるＣｏＱ１０の再溶解により、カプセルが溶解した場合に確実により多くのＣｏＱ１０が生物学的に利用可能になる。カプセル溶解の際、自己マイクロエマルジョン化組成物は、消化液と接触し、天然にミセル型の生物学的に利用可能なマイクロエマルジョンを形成し、これは、各ミセルの直径が約１２〜２５ｎｍであるＣｏＱを含むミセルからなる。

カプセル形態中での経口投与可能なＣｏＱ１０補給剤の調製に加えて、本発明の基剤組成物を、飲料又は含嗽剤を含むＣｏＱ１０の調製で使用することができる。飲料について、１（１）重量部の基剤組成物を、約４０℃〜約５０℃の温度の２（２）重量部の水で希釈してマイクロエマルジョンを形成させることが好ましい。マイクロエマルジョンを室温に冷却した後、所定量のマイクロエマルジョンを消費可能な飲料又は液体に添加して、ＣｏＱ１０含有飲料を形成させることができる。含嗽剤について、所定量の非希釈基剤組成物を、水ベースの含嗽剤に直接添加することができる。

本発明は、更に、基剤組成物を、ローション、クリーム、又は軟膏として直接使用することができる局所投与可能なＣｏＱ１０補給剤の調製を含む。

更に、本発明の基剤組成物を、非経口投与される薬剤の調製のために使用することができる。筋肉内投与について、所定量の基剤を、筋肉に直接注射し、そこで、基剤が細胞外液中で、生物学的に利用可能なマイクロエマルジョンを形成する。静脈内及び眼科的投与について、約３（３）〜４（４）重量部のキャリア液に対して約１（１）重量部の基剤の量で、キャリア液に所定量の基剤を添加し、生物学的に利用可能なマイクロエマルジョンがキャリア液中に形成され、次いで、これを、静脈内投与のために静脈内注射するか、眼科的投与のために局所投与することができる。

最後に、本発明は、カプセル処方物又は液体処方物にて経口投与されるか、静脈内処方物又は筋肉内処方物にて非経口投与されるか、ローション処方物、クリーム処方物、又は軟膏処方物にて局所投与されるか、点眼処方物にて眼科的に投与される、補給剤及び／又は薬剤の生成での使用にも適切な無溶媒基剤組成物を含む。無溶媒マイクロエマルジョン基剤組成物は、本質的に、組成物の約２重量％〜約３重量％の量で組成物中に含まれるＣｏＱ１０と、組成物の約９７重量％〜約９８重量％の量で組成物中に含まれる液体又は溶融非イオン性界面活性剤（ポリエチレングリコールを含む）とからなる。

発明を実施するための最良の形態
本発明は、一般に、ヒト及び他の哺乳動物のためのＣｏＱ１０栄養補給剤及び／又は治療薬の溶解及び生物的利用可能性を強化するための方法及び組成物を提供する。本発明の方法により、組成物の約２０重量％までの濃度の生物学的に利用可能なＣｏＱ１０を含む自己マイクロエマルジョン化基剤組成物が生成される。次いで、基剤組成物を、カプセル処方物又は液体処方物にて経口投与されるか、静脈内処方物又は筋肉内処方物にて非経口投与されるか、ローション処方物、クリーム処方物、又は軟膏処方物にて局所投与されるか、点眼処方物にて眼科的に投与される、補給剤及び／又は薬剤の生成で使用することができる。これらの各処方物について、好ましい基剤組成物は、本質的に、以下からなる：組成物の約２重量％〜約２０重量％の量で組成物中に含まれるＣｏＱ１０と；組成物の約３０重量％までの量で組成物中に含まれる水不混和性溶媒と；組成物の約６０重量％〜約８２重量％の量で組成物中に含まれる非イオン性界面活性剤（ポリエチレングリコールを含む）。

自己マイクロエマルジョン化基剤組成物の好ましい生成方法は、本質的に、好ましくは、所定量の溶媒を、約２７℃〜約４０℃の調製温度に加熱し、次いで、所定量の結晶ＣｏＱ１０を、加熱した溶媒にかき混ぜながら入れるステップからなる。溶媒とＣｏＱ１０との混合物を、全てのＣｏＱ１０結晶が、混合物の外観が帯黄色の不透明な液体から橙色の透明な液体へ変化することによって示される溶媒に完全に溶解するまで十分に撹拌する。使用される界面活性剤及び溶媒の型と；ＣｏＱ１０の溶解量と；調製温度と；に応じて、ＣｏＱ１０溶解に必要な時間を、数分から数時間取ることができる。溶媒及びＣｏＱ１０の温度をおよそ調製温度に維持しながら、調製温度に予め加熱することができる所定量の非イオン性界面活性剤を溶媒に添加し、十分に撹拌しながらＣｏＱ１０を溶解して、自己マイクロエマルジョン化基剤組成物を作製する。この基剤組成物は、無水であり、均一であり、熱力学的に安定であり、透明な橙色の液体として認められる（ＣｏＱ１０溶液の特徴）。一般に、自己マイクロエマルジョン化可能な基剤組成物を形成するために、ＣｏＱ１０と、溶媒と、界面活性剤との各要素を、約３（３）〜５（５）分間だけ撹拌しなければならない。

代替的に、自己マイクロエマルジョン化可能な基剤組成物の好ましい調製方法に加えて、基剤組成物を、所定量の水不混和性溶媒と、所定量の溶融又は液体形態の非イオン性界面活性剤との混合によって調製することができる。混合物を、約３（３）〜約５（５）分間撹拌する。次いで、混合物の調製温度を約２７℃〜約４０℃に維持しながら、所定量の微結晶形態のＣｏＱ１０を、混合物の外観が帯黄色の不透明な液体から橙色の透明な液体へ変化することによって示される全ＣｏＱ１０が溶解するまで、十分に撹拌しながら、約１０（１０）〜約３０（３０）分間混合物に添加した。得られた自己マイクロエマルジョン化可能な基剤組成物は、以下の好ましい方法に従って調製した基剤組成物と同一の性質を有する：無水であり、均一であり、熱力学的に安定であり、透明な橙色の液体として認められる熱力学的に安定なＣｏＱ１０溶液。

更に別の代替法では、基剤組成物を、以下の１ステップによって調製することができる：所定量の微結晶形態のＣｏＱ１０と；所定量の水不混和性溶媒と；所定量の溶融又は液体形態の非イオン性界面活性剤と；を組み合わせるステップ。次いで、要素の調製温度を約２７℃〜約４０℃に維持しながら、自己マイクロエマルジョン化可能な基剤組成物を、混合物の外観が帯黄色の不透明な液体から橙色の透明な液体へ変化することによって示される全ＣｏＱ１０が溶解するまで、約１０（１０）〜約３０（３０）分間要素を撹拌することによって形成する。更に、以下の最終結果は、好ましい実施形態における最終結果と同一である：熱力学的に安定であり、無水であり、均一であり、透明な橙色の液体である自己マイクロエマルジョン化可能な基剤組成物。

基剤組成物の約２０重量％の最も高濃度のＣｏＱ１０は、溶媒とほぼ同重量のＣｏＱ１０を溶解することができる水不混和性溶媒の使用及び約３７℃〜約４０℃の調製温度での基剤の調製によって得られ、それにより、ヒト及び他の哺乳動物のほぼ体温で熱力学的に安定な溶液である基剤組成物が得られる。基剤の約２０重量％のＣｏＱ１０濃度でさえも、基剤が約３５℃〜約４０℃である場合にＣｏＱ１０が基剤に完全に溶解するので、基剤組成物は、熱力学的安定性を示す。本発明は、塩基の約２０重量％までの生物学的に利用可能な濃度のＣｏＱ１０を含む栄養補給剤及び治療薬を生成するという基剤組成物のこの重要な特徴を使用する。

本発明のカプセル処方物の生成における自己マイクロエマルジョン化可能な基剤組成物を使用するために、好ましい方法又は２（２）つの代替法のうちのいずれかによって調製した単位投薬量の基剤を、使用まで保存することができる可溶性ゼラチンカプセルに簡潔に添加する。しかし、約３７℃の温度で調製し、且つ基剤の約２０重量％の濃度のＣｏＱ１０を含む基剤組成物を含むカプセルのために、約３７℃未満の温度（例えば、室温）でのカプセルの保存中、いくつかのＣｏＱ１０は、基剤組成物から再結晶する可能性が最も高い。しかし、再結晶したＣｏＱ１０が、基剤内で十分に分散する微結晶から構成されることが本発明の最も重要な特徴である。結果として、カプセルを摂取して、約３７℃又はそれを超える温度で水性の消化管内容物と接触する場合、カプセル壁が崩壊する前に（通常、カプセル摂取から約３（３）〜１０（１０）分かかる）再結晶したＣｏＱ１０が液体基剤に再溶解する。ＣｏＱ１０の再溶解により、カプセルの破壊時に、確実により多くのＣｏＱ１０を生物学的に利用可能であり、液体基剤組成物が消化管の水性内容物と接触する。カプセル溶解の際、基剤中に完全に溶解したＣｏＱ１０を含む自己マイクロエマルジョン化可能な基剤組成物が水性消化液と接触し、基剤は、天然に、ミセル型の生物学的に利用可能なマイクロエマルジョンを形成する。これらのミセルマイクロエマルジョンは、各ミセルの直径が約１２〜２５ｎｍであるＣｏＱ１０を含むミセルからなる。更に、本発明に記載のように形成させたミセルマイクロエマルジョンは、典型的に、水中で光学的に透明なミセル分散液を形成する。形成された典型的なミセル粒子は、約３００分子の界面活性剤、１５０分子のＣｏＱ１０、及び１０００分子の溶媒のみを含み得る。

