ES2317873T3 - Formulaciones antiinflamatorias no esteorideas que comprenden aceites de lecitina para proteger el tracto gastrointestinal y que mejoran la aspividad terapuetica. - Google Patents
Formulaciones antiinflamatorias no esteorideas que comprenden aceites de lecitina para proteger el tracto gastrointestinal y que mejoran la aspividad terapuetica. Download PDFInfo
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Abstract
Composición no acuosa que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) mezclado en forma de polvo directamente con un vehículo oleoso biocompatible que incluye un fosfolípido, donde el fosfolípido está presente en una cantidad suficiente para prevenir, reducir y/o tratar efectos patógenos, incluyendo ulceración gastrointestinal (GI), hemorragia GI, lesiones hepáticas, lesiones renales y/o efectos secundarios cardiovasculares adversos, y donde la cantidad terapéuticamente eficaz de NSAID es suficiente para prevenir, reducir, tratar y/o mitigar la inflamación de tejidos, el dolor, la fiebre, enfermedades cardiovasculares, cánceres de ovario, cánceres de colon, apoplejía, lesiones cerebrales traumáticas, lesiones de la médula espinal y sus síntomas, y/o la enfermedad de Alzheimer y sus síntomas.
Description
Formulaciones antiinflamatorias no esteroideas
que comprenden aceites de lecitina para proteger el tracto
gastrointestinal y que mejoran la actividad terapéutica.
La presente invención se refiere a composiciones
únicas que incluyen un aceite biocompatible y un medicamento
antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), donde el aceite o un
componente del mismo es eficaz en la reducción de la toxicidad GI
del NSAID y mejora la actividad terapéutica de los medicamentos para
tratar la inflamación, el dolor, la fiebre y la trombosis, además
de otras enfermedades como apoplejías, lesiones cerebrales
traumáticas, lesiones de la médula espinal, enfermedades
cardiovasculares, cáncer de ovario, cáncer de colon, enfermedad de
Alzheimer, artritis, uveítis y mucositis.
Más en particular, la presente invención se
refiere a formulaciones en las que un NSAID en forma de polvo se
mezcla directamente con un aceite biocompatible que incluye un
fosfolípido para formar un medicamento que puede consistir en una
solución, una pasta, un semisólido, una dispersión, una suspensión,
un coloide o una mezcla de éstos, medicamento que puede ser
administrado por vía interna, oral y/o tópica.
Los NSAID constituyen una familia de compuestos
cuyo primer representante descubierto fue la aspirina, que puede
inhibir una serie de procesos patógenos biológicos, incluyendo
fiebre, inflamaciones, dolores, trombosis y carcionogénesis^{1}.
Como consecuencia directa de su gran potencial terapéutico, existe
un gran consumo de NSAIDs entre la población mundial, tanto en
forma de medicamentos no sujetos a prescripción médica como en
forma de fármacos con receta. Debido a su gran utilidad, un
porcentaje significativo de nuestra población consume NSAIDs con
regularidad, incluyendo 30-40 millones de americanos
aquejados de artritis reumatoide u osteoartritis, y muchísimos
otros que toman la medicación para tratar/prevenir la inflamación y
el dolor causados por otros estados inflamatorios o lesiones, los
dolores provocados por la dismenorrea; fiebre; el desarrollo de
trombosis y enfermedades cardiovasculares relacionadas; cáncer de
ovario, cáncer de colon y enfermedad de Alzheimer^{1,2}. El
problema de la tendencia creciente de utilización de los NSAIDs, en
especial entre los mayores, consiste en que, con frecuencia, estos
fármacos tienen efectos secundarios gastrointestinales
(GI)^{3-6}.
En algunos individuos, estos fármacos causan
dispepsia (dolores gástricos, ardor, sensación de estar hinchado o
náuseas), erosiones, gastritis/duodenitis y úlceras de estómago y de
intestino delgado. Los usuarios de NSAIDs también pueden sufrir una
pérdida de sangre gastrointestinal, lo cual puede resultar en
episodios de anemia (de gravedad variable), o hemorragias, que
pueden hacer peligrar la vida en los casos más graves^{7,8}. Se
ha estimado que un 20-40% de los usuarios regulares
de NSAIDs sufren una o más de estas complicaciones GI. Dado el
amplio mercado de los NSAIDs, incluso las complicaciones GI poco
frecuentes envían aproximadamente 76.000 americanos al hospital y
provocan aproximadamente 7.600 muertes al año.
Una de las principales contribuciones a la
comprensión de la acción de los NSAIDs se basa en los estudios
pioneros de Vane y colaboradores a principios de la década de los
70, que informaron de que miembros de la familia de los NSAIDs
químicamente diferentes comparten la capacidad de inhibir la
actividad de la enzima ciclooxigenasa (COX), que cataliza la
conversión del ácido araquidónico en prostaglandina G_{2} y
H_{2} mediante pasos secuenciales de oxidación y
peroxidación^{9-11}. La prostaglandina H_{2} se
convertirá después en uno de diversos eicosanoides en una célula
diana a través de un proceso catalizado por
prostaglandina-sintasas específicas. Por
consiguiente, mediante la inhibición reversible o irreversible de la
actividad de la COX, los NSAIDs podrían empobrecer las
prostaglandinas de un tejido particular o de un fluido celular, y se
ha demostrado que esto promueve la inflamación histológica^{12}.
Poco después de estas revelaciones, Robert y sus colaboradores de
la Upjohn Company demostraron que determinadas clases de
prostaglandinas comparten la notable propiedad de proteger el
epitelio GI frente a una serie de compuestos y/o condiciones
ulcerógenas, demostrando la naturaleza "citoprotectora" de
estos mediadores lipídicos^{13}. En base a estas dos
contribuciones principales se llegó a la conclusión de que los
NSAIDs producen lesiones y ulceraciones en el epitelio GI a través
de la inhibición de la actividad de la COX en las mucosas y el
empobrecimiento de las prostaglandinas "citoprotectoras" del
tejido.
El siguiente y más reciente desarrollo en
nuestra comprensión del metabolismo araquidónico se produjo a
principios de la década de los 90, cuando una serie de
investigadores^{14-18} identificaron y clonaron
una segunda isoenzima COX (ahora llamada COX-2) que
estaba relacionada estructural y funcionalmente con la enzima
originalmente descrita (ahora llamada COX-1). A
diferencia de la COX-1, que es expresada
constitutivamente en la mayoría de los tejidos, incluyendo la
mucosa GI, se demostró que la COX-2 es inducible,
principalmente por citoquinas y otros mediadores de inflamación. En
base a estos descubrimientos, junto con la evidencia de que la
COX-2 se expresa selectivamente en sitios de
inflamación y se expresa en niveles bajos o indetectables en la
mucosa GI no inflamada^{19-23}, diversas empresas
farmacéuticas iniciaron el desarrollo de compuestos que inhibieran
selectivamente la
COX-2.
COX-2.
Estos esfuerzos culminaron en el lanzamiento de
los dos primeros inhibidores selectivos de la COX-2:
Celebrex (Celecoxib) y Vioxx (Rofecobix). Los datos
preclínicos y clínicos publicados hasta la fecha indican que estos
compuestos son terapéuticamente eficaces y tienen baja toxicidad
para la mucosa GI. Esta noticia provocó una gran excitación tanto
en el colectivo médico como entre los legos en la materia, lo cual
se tradujo en una cantidad récord de prescripciones de
Celebrex y Vioxx durante los dos primeros años que
estos fármacos estuvieron en el mercado^{24}.
