CN103179972A - 储存稳定的粘性磷脂贮库制剂在治疗伤口中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供防止和/或治疗伤口感染的方法，其包括向所述伤口引入澄清的贮库制剂，所述贮库制剂包含亲水性的水溶性药学活性剂、水、磷脂、油、pH调节剂和粘度改进剂，所述活性剂选自万古霉素、庆大霉素和它们的混合物，其中粘性贮库制剂中存在的水相对于所述贮库制剂的总重量为不大于约4重量%、不大于约2重量%、或不大于约0.5重量%的水。

Description

储存稳定的粘性磷脂贮库制剂在治疗伤口中的用途
相关申请的交叉引用
本申请请求2010年10月22日提交的美国临时申请61/405,715的权益。
背景技术
伤口(wound)是一种身体的损伤，例如来自暴力、事故或外科手术，其通常涉及膜的撕裂或破裂，并且通常损害底层组织和/或骨骼。Merriam-Webster’s Collegiate Dictionary,第11版.2004。
伤口的治疗取决于伤口的类型、成因、位置和深度、以及是否涉及皮肤外的其他组织。但是，通常治疗涉及清洁、用抗生素治疗、通过用纱布敷料垫将其覆盖以吸收液体而保护伤口，并防止进一步污染和/或封闭伤口以防止进一步污染。伤口封闭通常涉及使用缝合线、金属夹具、缝合钉(staples)和粘合条。
通常，由通过在伤口处施用抗生素之前去除任何外来物和死组织而进行足够的伤口清洁和/或清创来降低伤口感染的危险。
真空辅助的伤口封闭系统，即向伤口表面连续地或间断地施加负压的伤口封闭系统可用以去除伤口液体和死组织，以降低伤口中的细菌水平，改善创面中和组织周围的血液流动和/或将伤口边缘置于一起并刺激细胞生长。该真空辅助的伤口封闭系统描述于例如美国专利4,949,880、5,100,396、5,261,893、5,527,293、6,071,267、7,799,004和Gestring,NegativePressure Wound Therapy,最新,2010年5月，将其公开援引加入本文，随附其复印件。
贮库制剂是向病患身体中施用活性成分，例如抗生素用于全身或局部作用的方式。通常通过皮下或肌肉内注射或埋嵌入其他身体组织、血管或腔进行施用。贮库制剂还可在止血、缝针、包绷带或封闭之前施用于伤口。不同于可去除的贮库制剂，可生物降解的贮库制剂在预设的时间内，通常在包封的活性药学成分已被递送之后分解或降解。在其他构造中，可生物降解的可注射的贮库制剂与其逐步降解几乎同步地或呈函数关系地释放它的活性药学成分。某些可生物降解的递送的贮库制剂的关键益处在于直接向目的作用位点递送药物，给予当对比全身性水平时提高的局部药物浓度。
贮库制剂还可调节药物的递送以能够产生不同的释放状况(releaseprofiles)。释放状况可以是即释(突然释放)，其后为稳定态，可以是“零级”或匀速递送，可缓慢地升至稳定态，或可甚至提供延迟释放等。此外，贮库制剂具有在单次施用下使释放经过延长的时间期的益处。血液水平不被例如病患的依从性问题折衷。
贮库制剂可由颗粒体系构成，例如微球体基贮库制剂和纳米球体基贮库制剂，或还可由通常从可溶性基体形成物(聚合物、脂质、糖类)制成的可生物降解的凝胶、有机溶剂或水混溶性和不混溶性溶剂的混合物构成。
磷脂已被用以制备包含亲脂性药理活性剂的贮库制剂。磷脂可溶于油或有机溶剂，但不溶于水。为了形成贮库制剂，形成高浓度贮库制剂的磷脂通常是需要的。这可影响所得的贮库制剂的体积和粘度，并因此，当前可得的磷脂贮库制剂对于通过常规的针或注射器注射可能是非常困难的。描述磷脂基制剂的文献包括WO89/00077、WO02/32395、EP0282405和美国专利5,863,549、4,252,793、5,660,854、5,693,337和Wang等人,Lyophilization Of Water-In-Oil Emulsions To Prepare Phospholipid-BasedAnhydrous Reverse Micelles For Oral Peptide Delivery,39European Journal ofPharmaceutical Sciences,第373-79页(2010)。
万古霉素是用于预防和治疗因革兰氏阳性细菌造成的感染的糖肽抗生素。当β-内酰胺因药物过敏或耐药而不能使用时，万古霉素通常是用于因金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、β-溶血性链球菌、JK型棒状杆菌、草绿素链球菌或肠球菌造成的严重感染和心内膜炎的药物选择。当治疗耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌性的人工瓣膜心内膜炎和肠球菌性心内膜炎时，万古霉素可与其他抗生物组合。另外已将万古霉素用作对于因具有青霉素敏感性下降的菌株造成的肺炎球菌性脑膜炎的替代剂。万古霉素已被用于心脏外科手术和血管外科手术以防止术后感染。参见Rybak等人,Vancomycin Therapeutic Guidelines:A Summary of ConsensusRecommendations From The Infectious Diseases Society of America,TheAmerican Society Of Health-System Pharmacists,and The Society OfInfectious Disease Pharmacists,CID2009:49(1August),pg.325。
庆大霉素是用以治疗许多类型的细菌感染，特别是因革兰氏阴性细菌造成的感染的氨基糖苷类抗生素。它已被用于外科设备(surgical setting)，因为它对抗病原体，例如厌氧菌和肠球菌起作用。庆大霉素已被用于其他外科应用(例如整形外科设备)中，并且目前已被用于可生物降解的胶原植入物中。
万古霉素和庆大霉素以它们的当前可得和常用的盐形式，例如万古霉素盐酸盐和庆大霉素硫酸盐是非常亲水性的抗生素。这些抗生素，特别以它们的盐形式也难以配制成基于磷脂或其他高油相含量的制剂的可注射的贮库制剂，因为它们不易于溶解在磷脂或油中。
此外，通过进行一系列的稳定性试验，现已发现万古霉素和庆大霉素通过不同的机理降解。万古霉素通过水解失去其稳定性，而庆大霉素因氧化或加合物形成而降解。由此，包含所述活性物之一的制剂通常对这些条件敏感。此外，万古霉素和庆大霉素是热敏性的，并且不能通过使用热，例如压热器或γ-辐射来杀菌。
由此，配制包含万古霉素盐、庆大霉素盐或这两者与磷脂和油的贮库制剂提供许多实际挑战。其因素之一包括所述制剂不应具有高粘度的性质，这是由于所述制剂必须通过经杀菌膜的过滤而杀菌，杀菌膜例如是孔径为约0.22微米或更小的杀菌膜。依然还存在某些双歧的问题。例如，这些活性物还具有与磷脂的相容性问题，如粘度，这表明需要保持低磷脂含量。但是，对于凝聚和粘聚的凝胶形成的需求和恰当的释放特性提示正好相反。
由此，对于包含万古霉素、庆大霉素、它们的药学盐或它们的混合物的储存稳定的粘性的磷脂贮库制剂还存在未满足的需求，所述磷脂贮库制剂可通过皮下或肌肉内注射或通过注入或滴入伤口或其他身体组织、血管或腔进行施用，以治疗和/或防止伤口感染。
发明内容
