JP5752248B2 - リン脂質デポー - Google Patents
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Description
本願は、2010年8月20日に出願した米国仮特許出願第61/375,502号の出願日の利益を主張する。米国仮特許出願第61/375,502号の開示は、本明細書中に参考として援用される。
デポーは、全身作用または局所作用のために、患者の体内に活性成分を投与する方策である。これは一般に、皮下注射もしくは筋肉内注射、または他の体組織、血管、もしくは腔内への点滴注入によって投与される。デポーは、創傷部が止血され、縫われ、包帯をされ、または他の方法で閉じられる前に、創傷部に適用することもできる。除去可能なデポーと異なり、生分解性デポーは、典型的には封入された医薬品有効成分が送達された後、所定の時間内に崩壊または分解する。他の構成体では、生分解性注射可能デポーは、その段階的な分解とほぼ同時に、またはこの分解の関数として、その医薬品有効成分を放出する。ある特定の生分解性送達デポーの重要な利点は、作用の意図された部位に直接薬剤を送達し、全身レベルと比較した場合、薬剤の局所濃度の上昇をもたらすその能力である。
本発明の一態様は、少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤を含むデポーを作製するためのプロセスであって、(1)バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤と、水と、リン脂質と、油とを混合することによって、水中油型「エマルジョン」を形成するステップと、(2)エマルジョンをホモジナイズして、「一次エマルジョン」を得るステップと、(3)一次エマルジョンを微小流動化して、「単相溶液」を得るステップと、(4)一次エマルジョンおよび/または単相溶液のpHが、必要に応じてpHを調整することによって、約3〜約6の間、一実施形態では、約3〜約5、別の実施形態では、約3〜約4であることを確実にするステップと、(5)所望のpHの単相溶液を凍結乾燥して、乾燥ペーストを得るステップと、(6)透明溶液を得るのに十分な量で粘度改変剤を乾燥ペーストに添加するステップと、(7)透明溶液から粘度改変剤の少なくとも一部を除去することによって、デポーの総重量と比べて、約5.5wt%〜約7.5wt%の粘度改変剤を有するデポーを得るステップと、(8)濾過によってデポーを滅菌するステップとを含むプロセスを提供する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
デポーを作製するための方法であって、
(1)リン脂質と、油と、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤と、水とを含む水中油型エマルジョンを形成するステップと、
(2)該エマルジョンをホモジナイズして、一次エマルジョンを得るステップと、
(3)該一次エマルジョンを微小流動化して、単相溶液を得るステップと、
(4)該一次エマルジョンおよび/または該単相溶液のpHが、必要に応じてpHを調整することによって、約3〜約6の間であることを確実にするステップと、
(5)所望のpHの該単相溶液を凍結乾燥して、乾燥ペーストを得るステップと、
(6)得られる粘度改変済み溶液の総重量の約25wt%以上の量で粘度改変剤を該乾燥ペーストに添加するステップと、
(7)該粘度改変剤の少なくとも一部を除去することによって、デポーの総重量と比べて、約1wt%〜約20wt%の該粘度改変剤を有するデポーを得るステップと、
(8)該デポーを滅菌するステップと
を含む方法。
(項目2)
前記デポーが透明である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記デポーが超透明である、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記水中油型エマルジョンを形成する前記ステップが、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される前記少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤を水に溶解させて水溶液を得ることと、前記水溶液を前記リン脂質および前記油と混合することとを含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記デポー中の前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約2wt%〜約18wt%である、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約5wt%〜約6.5%である、項目5に記載の方法。