Una preocupación fundamental del inventor y de
otros investigadores que estudian las lesiones GI producidas por
los NSAIDs consiste en que la conexión entre la inhibición de la COX
y las lesiones y hemorragias GI no es muy fuerte. Por ejemplo,
Ligumsky y colaboradores publicaron a principios de la década de los
80 una serie de trabajos con ratas y perros que parecían disociar
la inhibición de la COX de las lesiones en las
mucosas^{25-27}. Inicialmente demostraron que la
aspirina y su metabolito, el ácido salicílico, tenían una capacidad
equivalente para producir lesiones en la mucosa gástrica canina,
aunque la aspirina empobrecía las prostaglandinas
"citoprotectoras" del tejido mientras que el ácido salicílico
no mostraba ninguna actividad inhibidora de la COX^{25}. En
estudios posteriores realizados con roedores se demostró que la
actividad de la COX en las mucosas se inhibía en más de un 90%
independientemente de que la aspirina se administrara vía subcutánea
o vía intragástrica, aunque sólo se producían ulceraciones en el
estómago de ratas a las que se les administraron los NSAIDs por vía
intragástrica^{26,27}. Whittle también informó sobre una
disociación entre el efecto de la indometacina para inducir la
inhibición de la COX y las lesiones en la mucosa del intestino
delgado, ya que las lesiones intestinales no comienzan a
desarrollarse hasta 48 horas después de la administración de los
NSAIDs, cuando la actividad de la COX (que está completamente
inhibida < 3 horas después de la administración de la
indometacina) ha vuelto a su nivel normal^{28}.
Se ha de señalar que los indicios que sugieren
que la inhibición de la COX de las mucosas puede no estar
relacionada directamente con la patogénesis de la enteropatía
inducida por los NSAIDs también están apoyados por algunos estudios
clínicos, según éstos la administración intravenosa de aspirina no
provocó ninguna lesión histológica detectable en la mucosa gástrica
humana, a diferencia de la administración oral de NSAIDs^{29}.
También se informó de que, 2-4 semanas después del
tratamiento con NSAIDs, la mucosa gástrica humana se vuelve
resistente a los efectos perjudiciales de la administración oral de
aspirina o indometacina, y esta respuesta de adaptación no está
relacionada con una recuperación de la actividad de la COX, que
permanece completamente bloqueada durante el período de
estudio^{30}.
Por último, la hipótesis de que los NSAIDs
producen lesiones GI, principalmente mediante la inhibición de la
COX-1 de la mucosa, hace prever que ratones con una
deficiencia en la isoenzima debida a una alteración genética
selectiva serían propensos a desarrollar úlceras espontáneas en las
mucosas y serían más sensibles a los NSAIDs que los otros miembros
de su camada de tipo salvaje. Langenbach y colaboradores^{31}
informaron de que animales control en cuanto a la
COX-1 no presentan ninguna enfermedad GI detectable
y, si acaso, son más resistentes al desarrollo de úlceras inducidas
por indometacina. Para que el asunto sea todavía más confuso,
Morham y col.^{32} informaron en un estudio posterior que los
ratones con desactivación de la COX-2 no son
viables y con frecuencia mueren de peritonitis y enfermedades
renales. La posibilidad de que la inhibición de la
COX-2 sea perjudicial también está respaldada por
una serie de estudios animales que indican que la curación de
úlceras en el intestino proximal y distal empeora cuando los
animales son tratados con bloqueadores de la COX-2
selectivos^{33,34}. Hasta la fecha no existen informes de
complicaciones similares en humanos.
Las pruebas arriba documentadas pueden ser
argumentos convincentes para investigar otros mecanismos a través
de los cuales los NSAIDs pueden provocar lesiones en la mucosa GI y
cómo esta información puede ser utilizada en el desarrollo de
estrategias alternativas para reducir o evitar la toxicidad GI de
estos compuestos. Otros objetivos potenciales de la
gastroenteropatía inducida por los NSAIDs consisten en la capacidad
de estos fármacos para reducir el flujo sanguíneo en las mucosas e
inducir la adhesión de leucocitos en la pared vascular, desacoplar
la fosforilación oxidativa, inducir la acidificación celular debido
a sus características protonofóricas y atenuar las características
hidrófobas y de no humectabilidad de la mucosa, aumentando con ello
la susceptibilidad del tejido al ácido
luminal^{35-40}. En esta última propiedad ha
estado concentrado el laboratorio del inventor durante los últimos
15-20 años.
En 1983, el laboratorio del inventor observó
inicialmente que la mucosa gástrica canina tenía una superficie
excepcionalmente hidrófoba, tal como se determinó mediante análisis
de ángulo de contacto^{41,42}. Desde entonces, este y otros
laboratorios han demostrado que esta propiedad de superficie no
humectable de la mucosa gástrica también se encuentra en otras
especies, incluyendo roedores y humanos^{40,43,44}. Además, se
emplearon técnicas tanto bioquímicas como morfológicas para
demostrar que esta propiedad se puede atribuir a un revestimiento
extracelular de un fosfolípido similar a un agente tensioactivo
dentro de la capa de gel mucoso y cubriendo la
misma^{45-47}. El laboratorio del inventor también
observó que muchos agentes que dañan la mucosa gástrica, incluyendo
los NSAIDs, tienen la capacidad de transformar rápidamente el tejido
de un estado no humectable (hidrófobo) a un estado humectable
(hidrófilo), y que este efecto perjudicial se podría atenuar
mediante la administración de fosfolípidos sintéticos o
purificados^{48-51}.
En los últimos años la investigación se ha
centrado en el mecanismo de interacción
NSAID-fosfolípido. En estos estudios, el
laboratorio del inventor ha obtenido pruebas convincentes de que los
NSAIDs pueden producir lesiones en las mucosas asociándose
químicamente con fosfolípidos zwiteriónicos como la fosfatidilcolina
(PC) dentro de la capa de gel mucoso y sobre la superficie de la
misma, estando situado el lugar de unión electrostática entre el
grupo de cabeza de la colina con carga positiva del fosfolípido
zwiteriónico, la fosfatidilcolina (PC), y el grupo con carga
negativa (carboxilo o sulfonilo) del NSAID^{52}. En base a esta
información, nuestro grupo evaluó la toxicidad GI de una serie de
NSAIDs que habían sido previamente asociados químicamente con PC
sintética o purificada, y obtuvo pruebas de que estos nuevos
fármacos eran mucho menos perjudiciales en cuanto a la formación de
lesiones y hemorragias GI que los NSAIDs no modificados en ratas. La
aplicabilidad de este enfoque a la enfermedad humana ha sido
confirmada hace poco, cuando unos estudios clínicos piloto han
revelado que una combinación PC - aspirina, empleando PC purificada
(93% pura), ha producido en sujetos humanos considerablemente menos
lesiones gástricas que la aspirina no modificada a lo largo de un
período de 4 días en un estudio piloto doble ciego
cruzado^{53}.
Curiosamente, el laboratorio del inventor
también ha determinado que la combinación PC - NSAID tiene una mayor
eficacia y potencia terapéutica que los fármacos no modificados en
modelos animales de fiebre, inflamación/dolor, trombosis y
osteoporosis, lo que indica que su menor toxicidad gástrica no se
podría explicar simplemente mediante una reducción de la
biodisponibilidad^{52,54}.
