CN109985005A - 氟比洛芬酯脂肪乳及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟比洛芬酯脂肪乳及其制备方法。其中，该氟比洛芬酯脂肪乳含有含磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇的磷脂，其中磷脂酰肌醇占磷脂的重量百分比大于等于0.1wt％且小于1wt％。应用本发明的技术方案，通过限定磷脂中磷脂酰肌醇的含量来达到降低氟比洛芬酯乳注剂中溶血磷脂酰胆碱含量，从而获得一种高安全性的溶血磷脂酰胆碱含量较低的氟比洛芬酯脂肪乳，并且该氟比洛芬酯脂肪乳的粒径分布也较好。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种氟比洛芬酯脂肪乳及其制备方法。
背景技术
氟比洛芬是一种非甾体类抗炎药，作用机制主要是抑制花生四烯酸级联瀑布中环氧合酶的活性，从而抑制引起疼痛和炎症反应的前列腺素的合成，起到止痛作用。氟比洛芬酯是氟比洛芬的前药，其不溶于水。目前市售产品是将氟比洛芬酯制备成脂肪乳注射液，可用于手术后及各种癌症的镇痛。
氟比洛芬酯脂肪乳(商品名凯纷)是依据药物传递系统概念研究开发的以脂肪乳为药物载体，包封氟比洛芬酯的制剂，其注射液时刺激性小，止痛作用起效快。氟比洛芬酯脂微球注射液的优点主要有以下几方面：1)靶向性，使包裹的药物在病灶部位聚集增强药效；2)控制包裹药物的释放，使药效持续时间延长；3)易于跨膜转运，促进药物的吸收，进一步缩短起效时间；4)可静脉注射，避免了口服对消化道黏膜的损伤；5)用于术后镇痛，没有中枢抑制作用，不影响处于麻醉状态患者的苏醒，可在术后立即使用。
目前已有的氟比洛芬酯注射液为脂肪乳注射剂，脂肪乳在制备过程中需要用到磷脂作为乳化剂。溶血磷脂酰胆碱是磷脂的主要降解产物，是一类具有较强表面活性的物质，能引起多种生物学效应，如可诱导细胞形状改变，促进细胞融合，引起溶血和改变细胞渗透性等。由于氟比洛芬酯脂肪乳为静脉注射用乳剂，溶血磷脂酰胆碱的升高很有可能会造成安全隐患。因此，含有磷脂类的制剂需要严格控制溶血磷脂酰胆碱的含量。
由于脂肪乳是一种热力学不稳定体系，其制备的过程也比较复杂，氟比洛芬酯脂肪乳剂在高温灭菌或者放置过程中可能会出现粒径不稳定甚至破乳现象，同时，其主药氟比洛芬酯是酯类化合物，在存放过程中易水解生成杂质氟比洛芬。目前针对氟比洛芬酯制剂的研究均是针对其平均粒径以及水解杂质稳定性的研究。在现有技术中尚无针对氟比洛芬酯制剂中溶血磷脂酰胆碱含量的相关研究。现有技术尚无提供一种方案来获得溶血磷脂酰胆碱含量较低的氟比洛芬酯脂肪乳。
发明内容
本发明旨在提供一种氟比洛芬酯脂肪乳及其制备方法，以获得溶血磷脂酰胆碱含量较低的氟比洛芬酯脂肪乳。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种氟比洛芬酯脂肪乳。该氟比洛芬酯脂肪乳含有含磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇的磷脂，其中磷脂酰肌醇占磷脂的重量百分比大于等于0.1wt％且小于1wt％。
进一步地，磷脂酰肌醇占磷脂的重量百分比大于等于0.2wt％且小于1wt％。
进一步地，磷脂酰肌醇占磷脂的重量百分比为0.2wt％～0.9wt％。
进一步地，磷脂酰肌醇占磷脂的重量百分比为0.5wt％～0.9wt％。
进一步地，磷脂酰胆碱选自天然来源的磷脂酰胆碱及其盐或合成的磷脂酰胆碱及其盐中的一种或多种；优选的，天然来源的磷脂酰胆碱及其盐为大豆或蛋黄中提取的磷脂酰胆碱及其盐；优选的，合成的磷脂酰胆碱及其盐包括二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二癸酰基磷脂酰胆碱DDPC、二月桂酰基磷脂酰胆碱、二芥酰基磷脂酰胆碱、1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱、1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱、1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱和1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱。
进一步地，磷脂酰肌醇选自天然来源的磷脂酰肌醇及其盐或合成的磷脂酰肌醇及其盐中的一种或多种；优选的，天然来源的磷脂酰肌醇及其盐为大豆或蛋黄中提取的磷脂酰肌醇及其盐；优选的，合成的磷脂酰肌醇及其盐包括二硬脂酰基磷脂酰肌醇、二油酰基磷脂酰肌醇、二棕榈酰基磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰基磷脂酰肌醇、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰肌醇、二芥酰磷脂酰肌醇和二月桂酰磷脂酰肌醇。