体温未満の温度で、例えば室温で、熱力学的に安定な溶液である基剤の約２０重量％の濃度のＣｏＱ１０を含むカプセルを保存する場合、いくつかのＣｏＱ１０は、黄色ＣｏＱ１０微結晶として再結晶することができ、それにより、透明な橙色の液体組成物が黄色で不透明になる。外観の変化は、ＣｏＱ１０結晶が組成物に再溶解する能力に悪影響を与えないが、いくつかの補給剤又は薬剤では、外観の変化を防止することが望ましいかもしれない。この結果を、組成物中のＣｏＱ１０濃度の約２５％までの簡潔な減少、好ましくは、約８％までの溶媒濃度の増加によって達成することができる。このより低い濃度レベルでは、依然として従来の技術を使用して以前に得ることができる濃度レベルの約３倍であるが、ＣｏＱ１０は、室温（約２３℃）で基剤から再結晶せず；むしろ、ＣｏＱ１０は、基剤中に溶解したままであり、外観は変化しない。

本発明者らは、好ましい調製方法又は２つの代替法のうちの１つのいずれかによる自己マイクロエマルジョン化可能な基剤組成物の調製によって、３７℃を超える調製温度での基剤調製に必要な全時間を、実質的に減少させることができることを更に見出した。ＣｏＱ１０が溶媒に溶解する速度は、主に、溶媒の温度及びその粘度の関数であるが、３７℃を超える温度で調製する基剤組成物は、３７℃で調製した基剤と同一の性質を有する。ＣｏＱ１０結晶を、ＣｏＱ１０の溶融に十分に高温（４８℃〜約５２℃）の溶媒に添加する場合、溶融ＣｏＱ１０を混合し、ほぼ即座に溶解する。他方では、室温条件下で、トリグリセリド油などの高粘度溶媒では、５％のＣｏＱ１０濃度を得るためでさえ、数時間の撹拌が必要であり得る。それに反して、スイートオレンジ油などの低粘度溶媒は、室温で、３０％の濃度のＣｏＱ１０を直ちに溶解することができる。ＣｏＱ１０が約４８℃〜約５２℃で溶融し、エタノールなどの広範囲の低疎水性媒質のみにて高濃度で溶解するという事実は、室温又は体温での高濃度のＣｏＱ１０溶液のデザインの妨げとなっている。高温で溶融ＣｏＱ１０を容易に形成する多数の異なる高濃度のＣｏＱ１０溶液は、体温で安定しないか準安定性を示す。しかし、調製温度をＣｏＱ１０の融点（高品質の結晶ＣｏＱ１０については、約４８℃〜５２℃である）に増加させる必要がないことが本発明の特徴である。

本発明は、基剤の約２０重量％の濃度のＣｏＱ１０を得るために、体温又は体温をわずかに超える調製温度で基剤組成物を調製しなければならないことを開示しているにも関わらず、本発明は、体温未満の調製温度（約２７℃に低下）も含んでいる。２０％の濃度のＣｏＱ１０を調製するために使用したいくつかの溶媒及び界面活性剤も使用して、体温未満の温度で基剤を調製する場合に確実に全てのＣｏＱ１０を基剤組成物に溶解させるためか、任意のＣｏＱ１０が調製温度未満の温度で基剤から再結晶する場合に組成物の温度がその調製温度に戻った時に確実に結晶が基剤に再溶解するために、ＣｏＱ１０濃度を所定量に減少させなければならない。

更に、本発明の技術を逸脱することなく、２０％を超える濃度のＣｏＱ１０を基剤組成物に添加することができることが当業者に明らかである。しかし、ＣｏＱ１０濃度をより高くしても、胃腸管内で形成されるマイクロエマルジョン中でより高い濃度のＣｏＱ１０が生物学的に利用可能とならない。なぜなら、ＣｏＱ１０濃度を増加させるには、それに対応して界面活性剤濃度を減少させる必要が必ずあるからである。界面活性剤量の減少により、マイクロエマルジョン内のＣｏＱ１０を含有するミセル数が同様に減少し、その結果、腸管内で生物学的に利用可能なＣｏＱ１０濃度が減少する。

本発明のカプセル処方物は、ポリエチレングリコールを含む非イオン性界面活性剤（以下、一般に、「ＰＥＧ含有界面活性剤」という）を含む基剤組成物であって、水との完全な混和性を示し（界面活性剤が水に対して高い親和性を示し、水に容易に溶解することを意味する）、界面活性剤が光学的に透明なミセル溶液を形成する、基剤組成物を開示する。水不混和性溶媒を用いるか用いないで界面活性剤及びＣｏＱ１０の可溶化組成物を水中でミセルマイクロエマルジョンを形成するミセル溶液の形成が本発明の特徴である。

一般に、本発明者らは、水中で許容可能なＣｏＱ１０マイクロエマルジョンを形成するＰＥＧ含有界面活性剤分子を、各界面活性剤分子の直鎖又は非直鎖のポリエチレングリコール部分の全長が、前記分子の疎水性炭化水素部分の長さの２〜６倍の長さである界面活性剤によって特徴づけられることを発見した。２未満のこの比の減少により、典型的には、水中でミセル溶液が形成されない界面活性剤が生成され、この界面活性剤はＣｏＱ１０マイクロエマルジョンをも形成しないが、この界面活性剤は、通常の乳濁液を形成することができる。値６を超える界面活性分子のポリエチレングリコール部分の疎水性部分に対する長さの比で、ミセル溶液及びマイクロエマルジョンの両方が形成されるが、界面活性剤の粘度及び融点も増加し、実質的に、基剤組成物の調製に必要な時間が増加する。この比がより高くなると、界面活性剤の負荷率（ｌｏａｄｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）（透明なマイクロエマルジョンを形成するために水に溶解することができる界面活性剤量を与えられたＣｏＱ１０又は疎水性溶媒の量と定義される）も減少する。

カプセル処方物中でＣｏＱ１０可溶化剤として使用されるほとんどの許容可能なＰＥＧ含有界面活性剤は、以下のいくつかの共通の特徴を有する：１）これらは非イオン性であり、その高親和性及び水溶性がＰＥＧ（ポリエトキシ）成分に依存することと；２）界面活性剤の疎水性Ｒ基が生体適合性を示し、且つ体温に近いか体温未満の融点でなければならないことと；３）Ｒ基の一方の末端に結合したＰＥＧ鎖は、全部で水中での界面活性剤ミセル凝集体のサイズを制限するのに十分に長くなければならないこと。この最後の特徴により、水中で形成する小ミセル凝集体（又は同程度のミセル凝集体に類似する光学的に透明なマイクロエマルジョン）は、熱力学的に安定であることが確実である。典型的には、水中の好ましい純粋な界面活性剤の曇り点濃度（ｃｌｏｕｄ ｐｏｉｎｔ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）は、非常に高いか存在しない。

より具体的には、本発明のカプセル処方物のための基剤組成物の調製で使用される最も好ましいＰＲＧ含有界面活性剤を、２つのクラスのうちの１つに属するように定義することができる。第１のＰＥＧ含有界面活性剤クラスは、一般構造［ＰＯＥ（ｎ）］_ｍ−Ｒ’−Ｒ（式中、ＰＯＥは、単量体数ｎのポリオキシエチレン部分（ポリエチレングリコール又はＰＥＧ部分としても公知）であり、Ｒ’に結合したこれらのＰＯＥ官能基のｍを有し、ｍは１〜３であり、Ｒ’は結合部分（特に、グリセリル、ソルビタン、エステル、アミノ、又はエーテル（酸素）官能基）であり、Ｒは、飽和又は不飽和アルキル基又はアルキルフェニル基からなる疎水性部分である）を有する。この第１のクラス内の非イオン性界面活性剤の例は、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレンステロールである。任意のこれらの化学的部分（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｏｉｅｔｉｅｓ）の混合物は、本発明の目的のための良好な界面活性剤としても機能する。

第１のＰＥＧ含有界面活性剤クラス内の有用且つ好ましいサブクラスには、Ａ（界面活性剤中のＰＯＥ単量体単位の総数（１分子あたりの単量体数ｎと総ＰＥＧ鎖数ｍとの積によって得られる）である）のＢ（疎水性官能基Ｒ中の炭素数である）に対する比によって更に定義され、前記比が、約０．７と４との間であり、好ましくは、Ａ／Ｂは、約１〜２の範囲である、構造を有する界面活性剤が含まれる。このサブクラス内の非イオン性界面活性剤の例は、ＰＥＧ−１５モノラウラート、ＰＥＧ−２０モノラウラート、ＰＥＧ−３２モノラウラート、ＰＥＧ−４８モノラウラート、ＰＥＧ−１３モノオレアート、ＰＥＧ−１５モノオレアート、ＰＥＧ−２０モノオレアート、ＰＥＧ−３２モノオレアート、ＰＥＧ−７２モノオレアート、ＰＥＧ−１５モノステアラート、ＰＥＧ−６６０ １５−ヒドロキシステアラート（ＢＡＳＦ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標））、ＰＥＧ−２３モノステアラート、ＰＥＧ−４０モノステアラート、ＰＥＧ−７２モノステアラート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウラート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウラート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアラート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレアート、ＰＥＧ−３０グリセリルモノオレアート、ＰＥＧ−３０グリセリルモノラウラート、ＰＥＧ−４０グリセリルモノラウラート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレアート（ポリソルベート８０、Ｔｗｅｅｎ８０）、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウラート（Ｔｗｅｅｎ２０）、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノパルミタート（Ｔｗｅｅｎ４０）、及びＰＥＧ２０ソルビタンステアラート（Ｔｗｅｅｎ６０）、ＰＥＧ−４０ソルビタンモノオレアート、ＰＥＧ−８０ソルビタンモノラウラート、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＥＧ３０−６０ノニルフェノールシリーズ（ＴｒｉｔｏｎＮシリーズ）、及びＰＥＧ３０−５５オクチルフェノールシリーズ（ＴｒｉｔｏｎＸシリーズ、特に、Ｘ−３０５（ＰＯＥ３０）及びＸ−４０５（ＰＯＥ４０））である。これらの界面活性剤の任意の混合物も十分に機能する。