Aunque la combinación de PC (diferente de
fosfolípidos similares) y NSAID reduce los efectos patogénicos de
la administración de NSAIDs, la administración oral de estas
combinaciones no es del todo adecuada, ya que la combinación
requiere un volumen mayor por dosis efectiva que el NSAID solo. Por
consiguiente, en la técnica se requiere una composición de NSAID y
un vehículo que posibilite una mayor concentración de NSAID en la
composición, en la que el vehículo reduzca los efectos patógenos de
los NSAIDs y que se encuentre en una forma adecuada para ser
administrada por vía oral, interna o tópica. Además, en la técnica
se requiere una composición de NSAID que tenga una mayor vida útil
de almacenamiento, en especial en el caso de los medicamentos que
contienen aspirina.
El documento WO 98/13073 describe composiciones
que contienen NSAIDs y fosfolípidos.
El documento WO 96/22780 revela que los NSAIDs
tienen la capacidad de asociarse químicamente con fosfolípidos
zwiteriónicos en sistemas de disolventes orgánicos y acuosos.
Leyck y col. (European Journal of Pharmacology
1985, 117, 35-42) describen una mejora de la
tolerancia gástrica a los NSAIDs mediante
polieno-fosfatidilcolina utilizando formulaciones
acuosas.
El documento US 5,154,930 describe preparados
farmacológicos en solución de agente-lípido.
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona una composición no acuosa que comprende:
- una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) mezclado en forma de polvo directamente con un vehículo oleoso biocompatible que incluye un fosfolípido,
donde el fosfolípido está presente en una
cantidad suficiente para prevenir, reducir y/o tratar efectos
patogénicos, incluyendo ulceraciones gastrointestinales (GI),
hemorragias GI, lesiones hepáticas, lesiones renales y/o efectos
secundarios cardiovasculares adversos, y
donde la cantidad terapéuticamente eficaz del
NSAID es suficiente para prevenir, reducir, tratar y/o mitigar la
inflamación tisular, el dolor, la fiebre, enfermedades
cardiovasculares, cánceres de ovario, cánceres de colon, apoplejía,
lesiones cerebrales traumáticas, lesiones de la médula espinal y sus
síntomas, y/o la enfermedad de Alzheimer y sus síntomas.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un método para preparar una composición de acuerdo con
la invención, que incluye el paso consistente en mezclar una
cantidad terapéuticamente eficaz de un NSAID en forma de polvo
directamente con un vehículo oleoso biocompatible que incluye un
fosfolípido.
La presente invención proporciona una
composición que incluye una concentración relativamente alta de un
fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) en un vehículo
fluido no acuoso.
La presente invención proporciona una
composición de un NSAID en un vehículo fluido no acuoso,
comprendiendo el vehículo un aceite biocompatible y un
fosfolípido.
La presente invención proporciona una
composición de un NSAID en un vehículo fluido no acuoso,
comprendiendo el vehículo un aceite biocompatible rico en
fosfolípidos.
La presente invención también proporciona una
composición que incluye una concentración relativamente alta de un
NSAID en un vehículo fluido no acuoso, donde el vehículo o sus
componentes actúan reduciendo los efectos patógenos del NSAID,
aumentando la biodisponibilidad del NSAID e incrementando la
disponibilidad del NSAID a través de barreras relativamente
hidrófobas en animales, incluyendo humanos.
La presente invención también proporciona una
composición que incluye una concentración relativamente alta de un
NSAID y un fosfolípido en un vehículo fluido no acuoso, estando
presente el fosfolípido en una cantidad suficiente para reducir los
efectos patógenos del NSAID, aumentar la biodisponibilidad del NSAID
e incrementar la disponibilidad del NSAID a través de barreras
relativamente hidrófobas en animales, incluyendo humanos.
La presente invención también proporciona una
composición que incluye una concentración relativamente alta de un
NSAID en un vehículo fluido no acuoso que comprende un fosfolípido y
un aceite biocompatible, estando presente el fosfolípido en una
cantidad suficiente para reducir los efectos patógenos del NSAID,
aumentar la biodisponibilidad del NSAID e incrementar la
disponibilidad del NSAID a través de barreras relativamente
hidrófobas en animales, incluyendo humanos.
La presencia del fosfolípido también reduce los
efectos patógenos y/o tóxicos generales de los NSAIDs. Por
consiguiente, el fosfolípido reduce y/o evita lesiones hepáticas
debidas a la administración de acetaminofeno y/o de efectos
secundarios renales y/o cardiovasculares debidos a la administración
de otros NSAIDs, como ibuprofeno o inhibidores de la
COX-2.
La presente invención también proporciona un
método para preparar una composición que comprende un NSAID en un
vehículo fluido no acuoso, que incluye el paso de combinar el NSAID
con el vehículo para formar una solución, una pasta, un semisólido,
una dispersión, una suspensión, una suspensión coloidal o una mezcla
de los mismos.
La presente invención también proporciona un
método para preparar una composición que comprende un NSAID en un
vehículo fluido no acuoso que incluye un fosfolípido, método que
incluye el paso de combinar el NSAID con el vehículo para formar
una solución, una pasta, un semisólido, una dispersión, una
suspensión, una suspensión coloidal o una mezcla de los mismos,
comprendiendo un complejo de asociación
fosfolípido-NSAID.
La presente invención también proporciona un
método para preparar una composición que comprende un NSAID en un
vehículo fluido no acuoso que incluye un aceite biocompatible con
contenido en fosfatidilcolina, método que incluye el paso de
combinar el NSAID con el vehículo para formar una solución, una
pasta, un semisólido, una dispersión, una suspensión, una
suspensión coloidal o una mezcla de éstos, comprendiendo un complejo
de asociación fosfatidilcolina-NSAID.
La presente invención también proporciona un
método para preparar una composición que comprende un NSAID en un
vehículo fluido no acuoso, que incluye el paso de combinar el NSAID
con el vehículo para formar una solución, una pasta, un semisólido,
una dispersión, una suspensión, una suspensión coloidal o una mezcla
de éstos, incluyendo el vehículo un aceite biocompatible con
contenido en fosfolípidos, un aceite biocompatible y un fosfolípido
o una mezcla de éstos.
La presente invención también proporciona una
composición para reducir la inflamación tisular que incluye un
vehículo no acuoso que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un NSAID y una cantidad suficiente de un fosfolípido para
reducir los efectos patogénicos del NSAID. La composición reduce la
inflamación del tejido a una dosis de NSAID inferior a las dosis
típicamente requeridas para provocar la misma respuesta terapéutica
en ausencia del fosfolípido, reduciébndose la toxicidad y/o la
irritación de las mucosas.
La presente invención también proporciona un
tratamiento postoperatorio para reducir la inflamación en tejidos,
órganos y/o incisiones y otras consecuencias de la misma, donde la
composición incluye un vehículo no acuoso que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un NSAID y una cantidad
suficiente de un fosfolípido para reducir los efectos patógenos del
NSAID, donde la composición reduce la inflamación del tejido a una
dosis de NSAID inferior a las dosis típicamente requeridas para
provocar la misma respuesta terapéutica en ausencia del
fosfolípido, reduciendo la toxicidad y/o la irritación de las
mucosas. Evidentemente, la composición puede consistir en una
pomada o un spray, o estar aplicada sobre una toallita, un
sustrato biodegradable o similares.