(項目7)
バンコマイシンおよび/またはゲンタマイシンの前記薬学的に許容される塩が、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、および硫酸塩からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤が、バンコマイシン塩酸塩およびゲンタマイシン硫酸塩である、項目1に記載の方法。
(項目9)
水中の前記バンコマイシン塩酸塩の初期薬物濃度が、約1mg/ml〜約50mg/mlである、項目8に記載の方法。
(項目10)
水中のバンコマイシン塩酸塩の前記初期薬物濃度が、約5mg/ml〜約20mg/mlである、項目9に記載の方法。
(項目11)
水中の前記ゲンタマイシン硫酸塩の初期薬物濃度が、約1mg/ml〜約75mg/mlである、項目8に記載の方法。
(項目12)
水中の前記ゲンタマイシン硫酸塩の前記初期薬物濃度が、約5mg/ml〜約20mg/mlである、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記エマルジョン、前記一次エマルジョン、および/または前記単相溶液に安定化剤および/またはpH調整剤を必要に応じて必要に応じて添加するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記安定化剤が、EDTA二ナトリウム、グリシン、L−ヒスチジン、クエン酸、メチオニン、アスコルビン酸、L−システイン、α−トコフェロール、およびこれらの混合物からなる群から選択される、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記一次エマルジョンを作り出す前の前記エマルジョン中の前記水の量が、前記エマルジョンの総重量と比べて、約60wt%〜約80wt%である、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記単相溶液の液滴が、約120nm未満の平均直径を有する、項目1に記載の方法。
(項目17)
前記単相溶液のpHが、約3〜約5に調整される、項目1に記載の方法。
(項目18)
前記粘度改変剤が、エタノール、イソプロパノール、およびこれらの混合物からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記粘度改変剤がエタノールである、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記エタノールが無水エタノールである、項目19に記載の方法。
(項目21)
添加される前記粘度改変剤の量が、前記粘度改変済み溶液の総重量と比べて、約25wt%以上である、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記粘度改変済み溶液の粘度が、約10〜約200センチポアズである、項目1に記載の方法。
(項目23)
前記粘度改変済み溶液の粘度が、約20〜約50センチポアズである、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記デポーの粘度が、約100センチポアズ〜約5000センチポアズである、項目1に記載の方法。
(項目25)
前記デポーの粘度が、約200センチポアズ〜約2000センチポアズである、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記デポーの粘度が、約300センチポアズ〜約1500センチポアズである、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記デポーのpHが約3〜約6である、項目1に記載の方法。
(項目28)
前記デポー中に存在する前記水の量が、前記デポーの総重量と比べて、約4wt%以下である、項目1に記載の方法。
(項目29)
前記量が、前記デポーの総重量と比べて、約2wt%以下である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記量が、前記デポーの総重量と比べて、約1wt%以下である、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記量が、前記デポーの総重量と比べて、約0.5wt%以下である、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記粘度改変剤の少なくとも一部を除去する前記ステップの前に、前記粘度改変済み溶液を前濾過して濾過溶液を得るステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目33)
