JP2013540155A - 創傷を処置するための保存に安定した粘性リン脂質デポーの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2010年10月22日に出願された米国仮出願第61/405,715号の利益を主張する。
本発明による薬学的に活性な成分は、バンコマイシン、ゲンタマイシン、またはそれらの混合物の親水性形態である。これは、その遊離塩基、塩および溶媒和物のような、バンコマイシンおよびゲンタマイシンの形態であり得、それらは、その公知の塩のいくつかと同様に親水性である。これはまた、遊離塩基のように、それ自体親水性ではないが、例えば複合体形成によって、デポーの処方の前、その間、またはその後に親水性にする形態を含む。1つの実施態様において、本発明による薬学的に活性な成分は、塩酸バンコマイシン、硫酸ゲンタマイシン、またはそれらの混合物である。別の実施態様において、本発明による薬学的に活性な成分は、塩酸バンコマイシンおよび硫酸ゲンタマイシンである。さらに別の実施態様において、本発明による薬学的に活性な成分は、塩酸バンコマイシンまたは硫酸ゲンタマイシンのいずれかである。
本発明による油は、例えば植物油、動物油、ビタミンE、ビタミンEエステル等のような天然油、および/または合成油または半合成油、またはそれらの混合物であり得る。
本発明によるリン脂質は、グリセロール(ホスホグリセリド、グリセロリン脂質)またはスフィンゴシン(spingosine)(スフィンゴ脂質)のいずれか由来のものを含む、1つまたはそれより多いリン酸基を含む脂質分子を指す。
本発明によって使用し得る水は、蒸留水および脱イオン水、または親水性かつ水溶性のバンコマイシンおよび/またはゲンタマイシンを溶解し得、そして凍結乾燥工程の間に昇華/蒸発し得るあらゆる他の液体を含むがこれらに限定されない。
本発明によるpH調節剤は、あらゆる無毒性の酸、塩基、または塩である。pH調節剤の例は、塩酸、酢酸、硫酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、リジン、アルギニン等を含むがこれらに限定されない。
本発明による安定化剤は、酸化、加水分解、または他の分解反応に対する金属イオンの触媒効果を低減する、および/または親水性かつ水溶性の薬学的に活性な薬剤の安定性を増大させる物質である。そのような安定化剤の例は、EDTA(エチレン−ジアミン四酢酸)、エデト酸二ナトリウム、グリシン、L−ヒスチジン、クエン酸、メチオニン、アスコルビン酸、L−システイン、アルファ−トコフェロール、およびそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。ある実施態様において、その粘性デポーに存在する安定化剤の量は、その組成物の総重量に対して約0.001%から約5.0%、またはその組成物の総重量に対して約0.01%から約1.0%である。別の実施態様において、その粘性デポーは、安定化剤を含まない。
本発明による粘度改変剤は、凍結乾燥、昇華、および/または蒸発後に形成される乾燥ペーストを溶解し得る、水性または非水性(混入物レベルの水を含む以外)の液体である。
図1に示すように、本発明の1つの局面は、バンコマイシン、ゲンタマイシン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、親水性かつ水溶性の薬学的に活性な薬剤を含む粘性デポーを作製する方法を提供し、この方法は:(1)バンコマイシンの薬学的に受容可能な塩またはゲンタマイシンの薬学的に受容可能な塩またはそれらの混合物を水に溶解して水溶液を形成する工程;(2)リン脂質、油、およびバンコマイシンの薬学的に受容可能な塩、ゲンタマイシンの薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を含む水溶液を含むエマルジョンを形成する工程;(3)MICROFLUIDIZERのような高圧ホモジナイザーを用いてエマルジョンをホモジナイズして、単相溶液を得る工程;(4)そのエマルジョンおよび/または単相溶液のpHが約3から約6までの間、約3から約5までの範囲、または約3から約4までの範囲であることを確実にする工程;(5)その単相溶液を凍結乾燥して乾燥ペーストを形成する工程;(6)粘度改変剤を、望ましい粘度を得るために十分な量で加える工程;(7)その粘度修飾溶液をプレろ過して透明な溶液を得る工程;(8)その透明な溶液から一部の量の粘度改変剤を除去して、その粘性デポーの総重量に対して約1重量%から約20重量%、約2重量%から約18重量%、または約5.5重量%から約7.5重量%の粘度改変剤を有する粘性デポーを得る工程;および(9)その粘性デポーを加熱せずに滅菌する工程を包含する。別の実施態様において、プレろ過する工程および粘度改変剤を除去する工程は、任意の工程である。さらに別の実施態様において、その薬学的に活性な薬剤は、バンコマイシン、ゲンタマイシン、その薬学的に受容可能な塩、その薬学的に受容可能な溶媒和物および/または混合物の親水性形態である。
