JP2003525892A - 脂質担体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は生物活性物質を制御放出させる脂質担体組成物に関する。本脂質担体組成物は、少なくとも１つのトリグリセリド油、ホスファチジルエタノールアミンおよびモノヘキソシルセラミドから成る群から選択される少なくとも１つの極性脂質、およびエタノールを含み、水性環境で保持される凝集構造を形成する能力をもつことを特徴とする。本発明はまた、前記脂質担体および前記担体中に溶解または分散された生物活性物質から成る医薬組成物、特に注射用組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、生物学的に活性な物質の投与、特に前記生物活性物質のin vivoで
の持続放出のための新規な脂質担体組成物に関する。

【０００２】発明の背景 多くのタイプの薬剤にとって、例えば神経抑制薬（neuroleptic）、抗うつ剤
、抗精神病薬、抗生物質、抗菌剤、抗糖尿病薬および抗パーキンソン薬の場合に
は、in vivoデポ製剤の製造には問題がある。さらにまた、適当なデポ製剤がな
いことが問題となっている多くのホルモンおよびペプチド（例えば成長ホルモン
およびインスリン）が、細胞増殖抑制薬剤と同様に存在する。

【０００３】 現在市場には、当業者に周知の制御放出、特に持続放出薬剤に適したいくつか
のデリバリー系がある。ポリマー系をベースにしたデポ系には多くの例がある。
これらの系では、活性化合物は、生物非分解性マトリックスから拡散により、ま
たはマトリックスの生物学的分解により、または水溶性ポリマーの場合には生物
液中でのポリマーの溶解により放出される。前記生物非分解性ポリマーは体内で
は顕著な変化を示さない。前記ポリマーはしばしば移植物に用いられるが、これ
らはしばしば外科的に除去する必要がある。さらに、生物分解性ポリマーは、移
植部位に炎症刺激を引き起こす危険性が潜在的に存在し、これはまた、水溶性ポ
リマーが体内で溶解する場合と同様である。ポリマー系における一般的な欠点は
、炎症刺激を惹起するということの他に、その取り込み能力とも関係があり、こ
の能力は多くの場合に低く、したがって極めて強力な医薬物質に限定される。実
際的な問題は、多くの異なる医薬物質を取り込み、取り込みレベルおよび放出基
準についてそれぞれの医薬物質の固有の要件を満たすためには多様なポリマーが
要求されるということである。

【０００４】 脂質油系、例えばトリグリセリド油中の溶液または懸濁液（例えば固定油（US
P XXIII))もまた持続放出に用いられる。この系の欠点は、限られた数の化合物
のみ（脂肪族アシル基でエステル化されたプロドラッグを含む）が取り込み可能
であるということ、およびそのような化合物の放出速度に影響を与えることがで
きないということである。このことは、これらの系は非経口的デポ系としては価
値が限定されることを示唆している。他の非分散性脂質担体（すなわち油性ビヒ
クル）の医薬品における使用は極めて制限が多い。そのような系の経口デリバリ
ーでの使用は、脂質系自身の乳化特性および胃腸管での活性化合物の即時放出を
基本にしている。

【０００５】 油および油性ビヒクル以外の他の脂質系は分散液（例えば脂質乳濁液およびリ
ポソーム）で、これらは、静脈内投与の後、取り込まれた医薬物質の限定的持続
放出を提供するだけである。持続放出デリバリー系として機能し得る筋肉内また
は皮下注射されたリポソームが文献に報告されたが、封入性能が低いことおよび
保存安定性が悪いことが問題として認識されている。

【０００６】 分散液に関する欠点を回避するために、多数の熱力学的に安定な脂質系が開発
された。しかしながら、そのような系では、安定な液晶相を形成させるために水
と両親媒性脂質との相互作用をベースにしている。これまでに、そのような系で
は医薬としての利用に非常に制限が多いことが見いだされている。

【０００７】従来技術 WO84/02076（Fluidcarbon International）では、水または水性系と接触した
とき、等軸液晶相を形成することができる両親媒性物質（例えばモノグリセリド
、卵黄ホスホリピドおよびガラクトリピド）から成る制御放出組成物が開示され
ている。 WO95/3428（GS Development AB）では、ジアシルグリセロール、ホスホリピド
および極性液体（これらは一緒になって限定的ミセルまたは液晶系を形成する）
をベースにした生物学的に活性な物質の徐放性組成物が開示されている。 WO92/05771（Kabi Pharmacia AB）では、生物活性物質のための担体として用
いることができるマトリックスを形成する脂質粒子が開示される。水性系と相互
作用したときに、前記マトリックスから脂質粒子が自発的に形成される。前記マ
トリックスは少なくとも２つの脂質成分から成り、その１つは極性を有し両親媒
性で、他方は極性をもたない。前記脂質成分の１つは二重層形成性でもなければ
ならない。ホスファチジルコリンが全ての例で極性脂質として用いられている。
この系は水で自己分散性を示し、したがって取り込まれた生物活性化合物のより
迅速な放出を提供する。

【０００８】 US4,610,868（The Liposome Company, Inc,）は、in vivoおよびin vitroで生
物活性を有する薬剤の持続放出を提供する脂質マトリックス担体（LMC）につい
て記載している。前記ＬＭＣは、約５００から約１０００００nmの範囲の直径を
もち、疎水性化合物と両親媒性化合物で構成された球形構造物として記載されて
いる。これらの球形構造物は、脂質混合物の有機溶媒への溶解、前記有機溶液の
水相中での激しい撹拌、および前記有機溶媒の蒸発を含む手間を要する方法で製
造される。 US5,912,271（Astra AB）は、１つまたは２つ以上の局所麻酔剤、極性脂質、
トリアシルグリセロールおよび場合によって水を含む局所投与用の新規な医薬調
製物について述べている。前記極性脂質は、好ましくはスフィンゴリピドまたは
ガラクトリピド（例えば牛乳または卵黄由来のスフィンゴリピド）であるが、こ
れらは例示として用いられている。

【０００９】 WO95/20945（Karlshamns Lipidteknik AB）は、連続した脂質相を有し、非極
性脂質と組み合わされた極性脂質物質（少なくとも５０％のジガラクトシル−ジ
アシルグリセロールから成るガラクトリピド）および場合によって極性溶媒を含
む親油性担体調製物に関する。 それでもなお、前記ポリマー系または水分含有脂質系のそれぞれの欠点をもた
ないが、異なる化学的物理的特性を有する多様な医薬物質の持続放出が可能で、
さらにそれら物質の取り込みに十分な能力を有する医薬担体系が現在必要とされ
ている。

【００１０】発明の詳述 驚くべきことには、下記に述べる組成の脂質担体は、取り込まれた化合物との
凝集構造を水性環境中で維持する能力を有し、したがって取り込まれた生物学的
に活性な物質の制御放出、例えば持続放出のために使用できることが見いだされ
た。本発明の脂質担体の脂質は、ヒトの細胞または膜の通常成分であるか、また
はヒト食物に相当な量で存在する脂質成分をベースにしている。このことは、前
記脂質はヒトの組織に対し生体適合性を有し、対応する内因性脂質と同じ態様で
代謝されることを意味している。

【００１１】 本発明は生物活性を有する物質の制御放出に適した脂質担体組成物に関する。
本組成物は、少なくとも１つのトリグリセリド油、およびホスファチジルエタノ
ールアミンおよびモノヘキソシルセラミドから成る群から選ばれる少なくとも１
つの極性脂質、およびエタノールを含み、水性環境中で維持される凝集構造を形
成する能力をもつことを特徴とする。 本発明の好ましい特徴にしたがえば、前記極性脂質のアシル基（これは同一で
も異なっていてもよい）は、好ましくは１２〜２８の炭素原子を有する不飽和ま
たは飽和脂肪酸またはヒドロキシ脂肪酸に由来する。