第２のＰＥＧ含有界面活性剤クラスは、トリグリセリド油に由来し、一般構造［Ｒ−（ＰＯＥ）ｓｕｂｎ］ｓｕｂ３−グリセリド（式中、ＰＯＥは、脂肪酸アシル残基Ｒ’とグリセロール残基（グリセリド）との間に挿入された単量体数ｎのポリオキシエチレン部分（ポリエチレングリコール又はＰＥＧ部分としても公知）であり、ポリエトキシ化前に、共通のトリグリセリドとしてアシル残基に直接結合している）を有する。この第２のクラス内の非イオン性界面活性剤の例は、ポリエトキシ化トウモロコシ油又はポリエトキシ化ヒマシ油などのポリエトキシ化植物油である。これらのポリエトキシ化植物油の混合物は、本発明の目的のための良好な界面活性剤としても機能する。

第２のＰＥＧ含有界面活性剤クラス内の好ましいサブクラスには、Ａ（界面活性剤中のＰＯＥ単量体単位の総数（１分子あたりの単量体数ｎと総ＰＥＧ鎖数３との積によって得られる））のＢ（３つの脂肪酸Ｒ’残基中の炭素数）に対する比によって更に定義され、前記比が、約０．５と３との間であり、好ましくは、Ａ／Ｂは、約０．６〜１．５の範囲である構造を有する界面活性剤が含まれる。このサブクラス内の非イオン性界面活性剤の例は、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ（登録商標）−３５）、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、及びＰＥＧ−６０トウモロコシ油である。これらの界面活性剤の混合物は、本発明の目的のために十分に機能する。

上記の２クラスに類似する第３のＰＥＧ含有界面活性剤クラスは、理論上、プロピレングリコールなどの生体適合性ジアルコールの脂肪酸エステルからなるジエステル化合物のポリエトキシ化によって製造することができる。本発明者らは、これらの化合物は、残基Ｒの脂肪酸炭素とＰＥＧ単量体数との比が０．５〜４に維持される限り、最初の２つのＰＥＧ含有界面活性剤クラスに記載の性質と実質的に同一の性質を有すると予想する。

最後に、２つの化学的に定義されたＰＥＧ含有界面活性剤の混合物も本発明で十分に機能することに留意する。全ての好ましいＰＥＧ含有界面活性剤は、混合物として使用した場合に、適合し、十分に機能するが、特定の混合物は必要でないか好ましくなく、マイクロエマルジョンの生成で単一の薬剤として作用するために好ましい界面活性剤を選択したことが本発明の特徴であり、２つ又はそれを超える界面活性剤型の混合物の特定の「ＨＬＢ」（疎水性親油性バランス（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ｂａｌａｎｃｅ））比を達成する目的で一定の界面活性剤混合物を特定する従来発明と対照的である。

好ましいＰＥＧ含有界面活性剤（例えば、粘度をあまり増加させることなく３０％までのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）「溶液」を形成するＢＡＳＦ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標））を水に添加することにより、直径が約１２ｎｍの自己凝集性界面活性剤クラスターのミセル溶液が形成される。溶液は、マイクロエマルジョンと類似した光学的に透明な分散液を形成するが、溶液が水以外の成分を１つしか含まないので、技術的にマイクロエマルジョンではない。ＣｏＱ１０又は疎水性ＣｏＱ１０溶媒様ｄ−リモネン又はオレイン酸エチル（下記）のような疎水性ゲスト溶質（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｇｕｅｓｔ ｓｏｌｕｔｅ）を添加したこのようなミセル溶液を、一般に、「マイクロエマルジョン」と記載する。しかし、分子構造が常に界面活性剤で「コーティングされた」疎水性物質の小滴を含む古典的な２成分水中油滴型乳濁液の分子構造であるかどうかは疑わしい。本発明者らが行ったドップラー光散乱研究は、本発明に記載の全界面活性剤クラスから形成したマイクロエマルジョンの直径は１２ｎｍ（１２０オングストローム）ほどしかなく、粒子半径が単一の非コイル化（ｕｎｃｏｌｉｌｅｄ）界面活性剤分子の長さより少し短い（約７ｎｍ）ことを意味することを示す。このような小さくて簡潔な構造は、古典的な乳濁液の疎水性液滴コアのための空間を持たないが、界面活性剤アンサンブル（ｅｎｓｅｍｂｌｅ）の疎水性末端によって密に取り混ぜられ、連動しておそらくミセルの反対側から影響を与える、比較的雑然としたコア中にその包埋された溶媒及び疎水性ゲスト分子（ＣｏＱ１０など）を含まなければならない。例えば、本発明者らは、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）の簡潔なミセル溶液中の「空の」凝集体の直径とＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）がオレイン酸エチルのような疎水性溶媒ゲスト分子とマイクロエマルジョンを形成した場合に形成される「マイクロエマルジョン」粒子の直径の相違を見出さなかった。

基剤の約２０重量％の濃度のＣｏＱ１０を含む本発明の基剤組成物の重要な性質は、ヒト及びほとんどの他の哺乳動物の体温を含む約３７℃又はそれを超える温度で、基剤がＣｏＱ１０の熱力学的に安定な溶液であることである。従って、一部で確実に基剤が体温で安定な溶液であるようにするために、２０％のＣｏＱ１０濃度を含む基剤組成物の調製での使用に許容可能である上記のＰＥＧ含有界面活性剤を選択する。これに関して、基剤調製で使用するために選択される水不混和性ＣｏＱ１０溶媒が、体温で熱力学的に安定である基剤の形成にも寄与することが好ましい。これらの基準を満たす溶媒は、時折、文献で、溶媒が界面活性剤と連携して所望の性質を有する基剤を形成するという点で、「共溶媒」と呼ばれる。しかし、本発明者らは、好ましい非イオン性界面活性剤群を使用して、溶媒がＣｏＱ１０とはるかに重要に直接相互作用して基剤からの結晶化を回避することを見出した。

許容可能な水不混和性溶媒の選択において主に検討されることは、許容可能な界面活性剤の選択においていくらか類似している。生物学的利用能の基本的要件、毒性が低いことと、味及び香りが良いこととに加えて、溶媒は、ヒト及びほとんどの他の哺乳動物の体温（約３７℃）又は体温付近の融点を持ち、体温未満で実質的な量のＣｏＱ１０を溶解することができなければならない。トリグリセリド油は、体温で約５重量％を超えるＣｏＱ１０の溶解が困難であるので、一般に、これらの基準を満たさない。ＣｏＱ１０はほとんどの一般的な生体適合性溶媒（植物油、ＭＣＴ、トリブチリン、エタノール、プロピレングリコール、Ｓｐａｎ−８０など）から再結晶する傾向があるので、高濃度のＣｏＱ１０マイクロエマルジョンの構築における主な難問は、体温又は体温付近で高濃度のＣｏＱ１０を溶解することができる心地よい香りの生体適合性疎水性溶媒を見出すことである。一旦このような溶媒が同定されると、この溶媒の体温でのＣｏＱ１０との飽和能力を決定し、ＣｏＱ１０濃度を減少させることによって、より親水性の高い界面活性剤と共に、確実にＣｏＱ１０と溶媒との混合物がＣｏＱ１０沈殿しないようにする。典型的には、ＣｏＱ１０沈殿を回避するために、ＣｏＱ１０濃度を、約１０％に減少させる必要がある。溶媒中のＣｏＱ１０濃度を適切にした後、好ましいＰＥＧ含有界面活性剤群を適切な比率で使用してマイクロエマルジョン基剤を形成し、このようなＣｏＱ１０溶媒溶液を使用して自己マイクロエマルジョン化系を形成することができる。

本発明で使用される許容可能な水不混和性生体適合溶媒を、一般に、以下の３（３）つのエステル群のうちの１つから選択することができる：モノエステル、ジエステル、及びトリエステル。エステルは、脂肪族（飽和又は不飽和、直鎖及び分岐鎖）酸又はアルコール残基から構成される液体群から形成される。モノエステルは、モノアルコール及び一価酸由来の残基から構成される。ジエステルは、一価酸及びジアルコール由来の残基又は二価酸及びモノアルコール由来の残基から構成される。トリエステルは、一価酸及びトリアルコール又は三価酸及びモノアルコールから構成される。

モノエステルについて、好ましい飽和又は不飽和脂肪族酸残基は、酢酸プロピオン酸（ａｃｅｔｉｃ，ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、又は他の飽和若しくは不飽和生体適合性脂肪族酸からなる群より選択される。単鎖脂肪酸及びこれを含むエステル調製物は、味及び臭いが不快であるので、偶数の炭素長（Ｃ_８（Ｃｓｕｂ８）又はそれを超える）の脂肪酸が好ましい。エステルのための飽和又は不飽和脂肪族アルコール残基は、好ましくは、エチル、ｎ−プロピルアルコール、又は他の飽和若しくは不飽和生体適合性脂肪族アルコールを含む群から選択される。このようなアルコールの多くは、炭素数が８個、又はそれを超える直鎖モノ−アルコールである（ｎ−オクタノールなど）。偶数の炭素を有するアルキルアルコールが好ましい。モノエステル溶媒の好ましい例は、オレイン酸エチル、ジカプリル酸プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、オレイン酸ブチル、酢酸オレイル、プロピオン酸オレイル、オクタン酸オクチル、デカン酸オクチル（ｏｃｔｙｌ ｄｅｃａｎｏｎａｔｅ）、又はオレイン酸オクチルである。

エステル残基由来のアルコール及びカルボン酸の生体適合性のために、体温付近で液体であるエステルを処方するための残基の選択に加えて、好ましいジエステルも選択される。各残基は、生体適合性を示すカルボン酸又はアルコールに対応することが好ましい。ジエステルは、１つのジヒドロキシアルコールと縮合した２つのカルボン酸残基又は２つのモノアルコールと縮合した１つのジカルボン酸残基から構成され得る。

ジアルコール及び一価酸由来のジエステルについて、好ましいジアルコールは、生体適合性小ジヒドロキシアルコール（プロピレングリコール、１，２ブタンジオール、及び１，３ブタンジオールなど）からなる群より選択される。好ましい脂肪族一価酸は、酢酸若しくはプロピオン酸、又はＣ_８（Ｃｓｕｂ８）又はこれより長い偶数の炭素を有する脂肪酸である脂肪族酸を含む群から選択される。ジアルコール及び一価酸に基づいたこのような液体ジエステルの好ましい例は、ジラウリン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、及びジオレイン酸１，２ブタングリコールである。