まず、塩酸バンコマイシン、硫酸ゲンタマイシン、または両方を、水に溶解して水溶液を形成する。
次いでバンコマイシンおよび/またはゲンタマイシンの薬学的に受容可能な塩の水溶液、リン脂質、油、任意でpH調節剤および任意で安定化剤を混合して、水中油型エマルジョンを形成する
ホモジナイズして単相溶液を得る工程
続いて、そのエマルジョンを、高せん断ミキサー(high shear mixer)および/またはMICROFLUIDIZERのような高圧ホモジナイザーを用いてホモジナイズして、主なエマルジョン脂質サイズを、200nm未満、100nm未満、および/または80nm未満の平均直径まで低減して単相溶液を形成し得る。
ホモジナイゼーション工程の前および/または後にpH調節剤を加えることによって、その組成物のpHが約3から約6、約3から約5までの範囲、または約3から約4までの範囲であるように、pHを調節し得る。
水を除去することによって、ゲンタマイシンおよび/またはバンコマイシンの薬学的に受容可能な塩は、リン脂質/油ビヒクル中に均一に分散するようになる。次いで凍結乾燥、昇華、および/または蒸発によって、できた乾燥ペーストまたは最終的な注射可能な透明なデポーに残留する水の量が、その乾燥ペーストまたは粘性透明デポーの総重量に対して、約4重量%より低い、約2重量%より低い、または約0.5重量%より低い水になるように、水を単相溶液から除去する。別の実施態様において、そのエマルジョンを、トレイ凍結乾燥機を用いて凍結乾燥する。
その乾燥ペーストが完全に溶解し、そして濁った溶液が形成されるまで、粘度改変剤を乾燥ペーストに加える。粘度改変剤の量がその濁った溶液の総重量に対して、約75重量%、約50重量%、約30重量%、または約25重量%になるまで、その粘度改変剤を乾燥ペーストに加え得る。1つの実施態様において、その粘度改変剤および乾燥ペーストを、約10℃から80℃、または約25℃から60℃の温度で混合し得る。
次いでその濁った溶液を、例えば0.65ミクロンのフィルターを用いてろ過して、透明な溶液を形成する。そのプレろ過工程によって除去される濁った成分は、バンコマイシン(約2%標的アッセイ)およびゲンタマイシン(3−4%標的アッセイ)の小画分から成る。この喪失を、最初の投入量(load)を調節する、またはアッセイの標的を下げることによって代償し得る。これは任意の工程であり、そして本発明のある実施態様では必要ない。
続いて、乾燥ペーストを溶解するために加えた粘度改変剤を除去する。粘性デポーに存在し得る残留粘度改変剤の量が、粘性デポーの総重量に対して、約1%から約50%、約2%から約18%、または約5%から約6.5%になるまで、粘度改変剤の除去を行い得る。
次いでその粘性デポーを、約0.22ミクロンまたはそれより小さい孔を有するもののような、滅菌膜を通したろ過によって滅菌する。
本発明の一局面は、本発明のデポーを創傷に投与することによって、創傷の感染を予防および/または処置する方法である。別の実施態様において、本発明のデポーを創傷に投与することによって、限局組織が病原性微生物を維持できないようにする方法が提供される。
様々な量の水(1.1重量%から4.1重量%)およびエタノール(6重量%)を、実施例1の乾燥ペーストに加えて、実施例1の処方物のいくつかのサンプルを産生した。サンプルを、BeadBeaterミキサーによってよく混合し、遠心して気泡を除去し、そして次いで最初の外見に関して観察した(「最初のサンプル」)。また、サンプルを0.45μmのフィルターに通し、そしてろ液をさらなる外見の観察のために2〜8℃で保存した(「ろ過サンプル」)。表2は、処方物の外見に対する水含有量の影響を示す。水含有量は、処方物の外見に有意に影響を与えることが見出された:
実施例1の処方物のゲンタマイシンおよびバンコマイシンの安定性に対する残留水含有量の影響を、60分のオートクレーブ処理によって評価した。下記の表3にまとめるように、より高い残留水レベルにおいて、回収または純度に関して、バンコマイシンの安定性は低下することが見出された。同じ範囲において、ゲンタマイシンの安定性に対する水の有意な影響は観察されなかった。