シリンジ、バイアル、前記デポーを貯蔵し、かつ/または処置部位もしくは創傷部に前記デポーを送達する任意の他の適切なデバイス中に前記デポーを無菌的に充填するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目34)
デポーを作製するための方法であって、
(1)リン脂質と、油と、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤と、水とを含む水中油型エマルジョンを形成するステップと、
(2)前記エマルジョンを、約3〜約6の間のpHを有する単相溶液に変換するステップと、
(3)該単相溶液を凍結乾燥して、乾燥ペーストを得るステップと、
(4)粘度改変済み溶液を得るのに十分な量で、粘度改変剤を前記乾燥ペーストに添加するステップと、
(5)該粘度改変剤の少なくとも一部を除去することによって、デポーを得るステップと、
(6)該デポーを滅菌するステップであって、前記デポーは透明であるステップと
を含む方法。
(項目35)
前記粘度改変剤がエタノールである、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記デポー中に存在する前記水の量が、前記デポーの総重量と比べて、約4wt%以下である、項目34に記載の方法。
(項目37)
粘度改変済み溶液を得るために添加される前記粘度改変剤の量が、前記粘度改変済み溶液の総重量と比べて、約25wt%以上である、項目34に記載の方法。
(項目38)
前記デポー中に存在する前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約1wt%〜約20wt%である、項目34に記載の方法。
(項目39)
項目1に記載の方法によって生成されるデポー。
(項目40)
バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤と、水と、リン脂質と、油と、必要に応じてpH調整剤と、エタノール、イソプロパノール、およびこれらの混合物からなる群から選択される粘度改変剤とを含むデポーであって、該デポー中に存在する該水は、該デポーの総重量と比べて、約4wt%以下であり、該デポーは、約3〜約6の間のpHを有する、デポー。
(項目41)
前記デポー中に存在する前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約1wt%〜約20wt%である、項目39に記載のデポー。
(項目42)
前記デポーの前記粘度が、約100センチポアズ〜約5000センチポアズである、項目39に記載のデポー。
(項目43)
バンコマイシン塩酸塩およびゲンタマイシン硫酸塩、水、リン脂質、油、必要に応じてpH調整剤、ならびにエタノールを含む透明デポーであって、該デポー中に存在する該水は、該デポーの総重量と比べて、約4wt%以下であり、該デポーは、約3〜約6の間のpHを有する、透明デポー。
(項目44)
前記デポー中に存在する前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約1wt%〜約20wt%である、項目43に記載のデポー。
(項目45)
前記デポーの粘度が、約100センチポアズ〜約5000センチポアズである、項目43に記載のデポー。
(項目46)
項目39、項目40、または項目43に記載のデポーを、それを必要とする患者に、皮内、切開部内、筋肉内、皮下、点滴注入を介して、または局所的に投与する方法であって、該デポーは、約0.1mL〜約100mLの投与体積で、少なくとも約1日の期間にわたって、前記医薬活性剤を放出するのに十分である方法。
(項目47)
項目39、項目40、または項目43に記載のデポーを導入することによって手術部位感染を処置する方法であって、該デポーは、約0.1mL〜約100mLの投与体積で、少なくとも約1日の期間にわたって、前記医薬活性剤を放出するのに十分である方法。
本発明を以下により詳細に説明する。
