CN103179951A - 磷脂储库 - Google Patents

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Abstract

本发明提供澄清的储库以及制备和给药所述储库的方法，所述储库包含至少一种选自万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐及其混合物的亲水的水溶性药物活性剂，水，磷脂，油，任选存在的pH调节剂以及选自乙醇、异丙醇和它们的混合物的粘度调节剂，其中存在于所述储库中的水不多于所述储库的总重量的约4wt%，并且所述储库的pH为约3至约6。

Description

磷脂储库
相关申请的交叉引用
本申请要求于2010年8月20日提交的第61/375,502号美国临时专利申请的申请日的权益，该申请的公开内容通过援引加入本文。
背景技术
储库(depot)是将活性成分给药于患者身体以用于全身或局部作用的方式。其通常由皮下或肌内注射或滴注进入其他身体组织、血管或腔内来给药。储库还可以在伤口被止住(staunched)、缝合、包扎或以其他方式闭合之前施用于伤口。与可移除的储库不同，生物可降解的储库在预定时间内，通常在已经递送包封的活性药物成分之后，分解或降解。在其他构思中，生物可降解的可注射储库大致与其逐渐降解同时或者随其逐渐降解而变化地释放其活性药物成分。某些生物可降解的递送储库的主要优势为它们能够直接向预期的作用部位递送药物，提供与全身水平相比提高的局部药物浓度。
储库还能调节药物的递送以实现各种释放谱。释放谱可以为速释(突释)，然后为稳定态，尤其可以为“零级”或恒速的递送，可以提供向稳定态的缓慢上升，或甚至可以提供缓释。此外，储库具有能够在单次给药的情况下释放延长的时间段的优点。例如，血液水平不会受患者顺应性问题的损害。
储库可以包含颗粒系统，例如基于微球的储库和基于纳米球的储库，或者可以包含生物可降解的凝胶，通常由可溶性基质成型剂(former)(聚合物、脂质、碳水化合物)和有机溶剂或者水混溶性和水不混溶性溶剂的混合物形成。
磷脂已经用于制备包含亲脂性药理活性成分的储库。磷脂在油或有机溶剂中可溶，但在水中不溶。为形成储库，通常需要高浓度的形成储库的磷脂。这能影响所得储库的体积和粘度，并且因此，现有磷脂储库非常难以通过常规针头或注射器注射。描述基于磷脂的制剂的文献包括WO89/00077、WO02/32395、EP0282405和第5,863,549、4,252,793、5,660,854、5,693,337号美国专利，以及Wang等人,Lyophilization Of Water-In-OilEmulsions To Prepare Phospholipid-Based Anhydrous Reverse Micelles ForOral Peptide Delivery,39European Journal of Pharmaceutical Sciences,373-79(2010)。
万古霉素是用于预防和治疗由革兰氏阳性菌引起的感染的糖肽类抗生素。当β-内酰胺由于药物过敏或耐受而不能使用时，万古霉素通常是用于由金黄色葡萄球菌(S.aureus)、凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase-negativestaphylococci)、肺炎链球菌(streptococcus pneumoniase)、β-溶血性链球菌(β-homelytic streptococci)、JK型棒状杆菌(corynebacterium group JK)、绿色链球菌(viridans streptococci)或肠球菌(enterococci)引起的严重感染和心内膜炎的药物选择。尤其在治疗甲氧西林耐受性凝固酶阴性葡萄球菌人工瓣膜心内膜炎和肠球菌性心内膜炎时，万古霉素能与其他抗微生物剂组合。其还已经用作用于由具有降低的青霉素敏感性的菌株引起的肺炎球菌性脑膜炎的替代药剂。万古霉素已经用于心脏和血管的外科手术以防止术后感染。参见Rybak等人,Vancomycin Therapeutic Guidelines:A Summary ofConsensus Recommendations From The Infectious Diseases Society of America,The American Society Of Health-System Pharmacists和The Society OfInfectious Disease Pharmacists,CID2009:49(8月1日),第325页。
庆大霉素是用于治疗许多类型的细菌感染、特别是由易感性革兰氏阴性菌引起的那些感染的氨基糖苷类抗生素。因为其抗病原体(诸如铜绿假单胞菌(pseudomonas aeroginosa)和大肠杆菌(escherichia coli))作用，它还已经用于外科手术情况。庆大霉素已经用于其他外科手术应用(例如，在整形外科情况中与骨粘合剂混合)。浸渍有生物可降解的胶原植入物(海绵)的庆大霉素目前在美国以外的多个市场中使用，以预防外科手术部位感染(SSI)。然而，两个大规模、关键性的三期研究表明，SSI在接受庆大霉素海绵(结肠直肠外科手术)的患者中发生率更高，并且与标准护理(心胸外科手术)相比在发生率方面没有差异。通常参见E.Bennett-Guerrero,NEJM,2010,1-10；以及E.Bennett-Guerrero,JAMA,2010年8月18日,755-762。
万古霉素和庆大霉素都是高亲水性抗生素。它们也都难以配制成基于磷脂的可注射储库或者其他的高油相含量的制剂，因为它们不易溶于磷脂或油。
此外，通过进行一系列稳定性试验，已经发现万古霉素和庆大霉素由不同机制降解。万古霉素通过水解失去其稳定性，而庆大霉素由于氧化或加合物形成而降解。因此，包含这两种活性剂中任一种的制剂通常对这些条件敏感。此外，万古霉素和庆大霉素均是热敏感的，并且都不能通过使用加热（诸如高压灭菌或γ辐射）来灭菌。
因此，尝试配制包含万古霉素、庆大霉素或二者以及磷脂和油的储库具有许多实践挑战。一个这样的特性包括制剂不应以高粘度为特征，因为制剂必须通过经除菌膜（例如具有约0.2微米或更小的孔的膜）过滤来灭菌。还存在某些两面性问题。例如，这两种特定活性剂具有与磷脂的相容性的问题，这，比如粘度，意味着需要保持低磷脂含量。然而，粘着性和粘合性凝胶形成以及适当释放特性的要求意味着正好相反。
因此，长期以来需要可以通过皮下注射或肌内注射、通过切口内注射或置入外科手术伤口或其他身体组织、血管或腔内来给药的包含万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐、或其混合物的贮存稳定的磷脂储库。
发明概述
本发明的一个方面提供制备包含至少一种亲水的水溶性药物活性剂的储库的方法，其包括：(1)混合至少一种亲水的水溶性药物活性剂、水、磷脂和油以形成水包油“乳液”，所述至少一种亲水的水溶性药物活性剂选自万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐及其混合物；(2)使所述乳液均质化以获得“初乳液（primary emulsion）”；(3)使所述初乳液微流化以获得“单相溶液”；(4)任选地通过调节pH确保所述初乳液和/或所述单相溶液的pH为约3至约6，并且在一个实施方案中，为约3至约5，并且在另一实施方案中，为约3至约4；(5)冻干具有期望的pH的所述单相溶液以获得干燥的糊；(6)向所述干燥的糊中以足以获得澄清溶液的量添加粘度调节剂；(7)从所述澄清溶液除去至少部分所述粘度调节剂以获得储库，所述储库具有占所述储库总重量的约5.5wt%至约7.5wt%的所述粘度调节剂；以及(8)通过过滤将所述储库灭菌。
在一个实施方案中，形成所述乳液和所述初乳液的步骤可以合并为一步，只要所得产物为所述初乳液。在另一实施方案中，形成初乳液和所述单相溶液的步骤可以合并为一步，只要所得产物为所述单相溶液。在又一实施方案中，形成所述乳液、所述初乳液和所述单相溶液的步骤可以合并为一步，由此直接得到所述单相溶液。
在一个实施方案中，所述储库中存在的水不多于所述储库的总重量的约4wt%。在另一实施方案中，所述储库的含水量不多于约2wt%，并且在又一实施方案中，不多于约1wt%。在又一实施方案中，存在不多于所述储库的总重量的约0.5wt%的水。在其他实施方案中，所述药物活性剂为盐酸万古霉素和硫酸庆大霉素。在其他实施方案中，所述储库为澄清的，并且在进一步的其他实施方案中，所述储库为超澄清的。
本发明的另一方面提供制备包含至少一种亲水的水溶性药物活性剂的澄清储库的方法，其包括：(1)将至少一种亲水的水溶性药物活性剂溶解在水中以形成水溶液，所述至少一种亲水的水溶性药物活性剂选自万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐及其混合物；(2)形成包含磷脂、油和所述水溶液的水包油乳液；(3)使所述乳液均质化以获得初乳液；(4)使所述初乳液微流化以获得单相溶液；(5)任选地将所述乳液、所述初乳液和/或所述单相溶液的pH调节为约3至约6，在另一实施方案中，为约3至约5，并且在又一实施方案中，为约3至约4；(6)冻干具有期望的pH的所述单相溶液以获得干燥的糊；(7)向所述干燥的糊中以足以获得期望的粘度和/或期望的澄清度的量添加粘度调节剂；(8)预过滤粘度改性溶液(viscositymodified solution)以获得澄清溶液；(9)从所述澄清溶液除去至少部分所述粘度调节剂以获得储库，所述储库具有占所述储库总重量的约5.5wt%至约7.5wt%的所述粘度调节剂；以及(10)在基本不加热的情况下将所述储库灭菌。这样的灭菌过程可以通过过滤等方法完成。在另一实施方案中，预过滤和除去所述粘度调节剂是任选存在的步骤。在一个实施方案中，所述至少一种亲水的水溶性药物活性剂是万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐及其混合物。