进一步地，氟比洛芬酯脂肪乳还包括注射用油，注射用油选自精制大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯和聚乙二醇月桂酸甘油酯组成的组中的一种或多种。
进一步地，注射用油包括重量比为1:1的橄榄油和中链甘油三酯。
进一步地，氟比洛芬酯脂肪乳还包括pH调节剂，pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐、醋酸和醋酸盐组成的组中的一种或多种。
进一步地，氟比洛芬酯脂肪乳还包括等渗调节剂，等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露糖醇和丙二醇组成的组中的一种或多种。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述任一种氟比洛芬酯脂肪乳的制备方法。该制备方法包括以下步骤：1)油相的制备：分别向注射用油中加入磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；2)水相的制备：将等渗调节剂加入注射用水中，搅拌至溶解，得到水相；3)初乳的制备：将步骤1)制得的油相加入步骤2)制得的水相中，高速剪切分散，形成初乳；4)高压匀化：调节步骤3)制得的初乳的pH，高压匀化，得精乳；5)灌封，灭菌，即得氟比洛芬酯脂肪乳。
在本申请的氟比洛芬酯脂肪乳中各成分的含量为，氟比洛芬酯0.1～5％w/v，磷脂0.3～4％w/v，注射用油5～30％w/v，以及余量的注射用水。优选为，氟比洛芬酯0.1～10％w/v，磷脂0.6～2％w/v，注射用油10～30％w/v。
应用本发明的技术方案，通过限定磷脂中磷脂酰肌醇的含量来达到降低氟比洛芬酯乳注剂中溶血磷脂酰胆碱含量，从而获得一种高安全性的溶血磷脂酰胆碱含量较低的氟比洛芬酯脂肪乳，并且该氟比洛芬酯脂肪乳的粒径分布也较好。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
脂肪乳是一种热力学不稳定体系，氟比洛芬酯脂肪乳剂在高温灭菌或者放置过程中可能会出现粒径不稳定甚至破乳现象，同时，其主药氟比洛芬酯是酯类化合物，在存放过程中易水解生成杂质氟比洛芬。现有技术尚无提供一种方案来获得溶血磷脂酰胆碱含量较低的氟比洛芬酯脂肪乳。
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的发明人在研究中意外发现，可以通过限定磷脂中磷脂酰肌醇的含量来达到降低氟比洛芬酯乳注剂中溶血磷脂酰胆碱含量，从而获得一种高安全性的溶血磷脂酰胆碱含量较低的氟比洛芬酯脂肪乳，并且该氟比洛芬酯脂肪乳的粒径分布也较好。
根据本发明一种典型的实施方式，提供一种氟比洛芬酯脂肪乳。该氟比洛芬酯脂肪乳含有含磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇的磷脂，其中磷脂酰肌醇占磷脂的重量百分比大于等于0.1wt％且小于1wt％。该氟比洛芬酯脂肪乳溶血磷脂酰胆碱含量较低，安全性高，并且该氟比洛芬酯脂肪乳的粒径分布也较好(例如，使用动态光散射粒度仪检测平均粒径时会同时检测出来的粒径分布，一般认为低于0.2为比较好)，可以作为一种很好的注射剂使用。优选的，磷脂酰肌醇占磷脂的重量百分比大于等于0.2wt％且小于1wt％。
根据本发明一种典型的实施方式，磷脂酰肌醇占所述磷脂的重量百分比为0.2wt％～0.9wt％，优选为0.5wt％～0.9wt％；在此比例范围内，得到的氟比洛芬酯脂肪乳性能优异，特别是在溶血磷脂酰胆碱含量控制及粒径分布方面。
根据本发明一种典型的实施方式，磷脂酰胆碱选自天然来源的磷脂酰胆碱及其盐或合成的磷脂酰胆碱及其盐中的一种或多种；优选的，天然来源的磷脂酰胆碱及其盐为大豆或蛋黄中提取的磷脂酰胆碱及其盐；优选的，合成的磷脂酰胆碱及其盐包括二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二癸酰基磷脂酰胆碱DDPC、二月桂酰基磷脂酰胆碱、二芥酰基磷脂酰胆碱、1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱、1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱、1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱和1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱。