【００１２】 前記ホスファチジルエタノールアミンは、全ての植物油のレシチン成分、例え
ばダイズレシチン、ナタネレシチン、ヒマワリレシチン、トウモロコシレシチン
、綿実レシチンから得られるが、また動物性供給源（例えば卵黄、牛乳（もしく
は他の乳製品))および動物の器官もしくは材料（脳、脾臓、肝臓、腎臓、赤血球
）、または当業者には周知の他の任意の供給源からも得ることができる。しかし
ながら、実際的な理由から、前記ホスファチジルエタノールアミンは、好ましく
はダイズレシチンおよび卵黄から得られる。ホスファチジルエタノールアミン（
ＰＥ）の化学構造は以下のように模式的に表すことができる：

【００１３】

【化１】

【００１４】 式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ別個に場合によっては置換されている脂肪酸残
基を表す。 本発明の好ましい特徴にしたがえば、ホスファチジルエタノールアミンは卵の
ＰＥまたはジオレイル−ＰＥである。

【００１５】 モノヘキソシルセラミド（ＣＭＨ）（モノグリコシルセラミドまたはセレブロ
シドと称される場合もある）は合成されたものでも、または牛乳（もしくは他の
乳製品）、動物の器官もしくは材料（脳、脾臓、肝臓、腎臓、赤血球）および植
物由来でもよい。実際的理由から、前記モノヘキソシルセラミドは、好ましくは
牛乳または他の乳製品から得られる。乳漿濃縮物由来のＣＭＨでは、アミドの窒
素と結合した脂肪アシル鎖の大半は組成が２２：０、２３：０および２４：０で
ある。植物由来のＣＭＨでは、アミドの窒素と結合した脂肪アシル鎖の大半は２
−ヒドロキシ脂肪酸である。モノヘキソシルセラミド（ＣＭＨ）の化学構造は以
下のように模式的に表すことができる：

【００１６】

【化２】 式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ別個に場合によっては置換されている脂肪酸残
基を表す。

【００１７】 本発明の脂質担体組成物中の非極性トリグリセリド油（また別の用語ではトリ
アシルグリセロール）は、好ましくは、アシル基が８〜２２の炭素原子を有する
不飽和もしくは飽和脂肪酸またはヒドロキシ脂肪酸由来のトリグリセリド油であ
る。前記トリグリセリド油は、天然の植物油群、半合成油群（中鎖トリグリセリ
ド油（分別化ココナッツ油とも称される）、アセチル化モノグリセリド油から成
るが、ただしこれらに限定されない）、動物油群（バター油、魚油から成るが、
ただしこれらに限定されない）またはこれら３つの群のいずれかに由来するもの
の任意の混合物から選択することができる。前記天然の植物油群は、ダイズ油、
ゴマ油、ヤシ油（または分別ヤシ油）、サフラワー油、マツヨイグサ油、ヒマワ
リ油、ナタネ油、アマニ油、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、オリーブ油、
ヒマシ油（または分別ヒマシ油、例えばトリリシネオリン）から成るが、ただし
これらに限定されない。規制の面からみて、トリグリセリド油はダイズ油、ゴマ
油、中鎖トリグリセリド油、ヒマシ油またはこれらの混合物からなる群から選択
されるのが好ましい。

【００１８】 本発明の脂質担体系の持続放出特性は脂質組成に依存し、さらに脂質成分の割
合を選択することにより制御することができる。前記割合はまた、固有の生物活
性物質の取り込みを最適にするために、または混合物の粘度を制御するために選
択することができる。皮下注射、筋肉内注射もしくは皮内注射、または経口投与
または眼、歯もしくは皮膚投与に適した脂質担体組成物を得るために、以下の割
合の脂質成分を選択できる：非極性脂質６０〜９８％、極性脂質０.１〜４０％
およびエタノール０.１〜３０％。注射用調製物を得るためには、トリグリセリ
ドは好ましくは周囲温度で液体でなければならない。

【００１９】 本発明はしたがってまた、少なくとも１つの極性脂質（ホスファチジルエタノ
ールアミンおよびモノヘキソシルセラミドから成る群から選択される）０.１〜
４０重量％と組み合わされたトリグリセリド６０〜９８重量％、およびエタノー
ル０.１〜３０重量％から成る脂質担体に関する。

【００２０】 脂質担体の所望される個々の特性に応じて、極性脂質の含有量を調節できる。
水性環境中での脂質担体の性能はまた、選択されたトリグリセリド、エタノール
含有量および可能な添加物の有無に左右される。エタノールの含有量が高い脂質
担体組成物では、水溶液中での担体の凝集性を維持するために極性脂質の含有量
もまた高くあってもよい。 本発明は特に、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）の含有量が全担体組
成物の５〜４０重量％、好ましくは１０〜２５％の脂質担体に関する。

【００２１】 したがって別の好ましい特徴にしたがえば、本発明は、モノヘキソシルセラミ
ド（ＣＭＨ）の含有量が全担体組成物の０.１〜２５重量％、好ましくは０.３〜
１０％の脂質担体に関する。ＰＥと比較してＣＭＨの含有量が一般的に低いのは
、水溶液中で脂質担体にその凝集性構造を付与するＣＭＨの能力がより高いこと
によるものである。

【００２２】 １つまたは２つ以上の添加物、例えばグリセロール、ポリエチレングリコール
、プロピレングリコール、脂肪アルコール、ステロール、モノグリセリド、テト
ラグリコール、プロピレンカーボネート、並びにポリエチレンオキシドおよびプ
ロピレンオキシドのコポリマーまたはそれらの混合物を、全担体組成物の約３０
重量％までの量で担体中に取り込ませてもよい。前記添加物は可溶性を改善する
能力および担体の物理的特性を変化させる能力を備えているものでもよい。物理
的特性、例えば極性および粘度を変化させることによって、放出プロフィールを
変更させることができる。本担体に取り込ませることが可能で、本担体の活性物
質またはその放出に悪影響を与えない他のいずれの添加物も使用できる。

【００２３】 本発明の種々の脂質組成物の共通の特色は、種々の水性媒体と接触させたとき
の本担体組成物の凝集性の様相である。これは、多様な多くの水性相（例えば蒸
留水、０.１ＭＨＣｌ（ｐＨ１）、０.１ＭＮａＯＨ（ｐＨ１３）、ヒトの血液お
よび細胞間質液の塩濃度およびｐＨと類似する緩衝溶液（２０mMＨｅｐｅｓ、１
５０mMＮａＣｌ、０.０１％(ｗ／ｗ)ＮａＮ₃、（ｐＨ７.４))、ヒトの胃液の塩
濃度、ｐＨおよびペプシン濃度と類似する溶液（２.０ｇＮａＣｌ、３.２ｇペプ
シン、８０mLの１ＭＨＣｌ、蒸留水で１０００mLにする）および酸性生理食塩水
（７０mMＮａＣｌ、ｐＨ１.０）で観察された。本発明の担体組成物が、上記に
記載したような多様な水性相に注入または静置されたとき、その凝集性（しばし
ばゲル様外観または構造）を維持するという事実は、本担体組成物を多くの多様
な制御放出用担体組成物に使用することを可能にする。

【００２４】 本発明は、in vivoで生物活性物質を制御放出させる注射用デポ製剤の製造で
述べるように脂質担体を使用することに関する。好ましい投与態様は皮下、筋肉
内または皮内注射である。非経口用デポ剤への応用に本発明を使用できることは
自明であるが、その他の使用も当業者には明らかであろう。例えば、本担体は医
薬物質の経口デリバリーのために用いることができる。ヒトの胃液に類似する水
溶液中でのその凝集の様相のために、本担体が胃のような環境中で医薬物質を保
護する利用法を考えることはさらに容易である。本発明の脂質担体の他の可能な
用途は経口用製品中の薬剤の味を隠蔽するものである。したがって本発明の特徴
は特に、in vivoで生物活性物質を制御放出する経口製剤の製造のために本発明
の脂質担体を使用することである。