本发明的又一方面提供制备储库的方法，其包括：(1)形成包含磷脂、油、至少一种亲水的水溶性药物活性剂和水的水包油乳液，所述至少一种亲水的水溶性药物活性剂选自万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐、或其混合物；(2)将所述乳液转化成pH为约3至约6的单相溶液；(3)冻干所述单相溶液以获得干燥的糊；(4)向所述干燥的糊中以足以获得粘度改性溶液的量添加粘度调节剂；(5)除去至少部分所述粘度调节剂以获得储库，以及(6)将所述储库灭菌，其中所述储库为澄清的。
在一个实施方案中，所述方法还包括将所述储库无菌地填入注射器、小瓶或任何其他能贮存所述储库和/或将所述储库递送至治疗部位或伤口的适当装置中的步骤。
根据本发明的另一方面，任选地将稳定剂连同药物可接受的成分溶解在水中。在本发明的又一方面中，任选地将稳定剂连同药物可接受的成分、水、磷脂和油混合。所述稳定剂的实例包括但不限于EDTA二钠、甘氨酸、L-组氨酸、柠檬酸、甲硫氨酸、抗坏血酸、L-半胱氨酸、α-生育酚以及它们的混合物。在本发明的另一方面中，所述储库不包含稳定剂。
在一个实施方案中，在形成所述水包油乳液的步骤中，添加的水的量为所得乳液的总重量的约60wt%至约80wt%。在另一实施方案中，在形成所述水包油乳液的步骤中，在所述乳液中的水的量为所述乳液重量的约2倍。
在另一实施方案中，在制备单相溶液(在本文中还称为“纳米乳液”)的使所述初乳液微流化的步骤之后，纳米乳液液滴尺寸的平均直径小于约120nm、小于约100nm、或者小于约80nm。
所述纳米乳液/单相溶液的液滴尺寸的平均直径的降低被认为(但非限制地)降低所得单相溶液的粘度，使得能通过过滤器而非通过使用能影响万古霉素和/或庆大霉素稳定性的基于热的灭菌系统（例如通过高压灭菌或γ辐射灭菌）来进行灭菌。
在所述微流化步骤之前，所述初乳液通常为白色、不透明的厚奶酪状物质。在微流化之后，所得单相溶液在粘度和流动性方面通常为澄清、半透明的和水状的。
尽管本发明不受任何特定运行理论的限制，但应相信，非常亲水的万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐、或其混合物可与磷脂一起配制以形成本文所定义的单相溶液，得到具有期望的性质的贮存稳定的储库。应相信，微流化过程中提供的极小的纳米乳液液滴和可能涉及的其他因素可以有助于所制备的储库的最终的性质。
根据本发明的另一实施方案，所述乳液、初乳液和/或所述单相溶液的pH为约3至约6、约3至约5、或者约3至约4。否则，可以调节pH以便其落入期望的范围。
根据本发明的又一实施方案，所述储库，即最终产物的pH为约3至约6、约3至约5，并且在另一实施方案中，为约3至约4。
本发明的另一方面是包含至少一种亲水的水溶性药物活性剂、水、磷脂，以及油、任选存在的pH调节剂和粘度调节剂中的一种或多种的储库，所述至少一种亲水的水溶性药物活性剂选自万古霉素、庆大霉素和它们的药学可接受的盐及其混合物，其中所述储库中存在的所述水不多于所述所述储库的总重量的约4wt%，不多于约2wt%，不多于约1wt%，或者不多于约0.5wt%。在另一实施方案中，所述储库是可注射的(syringeable)。
在本发明的一个实施方案中，所述储库包含万古霉素和庆大霉素。在另一实施方案中，所述储库包含万古霉素和庆大霉素之一或二者的药物盐。在另一实施方案中，所述储库包含万古霉素或庆大霉素。在又一实施方案中，所述储库包含万古霉素或庆大霉素的药物盐。
本发明的储库在一实施方案中是“澄清的”。这提供了能观察包裹的空气、异物等以防止其被不期望地引入身体的优势。有趣的是，还已经发现当万古霉素和庆大霉素二者存在于所述储库中时，本发明的储库比当储库仅包含万古霉素或庆大霉素时更澄清。在万古霉素和庆大霉素二者存在于所述储库中这样的实施方案中，这样的储库的澄清度是如本文所定义的“超澄清的”。在所述储库包含万古霉素或庆大霉素的实施方案中，这样的储库的澄清度是如本文所定义的“半透明的”或“澄清的”。
在一个实施方案中，所述粘度调节剂为乙醇，其中所述储库中存在的乙醇的量为约3wt%至约25.0wt%，约4wt%至约10wt%。在又一实施方案中，存在的乙醇的量为所述储库的总重量的约5wt%至约6.5wt%。在又一实施方案中，所述粘度调节剂是无水乙醇。
在一个实施方案中，可以向所述干燥的糊中添加所述粘度调节剂，直至粘度调节剂的量为所述粘度改性溶液的约75wt%或更多。在其他实施方案中，所述粘度调节剂的量为约50wt%或等多，并且在又一实施方案中，为约30wt%或等多。最后，所述粘度调节剂的量为所述粘度改性溶液的总重量的约25wt%或更多。
在又一实施方案中，所述储库中存在的磷脂的量为所述储库的总重量的约5wt%至约95wt%，并且在另一实施方案中，为约25wt%至约75wt%。在另一实施方案中，所述磷脂的量为所述储库的总重量的约35wt%至约60wt%。
根据本发明的另一实施方案，所述储库中存在的油的量为所述储库的总重量的约5wt%至约95wt%，并且在另一实施方案中，为约25wt%至约75wt%。在又一实施方案中，所述油的量为所述储库的总重量的约35wt%至约60wt%。
根据本发明的一个实施方案，当根据USP方法I使用500ml的去离子水作为介质进行测量时，两个小时释放不多于约80%的万古霉素和/或庆大霉素。在另一实施方案中，当根据USP方法I使用500ml的去离子水作为介质进行测量时，2小时释放不多于约50%、并在又一实施方案中不多于约20%的万古霉素和/或庆大霉素。
根据本发明的另一方面，所述储库任选地包含稳定剂以改善万古霉素、庆大霉素或二者的稳定性。所述稳定剂的实例包括但不限于EDTA(依地酸二钠)、甘氨酸、L-组氨酸、柠檬酸、甲硫氨酸、抗坏血酸、L-半胱氨酸、α-生育酚以及它们的混合物。根据本发明的又一方面，所述储库不包含稳定剂。在另一实施方案中，如果存在的话，所用的稳定剂的量不会负面地影响所述储库中每一种活性剂，即万古霉素或庆大霉素的稳定性。
在本发明的另一方面中，将如本文所述的储库提供在施药器、注射器、小瓶或任何其他能贮存所述储库和/或将所述储库递送至治疗部位、储库部位或伤口的装置中。
本发明的另一方面是向有此需要的患者通过真皮内、肌内、切口内、皮下、滴注或局部给药本发明的储库的方法，所述储库包含亲水的水溶性药物活性剂、水、磷脂、油、任选存在的pH调节剂和粘度调节剂，所述亲水的水溶性药物活性剂选自万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐、或其混合物。
本发明的又一方面是通过引入本发明的储库预防和/或治疗术后感染的方法。
本发明的另一方面是预防和/或治疗感染的方法，其包括给药本发明的储库，其达到足以治疗和/或预防局部部位的感染的足够高的局部组织浓度，而没有对肾脏和/或其他器官的毒性并且不促进耐药性菌株的出现。
在另一方面，提供通过向伤口给药本发明的储库来使局部组织不能维持致病微生物的方法。
本发明的又一方面是通过给药本发明的储库在不引起对肾脏和其他器官的毒性并且不引起耐药性菌株出现的情况下使局部组织不能维持致病微生物的方法。
附图说明
图1是根据本发明的一个方面制备本发明组合物的方法的实施方案的流程图。
图2示出在高压灭菌处理之后，实施例1的制剂的万古霉素和庆大霉素的测定回收率。
图3是使用USP方法I的实施例6的制剂的庆大霉素和万古霉素的体外释放曲线。
图4示出在兔子中实施例1的制剂的万古霉素的血浆浓度。
图5示出在兔子中实施例1的制剂的万古霉素的组织浓度。
图6示出在兔子中实施例1的制剂的庆大霉素的血浆浓度。
图7示出在兔子中实施例1的制剂的庆大霉素的组织浓度。
图8示出在单独地SC伤口滴注实施例6的制剂之后，兔子的平均万古霉素血浆浓度。
图9示出在兔子中实施例6制剂的庆大霉素的平均总血浆浓度。
图10示出当切口内给药本发明的储库时在猪中的组织浓度对比最常见的外科手术部位感染(SSI)病原体的MIC90。
图11示出在人中治疗性IV给药后与在猪中切口内给药本发明的制剂后万古霉素血浆浓度的比较。
图12示出实施例10A至10F的小角度X-射线衍射(SAXS)谱。
图13示出实施例10A和10D的热重分析。
图14示出实施例10A和10D的差示扫描量热(DSC)分析。
发明详述
下面将更详细地描述本发明。
尽管说明书以特别指定和明确要求保护本发明的权利要求而结束，但应认为，本发明将从以下描述被更好地理解。本文使用的所有百分比和比值均以总组合物的重量计，并且进行的所有测定是在25℃和常压下进行，除非另外指出。所有温度以摄氏度计，除非另外规定。本发明可以包括(开放式)本发明的组分以及本文描述的其他成分或元素，或基本由本发明的组分以及本文描述的其他成分或元素组成。如本文所用，“包含”表示所述元素或它们在结构或功能方面的等同，连同未提及的任何其他一种或多种元素。术语“具有”、“包括”和“包含”也解释为开放式的，除非本文另有表示。如本文所用，“基本由......组成”表示本发明可以包含除权利要求引用的那些之外的成分，但只要这些额外的成分不实质性地改变所要求保护的发明的基本特征和新颖特征。通常，这样的添加成分可以根本不存在或仅存在痕量。然而，可以包含高达约10重量%的可能实质性地改变本发明的基本特征和新颖特征的物质，只要保持化合物的效用(与效用程度相反)。本文引用的所有范围包括端点，包括引用两个值“之间”的范围的那些。诸如“约”、“通常”、“基本上”等的术语应解释为修饰术语或数值，以使其不是绝对的。这样的术语会由环境和它们所修饰的术语来限定，因为那些术语是本领域技术人员所理解的。其至少包括给定的用于测量数值的技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