図1に示すように、本発明の一態様は、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの混合物からなる群から選択される親水性水溶性医薬活性剤を含むデポーを作製するためのプロセスであって、(1)バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤と、水と、リン脂質と、油とを混合することによって、水中油型エマルジョンを形成するステップと(図1、ステップ1を参照)、(3)エマルジョンをホモジナイズして、一次エマルジョンを得るステップと(図1、ステップ2を参照)、(4)一次エマルジョンを微小流動化して、本明細書および図1でナノエマルジョンとも呼ばれる単相溶液を得るステップと(図1、ステップ3を参照)、(4)一次エマルジョンおよび/または単相溶液のpHが、必要に応じてpHを調整することによって、約3〜約6の間、約3〜約5の範囲、または約3〜約4の範囲であることを確実にするステップと(図1、ステップ4を参照)、(5)所望のpHの単相溶液を凍結乾燥して、乾燥ペーストを形成するステップと(図1、ステップ5を参照)、(6)透明溶液を得るのに十分な量で粘度改変剤を乾燥ペーストに添加するステップと(図1、ステップ6を参照)、(7)透明溶液から粘度改変剤の少なくとも一部を除去することによって、デポーの総重量と比べて、約5.5wt%〜約7.5wt%の粘度改変剤を有するデポーを得るステップと(図1、ステップ7を参照)、(8)デポーを加熱することなくデポーを滅菌するステップと(図1、ステップ8を参照)を含むプロセスを提供する。
バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤と、水と、リン脂質と、油とが混合されることによって、水中油型エマルジョンが形成される。
引き続いて、高せん断ミキサー(例えば、Silverson Model L5Mミキサーなど)を使用してエマルジョンをホモジナイズして、一次エマルジョンを形成することができる。
次いで、例えば、高圧微小流動化装置を使用して一次エマルジョンを微量流動化することによって、ナノエマルジョン/単相溶液を得た。得られるナノエマルジョン/単相溶液は、単相溶液/ナノエマルジョンを形成するように120nm未満、100nm未満、および/または80nm未満の平均直径を有する。180nm超の液滴サイズは、曇った溶液をもたらす場合があることが判明した。
エマルジョン、一次エマルジョン、または単相溶液のpHは、エマルジョン、一次エマルジョン、または単相溶液のpHが、約3〜約6、約3〜約5の範囲、または約3〜約4の範囲であるように、pH調整剤を添加することによって調整することができる。
水を除去することによって、ゲンタマイシンおよび/またはバンコマイシンは、リン脂質(phosphlipid)/油ビヒクル中に均一に分散した状態になる。次いで水は、凍結乾燥、昇華および/または蒸発によって単相溶液から除去され、その結果、得られる乾燥ペーストまたは最終的なシリンジ注入可能な透明デポー中に残留する水の量は、乾燥ペーストまたは粘性透明デポーの総重量と比べて、約4wt%未満、約2wt%未満、または約0.5wt%未満の水である。
粘度改変剤は、乾燥ペーストが完全に溶解されるまで、乾燥ペーストに添加される。粘度改変剤は、粘度改変剤の量が、粘度改変済み溶液の総重量と比べて、約75wt%以上、約50wt%以上、約30wt%以上、または約25wt%以上になるまで、乾燥ペーストに添加することができる。一実施形態では、粘度改変剤および乾燥ペーストは、約10℃〜約80℃、または約25℃〜約60℃の温度で混合することができる。
これは、必要に応じてのステップであり、本発明のある特定の実施形態については必要とされない。粘度改変剤を添加した後に得られる粘度改変済み溶液が濁っている場合、粘度改変済み溶液を、例えば、0.65ミクロンのフィルターを使用して濾過することによって、透明溶液を形成することができる。前濾過ステップによって除去される濁った成分は、バンコマイシン(約2%の目標のアッセイ)およびゲンタマイシン(3〜4%の目標のアッセイ)の小画分からなる。この損失は、初期の装填量を上方調整し、またはアッセイ目標を下げることによって補償することができる。これは、必要に応じてのステップであり、本発明のある特定の実施形態については必要とされない。
引き続いて、乾燥ペーストを溶解させるために添加された粘度改変剤が除去される。粘度改変剤の除去は、デポー中に存在する場合のある残留粘度改変剤の量が、デポーの総重量と比べて、約1%〜約50%、約2%〜約18%、または約5%〜約6.5%になるまで行うことができる。
次いでデポーは、約0.2ミクロン以下の孔を有するものなどの滅菌膜を通じた濾過によって滅菌される。
本発明の別の態様は、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤と、水と、リン脂質と、油と、pH調整剤と、粘度改変剤とを含むデポーであって、デポー中に存在する水は、デポーの総重量と比べて、約4wt%以下、約2wt%以下、または約0.5wt%以下の水であるデポーを提供する。