本发明的一个方面提供用于制备包含亲水性的水溶性药学活性剂的贮库制剂的方法，其包括：(1)将亲水形式的万古霉素、庆大霉素或它们的混合物溶于水中；(2)形成包含磷脂、油和包含万古霉素、庆大霉素或它们的混合物的水溶液的水包油乳液(“乳液”)；(3)使用高压匀化器，例如MICROFLUIDIZER，将所述乳液匀化以得到“单相乳液(monophasicsolution)”；(4)通过按需调节pH确保所述乳液的pH和/或所述单相乳液的pH在约3-约6之间，在约3-约5的范围、或在约3-约4的范围；(5)将经pH调节的溶液冻干；(6)以足以得到理想粘度的量加入粘度改进剂；(7)预过滤粘度改进的溶液而得到澄清溶液；(8)从所述澄清溶液中去除一些量的粘度改进剂，以得到包含相对于所述贮库制剂的总重量为约5.5重量%-约7.5重量%的所述粘度改进剂的贮库制剂；和(9)将所述贮库制剂杀菌而不加热所述贮库制剂。在另一个实施方案中，预过滤和去除所述粘度改进剂是任选步骤。可使用任何形式的万古霉素和/或庆大霉素，其可以是亲水性的或变为亲水性的。在一些实施方案中，所述药学活性剂是万古霉素或庆大霉素的药学可接受的盐。在一些实施方案中，所述药学活性剂是万古霉素和庆大霉素的药学可接受的盐的混合物。还可提及包含亲水形式的万古霉素、庆大霉素或它们的混合物的贮库制剂，其无论通过本方法或通过一些其他方法制得。
在一个实施方案中，所述方法还包括将粘性的贮库制剂无菌地充入注射器、小瓶或任何其他能够储存和/或向治疗位点或伤口递送所述贮库制剂的合适装置的步骤。
根据本发明的另一方面，将稳定剂任选地与所述药学可接受成分一起溶于水中。稳定剂的实例包括但不限于EDTA二钠、甘氨酸、L-组氨酸、柠檬酸、甲硫氨酸、抗坏血酸、L-半胱氨酸、α-生育酚及它们的混合物。在本发明的另一方面，所述贮库制剂不包含稳定剂。
在另一个实施方案中，实施匀化乳液的步骤，其产生初乳液，其中脂质/油不连续相的平均粒径为小于约200nm，小于约100nm、或小于约80nm。
相信脂质液滴的平均直径的下降减少所得的单相溶液的粘度(但不限于此)，使得能够通过过滤器杀菌，而不是通过基于加热的杀菌系统，例如通过压热器或γ-辐射杀菌，其可影响万古霉素和/或庆大霉素的稳定性。
在匀化步骤之前，乳液一般是白色、不透明、稠厚的酸奶状块体。在匀化后，所述的单相溶液一般是澄清的、半透明的，并且粘度和流动性质是如水一样。
尽管本发明不限于任何操作理论，但相信非常亲水性的形式的万古霉素、庆大霉素或它们的混合物可与磷脂配制而形成本文定义的单相溶液，其产生具有理想性质的储存稳定的粘性的贮库制剂。相信除了可能涉及的其他因素之外，在匀化过程中提供的非常小的脂质液滴可有助于所产生的贮库制剂的最终性质。
根据本发明的另一个实施方案，单相溶液的pH为约3-约6，在本发明的其他实施方案中为约3-约5的范围、或约3-约4的范围。
根据本发明的另一个实施方案，粘性的贮库制剂(最终产物)的pH为约3-约6、约3-约5的范围、或约3-约4的范围。
本发明的另一方面提供包含至少一种亲水性的水溶性药学活性剂、水、磷脂、以及选自油、pH调节剂和粘度改进剂中的一种或多种的贮库制剂，所述药学活性剂选自万古霉素、庆大霉素的药学可接受的盐或它们的组合，其中所述贮库制剂中存在的水相对于所述贮库制剂的总重量不大于约4重量%、不大于约2重量%、不大于至少1重量%、或不大于约0.5重量%的水。在另一个实施方案中，所述贮库制剂是可注射的(syringeable)。
在本发明的一个实施方案中，所述贮库制剂包含万古霉素和庆大霉素中的一种或两种的亲水性形式。在另一个实施方案中，所述贮库制剂包含万古霉素和庆大霉素中的一种或两种的药学盐。在另一个实施方案中，所述贮库制剂包含万古霉素或庆大霉素的药学可接受的盐。在另一个实施方案中，所述贮库制剂包含万古霉素或庆大霉素的药学盐。
在一个实施方案中，根据本发明的贮库制剂是“澄清的”。这提供能够看见夹带的空气、外来物等以防止不期待地将它们引入身体的益处。有意思地是，还已发现当万古霉素和庆大霉素的药学可接受盐存在于所述贮库制剂中时，本发明的贮库制剂比当贮库制剂仅包含万古霉素或庆大霉素的药学可接受的盐时更澄清。在所述贮库制剂中存在万古霉素和庆大霉素的药学可接受的盐的该实施方案中，该贮库制剂的澄清度为本文定义的“超澄清”。在贮库制剂仅包含万古霉素或庆大霉素的药学可接受的盐，该贮库制剂的澄清度为本文定义的“半透明”或“澄清”。
在另一个实施方案中，粘度改进剂是乙醇、其中所述贮库制剂中存在的乙醇的量为相对于所述组合物总重的约3重量%-约25.0重量%、约4重量%-约10重量%、或约5重量%-约6.5重量%。
在另一个实施方案中，在所述贮库制剂中存在的磷脂的量为所述组合物的总重量的约5重量%-约95重量%、约25重量%-约75重量%、或约35重量%-约60重量%。
根据本发明的另一个实施方案，所述贮库制剂中存在的油的量为所述组合物总重量的约5重量%-约95重量%、约25重量%-约75重量%、或约35重量%-约60重量%。
根据本发明的另一个实施方案，当根据使用500ml的去离子水作为介质的USP方法I测试时，不大于约80%、不大于约50%、或不大于约20%的万古霉素和/或庆大霉素在2小时释放。
根据本发明的另一个实施方案，所述贮库制剂还包含稳定剂以改善万古霉素、庆大霉素或这两者的稳定性。稳定剂的实例包括但不限于EDTA(乙二胺四乙酸)、依地酸钠、甘氨酸、L-组氨酸、柠檬酸、甲硫氨酸、抗坏血酸、L-半胱氨酸、α-生育酚及它们的混合物。根据本发明的另一个实施方案，所述粘性的贮库制剂不包含稳定剂。在另一个实施方案中，若存在，所使用的稳定剂的量不会不利地影响所述贮库制剂中各活性物，即万古霉素或庆大霉素的稳定性。
在本发明的另一方面，在涂布器、注射器、小瓶或任何其他能够储存和/或向治疗位点、贮库制剂位点或伤口递送所述贮库制剂的装置中提供粘性的贮库制剂。
本发明的另一方面是通过皮内、肌肉内、皮下、滴注或局部地施用包含万古霉素、庆大霉素或它们的混合物的药学可接受的盐、水、磷脂、油、pH调节剂和粘度改进剂的本发明的粘性的贮库制剂的方法。
本发明的另一方面是通过引入本发明的贮库制剂防止和/或治疗术后感染的方法。
本发明的另一方面是通过向伤口引入本发明的贮库制剂而防止和/或治疗伤口感染的方法。在本发明的一个实施方案中，伤口选自外科手术伤口、整形伤口、创伤性伤口、战伤和它们的任何组合。
根据本发明的一个方面，外科手术伤口包括但不限于被尖锐的器械整齐切割的割伤。
在本发明的另一方面中，整形伤口包括但不限于对肌肉骨骼系统、包括骨盆、脊椎和相关结构的肢体及它们的任意组合的损伤。
在本发明的另一方面中，创伤性伤口包括但不限于头、颜面、胸、腹、肢体(包括骨盆)和/或外表(external)的开放性伤口和/或具有撕裂和存在外来物和/或死组织碎片的不规则边缘的损伤，例如裂伤、擦伤、刺伤、穿刺伤及它们的任意组合。
在本发明的另一方面，战伤包括但不限于因爆炸装置和/或武器遭受的损伤、枪伤、上述创伤性伤口的任一种、及它们的任意组合。
附图说明
图1是根据本发明的一个方面制备本发明组合物的方法的一个实施方案的流程图。
图2显示在压热器处理后的实施例1的制剂中的万古霉素和庆大霉素的检测回收率。
图3是使用USP方法I的实施例6的制剂中的万古霉素和庆大霉素的体外释放状况。
图4表明兔体内的实施例1的制剂中的万古霉素的血浆浓度。
图5表明兔体内的实施例1的制剂中的万古霉素的组织浓度。
图6表明兔体内的实施例1的制剂中的庆大霉素的血浆浓度。
图7表明兔体内的实施例1的制剂中的庆大霉素的组织浓度。