根据本发明一种典型的实施方式，磷脂酰肌醇选自天然来源的磷脂酰肌醇及其盐或合成的磷脂酰肌醇及其盐中的一种或多种；优选的，天然来源的磷脂酰肌醇及其盐为大豆或蛋黄中提取的磷脂酰肌醇及其盐；优选的，合成的磷脂酰肌醇及其盐包括二硬脂酰基磷脂酰肌醇、二油酰基磷脂酰肌醇、二棕榈酰基磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰基磷脂酰肌醇、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰肌醇、二芥酰磷脂酰肌醇和二月桂酰磷脂酰肌醇。
根据本发明一种典型的实施方式，注射用油选自精制大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯和聚乙二醇月桂酸甘油酯组成的组中的一种或多种。优选的，注射用油包括重量比为1:1的橄榄油和中链甘油三酯。
根据本发明一种典型的实施方式，氟比洛芬酯脂肪乳还包括pH调节剂，pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐、醋酸和醋酸盐组成的组中的一种或多种。氟比洛芬酯脂肪乳一般pH值为4.5-6.5。
根据本发明一种典型的实施方式，氟比洛芬酯脂肪乳还包括等渗调节剂，等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露糖醇和丙二醇组成的组中的一种或多种。
根据本发明一种典型的实施方式，提供一种氟比洛芬酯脂肪乳的制备方法。该得到包括以下步骤：1)油相的制备：分别向注射用油中加入磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；2)水相的制备：将等渗调节剂加入注射用水中，搅拌至溶解，得到水相；3)初乳的制备：将步骤1)制得的油相加入步骤2)制得的水相中，高速剪切分散，形成初乳；4)高压匀化：调节步骤3)制得的初乳的pH，高压匀化，得精乳；5)灌封，灭菌，即得氟比洛芬酯脂肪乳。
下面将结合实施例进一步说明本发明的有益效果。
对比例1
氟比洛芬酯脂肪乳的组分及用量具体见表1。
表1
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和氟比洛芬酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)灭菌，灌封即得。
对比例2
氟比洛芬酯脂肪乳的组分及用量具体见表2。
表2
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和氟比洛芬酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)灭菌，灌封即得。
对比例3
氟比洛芬酯脂肪乳的组分及用量具体见表3。
表3
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇和氟比洛芬酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)灭菌，灌封即得。
对比例4
氟比洛芬酯脂肪乳的组分及用量具体见表4。
表4
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇和氟比洛芬酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)灭菌，灌封即得。
实施例1
氟比洛芬酯脂肪乳的组分及用量具体见表5。
表5
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇和氟比洛芬酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)灭菌，灌封即得。
实施例2
氟比洛芬酯脂肪乳的组分及用量具体见表6。
表6
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇和氟比洛芬酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)灭菌，灌封即得。
实施例3
氟比洛芬酯脂肪乳的组分及用量具体见表7。
表7
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇和氟比洛芬酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)灭菌，灌封即得。
实施例4
氟比洛芬酯脂肪乳的组分及用量具体见表8。
表8
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇和氟比洛芬酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)灭菌，灌封即得。
实施例5
氟比洛芬酯脂肪乳的组分及用量具体见表9。
表9
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇和氟比洛芬酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)灭菌，灌封即得。