应注意，尽管本说明书和权利要求可以提及最终产物，例如包含中间态pH的本发明的储库或其他剂型，但可能难以区分满足叙述的最终剂型。然而，如果在最终生产之前使用的材料满足该叙述，则这样的叙述是可以满足的。类似地，向例如乳液中引入的成分的量，如果描述为以重量计，在生产的一些其他阶段，例如在重量可变大或变少的最终储库中，可以相对于产品的重量而变化。足够的是，那些重量百分比在生产的任何步骤和/或在任何中间产物中是正确的。实际上，对于不能由剂型直接确定的最终产物的任何性质或特性，如果该性质在于恰好在最终生产步骤之前所述的组分，则这是足够的。
本文所用的术语“乳液”是两种不相溶的液相的体系。两种相之一(内相、间断相或分散相)通过另一相(外相或连续相)分散为液滴/小球。如本文所用，乳液包括：水包油(O/W)乳液，其中通常称为油的极性较低的液体位于内相中；以及油包水(W/O)乳液，其中水性或其他较为极性的液体位于内相中。
本文使用的术语“初乳液”是指均质化步骤的所得产物，所述步骤可以采用例如高剪切搅拌器。
术语“单相溶液”和“纳米乳液”在本文中可以互换使用。应注意的是，在“单相溶液”中的术语“溶液”不表示其为两种或更多种物质的均质混合物，但表示其为微流化步骤的所得产物，所述步骤可以采用例如高压微流化器。
术语“单相的(monophasic)”、“单相(one phase)”和“单相样”用于表示所得产物会保持为单相，而没有相分离或沉淀，甚至是在使用Heraeus,Model Biofuge Fresco制造的离心机或任何等同物对1g样品质量在25摄氏度6000g离心10分钟之后。
本文所用的术语“粘性的”表示组合物的粘度为约1厘泊至约5000厘泊、约200厘泊至约2000厘泊、或者约300厘泊至约1500厘泊。
本文使用的术语“可注射的”表示组合物可以用注射器或导管给药，或者可以从小瓶取出进入注射器。然而，其不表示本发明的组合物实际上必须在注射器中，或使用注射器给药，除非具体叙述或语境暗示该含义。
术语“半透明的”和“澄清的”在本文中可互换使用，表示最终储库或任何中间步骤组合物如溶液、乳液、初乳液、纳米乳液和/或凝胶不是浑浊的或不透明的，并且其不含可见的悬浮颗粒。其还应不含气泡。此外，由“半透明的”来表示所述储库和/或任何中间组合物如溶液、乳液、初乳液、纳米乳液和/或凝胶不含可见的悬浮颗粒，并且还应不含气泡。此外，还通过“半透明的”或“澄清的”来表示本发明的储库和/或任何中间组合物如溶液、乳液、初乳液、纳米乳液和/或凝胶具有大于约90%的透光率，所述透光率是当由UV-可见光分光光度计（诸如Pharmacia生产的型号Ultrospec III的分光光度计）测量时，使用乙醇作为空白并在1cm路径石英比色杯中在800nm(T800)测得。
通过“浑浊”或“不透明”来表示储库的T800值小于约90%。
通过“超澄清的”来表示储库的T800值大于约92%或95%。
本文所用的术语“稳定的”表示：(1)制剂在25摄氏度下保持澄清持续至少一年，或者(2)当制剂暴露于40摄氏度一周时制剂保持澄清并且在离心后不分离或沉淀。
术语“凝胶”和“储库”在本文中可以互换使用。
方法描述
如图1所示，本发明的一个方面提供制备包含亲水的水溶性药物活性剂的储库的方法，所述亲水的水溶性药物活性剂选自万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐及其混合物，所述方法包括：(1)混合至少一种亲水的水溶性药物活性剂、水、磷脂和油以形成水包油乳液，所述至少一种亲水的水溶性药物活性剂选自万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐及其混合物(参见图1，步骤1)；(2)使所述乳液均质化以获得初乳液(参见图1，步骤2)；(3)使所述初乳液微流化以获得单相溶液，其在本文和图1中还称为纳米乳液(参见图1，步骤3)；(4)任选地通过调整pH确保所述初乳液和/或所述单相溶液的pH为约3至约6、约3至约5、或者约3至约4(参见图1，步骤4)；(5)冻干具有期望的pH的所述单相溶液以获得干燥的糊(参见图1，步骤5)；(6)向所述干燥的糊中以足以获得澄清溶液的量添加粘度调节剂(参见图1，步骤6)；(7)从所述澄清溶液除去至少部分所述粘度调节剂以获得储库，所述储库具有占所述储库总重量的约5.5wt%至约7.5wt%的所述粘度调节剂(参见图1，步骤7)；以及(8)在不加热所述储库的情况下将所述储库灭菌(参见图1，步骤8)。
在本发明的一个实施方案中，混合至少一种选自万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐及其混合物的亲水的水溶性药物活性剂、水、磷脂和油以形成水包油乳液的步骤包括：(1)将万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐及其混合物溶解在水中以形成水溶液，以及(2)形成包含磷脂、油和包含所述亲水的水溶性药物可接受的成分的水溶液的乳液，所述亲水的水溶性药物可接受的成分选自万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐、或其混合物。
在替代实施方案中，向所述干燥的糊中以足以获得期望的粘度的量添加粘度调节剂，然后预过滤粘度改性溶液以获得澄清溶液。
在一个实施方案中，所述储库中存在的水不多于所述储库的总重量的约4wt%、不多于约2wt%、不多于约1wt%、或不多于约0.5wt%。在其他实施方案中，所述药物活性剂为盐酸万古霉素和硫酸庆大霉素。在其他实施方案中，所述储库为澄清的，并且在又一实施方案中，所述储库为超澄清的。
形成水包油乳液
将至少一种选自万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐及其混合物的亲水的水溶性药物活性剂、水、磷脂和油混合，以形成水包油乳液。
在另一实施方案中，首先，将盐酸万古霉素、硫酸庆大霉素或二者溶解在水中以形成水溶液。
盐酸万古霉素在水中的初始药物浓度为约1mg/ml至约50mg/ml，或约20mg/ml至约30mg/ml，并且硫酸庆大霉素在水中的初始药物浓度为约1mg/ml至约75mg/ml，或约10mg/ml至约30mg/ml。
然后，将万古霉素和/或庆大霉素的水溶液、磷脂、油、任选存在的pH调节剂和任选存在的稳定剂混合以形成水包油乳液。
均质化以获得初乳液
然后，可以使用高剪切混合器(例如Silverson Model L5M Mixer)使所述乳液均质化以形成初乳液。
微流化以获得单相溶液
然后，通过使用例如高压微流化器来使所述初乳液微流化以获得纳米乳液/单相溶液。所得纳米乳液/单相溶液的平均直径小于120nm、小于100nm和或小于80nm，以形成单相溶液/纳米乳液。发现大于180nm的液滴尺寸可以导致浑浊的溶液。
纳米乳液液滴的平均直径的降低被认为(但非限制地)降低所得单相溶液的粘度，使得能够通过过滤器而非通过使用能影响万古霉素和/或庆大霉素稳定性的基于热的除菌系统（例如通过高压灭菌或γ辐射灭菌）来进行灭菌。
在微流化步骤之前，所述初乳液通常为白色、不透明的厚奶酪状物质。在微流化之后，所得单相溶液在粘度和流动性方面通常为澄清的、半透明的和水状的。
为了制备澄清的单相溶液，所述水包油乳液有利地包含占所述水包油乳液的总重量的约10%至约80%的水，约30%至约80%的水，或者约60%至80%的水，从而具有期望的流动性以便在高压均质器（诸如MICROFLUIDIZER）中被处理。
调节pH
可以通过添加pH调节剂来调节所述乳液、初乳液或单相溶液的pH，以使所述乳液、初乳液或单相溶液的pH为约3至约6，约3至约5，或者约3至约4。
在另一实施方案中，该步骤通过向所述乳液中添加适量的pH调节剂，然后通过约1分钟的高剪切混合均质化步骤来进行。然后，在均质化步骤之后，检查组合物的pH，并且需要时可以再次调节。
冻干、升华或蒸发
通过除去水，庆大霉素和/或万古霉素变得均匀分散在磷脂/油媒介物中。然后，通过冻干、升华和/或蒸发从所述单相溶液中除去水，以使在所得干燥的糊或最终的可注射澄清储库中残留的水的量低于所述干燥的糊或粘性的澄清储库的总重量的约4wt%、低于约2wt%或低于约0.5wt%。
在另一实施方案中，使用盘式冻干机来冻干所述单相溶液。在又一实施方案中，所述冻干机的盘是不锈钢。
在另一实施方案中，在不锈钢冻干盘中的液体填充高度不多于约3cm。在一个实施方案中，在冻干步骤之后，所得产物为干燥的糊，其具有不多于所述干燥的糊的总重量的1wt%的水。
粘度调节剂的添加
向所述干燥的糊中添加所述粘度调节剂，直至所述干燥的糊完全溶解。可以向所述干燥的糊中添加所述粘度调节剂，直至粘度调节剂的量为粘度改性溶液的总重量的约75wt%或更多，约50wt%或更多，约30wt%或更多，或者约25wt%或更多。在一个实施方案中，所述粘度调节剂和所述干燥的糊可以在约10摄氏度至约80摄氏度、或约25摄氏度至约60摄氏度的温度下混合。
预过滤
这是任选的步骤，并且对于本发明的某些实施方案而言是不需要的。如果在添加所述粘度调节剂之后获得的粘度改性溶液是浑浊的，则使用例如0.65微米过滤器来过滤所述粘度改性溶液以形成澄清溶液。通过预过滤步骤除去的浑浊组分由小部分的万古霉素(约2%的靶测定)和庆大霉素(3-4%的靶测定)组成。该损失可以通过调高初始载量或降低测定靶标来补偿。这是任选的步骤，并且对于本发明的某些实施方案而言是不需要的。
粘度调节剂的去除
随后，除去添加的用来溶解所述干燥的糊的粘度调节剂。可以进行所述粘度调节剂的去除，直至可以存在于所述储库中的残留的粘度调节剂的量为所述储库的总重量的约1%至约50%，约2%至约18%，或约5%至约6.5%。
如果过度干燥，则可以根据需要回添所述粘度调节剂。可以使用旋转蒸发器或者通过用氮气或空气来吹气，来完成所述粘度调节剂的去除。热重分析(TGA)可用于测量为了形成所述储库而从所述澄清溶液除去的粘度调节剂的量。