图8表明在单次SC伤口滴注实施例6的制剂之后兔体内的平均万古霉素血浆浓度。
图9表明兔体内的实施例6的制剂中的庆大霉素的平均总血浆浓度。
具体实施方式
以下将更详细地描述本发明。
虽然权利要求总结了说明书，特别指出并明确地要求本发明的权利，但相信本发明将从以下的描述中被更好地理解。除非另有说明，本文使用的所有百分比和比率基于总组合物的重量，并且所有测试在25°C下和常压下进行。除非另有详述，所有的温度是摄氏度。本发明可包含(开放式的)或基本上由本发明的组合以及其他本文所述的成分或要素构成。如本文所使用的，“包含”表示所述要素或它们在结构或功能上的等同物、以及未述及的任何其他的一个或多个要素。除非上下文另有说明，术语“具有”、“包括”和“含有”也应理解为开放式的。如本文所使用的，“基本上由……构成”表示本发明可包括除了权利要求中所述的那些成分之外的成分，但仅为额外的成分不会实质上改变本发明的基本的性质和新颖的性质。通常，这样的添加剂可完全不存在或仅以痕量存在。但是，它可包括至多约10重量%的可实质上改变本发明的基本性质和新颖性质的材料，只要维持混合物的实用性(与实用程度相对)。本文所述的所有范围包括端值，其包括述及两个值“之间”的范围。术语例如“约”、“通常”、“基本上”等应理解为修饰术语或值，使得它不是绝对的。这些术语将通过情况限定，并且它们修饰的术语是本领域技术人员所理解的。这至少包括用于测试一个值的某技术的预期的试验误差、技术误差和仪器误差的程度。
应注意，虽然说明书和权利要求可涉及最终产物，例如贮库制剂或例如包含中间态的pH的本发明的其他剂型，但是可能难以区别满足该描述的最终剂型。但是如果在最终制备之前的所用材料满足该描述，则可满足该描述。相似地，向例如乳液引入的成分的量，如果按重量描述，在一些其他的制备阶段，例如在最终的贮库制剂中可相对于产物重量而改变，其可或多或少地称重。如果那些重量百分比在制备的任何步骤和/或在任何中间体中是正确的，则其是充分的。事实上，对于不能从剂型直接确认的最终产品的任何性质或特征，如果其性质存在于恰好在最终制备步骤之前述及的组分中，则其是充分的。
本文使用的术语“乳液”是两个不混溶的液相的体系。两相中的一个(内相、不连续相或分散相)在第二相(外相或连续相)中以液滴/小球分布。如本文所使用的，乳液包括水包油(O/W)乳液，其中通常称为油的极性较弱的液体在内相中；和油包水(W/O)乳液，其中水性或其他相对极性的液体在内相中。
术语“单相溶液”和“纳米乳液”在本文中可互换使用。应注意，在“单相溶液”中的术语“溶液”不表示它是两种或更多种物质的均匀混合物，而表示它是使用高压匀化器，例如MICROFLUIDIZER的匀化步骤的最终产物。
术语“单相的”、“单相”或“似一个相的”用以表示使用由Heraeus,ModelBiofuge Fresco制造的离心机，在1g样品量中，在25℃下，甚至在6000g离心10分钟之后，所得产物将维持一个相而无相分离或析出。
本文所使用的术语“粘性的”表示组合物的粘度为约1厘泊-约5000厘泊、约10厘泊-约2000厘泊、或100厘泊-1500厘泊。
本文所使用的术语“可注射的”表示组合物可使用注射器或导管施用，或从小瓶将组合物取入注射器。但是，它不表示本发明组合物必须实际上在注射器中，或使用注射器施用，除非具体描述或上下文暗示该含义。
术语“半透明的”和“澄清的”在本文可互换使用以表示本发明组合物不是混浊或不透明的，并且它不含可见的悬浮颗粒。它还应不含气泡。此外，半透明表示所述贮库制剂不含可见的悬浮颗粒，并且还应是不含气泡的。此外，“半透明的”或“澄清的”还表示本发明的贮库制剂当通过例如Pharmacia,Ultrospec III型制造的UV-可见光度计测试时，在800nm(T800)下，在1cm光程的石英池和乙醇作为空白下具有大于约90%的透光率。
对于“混浊的”或“不透明的”，其表示贮库制剂的T800值小于约90%。
对于“超透明的”，其表示贮库制剂的T800值大于约92%或95%。
本文中使用的术语“稳定的”表示(1)制剂在25℃下保持澄清至少1年，或(2)当制剂暴露于40℃一周时，制剂保持透明，并在离心之后不分离或析出。
术语“凝胶”和“贮库制剂”在本文中可互换使用。
本发明的一个方面提供包含亲水性的水溶性药学活性剂、水、磷脂、油、pH调节剂和粘度改进剂的粘性的贮库制剂，所述药学活性剂选自万古霉素、庆大霉素、它们的药学可接受的盐，其中在所述粘性的贮库制剂中存在的水为相对于所述贮库制剂的总重量不大于约4重量%、不大于约2重量%、或不大于约0.5重量%的水。
根据本发明的另一方面，所述粘性的贮库制剂任选地包含稳定剂以改进万古霉素、庆大霉素或这两者的稳定性。在本发明的另一方面，该粘性的贮库制剂在注射器、小瓶或任何其他能够向治疗位点、贮库制剂位点或伤口递送所述贮库制剂的装置中提供。
药学活性成分
根据本发明的药学活性成分是亲水形式的万古霉素、庆大霉素或它们的混合物。这可以是万古霉素和庆大霉素的例如游离碱、它们的盐和溶剂化物的形式，其如同它们已知的盐中的一些是亲水性的。这还包括本身不亲水的形式，例如游离碱，但在通过例如络合配制贮库制剂之前、之中或之后使其变为亲水性的。在一个实施方案中，根据本发明的药学活性成分是万古霉素盐酸盐、庆大霉素硫酸盐或它们的混合物。在另一个实施方案中，根据本发明的药学活性成分是万古霉素盐酸盐或庆大霉素硫酸盐。
药学可接受的盐的实例包括但不限于可与万古霉素或庆大霉素可形成盐的任何酸，例如乙酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、甲酸、乳酸、琥珀酸、硫酸。
可存在于粘性的贮库制剂中的药学可接受的活性成分的量可随着一些参数，包括总意图剂量的大小、施用持续时间、贮库制剂的尺寸、以及将其施用的地点和方式、待施用的活性物类型、施用模式(例如连续、延迟等)等而变化。但通常，药学可接受的成分的总量可以为相对于粘性的贮库制剂的总重量的约0.001重量%-约50重量%、约0.01重量%-约10重量%、或约0.1重量%-约5重量%。
油
根据本发明的油可以例如是天然油，例如植物油、动物油、维生素E、维生素E的酯等和/或合成的或半合成的油、或它们的混合物。
植物油是指源自植物种子或果仁的油。植物油的实例包括但不限于杏仁油、琉璃苣油、黑加仑子油、蓖麻油、红花油、大豆油、芝麻油、棉籽油、葡萄籽油、葵花油、芥花籽油、椰油、棕榈油、橙油、玉米油、橄榄油等。
动物油是指源自动物来源的甘油三酯的油。动物油的实例可以是鱼油或来自其他来源，例如牛油、猪油等。
合成的或半合成的油的实例包括但不限于甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，其酸组分是C6-C20的饱和和/或不饱和的脂肪酸、
Figure BDA00003082378800111
(各种等级的丙二醇酯，例如二癸酸丙二醇酯和甘油酯，例如三辛酸/癸酸甘油酯)；(辛酸/癸酸三甘油酯；或辛酸/癸酸/亚油酸三甘油酯；或辛酸/癸酸/琥珀酸三甘油酯或辛酸/癸酸的丙二醇二酯及与其它物剂的混合物；
Figure BDA00003082378800113
(可得自不同等级，例如Capmul MCM)。它主要是甘油和丙二醇的单酯和二酯，例如单油酸甘油酯和单辛酸丙二醇酯。另一等级由聚乙二醇单硬脂酸甘油酯构成。在一个实施方案中，根据本发明使用的油是芝麻油。