La presente invención también proporciona una
composición para reducir la agregación plaquetaria que incluye un
vehículo no acuoso que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un NSAID y una cantidad suficiente de un fosfolípido para
reducir los efectos patogénicos del NSAID. La composición reduce la
agregación plaquetaria a una dosis de NSAID inferior a las dosis
típicamente requeridas para provocar la misma respuesta terapéutica
en ausencia del fosfolípidos, reduciendo la toxicidad y/o la
irritación de las mucosas.
La presente invención también proporciona una
composición con efecto antipirético que incluye un vehículo no
acuoso que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un
NSAID y una cantidad suficiente de un fosfolípido para reducir los
efectos patogénicos del NSAID. La composición tiene efecto
antipirético a una dosis de NSAID inferior a las dosis típicamente
requeridas para provocar la misma respuesta terapéutica en ausencia
del fosfolípidos, reduciendo la toxicidad y/o la irritación de las
mucosas.
La presente invención proporciona una
composición para tratar tejidos ulcerados que incluye un vehículo no
acuoso que comprende un fosfolípido, un aceite biocompatible y una
cantidad terapéuticamente eficaz de un NSAID. El fosfolípido está
presente en una cantidad suficiente para reducir la ulceración de
los tejidos y el NSAID reduce la inflamación de las zonas del
tejido ulceradas.
La presente invención también proporciona una
composición para tratar, vía oral o interna, lesiones de la médula
espinal, apoplejías y/o lesiones traumáticas cerebrales. La
composición incluye un vehículo no acuoso que comprende un
fosfolípido y una cantidad terapéuticamente eficaz de un NSAID o un
vehículo no acuoso que comprende un fosfolípido, un aceite
biocompatible y una cantidad terapéuticamente eficaz de un NSAID. El
fosfolípido aumenta el transporte del NSAID a través de la barrera
hematoencefálica o en el sistema nervioso central (SNC) o en el
sistema nervioso periférico (SNP), permitiendo que llegue más NSAID
al lugar del traumatismo y reduciendo la inflamación. El NSAID
reduce la inflamación, la agregación plaquetaria, la sensación de
dolor (nocicepción), la muerte celular y/o la apoptosis debidas a
la inflamación.
La presente invención también proporciona
métodos para tratar lesiones de la médula espinal, apoplejías y/o
lesiones cerebrales traumáticas a través de la administración oral
y/o por la administración directa, mediante una inyección, de una
composición de esta invención, pudiendo tener lugar la
administración directa en vena (administración intravenosa), en
arteria (administración intraarterial) o directamente en el lugar
del traumatismo (administración directa). El fosfolípido aumenta el
transporte del NSAID a través de la barrera hematoencefálica,
permitiendo que llegue más NSAID al lugar del traumatismo y
reduciendo la inflamación en el caso de la administración
intravenosa e intraarterial, y el fosfolípido reduce los efectos
patógenos del NSAID en todas las formas de administración.
La presente invención también proporciona una
composición para prevenir, tratar o mitigar los síntomas asociados
a la enfermedad de Alzheimer, composición que incluye un aceite
biocompatible, un fosfolípido y una cantidad terapéuticamente
eficaz de un NSAID. El NSAID y el fosfolípido previenen la aparición
de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer o mitigan sus
síntomas.
La presente invención también proporciona un
método para prevenir, tratar o mitigar los síntomas asociados a la
enfermedad de Alzheimer, método que incluye el paso de administrar
vía oral o interna una composición de esta invención de acuerdo con
un protocolo de tratamiento.
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La invención se puede comprender mejor con
referencia a la siguiente descripción detallada junto con las
figuras ilustrativas adjuntas, en las que los elementos similares
tienen la misma numeración:
Figura 1: demuestra que, a diferencia de la gran
cantidad de lesiones gástricas observadas en ratas a las que se les
había administrado solo aspirina (ASA), las ratas tratadas con las
tres formulaciones de aspirina:lecitina (LEC, utilizando el aceite
de lecitina Phosal 35 SB), con una relación en peso ASA:LEC de
aproximadamente 1:0,5, 1:1 y aproximadamente 1:2, sufrieron
considerablemente menos lesiones gástricas.
Figura 2: demuestra que la indometacina a una
dosis de 10 mg/kg induce un serio aumento de la hemorragia GI, que
se reduce de forma notable y significativa en ratas a las que se les
había administrado vía intragástrica una dosis equivalente de
indometacina en combinación con Phosal 35 SB, con una relación en
peso NSAID:lecitina igual a 1:1.
Figura 3: demuestra que el ibuprofeno (que se
considera uno de los NSAIDs convencionales menos tóxicos en ratas)
a una dosis de 100 mg/kg induce un aumento moderado de la hemorragia
GI, que se reduce de forma notable y significativa en ratas a las
que se les había administrado vía intragástrica una dosis
equivalente de ibuprofeno en combinación con Phosal 35 SB, con una
relación en peso NSAID:lecitina igual a 1:1.
Figura 4: demuestra que la aspirina a una dosis
de 10 mg/kg tiene una capacidad moderada de aumentar el umbral del
dolor de una pata afectada en ratas, mientras que la actividad
analgésica de una dosis equivalente de aspirina aumentaba de forma
significativa cuando se administraba en combinación con el aceite de
lecitina, a cualquiera de las relaciones en peso ensayadas.
Figura 5: demuestra que el ibuprofeno a una
dosis de 25 mg/kg tiene una capacidad moderada, pero no
significativa, de aumentar el umbral del dolor por presión de una
pata inflamada en ratas, mientras que la actividad analgésica de
una dosis equivalente de ibuprofeno aumentaba de forma significativa
cuando se administraba en combinación con el aceite de lecitina en
una relación en peso igual a 1:1.
Figura 6: demuestra que la indometacina a una
dosis de 4 mg/kg tiene una capacidad moderada, pero no
significativa, de aumentar el umbral del dolor por presión de una
pata inflamada en ratas, mientras que la actividad analgésica de
una dosis equivalente de indometacina aumentaba de forma
significativa cuando se administraba en combinación con el aceite
de lecitina en una relación en peso igual a 1:1.
Figura 7A: representación gráfica de datos que
indican que la hiperalgesia inducida por una lesión de la médula
espinal (SCI) se invierte mediante el tratamiento con
PC-ibuprofeno e ibuprofeno.
Figura 7B: representación gráfica de datos que
indican que la hiperalgesia inducida por una lesión de la médula
espinal (SCI) se invierte mediante el tratamiento con
PC-ibuprofeno e ibuprofeno.
Figura 8: representación gráfica de datos que
referentes a la actividad analgésica de
PC-ibuprofeno e ibuprofeno en ratas 5 semanas
después de una lesión de médula espinal.
Figura 9: representación gráfica de datos
referentes al aumento de peso corporal a lo largo de un período de
6 semanas en ratas con una lesión de la médula espinal tratadas con
PC-ibuprofeno e ibuprofeno.
Figura 10: representación gráfica de datos
referentes a la recuperación de la función motora después de tratar
una lesión de médula espinal (SCI) con PC-ibuprofeno
e ibuprofeno.
Figura 11: muestra gráficamente que el complejo
PC-aspirina reduce significativamente la cantidad de
erosiones gástricas en un 70% en individuos susceptibles, en
comparación con una dosis equivalente de aspirina no modificada, y
que dicha reducción de la toxicidad gástrica no estaba relacionada
con ninguna alteración de la actividad inhibidora de la COX del
fármaco.