【００２５】 眼科用および歯科用の徐放性製剤、 および他の局所用製剤（例えば皮膚用ゲル
および軟膏）、および粘膜に局所的に投与される製剤もまた、医薬組成物中で油
が使用される他の適用例（これらは当業者には自明である）と同様に想定される
用途である。本発明はまた、in vivoで生物活性物質を制御放出する眼科、歯科
または皮膚用製剤の製造について記載するように脂質担体を使用することに関す
る。

【００２６】 デポ製剤は製薬工業にとって一般に重要である。本発明はまた、生物活性物質
を制御放出する医薬組成物に関する。前記組成物は、ａ）少なくとも１つのトリ
グリセリド油とホスファチジルエタノールアミンおよびモノヘキソシルセラミド
から成る群から選択される少なくとも１つの極性脂質との組み合わせおよびエタ
ノールを含む脂質担体であって、前記担体が水性環境中で保持される凝集構造を
形成する能力を有する脂質担体、およびｂ）前記担体中に溶解または分散された
生物活性物質から成る。

【００２７】 本発明の医薬組成物は特に、前記脂質担体が、生物活性物質の他に、担体の総
重量を基準にして、トリグリセリド６０〜９８重量％とホスファチジルエタノー
ルアミンおよびモノヘキソシルセラミドの少なくとも１つの０.１〜４０重量％
との組み合わせ、およびエタノール０.１〜３０重量％から成ることを特徴とす
る。

【００２８】 本発明の医薬組成物は、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコール、脂肪アルコール、ステロール、モノグリセリド、テトラグリコール
、プロピレンカーボネート、並びにポリエチレンオキシドおよびポリプロピレン
オキシドのコポリマー、並びにそれらの混合物から成る群から選択される１つま
たは２つ以上の添加物をさらに含むことができる。

【００２９】 本発明の担体の使用は、担体の生物活性物質溶解能力に全く制限されない。本
担体のその得られた半固体の稠度のために、固体結晶および非晶質構造を均一に
担体中に分散および懸濁することが可能で、保存中に沈殿するのを防止すること
ができる。

【００３０】 前記生物活性物質は生物学的に活性な物質と定義できる。これら物質は、医学
または獣医学分野、化粧品、食品および農業分野で用いることができる。 本発明は特に、その生物活性物質が神経抑制薬、抗うつ剤、抗精神病薬、抗生
物質、抗菌剤、抗ガン剤、抗パーキンソン薬、ホルモン、ミネラルおよびビタミ
ンから成る群から選択される医薬組成物に関する。

【００３１】 組成物の実施例 以下の実施例では、脂質担体組成物中の種々のホスファチジルエタノールアミ
ンおよびスフィンゴリピド成分の使用可能性を説明するとともに、凝集構造を得
るために担体にエタノールを含有させる必要性を説明する。医薬組成物も説明す
る。本実施例では以下の材料を用いた： エタノール、９９.５％（Kemetyl AB, Sweden）； 緩衝溶液、ｐＨ７.４（２０mMＨｅｐｅｓ、１５０mMＮａＣｌ、０.０１％（ｗ
／ｗ）ＮａＮ₃から成る） ＭＣＴ油（中鎖トリグリセリド油）（Croda Oleochemicals, England）を本担
体組成物実施例で用いた。

【００３２】ホスファチジルエタノールアミンを含む担体組成物の実施例 担体成分（ＭＣＴ油／ＰＥ／エタノール）の相対比率（ＲＰ）は各成分につい
て％（ｗ／ｗ）で示される。以下のＰＥ化合物を実施例で用いた： ジパルミトイル−ＰＥ（CHEMI S.p.A., Italy）； ジステアロイル−ＰＥ（CHEMI S.p.A., Italy）； ジオレオイル−ＰＥ（CHEMI S.p.A., Italy）； 卵のＰＥは卵黄からクロマトグラフィー分画により純度９５％で調製した（Sc
otia LipidTeknik AB, Sweden）。

【００３３】実施例１．ジパルミトイル−ＰＥ（比較例） １.７３７２ｇのＭＣＴ油を０.１９９０ｇのＤＰＰＥおよび０.０６２０ｇの
エタノールと密封した１０mLのガラスバイアル中で混合した。この混合物を８０
℃で１０分撹拌し均一にならなかった。室温に戻したとき、眼に見えるＤＰＰＥ
の凝集物を含む不均一な乳状の油相が形成された。ＲＰ：８６.９／１０.０／３
.１。実施例２．ジステアロイル−ＰＥ（比較例） １.６３５７ｇのＭＣＴ油を０.２９４４ｇのＤＳＰＥおよび００４１８ｇのエ
タノールと密封した１０mLのガラスバイアル中で混合した。この混合物を８０℃
で１０分撹拌し均一にならなかった。室温に戻したとき、眼に見えるＤＳＰＥの
凝集物を含む不均一な乳状の油相が形成された。ＲＰ：８３.０／１４.９／２.
１。

【００３４】実施例３．ジオレオイル−ＰＥ １.６１８０ｇのＭＣＴ油を０.１８６２ｇのＤＯＰＥおよび００５４５ｇのエ
タノールと密封した１０mLのガラスバイアル中で混合した。この混合物を８０℃
で１０分撹拌し均一な油相が形成された。室温に戻したとき、最終的に半固体の
稠度をもつ肉眼的に均一な不透明の油相が形成された。緩衝溶液中に静置したと
き、前記油相は凝集したままであった。ＲＰ：８７.１／１０.０／２.９。実施例４．卵のＰＥ ２.５６３３ｇのＭＣＴ油を０.４６３２ｇの卵のＰＥおよび００６５６ｇのエ
タノールと密封した１０mLのガラスバイアル中で混合した。この混合物を８０℃
で５分撹拌し均一で透明な油相が形成された。室温に戻したとき、最終的に半固
体の稠度をもつ肉眼的に均一な不透明の油相が形成された。緩衝溶液中に静置し
たとき、前記油相は凝集したままであった。ＲＰ：８２.９／１５.０／２.１。

【００３５】実施例５．エタノールを用いない場合の卵のＰＥ（比較例） ２.６１７７ｇのＭＣＴ油を０.４６２０ｇの卵のＰＥと密封した１０mLのガラ
スバイアル中で混合した。この混合物を８０℃で５分撹拌し均一な油相が形成さ
れた。室温に戻したとき、二相系が形成された。１つは半固体の稠度をもつ相お
よび１つは液状の油相である。ＲＰ：８５.０／１５.０／０。 この担体の肉眼的に（すなわち裸眼で）均一な外観および水溶液中に入れたと
きの凝集挙動は、驚くべきことに、検査した全てのホスファチジルエタノールア
ミン（ＰＥ）成分で認められたわけではない。前記の現象は、これまでのところ
、卵のＰＥおよび合成ジオレオイル−ＰＥを含む混合物でのみ観察されている。

【００３６】スフィンゴリピド成分を含む担体組成物の実施例 以下の実施例では、担体に混入させた場合、他のスフィンゴリピド成分と比較
して、非常に独特なモノヘキソシルセラミド（ＣＭＨ）の特徴を説明する。 担体成分（ＭＣＴ油／スフィンゴリピド／エタノール）の相対比率（ＲＰ）は
各成分について％（ｗ／ｗ）で示される。以下のスフィンゴリピド化合物を実施
例で用いた： ＣＭＨ（モノヘキソシルセラミド）、乳漿濃縮物からクロマトグラフィーによ
る分画によって９８％を越える純度で調製（Scotia LipidTeknik AB）； ＣＤＨ（ジヘキソシルセラミド）、乳漿濃縮物からクロマトグラフィーによる
分画によって９８％を越える純度で調製（Scotia LipidTeknik AB）； ｍ−ＳＬ、約７０％のスフィンゴミエリン、１０％のＣＭＨおよび１０％のＣ
ＤＨを含む牛乳のスフィンゴリピド、乳漿濃縮物からクロマトグラフィーによる
分画によって調製（Scotia LipidTeknik AB）； スフィンゴミエリン、乳漿濃縮物からクロマトグラフィーによる分画によって
９９％を越える純度で調製（Scotia LipidTeknik AB）；