二価酸及びモノアルコール由来のジエステルについて、二価酸は、一般に、脂肪族酸残基が、生体適合性の脂肪族飽和又は不飽和ジカルボン酸であるジカルボン酸（コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、マロン酸、グルタル酸、２−オキソグルタル酸、又は長鎖ジカルボン酸（セバシン酸）など）からなる群より選択することができる。モノアルコール由来のジエステルについて、短鎖ジカルボン酸（コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、マロン酸、グルタル酸、２−オキソグルタル酸など）と共に使用されるモノアルコールは、１０炭素又はそれを超える生体適合性モノヒドロキシアルコールからなる群より選択される。融点が十分低いが、組織に対する刺激が十分低く、且つ許容可能な味のエステルの形成においてカプリルアルコール及びオレイルアルコールが特に注目される。これには、一般に、総炭素数が１６又はそれを超えるエステルが必要である。二価酸及びモノアルコールに基づいたこのような液体ジエステルの好適な例は、フマル酸ジオレイル、マロン酸ジオレイル、及びセバシン酸ジプロピルである。コハク酸カプリルオレイルなどの混合エステルも好適である。

生体適合性トリエステルは、生体適合性トリアルコール（グリセロールなど）及び一価酸の残基から構成され得る。代替的に、トリエステルを、生体適合性トリカルボン酸（クエン酸及びイソクエン酸など）とモノアルコールとのエステルから作製することもできる。好ましいトリアルコールトリエステルには、液体天然トリグリセリド及び他の合成トリグリセリドが含まれる。これらのトリグリセリドには、トリオレイン酸グリセロール、中鎖トリグリセリド油、並びにカプリル酸及びオレイン酸由来のアシル基が好ましい混合グリセリドエステルが含まれるが、これらに限定されない。トリカルボン酸エステル及びモノアルコールに由来する対応する液体トリグリセリドには、クエン酸トリカプリル、クエン酸トリオレイル、イソクエン酸トリカプリル、イソクエン酸トリオレイル、及びクエン酸とイソクエン酸との混合アルコールエステルが含まれるが、これらに限定されない。

更に、本発明で使用される水不混和性生体適合性溶媒を、一般に、液体植物エッセンシャルオイル（トリグリセリドではない）からなる群より選択することができる。より具体的には、溶媒を、以下からなる群より選択することができる：１）主成分としてモノテルペン（リモネン及びミルセンなど）又はセスキテルペン（セドレン又はファルネセンなど）を含むテルペノイドベースの液体植物エッセンシャルオイル；２）テルペノイドケトンベースの液体植物エッセンシャルオイル（カルボンベースのエッセンシャルオイル（例えば、スペアミント油、クロモジ油）、フェンコンベースのエッセンシャルオイル（例えば、ウイキョウ油）、カンフルベースのエッセンシャルオイル（例えば、ローズマリー油）など）；３）テルペノイドアルコールを含む植物エッセンシャルオイル（リナロール、ゲラニオール、シトロネロール、又はファルネソールなど）及びその誘導体（酢酸、酪酸、安息香酸（ｂｅｎｚｏｌａｔｅ）、又はアントラニル酸（ａｎｔｈｒａｎｙｌａｔｅ）など）；４）テルペノイドアルデヒドを含む植物エッセンシャルオイル（シトラール、シトロネラール、又はゲラニアールなど）；５）柑橘類由来の植物エッセンシャルオイル（オードブロウツ油（ｅａｕ ｄｅ ｂｒｏｕｔｓ ｏｉｌ）、プチグレイン油、ネロリ油、及びビターオレンジ油（ダイダイ由来の全て）、スイートオレンジ油（アマダイダイの圧搾油（好ましい））、ライム油、グレープフルーツ油、レモン油、タンジェリン油、マンダリン油（Ｃ．レチクラタ（Ｃ．ｒｅｔｉｃｕｌａｔａ））、タンジェロ（Ｃ．レチクラタ×Ｃ．パラディッシ（Ｃ．ｐａｒａｄｉｓｉ））油、又は他の柑橘類エッセンシャルオイルが含まれるが、これらに限定されない）；６）非柑橘類生体適合性液体植物エッセンシャルオイル（ヨーロッパモミ、エール（ａｌｅ）（種々のマツ）、アンブレットシード、アンゼリカシード、ベンゾイン（アンソクコウノキ）、ベルガモット（Ｃ．ベルガミア）、ベルガモットミント（Ｍ．シトラタ）、カブリューバ、カナンガ、キャロットシード、カスカリラ、アトラスシダーウッド（Ｃ．アトランティカ）、テキサスシダーウッド（Ｊ．メキシカーナ）、バージニアンシダーウッド（Ｊ．バージニアーナ）、セロリシード、ジャーマンカモミール（Ｃ．レクティタ）（Ｃ．ｒｅｃｕｔｉｔａ）、ローマンカモミール（Ａ．ノビリス）、シトロネラ（Ｃ．ナルダス）、フレンチクラリセージ（Ｓ．スクラレア）、コパイバ、キュセブ（ｃｕｃｅｂ）、ヒノキ、ダバナ、ディアタング、フェネグリーク、カナディアンファーニードル（Ａ．バルサメア）、ガルバヌム、ゼラニウム（Ｐ．グラビオレンス）、ショウガ、ガージャン、ヘイ（ｈａｙ）、ツヨプセン、永久花、ジャスミン、ジュニパーベリー、ラブダナム、ラバンジン、ラベンダー、レモングラス（Ｃ．シトラタス又はＣ．フレキソシス（Ｃ．ｆｌｅｘｏｓｉｓ））、リナロエ、スパニッシュマジョラム（Ｔ．マスチチナ（Ｔ．ｍａｓｔｉｃｉｎａ））、メイチャン、ミモザ、マートル、パルマローザ、パチョリ、ブラックペッパー、ペルーバルサム、ペルーペッパー（Ｓ．モーレ（Ｓ．ｍｏｌｌｅ））、フェニキアネズ（Ｐｈｏｅｎｅｃｉａｎ ｊｕｎｉｐｅｒ）（Ｊ．フェニシア）、欧州アカマツ（Ｐ．シルベストリス）、ブルガリアンローズ又はモロッコローズ（Ｒ．ダマセナ）、ローズマリー、スパニッシュセージ（Ｓ．ラバンドゥリフォリア）、スネイクルート、スペアミント、カナダツガ油（Ｔ．カナデンシス、Ｐ．マリアーナ、Ｐ．グラウカを含む）、ウコン、及びイランイランが含まれるが、これらに限定されない）；７）無水（すなわち、溶媒抽出された）植物油（エニシダ油（Ｓ．ジュンセウム）、マスチック油（Ｐ．レンチスカス）、バーベナ油（Ｌ．シトリオドラ）、スイセン油、橙花油、セイヨウバラ油（Ｒ．センチフォリア）、及びタバコリーフオイル（Ｎ．アフィニス））が含まれるが、これらに限定されない）；８）植物エッセンシャルオイル中に見出される精製生体適合性化学物質（特に、ｄ−リモネン（好ましい）、ｌ−リモネン、ｄ−カルボン、ｌ−カルボン、ｌ−酢酸リナリル、ｌ−リナロール、酢酸ゲラニル、ファルネソール、及び酢酸ファルネシル）及び他の化学的に関連する生体適合性水不混和性液体テルペノイド（モノテルペン及びセスキテルペノイド）、テルペノイドケトン、テルペノイドアルコール、テルペノイドアルコールエステル、及びテルペノイドアルデヒド。

最後に、本発明で使用される水不混和性生体適合性溶媒を、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、及びベンジルアルコールからなる群より選択することもできる。

上記溶媒に加えて、本発明の範囲を逸脱することなく、任意の溶媒を任意の他の溶媒と混合することができることが当業者に明らかである。

カプセル処方物で使用される基剤組成物の約２０重量％の濃度の完全に溶解したＣｏＱ１０を生成する本発明の能力の例として、ＣｏＱ１０のための水不混和性生体適合性溶媒として、有効成分ｄ−リモネンを含むスイートオレンジ油を使用することが最も好ましい。この溶媒の使用により、体温で熱力学的に安定なＣｏＱ１０濃度が約５５重量％まで可能になる。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）−３５のような好ましい界面活性剤が、その重量の６６％まで親油性溶液に溶解することができるので（すなわち、６０％界面活性剤の最終混合物（ＣｏＱ１０／溶媒の４０％疎水性物質ミックス）まで）、６重量部のＣｒｅｍａｐｈｏｒ（登録商標）を使用して４重量部の５０％ＣｏＱ１０溶液を溶解し、２０重量％のＣｏＱ１０を含む安定なマイクロエマルジョン基剤を形成することができることになる。この基剤は、言い換えると、３７℃の水中における自己マイクロエマルジョン化系である。溶媒としてスイートオレンジ油を使用する場合、ＣｏＱ１０濃度を約５０％に減少させると３７℃又はこれを超える温度での基剤からの沈殿を阻害するのに十分である。