可存在于粘性的贮库制剂中的油的量可以为相对于粘性的贮库制剂的总重量的约5重量%-约95重量%、约25重量%-约75重量%、或约35%-约60%。
在某些实施方案中，在粘性的贮库制剂中的磷脂比率，基于重量，可以在约20:1-约1:20、约3:1-约1:3、或约1:2-约1:1的范围中。
磷脂
根据本发明的磷脂是指包含一个或多个磷酸酯基的磷脂分子，其包括衍生自甘油(磷酸甘油、甘油磷脂)或神经鞘氨醇(神经鞘酯)。
在一些实施方案中，磷脂是甘油三酯衍生物，其中一个脂肪酸已被磷酸酯基和几个含氮分子中的一个取代。脂肪酸链是疏水性的，并且磷酸酯和氨基上的电荷使得分子部分亲水。其产生两亲性的分子。
根据美国药典(USP)，卵磷脂是描述丙酮不溶性磷脂的复杂混合物的非专有的名称，其主要包含磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇与各种量的其他物质，例如甘油三酯、脂肪酸和糖类的组合。卵磷脂的组成和由此而来的其物理性质取决于卵磷脂的来源和磷脂组成，例如磷脂酰胆碱的含量等而变化。
根据本发明的一个实施方案，本文中使用的卵磷脂是药物级的源自鸡蛋或大豆的卵磷脂，其已被用于非肠胃的产品，并且基本上不是刺激性的、过敏性的、发炎性的物剂或可造成其他不利的生物反应的物剂。
根据本发明的实践，用于制备粘性的贮库制剂的磷脂的选择根据磷脂的以下性能而确定：(1)与选自万古霉素、庆大霉素的药学可接受的盐及它们的混合物的亲水性的水溶性药学活性剂化学相容，(2)在制备过程中和储存过程中形成单相溶液并保持小液滴尺寸，和(3)提供理想的贮库制剂，并提供药学活性剂的理想释放。
磷脂的实例包括但不限于鞘氨醇形式的磷脂及衍生物(得自大豆、鸡蛋、脑和牛奶)、神经节苷脂和植物鞘氨醇及衍生物(得自酵母)。
磷脂还可以是合成的，并且常见的合成性磷脂的实例包括但不限于二甘油类，例如1,2-二月桂酰基-sn-甘油(DLG)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油(DMG)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油(DPG)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油(DSG);磷脂酸类，例如1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷脂酸的钠盐(DMPA,Na)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酸的钠盐(DPPA,Na)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酸的钠盐(DSPA,Na)；磷酸胆碱类，例如1,2-二癸酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DDPC)、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLPC)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLOPC)、1,2-二芥酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DEPC)、1,2-二(二十烷五酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱(EPA-PC)、1,2-二(二十二烷六酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DHA-PC)、1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(MPPC)、1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(MSPC)、1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(PMPC)、1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(PSPC)、1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(SMPC)、1-硬脂酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(SPPC)、1-肉豆蔻酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(MOPC)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1-硬脂酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)；磷酸乙醇胺类，例如氢化大豆磷酸乙醇胺(HSPE)、未氢化的鸡蛋磷酸乙醇胺(EPE)、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DLPE)；1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)；1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)；1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)；1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)；1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DLoPE)；1,2-二芥酸基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DEPE)、1,2-棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(POPE)；磷酸甘油类，例如氢化的大豆磷脂酰甘油的钠盐(HSPG,Na)、未氢化的卵磷脂酰甘油的钠盐(EPG,Na)、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油的钠盐(DLPG,Na)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油的钠盐(DMPG,Na)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-sn-1-甘油的铵盐(DMP-sn-1-G,NH4)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油的钠盐(DPPG,Na)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油的钠盐(DSPG,Na)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸-sn-1-甘油的钠盐(DSP-sn-1G,Na)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