【００３７】実施例６．ＣＭＨ １.８４９６ｇのＭＣＴ油を０.０６００ｇのＣＭＨおよび０.１０４５ｇのエ
タノールと密封した１０mLのガラスバイアル中で混合した。この混合物を８０℃
で１０分撹拌し均一な油相が形成された。室温に戻したとき、半固体の稠度をも
つ肉眼的に均一な不透明の油相が最終的に形成された。緩衝溶液中に静置したと
き、前記油相は凝集したままであった。ＲＰ：９１.８／３.０／５.２。実施例７．エタノールを用いない場合のＣＭＨ（比較例） １.９５７９ｇのＭＣＴ油を０.０６０４ｇのＣＭＨと密封した１０mLのガラス
バイアル中で混合した。この混合物を８０℃で１０分撹拌し均一な油相が形成さ
れた。室温に戻したとき、二相系が形成された。１つは半固体の稠度をもつ相お
よび１つは液状の油の相である。ＲＰ：９７.０／３.０／０。

【００３８】実施例８．ＣＤＨ（比較例） １.８０２５ｇのＭＣＴ油を０.０５８９ｇのＣＤＨおよび０.０９８５ｇのエ
タノールと密封した１０mLのガラスバイアル中で混合した。この混合物を８０℃
で１０分撹拌し均一な油相が形成された。室温に戻したとき、二相系が形成され
た。１つは半固体の稠度をもつ相および１つは液状の油の相である。ＲＰ：９２
.０／３.０／５.０。実施例９．ｍ−ＳＬ（比較例） ２.０２８０ｇのＭＣＴ油を０.０６６２ｇの牛乳スフィンゴリピドおよび０.
１１８５ｇのエタノールと密封した１０mLのガラスバイアル中で混合した。この
混合物を８０℃で１０分撹拌し、均一で透明な油相が形成された。室温に戻した
とき、ＭＣＴ油中に牛乳のスフィンゴリピドの沈殿をもつ不均一な油相が形成さ
れた。ＲＰ：９１.７／３.０／５.４。

【００３９】実施例１０−スフィンゴミエリン（比較例） ２.０６０６ｇのＭＣＴ油を０.０６７１ｇのスフィンゴミエリンおよび０.１
０９８ｇのエタノールと密封した１０mLのガラスバイアル中で混合した。この混
合物を８０℃で１０分撹拌し、均一で透明な油相が形成された。室温に戻したと
き、ＭＣＴ油中にスフィンゴミエリンの沈殿をもつ乳状の不均一な油相が形成さ
れた。ＲＰ：９２.１／３.０／４.９。

【００４０】モノヘキソシルセラミドおよび種々の添加物を含む担体組成物の実施例 以下の実施例では、本発明の担体に添加物を取り込む能力を述べる。種々のト
リグリセリド油、ＣＭＨおよびエタノールの混合物に種々の添加物を１０mLのガ
ラスバイアル中で加えた。ＣＭＨは実施例６と同じものであった。担体成分（ト
リグリセリド油／ＣＭＨ／エタノール／添加物）の相対比率（ＲＰ）は各成分に
ついて％（ｗ／ｗ）で示される。以下の油および添加物を下記実施例で用いた： ヒマシ油（Apoteksbolaget, Sweden）； ヒマシ油（抽出物）（トリリシネオリン）、ＲＲＲはScotia LipidTeknik AB
によってヒマシ油(Karlshamns AB, Sweden）から調製された； ゴマ油（Croda Oleochemicals, England）； グリセロール、９９.８％（Apoteksbolaget, Sweden）; ポリエチレングリコール４００、合成用（Kebo Lab AB, Sweden）； ポリエチレングリコール１０００、合成用（Kebo Lab AB, Sweden）； ポリエチレングリコール３０００、合成用（Kebo Lab AB, Sweden）； ポリエチレングリコール、＞９９.５％（Kebo Lab AB, Sweden）； ステアリルアルコール、＞９６％（Kebo Lab AB, Sweden）； コレステロール（Genzyme, England）； モノグリセリド（分別Akoline ＭＣＭ）は、Akoline ＭＣＭ（Karlshamns AB,
Sweden）からScotia LipidTeknik ABによって調製された； テトラグリコール（Sigma-Aldrich Sweden AB）； プロピレンカーボネート、９９％（Sigma-Aldrich Sweden AB）； Lutrol Ｆ６８（Poloxamer 188）（BASF, Germany）。

【００４１】実施例１１．グリセロール １.８９０７ｇのＭＣＴ油を０.０７３５ｇのＣＭＨ、０.１２７４ｇのエタノ
ールおよび０.３９３１ｇのグリセロールと混合した。ＲＰ：７６.１／３.０／
５.１／１５.８。実施例１２．グリセロール １.７９８４ｇのトリリシネオリンを０.０６９７ｇのＣＭＨ、０.１２５４ｇ
のエタノールおよび０.４４１３ｇのグリセロールと混合した。ＲＰ：７３.９／
２.９／５.２／１８.１。実施例１３．ＰＥＧ４００ ２.３０５１ｇのトリリシネオリンを０.０８９３ｇのＣＭＨ、０.２９７９ｇ
のエタノールおよび０.２９８１ｇのポリエチレングリコール４００と混合した
。ＲＰ：７７.１／３.０／１０.０／１０.０。実施例１４．ＰＥＧ１０００ １.５４８０ｇのトリリシネオリンを０.０５９９ｇのＣＭＨ、０.１９９２ｇ
のエタノールおよび０.１９５７ｇのポリエチレングリコール１０００と混合し
た。ＲＰ：７７.１／３.０／１０.０／１０.０。実施例１５．ＰＥＧ３０００ １.４７３５ｇのトリリシネオリンを０.０５３４ｇのＣＭＨ、０.０９５５ｇ
のエタノールおよび０.１８３４ｇのポリエチレングリコール３０００と混合し
た。ＲＰ：８１.６／３.０／５.３／１０.２。

【００４２】実施例１６．プロピレングリコール １.５０１４ｇのトリリシネオリンを０.０５４２ｇのＣＭＨ、０.０９０６ｇ
のエタノールおよび０.１７５６ｇのプロピレンと混合した。ＲＰ：８２.４／３
.０／５.０／９.６。実施例１７．ステアリルアルコール １.６４４９ｇのトリリシネオリンを０.０５９３ｇのＣＭＨ、０.１０６８ｇ
のエタノールおよび０.１９６５ｇのステアリルアルコールと混合した。ＲＰ：
８１.９／３.０／５.３／９.８。実施例１８．ステアリルアルコール １.６７５２ｇのゴマ油を０.０６１３ｇのＣＭＨ、０.０９９５ｇのエタノー
ルおよび０.２０３８ｇのステアリルアルコールと混合した。ＲＰ：８２.１／３
.０／４.９／１０.０。実施例１９．コレステロール ２.６８９８ｇのＭＣＴ油を０.１１９４ｇのＣＭＨ、０.１４６７ｇのエタノ
ールおよび０.０３０９ｇのコレステロールと混合した。ＲＰ：９０.１／４.０
／４.９／１.０。実施例２０．コレステロール ２.４５７２ｇのＭＣＴ油を０.２３１５ｇのＣＭＨ、０.１４８０ｇのエタノ
ールおよび０.０５８７ｇのコレステロールと混合した。ＲＰ：８４.９／８.０
／５.１／２.０。