Figura 12: muestra gráficamente que tanto la
aspirina como el complejo PC-aspirina presentaban
una capacidad equivalente para inhibir en > 85% la actividad de
la COX antral.
Figuras 13A y B: muestran gráficamente la
concentración de TXB_{2} en plaquetas de rata 30 minutos después
de la administración oral de una solución salina, de DPPC, de ASA
(20 mg/kg), o de ASA en complejo con DPPC. Se preparó PRP y se
indujo la agregación mediante AA (2 mM). El TXB_{2} se midió
mediante RIA. Los resultados se expresan como media \pm SEM; n =
3. * = p < 0,050 frente a ASA - Abreviaturas: DPPC =
dipalmitoilfosfatidilcolina; AA = ácido araquidónico; PRP = plasma
rico en plaquetas; TXB = tromboxano. La Figura 13B muestra
gráficamente el efecto que produjo la administración intragástrica
a ratas de 20 mg/kg de ASA sola o en complejo con DPPC sobre la
producción de 6KPGF1a por la aorta abdominal. Una hora después se
extirpó la aorta y cada anillo de aorta se incubó a 370ºC durante
10 minutos en tampón Tris-HCl que contenía AA 25 mM.
El 6KPGF1a se midió mediante RIA. * = p < 0,050 frente a ASA; **
= p < 0,001 frente a solución salina; n = 4.
Figura 14A: muestra gráficamente el registro
representativo de la velocidad del flujo sanguíneo (kHz) de un
conejo durante la formación de un trombo con administración de 2,5
mg/kg de aspirina modificada o aspirina en complejo con DPPC, junto
con controles de solución salina o PC.
Figura 14B: representa gráficamente el efecto de
2,5 mg/kg de aspirina con o sin DPPC sobre el peso del trombo en un
modelo de trombosis arterial en conejos. * = p < 0,001 frente a
ASA.
Figura 14C: representa gráficamente el efecto de
2,5 mg/kg de aspirina con o sin DPPC sobre la relación entre PGI2 y
TXA2 de la arteria carótida en un modelo de trombosis arterial en
conejos.
Figura 15: representa gráficamente datos
relacionados con lesiones hepáticas en ratas, tal como se indican
mediante las elevaciones de los niveles en plasma de la enzima
aspartato-transaminasa (AST), 24 horas después de
administrar a las ratas en ayunas acetaminofeno (800 mg/kg) vía
oral, solo o en combinación con P35SB con relaciones en peso de 1:1
y 1:2.
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Los siguientes términos y conceptos tendrán los
significados indicados más abajo, que pueden corresponder o no a
sus significados generalmente aceptados:
El término "NSAID" se refiere a una
variedad de fármacos clasificados generalmente como fármacos
antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo de forma no exclusiva:
ibuprofeno, piroxicam, salicilato, aspirina, naproxeno,
indometacina, diclofenaco, acetaminofeno, inhibidores de la COX2 o
cualquier mezcla de los mismos.
El concepto "esencialmente libre" se
refiere a composiciones que incluyen un ingrediente dado en una
cantidad biológicamente inerte y/o no activa. Preferentemente, el
componente está presente en una cantidad de menos de
aproximadamente un 0,10% en peso de un ingrediente dado, siendo
particularmente preferente una cantidad de menos de aproximadamente
un 0,01% en peso.
El concepto "concentración relativamente
alta" significa que la relación en peso entre el NSAID y el
vehículo oscila entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 1:10.
Preferentemente, la relación en peso entre el NSAID y el vehículo
oscila entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 1:5, en
particular entre aproximadamente 2:1 y 1:2 y en especial entre
aproximadamente 2:1 y 1:1.
El concepto "fosfolípido zwiteriónico"
abarca una amplia gama de fosfolípidos, incluyendo de forma no
exclusiva: fosfatidilcolina, fosfatidilserina,
fosfatidiletanolamina, esfingomielina y otras ceramidas, y también
otros fosfolípidos zwiteriónicos diversos.
El concepto "aceite biocompatible" se
refiere a cualquier aceite que haya sido aprobado para el consumo
humano por la FDA o para el consumo animal.
El concepto "administración interna" o
"administrado por vía interna" se refiere a la administración a
través de cualquier técnica que suministre una composición
directamente a la corriente sanguínea, un tejido, un órgano o
similar, sin pasar primero a través del tracto digestivo.
El concepto "administración oral" o
"administrado por vía oral" se refiere a la administración a
través de la boca.
El concepto "administración tópica" o
"administrado por vía tópica" se refiere a la administración
sobre una superficie como la piel, una capa de gel mucoso, el ojo,
un tejido y/o un órgano expuesto durante un procedimiento
quirúrgico, o cualquier otro tejido corporal expuesto.
El concepto "complejo de asociación" se
refiere a una interacción química y/o física no covalente entre un
NSAID y un fosfolípido, como la interacción entre un NSAID y un
fosfolípido zwiteriónico.
El término "zwiteriónico" significa que una
molécula incluye tanto un grupo cargado positivamente como un grupo
cargado negativamente a valores de pH biológico.
El concepto "fosfolípido aniónico" se
refiere a un fosfolípido que tiene una carga negativa total a
valores de pH biológico.
El concepto "fosfolípido neutro" se refiere
a un lípido sin carga.
El concepto "barreras relativamente
hidrófobas" se refiere a cualquier barrera externa, interna,
celular o subcelular que tenga propiedades hidrófobas, que
generalmente rechace o reduzca el transporte de reactivos
hidrófilos a través de la barrera. Estas barreras incluyen, de forma
no exclusiva, capas de gel mucoso, membrana plasmática (membrana
celular), la barrera hematoencefálica o cualquier otra barrera de un
animal, incluyendo humanos, a través de la cual se transporten más
fácilmente materiales hidrófobos que materiales hidrófilos.
El inventor ha descubierto que se pueden
preparar formulaciones farmacéuticas únicas, que contienen un
vehículo fluido biocompatible no acuoso que incluye un fosfolípido
y un NSAID, para mejorar o reparar ulceraciones de tejidos mucosos
y/o reducir los efectos patogénicos de la administración del NSAID.
En general, la relación en peso entre el NSAID y el vehículo oscila
entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 1:10, lo que da como
resultado una mezcla de alta concentración en NSAID en el vehículo
que tiene inesperadas propiedades de baja toxicidad GI y una
actividad terapéutica elevada del NSAID. Preferentemente, la
relación en peso entre el NSAID y el vehículo oscila entre
aproximadamente 5:1 y aproximadamente 1:5, en particular entre
aproximadamente 2:1 y 1:2 y en especial entre aproximadamente 2:1 y
1:1.
Esta invención se ha llevado a la práctica en
modelos de roedores con úlceras inducidas por NSAIDs e inflamación
aguda de la pata trasera. Estas formulaciones se pueden presentar en
forma de solución, pasta, semisólido, dispersión, suspensión,
suspensión coloidal o una mezcla de los mismos.