実施例1のpH調節処方物(水を加えずに)を、外見の試験のために2〜8℃に置いた。(下記の表4を参照のこと。)
(1)pHは、実施例1の処方物の外見に影響を与えた。処方物はpH3.2において透明であった;
(2)pHは、処方物中のゲンタマイシンの安定性に影響を与えた。ゲンタマイシンの安定性のために、低いpH(例えば3から4のpH)が好ましい;および
(3)pHは、バンコマイシンの安定性に有意に影響を与えなかった。
3.0〜5.5の範囲内の3つの異なるpHレベルにおける実施例1の処方物のサンプル(水を加えずに)を調製した。それに加えて、L−ヒスチジンを含む処方物を、L−ヒスチジンを含まないものと比較して、実施例1の処方物の安定性に対するL−ヒスチジンの影響も試験した。ゲンタマイシンおよびバンコマイシンの安定性を、実施例3で述べたのと同じ方法で評価した。以下のことが見出された:
(1)処方物中のゲンタマイシンの安定性は、pH依存性である(ゲンタマイシンは低いpH(例えば3から4のpH)が好ましい));
(2)処方物中のバンコマイシンの安定性は、試験したpHの範囲では、pH感受性がより低い;
(3)L−ヒスチジンは、試験したpHの範囲でゲンタマイシンの安定性を増加させた;および
(4)L−ヒスチジンは、試験したpHの範囲でバンコマイシンの安定性を減少させた。
ゲンタマイシンおよびバンコマイシンを含む、実施例6の処方物のインビトロ放出プロファイルを、バスケット装置(basket apparatus)を用いて、USP方法Iを用いて測定した(37℃で100rpm)。1.36gの実施例6の処方物を、000サイズのカプセルに充填し、そしてその充填したカプセルを、バッフルを有する40メッシュのバスケットに入れた。図3は、USP方法Iを用いた、実施例6の処方物のゲンタマイシンおよびバンコマイシンのインビトロ放出プロファイルを示す。
本発明によって作製された処方物の送達を評価するための薬物動態学的(「PK」)研究を行うために、New Zealand白色ウサギを使用した。実施例1および実施例6においてそれぞれ述べたような手順によって2つの処方物を作製し、そして外科的創傷または皮下ポケットに投与した。下記の表7は、ウサギPK研究デザインをより詳細に示す。
成体オスSprague−Dawleyラットを、この研究で使用した。この研究を、Animal Welfare Act、the implementing Animal Welfare Regulationsに従った、およびGuide for the Care of Use of Laboratoryの原則によったプロトコール下で行った。それぞれ10匹の動物を含む3つの研究グループが存在した。最初のグループには処置を行わず、そして創傷を洗浄の後閉鎖した。2番目のグループは、約28mgのバンコマイシンおよび32mgのトブラマイシンを含む4つの3mm PMMAビーズを受容し、それを洗浄の後でかつ閉鎖の前に創傷へ置いた。3番目のグループは、約17mgのバンコマイシンおよび19mgのゲンタマイシンを含む、実施例1によって調製した1mlの処方物を受容し、それを洗浄の後でかつ閉鎖の前に創傷に置いた。
Claims (20)
- 創傷の感染を予防および/または処置する方法であって、該方法は:
該創傷に、バンコマイシンの薬学的に受容可能な塩、ゲンタマイシンの薬学的に受容可能な塩およびそれらの混合物からなる群より選択される親水性かつ水溶性の薬学的に活性な薬剤、水、リン脂質、油、pH調節剤、ならびにエタノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物からなる群より選択される粘度改変剤を含む透明デポーを投与する工程を包含し、ここで、該粘性デポー中に存在する該水は、該デポーの総重量に対して約2重量%以下である、方法。 - 前記創傷が、慢性創傷、急性創傷、外科的創傷、整形外科的創傷、外傷性創傷、戦闘による創傷およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記整形外科的創傷が、筋骨格系に対する傷害、骨盤を含む四肢に対する傷害、脊椎および関連する構造に対する傷害ならびにそれらの任意の組み合わせに対する傷害である、請求項2に記載の方法。