【００４３】実施例２１．モノグリセリド １.７０１３ｇのトリリシネオリンを０.０６１５ｇのＣＭＨ、０.２０６７ｇ
のエタノールおよび０.１０７６ｇのモノグリセリドと混合した。ＲＰ：８１.９
／３.０／１０.０／５.２。実施例２２．テトラグリコール １.５５１７ｇのトリリシネオリンを０.０６００ｇのＣＭＨ、０.１９４８ｇ
のエタノールおよび０.１９８８ｇのテトラグリコールと混合した。ＲＰ：７７.
４／３.０／９.７／９.９実施例２３．プロピレンカーボネート １.５４１０ｇのトリリシネオリンを０.０５９１ｇのＣＭＨ、０.２００３ｇ
のエタノールおよび０.２０６７ｇのプロピレンカーボネートと混合した。ＲＰ
：７６.８／２.９／１０.０／１０.３実施例２４．Lutrol Ｆ６８ １.６６６５ｇのヒマシ油を０.０５５２ｇのＣＭＨ、０.０９２０ｇのエタノ
ールおよび０.１２４６ｇのLutrol Ｆ６８と混合した。ＲＰ：８６.０／２.８／
４.７／６.４

【００４４】 混合物を７５〜８５℃で１０分撹拌し均一な油相が形成された。混合物を室温
に戻したとき、半固体の稠度をもつ肉眼的に均一な不透明の油相が各事例で形成
された。緩衝溶液中に入れたとき、全ての油相が凝集したままであった。ＣＭＨ
、トリグリセリド油、エタノールおよび場合によって添加物を含むこの担体の肉
眼的に均一な外観および水溶液に入れたときのそれら担体の凝集挙動は、検査し
た他のスフィンゴリピド成分では認められなかった。

【００４５】医薬組成物の実施例 下記の医薬組成物の実施例では、先に述べたものの他に下記の材料を用いた： ダイズ油（Karlshamns AB, Sweden）； ＭＣＴ油（中鎖トリグリセリド油）（Karlshamns AB,Sweden）； ヒマシ油（Karlshamns AB, Sweden）; ベータメタゾンジプロピオネート，USP XXIII；供給元：Jucker Pharma, Swed
en； シクロスポリンＡ，USP XXIII；供給元：Medial AG, Switzerland； 酢酸メドロキシプロゲステロン、バッチACL 973131 PL5（Apoteket Draken, S
tockholm, Sweden）； バクテリオクロリン，SQN 400, バッチ番号CAR/99/00086（Scotia Pharmaceut
icals, Stirling, Scotland）； ウシインスリン（Sigma-Aldrich Sweden AB）； ビタミンＢ１２，９９％（Sigma-Aldrich Sweden AB）。

【００４６】実施例２５．ベータメタゾン ＣＭＨ／ダイズ油／エタノール／ベータメタゾンジプロピオネート、相対比率
３.０／８１.７／１０.１／５.２％（ｗ／ｗ）。 １.７１６４ｇのダイズ油を０.０６２５ｇのＣＭＨ、０.１０８８ｇのベータ
メタゾンジプロピオネートおよび０.２１３３ｇのエタノールと密封した１０mL
のガラスバイアル中で混合した。この混合物を８０℃で１５分撹拌し、均一で透
明な油相が形成された。この製剤を室温に戻したとき、ベータメタゾンジプロピ
オネートは沈殿しなかった。実施例２６．シクロスポリン ＣＭＨ／ダイズ油／エタノール／シクロスポリン、相対比率３.０／８１.６／
１０.３／５.２％（ｗ／ｗ）。 １.６０１４ｇのダイズ油を０.０５８２ｇのＣＭＨ、０.１０１２ｇのシクロ
スポリンおよび０.２０１３ｇのエタノールと密封した１０mLのガラスバイアル
中で混合した。この混合物を８０℃で１５分撹拌し、均一で透明な油相が形成さ
れた。この製剤を室温に戻したとき、シクロスポリンは沈殿しなかった。

【００４７】実施例２７．メドロキシプロゲステロン ＣＭＨ／ＭＣＴ油／エタノール／酢酸メドロキシプロゲステロン、相対比率３
.０／８２.４／１０.４／４.２％（ｗ／ｗ）。 １.７６４４ｇのＭＣＴ油を０.０６４５ｇのＣＭＨ、０.０９００ｇの酢酸メ
ドロキシプロゲステロンおよび０.２２２７ｇのエタノールと密封した１０mLの
ガラスバイアル中で混合した。この混合物を８０℃で１５分撹拌し、均一で透明
な油相が形成された。この製剤を室温に戻したとき、酢酸メドロキシプロゲステ
ロンは沈殿しなかった。実施例２８．ＳＱＮ４００ ＭＣＴ油／ＳＱＮ４００／卵のＰＥ／エタノール、相対比率５１.１／６.０／
２８.７／１４.２％（ｗ／ｗ）。 ０.１０５８ｇのＳＱＮ４００を０.９００ｇのＭＣＴ油と７０℃で１５分混合
した。０.５０４５ｇの卵のＰＥを０.２５０ｇのエタノールと室温で混合した。
この２つの混合物を密閉した１０mLのガラスのバイアル中で一緒に混合した。こ
の混合物を８０℃で１５分撹拌し、均一で透明な油相が形成された。この製剤を
室温に戻したとき、ＳＱＮ４００は沈殿しなかった。

【００４８】実施例２９．結晶インスリン トリリシネオリン／ＣＭＨ／エタノール／インスリン、相対比率８２.８／３.
１／９.３／４.８％（ｗ／ｗ）。 ０.８５２０ｇのトリリシネオリンを０.０３１８ｇのＣＭＨ、０.０９６２ｇ
のエタノールおよび０.０４９３ｇのインスリンと密封した１０mLのガラスバイ
アル中で混合した。この混合物を８０℃で１０分撹拌し、均一で透明な油相が形
成された。室温に戻したとき、半固体の稠度をもつ肉眼的に均一で不透明の油相
が形成された。このサンプルを光学顕微鏡（Olympus CHS）で調べたところ、イ
ンスリンの結晶は担体全体に均等に分布していることが判明した。 前記混合物をガラスバイアル中に室温で放置した。その後１７週間以上経てか
ら前記混合物を調べたところ、油相の均一な不透明のゲル様外観が依然として観
察され、構成成分の沈殿または分配の兆しは認めらなかった。光学顕微鏡で調べ
たところ、以前に観察されたものと同じ均等な分布が認められた。

【００４９】実施例３０．硬質ゼラチンカプセルとの適合性 本実施例では、医薬組成物と硬質ゼラチンカプセルとの適合性を述べる。以前
に記載したものに加えて以下の材料を使用した： ＭＣＴ油（中鎖トリグリセリド油）（Croda Oleochemicals, England）； 硬質ゼラチンカプセル、Coni-Snap サイズ０、透明（Capsugel, Belgium）。 １.８４９５ｇのトリリシネオリンを０.１％（ｗ／ｗ）のビタミンＢ１２を含
む０.１０２２ｇのＣＭＨおよび０.１０７９ｇのエタノールと密封した１０mLの
ガラスバイアル中で混合した。この混合物を８０℃で１０分撹拌し、均一な桃色
の油相が形成された。室温に戻したとき、半固体の稠度をもつ肉眼的に均一な桃
色の不透明な油相が形成された。続いてこの混合物を硬質のゼラチンカプセルに
充填し、蓋をし、密封したガラスのバイアル中で５４％ＲＨで静置した。カプセ
ルは室温に放置した。１５週間以上経てからカプセルを調べたところ適合性に関
する問題は認められなかった。