本発明の処方物が水溶性アルコール又は多価アルコール（エタノール、プロピレングリコール、ｎ−プロパノール、グリセロール、及びｔ−ブタノールなど）の使用を含まないという点で、本発明は、乳濁液基剤の調製で使用していた以前の方法と容易に区別される。これらのいくつかが順に考察されている。このような親油性アルコールはＣｏＱ１０の融点で大量のＣｏＱ１０を溶解することができるにも関わらず、生体系に特徴的な温度ではＣｏＱ１０には非常に不十分な溶媒であるので、ＣｏＱ１０のような非常に親油性の高い物質に対する乳濁液基剤中のこれらの物質の役割は、主要な溶媒や「共溶媒」ですらない。その代わりに、プレエマルジョン（ｐｒｅ−ｅｍｕｌｓｉｏｎ）基剤中のこのようなアルコールは化学溶媒の役割は果たさないが、むしろ、乳濁液基剤の粘度の減少によって乳濁液基剤を希釈して熱効果を刺激するように作用する小分子の役割を果たす。アルコールはまた、水と分離させるための界面活性剤分子の疎水性部分との予備相互作用によって、水を侵入させて乳濁液を形成するための界面活性剤系を調製することもできる。しかし、本発明者らは、一旦これらの乳濁液又はミセルマイクロエマルジョンが形成されると、このような水溶性小アルコールはもはやその熱力学的安定性において役割を果たさないと判断した。従って、一旦乳濁液又はマイクロエマルジョンが形成されると、アルコールを調合することができ、アルコールの補助なく乳濁液を形成することができる場合、アルコールは、乳濁液中のＣｏＱ１０の濃度又は安定性を増強しない。従って、本発明者らは、生体適合性ＰＥＧ含有界面活性剤の慎重な選択の重要性を開示した。これらの界面活性剤の全てが水に対する親和性が比較的高く、更に、本発明に記載の比較的低い生成濃度で水と卓越して混合させるために粘度が低い。従って、低分子量アルコールを含めることは、室温又は体温などの比較的低温でさえも、界面活性剤からのＣｏＱ１０乳濁液又はマイクロエマルジョンの任意の形成段階で必要である。

組成物の２０重量％までの濃度のＣｏＱ１０を含むカプセル処方物の提供に加えて、本発明の方法及び組成物は、ＣｏＱ１０以外のＣｏＱ物質を含むカプセル処方物を含む。具体的には、カプセル処方物はまた、任意の以下のＣｏＱ物質の使用を含む：ＣｏＱ１、ＣｏＱ２、ＣｏＱ３、ＣｏＱ４、ＣｏＱ５、ＣｏＱ６、ＣｏＱ７、ＣｏＱ８、又はＣｏＱ９（以下、個別には「ＣｏＱ物質」、集合的に、「ＣｏＱ物質」と呼ぶ）。ＣｏＱ１０を含むカプセル処方物に関して使用した方法と同一の調製方法を使用することができる。この方法は、好ましい実施形態で特定したＣｏ１０の濃度範囲をＣｏＱ物質のうちの１つの濃度範囲に置換することのみが異なる。更に、カプセル処方物のためのＣｏＱ１０基剤組成物の調製で使用するために開示された任意のＰＥＧ含有界面活性剤及び水不混和性溶媒を使用して、任意のＣｏＱ物質を含む基剤を調製することができる。しかし、好ましいＰＥＧ含有界面活性剤はＰＥＧ−３５ヒマシ油であり、好ましい水不混和性溶媒はスイートオレンジ油である。完全に溶解したＣｏＱ物質のいずれか１つを含む得られた基剤組成物は、自己マイクロエマルジョン化可能な基剤組成物が、無水であり、均一であり、透明な橙色の液体として認められる熱力学的に安定な溶液であるという点で、ＣｏＱ１０を含む基剤組成物と同一の特徴を有する。同様に、ＣｏＱ物質を含む経口投与可能な栄養補給剤を形成するために、単位投薬量の組成物を、可溶性カプセル（好ましくは、軟ゼラチンカプセル）に添加することができる。消化管内でのカプセル溶解の際、完全に溶解したＣｏＱ物質を含む基剤組成物は、消化液と接触し、天然に、ミセル型の高度に生物学的に利用可能なマイクロエマルジョンを形成する。

カプセル形態で調製された経口投与可能なＣｏＱ１０栄養補給剤に加えて、本発明は、ＣｏＱ１０含有飲料又は含嗽剤として液体処方物で経口投与することができるＣｏＱ１０栄養補給剤を含む。一般に、本発明の好ましい基剤組成物の使用及び所定量の基剤組成物を消費可能な液体又は飲料に分散させてＣｏＱ１０含有飲料を作製することによって液体処方物が得られる。この目的のために、溶解性カプセル処方物と共に使用するための基剤組成物を調製するために使用される同一の好ましい方法の使用又は溶解性カプセル処方物と共に使用するための基剤の、２つの別の調製方法のいずれかの使用によって基剤組成物を調製する。液体処方物の１つの実施形態では、ＣｏＱ１０を、基剤の約１５重量％の量で基剤に含め、ＰＥＧ含有界面活性剤を、基剤の約６０重量％の量で基剤に含め、水不混和性溶媒を、基剤の約２５重量％の量で基剤に含める。カプセル処方物のための基剤組成物を調製するために使用することができる以前に開示の任意の界面活性剤及び溶媒が液体処方物の調製での使用に許容可能であるにも関わらず、本発明の液体形態との使用に好ましい界面活性剤は、その許容可能な味及び臭いにより、ＰＥＧ−６６０ １５−ヒドロキシステアラート（ＢＡＳＦ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標））、ＰＥＧ−１５モノオレアート、ＰＥＧ−２３モノステアラート、又はＰＥＧ−２３モノミリスタートである。更に、最も好ましい溶媒は、その生体適合性及び許容可能な味により、スイートオレンジ油及び他の柑橘類エッセンシャルオイルである。他の許容可能な溶媒は、エステル（オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、又はジカプリル酸プロピレングリコール）であり、これもその生体適合性及び許容可能な味による。オレイン酸エチルベースの組成物で溶解できるよりも高濃度のＣｏＱ１０を、柑橘類オイル溶媒ベースの組成物中に溶解することができる。ＣｏＱ１０含有飲料を作製するために、１つの実施形態では、上記濃度の１（１）重量部の基剤組成物を、最初に、約４０℃〜約５０℃の温度の約２（２）重量部の水で希釈し、次いで、温かいマイクロエマルジョンを作製するために、希釈混合物を約５（５）〜１０（１０）分間撹拌する。マイクロエマルジョンを室温に冷却後、ＣｏＱ１０含有飲料を形成するために、所定量のマイクロエマルジョンを、消費可能な飲料又は液体（水ベースの飲料であり得るか、８０度までのアルコールベースの飲料でもよい）に添加することができる。別の用途では、所定量の非希釈基剤組成物を、水ベースの含嗽剤に直接添加し、十分に撹拌後、含嗽剤中にマイクロエマルジョンが形成される。

ＣｏＱ１０含有マイクロエマルジョンの液体処方物を、ＣｏＱ１０が飲料の約１０重量％までの量の濃度であり、室温で良好な安定性を示すように飲料中に含むことができるが、このような高濃度のＣｏＱ１０を商業的な使用は、１０グラム又はそれを超える用量でＰＥＧ含有界面活性剤によって胃腸管が下痢を起こす性質があるので、問題となり得る。しかし、基剤がマイクロエマルジョンを形成する含嗽剤が胃腸管に侵入する量は少ないので、含嗽剤に含むことができる基剤組成物の量を同様に制限する必要はない。液体処方物について、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、又はジカプリル酸プロピレングリコールなどのエステルを、基剤組成物作製のための溶媒として自由に使用することができるが、伝統的な植物エッセンシャルオイルでの実施により、柑橘類エッセンシャルオイルの摂取は１日あたり約１グラム未満に制限されることが示唆される。

本発明を更に使用して、例えば、ローション、クリーム、又は軟膏として本発明の好ましい基剤組成物を皮膚に直接塗布することができる局所処方物を提供することができる。局所処方物について、還元形態（すなわち、ユビキノール）のＣｏＱ１０を使用することが最も好ましい。更に、カプセル処方物のための基剤組成物を調製するために使用することができる以前に開示の任意のＰＥＧ含有界面活性剤及び水不混和性溶媒が局所処方物の調製での使用に許容可能であるにも関わらず、本発明の局所形態との使用に好ましい界面活性剤は、その許容可能な味及び臭いにより、ＰＥＧ−６６０ １５−ヒドロキシステアラート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標））、ＰＥＧ−１５モノオレアート、ＰＥＧ−２３モノステアラート、又はＰＥＧ−２３モノミリスタートであり、更に、香り及び生体適合性が溶媒選択に重要な役割を果たす場合、最も好ましい水不混和性溶媒は、ペパーミント油、スペアミント油、スイートオレンジ油、及び他のエッセンシャルオイル、又はオレイン酸エチル、ジカプリル酸プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピルである。いくつかの局所使用の例を、以下の「実施例」の部に示す。局所塗布物（ｔｏｐｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）を、水と予め混合することなく、皮膚に直接使用することができる。従って、塗布物は、非脂肪性ローション又はクリームであり、依然として乳濁液を形成する性質により、塗布物は、水のみによって容易に洗い流される保護層を皮膚上に形成する。この特徴により、残存する非イオン性界面活性剤及び全ての「油分の無い（ｇｒｅａｓｅｌｅｓｓ）」残渣が、水での簡単な洗浄によって翌朝に容易に除去されるので、夜間の皮膚の維持に完全に適切なスキンケア製品が得られる。乳濁液ベースの生成物が夜間に疎水性ＣｏＱ１０を皮膚細胞に運搬し、その後に水での洗浄で皮膚から容易に除去される能力の特徴により、化粧品としての使用に完全に適合する生成物が得られる。本発明者らは、Ｓｏｌｕｔｏｌベースの局所生成物を、約４５℃の溶融Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）を使用して調製しなければならないが、その後、ローション又はクリーム様処方物として室温又は体温で保存することができることに留意している。

経口又は局所で投与されるＣｏＱ１０補給剤を調製するための本発明の使用に加えて、本発明を使用して、静脈内又は筋肉内液体注射として非経口で送達されるか、点眼薬として眼科的に送達される治療薬を生成することができる。静脈内及び局所眼科的投与では、治療液を、一般に、一定量の本発明の好ましい基剤組成物の別のキャリア液（等張（０．９％）食塩水又は５％デキストロース水溶液（筋肉内投与のため）など）への分散によって調製する。筋肉内注射について、基剤を体温に温め、筋肉に直接注射し、筋肉で基剤が体内の細胞外液中でマイクロエマルジョンを形成し、細胞外液がリンパ系にＣｏＱ１０を運搬し、それにより、体内に運搬される。