El vehículo fluido biocompatible no acuoso
comprende un aceite biocompatible o una mezcla de aceites o
sustancias oleosas biocompatibles. El aceite o la mezcla de aceites
biocompatibles pueden incluir un fosfolípido de forma natural o
tener un fosfolípido añadido. La cantidad de fosfolípido presente de
forma natural o por adición al vehículo es suficiente para
prevenir, reducir o tratar la ulceración de tejidos, o es suficiente
para reducir los efectos patogénicos del NSAID, como ulceración GI,
hemorragias, lesiones hepáticas, lesiones renales y/o enfermedades
cardiovasculares, y/o efectos secundarios como hipertensión,
arterioesclerosis, trombosis, angina de pecho, apoplejías e infarto
de miocardio.
En publicaciones y patentes anteriores, tanto
del inventor como de otros, se preparaban composiciones que
incluían un fosfolípido y un NSAID disolviendo inicialmente los
componentes en un disolvente orgánico, tal como metanol, etanol o
cloroformo, y retirando el disolvente por destilación o evaporación,
o el NSAID se disolvía en una solución acuosa a la que se añadía el
fosfolípido y después se liofilizaba. Estos procesos permiten que
los dos componentes interactúen químicamente para formar un
complejo. En la mayoría de los casos, estos procesos utilizaban una
fosfatidilcolina (PC) como fosfolípido, bien preparada
sintéticamente, como dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), o bien en
forma de un compuesto purificado o semipurificado.
En líneas generales, la presente invención se
refiere a una formulación o a una composición farmacéutica que
incluye un vehículo fluido no acuoso que comprende un fosfolípido y
un NSAID, donde el fosfolípido está presente en una cantidad
suficiente para prevenir, reducir o tratar la ulceración y/o la
inflamación de tejidos, y el fosfolípido está presente en una
cantidad capaz de reducir los efectos patógenos del NSAID. En
general, las formulaciones consisten en soluciones viscosas,
pastas, semisólidos, dispersiones, suspensiones, suspensiones
coloidales o mezclas de los mismos, y pueden ser administradas por
vía oral, por vía directa, por vía interna o por vía tópica.
En líneas generales, la presente invención se
refiere a una formulación o a una composición farmacéutica que
incluye un vehículo fluido no acuoso que comprende un fosfolípido y
un NSAID, donde el fosfolípido está presente en una cantidad
suficiente para prevenir, reducir o tratar la ulceración de tejidos,
y para reducir la toxicidad GI del NSAID. El uso de un fluido no
acuoso permite la formación de composiciones con una gran
concentración de NSAID, reduciendo el volumen de una cantidad
terapéutica eficaz de dicho NSAID. Las formulaciones consisten
generalmente en soluciones viscosas, pastas, semisólidos,
dispersiones, suspensiones, suspensiones coloidales o mezclas de
éstos, y pueden ser administradas por vía oral, por vía interna o
por vía tópica.
La presente invención también se refiere en
líneas generales a un método para preparar formulaciones
farmacéuticas que incluye el paso de combinar un NSAID sólido con
un vehículo no acuoso, incluyendo el vehículo un aceite
biocompatible con contenido en fosfolípidos o un aceite
biocompatible y un fosfolípido, o mezclas de éstos, para formar una
composición de NSAID muy concentrada y con efectos patogénicos del
NSAID reducidos.
La presente invención también se refiere en
líneas generales a un método para tratar inflamaciones, dolores u
otras patologías tratables con NSAIDs mediante la administración de
una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que incluye un
vehículo fluido no acuoso que comprende un NSAID y un fosfolípido,
estando presente el fosfolípido en una cantidad suficiente para
reducir la patología del NSAID y estando presente el NSAID en una
cantidad terapéuticamente eficaz, y permitiendo la combinación
fosfolípido-NSAID que la cantidad de NSAID
administrada por dosis sea menor que la cantidad equivalente de
NSAID necesaria en ausencia de fosfolípidos para provocar el mismo
efecto terapéutico.
La presente invención también se refiere en
líneas generales a un método para prevenir, reducir y/o tratar
tejidos ulcerados y/o para reducir inflamaciones, dolores u otras
patologías tratables con NSAIDs asociadas a inflamaciones y/o
ulceraciones de tejidos, mediante la administración de una cantidad
eficaz de una formulación farmacéutica que incluye un fosfolípido y
un NSAID en un vehículo no acuoso, consistiendo el vehículo en un
aceite biocompatible o una mezcla de aceites biocompatibles.
En particular, el inventor ha descubierto
formulaciones farmacéuticas únicas que contienen un aceite
biocompatible que incluye un fosfolípido, como aceites de lecitina
no purificados que incluyen naturalmente un fosfolípido,
consistiendo la formulación resultante en una solución, una pasta,
un semisólido, una dispersión, una suspensión, una suspensión
coloidal o mezclas de éstos, o una composición similar con
inesperadas propiedades de baja toxicidad GI y una actividad
terapéutica incrementada.
Las composiciones se preparan fácilmente
combinando un aceite biocompatible, un fosfolípido y un NSAID,
añadiéndose el NSAID en forma de polvo directamente a un aceite de
lecitina crudo o semicrudo para formar una pasta, un semisólido,
una dispersión o una suspensión coloidal o UNA composición similar,
la cual se puede introducir en cápsulas de gelatina blanda o dura o
"vegicaps", disponibles en VitaHerb Neutraceuticals of
Placentia, CA, para la administración oral, se pueden inyectar para
la administración interna, o se pueden aplicar sobre la piel para
la administración tópica. De forma inesperada se ha observado que
estas formulaciones únicas, similares a los productos de
PC-NSAID preparados mediante los métodos
convencionales arriba descritos, presentan una toxicidad
gastrointestinal (GI) notablemente baja en modelos de roedores con
úlceras inducidas por NSAIDs, tal como se muestra en las Figuras 1,
2 y 15, y también presentan una actividad terapéutica incrementada
en el tratamiento de inflamaciones/dolores en un modelo de
inflamación aguda de pata, tal como se muestra en las Figuras 3 y
4, y en modelos de lesiones crónicas de la médula espinal, tal como
se muestra en las Figuras 7 y 8.
En general, la relación en peso entre el NSAID y
el aceite que contiene un fosfolípido oscila entre aproximadamente
10:1 y aproximadamente 1:10, preferentemente entre aproximadamente
4:1 y aproximadamente 1:4, en particular entre aproximadamente 2:1
y aproximadamente 1:2 y en especial entre aproximadamente 2:1 y
aproximadamente 1:1. En el caso de los aceites útiles para la
práctica de esta invención que contienen de forma natural un
fosfolípido, en general éstos incluyen entre aproximadamente un 10 y
aproximadamente un 15% en peso de un fosfolípido, preferentemente
entre aproximadamente un 10% en peso y aproximadamente un 20% en
peso de un fosfolípido y en particular entre aproximadamente un 10%
en peso y aproximadamente un 40% en peso de un fosfolípido. No
obstante, también se pueden utilizar cantidades mayores o menores de
fosfolípido. Sin embargo, con un porcentaje en peso muy inferior a
aproximadamente el 10% en peso, una cantidad terapéutica eficaz o
una cantidad suficiente para la asociación con el NSAID añadido
resulta problemática, mientras que con un porcentaje en peso mayor
de aproximadamente el 40% en peso puede ser necesario añadir un
fosfolípido purificado a los aceites biocompatibles que incluyen un
fosfolípido de forma natural, como el aceite de lecitina. En el caso
de los aceites biocompatibles que contienen una cantidad baja de un
fosfolípido (menos de aproximadamente un 10% en peso), se añade un
fosfolípido al aceite. Esta combinación
aceite-fosfolípido se puede preparar con
concentraciones de fosfolípido de hasta aproximadamente un 90% en
peso. Sin embargo, la combinación preferente incluye cantidades de
fosfolípido entre aproximadamente un 10% en peso y aproximadamente
un 90% en peso, en particular entre aproximadamente un 20% en peso
y aproximadamente un 80% en peso, más particularmente entre
aproximadamente un 20% en peso y aproximadamente un 60% en peso, y
en especial entre aproximadamente un 20% en peso y aproximadamente
un 40% en peso.