【００５０】 持続放出の実施例第一の実験 以下の実施例では、本発明の脂質系の持続放出特性が、マーカー物質としてメ
チレンブルーおよびブロモチモールブルーの取り込みおよび放出によりそれぞれ
記載される。非極性脂質はダイズ油（Karlshamns AB, Sweden）、ＭＣＴ油（中
鎖トリグリセリド油、Karlshamns AB, Sweden）、またはヒマシ油（Karlshamns
AB, Sweden）のいずれかで、 極性脂質はＣＭＨ（乳漿濃縮物由来モノヘキソシル
セラミド、Scotia LipidTeknik AB, Sweden）またはＰＥ（卵黄由来ホスファチ
ジルエタノールアミン、Scotia LipidTeknik AB, Sweden）のどちらかであった
。 以下のマーカー物質を用いた： メチレンブルー、“顕微鏡染色用”等級（KEBO Lab AB, Sweden）； ブロモチモールブルー、“指示薬”等級（KEBO Lab AB, Sweden）。

【００５１】実施例１（Ａ） １.９７０８ｇのダイズ油を０.０６４４ｇのＣＭＨおよび０.１％（ｗ／ｖ）
のメチレンブルーを含む０.１０２９ｇのエタノールと密閉した１０mLのガラス
のバイアル中で混合した。この混合物を８０℃で１０分撹拌し、均一な青色の油
相が形成された。実施例２（Ｂ） １.５４４１ｇのダイズ油を０.４１１８ｇのＰＥおよび０.１％（ｗ／ｖ）の
メチレンブルーを含む０.１００４ｇのエタノールと密閉した１０mLのガラスの
バイアル中で混合した。この混合物を８０℃で５分撹拌し、均一な青色の油相が
形成された。

【００５２】実施例３（Ｃ） ２.１２４６ｇのダイズ油を０.１％（ｗ／ｖ）のメチレンブルーを含む０.１
１２４ｇのエタノールと密閉した１０mLのガラスのバイアル中で混合した。この
混合物を８０℃で５分撹拌し、均一な青色の油相が形成された。実施例４（Ｄ） ２.１８４６ｇのＭＣＴ油を０.１％（ｗ／ｖ）のメチレンブルーを含む０.１
１３８ｇのエタノールと密閉した１０mLのガラスのバイアル中で混合した。この
混合物を室温で１０分撹拌し、均一な青色の油相が形成された。

【００５３】実施例５（Ｅ） １.８６０１ｇの分別化ヒマシ油を０.０６００ｇのＣＭＨおよび０.１％（ｗ
／ｖ）のメチレンブルーを含む０.０９６６ｇのエタノールと密閉した１０mLの
ガラスのバイアル中で混合した。この混合物を８０℃で２０分撹拌し、均一な灰
色の油相が形成された。実施例６（Ｆ） １.８６６８ｇのＭＣＴ油を０.０６０７ｇのＣＭＨおよび０.１％（ｗ／ｖ）
のメチレンブルーを含む０.１０７５ｇのエタノールと密閉した１０mLのガラス
のバイアル中で混合した。この混合物を８０℃で１０分撹拌し、均一な青色の油
相が形成された。

【００５４】実施例７（Ｇ） ２.８４１８ｇのダイズ油を０.００９０ｇのＣＭＨおよび０.１％（ｗ／ｖ）
のメチレンブルーを含む０.１４４５ｇのエタノールと密閉した１０mLのガラス
のバイアル中で混合した。この混合物を８０℃で１０分撹拌し、均一な青色の油
相が形成された。実施例８（Ｈ；リファレンス溶液） ０.１％（ｗ／ｖ）のメチレンブルーを含む０.０２４ｇのエタノールを１５mL
の緩衝溶液に溶解し、混合物ＡからＧまでのメチレンブルーの放出と比較するリ
ファレンス溶液として用いた。

【００５５】実施例９（Ｉ） ２.０３０２ｇのダイズ油を０.０６６１ｇのＣＭＨおよび０.１％（ｗ／ｖ）
のブロモチモールブルーを含む０.１２１４ｇのエタノールと密閉した１０mLの
ガラスのバイアル中で混合した。この混合物を８０℃で１０分撹拌し、均一な黄
色の油相が形成された。実施例１０（Ｊ） １.４４６８ｇのダイズ油を０.３８３５ｇのＰＥおよび０.１％（ｗ／ｖ）の
ブロモチモールブルーを含む０.０９４４ｇのエタノールと密閉した１０mLのガ
ラスのバイアル中で混合した。この混合物を８０℃で５分撹拌し、均一な黄色の
油相が形成された。

【００５６】実施例１１（Ｋ） ２.１２２７ｇのダイズ油を０.１％（ｗ／ｖ）のブロモチモールブルーを含む
０.１１１５ｇのエタノールと密閉した１０mLのガラスのバイアル中で混合した
。この混合物を８０℃で５分撹拌し、均一な黄色の油相が形成された。実施例１２（Ｌ） ２.１２４２ｇのＭＣＴ油を０.１％（ｗ／ｖ）のブロモチモールブルーを含む
０.１１０７ｇのエタノールと密閉した１０mLのガラスのバイアル中で混合した
。この混合物を８０℃で５分撹拌し、均一な黄色の油相が形成された。

【００５７】実施例１３（Ｍ） １.７８５９ｇの分別化ヒマシ油を０.０５８３ｇのＣＭＨおよび０.１％（ｗ
／ｖ）のブロモチモールブルーを含む０.０９９０ｇのエタノールと密閉した１
０mLのガラスのバイアル中で混合した。この混合物を８０℃で２０分撹拌し、均
一な黄色の油相が形成された。実施例１４（Ｎ） ２.０１７６ｇのＭＣＴ油を０.０６１１ｇのＣＭＨおよび０.１％（ｗ／ｖ）
のブロモチモールブルーを含む０.１０１４ｇのエタノールと密閉した１０mLの
ガラスのバイアル中で混合した。この混合物を８０℃で１０分撹拌し、均一な黄
色の油相が形成された。

【００５８】実施例１５（Ｏ） ２.７９０４ｇのダイズ油を０.００８８ｇのＣＭＨおよび０.１％（ｗ／ｖ）
のブロモチモールブルーを含む０.１５４４ｇのエタノールと密閉した１０mLの
ガラスのバイアル中で混合した。この混合物を８０℃で１０分撹拌し、均一な黄
色の油相が形成された。実施例１６（Ｐ；参照溶液） ０.１％（ｗ／ｖ）のブロモチモールブルーを含む０.０２８ｇのエタノールを
１５mLの緩衝溶液に溶解し、混合物ＩからＯまでのブロモチモールブルーの放出
と比較する参照溶液として用いた。

【００５９】放出実験 混合物ＡからＨのそれぞれ１mLおよび混合物ＩからＯのそれぞれ１mLを、３７
℃の温度の１５mLの緩衝溶液を含む２５mLのガラスのビーカーに加えた。放出時
間の間ずっと内容物を磁石で撹拌し、それぞれ６６４nm（Ａ−Ｈ）および６１７
nm（Ｉ−Ｐ）での吸収測定のために、０.５、１、２、３、４および２０時間後
に１mLのサンプルを採取した。各サンプル容積は直ちに同じ容積の緩衝溶液で置
き換えた。 これらの放出実験の結果は、それぞれ表１（マーカー物質としてメチレンブル
ー）および表２（マーカー物質としてブロモチモールブルー）に示されている。

【００６０】 表１．メチレンブルーの放出実験 時間（ｈ） 0.5 1 2 3 4 20 参照Ｈ 混合物 Ａ 0.000 0.000 0.000 0.000 0.001 0.016 0.441 Ｂ 0.020 0.013 0.014 0.020 0.025 0.038 0.441 Ｃ 0.057 0.059 0.076 0.079 0.080 0.150 0.441 Ｄ 0.071 0.077 0.088 0.096 0.103 0.157 0.441 Ｅ 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.441 Ｆ 0.005 0.006 0.010 0.012 0.012 0.29 0.441 Ｇ 0.000 0.000 0.002 0.003 0.002 0.012 0.441 Ａ：ＣＭＨダイズ油／０.１％メチレンブルー含有エタノール ３.０／９２.２／４.８ （％ｗ／ｗ） Ｂ：ＰＥ／ダイズ油／０.１％メチレンブルー含有エタノール ２０.０／７５.１／４.９ （％ｗ／ｗ） Ｃ：ダイズ油／０.１％メチレンブルー含有エタノール ９５.０／５.０ （％ｗ／ｗ） Ｄ：ＭＣＴ油／０.１％メチレンブルー含有エタノール ９５.０／５.０ （％ｗ／ｗ） Ｅ：ＣＭＨ／ヒマシ油／０.１％メチレンブルー含有エタノール ３.０／９２.２／４.８ （％ｗ／ｗ） Ｆ：ＣＭＨ／ＭＣＴ油／０.１％メチレンブルー含有エタノール ３.０／９１.７／５.３ （％ｗ／ｗ） Ｇ：ＣＭＨ／ダイズ油／０.１％メチレンブルー含有エタノール ０.３０／９４.８８／４.８２ （％ｗ／ｗ）