本発明の非経口形態及び眼科形態と共に使用するための好ましいＰＥＧ含有界面活性剤は、非経口可溶化剤としてのその許容可能な生体適合性及び歴史的使用により、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）である。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）は筋肉内での使用に好ましい一方で、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）は、高温で液体であるので、注射前に温水と予め混合しなければならず、静脈内での使用及び点眼薬として好ましい。更に、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）及びＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）が好ましいが、カプセル処方物のための基剤組成物を調製するために使用することができる任意の以前に開示の界面活性剤は、非経口又は眼科処方物の調製での使用が許容される。非経口又は眼科的使用について、好ましい溶媒は、オレイン酸エチルであり、これは、Ｎ．Ｆ．（国民医薬品集）物質として非経口投与が許可されている。オレイン酸エチルに加えて、植物エッセンシャルオイル以外のカプセル処方物のための基剤組成物を調製するために使用することができる任意の以前に開示の界面活性剤は、非経口又は眼科処方物の調製での使用が許容される。ほとんどの非経口及び眼科的投与について、約２％の濃度のＣｏＱ１０を含む基剤組成物は、良好な安定性を達成することが可能である。基剤を、３重量部の０．９％加温生理食塩水で希釈して、静脈内注射又は局所点眼投与のための０．５％ＣｏＱ１０の水性の透明なマイクロエマルジョンを形成することができる。

非経口及び眼科処方物は、本発明の好ましい基剤組成物を使用することによって提供され、処方物を、可溶性カプセルと共に使用される基剤組成物を調製するために使用される好ましい方法の使用又は可溶性カプセルと共に使用される基剤の別の２つの調製方法のいずれかの使用によって調製する。非経口及び眼科処方物の１つの実施形態では、ＣｏＱ１０は、基剤の約２．０重量％の量で基剤中に含まれ、ＰＥＧ含有界面活性剤としてのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）は、基剤の約８２重量％の量で基剤中に含まれ、水不混和性溶媒としてのオレイン酸エチルは、基剤の約１６重量％の量で基剤中に含まれる。静脈内及び眼科的投与について、１（１）重量部のＣｏＱ１０基剤組成物を、約４０℃と約４５℃との間の温度に加温した約３（３）〜約４（４）重量部のキャリア液（生理食塩水又は５％デキストロース水溶液など）と混合する。所定量の得られたマイクロエマルジョンは、マイクロエマルジョンの約０．５重量％の濃度のＣｏＱ１０を含み、これは、マイクロエマルジョンの温度を、体温と室温との間（約３７℃と約２３℃との間）に冷却した後に、静脈内又は点眼投与に適切である。筋肉内投与について、ＣｏＱ１０基剤組成物を、体温（約３７℃と約４０℃との間）に加温し、その後に筋肉に直接注射することができ、そこで基剤は身体の細胞外液中にマイクロエマルジョンを形成する。

本発明は、経口投与のために組成物の約２０重量％のまで濃度のＣｏＱ１０を含み、非経口投与薬のために約２．５重量％までの濃度のＣｏＱ１０を含む好ましい基剤組成物の調製におけるＰＥＧ含有界面活性剤及び水不混和性溶媒の使用を開示する。しかし、本発明者らは、許容可能な最先端の濃度のＣｏＱ１０（基剤の約３重量％まで）を、いかなる溶媒も使用することなく（すなわち、ＣｏＱ１０を溶解するための個別の疎水性液体を使用することなく）ＰＥＧ含有界面活性剤を使用することによって調製することができると更に決定づけた。水不混和性溶媒の使用は、より高い濃度のＣｏＱ１０が望ましい場合のみで必要である。従って、本発明は、本質的に、組成物の約２重量％〜約３重量％の量で組成物中に含まれるＣｏＱ１０と；組成物の約９７重量％〜約９８重量％の量で組成物中に含まれる液体又は溶融したＰＥＧ含有界面活性剤と；からなる無溶媒マイクロエマルジョン化可能な基剤組成物を含む。

好ましくは、カプセル処方物について、所定量のＣｏＱ１０を所定量の液体又は溶融した界面活性剤（好ましくは、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）又はＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標））に添加することによって無溶媒基剤組成物を形成し、その後に、界面活性剤中にＣｏＱ１０を溶解するために、ＣｏＱ１０及び界面活性剤を十分に撹拌する。使用する界面活性剤に依存して、この過程を完了するのに数分から数時間かかり得る。溶媒を含む好ましい基剤と同様に、無溶媒基剤組成物は、無水であり、均一であり、溶液として熱力学的に安定であり、透明な橙色の液体として認められる（ＣｏＱ１０溶液の特徴）。次いで、無溶媒基剤組成物を使用して、単位投薬量の無溶媒基剤を可溶性カプセルに添加することによってカプセル処方物を生成することができ、無溶媒基剤は、基剤が水性胃液に接触した場合に好ましい基剤組成物と同一の様式でマイクロエマルジョンを形成する。

無溶媒基剤組成物を、消費可能な飲料又は含嗽剤の調製でも使用することができる。飲料を、約１（１）重量部の無溶媒基剤を約２（２）重量部の水（水の温度は約４０℃〜約５０℃である）と混合して基剤組成物を希釈することによって生成することができる。次いで、希釈した無溶媒基剤を数分間撹拌してマイクロエマルジョンを形成させ、所定量のマイクロエマルジョンを消費可能な飲料に添加することができる。しかし、含嗽剤について、非希釈形態の無溶媒基剤を、水ベースの含嗽剤に直接添加することができ、十分な撹拌後に、含嗽剤中にマイクロエマルジョンが形成される。飲料又は含嗽剤に好ましい界面活性剤は、その許容可能な味及び臭いにより、ＰＥＧ−６６０ １５−ヒドロキシステアラート（ＢＡＳＦ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標））、ＰＥＧ−１５モノオレアート、ＰＥＧ−２３モノステアラート、又はＰＥＧ−２３モノミリスタートである。

同様に、無溶媒基剤組成物を、非経口又は眼科的に投与される薬剤の調製で使用することができる。これらの薬剤について、好ましい界面活性剤は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）又はＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）である。無溶媒基剤中に含まれる界面活性剤がＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）の場合、マイクロエマルジョンを、約１（１）重量部の無溶媒基剤を約３（３）〜約４（４）重量部のキャリア液と混合することによって調製し、次いで、マイクロエマルジョンを、静脈内薬又は点眼処方物として使用することができる。他方では、界面活性剤がＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）である場合、マイクロエマルジョンを、約１（１）重量部の無溶媒基剤を約５（５）重量部のキャリア液と混合することによって調製する。更に、非希釈無溶媒基剤組成物を、筋肉内投与される薬剤として直接注射することができる。非希釈無溶媒基剤を、局所塗布される処方物を含むローション、クリーム、又は軟膏として直接使用することもできる。局所塗布される処方物について、好ましい界面活性剤は、その許容可能な味及び臭いにより、ＰＥＧ−６６０ １５−ヒドロキシステアラート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標））、ＰＥＧ−１５モノオレアート、ＰＥＧ−２３モノステアラート、又はＰＥＧ−２３モノミリスタートである。

上記の好ましい界面活性剤に加えて、基剤中に溶媒を含むカプセル処方物での使用に適切な任意のＰＥＧ含有界面活性剤を、無溶媒基剤組成物の調製で使用することもできる。

無溶媒基剤組成物がＣｏＱ１０マイクロエマルジョンを形成する証明された能力に関するいくつかのコメントは、妥当なようである。しかし、これに関して、本発明者らは、無溶媒基剤組成物の有用性は、なぜ無溶媒基剤がＣｏＱ１０マイクロエマルジョンを形成することができるのかということについてのあらゆる理論の正確さに依存しないということを提起する。一般に、本発明者らは、少なくとも塩基の約３％までのＣｏＱ１０濃度で溶媒を使用せずにＣｏＱ１０マイクロエマルジョンが容易に形成されることは、ミセルマイクロエマルジョンの形成が水及び適切な界面活性剤自体以外の任意の材料の存在に依存しないという基本的所見によって説明されると考える。従って、他の要素を含まないＰＥＧ含有界面活性剤のマイクロエマルジョンが実際に可能であるので、低濃度のＣｏＱ１０の無溶媒ミセル型マイクロエマルジョンが可能であり得る。水中で、好ましいＰＥＧ含有界面活性剤クラスによって自動的に形成されるミセル溶液は、ゲスト疎水性物質から作製される内部液滴が存在する必要はない。むしろ、およそ典型的な界面活性剤分子の長さ（約７ｎｍ）を有する最も小さなミセルサイズによって示されるように、ミセル界面活性剤の疎水性部分がこの目的にかなう。本発明で好ましいＰＥＧ含有界面活性剤のミセル溶液の光散乱研究では、界面活性剤を水のみに混合する場合でさえ、非常に低濃度の水中でこれらのミセル及びミセル溶液が形成されることを示す。例えば、純粋中でのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ−１５の「臨界ミセル濃度」は、製造者（ＢＡＳＦ）から「０．００５及び０．００２％」と示されている。これらの濃度は、装置のほぼ検出限度であり、任意の少量の純粋なＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ−１５の水溶液がミセルを含むと想定するのに十分に小さい。これらのミセルは、疎水性ゲスト分子を有する場合、マイクロエマルジョンである。これらのミセルのコアは、疎水性ゲストを含まない場合、おそらく中空ではないが、単純に、（その約１２ｎｍというサイズから示唆されるように）７ｎｍ長の界面活性剤分子の２ｎｍの疎水性テールを含む。従って、１２ｎｍのミセルは、直径４ｎｍほどのコアを有すると予想することができる。