本発明による医薬活性成分は、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩、またはこれらの混合物である。一実施形態では、本発明による医薬活性成分は、バンコマイシン塩酸塩、ゲンタマイシン硫酸塩、またはこれらの混合物である。別の実施形態では、本発明による医薬活性成分は、バンコマイシン塩酸塩およびゲンタマイシン硫酸塩である。さらに別の実施形態では、本発明による医薬活性成分は、バンコマイシン塩酸塩またはゲンタマイシン硫酸塩のいずれかである。
本発明による油は、例えば、天然油、例えば、植物油、動物油、ビタミンE、ビタミンEエステルなど、および/または合成油もしくは半合成油、あるいはこれらの混合物とすることができる。
本発明によるリン脂質は、グリセロール(ホスホグリセリド、グリセロリン脂質)またはスフィンゴシン(spingosine)(スフィンゴ脂質)に由来するものを含めた1つまたは複数のホスフェート基を含有する脂質分子を指す。
本発明によって使用することができる水には、それだけに限らないが、蒸留脱イオン水、または親水性水溶性バンコマイシンおよび/もしくはゲンタマイシンを溶解させることができ、凍結乾燥ステップの間に昇華/蒸発することができる任意の他の液体が含まれる。
本発明によるpH調整剤は、任意の無毒性の酸、塩基、または塩である。pH調整剤の例には、それだけに限らないが、塩酸、酢酸、硫酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、リシン、アルギニンなどが含まれる。
本発明による安定化剤は、酸化、加水分解、もしくは他の分解反応に対する金属イオンの触媒効果を低減し、かつ/または親水性水溶性医薬活性剤の安定性を増大させる材料である。このような安定化剤の例には、それだけに限らないが、EDTA(エデト酸二ナトリウム)、グリシン、L−ヒスチジン、クエン酸、メチオニン、アスコルビン酸、L−システイン、α−トコフェロール、およびこれらの混合物が含まれる。ある特定の実施形態では、デポー中に存在する安定化剤の量は、組成物の総重量と比べて、約0.001%〜約5.0%、または組成物の総重量と比べて、約0.01%〜約1.0%である。別の実施形態では、デポーは、安定化剤を含有しない。
本発明による粘度改変剤は、凍結乾燥、昇華および/または蒸発後に形成される乾燥ペーストを溶解させることができる水性または非水性(混入物レベルの水を有する以外)液体である。
本発明の別の態様は、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩またはこれらの混合物と、水と、リン脂質と、油と、必要に応じてpH調整剤と、粘度改変剤とを含む本発明のデポーを、皮内、筋肉内、切開部内、皮下、点滴注入を介して、または局所的に投与する方法である。デポーは、様々な投与量を使用して、望ましい部位に、必要に応じて様々な投与間隔で投与することができる。すなわち、デポーは、約0.1mL〜約100mLの投与体積で、少なくとも約1日の期間にわたって、医薬活性剤を放出するのに十分であるべきである。例えば、約0.1mL〜約100mLの投与体積で、1日1回、1日おきに1回、3日毎に1回、1週間に1回、または1カ月に1回の投与間隔を使用することができる。典型的には、デポーは、1回の適用で使用することができ、一般に、創傷部位を縫合する前に、創傷部位に注入される。
本発明によるデポー
実施例1の外観に対する含水量の効果
この乾燥ペーストを水および/またはエタノールと混合することによって、粘度改変済み溶液を形成し、以下に示す実施例2〜実施例5を含めた試験のいくつかにおいて使用した。
ゲンタマイシンおよびバンコマイシンの安定性に対する含水量の効果
実施例1の製剤のゲンタマイシンおよびバンコマイシンの安定性に対する残留含水量の効果を、60分のオートクレーブ処理によって評価した。以下の表3に要約したように、バンコマイシンは、より高い残留水レベルで、回収率または純度に関して安定性が低減したことが判明した。ゲンタマイシンの安定性に対する水の有意な効果は、同じ範囲内でまったく観察されなかった。
実施例1の製剤中のゲンタマイシンおよびバンコマイシンのpH−安定性プロファイルおよびpH−溶解度プロファイル
実施例1のpH調整済み製剤を、2〜8℃に置いて外観を調査した。(以下の表4を参照)。
(1)pHは、実施例1の製剤の外観に影響を与えた。製剤は、pH3.2で透明であった。