测试例1溶血磷脂酰胆碱的检测
将实施例1～5以及对比例1～2的样品分别放置于60℃条件下0天，10天，30天条件下，测定产品中溶血磷脂酰胆碱的含量。
检测方法
精密量取本品1ml，置10ml量瓶中，加异丙醇-正庚烷(2:1)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
另取溶血磷脂酰胆碱对照品适量，精密称定，加三氯甲烷-甲醇(2:1)溶解并定量稀释制成每1ml中含溶血磷脂酰胆碱50μg、100μg、200μg、300μg、400μg的溶液，作为对照品溶液。按照下述色谱条件，取对照溶液20μL注入液相色谱仪，以对照品溶液浓度的对数值与相应峰面积的对数值计算回归方程。
取供试溶液20μL注入液相色谱仪，用回归方程计算溶血磷脂酰胆碱的含量。
色谱条件：用硅胶为填充剂(250mm×4.6mm，5μm)；以甲醇-水-冰醋酸-三乙胺(85:15:0.45:0.05，v/v)为流动相A，以正己烷-异丙醇-流动相A(20:48:32，v/v)为流动相B；流速为每分钟1.0ml；按下表进行梯度洗脱。柱温40℃，检测器为蒸发光散射检测器，具体见表10。
表10
试验结果如表11所示：
表11
根据上述实验结果可以发现，本发明实施例1～5所制备的氟比洛芬酯脂肪乳在影响因素试验中，溶血磷脂酰胆碱的含量增加幅度较小，在60℃条件下储存30天时仍然能够低于1.2mg/ml，而对比例1～2的氟比洛芬酯脂肪乳，溶血磷脂酰胆碱在10天时已经超过1.2mg/ml，30天时超过2.0mg/ml。由此可见，本发明所制备的氟比洛芬酯脂肪乳相对于现有技术方法制备的氟比洛芬酯脂肪乳具有更低的溶血磷脂酰胆碱浓度，具有更高的安全性。
测试例2
将实施例1～5以及对比例1～4的样品分别放置于60℃条件下0天、5天、10天测定乳粒粒径、粒径分布以及水解杂质氟比洛芬的含量。试验结果如下表12所示：
表12
根据上述稳定性检测结果可以发现，本发明实施例1～5所制备的氟比洛芬酯脂肪乳平均粒径、粒径分布在影响因素条件下能够保持稳定，并且水解杂质氟比洛芬的含量也较低。对比例3(磷脂酰肌醇占磷脂总量为1wt％)和对比例4(磷脂酰肌醇占磷脂总量为2wt％)的氟比洛芬酯脂肪乳虽然其平均粒径稳定，但是其粒径分布明显变差，粒径分布也是脂肪乳制剂的一个关键技术指标，并且对比例4的氟比洛芬酯脂肪乳粒径分布在10天时已超过0.2。
综合测试例1和测试例2的检测结果可以发现，磷脂酰肌醇占磷脂含量在本发明范围内可获得一种溶血磷脂酰胆碱含量较低，并且乳化稳定性以及有效成分稳定性好的氟比洛芬酯脂肪乳。
实施例6
氟比洛芬酯脂肪乳的组分及用量具体见表13。
表13
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油，加热至65℃，加入DSPC、DSPI和氟比洛芬酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)灭菌，灌封即得。
实施例7
氟比洛芬酯脂肪乳的组分及用量具体见表14。
表14
制备方法：
(1)取注射用水，加热至60℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至60℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇和氟比洛芬酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入60℃的水相中，高速剪切速度8000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1200bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)灭菌，灌封即得。
实施例8
氟比洛芬酯脂肪乳的组分及用量具体见表15。
表15
制备方法：
(1)取注射用水，加热至70℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至70℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇和氟比洛芬酯，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入70℃的水相中，高速剪切速度12000rpm，时间15min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1200bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封；
(7)灭菌，灌封即得。