油的钠盐(DOPG,Na)、1,2-二芥酸基-sn-甘油-3-磷酸甘油的钠盐(DEPG,Na)、1,2-棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油的钠盐(POPG,Na)；磷脂酰丝氨酸类，例如1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸的钠盐(DMPS,Na)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸的钠盐(DPPS,Na)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸的钠盐(DSPS,Na)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸的钠盐(DOPS,Na)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸的钠盐(POPS,Na)；混合的链的磷脂，例如1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油的钠盐(POPG,Na)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油的铵盐(POPG,NH4)；溶血磷脂类，例如1-肉豆蔻酰基-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸胆碱(S-溶血-PC)、1-棕榈酰基-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸胆碱(P-溶血-PC)、1-硬脂酰基-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸胆碱(S-溶血-PC)；和乙二醇化的磷脂，例如N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DPPE、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的钠盐、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DSPE、1-2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的钠盐、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DPPE、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的钠盐、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇750)-MPEG-750-DSPE、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的钠盐、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DSPE、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的钠盐。
可存在于粘性的贮库制剂的磷脂的量可随着一些参数，包括总意图剂量的大小、施用持续时间、贮库制剂的尺寸、以及将其施用的地点和方式、待施用的活性物类型、施用模式(例如连续、延迟等)等变化。但是，通常，可存在于粘性的贮库制剂中的磷脂的量可以为相对于组合物总重量的约5%-约95%、或相对于组合物总重量的约35%-约60%。
水
根据本发明可使用的水包括但不限于蒸馏水和去离子水，或任何其他的能够溶解亲水性的水溶性万古霉素和/或庆大霉素，并能够在冻干步骤过程中升华/蒸发的液体。
为了使用高压匀化器，例如MICROFLUIDIZER制备单相溶液，水包油乳液必须包含相对于水包油乳液的总重量的约10%-约80%的水、约30%-约80%的水、或约60%-80%的水，以便具有在匀化器，例如MICROFLUIDIZER中加工的理想流动性质。
但是，一旦得到单相溶液，大部分的水可通过例如冻干、升华和/或蒸发而去除。
万古霉素因水解而降解，并且最终的粘性的贮库制剂中的残余水量影响万古霉素的长期稳定性。当万古霉素析出时，粘性的贮库制剂从半透明的变为混浊的，或分离成如本文的实施例2中所示的两相。
由此，根据本发明，残余水的量必须保持在相对于粘性的澄清的贮库制剂的总重量的低于约4重量%、低于约2重量%、或低于约0.5重量%的水，以便在储存中保持万古霉素稳定。
pH调节剂
根据本发明的pH调节剂是任何无毒的酸、碱或盐。pH调节剂的实例包括但不限于盐酸、乙酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、赖氨酸、精氨酸等。
如上所述，庆大霉素因氧化或加合物形成而降解。如以下的实施例4中所示，pH影响庆大霉素的稳定性，并且当庆大霉素析出时，粘性的贮库制剂从半透明变为混浊。
由此，粘性的贮库制剂的pH可以为约3-约6、约3-约5的范围、或约3-约4的范围。
稳定剂
根据本发明的稳定剂是减少金属离子对于氧化、水解或其它降解反应的催化作用和/或提高亲水性的水溶性药学活性剂的稳定性的材料。该稳定剂的实例包括但不限于EDTA(乙二胺四乙酸)、依地酸钠、甘氨酸、L-组氨酸、柠檬酸、甲硫氨酸、抗坏血酸、L-半胱氨酸、α-生育酚及它们的混合物。在某些的实施方案中，所述粘性的贮库制剂中存在的稳定剂的量为相对于所述组合物的总重量的约0.001%-约5.0%，或相对于所述组合物的总重量的约0.01%-约1.0%。在另一个实施方案中，所述粘性的贮库制剂不包含稳定剂。
粘度改进剂
根据本发明的粘度改进剂是能够溶解冻干、升华和/或蒸发之后形成的干性糊料的水性或非水性(除了含有污染性水平的水)的液体。
粘度改进剂的实例包括但不限于乙醇、异丙醇及它们的混合物。在一个实施方案中，粘度改进剂基本上是非水性的。在另一个实施方案中，粘度改进剂是乙醇。
向干性糊料中加入粘度改进剂，直至干性糊料完全溶于该物剂中。所得的粘度改进的溶液还可变为“混浊”。在一个实施方案中，粘度改进剂和干性糊料在约10℃-80℃，或在约50℃-约70℃的范围，或在约25℃-60℃的范围。
向干性糊料中加入粘度改进剂，直至粘度改进剂的量为相对于所得溶液的总重量的约10重量%、20重量%、25重量%、或30重量%。所得溶液的粘度可以为约10-约200厘泊、15-100厘泊、或约20厘泊-约50厘泊。
粘度可通过使用SP-40转子的Brookfield数字程控流变仪或任何其他类似的流变仪测试。更具体地，流变仪的初始RPM可以为0.1-1.0，然后以每30秒0.1RMP的速率降低RPM至0.1。粘度测试可在约30℃的环境温度下，在0.8RMP下记录。
随后，可去除一些量的用于溶剂干性糊料的粘度改进剂。可进行粘度改进剂的去除，直至所述粘性的贮库制剂中可存在的粘度改进剂的残余量为相对于所述粘性的贮库制剂的总重量的约1%-约20%、约2%-约18%、或约5.0%-约6.5%。如果过干，可按需再加入粘度改进剂。
所得的本发明的粘性的贮库制剂的粘度为约1厘泊-约5000厘泊、约10厘泊-约2000厘泊、或100厘泊-1500厘泊。