(2)pHは、製剤中のゲンタマイシンの安定性に影響を与えた。低pH(例えば、3〜4のpH)が、ゲンタマイシンの安定性にとって好適である。
(3)pHは、バンコマイシンの安定性に、有意に影響を与えなかった。
3.0〜5.5のpHの間での実施例1の製剤中のゲンタマイシンのpH安定性プロファイル
3.0〜5.5の間の3つの異なるpHレベルの実施例1の製剤の試料を調製した。さらに、実施例1の製剤の安定性に対するL−ヒスチジンの効果も、L−ヒスチジンを含有する製剤を、L−ヒスチジンを含有しない製剤と比較して試験した。ゲンタマイシンおよびバンコマイシンの安定性は、実施例3に示したのと同様に評価した。以下のことが判明した。
(1)製剤中のゲンタマイシンの安定性は、pH依存性である(ゲンタマイシンは、低pH(例えば、3〜4のpH)が好適であった)。
(2)製剤中のバンコマイシンの安定性は、試験したpH範囲内で、pHに感受性がより低い。
(3)L−ヒスチジンは、試験したpH範囲内で、ゲンタマイシンの安定性を増大させた。
(4)L−ヒスチジンは、試験したpH範囲内で、バンコマイシンの安定性を減少させた。
本発明による別のデポー、および製剤を作製するプロセス
in vitro放出プロファイル
ゲンタマイシンおよびバンコマイシンを含有する実施例6の製剤のin vitro放出プロファイルを、USP方法Iを使用して、バスケット装置(37℃で100rpm)を使用して測定した。実施例6の製剤1.36gを000サイズのカプセル内に充填し、充填したカプセルを、バッフルを有する40メッシュのバスケット内に置いた。図3は、USP方法Iを使用する、実施例6の製剤のゲンタマイシンおよびバンコマイシンのin vitro放出プロファイルを示す。
ウサギにおける薬物動態学的試験
ニュージーランド白ウサギを使用して薬物動態学的(「PK」)試験を行うことによって、本発明によって作製した製剤の送達を評価した。2つの製剤を、それぞれ実施例1および実施例6に示した手順に従って作製し、外科創傷部または皮下ポケット内に投与した。以下の表7は、ウサギPK試験設計をより詳細に示す。
この実施例は、本発明のデポー製剤を作製するためのプロセスをさらに例示する。
微小流動化ステップ無しで作製した製剤。
凍結乾燥に非ステンレス鋼容器を使用して作製した製剤。
約25%(w/w)まで無水アルコールを添加することなく作製した製剤。
実施例10A〜10Fの小角X線回折(SAXS)による構造キャラクタリゼーション
手順:50kVおよび50mAで動作し、ピンホールコリメータを使用してコリメートされたCuKα(λ=1.541838Å)放射線ビームを供給するBruker M18XHF22回転陽極発生器を使用して、ヘリウムチャンバー内で、小角X線散乱(SAXS)データを収集した。Κβ放射線は、Niフィルターを用いて除去した。Highstarマルチワイヤー検出器を使用してデータを収集した。試料を、改変することなく0.9mmのホウケイ酸ガラスキャピラリー中に装填し、エポキシで密閉した。64.55cmの試料と検出器の距離で、自動ゴニオメーター上のHeチャンバー内に試料をマウントした。空気からの散乱を防止するために、Heガスをチャンバー内に1時間パージし、次いで各試料を7200秒間収集した。0.1度幅および0.02度幅で、0.8°の2θから4.7°の2θまで360°のχサークルにわたって、データを平滑化および積算した。パターンを比較し、0.1度幅の積分を使用してピーク位置を微調整した。
実施例10Aおよび10Dの熱重量分析(Thermal Gavimetric Analysis)(TGA)による構造キャラクタリゼーション
手順:TGA実験は、Seiko Instruments TG/DTA220ユニット(nit)で進めた。温度およびエンタルピーを、インジウム標準物質およびスズ標準物質を使用して較正した。スキャンは、オープンパン内で80ml/分の窒素パージ速度とともに25〜300℃で10℃/分の速度、および5〜10mgの間のサイズの試料を使用して完了した。
実施例10Aおよび10Dの示差走査熱量測定(Differentiating Scanning Calorimetry)(DSC)による構造キャラクタリゼーション
手順:DSC実験は、RSC(冷蔵冷却)ユニットを有するSeiko Instruments DSC 120 single cell Modulated DSCを使用して進めた。インジウム標準物質を使用することによって、温度およびセル定数についてDSCを較正した。スキャンは、各試料について5〜10mgの間の重量を使用して、40ml/分の窒素パージ速度とともに密閉パン内で、10℃/分の速度で、通常のDSCモードで実行した。スキャンは、25〜300℃で実行した。