本発明の溶媒含有マイクロエマルジョンは、ＣｏＱ１０分子が自由に移動する（ｍｏｒｅ）ことができる標準的な液滴あたり二相の乳濁液（ｔｗｏ−ｐｈａｓｅ ｅｍｕｌｓｉｏｎ−ａ ｄｒｏｐ）の中心に溶媒が液滴として存在するのに十分な溶媒を含まない。むしろ、ミセルマイクロエマルジョンでは、コーティングしたＣｏＱ１０分子は、直径１２〜２５ｎｍのミセルのコアにぎっしり詰まっているようであり、親油性コアの直径は６ｎｍ（ほぼ１つのＣｏＱ１０分子の長さ）しかない。結果として、乳化過程では、溶媒の役割は、主に、マイクロエマルジョンが形成された時にＣｏＱ１０が比較的小さなマイクロエマルジョンコアに閉じ込められる前に、ＣｏＱ１０が基剤から結晶化するのを防止することのようである。しかし、溶媒を使用せずに界面活性剤中に溶解した低濃度のＣｏＱ１０の場合、水の添加によってマイクロエマルジョンミセルを形成することができ、いかなる溶媒コーティングを用いなくともミセルの親油性コアにＣｏＱ１０分子が閉じ込められる。界面活性剤のみから作製された界面活性剤ミセルが基本的に水に安定性なのは、会合した「溶媒」の有無と無関係に、このようなミセルを使用して、ＣｏＱ１０のようなゲスト疎水性分子を「可溶化」して運搬することができるからである。

本発明における溶媒の目的はエマルジョン滴のコアを形成することではないということになる。なぜなら、このようなコアは小ミセルマイクロエマルジョン中に存在することができないからである。むしろ、本発明者らは、本発明における溶媒は親油性が高く自己相互作用するＣｏＱ１０分子を個別にコーティングし、その相互作用を減少させるように機能すると仮定する。これは、好ましい実施形態における最も高い溶媒対ＣｏＱ１０比が約７：１であり、この比は、ＣｏＱ１０分子の外面をコーティングするために必要な溶媒分子比に近く、典型的な溶媒分子の２倍を少し超えるという事実によって示唆される。ＣｏＱ１０分子の長い直鎖のπ結合が豊富なテールは容易に結晶を形成するが、これらの結晶は、ＣｏＱ１０と疎水性に相互作用する小分子の親油性溶媒によってその形成が防止される。しかし、溶媒自体が屈曲及びねじれを含む非直鎖分子（これらの分子が結晶中で十分に積み重なるのを防止するケトン基及び二本鎖型など）である。

局所実施形態を除く本発明の全ての実施形態について、ＣｏＱ１０を、酸化形態（ユビキノン）で使用することが好ましい。或いは、ＣｏＱ１０を還元形態（ユビキノール）で使用することができる。しかし、局所実施形態について、ＣｏＱ１０を還元形態で使用することが好ましい。ＣｏＱ１０の還元形態を使用する場合、ＣｏＱ１０含有補給剤が空気に長期間（数週間又はそれを超える）接触することが予想される場合には、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）又は非エステル化ビタミンＥ（ｄ−アルファトコフェロール又は他のトコフェロールバイトマー（ｖｉｔｏｍｅｒ））などの抗酸化剤を基剤組成物に添加しなければならない。還元形態の酸化形態への酸化を防止するために、約１／１０００の量の抗酸化剤を基剤に添加すべきである。特に、ゼラチン液充填カプセルは、通常、酸素に比較的不浸透性を示すので、この用途では、ユビキノールの使用における抗酸化剤の必要性は低くなり得る。

最後に、好ましい基剤組成物及び無溶媒基剤組成物の両方が、各基剤のその非希釈形態（すなわち、マイクロエマルジョンの形成前）又は希釈形態（すなわち、マイクロエマルジョンの形成後）のいずれかでの０．２ミクロンフィルターの通過によって容易に滅菌されることが本発明の特徴である。

以下の実施例は、本発明を更に説明し、例示している。

実施例１
本発明の方法が、基剤の２０重量％の濃度のＣｏＱ１０を含む基剤組成物を生成することができ、基剤が３７℃で安定であり、単位投薬ゼラチンカプセルでの使用に適切であることを更に開示するために、本実施例を選択する。第１に、４００ｍｇの結晶ＣｏＱ１０を、４００ｍｇの３７〜４０℃の加温オレンジ油に溶解して、５０％ＣｏＱ１０溶液を形成し、この溶液を、十分に撹拌しながら１２００ｍｇの３７〜４０℃の加温ｃｒｅｍｏｐｈｏｒと混合してこれらを完全に混合する。加温液体基剤組成物は、透明な橙色の外観を有することに留意する。単位投薬量の基剤を、温めた状態で透明なゼラチンカプセルに負荷する。

充填されたＣｏＱ１０カプセルを、ここで、低温下（市販のフリーザーなど）で一晩冷却して、過剰量のＣｏＱ１０を溶液から結晶化させる。これらを室温に数時間戻し、確実にもはや液体がＣｏＱ１０で過飽和しないようにする。

マイクロエマルジョン試験を以下のように行う。水温が３７±１℃の１２５ｍｌの蒸留水を、磁気撹拌棒を入れた１５０ｍｌのＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコにいれ、よく混合するのに十分に撹拌しながらＣｏＱ１０カプセルのうちの１カプセルを温水に入れる。１０分間の撹拌後、ゼラチンカプセル及びその内容物は、透明な黄色の液体混合物に完全に溶解したようであり、これは、正に化学的な「溶液」のようである。しかし、暗所では、このような「溶液」は、５ｍＷの６３０〜６７０ｎｍの赤色ダイオードレーザービームの照射によってマイクロエマルジョンであることを証明することができる。ビームラインに沿ったレーザー光の高角度レイリー−チンダル後方散乱（ｈｉｇｈ−ａｎｇｌｅ Ｒａｙｌｅｉｇｈ−Ｔｙｎｄａｌｌ ｂａｃｋ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）の外観は、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ−３５（登録商標）ミセル溶液で認められるものと類似しており、このことは、ミセル凝集体サイズのマイクロエマルジョンが形成されたことを証明している。従って、オレンジ油／ＣｏＱ１０組成物は、水に「溶解する」ことは示されないが、むしろ、界面活性剤によって温水中に「マイクロエマルジョン化する」ことを示す。

実施例２
カプセル中に１０％のＣｏＱ１０を含む基剤。本実施例は、単位用量のゼラチンカプセルで使用される溶媒（オレイン酸エチル）と界面活性剤（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ（登録商標））との組み合わせの使用を例示する。第１に、１．０ｇのＣｏＱ１０を、３．０ｇの３７〜４０℃のオレイン酸エチルに溶解して、２５％ＣｏＱ１０溶液を形成させる。次いで、この溶液を、十分に撹拌しながら６．０ｇの３７〜４０℃の加温ｃｒｅｍｏｐｈｏｒと混合してこれらを完全に混合する。加温液体は、基剤の１０重量％のＣｏＱ１０を含む。透明な橙色の外観を有することに留意する。単位投薬量の基剤を、温めた状態で透明なゼラチンカプセルに入れる。室温にしばらく置いた後、ＣｏＱ１０の再結晶化が認められるが、体温下では（３７℃）、これらの結晶は数分で溶液に溶解し、この溶液を軟ゼラチンのための充填剤として使用することが可能である。体温の水と撹拌すると、これらから更に良好なマイクロエマルジョンが得られる。

確実に結晶化させるために、市販のフリーザーに数時間入れた後に室温（２３℃）に数時間加温すると、全てのカプセルが結晶化するが、ほとんどのＣｏＱ_１０は、液体に再溶解する。カプセルを３７℃の水に接触させた後、残存する結晶が最初に溶融し、その後に透明なマイクロエマルジョンとして分散する。

実施例３
高濃度（１５％）ＣｏＱ１０含有カプセルの例。室温（２３℃）で安定であり、単位用量ゼラチンカプセルでの使用に適切であり、透明な液体ゲルカプセルが望ましい場合のｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）−３５を使用したＣｏＱ１０マイクロエマルジョン基剤。第１に、１．５ｇのＣｏＱ１０を、２７℃の２．２５グラムのオレンジ油に溶解し、次いで、６．２５グラムのｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）−３５を添加し、完全に混合するまで撹拌する。加温液体が、透明な橙色の外観を有することに留意する。これを、再結晶することなく室温に冷却することができ、低温（すなわち、２５℃未満）で再結晶する場合、室温に戻す。この組成物は、室温（２３℃）又はそれを超える温度でのＣｏＱ１０のマイクロエマルジョンの作製に好適である。

確実に結晶化させるために市販のフリーザーに数時間入れた後に室温（２３℃）に数時間加温すると、ほとんどのＣｏＱ１０は、基剤液体に再溶解する。カプセルを３７℃の水に接触させた後、残存する結晶が最初に溶融し、その後、基剤が温水に接触した時に透明なマイクロエマルジョンとして分散する。

実施例４
室温（２５℃〜２７℃）での再結晶に対して安定であり、飲料での使用に適切な高濃度（１５％）のＣｏＱ１０マイクロエマルジョンの例。第１に、１．５ｇのＣｏＱ１０を、４０℃の２．５グラムオレンジ油に溶解し、次いで、６．０グラムの溶融Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）液を添加し、全固体粒子が溶解するまで撹拌する。加温液体が、透明な橙色の外観を有することに留意する。これを、再結晶することなく室温に冷却することができるか、低温（ＣｏＱ１０微結晶懸濁液の外観を生じる）に冷却し、その後、２７℃に戻して、全ての懸濁ＣｏＱ１０の沈殿物を消失させることができる。この基剤は、２７℃又はそれを超える温度の水溶液中で乳化する。心地よいオレンジの香りを付与する場合、これは、流動飲料（ｆｌｕｉｄ ｂｅｖｅｒａｇｅ）への添加に好適である。Ｓｏｌｕｔｏｌベースの液体基剤処方物は、静置すると、おそらくＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）のＰＥＧ成分に起因する液体の相分離が認められるが、水に添加する前にマイクロエマルジョン過程を妨害することなくこれらを再混合することができる。