方法描述
如图1所示，本发明的一个方面提供用于制备包含亲水性的水溶性药学活性剂的粘性的贮库制剂的方法，所述药学活性剂选自万古霉素、庆大霉素及它们的混合物，所述方法包括：(1)将万古霉素、庆大霉素或它们的混合物溶于水中而形成水溶液；(2)形成包含磷脂、油和包含万古霉素、庆大霉素或它们的混合物的水溶液的乳液；(3)使用高压匀化器，例如MICROFLUIDIZER，将所述乳液匀化以得到单相乳液；(4)通过按需调节pH确保所述乳液的pH和/或所述单相乳液的pH在约3-约6之间、在约3-约5的范围、或在约3-约4的范围；(5)冻干单相乳液以形成干性糊料；(6)以足以得到理想粘度的量加入粘度改进剂；(7)预过滤粘度改进的溶液以得到澄清溶液；(8)从所述澄清溶液中去除一些量的粘度改进剂以得到相对于所述贮库制剂的总重量的约1重量%-约20重量%、约2重量%-约18重量%、或约5.5重量%-约7.5重量%的所述粘度改进剂的贮库制剂；和(9)将所述贮库制剂杀菌而不加热。在另一个实施方案中，预过滤和去除所述粘度改进剂是任选步骤。在另一些实施方案中，所述药学活性剂是亲水形式的万古霉素或庆大霉素、它们的药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物和/或它们的混合物。
万古霉素和/或庆大霉素的盐溶于水中
首先，将万古霉素盐酸盐、庆大霉素硫酸盐或这两者溶于水中而形成水溶液。
水中的万古霉素盐酸盐的初始药物浓度为约1mg/ml-约50mg/ml、或约20mg/ml-约30mg/ml，并且水中的庆大霉素硫酸盐的初始药物浓度为约1mg/ml-约75mg/ml、或约10mg/ml-约30mg/ml。
形成水包油乳液
然后将万古霉素和/或庆大霉素的药学可接受的盐的水溶液、磷脂、油、任选存在的pH调节剂和任选存在的稳定剂混合而形成水包油乳液。
匀化形成单相溶液
随后，所述乳液可使用高剪切混合器和/或高压匀化器，例如MICROFLUIDIZER匀化以将初始乳液的脂质尺寸降低至小于200nm、小于100nm、或小于80nm的平均直径而形成单相溶液。
为了制得该单相溶液，水包油乳液有利地包含相对于所述水包油乳液的总重量的约10%-约80%的水、约30%-约80%的水、或约60%-80%的水，以便具有将在匀化器，例如MICROFLUIDIZER中加工的理想流体性质。
调节pH
pH可通过在匀化步骤之前和/或之后加入pH调节剂调节，使得组合物的pH为约3-约6、约3-约5的范围、或约3-约4的范围。
在另一个实施方案中，该步骤通过向乳液中加入适量的pH调节剂，然后通过高剪切混合约1分钟实施。然后，在匀化步骤之后，检查组合物的pH，并可按需再次调节。
冻干、升华或蒸发
通过去除水，庆大霉素和/或万古霉素的药学可接受的盐变为均匀分散在磷脂/油载体中。然后通过冻干、升华和/或蒸发从单相溶液去除水，使得所得干性糊料或最终的可注射的澄清贮库制剂中的残余水量相对于所述干性糊料或粘性的澄清贮库制剂的总重量低于约4重量%、低于约2重量%、或低于约0.5重量%。在另一个实施方案中，使用盘式冻干机冷冻干燥乳液。
加入粘度改进剂
向干性糊料中加入粘度改进剂，直至干性糊料完全溶解，并形成混浊溶液。可向干性糊料中加入粘度改进剂，直至粘度改进剂的量为相对于所述混浊溶液总重量的约75重量%、约50重量%、约30重量%或约25重量%。在一个实施方案中，粘度改进剂和干性糊料可在约10℃-80℃、或约25℃-60℃的温度下混合。
预过滤
然后使用例如0.65微米的过滤器过滤混浊溶液而形成澄清溶液。通过预过滤步骤去除的混浊组分由少部分的万古霉素(约2%的目标测试物)和庆大霉素(3-4%的目标测试物)构成。该损失可通过调节至初始负载或减少测试目标物弥补。这是任选步骤，并且对于本发明的某些实施方案是不需要的。
粘度改进剂的去除
随后，去除加入为了溶解干性糊料的粘度改进剂。可进行粘度改进剂的去除，直至所述粘性的贮库制剂中可存在的粘度改进剂的残余量为相对于所述粘性的贮库制剂的总重量的约1%-约50%、约2%-约18%、或约5.0%-约6.5%。
如果过干，可按需再加入粘度改进剂。粘度改进剂的去除可使用旋转蒸发器或通过用氮气或空气吹扫而进行。可使用热重分析(TGA)检测从澄清溶液去除而形成粘性的贮库制剂的粘度改进剂的量。
所得的本发明的粘性的贮库制剂的粘度为约1厘泊-约5000厘泊、约10厘泊-约2000厘泊、或100厘泊-1500厘泊。粘度测试可使用任何常规方法，包括使用具有SP-40号转子、型号DV-III的Brookfield数字程控流变仪实施。这是任选步骤，并且对于本发明的某些实施方案是不需要的。
杀菌过滤
随后粘性的贮库制剂杀菌通过经由杀菌膜，例如约0.22微米或更小的孔的膜来过滤。
本发明的另一方面是通过皮内、肌肉内、皮下、滴注或局部地施用包含万古霉素、庆大霉素或它们的混合物的药学可接受的盐、水、磷脂、油、pH调节剂和粘度改进剂的粘性的贮库制剂的方法。
伤口感染的治疗和/或预防
本发明的一个方面是通过向伤口施用本发明的贮库制剂预防和/或治疗伤口感染的方法。在另一个实施方案中，提供给通过向伤口递送本发明的贮库制剂而使局部组织不能维持病原性微生物的方法。
伤口包括但不限于慢性伤口、极性伤口、外科伤口、整形外科伤口、创伤性伤口、战伤及它们的任意组合。
整形外科伤口包括但不限于肌肉骨骼系统的损伤、包括骨盆、脊柱和相关结构的肢体及它们的任意组合。
战伤包括但不限于头、颜面、胸、腹、肢体(包括骨盆)和/或外表的开放性伤口和/或具有撕裂和存在外来物和/或死组织碎片的不规则边缘的损伤，例如裂伤、擦伤、刺伤、穿刺伤及它们的任意组合。
战伤包括但不限于因爆炸装置和/或武器遭受的损伤、枪伤、上述创伤性伤口的任一种、及它们的任意组合。
在本发明的另一方面，所述方法还包括清洁伤口以基本上去除外来物和/或死组织；和封闭伤口的步骤。
在本发明的一个实施方案中，封闭伤口的步骤使用缝合线、金属夹具、缝合钉和粘合条实施。
在本发明的另一个实施方案中，所述方法包括将本发明的贮库制剂向伤口施用，并向伤口使用真空辅助伤口封闭系统。
在本发明的另一个实施方案中，所述方法包括清洁伤口以基本上去除外来物和/或死组织；向伤口使用真空辅助伤口封闭系统；向伤口引入本发明的贮库制剂和封闭伤口的步骤。
本发明还涉及使用本发明的贮库制剂封闭伤口的方法。所述方法包括在使用缝合线、金属夹具、缝合钉、敷料、绷带和/或粘合条/带封闭伤口之前、之中或之后施用本发明的贮库制剂的步骤。
实施例
实施例1：根据本发明的制剂和制备制剂的方法
表1：根据本发明的制剂成分列表
组分 w/w%
庆大霉素硫酸盐 等同于“USP庆大霉素检测”值中的0.36%
万古霉素盐酸盐 等同于“USP万古霉素检测”值中的0.24%
大豆卵磷脂(PL90G) 53.3
L-组氨酸 0.1
乙醇 6.0
芝麻油 40.0
总计 100%
如下配制100g本发明的制剂：首先，将0.36g的庆大霉素硫酸盐、0.24g的万古霉素盐酸盐、53.3g的PL90G、40g的芝麻油和0.1g的L-组氨酸加入500mL烧杯中。然后向其中加入注射用水(WFI)(mL)，并通过高剪切混合器，在5000RPM下匀化混合物15min。将所得单相溶液冻干以将水去除至低于0.2%的残余水分而得到干性糊料。将该干性糊料与水和/或乙醇混合以形成制剂，并用于如下给出的实施例2-实施例5的多项研究。
实施例2：含水量对实施例1的制剂外观的影响