所得的根据本发明的储库的粘度为约100厘泊至约5000厘泊，约200厘泊至约2000厘泊，或约300厘泊至约1500厘泊。粘度测量可以使用任何常规方法来进行，所述方法包括使用具有轴(Spindle)号SP-40的DV-III型Brookfield Digital Programmable Rheometer。这是任选的步骤，并且对于本发明的某些实施方案而言是不需要的。
灭菌过滤
然后，通过经除菌膜（例如具有约0.2微米或更小的孔的除菌膜）过滤将所述储库灭菌。
储库
本发明的另一方面提供包含至少一种亲水的水溶性药物活性剂、水、磷脂、油、pH调节剂和粘度调节剂的储库，所述至少一种亲水的水溶性药物活性剂选自万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐及其混合物，其中所述储库中存在的水不多于所述储库的总重量的约4wt%，不多于约2wt%，或者不多于约0.5wt%。
根据本发明的另一方面，所述储库任选地包含稳定剂以改善万古霉素、庆大霉素或二者的稳定性。在本发明的另一方面中，所述储库提供在注射器、小瓶或任何其他能将所述储库递送至治疗部位、储库部位或伤口的装置中。
药物活性成分
本发明的药物活性成分为万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐、或其混合物。在一个实施方案中，本发明的药物活性成分为盐酸万古霉素、硫酸庆大霉素或它们的混合物。在另一实施方案中，本发明的药物活性成分为盐酸万古霉素和硫酸庆大霉素。在又一实施方案中，本发明的药物活性成分为盐酸万古霉素或硫酸庆大霉素。
所述药学可接受的盐的实例包括但不限于任何能与万古霉素或庆大霉素形成盐的酸，例如乙酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、甲酸、乳酸、琥珀酸、硫酸等。
可以存在于所述储库中的药物活性成分的量可以随着许多参数而变化，所述参数包括总预期剂量的大小、给药的持续时间、所述储库的大小以及将其在哪里和怎样来给药、待给药的活性剂的类型、给药模式(例如，连续的、延迟的，等)等。然而，通常，所述药物可接受的成分的重量可以为所述储库的总重量的约0.001wt%至约20wt%，约0.01wt%至约10wt%，或者约0.1wt%至约5wt%。
油
本发明的油可以为例如天然油，如植物油、动物油、维生素E、维生素E酯等，和/或合成的或半合成的油，或者它们的混合物。
植物油是指来自植物种子或果仁的油。植物油的实例包括但不限于杏仁油、琉璃苣油、黑遂状醋栗籽油、蓖麻油、红花油、大豆油、芝麻油、棉籽油、葡萄籽油、葵花油、芥花油、椰子油、棕榈油、橙油、玉米油、橄榄油等。
动物油是指源自动物来源的甘油三酯油。动物油的实例可以为鱼油，或来自其他来源，诸如牛油、猪油等。
合成的或半合成的油的实例为：酸组分为C6至C20饱和的和/或不饱和的脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，CAPTEX
Figure BDA00003074443500151
(各种等级的丙二醇酯，例如二癸酸丙二醇酯，以及甘油酯，例如三辛酸/癸酸甘油酯)；MIGLYOL
Figure BDA00003074443500161
(辛酸/癸酸甘油三酯；或辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯；或者辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯；或者辛酸/癸酸的丙二醇二酯，以及与其他物质的混合物)；CAPMUL
Figure BDA00003074443500162
(可以不同等级获得，例如Capmul MCM)。其主要是甘油的单-和二-酯以及丙二醇的单-和二-酯，例如单油酸甘油酯和单辛酸丙二醇酯。另一等级由聚乙二醇单硬脂酸甘油酯组成。在一个实施方案中，本发明中使用的油为芝麻油。
可以存在于所述储库中的油的量可以为所述储库的总重量的约5wt%至约95wt%，约25wt%至约75wt%，或约35%至约60%。
在一些实施方案中，所述储库中的油与磷脂的比可以为约20:1至约1:20，约3:1至约1:3，或约1:2至约1:1（以重量计）。
磷脂
本发明的磷脂是指包含一个或多个磷酸酯基团的脂质分子，包括源自甘油(磷酸甘油脂、甘油磷脂)或鞘氨醇(鞘脂)的那些。
在一些实施方案中，磷脂是甘油三酯衍生物，其中一个脂肪酸已由磷酸酯基团以及几种含氮分子之一代替。脂肪酸链是疏水性的，并且在磷酸酯和氨基上的电荷使得分子的该部分为亲水的。结果是两亲性分子。
根据美国药典(USP)，卵磷脂是描述丙酮不溶性磷脂的复杂混合物的非专有名称，其主要包括与各种量的其他物质（例如甘油三酯、脂肪酸和碳水化合物）组合的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。卵磷脂的组成以及因此其物理性质根据卵磷脂的来源和磷脂组成例如磷脂酰胆碱含量等而变化。
根据本发明的实施方案，本文使用的卵磷脂是得自蛋或大豆的药用级卵磷脂，其已经用于肠胃外产品并且基本没有刺激性、过敏性、炎性物质或者引起其他不良生物反应的物质。
根据本发明的实践，用于制备所述储库的磷脂的选择基于磷脂的下列能力来确定：(1)与至少一种选自万古霉素、庆大霉素和它们的混合物的亲水的水溶性药物活性剂是化学相容的，(2)形成单相溶液并且在制备过程中和在贮存期间保持小的液滴尺寸，以及(3)提供期望的储库并且提供期望的药物活性剂的释放。
磷脂的实例包括但不限于鞘氨醇和衍生物(从大豆、蛋、脑和奶获得)、神经节苷脂以及植物鞘氨醇和衍生物(从酵母获得)形式的鞘脂。
磷脂还可以是合成的，并且常见的合成磷脂的实例包括但不限于：双甘油，例如1,2-二月桂酰-sn-甘油(DLG)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油(DMG)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油(DPG)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油(DSG)；磷脂酸，例如1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷脂酸钠盐(DMPA,Na)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷脂酸钠盐(DPPA,Na)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷脂酸钠盐(DSPA,Na)；磷酸胆碱，例如1,2-二癸酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DDPC)、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLPC)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二亚油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLOPC)、1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DEPC)、1,2-双二十碳五烯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(EPA-PC)、1,2-双二十二碳六烯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DHA-PC)、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(MPPC)、1-肉豆蔻酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(MSPC)、1-棕榈酰-2-肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(PMPC)、1-棕榈酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(PSPC)、1-硬脂酰-2-肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(SMPC)、1-硬脂酰-2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(SPPC)、1-肉豆蔻酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(MOPC)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1-硬脂酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)；磷酸乙醇胺，例如氢化大豆磷酸乙醇胺(HSPE)、非氢化蛋磷酸乙醇胺(EPE)、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DLPE)；1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)；1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)；1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)；1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)；1,2-二亚油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DLoPE)；1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DEPE)、1,2