Claims (17)
- デポーを作製するための方法であって、
(1)リン脂質と、油と、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤と、水とを含む水中油型エマルジョンを形成するステップと、
(2)該エマルジョンを、3〜6の間のpHを有する単相溶液に変換するステップと、
(3)該単相溶液を凍結乾燥して、乾燥ペーストを得るステップと、
(4)粘度改変済み溶液を得るのに十分な量で、粘度改変剤を該乾燥ペーストに添加するステップと、
(5)該粘度改変剤の少なくとも一部を除去することによって、デポーを得るステップと、
(6)該デポーを滅菌するステップと
を含み、該粘度改変剤が、エタノールおよびイソプロパノールまたはそれらの混合物から選択される方法。 - 前記水中油型エマルジョンを形成するステップが、前記バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤を前記水に溶解して水溶液を得ることと、該水溶液を前記リン脂質及び前記油と混合することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記エマルジョンを単相溶液に変換するステップが、該エマルジョンをホモジナイズして、一次エマルジョンを得ることと、該一次エマルジョンを微小流動化して単相溶液を得ることとを含む、請求項1に記載の方法。
- 安定化剤および/またはpH調整剤を前記エマルジョン、前記一次エマルジョンおよび/または単相溶液に必要に応じて添加するステップをさらに含む、請求項1または請求項3に記載の方法。
- 前記安定化剤が、EDTA二ナトリウム、グリシン、L−ヒスチジン、クエン酸、メチオニン、アスコルビン酸、L−システイン、α−トコフェロールおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記デポー中に存在する前記水の量が、前記デポーの総重量と比べて、4wt%以下である、請求項1に記載の方法。
- 粘度改変済み溶液を得るために添加される前記粘度改変剤の量が、前記粘度改変済み溶液の総重量と比べて、25wt%以上である、請求項1に記載の方法。
- 前記デポー中に存在する前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、1wt%〜20wt%である、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法によって生成されるデポー。
- 前記デポーの粘度が1センチポアズ〜5000センチポアズである、請求項9に記載のデポー。
- 前記デポーのpHが3〜6である、請求項9に記載のデポー。
- バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤と、水と、リン脂質と、油と、必要に応じてpH調整剤と、粘度改変剤とを含むデポーであって、該デポー中に存在する該水は、該デポーの総重量と比べて、4wt%以下であり、該デポーは、3〜6の間のpHを有し、該粘度改変剤が、エタノールおよびイソプロパノールまたはそれらの混合物から選択される、デポー。
- バンコマイシン塩酸塩およびゲンタマイシン硫酸塩、水、リン脂質、油、必要に応じてpH調整剤、ならびにエタノールを含む透明デポーであって、該デポー中に存在する該水は、該デポーの総重量と比べて、4wt%以下であり、該デポーは、3〜6の間のpHを有する、透明デポー。
- 前記デポー中に存在する前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、1wt%〜20wt%である、請求項12または請求項13に記載のデポー。
- 前記デポーの粘度が、1センチポアズ〜5000センチポアズである、請求項12または請求項13に記載のデポー。
- 請求項9、請求項12、または請求項13に記載のデポーであって、該デポーは、それを必要とする患者に、皮内、切開部内、筋肉内、皮下、点滴注入を介して、または局所的に投与され、該デポーは、0.1mL〜100mLの投与体積で、少なくとも1日の期間にわたって、前記医薬活性剤を放出するのに十分であることを特徴とする、デポー。
- 手術部位感染を処置するための請求項9、請求項12、または請求項13に記載のデポーであって、該デポーは、0.1mL〜100mLの投与体積で、少なくとも1日の期間にわたって、前記医薬活性剤を放出するのに十分である、デポー。
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