将不同量的水(1.1重量%-4.1重量%)和乙醇(6重量%)加入实施例1的干性糊料中以制备多个实施例1的制剂样品。通过BeadBeater混合器良好地混合样品，离心以去除空气泡，然后观察初始外观(“初始样品”)。此外，将样品通过0.45μm的过滤器，并将滤液在2-8°C下储存，以进一步观察外观(“过滤样品”)。表2显示了含水量对于制剂外观的作用。发现含水量显著地影响制剂的外观。
表2：含水量对实施例1制剂的外观的影响
Figure BDA00003082378800211
实施例3：含水量对庆大霉素和万古霉素的稳定性的影响
残余含水量对实施例1制剂的庆大霉素和万古霉素的稳定性的影响由60min的压热器处理来评价。如下表3中汇总的，发现万古霉素在较高的残余含水量下的回收率或纯度的稳定性下降。在相同范围没有观察到水对于庆大霉素的稳定性的显著影响。
表3：
含水量对于庆大霉素和万古霉素的稳定性的影响
Figure BDA00003082378800212
*pH5.7
实施例4：实施例1的制剂中庆大霉素和万古霉素的pH-稳定性和pH-溶解度状况
将实施例1的经pH调节的制剂(不加入水)置于2-8℃下以检查外观(参见下表4)。
表4：pH对实施例1制剂的外观的影响
通过在60分钟的压热处理下加热样品产生pH-稳定性状况(参见下表5)。
表5：pH对实施例1制剂的稳定性的影响
Figure BDA00003082378800222
其结果表明：
(1)pH影响实施例1制剂的外观。该制剂pH3.2下澄清；
(2)pH影响制剂中庆大霉素的稳定性。低pH(例如pH3-4)对于庆大霉素的稳定性是优选的；并且
(3)pH不显著影响万古霉素的稳定性。
实施例5：实施例1的制剂中的庆大霉素在pH3.0-5.5之间的pH稳定性状况。
制备在3.0-5.5的三个不同的pH水平下的实施例1的制剂样品(不加入水)。此外，还测试L-组氨酸对实施例1制剂的稳定性的影响，将包含L-组氨酸的制剂与不包含L-组氨酸的制剂进行对比。以如实施例3中给出的相同方法评价庆大霉素和万古霉素的稳定性。发现：
(1)制剂中庆大霉素的稳定性是pH-依赖性的(庆大霉素优选低pH(例如pH3-4))；
(2)制剂中万古霉素的稳定性在所研究的pH范围中对pH-敏感性较弱；
(3)L-组氨酸提高所研究的pH范围中的庆大霉素的稳定性；并且
(4)L-组氨酸降低所研究的pH范围中的万古霉素的稳定性。
图2显示了压热处理之后的检测回收率。
实施例6：根据本发明的另一制剂和制备制剂的方法
表6：
根据本发明的另一制剂的成分列表
组分 w/w%
庆大霉素硫酸盐 等同于“USP庆大霉素检测”值的1.675%
万古霉素盐酸盐 等同于“USP万古霉素检测”值的1.876%
大豆卵磷脂(PL90G) 50.0
乙醇 6.0
芝麻油 加至100
1N HCl pH 3.3
按照以下步骤的多步骤方法制备包含低于0.5重量%的残余水，pH为3.3的澄清黄色无菌粘性的贮库制剂(批次量：1500g)：(1)乳化；(2)微流化/匀化；(3)冻干；(4)乙醇稀释；(5)预过滤；(6)乙醇去除；和(7)过滤。所有以上列出的成分的简单混合不能形成本发明的制剂，由于它形不成澄清的贮库制剂。
每一步上述步骤中的详细过程如下：首先，将水加入庆大霉素硫酸盐、万古霉素盐酸盐以能够完全溶解庆大霉素硫酸盐和万古霉素盐酸盐。然后，加入磷酸
Figure BDA00003082378800241
90G(来自Phospholipid GmbH)和芝麻油，然后在5000rpm下高剪切混合60分钟而得到均匀乳液。然后通过加入1N HCl将乳液的pH调节至3.3+0.2。这通过向乳液中加入适量的1N HCl，然后高剪切混合1分钟而进行。然后，进行pH测试以确保乳液的pH为3.3+0.2。
随后，将乳液放入MICROFLUIDIZER以制备单相溶液。乳液的平均液滴尺寸使用激光散射装置测试。
然后，将乳液冻干以去除水而得到低于0.5%的残余水的干性糊料。然后将干性糊料与无水乙醇混合。然后将混合物在60-70℃的水浴中超声，直至得到澄清溶液。然后将溶液冷却至室温，并通过0.65微米的杀菌过滤器预过滤。
然后，通过吹扫氮气从溶液中去除乙醇，直至残余的乙醇量为6.5重量%-7重量%，由此得到粘性且澄清的凝胶。如果过于干燥，按需再加入无水乙醇。
在生物安全橱中，施加40psi下的氩气将粘性的贮库制剂滤过0.2微米的过滤器以对制剂杀菌。然后，在生物安全橱中，将经过滤的粘性的贮库制剂填入玻璃小瓶中。
实施例7：体外释放状况
利用使用篮装置(100rpm，37℃)的USP方法I测试包含庆大霉素和万古霉素的实施例6的制剂的体外释放状况。将1.36g的实施例6的制剂填入000尺寸的胶囊中，并将经填充的胶囊放入40目的具有挡板的篮中。图3显示了使用USP方法I的实施例6的制剂的庆大霉素和万古霉素的体外释放状况。
实施例8：兔体内的药代动力学研究
将新西兰白兔用于进行药代动力学("PK")研究以评估根据本发明制备的制剂的递送。根据如实施例1和实施例6中分别给出的步骤制备两个制剂，并且施用至外科伤口或皮下袋。下表7更详细地显示兔PK研究的设计：
表7
Figure BDA00003082378800251
在第一实验中，测试两只新西兰白兔。在伤口滴注实施例1的制剂之后，万古霉素和庆大霉素被快速吸收，血浆Tmax为1-2小时。血浆Cmax浓度与小鼠中观察到的相似。如图4和5所示，经过36小时，血浆浓度降低至接近定量限。万古霉素的组织浓度在72小时最大，并且经过168小时高于最低抑制浓度(MIC)。
如图6和7所示，庆大霉素的组织浓度在72小时最大，并且经过168小时达到或低于MIC。
通过液相色谱/质谱(LC-MS/MS)分析进行血浆和组织分析，并分别在下表8和9中汇总实施例1的制剂的药代动力学(PK)结果：
表8：实施例1制剂的兔血浆PK参数
Figure BDA00003082378800252
表9：实施例1制剂的兔组织PK参数
Figure BDA00003082378800261
在第二次测试中，通过伤口滴注包含12.6mg/kg的万古霉素和11.46mg/kg的庆大霉素的实施例6的制剂，测试6只新西兰兔(第I组)；并且通过伤口滴注包含25.2mg/kg的万古霉素和22.9mg/kg的庆大霉素的实施例6的制剂，测试另外6只新西兰兔(第II组)
在伤口区域中，万古霉素和青大霉素的较低浓度(第I组)的凝胶平均总计为4μg/g，而万古霉素和青大霉素的较高浓度凝胶(第II组)分别平均为26和194μg/g，其大于4倍的MIC(最低抑制浓度)值。来自实施例6的制剂的MPI研究的万古霉素和青大霉素的血浆浓度显示出万古霉素的AUC/MIC(浓度曲线以下的面积/最小抑制浓度)比值在两个剂量下都大于400，并且庆大霉素的Cmax/MIC(最大浓度/最低抑制浓度)的比值在两个剂量下都大于800。
图8说明了在单次皮下(SC)伤口滴注之后兔体内的平均万古霉素血浆浓度，并且图9说明了兔体内的平均总庆大霉素血浆浓度。
通过LC-MS/MS分析进行血浆和组织分析，并且在下表10中汇总实施例6的制剂的PK结果：
表10
Figure BDA00003082378800262
实施例6制剂(高强度)和实施例1制剂(低强度)之间的关键差异在于尽管这两个制剂在小型动物，例如小鼠的PK状况相似，但是在大型动物上测试时，在性质上存在较大差别，这是由于实施例1制剂的组织浓度更快地低于4倍的MIC值，由此表示对于耗费4倍于MIC的时间/面积，浓度曲线(AUC)下的面积更低。