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(POPE)；磷酸甘油，例如氢化大豆磷脂酰甘油钠盐(HSPG,Na)、非氢化蛋磷脂酰甘油钠盐(EPG,Na)、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油钠盐(DLPG,Na)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸甘油,钠盐(DMPG,Na)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸-sn-1-甘油铵盐(DMP-sn-1-G,NH4)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸甘油钠盐(DPPG,Na)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油钠盐(DSPG,Na)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸-sn-1-甘油钠盐(DSP-sn-1G,Na)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸甘油钠盐(DOPG,Na)、1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸甘油钠盐(DEPG,Na)、1,2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸甘油钠盐(POPG,Na)；磷脂酰丝氨酸，例如1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸钠盐(DMPS,Na)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸钠盐(DPPS,Na)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸钠盐(DSPS,Na)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸钠盐(DOPS,Na)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸,钠盐(POPS,Na)；混合链磷脂，例如1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸甘油钠盐(POPG,Na)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸甘油铵盐(POPG,NH4)；溶血磷脂，例如1-肉豆蔻酰-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸胆碱(S-lyso-PC)、1-棕榈酰-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸胆碱(P-lyso-PC)、1-硬脂酰-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸胆碱(S-lyso-PC)；以及聚乙二醇化磷酯，例如N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DPPE、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺钠盐、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DSPE、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺钠盐、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DPPE、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺钠盐、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇750)-MPEG-750-DSPE、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺钠盐、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DSPE、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺钠盐。
可以存在于所述储库中的磷脂的量可以随着许多参数而变化，所述参数包括最终制剂的粘度、给药的持续时间、所述储库的大小以及在哪里和怎样来给药、待给药的活性剂的类型、给药模式(例如，连续的、延迟的，等)等。然而，通常，可以存在于所述储库中的磷脂的量可以为所述组合物的总重量的约5%至约95%，或所述组合物的总重量的约35%至约60%。
水
可用于本发明的水包括但不限于蒸馏水和去离子水，以及任何其他的能溶解亲水的水溶性万古霉素和/或庆大霉素并且能在冻干步骤中升华/蒸发的含水液体。
为了获得单相溶液，例如通过使用高压微流化器，所述水包油乳液可以包含占所述水包油乳液的总重量的约50%至约90%的水，约60%至约80%的水，或者约70%至约80%的水，从而具有期望的流动性以便在均质器（诸如MICROFLUIDIZER）中被处理。
然而，一旦获得所述单相溶液，大部分水可以通过例如冻干、升华和/或蒸发而除去。
万古霉素由于水解而降解，并且在最终储库中残留的水的量影响万古霉素的长期稳定性。当万古霉素沉淀时，所述储库从澄清的变为浑浊的，或者分为两相，如本文实施例2所示。
因此，根据本发明，残留的水的量必须保持低于所述粘性的澄清储库的总重量的约4wt%，低于约2wt%，或低于约0.5wt%。
pH调节剂
本发明的pH调节剂为任何无毒的酸、碱或盐。pH调节剂的实例包括但不限于盐酸、乙酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、赖氨酸、精氨酸等。
如上所述，庆大霉素由于氧化或加合物形成而降解。如下文实施例4所示，pH影响庆大霉素的长期稳定性，并且当庆大霉素沉淀时，所述储库从澄清的变为浑浊的。
因此，储库的pH可以为约3至约6，约3至约5，或者约3至约4。
稳定剂
本发明的稳定剂为降低金属离子对氧化、水解或其他降解反应的催化作用和或增加所述亲水的水溶性药物活性剂的稳定性的物质。这样的稳定剂的实例包括但不限于EDTA(依地酸二钠)、甘氨酸、L-组氨酸、柠檬酸、甲硫氨酸、抗坏血酸、L-半胱氨酸、α-生育酚以及它们的混合物。在一些实施方案中，可以存在于所述储库中的稳定剂的量为所述组合物的总重量的约0.001%至约5.0%，或所述组合物的总重量的约0.01%至约1.0%。在另一实施方案中，所述储库不包含稳定剂。
粘度调节剂
本发明的粘度调节剂为能溶解在冻干、升华和/或蒸发后形成的干燥的糊的含水或不含水的(除了具有污染水平的水之外)液体。
粘度调节剂的实例包括但不限于乙醇、异丙醇和它们的混合物。在一个实施方案中，所述粘度调节剂基本上不含水。在另一实施方案中，所述粘度调节剂为乙醇。
向所述干燥的糊中添加所述粘度调节剂，直至所述干燥的糊完全溶解在所述试剂中。所得粘度改性溶液还可能变为“浑浊的”。在一个实施方案中，将所述粘度调节剂和所述干燥的糊在约10摄氏度至约80摄氏度、或约50摄氏度至约70摄氏度、或约25摄氏度至约60摄氏度的温度下混合。
向所述干燥的糊中添加所述粘度调节剂，直至所述粘度调节剂的量为所得溶液的总重量的约10wt%、20wt%、25wt%或30wt%。所述溶液的所得粘度可以为约10厘泊至约200厘泊，约15厘泊至约100厘泊，或者约20厘泊至约50厘泊。
可使用具有SP-40轴的Brookfield Digital Programmable Rheometer或任何其他相当的流变仪来测定粘度。更具体地，流变仪的起始RPM可以为约0.1至1.0，然后将RPM以每30秒0.1RMP的增量降低至0.1。可以在约30摄氏度的环境温度下，在0.8RMP下记录粘度测量值。
然而，可以除去部分量的用于溶解所述干燥的糊的粘度调节剂。可以进行所述粘度调节剂的去除，直至可以存在于所述储库中的粘度调节剂的残留量为所述储库的总重量的约1wt%至约20wt%，约2wt%至约18wt%，或约5wt%至约6.5wt%。如果过度干燥，则可以根据需要回添所述粘度调节剂。
所得的根据本发明的储库的粘度为约100厘泊至约5000厘泊，约200厘泊至约2000厘泊，或约300厘泊至约1500厘泊。
治疗方法
本发明的另一方面是通过真皮内、肌内、切口内、皮下、滴注或局部给药本发明的储库的方法，所述储库包含万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐、或其混合物，水，磷脂，油，任选存在的pH调节剂和粘度调节剂。可以根据需要使用各种剂量以及以各种给药间隔在适合的部位给药所述储库。即，在给药体积为约0.1mL至约100mL的情况下，所述储库应足以释放药物活性剂持续约至少一天的时间。例如，可以使用一天一次、隔天一次、每三天一次、每周一次或每月一次的给药间隔，给药体积为约0.1mL至约100mL。通常地，可以单一施用的形式使用所述储库，并且通常在缝合伤口部位之前在伤口部位滴注所述储库。
本发明的另一方面是预防和/或治疗感染的方法，所述感染包括但不限于外科手术部位感染，所述方法包括给药本发明的储库，其达到治疗和/或预防局部部位的感染的足够高的组织浓度，但不引起对肾脏和/或其他器官的毒性并且还不引起和/或促进耐药性菌株的出现。
在另一方面，提供通过向伤口给药本发明的储库来使局部组织不能维持致病微生物的方法。