実施例５
室温（２３℃）で安定であり、透明なカプセル調製物又は局所調製物に好適な１２％ＣｏＱ１０処方物の調製。第１に、１．２ｇのＣｏＱ１０を、４０℃の２．０グラムオレンジ油に溶解し、次いで、６．８グラムの溶融Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）液を添加し、全ＣｏＱ１０粒子が溶解するまで撹拌する。加温液体が、透明な橙色の外観を有することに留意する。更に、Ｓｏｌｕｔｏｌベースの液体基剤処方物は、静置すると、おそらくＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）の公知の不活性な非エステル化ＰＥＧ成分に起因する液体の相分離が認められるが、水に添加する前又はその間にマイクロエマルジョン過程を妨害することなくこれらを再混合することができる。

実施例６
室温で安定であり、非経口用途に好適な２．５％ＣｏＱ１０生成物のための溶媒（オレイン酸エチル）及び界面活性剤（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ（登録商標））の使用例。第１に、１１０ｍｇのＣｏＱ１０を、３７〜４０℃の８９０ｍｇ加温オレイン酸エチルに溶解して１１％ＣｏＱ１０溶液を形成する。次いで、この溶液を、十分に撹拌しながら３７〜４０℃の３．４グラムの加温Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ（登録商標）と混合してこれらを完全に混合する。加温液体は、透明な橙色の外観を有することに留意する。体温への加温後、哺乳動物の筋肉内に直接注射するか、ＣｏＱ１０が０．５重量％であり、且つ静脈内投与に適切な非経口マイクロエマルジョンのために、１重量部の塩基の４重量部の生理食塩水に対する比で生理食塩水に混合することができる。

上記基剤を単位用量カプセルで使用する場合、市販のフリーザーに数時間入れて確実に結晶化させ、その後に室温（２３℃）に数時間加温することによって試験することができる。ほとんどのＣｏＱ１０が半液体として再溶解することが認められる。カプセルを３７℃の水に接触させた後、残存する結晶が最初に溶融し、その後に、透明なマイクロエマルジョンとして分散する。

実施例７
室温で安定であり、局所又は静脈内非経口用途に好適な２％ＣｏＱ１０生成物のための溶媒（オレイン酸エチル）及び界面活性剤（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標））の使用例。第１に、１１０ｍｇのＣｏＱ１０を、３７〜４０℃の８９０ｍｇ加温オレイン酸エチルに溶解して１１％ＣｏＱ１０溶液を形成させる。次いで、この溶液を、４５℃に加温した４．５グラムの加温Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）と混合し、十分に撹拌しながらこれらを完全に混合する。加温液体は、透明な橙色の外観を有することに留意する。室温（２３℃）への冷却後に液体のままであり得るので、この形態で、２％局所ＣｏＱ１０治療処方物として使用することができる。ＩＶ非経口用途について、体温（３７℃）で安定であり、ＣｏＱ１０が０．５重量％であり、且つ静脈内投与に適切な非経口マイクロエマルジョンのために、これを、１重量部の塩基の３重量部の生理食塩水に対する比で４０℃の生理食塩水に混合することができる。

上記組成物を市販のフリーザーに数時間入れて確実にＣｏＱ１０を結晶化させる場合、室温（２３℃〜２５℃）に数時間加温し、ほとんどのＣｏＱ１０が半液体として再溶解する。カプセルを３７℃の水に接触させた場合、残存する結晶が最初に溶融し、その後に、透明なマイクロエマルジョンとして分散する。

実施例８
室温で安定であり、Ｉ．Ｍ．又はＩ．Ｖ．非経口用途に好適な２％ＣｏＱ１０生成物の調製のために溶媒を用いない界面活性剤（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ（登録商標））のみの使用例。第１に、１００ｍｇのＣｏＱ１０を、十分に撹拌しながら４０〜４５℃の４９００ｍｇの加温Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ（登録商標）に溶解して２％ＣｏＱ１０溶液を形成させる。これには５〜１０分必要である。加温液体は、透明な橙色の外観を有することに留意する。ＣｏＱ１０結晶を溶解させた後、混合物を室温に冷却し、この時点で、混合物は、透明な橙色の液体のままである。Ｉ．Ｖ．（静脈内）非経口用途について、体温で安定であり、ＣｏＱ１０が０．５重量％であり、且つ静脈内投与に好適な非経口マイクロエマルジョンのために、これを、再度４０〜４５℃に溶融し、１重量部の塩基の３重量部の水に対する比で４０〜４５℃の生理食塩水に混合することができる。Ｉ．Ｍ．（筋肉内）非経口用途について、これを、（無水）２％ＣｏＱ１０乳濁液基剤として筋肉に直接注射することができる。

実施例９
室温で安定であり、局所又は静脈内非経口用途に好適な３％ＣｏＱ１０生成物の調製のために溶媒を用いない界面活性剤（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標））のみの使用例。第１に、１５０ｍｇのＣｏＱ１０を、十分に撹拌しながら４０〜４５℃の４８５０ｍｇの加温Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）に溶解して３％ＣｏＱ１０溶液を形成する。これには５〜１０分必要である。加温液体は、透明な橙色の外観を有することに留意する。本実施例及び以下などで溶媒を使用しない場合に必要な最低溶液温度が、溶媒を使用する実施例で必要とされた温度より数℃高いことに留意すべきである。ＣｏＱ１０結晶を溶解させた後、混合物を室温に冷却し、この時点で、混合物は、ペースト状の橙色ローション（クリーム状の固体）となる。ＩＶ非経口用途について、体温で安定であり、ＣｏＱ１０が０．５重量％であり、且つ静脈内投与に好適な非経口マイクロエマルジョンのために、これを、再度４０〜４５℃に溶融し、１重量部の塩基の５重量部の水に対する比で４０〜４５℃の生理食塩水に混合することができる。

本発明を好ましい実施形態及び一定の他の実施形態に記載しているが、添付の特許請求の範囲に定義した本発明の範囲を逸脱することなく、他の実施形態及び特徴を得ることができることが当業者に認識される。

Claims (5)

1. マイクロエマルジョン形成用の自己マイクロエマルジョン化可能な無水性かつ均一性の基剤組成物であって：
   ａ）該組成物の最大１０重量パーセントの有効量のＣｏＱ１０と；
   ｂ）前記組成物の最大３０重量パーセントの有効量の脂肪族系の酸及びモノアルコール由来のモノエステルの形態の水不混和性溶媒と；
   ｃ）前記組成物の６０重量パーセントないし８２重量パーセントの有効量の非イオン性界面活性剤と；
   を含み、当該非イオン性界面活性剤が：
   ｉ）構造が［ＰＯＥ（ｎ）］_ｍ−Ｒ’−Ｒの第１の非イオン性界面活性剤であって：
   ＰＯＥが単量体数ｎのポリオキシエチレン部分であり；
   前記ＰＯＥの官能基のうちのｍ個がＲ’に結合し；
   ｍの値が１ないし３であり；
   Ｒ’がグリセリル基、ソルビタン基、エステル基、アミノ基、又はエーテル基から選択される結合部分であり；
   Ｒが飽和型又は不飽和型のアルキル基又はアルキルフェニル基からなる疎水性部分であり；
   前記構造が、該疎水性官能基Ｒにおける炭素数であるＢに対する、１分子あたりの単量体数ｎと総ＰＥＧ鎖数ｍとの積によって得られる、該界面活性剤におけるＰＯＥ単量体単位の総数であるＡの比率によって更に規定され；
   該Ｂに対するＡの比率の範囲が０．７ないし４である；
   第１の非イオン性界面活性剤と；
   ｉｉ）構造が［Ｒ’−（ＰＯＥ）_ｎ］_３−グリセリドの第２の非イオン性界面活性剤であって：
   ＰＯＥが、脂肪酸アシル残基Ｒ’とグリセロール残基との間に挿入され、ポリエトキシ化前に共通のトリグリセリドとして該アシル残基に直接的に結合した単量体数ｎのポリオキシエチレン部分であり；
   前記構造が、３つの該脂肪酸残基Ｒ’における炭素数であるＢに対する、１分子あたりの単量体数ｎと総ＰＥＧ鎖数３との積によって得られる、該界面活性剤におけるＰＯＥ単量体単位の総数であるＡの比率によって更に規定され；
   該Ｂに対するＡの比率の範囲が０．５ないし３である；
   第２の非イオン性界面活性剤と；
   からなる群から選択されることを特徴とする基剤組成物。
2. 請求項１に記載の基剤組成物において、前記モノエステルがオレイン酸エチル、ジカプリル酸プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、オレイン酸ブチル、酢酸オレイル、プロピオン酸オレイル、オクタン酸オクチル、デカン酸オクチル、又はオレイン酸オクチルであることを特徴とする基剤組成物。
3. 請求項１に記載の基剤組成物において、前記第１の非イオン性界面活性剤がＰＥＧ−１５モノラウラート、ＰＥＧ−２０モノラウラート、ＰＥＧ−３２モノラウラート、ＰＥＧ−４８モノラウラート、ＰＥＧ−１３モノオレアート、ＰＥＧ−１５モノオレアート、ＰＥＧ−２０モノオレアート、ＰＥＧ−３２モノオレアート、ＰＥＧ−７２モノオレアート、ＰＥＧ−１５モノステアラート、ＰＥＧ−６６０ １５−ヒドロキシステアラート、ＰＥＧ−２３モノステアラート、ＰＥＧ−４０モノステアラート、ＰＥＧ−７２モノステアラート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウラート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウラート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアラート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレアート、ＰＥＧ−３０グリセリルモノオレアート、ＰＥＧ−３０グリセリルモノラウラート、ＰＥＧ−４０グリセリルモノラウラート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレアート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウラート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノパルミタート、ＰＥＧ２０ソルビタンステアラート、ＰＥＧ−４０ソルビタンモノオレアート、ＰＥＧ−８０ソルビタンモノラウラート、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＥＧ３０−６０ノニルフェノール類、及びＰＥＧ３０−５５オクチルフェノール類、及びその混合物の群から選択されることを特徴とする基剤組成物。
4. 請求項１に記載の基剤組成物において、前記第２の非イオン性界面活性剤がＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、及びその混合物の群から選択されることを特徴とする基剤組成物。
5. 請求項１に記載の基剤組成物において、当該基剤組成物が、当該基剤組成物の非経口投与又は点眼投与用に、キャリア液と混合されることを特徴とする基剤組成物。