对比实施例1
成分 重量%
庆大霉素硫酸盐 3
万古霉素盐酸盐 2
Phospholipon90G 63
芝麻油 27
乙醇 5
总计 100.00
使用与实施例1或6相同的方法制备对比实施例1，除了不进行匀化、乙醇去除和/或预过滤步骤。
在冻干之后对比实施例1形成不透明的硬糊料，并且甚至在加入乙醇之后也不适于注射。
实施例9：大鼠中的伤口治疗研究
将成年雄性Sprague-Dawley大鼠用于该研究。该研究在按照动物福利法、动物福利法实施细则、并按照用于实验室使用护理的指南的规程下实施。有三个研究组，每组包括10只动物。第一组不接受治疗，并且伤口在冲洗后封闭。第二组接受4个包含约28mg的万古霉素和32mg的托普霉素的3mm PMMA球，在冲洗后和封闭前将其放入伤口。第三组接受1ml的根据实施例1制备的制剂，其包含约17mg的万古霉素和19mg的庆大霉素，在冲洗后和封闭前将其放入伤口。
使用以下技术产生污染的开放性股部缺口：用异氟烷麻醉成年雄性Sprague-Dawley大鼠，并备用于外科手术；将它们的右股骨干暴露，并用定制的聚甲醛板稳定，用6个螺纹K-钢丝固定。然后用网锯(reticulating saw)在骨干中部产生6-mm的缺口，用盐水冷却。用30mg的无菌牛胶原污染该缺口，该胶原用0.5ml的盐水中的1x105的金黄色葡萄球菌的集落生成单位(CFUs)浸透。所使用的(Xenogen36)金黄色葡萄球菌菌株来自源于败血病人类病患的ATCC49525(Caliper LifeSciences,CA,美国)。
将伤口在层中封闭，并使动物恢复。在初始“受伤”之后6小时，将动物重新麻痹，打开它们的伤口，在仔细地去除所有污染下清创，并用低压下递送的60ml的无菌盐水冲洗。再次在层中封闭它们的伤口。使动物恢复，并能够完全行动、进食和进水。
在动物受伤之后的第14天将动物安乐死。从股骨和硬物剥下软组织并分离。将股组织快速冷冻在液氮中并压碎。然后将骨头和嵌入样品分别送入标准定量微生物分析。简要地，在搅拌器中，用10ml盐水匀化压碎的骨头样品，相似地在搅拌器中用10ml盐水清洗嵌入试样；然后将单个试样等分依次稀释，并展开在胰蛋白酶大豆琼脂板上。在37°C下过夜温育之后，对细菌集落计数；检测限为30CFU/g。
使用Palacos R(Zimmer,Dover OH)关节造形术假体，在无菌条件下制造抗生素PMMA球。将40g的MMA共聚物粉末与2.0g的万古霉素和2.4g的托普霉素(Sigma-Aldrich)共混，然后与20ml的MMA单体液体混合。然后使用3mm的模具产生称重约200mg，并各包含7mg万古霉素和8mg托普霉素的球。4个球由此表示28mg的万古霉素和32mg的托普霉素的剂量。
在不接受抗生素(研究组1)对照组中所有动物中存在细菌，而在使用根据实施例1制备的制剂处理的动物中只有一半具有可检测的细菌(研究组3)。对于在骨头或在植入物中具有细菌的动物数的减少，根据实施例1制备的制剂(研究组3)显著地优于抗生素球(研究组2)。细菌计数在用抗生素球(研究组2)处理的动物和不接受处理(研究组1)的动物之间非常相似。
尽管在此本发明已参照具体实施方案进行描述，但应理解这些实施方案仅是本发明的原理和应用上的例证。因此，应理解对于示例性的实施方案可进行各种修改，并且可设想其他排布而不背离通过随附的权利要求限定的本发明的精神和范围。

Claims (20)

1.防止和/或治疗伤口感染的方法，其包括向所述伤口施用澄清的贮库制剂，所述贮库制剂包含亲水性的水溶性药学活性剂、水、磷脂、油、pH调节剂和粘度改进剂，所述亲水性的水溶性药学活性剂选自万古霉素或庆大霉素的药学可接受的盐及它们的混合物，所述粘度改进剂选自乙醇、异丙醇及它们的混合物，其中粘性贮库制剂中存在的水相对于所述贮库制剂的总重量不大于约2重量%。
2.权利要求1的方法，其中所述伤口选自慢性伤口、急性伤口、外科伤口、整形外科伤口、创伤性伤口、战伤及它们的任意组合。
3.权利要求2的方法，其中所述整形外科伤口是肌肉骨骼系统的损伤、包括骨盆、脊柱和相关结构的肢体的损伤及它们的任意组合。
4.权利要求2的方法，其中所述创伤性伤口选自头、颜面、胸、腹、包括骨盆的肢体和/或外表的开放性伤口，和/或具有撕裂和存在外来物和/或死组织碎片的不规则边缘的损伤，例如裂伤、擦伤、刺伤、穿刺伤及它们的任意组合。
5.权利要求2的方法，其中所述战伤选自因爆炸装置和/或武器遭受的损伤、枪伤及它们的任意组合。
6.权利要求1的方法，其还包括清洁伤口以基本上去除外来物和/或死组织；和封闭所述伤口。
7.权利要求6的方法，其中所述的封闭伤口的步骤使用缝合线、金属夹具、缝合钉和粘合条进行。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其包括将所述贮库制剂施用至伤口，并对所述伤口使用真空辅助伤口封闭系统。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其包括清洁伤口以基本上去除外来物和/或死组织；对所述伤口使用真空辅助伤口封闭系统；将所述贮库制剂施用至所述伤口；和封闭所述伤口。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其包括在使用缝合线、金属夹具、缝合钉、敷料、绷带和/或粘合条/带封闭伤口之前、之中或之后施用所述贮库制剂。
11.用于防止和/或治疗伤口的澄清的贮库制剂，其包含亲水性的水溶性药学活性剂、水、磷脂、油、pH调节剂和粘度改进剂，所述亲水性的水溶性药学活性剂选自万古霉素或庆大霉素的药学可接受的盐及它们的混合物，所述粘度改进剂选自乙醇、异丙醇及它们的混合物，其中粘性贮库制剂中存在的水相对于所述贮库制剂的总重量不大于约2重量%。
12.权利要求11的贮库制剂，其中所述伤口选自慢性伤口、急性伤口、外科伤口、整形外科伤口、创伤性伤口、战伤及它们的任意组合。
13.权利要求12的贮库制剂，其中所述整形外科伤口是肌肉骨骼系统的损伤、包括骨盆、脊柱和相关结构的肢体的损伤及它们的任意组合。
14.权利要求12的贮库制剂，其中选自头、颜面、胸、腹、包括骨盆的肢体和/或外表的开放性伤口，和/或具有撕裂和存在外来物和/或死组织碎片的不规则边缘的损伤，例如裂伤、擦伤、刺伤、穿刺伤及它们的任意组合。
15.权利要求12的贮库制剂，其中所述战伤选自因爆炸装置和/或武器遭受的损伤、枪伤及它们的任意组合。
16.权利要求11的贮库制剂，其还包括清洁伤口以基本上去除外来物和/或死组织；和封闭所述伤口。
17.权利要求16的贮库制剂，其中所述的封闭伤口的步骤使用缝合线、金属夹具、缝合钉和粘合条进行。
18.权利要求11-17中任一项的贮库制剂，其包括将所述贮库制剂施用至伤口，并对所述伤口使用真空辅助伤口封闭系统。
19.权利要求11-18中任一项的贮库制剂，其包括清洁伤口以基本上去除外来物和/或死组织；对所述伤口使用真空辅助伤口封闭系统；将所述贮库制剂施用至所述伤口；和封闭所述伤口。
20.权利要求11-19中任一项的贮库制剂，其包括在使用缝合线、金属夹具、缝合钉、敷料、绷带和/或粘合条/带封闭伤口之前、之中或之后施用所述贮库制剂。
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