在另一实施方案中，这在不引起对肾脏和/或其他器官的毒性并且不引起和/或促进耐药性菌株的出现的情况下实现。
在前述方法的每一种中，万古霉素、庆大霉素或二者的剂量应实现：当从所述储库释放时，局部组织不能维持致病性细菌至少24小时，在另一实施方案中，至少48小时。在又一实施方案中，局部组织不能维持致病性细菌至少3天、至少一周或至少一个月的时间。
如图10所示，并且根据公开的数据，对于公知的外科手术部位感染(SSI)病原体，例如金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌，抑制90%生物体生长所需的最小抑制浓度(MIC90 (mcg/ml))为1-4mcg/ml。通常参见，M.J.Rybak等人,Vancomycin TherapeuticGuidelines,CID2009:49(8月1日),325-327；以及A.I.Hidron等人,Infection and Hospital Epidemiology,2008年11月,vol.29,No.11,996-1011。如所表明的，这些基于万古霉素和庆大霉素的单独使用。当向猪给药包含万古霉素(4.37mg/kg)和庆大霉素(3.89mg/kg)的本发明的储库时，由本发明的储库实现的万古霉素的局部猪组织浓度在48小时时超过19mcg/ml，这合乎科学地高于上述确定的SSI病原体的MIC90。同样地，通过给药本发明的储库实现的庆大霉素的猪组织浓度在48小时时为约12mcg/ml。
为此，应注意的是，本发明人未用上述SSI病原体接种猪，然后向局部部位给药所述储库以测定本发明的效力。然而，对于上述SSI病原体的公开的MIC90数据，以及包含万古霉素和庆大霉素的本发明制剂的可实现组织浓度表明，本发明的储库的使用会高度有效地通过使局部组织不能维持致病性微生物来提供有效治疗和/或预防感染的局部药物水平。
图11示出当向猪切口内给药时，本发明的储库提供两种活性剂，即万古霉素和庆大霉素的高局部组织浓度以及低全身浓度(血浆)。使用本发明储库观察到的庆大霉素的低全身浓度提供了重要的安全界限，因为已知庆大霉素毒性(肾和耳毒性)与大于10mg/L的血浆浓度有关。通常参见，D.S.Reeves,Infection8(1980)Suppl.3,S313-S320。
万古霉素肾毒性还通常与过度药物暴露有关，但不能简单地与特定峰浓度关联。然而，使用本发明的储库给药观察到的低全身浓度在猪模型中未显示任一药物的全身毒性，并且对于庆大霉素而言，明确地低于公开的数值。
对于万古霉素的另一关切是细菌耐受性的形成。当定居了细菌的靶组织或附属组织暴露于次有效浓度的万古霉素大量时间时，能形成万古霉素耐受性。在仅全身给药万古霉素之后，在稳定态的期望的最小血浆浓度为至少10mg/L，或者可以为约15-20mg/L。鉴于组织从血液的低万古霉素摄取，这些浓度足以使治疗有效浓度进入组织并实现治疗作用。血液浓度用作靶组织的替代标志，其中目的是实现约400至约300,000的血浆AUC0-t/MIC90比，或者>400的AUC0-t/MIC90比，或者>1600的AUC0-t/MIC90比。当波谷水平保持在上述水平之上时，实现该比值。
对于本发明的储库，在循环血浆中观察到非常低浓度的万古霉素，而在给药了凝胶的切口部位存在上述治疗浓度，如图10所示。鉴于从血浆向组织的低水平摄取万古霉素，万古霉素的低全身浓度导致在远离切口部位的组织中忽略不计的万古霉素水平。运输的唯一机制是通过血浆，并且组织从血浆的摄取量是低的。因此，在远离切口部位形成万古霉素耐受性的可能性非常低。
因此，在本发明的另一方面中，提供治疗患者的方法，其包括向所述患者给药单独的治疗有效量的万古霉素、或与庆大霉素组合的万古霉素或者它们的药学可接受的盐，以便对于万古霉素实现>400的血浆AUC0-t/MIC90比，从而防止在金黄色葡萄球菌中出现耐受性。在本发明的又一方面中，接受上述给药的患者表现出稳定态波谷血清浓度的1/10，从而避免任何由常规方法高剂量给药万古霉素而出现的肾毒性。通常参见，M.J.Rybak,Vancomycin Therapeutic Guidelines,CID2009:49(8月1日),325-327。
实施例
实施例1：本发明的储库
表1：
本发明储库的成分列表
Figure BDA00003074443500231
首先，将0.36g硫酸庆大霉素、0.24g盐酸万古霉素、53.3g PL90G、40g芝麻油和0.1g L-组氨酸填装入500mL烧杯中。然后向其添加注射用水(WFI)，并且通过高剪切混合器在5000RPM下使混合物均质化15分钟。将所得单相溶液冻干以除去水，从而获得残留水分小于0.2%的干燥的糊。
实施例2：含水量对实施例1的外观的影响
将该干燥的糊与水和/或乙醇混合，以形成粘度改性溶液并且用于多个研究中，包括下文所述的实施例2至实施例5。
将各种量的水(从1.1wt%至4.1wt%)和乙醇(6wt%)加入实施例1的干燥的糊中以产生多个样品。通过BeadBeater混合器充分混合样品，离心以除去空气气泡，然后观察初始外观(“初始样品”)。此外，使样品经过0.45μm过滤器，并且在2-8℃下贮存滤液以用于进一步的外观观察(“过滤的样品”)。表2示出含水量对制剂外观的影响。发现含水量显著影响制剂的外观：
表2：
含水量对实施例1制剂的外观的影响
实施例3：含水量对庆大霉素和万古霉素稳定性的影响
通过60分钟高压灭菌处理来评价残留的水含量对实施例1的制剂的庆大霉素和万古霉素稳定性的影响。如下表3所总结的，发现在较高的残留水水平下，万古霉素在回收率或纯度方面具有降低的稳定性。在相同范围内观察到水对庆大霉素稳定性没有显著影响。
表3：
含水量对庆大霉素和万古霉素稳定性的影响
Figure BDA00003074443500242
*pH5.7
实施例4：实施例1制剂中庆大霉素和万古霉素的pH稳定性和pH溶解度曲线
在2-8摄氏度下放置实施例1的调节了pH的制剂以用于外观检查。(参见下列表4)
表4：
pH对实施例1制剂的外观的影响
Figure BDA00003074443500251
通过用60分钟高压灭菌处理来加热来自实施例1的样品，从而产生pH-稳定性曲线。(参见下列表5)
表5：
pH对实施例1制剂的稳定性的影响
Figure BDA00003074443500252
Figure BDA00003074443500261
结果表明：
(1)pH影响实施例1制剂的外观。制剂在pH3.2下为澄清的；
(2)pH影响制剂中庆大霉素的稳定性。低pH(例如，pH3-4)对于庆大霉素稳定性是优选的；以及
(3)pH未显著影响万古霉素稳定性。
实施例5：实施例1制剂的庆大霉素在pH3.0至5.5之间的pH稳定性曲线
制备在3.0至5.5之间的三种不同pH水平的实施例1制剂样品。此外，还将包含L-组氨酸的制剂与不含L-组氨酸的那些进行比较来测试L-组氨酸对实施例1的制剂的稳定性的影响。以与实施例3所述相同的方式来评价庆大霉素和万古霉素的稳定性。发现：
(1)制剂中的庆大霉素的稳定性是pH依赖性的(庆大霉素优选低pH(例如，pH3至4))；
(2)制剂中的万古霉素的稳定性在研究的pH范围中pH敏感性低；
(3)L-组氨酸在研究的pH范围中增加庆大霉素的稳定性；以及
(4)L-组氨酸在研究的pH范围中降低万古霉素的稳定性。
图2示出在高压灭菌处理之后的测定回收率。
实施例6：本发明的另一种储库和制备该制剂的方法
表6：
本发明另一种储库的成分列表
组分 w/w%
硫酸庆大霉素 以“USP庆大霉素分析”值计等于1.675%
盐酸万古霉素 以“USP万古霉素测定”值及等于1.876%
大豆卵磷脂(PL90G) 50.0
乙醇 6.0
芝麻油 适量，至100
HCl 足以调节到pH3.3+/-0.2
澄清的黄色无菌储库(批量大小：1500g)包含小于0.5wt%的残留水并具有3.3的pH，所述储库由按照下列步骤的多步骤方法制备：(1)乳化，(2)均质化/微流化，(3)冻干，(4)乙醇稀释，(5)预过滤，(6)除去乙醇，以及(7)过滤。简单混合以上所列的所有成分不会形成澄清的储库。
每一上述步骤的详细操作如下：首先，将水加入到硫酸庆大霉素、盐酸万古霉素中以使硫酸庆大霉素和盐酸万古霉素完全溶解。然后，添加PHOSPHOLIPON
Figure BDA00003074443500271
90G(来自Phospholipid GmbH)和芝麻油，然后在5000rpm下高剪切混合60分钟，以获得均匀的初乳液。然后，通过添加1N的HCl将初乳液的pH调节至3.3±0.2。这通过向乳液中添加适量的1N HCl、然后通过高剪切混合1分钟来完成。然后，进行pH的测定以确保初乳液的pH为3.3±0.2。
随后，将初乳液放置在微流化器中以制备单相溶液。使用激光散射装置来测量单相溶液的液滴的平均直径。
然后，将单相溶液冻干以除去水，以获得残留水小于0.5%的干燥的糊。然后，将干燥的糊与无水乙醇混合。然后，在60-70摄氏度的水浴中对混合物进行超声处理，直至获得澄清溶液(粘度改性的)。然后，将溶液冷却至室温，并且通过0.65微米无菌过滤器来预过滤。
然后，通过吹氮气从溶液除去乙醇，直至无水乙醇的残留量为6.5wt%至7wt%以获得粘性且澄清的凝胶。如果其过度干燥，根据需要回加无水乙醇。
在生物安全罩中，施加40psi的氮气以通过0.2微米过滤器过滤储库，从而对制剂灭菌。然后，在生物安全罩中，将过滤的储库填入玻璃小瓶。
实施例7：体外释放曲线
使用USP方法I，利用篮装置(在37摄氏度下，100rpm)测量包含庆大霉素和万古霉素的实施例6制剂的体外释放曲线。将1.36g的实施例6的制剂填入000尺寸胶囊，并且将填充的胶囊放置在具有挡板的40目篮中。图3示出使用USP方法I的实施例6制剂的庆大霉素和万古霉素的体外释放曲线。
实施例8：在兔子中的药代动力学研究
将新西兰白兔用于进行药代动力学(“PK”)研究以评价根据本发明制备的制剂的递送。分别根据实施例1和实施例6所示的方法制备两种制剂，并且给药到手术伤口和皮下袋中。下表7更详细地示出兔PK研究设计：