【００６１】 表２．ブロモチモールブルーの放出実験 時間（ｈ） 0.5 1 2 3 4 20 参照Ｐ 混合物 Ｉ 0.000 0.004 0.004 0.003 0.001 0.006 0.113 Ｊ 0.002 0.003 0.001 0.000 0.002 0.002 0.113 Ｋ 0.021 0.029 0.046 0.062 0.052 0.070 0.113 Ｌ 0.040 0.053 0.061 0.060 0.052 0.064 0.113 Ｍ 0.004 0.008 0.011 0.012 0.012 0.025 0.113 Ｎ 0.008 0.012 0.016 0.024 0.026 0.042 0.113 Ｏ 0.010 0.011 0.021 0.025 0.031 0.058 0.113 Ｉ：ＣＭＨダイズ油／０.１％ブロモチモールブルー含有エタノール ３.０／９１.５／５.５ （％ｗ／ｗ） Ｊ：ＰＥ／ダイズ油／０.１％ブロモチモールブルー含有エタノール １９.９／７５.１／４.９ （％ｗ／ｗ） Ｋ：ダイズ油／０.１％ブロモチモールブルー含有エタノール ９５.０／５.０ （％ｗ／ｗ） Ｌ：ＭＣＴ油／０.１％ブロモチモールブルー含有エタノール ９５.０／５.０ （％ｗ／ｗ） Ｍ：ＣＭＨ／ヒマシ油／０.１％ブロモチモールブルー含有エタノール ３.０／９１.９／５.１ （％ｗ／ｗ） Ｎ：ＣＭＨ／ＭＣＴ油／０.１％ブロモチモールブルー含有エタノール ２.８／９２.５／４.７ （％ｗ／ｗ） Ｏ：ＣＭＨ／ダイズ油／０.１％ブロモチモールブルー含有エタノール ０.３０／９４.４７／５.２３ （％ｗ／ｗ）

【００６２】 上記の実験から、驚くべきことにトリグリセリド油を極性脂質と混合すること
によって、マーカー物質の持続放出が強力に改善できることが判明した。表１の
Ｃおよび表２のＫは極性脂質を含まず、これらの系の２０時間後のマーカー物質
の放出を極性物質を含む担体と比較した。下記の表３は、それぞれＣおよびＫの
放出の百分率で算出した結果を要約したものである。

【００６３】 表３．ＣおよびＫの２０時間後の放出に対して％で表した放出 Ｃ Ａ(Ｃ＋３％ＣＭＨ) Ｂ(Ｃ＋２０％ＰＥ) Ｇ(Ｃ＋０.３％ＣＭＨ) １００ １１ ２５ ８ Ｋ Ｉ(Ｋ＋３％ＣＭＨ) Ｊ(Ｋ＋２０％ＰＥ) Ｏ(Ｋ＋０.３％ＣＭＨ) １００ ９ ３ ８３

【００６４】追加実験 ＣＭＨ系の潜在能力をさらに明瞭にするためにこの系で追加の実験を実施した
。トリグリセリド油、極性脂質の量さらに取り込んだマーカー物質のこの系に対
する影響を変更することによってこの系の作用をどのように制御することが可能
かを示すために、実験計画、要因計画を作成した。トリグリセリド油はゴマ油、
ＭＣＴ油（中鎖トリグリセリド油）および抽出ヒマシ油であり、極性脂質は、異
なる３通りのレベル、０.５、１.６、５.０％（ｗ／ｗ）のＣＭＨ（モノヘキソ
シルセラミド）であった。各サンプル中のエタノール量は１０％（ｗ／ｗ）で、
残余は油であった。マーカー物質は、ブロモチモールブルー（わずかに水溶性）
、およびサフラニン（水溶性）であった。実験数は１８であった。

【００６５】 以下の材料を用いた： ゴマ油（Croda Oleochemicals, England）； ＭＣＴ油（中鎖トリグリセリド油）（Croda Oleochemicals, England）； 抽出ヒマシ油（トリリシネオリン）、ＲＲＲ、はヒマシ油（Karlshamns AB, S
weden）からScotia LipidTeknik ABによって調製された； ＣＭＨ（モノヘキソシルセラミド）は、Scotia LipidTeknik AB（Sweden）に
よってクロマトグラフィーを用いた分画により９８％を越える純度で乳漿から調
製された； ブロモチモールブルー（ＢＴＢ，“指示薬”等級）はKEBO Lab AB（Sweden）
から購入した； サフラニンＯ（SafO, Basic Red２（477-73-6))はLabora Chemicals（Sweden
）から購入した； 重り付きクロージャーをもつSpectra/Por（登録商標）メンブレンＭＷＣＯ６
０００−８０００（KEBO Lab AB, Sweden）。

【００６６】溶解装置 通常のＵＳＰ溶解バス（ＰＴＷＳ）をより少ない容積で用いることができるよ
うに改造した。本来の容器の蓋は、５０mLの丸底フラスコをその中に静置できる
ように改造した。水が満たされている本来の容器にぶら下がっている元々のへら
板はこれらの新しい容器に適合するように小さくした。水浴の温度は３８.５℃
に設定し、この温度は５０mLの容器内の３７.２〜３７.３℃の温度に対応する。

【００６７】製剤の調製 各製剤について、ＣＭＨおよび０.３％（ｗ／ｗ）ブロモチモールブルー（Ｂ
ＴＢ）含有エタノール、または０.１％（ｗ／ｗ）サフラニンＯ（SafO)含有エタ
ノールと油を密閉した１０mLのガラスバイアルで混合した。この混合物を８０℃
で１０分撹拌し、均一な黄色（ＢＴＢ）の油相、またはルビー様赤色（SafO）の
油相が形成された。前記油相を室温に戻す前に、これらを２mLの注射筒に移した
。放出実験の結果の節で考察する製剤の組成は表４に示す。

【００６８】 表４．製剤の組成 製剤 ＣＭＨ（%(W/W)) 油（%(W/W)) ＥｔＯＨ（%(W/W)) マーカー物質 Ｑ 1.6 MCT, 88.4 10.0 BTB Ｒ 1.6 RRR, 88.4 10.0 BTB Ｓ 1.6 ゴマ油, 88.4 10.0 BTB Ｔ 5.0 ゴマ油, 85.0 10.0 BTB Ｕ 1.6 RRR, 88.4 10.0 SafO Ｖ 5.0 RRR, 85.0 10.0 SafO Ｗ 1.6 MCT, 88.4 10.0 SafO Ｘ 1.6 ゴマ油, 88.4 10.0 SafO