En general, la dosis de las composiciones con
contenido en NSAID de esta invención para uso general oscila entre
5 mg por dosis y 500 mg por dosis. Evidentemente también se pueden
preparar formulaciones con dosis menores o mayores. Sin embargo,
los márgenes de dosis arriba mencionados abarcan los márgenes
encontrados típicamente en los NSAIDs comercialmente disponibles.
Preferentemente, la dosis de NSAID oscila entre aproximadamente 10
mg y aproximadamente 325 mg por dosis, en particular entre
aproximadamente 25 mg y aproximadamente 200 mg por dosis y en
especial entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg por
dosis. Se ha de admitir que cada NSAID tiene unos márgenes de dosis
diferentes por pastilla o similar, y dichos márgenes están previstos
para abarcar todos los márgenes que un paciente encontraría
generalmente al tomar formulaciones que contienen un NSAID tal como
se utiliza el término aquí. También se ha de admitir que la
composición de esta invención no sólo incluye un NSAID, sino que
incluye un NSAID en un vehículo fluido no acuoso que comprende un
fosfolípido, siendo la cantidad del fosfolípido suficiente, en caso
de presencia de un NSAID, para aumentar la eficacia terapéutica de
dicho NSAID y reduciendo al mismo tiempo los efectos patogénicos de
éste. Evidentemente, estos efectos patogénicos de los NSAIDs son
específicos de cada NSAID, pero incluyen de forma no exclusiva:
daños GI como ulceraciones, hemorragias o similares (casi todos los
NSAIDs, si no todos ellos), lesiones hepáticas (por ejemplo el
acetaminofeno), lesiones renales (por ejemplo el ibuprofeno, el
acetaminofeno, los inhibidores de la COX-2),
lesiones cardíacas (por ejemplo los inhibidores de la
COX-2), etc. Gracias a los complejos asociados de
NSAID-fosfolípido se reducen los mg de NSAID de la
dosis necesaria para provocar un efecto o una respuesta terapéutica
dada (reducción de la fiebre, reducción de la inflamación, reducción
de la agregación plaquetaria, etc.). La reducción de los miligramos
de la dosis puede oscilar desde una reducción a la mitad hasta una
reducción a una cantidad 15 veces menor. Preferentemente la
reducción de los miligramos de la dosis de NSAID oscila entre una
reducción a la mitad y una reducción a una cantidad 10 veces menor.
El aumento de bioactividad proporcionado por una composición que
incluye una combinación fosfolípido-NSAID no conduce
a un aumento equivalente de la toxicidad del NSAID, sino que
sorprendentemente resulta en una reducción de la toxicidad del
NSAID, como demuestran los datos aquí presentados.
En caso de enfermedades más graves, como
artritis, enfermedad de Alzheimer, traumatismo del SNC y el SNP, u
otras enfermedades más graves tratables con NSAIDs y/o fosfolípidos,
generalmente la dosis diaria de NSAID requerida es mucho mayor.
Típicamente, la dosis diaria oscila entre aproximadamente 100 mg y
aproximadamente 5.000 mg al día, preferentemente entre
aproximadamente 500 mg y aproximadamente 3.000 mg al día, en
particular entre aproximadamente 750 mg y aproximadamente 3.000 mg
al día, y en especial entre aproximadamente 1.000 mg y
aproximadamente 3.000 mg al día. De nuevo, la mayor eficacia de las
combinaciones fosfolípido-NSAID permiten que la
dosis provoque un efecto terapéutico mayor sin que se produzca
ningún aumento concurrente del carácter patogénico o tóxico del
NSAID. Evidentemente, este aumento de la bioactividad de los NSAIDs
permite la administración de dosis de NSAID más bajas.
Por regla general, cuando se administra un NSAID
en una formulación de esta invención donde el NSAID está disuelto,
disperso, suspendido o mezclado de otro modo en un vehículo no
acuoso, un aceite biocompatible que incluye una cantidad suficiente
de un fosfolípido para aumentar la actividad del NSAID reduciendo al
mismo tiempo su toxicidad, la dosis necesaria puede ser desde tan
solo un 5% de la dosis recomendada necesaria para tratar una
enfermedad específica hasta el 100% de dicha dosis, dependiendo del
paciente, la enfermedad y otros factores. Preferentemente, la dosis
oscila entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 90% de la
dosis recomendada necesaria para tratar una enfermedad específica y
en particular entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 50%
de la dosis recomendada necesaria para tratar una enfermedad
específica. Las dosis recomendadas de un NSAID dado necesarias para
una enfermedad dada se pueden encontrar en publicaciones tales como
Physicians Desk Reference (PDR), la publicación de AMA, la
publicación de la FDA o similares, y se trata de criterios bien
establecidos.
Las composiciones de esta invención también
pueden incluir: (1) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un
antioxidante seleccionado de entre el grupo consistente en vitamina
A, vitamina C, vitamina E u otros antioxidantes aprobados por la
FDA para el consumo humano y animal, y mezclas o combinaciones de
ellos; (2) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un catión
polivalente seleccionado de entre el grupo consistente en cobre,
zinc, oro, aluminio y calcio, y mezclas o combinaciones de ellos;
(3) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un agente para
promover la fluidez, la aplicabilidad o la permeabilidad
seleccionado de entre el grupo consistente en sulfóxido de
dimetilo/DMSO, propilenglicol/PPG y triglicéridos de cadena
media/MCT y mezclas o combinaciones de ellos; (4) una cantidad
farmacéuticamente aceptable de un colorante alimentario o de un
tinte no tóxico; (5) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un
potenciador del sabor; (6) un excipiente; y/o (7) un adyuvante.
La presente invención se refiere a una
composición que incluye una concentración relativamente alta de un
fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) en un vehículo fluido
no acuoso. El vehículo comprende un aceite biocompatible y un
fosfolípido o un aceite biocompatible rico en fosfolípidos. El
vehículo incluye de forma natural y/o por adición una cantidad
suficiente de un fosfolípido para reducir los efectos patogénicos
del NSAID, para aumentar la biodisponibilidad del NSAID y para
incrementar la disponibilidad del NSAID a través de barreras
relativamente hidrófobas en el cuerpo de un animal, incluyendo un
humano. Preferentemente, la composición resultante incluye una
concentración relativamente alta de un complejo de asociación
fosfolípido-NSAID. En particular, la composición
resultante incluye una concentración relativamente alta de un
complejo asociado de fosfatidilcolina-
NSAID.
NSAID.