表7
Figure BDA00003074443500281
在实验1中，测试两只新西兰白兔。在伤口滴注实施例1的制剂之后，万古霉素和庆大霉素被快速吸收，具有1-2小时的血浆T最大。血浆C最大浓度与在小鼠中观察到的那些类似。血浆浓度在36小时之前降低至定量限。万古霉素的组织浓度在72小时达到峰值，并且经过168小时仍高于最小抑制浓度(MIC)，如图4和5所示。
庆大霉素的组织浓度在72小时达到峰值，并且经过168小时处于或低于MIC，如图6和7所示。
通过液相色谱/质谱(LC-MS/MS)分析来进行血浆和组织分析，并且实施例1制剂的药代动力学(PK)结果分别总结在下表8和9中：
表8：
实施例1制剂的兔血浆PK参数
Figure BDA00003074443500291
表9：
实施例1制剂的兔组织PK参数
Figure BDA00003074443500292
在实验2中，通过伤口滴注包含剂量为12.6mg/kg万古霉素和11.46mg/kg庆大霉素的实施例6制剂来测试六只新西兰兔(组I)；以及通过伤口滴注包含剂量为25.2mg/kg万古霉素和22.9mg/kg庆大霉素的实施例6制剂来测试另外六只新西兰兔(组II)。
对于伤口部位中总的万古霉素和庆大霉素，较低浓度(组I)凝胶平均为4μg/g，而较高浓度(组II)对于万古霉素和庆大霉素分别平均为26μg/g和19.4μg/g，这是MIC(最小抑制浓度)值的四倍大。来自实施例6制剂的MPI研究的万古霉素和庆大霉素的血浆浓度表现出在两个剂量下大于400的万古霉素AUC/MIC(浓度曲线下面积/最小抑制浓度)比值，以及在两个剂量下大于800的庆大霉素C最大/MIC(最大浓度/最小抑制浓度)比值。
图8示出在单次皮下(SC)伤口滴注之后兔子中万古霉素平均血浆浓度，并且图9示出兔子中庆大霉素平均总血浆浓度。
通过LC-MS/MS分析来进行血浆和组织分析，并且在下表10中总结了实施例6制剂的PK结果。
表10
在实施例6制剂(高浓度)和实施例1制剂(较低浓度)之间的关键区别是，尽管这两种制剂在小动物（诸如小鼠）中的PK性质相似，但当在较大动物（例如兔子）上测试时在性能方面存在较大区别，由于实施例1制剂的组织浓度较快地降到4倍MIC值以下，因此表明，就时间/面积而言，较低的浓度曲线下面积(AUC)消耗了MIC的4倍。
比较例1
成分 重量%
硫酸庆大霉素 3
盐酸万古霉素 2
Phospholipon 90G 63
芝麻油 27
乙醇 5
总计 100.00
除了未进行均质化、乙醇去除和/或预过滤步骤之外，使用与实施例1或6相同的方法制备比较例1。
比较例1在冻干后形成不透明的坚硬糊，并且在添加粘度调节剂(乙醇)之后为不透明的且不可过滤的。
实施例9：该实施例进一步例示制备本发明的储库制剂的方法
表11：
本发明储库的成分列表
组分 w/w%
硫酸庆大霉素 2.67*
盐酸万古霉素 1.83**
大豆卵磷脂(PL90G) 50.0
乙醇 6.0
芝麻油 39.50
1NHCl 足以调节至pH3.3+/-0.2
*等于16.75mg/g的庆大霉素
**等于18.76mg/g的万古霉素
将硫酸庆大霉素、盐酸万古霉素、PL90G和芝麻油以及水加入烧杯，通过高剪切混合器在500RPM下混合并均质化30分钟，以获得初乳液。然后，通过1N HCl将初乳液的pH调节至3.3。
使用微流化器(M-110EH,Microfluidics Corp)以降低初乳液的液滴大小。在25000psi下建立操作压力。在6次后，通过激光散射散射器(Nano-ZS,Malvern)，单相溶液的液滴大小(Z-Ave)小于80nm。检查单相溶液的pH，视需要调节至3.3。
将单相溶液转移到不锈钢容器上，填充高度小于3cm，然后冻干，从而除去水，至残留水小于1%(通过Karl Fisher滴定)，从而获得干燥的糊。在冻干之后，将干燥的糊收入2L烧瓶中。将无水乙醇加入糊中至最终为25%(w/w)。通过在室温下搅拌来溶解混合物，以形成澄清的黄色溶液。
通过吹氮气将澄清溶液蒸发以降低乙醇含量，获得粘性且澄清的具有6%乙醇的储库(w/w)。然后，通过2个0.2μm SARTOPORE
Figure BDA00003074443500321
2过滤器来对储库灭菌。
比较例2：在没有微流化步骤下制备的制剂。
以与实施例9所述相同的方式制备初乳液。将该初乳液进一步振摇过夜或用另外的高剪切混合在5000RPM下均质化2小时，然后以与实施例9所述相同的方式冻干。对于该实施例，未采用微流化步骤。在冻干之后，将无水乙醇加入到糊中，使无水乙醇的量为约25%(w/w)。所得混合物不是澄清的，即使在搅拌或加热延长的时间段之后。因为未获得澄清的或可过滤的溶液，所以不能继续该方法。
比较例3：使用非不锈钢容器用于冻干而制备的制剂。
以与实施例9所述相同的方式制备初乳液和单相溶液。除了用玻璃容器代替不锈钢容器之外，以与实施例9所述相同的方式冻干纳米乳液。在冻干之后，将无水乙醇加入到干燥的糊中，使无水乙醇的量为所得粘度改性溶液的总重量的约25%(w/w)。所得混合物不是澄清的，即使在搅拌或加热延长的时间段之后。因为未获得澄清的或可过滤的溶液，所以不能继续该方法。
比较例4：在不添加无水乙醇至约25%(w/w)的情况下制备的制剂。
以与实施例9所述相同的方式制备初乳液、单相溶液和干燥的糊。在冻干之后，将无水乙醇加到糊中，使无水乙醇的量为所得粘度改性溶液的总重量的约6%(w/w)，而非25%w/w。所得混合物为浑浊而不是澄清的，即使在搅拌或加热延长的时间段之后。
如上所述，通过外观测量溶液的澄清度，例如，其不含可见的悬浮颗粒，并且中间溶液具有大于约90%的透光率，所述透光率是当由UV-可见光分光光度计（诸如Pharmacia制备的型号Ultrospec III的分光光度计）测量时，在1cm路径石英比色杯中且乙醇作为空白，在800nm(T800)下测得。
实施例10A至10F
Figure BDA00003074443500331
上述实施例10A根据本发明的方法制备。
上述实施例10B根据本发明的方法制备。
上述实施例10C根据本发明的方法制备，不含任何亲水的水溶性药物活性剂。
实施例10D通过将实施例10C的制剂与硫酸庆大霉素和盐酸万古霉素混合而制备。因此，实施例10D未根据本发明的方法制备。
实施例10E通过将实施例10C的制剂仅与硫酸庆大霉素混合而制备。因此，实施例10E未根据本发明制备。
实施例10F在没有微流化步骤的情况下制备。因此，实施例10F同样未根据本发明制备。流化步骤的省略导致储库中出现沉淀。因此，所得储库不是澄清的。
实施例11：通过小角度X射线衍射(SAXS)对实施例10A-10F进行结构表征
操作：使用在50kV和50mA下操作的Bruker M18XHF22旋转阳极发生器，提供使用针孔型准直仪瞄准的CuKα(λ=1.541838
Figure BDA00003074443500341
)辐射束，在氦室中收集小角度X-射线散射(SAXS)数据。用Ni过滤器滤除Kβ辐射。将Highstar多线探测器用于收集数据。不加修正地将样品装载到0.9mm硼硅酸盐玻璃毛细管中并用环氧树脂密封。将样品放置在自动角度计上的He室中，样品与探测器距离为64.55cm。为了防止空气散射，用He气吹扫室1小时，然后收集每一样品，持续7200秒。经360°χ圆，从0.8至4.7°2θ，以0.1和0.02度的宽度，对数据进行校正(smoothed)和积分。比较图谱，并且将0.1度宽度积分用于峰位置的精调。
结果：图12示出实施例10A-10F的小角度X-射线衍射(SAXS)谱。观察到两个不同的衍射峰。实施例10A、10B和10F表现出在约2θ(度)处的低角度衍射峰，并且两种物理混合物(实施例10D和10E)以及没有任何活性剂的储库媒介物(实施例10C)表现出在约2.5θ(度)处的更宽的衍射峰。
使用本发明的方法制备的制剂(实施例10A和10B)具有在约2θ(度)处形成的独特SAXS衍射峰，这在实施例10C中或储库媒介物和相同药物的混合物(实施例10D和10F)中未发现。实施例10C具有比实施例10A、10B和10F更小的点阵间距。
当庆大霉素和万古霉素掺入本发明的储库中时，在点阵间距中计算出约8-9
Figure BDA00003074443500342
的增加，形成这样的独特结构(本文称为“2θ结构”)。
两种物理混合物(实施例10D和10E)表现出与储库媒介物(实施例10C)一致的主衍射峰点阵间距，表明储库媒介物与庆大霉素和万古霉素的物理混合不改变媒介物的结构。
仅在使用本发明方法将万古霉素和/或庆大霉素掺入储库媒介物之后，才形成2θ结构。
这清楚地表明，本发明组合物具有独特的2θ结构，并且这样的结构仅能通过使用本发明的制备方法获得。
实施例10F观察到的2θ(度)的衍射强度降低表明在没有微流化步骤的情况下制备的组合物中部分存在“2θ结构”。
结论：本发明的组合物，即实施例10A和10B包含独特不同的2θ结构。
实施例12：通过热重分析(TGA)进行实施例10A和10D的结构表征
操作：在Seiko Instruments TG/DTA220单元上进行TGA实验。使用铟和锡标准来校正温度和焓。使用10℃/min的速率从25–300℃来完成扫描，并且在敞口盘中的氮吹扫速率为80ml/min且样品大小为5mg至10mg。
结果：如图13所示，TGA结果表明实施例10A(其根据本发明方法制备)和实施例10D(其未根据本发明方法制备)之间的重量损失曲线的小区别。
实施例13：通过差示扫描量热测定(DSC)进行实施例10A和10D的结构表征
操作：使用具有RSC(冷冻冷却)单元的Seiko Instruments DSC120单电池调节的DSC来进行DSC实验。通过使用铟标准来校正DSC的温度和电池常数。在密封的盘中以10℃/min的速率在正常DSC模式下进行扫描，并且氮吹扫速率为40ml/min，每一样品所用重量为5mg至10mg。从25至300℃进行扫描。