【００６９】放出実験 ２５mLの溶解媒体を５０mLの内部容器に加え、実験を開始する前に適切な温度
（約３７.３℃）に到達させた。撹拌速度は８０rpmであった。Spectra/Por（登
録商標）メンブレンは使用前に蒸留水に少なくとも３０分浸けておくべきである
。約０.４ｇの脂質混合物をSpectra/Por（登録商標）メンブレン片中で計り分け
た。このメンブレンは重り付きクロージャーにより両端でしっかりと締め付けら
れている。このメンブレン中の製剤を前記媒体に静置した。サンプルをそれぞれ
の時間の経過後に採取した。前記溶解媒体はＵＶ−分光光度計でのブランクとし
て用いた。サンプル採取には、ＵＶ−分光光度計のフローキュベットシステムに
装着したペリスタポンプを用いた。吸収は５２１nm（SafO）および６１７nm（BT
B）で測定した。フローキュベットをサンプルで満たし、吸収を測定し、その後
ポンプを逆方向に作動させてサンプルを内部容器に戻した。続いてこのキュベッ
ト系を溶解媒体（すなわち緩衝溶液）で完全に洗浄した。

【００７０】放出実験の結果 表４に示した実験の溶解プロフィールは図１および図２に示す。選択された実
施例は、溶解プロフィールが油、ＣＭＨの量およびマーカー物質にしたがってど
のように変動するかを示している。全実験の溶解曲線のＭＬＲ（Multiple Linea
r Regression）による評価によって、油、ＣＭＨの量およびマーカー物質の選択
はいずれも得られる溶解曲線にとって重要であることが判明した。

【００７１】 実験の結論 ・ 本脂質担体の薬用物質取り込み性能は、実験２５から３０において明瞭に
開陳されている。これらの実験では、構造的に非常に異なる６つの薬用物質の約
４〜６重量％が取り込まれた。全ての事例で得られた組成物は注射可能である。 ・ これらの実験によって、非極性脂質が極性脂質と結合するとき、脂質担体
のマーカー物質の持続放出に対して劇的な改善作用が認められるという驚くべき
観察が確認された。 ・ 第一の実験はまた、脂質担体中の極性脂質および非極性脂質の組成は取り
込まれた個々の物質の放出速度に対する決定要因であることを明瞭に示した。表
３から、放出速度は脂質担体の組成にしたがって変動することが明瞭である。極
性脂質としてＰＥはＣＭＨと異なる放出速度をもたらす。ＣＭＨの濃度の相違は
放出速度の相違をもたらす。このことは、放出速度は組成から予測できることを
示している。追加実験は、脂質担体の組成は取り込まれた個々の物質の放出プロ
フィールに対して決定要因であることを示して入る。 ・ ２つのマーカー物質が同じ脂質担体から異なる速度で放出されること、お
よびこれら２つのマーカー物質は２つの異なる脂質担体によってそれぞれもっと
も効果的に保持されることがまた実験から明らかである。追加実験で調べた前記
２つの系（BTBおよびSafO）の結果は、取り込み物質および系の所望の作用に適
合するように系の組成を改変できることを示している。

【００７２】 上記に要約した実験、観察および結論から、本発明の特徴は、取り込まれた生
物活性化合物の持続放出のための医薬担体として特に適切であることが明瞭であ
る。担体中の脂質の組成および比率を調節して、多様な生物活性化合物の取り込
みを促進し、さらにそれら生物活性化合物の前記担体の放出を制御することがで
きる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 マーカーとしてブロモチモールブルーを含む本発明の担体系から得られた溶解
プロフィールを示す。

【図２】 マーカーとしてサフラニンＯを含む本発明の担体系から得られた溶解プロフィ
ールを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ベングト・ヘーシュレフ スウェーデン国エス−114 21ストックホ ルム．ブルーンベーシュヴェーゲン２ Ｆターム(参考） 4C076 AA94 DD37 DD38 DD46 DD63 DD69 DD70 EE23 EE48 EE53

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも１つのトリグリセリド油、並びにホスファチジル
   エタノールアミンおよびモノヘキソシルセラミドから成る群から選択される少な
   くとも１つの極性脂質、並びにエタノールを含む、生物活性物質を制御放出させ
   る脂質担体組成物であって、前記担体組成物が、水性環境中で保持される凝集構
   造を形成する能力を有することを特徴とする前記脂質担体組成物。
2. 【請求項２】 極性脂質のアシル基（このアシル基は同じでも異なっていて
   もよい）が、１２〜２８の炭素原子を有する不飽和もしくは飽和脂肪酸またはヒ
   ドロキシ脂肪酸に由来することを特徴とする請求項１に記載の脂質担体。
3. 【請求項３】 ホスファチジルエタノールアミンが卵のＰＥまたはジオレイ
   ル−ＰＥであることを特徴とする請求項１または２に記載の脂質担体。
4. 【請求項４】 モノヘキソシルセラミドが牛乳から得られることを特徴とす
   る請求項１または２に記載の脂質担体。
5. 【請求項５】 トリグリセリド油が、ダイズ油、ゴマ油、中鎖トリグリセリ
   ド油、ヒマシ油、またはそれらの混合物から成る群から選択されることを特徴と
   する請求項１〜４のいずれかに記載の脂質担体。
6. 【請求項６】 トリグリセリド６０〜９８重量％とホスファチジルエタノー
   ルアミンおよびモノヘキソシルセラミドから成る群から選択される少なくとも１
   つの極性脂質０.１〜４０重量％との組み合わせ、およびエタノール０.１〜３０
   重量％を含有することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の脂質担体。
7. 【請求項７】 ホスファチジルエタノールアミンの含有量が全担体組成物の
   ５〜４０重量％、好ましくは１０〜２５重量％であることを特徴とする請求項６
   に記載の脂質担体。
8. 【請求項８】 モノヘキソシルセラミドの含有量が全担体組成物の０.１〜
   ２５重量％、好ましくは０.３〜１０重量％であることを特徴とする請求項６に
   記載の脂質担体。
9. 【請求項９】 グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコ
   ール、脂肪アルコール、ステロール、モノグリセリド、テトラグリコール、プロ
   ピレンカーボネート、並びにポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシ
   ドのコポリマー、並びにそれらの混合物から成る群から選択される１つまたは２
   つ以上の添加物をさらに全担体組成物の３０重量％までの量で含有する請求項１
   〜８のいずれかに記載の脂質担体。
10. 【請求項１０】 in vivoで生物活性物質を制御放出させる注射用デポ製剤
    を製造するために請求項１〜９のいずれかに記載の脂質担体を使用すること。
11. 【請求項１１】 in vivoで生物活性物質を制御放出させる経口製剤を製造
    するために請求項１〜９のいずれかに記載の脂質担体を使用すること。
12. 【請求項１２】 in vivoで生物活性物質を制御放出させる眼科、歯科また
    は皮膚用製剤を製造するために請求項１〜９のいずれかに記載の脂質担体を使用
    すること。
13. 【請求項１３】 ａ）少なくとも１つのトリグリセリド油とホスファチジル
    エタノールアミンおよびモノヘキソシルセラミドから成る群から選択される少な
    くとも１つの極性脂質との組み合わせ、およびエタノールを含み、水性環境中で
    保持される凝集構造を形成する能力を有する脂質担体、およびｂ）前記担体中に
    溶解または分散された生物活性物質を含む生物活性物質を制御放出させるための
    医薬組成物。
14. 【請求項１４】 脂質担体が、生物活性物質に加えて、担体の総重量を基準
    にしてトリグリセリド６０〜９８重量％とホスファチジルエタノールアミンおよ
    びモノヘキソシルセラミドの少なくとも１つの０.１〜４０重量％との組み合わ
    せ、およびエタノール０.１〜３０重量％を含有することを特徴とする請求項１
    ３に記載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリ
    コール、脂肪アルコール、ステロール、モノグリセリド、テトラグリコール、プ
    ロピレンカーボネート、並びにポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキ
    シドのコポリマー、並びにそれらの混合物から成る群から選択される１つまたは
    ２つ以上の添加物をさらに含む請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
16. 【請求項１６】 生物活性物質が、神経抑制薬、抗うつ剤、抗精神病薬、抗
    生物質、抗菌剤、抗ガン剤、および抗パーキンソン薬、ホルモン、ミネラルおよ
    びビタミンから成る群から選択されることを特徴とする請求項１３〜１５のいず
    れかに記載の医薬組成物。