- 前記外傷性創傷が、頭、顔、胸、腹、骨盤を含む四肢および/または外側に対する開放創、ならびに/あるいは裂傷、擦過傷、刺創、貫通創のような、外来性物質および/または生育不能な組織断片が存在する、裂けてかつ不規則な縁を有する傷害、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記戦闘による創傷が、爆発装置および/または武器によって負わされた傷害および/または銃創およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記創傷を清浄して、外来性物質および/または生育不能な組織を実質的に除去する工程;ならびに該創傷を閉鎖する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記創傷を閉鎖する工程が、縫合糸、金属クリップ、ステープル、または接着ストリップを用いて行われる、請求項6に記載の方法。
- 前記デポーを創傷に投与する工程および陰圧創傷閉鎖システムを該創傷に対して使用する工程を包含する、請求項1〜請求項7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記創傷を清浄して、外来性物質および/または生育不能な組織を実質的に除去する工程;陰圧創傷閉鎖システムを該創傷に対して使用する工程;前記デポーを創傷に導入する工程;ならびに該創傷を閉鎖する工程を包含する、請求項1〜請求項8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記デポーを、縫合糸、金属クリップ、ステープル、包帯剤、包帯、および/または接着ストリップ/テープを用いた前記創傷の閉鎖の前、その間、またはその後のいずれかに投与する工程を包含する、請求項1〜請求項9のいずれか一項に記載の方法。
- 創傷を予防および/または処置するための透明デポーであって、該デポーは、バンコマイシンの薬学的に受容可能な塩、ゲンタマイシンの薬学的に受容可能な塩およびそれらの混合物からなる群より選択される親水性かつ水溶性の薬学的に活性な薬剤、水、リン脂質、油、pH調節剤、ならびにエタノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物からなる群より選択される粘度改変剤を含み、該粘性デポーに存在する該水は、該デポーの総重量に対して約2重量%以下である、透明デポー。
- 前記創傷が、慢性創傷、急性創傷、外科的創傷、整形外科的創傷、外傷性創傷、戦闘による創傷およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項11に記載のデポー。
- 前記整形外科的創傷が、筋骨格系に対する傷害、骨盤を含む四肢に対する傷害、脊椎および関連する構造に対する傷害ならびにそれらの任意の組み合わせに対する傷害である、請求項12に記載のデポー。
- 前記外傷性創傷が、頭、顔、胸、腹、骨盤を含む四肢および/または外側に対する開放創、ならびに/あるいは裂傷、擦過傷、刺創、貫通創のような、外来性物質および/または生育不能な組織断片が存在する、裂けてかつ不規則な縁を有する傷害、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項12に記載のデポー。
- 前記戦闘による創傷が、爆発装置および/または武器によって負わされた傷害および/または銃創ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項12に記載のデポー。
- 前記創傷を清浄して、外来性物質および/または生育不能な組織を実質的に除去する工程;ならびに該創傷を閉鎖する工程をさらに包含する、請求項11に記載のデポー。
- 前記創傷を閉鎖する工程が、縫合糸、金属クリップ、ステープル、または接着ストリップを用いて行われる、請求項16に記載のデポー。
- 前記デポーを創傷に投与する工程および陰圧創傷閉鎖システムを該創傷に対して使用する工程を包含する、請求項11〜17のいずれか一項に記載のデポー。
- 前記創傷を清浄して、外来性物質および/または生育不能な組織を実質的に除去する工程;陰圧創傷閉鎖システムを該創傷に対して使用する工程;前記デポーを創傷に導入する工程;ならびに該創傷を閉鎖する工程を包含する、請求項11〜18のいずれか一項に記載のデポー。
- 前記デポーを、縫合糸、金属クリップ、ステープル、包帯剤、包帯、および/または接着ストリップ/テープを用いた前記創傷の閉鎖の前、その間、またはその後のいずれかに投与する工程を包含する、請求項11〜19のいずれか一項に記載のデポー。
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