结果：如图14所示，两种样品(实施例10A和10D)的DSC谱的特征在于高达约100℃的主吸热事件，这可能与样品的去溶剂化有关。然而，实施例10D在约80℃表现出另外的吸热峰，可能由于固体药物、即硫酸庆大霉素和/或盐酸万古霉素的熔化。
尽管已参照特定实施方案描述了本文的发明，但应理解的是，这些实施方案仅例示了本发明的原理和应用。因此，应理解的是，在不背离由所附权利要求所定义的本发明的精神和范围的情况下，可以对例示的实施方案进行许多修改，以及可以做出其他布置。

Claims (47)

1.制备储库的方法，其包括：
(1)形成包含磷脂、油、至少一种亲水的水溶性药物活性剂和水的水包油乳液，所述至少一种亲水的水溶性药物活性剂选自万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐、或其混合物；
(2)使所述乳液均质化以获得初乳液；
(3)使所述初乳液微流化以获得单相溶液；
(4)任选地通过调节pH确保所述初乳液和/或所述单相溶液的pH为约3至约6；
(5)冻干具有期望的pH的所述单相溶液以获得干燥的糊；
(6)向所述干燥的糊中以所得粘度改性溶液的总重量的约25%或更多的量添加粘度调节剂；
(7)除去至少部分所述粘度调节剂以获得储库，所述储库具有占所述储库总重量的约1wt%至约20wt%的所述粘度调节剂；以及
(8)将所述储库灭菌。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述储库为澄清的。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述储库为超澄清的。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述形成所述水包油乳液的步骤包括：将所述至少一种亲水的水溶性药物活性剂溶解在所述水中以获得水溶液，所述至少一种亲水的水溶性药物活性剂选自万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐及其混合物；以及将所述水溶液与所述磷脂和所述油混合。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述粘度调节剂在所述储库中的量为所述储库的总重量的约2wt%至约18wt%。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述粘度调节剂的量为所述储库的总重量的约5wt%至约6.5%。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述万古霉素和/或庆大霉素的药学可接受的盐选自乙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐和硫酸盐。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种亲水的水溶性药物活性剂为盐酸万古霉素和硫酸庆大霉素。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述盐酸万古霉素在水中的初始药物浓度为约1mg/ml至约50mg/ml。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述盐酸万古霉素在水中的初始药物浓度为约5mg/ml至约20mg/ml。
11.如权利要求8所述的方法，其中所述硫酸庆大霉素在水中的初始药物浓度为约1mg/ml至约75mg/ml。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述硫酸庆大霉素在水中的初始药物浓度为约5mg/ml至约20mg/ml。
13.如权利要求1所述的方法，其还包括任选地向所述乳液、所述初乳液和/或所述单相溶液中添加稳定剂和/或pH调节剂的步骤。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述稳定剂选自EDTA二钠、甘氨酸、L-组氨酸、柠檬酸、甲硫氨酸、抗坏血酸、L-半胱氨酸、α-生育酚以及它们的混合物。
15.如权利要求1所述的方法，其中在制备所述初乳液之前，所述水在所述乳液中的量为所述乳液的总重量的约60wt%至约80wt%。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述单相溶液的液滴的平均直径小于约120nm。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述单相溶液的pH被调节至约3至约5。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述粘度调节剂选自乙醇、异丙醇和它们的混合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述粘度调节剂为乙醇。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述乙醇为无水乙醇。
21.如权利要求1所述的方法，其中添加的所述粘度调节剂的量为所述粘度改性溶液的总重量的约25wt%或更多。
22.如权利要求1所述的方法，其中所述粘度改性溶液的粘度为约10厘泊至约200厘泊。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述粘度改性溶液的粘度为约20厘泊至约50厘泊。
24.如权利要求1所述的方法，其中所述储库的粘度为约100厘泊至约5000厘泊。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述储库的粘度为约200厘泊至约2000厘泊。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述储库的粘度为约300厘泊至约1500厘泊。
27.如权利要求1所述的方法，其中所述储库的pH为约3至约6。
28.如权利要求1所述的方法，其中所述储库中存在的水的量不多于所述储库的总重量的约4wt%。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述量不多于所述储库的总重量的约2wt%。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述量不多于所述储库的总重量的约1wt%。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述量不多于所述储库的总重量的约0.5wt%。
32.如权利要求1所述的方法，其还包括在所述除去至少部分所述粘度调节剂的步骤之前预过滤所述粘度改性溶液以获得过滤的溶液的步骤。
33.如权利要求1所述的方法，其还包括将所述储库无菌地填入注射器、小瓶、或任何其他贮存所述储库和/或将所述储库递送至治疗部位或伤口的适当装置中的步骤。
34.制备储库的方法，其包括：
(1)形成包含磷脂、油、至少一种亲水的水溶性药物活性剂和水的水包油乳液，所述至少一种亲水的水溶性药物活性剂选自万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐及其混合物；
(2)将所述乳液转化为pH为约3至约6的单相溶液；
(3)冻干所述单相溶液以获得干燥的糊；
(4)向所述干燥的糊以足以获得粘度改性溶液的量添加粘度调节剂；
(5)除去至少部分所述粘度调节剂以获得储库，以及
(6)将所述储库灭菌，其中所述储库是澄清的。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述粘度调节剂为乙醇。
36.如权利要求34所述的方法，其中所述储库中存在的水的量不多于所述储库的总重量的约4wt%。
37.如权利要求34所述的方法，其中为获得粘度改性溶液而添加的所述粘度调节剂的量为所述粘度改性溶液的总重量的约25wt%或更多。
38.如权利要求34所述的方法，其中所述储库中存在的所述粘度调节剂的量为所述储库的总重量的约1wt%至约20wt%。
39.储库，其根据权利要求1所述的方法制备。
40.储库，其包含至少一种亲水的水溶性药物活性剂、水、磷脂、油、任选存在的pH调节剂和粘度调节剂，所述至少一种亲水的水溶性药物活性剂选自万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐及其混合物，所述粘度调节剂选自乙醇、异丙醇和它们的混合物，其中所述储库中存在的所述水不多于所述储库的总重量的约4wt%，并且所述储库的pH为约3至约6。
41.如权利要求39所述的方法，其中所述储库中存在的所述粘度调节剂的量为所述储库的总重量的约1wt%至约20wt%。
42.如权利要求39所述的方法，其中所述储库的粘度为约100厘泊至约5000厘泊。
43.澄清的储库，其包含盐酸万古霉素和硫酸庆大霉素、水、磷脂、油、任选存在的pH调节剂和乙醇，其中所述储库中存在的所述水不多于所述储库的总重量的约4wt%，并且所述储库的pH为约3至约6。
44.如权利要求43所述的储库，其中所述储库中存在的所述粘度调节剂的量为所述储库的总重量的约1wt%至约20wt%。
45.如权利要求43的储库，其中所述储库的粘度为约100厘泊至约5000厘泊。
46.向有此需要的患者以约0.1mL至约100mL的给药体积通过真皮内、切口内、肌内、皮下、滴注或局部给药权利要求39、权利要求40或权利要求43所述的储库的方法，其中所述储库足以释放所述药物活性剂持续约至少一天的时间。
47.通过以约0.1mL至约100mL的给药体积引入权利要求39、权利要求40或权利要求43所述的储库治疗外科手术部位感染的方法，其中所述储库足以释放所述药物活性剂持续约至少一天的时间。
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