实施例6-8所得样品经稳定性考察结果表明，其平均粒径、粒径分布均稳定，氟比洛芬含量较低，并且其溶血磷脂酰胆碱的含量在60℃30天时均低于1.0mg/ml。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种氟比洛芬酯脂肪乳，其特征在于，含有含磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇的磷脂，所述磷脂酰肌醇占所述磷脂的重量百分比大于等于0.1wt％且小于1wt％。
2.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯脂肪乳，其特征在于，所述磷脂酰肌醇占所述磷脂的重量百分比大于等于0.2wt％且小于1wt％。
3.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯脂肪乳，其特征在于，所述磷脂酰肌醇占所述磷脂的重量百分比为0.2wt％～0.9wt％；优选的，所述磷脂酰肌醇占所述磷脂的重量百分比为0.5wt％～0.9wt％。
4.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯脂肪乳，其特征在于，所述磷脂酰胆碱选自天然来源的磷脂酰胆碱及其盐或合成的磷脂酰胆碱及其盐中的一种或多种；
优选的，所述天然来源的磷脂酰胆碱及其盐为大豆或蛋黄中提取的磷脂酰胆碱及其盐；
优选的，所述合成的磷脂酰胆碱及其盐包括二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二癸酰基磷脂酰胆碱DDPC、二月桂酰基磷脂酰胆碱、二芥酰基磷脂酰胆碱、1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱、1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱、1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱和1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱。
5.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯脂肪乳，其特征在于，所述磷脂酰肌醇选自天然来源的磷脂酰肌醇及其盐或合成的磷脂酰肌醇及其盐中的一种或多种；
优选的，所述天然来源的磷脂酰肌醇及其盐为大豆或蛋黄中提取的磷脂酰肌醇及其盐；
优选的，所述合成的磷脂酰肌醇及其盐包括二硬脂酰基磷脂酰肌醇、二油酰基磷脂酰肌醇、二棕榈酰基磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰基磷脂酰肌醇、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰肌醇、二芥酰磷脂酰肌醇和二月桂酰磷脂酰肌醇。
6.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯脂肪乳，其特征在于，所述氟比洛芬酯脂肪乳还包括注射用油，所述注射用油选自精制大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯和聚乙二醇月桂酸甘油酯组成的组中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的氟比洛芬酯脂肪乳，其特征在于，所述注射用油包括重量比为1:1的橄榄油和中链甘油三酯。
8.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯脂肪乳，其特征在于，所述氟比洛芬酯脂肪乳还包括pH调节剂，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐、醋酸和醋酸盐组成的组中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯脂肪乳，其特征在于，所述氟比洛芬酯脂肪乳还包括等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露糖醇和丙二醇组成的组中的一种或多种。
10.一种如权利要求1至9中任一项所述的氟比洛芬酯脂肪乳的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)油相的制备：分别向注射用油中加入磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
2)水相的制备：将等渗调节剂加入注射用水中，搅拌至溶解，得到水相；
3)初乳的制备：将步骤1)制得的油相加入步骤2)制得的水相中，高速剪切分散，形成初乳；
4)高压匀化：调节步骤3)制得的初乳的pH，高压匀化，得精乳；
5)灌封，灭菌，即得所述氟比洛芬酯脂肪乳。
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