La presente invención también se refiere a una
composición que incluye una concentración relativamente alta de un
NSAID en un vehículo fluido no acuoso que comprende un fosfolípido y
un aceite biocompatible, estando presente el fosfolípido en una
cantidad suficiente para reducir los efectos patógenos del NSAID,
para aumentar la biodisponibilidad del NSAID y para incrementar la
disponibilidad del NSAID a través de barreras relativamente
hidrófobas en el cuerpo de un animal, incluyendo un humano, siendo
la dosis de la composición suficiente para lograr el suministro de
una cantidad terapéuticamente eficaz del NSAID y/o el fosfolípido, y
siendo la cantidad de NSAID de 1 a 10 veces menor que la cantidad
de NSAID necesaria para provocar el mismo efecto terapéutico en
ausencia del fosfolípido. Preferentemente, la composición resultante
incluye una concentración relativamente alta de un complejo de
asociación fosfolípido-NSAID. En particular, la
composición resultante incluye una concentración relativamente alta
de un complejo asociado de
fosfatidilcolina-NSAID.
La presencia del fosfolípido en la composición
de esta invención también reduce el carácter patogénico y/o tóxico
general y específico del NSAID. Por consiguiente, los fosfolípidos
reducen y/o evitan lesiones hepáticas debidas a la administración
de acetaminofeno y/o lesiones renales y/o cardiovasculares debidas a
la administración de otros NSAIDs tales como ibuprofeno o
inhibidores de la COX-2.
La presente invención también se refiere a un
método para preparar una composición que comprende un NSAID en un
vehículo fluido no acuoso, que incluye el paso de combinar el NSAID
con el vehículo para formar una solución, una pasta, un semisólido,
una dispersión, una suspensión, una suspensión coloidal o una mezcla
de éstos, que presenta una concentración relativamente alta del
NSAID.
El vehículo incluye un aceite biocompatible con
contenido en fosfolípido o un aceite biocompatible y un fosfolípido.
Preferentemente, la composición resultante incluye una
concentración relativamente alta de un complejo de asociación
fosfolípido-NSAID. En particular, la composición
resultante incluye una concentración relativamente alta de un
complejo asociado de fosfatidilcolina-NSAID.
La presente invención también se refiere a una
composición para reducir la inflamación de un tejido que incluye un
vehículo no acuoso que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un NSAID y una cantidad suficiente de un fosfolípido para
reducir los efectos patogénicos del NSAID. La composición reduce la
inflamación del tejido a una dosis de NSAID inferior a las dosis
típicamente requeridas para provocar la misma respuesta terapéutica
en ausencia del fosfolípidos, reduciendo la toxicidad y/o la
irritación de las mucosas.
La presente invención también se refiere a una
composición para reducir la agregación plaquetaria que incluye un
vehículo no acuoso que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un NSAID y una cantidad suficiente de un fosfolípido para
reducir los efectos patogénicos del NSAID. La composición reduce la
agregación plaquetaria a una dosis de NSAID inferior a las dosis
típicamente requeridas para provocar la misma respuesta terapéutica
en ausencia del fosfolípidos, reduciendo la toxicidad y/o la
irritación de las mucosas.
La presente invención también se refiere a una
composición con efecto antipirético que incluye un vehículo no
acuoso que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un
NSAID y una cantidad suficiente de un fosfolípido para reducir los
efectos patogénicos del NSAID. La composición tiene efecto
antipirético a una dosis de NSAID inferior a las dosis típicamente
requeridas para provocar la misma respuesta terapéutica en ausencia
del fosfolípidos, reduciendo la toxicidad y/o la irritación de las
mucosas.
La presente invención se refiere a una
composición para tratar tejidos ulcerados que incluye una emulsión
o una microemulsión acuosa que comprende un fosfolípido, un aceite
biocompatible y una cantidad terapéuticamente eficaz de un NSAID.
El fosfolípido está presente en una cantidad suficiente para reducir
la inflamación y/o ulceración de los tejidos y el NSAID reduce la
inflamación de las regiones del tejido afectadas.
La presente invención también se refiere a una
composición para tratar por vía oral o interna lesiones de la
médula espinal, apoplejías y/o lesiones cerebrales traumáticas. La
composición incluye un vehículo no acuoso que comprende un
fosfolípido y una cantidad terapéuticamente eficaz de un NSAID. El
fosfolípido aumenta el transporte del NSAID a través de la barrera
hematoencefálica, permitiendo que llegue más NSAID al lugar del
traumatismo y reduzca la inflamación. El NSAID reduce la
inflamación, la agregación plaquetaria, la actividad antipirética y
la muerte celular debidas a la inflamación.
La presente invención también se refiere a
métodos para tratar lesiones de la médula espinal, apoplejías y/o
lesiones cerebrales traumáticas mediante la inyección de una
composición de esta invención en vena (administración intravenosa),
arteria (administración intraarterial) o directamente en el lugar
del traumatismo (administración directa). El fosfolípido aumenta el
transporte del NSAID a través de la barrera hematoencefálica o de
otras barreras neurogénicas, permitiendo que llegue más NSAID al
lugar del traumatismo y reduzca la inflamación en el caso de la
administración intravenosa e intraarterial, y el fosfolípido reduce
los efectos patógenos del NSAID en todas las formas de
administración.
La presente invención también se refiere a una
medicación para mitigar los síntomas de lesiones de la médula
espinal, apoplejías y/o lesiones cerebrales traumáticas, incluyendo
la medicación una concentración relativamente alta de un NSAID en
un vehículo basado en aceite que incluye un fosfolípido. El NSAID y
el fosfolípido forman un complejo de asociación en la medicación.
La composición incluye una concentración suficiente del NSAID para
reducir la hinchazón del tejido traumatizado y una concentración
suficiente del fosfolípido para reducir los efectos patogénicos del
NSAID en el tejido traumatizado.
La presente invención también se refiere a una
composición para prevenir, tratar o mitigar los síntomas asociados
a la enfermedad de Alzheimer, que incluye un aceite biocompatible,
un fosfolípido y una cantidad terapéuticamente eficaz de un NSAID.
El NSAID y el fosfolípido previenen la aparición de los síntomas de
la enfermedad de Alzheimer o mitigan sus síntomas.
La presente invención también se refiere a un
método para prevenir, tratar o mitigar los síntomas asociados a la
enfermedad de Alzheimer, que incluye el paso de la administración
oral o interna de una composición de esta invención de acuerdo con
un protocolo de tratamiento.
La presente invención también se refiere a una
composición para tratar incisiones con el fin de reducir la
inflamación local inducida quirúrgicamente y promover la curación,
que incluye un aceite biocompatible, un fosfolípido y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un NSAID. El NSAID y el fosfolípido
actúan reduciendo la inflamación y los síntomas asociados y
promoviendo la curación.
La presente invención también se refiere a un
método para tratar incisiones con el fin de reducir la inflamación
local inducida quirúrgicamente y promover la curación, que incluye
el paso de administrar una composición que comprende un aceite
biocompatible, un fosfolípido y una cantidad terapéuticamente eficaz
de un NSAID en el lugar de la cirugía, durante y después de la
misma, pero antes de cerrar. El NSAID y el fosfolípido actúan
reduciendo la inflamación y los síntomas asociados y promoviendo la
curación.
La presente invención también se refiere a
composiciones para mitigar la ulceración de tejidos inducida por la
radioterapia y/o la quimioterapia de determinados cánceres, tales
como mucositis o estados relacionados. La composición incluye un
aceite biocompatible, un fosfolípido y una cantidad terapéuticamente
eficaz de un NSAID. El fosfolípido está presente en una cantidad
suficiente para prevenir y/o reducir las ulceraciones o
inflamaciones asociadas a la mucositis, y el fosfolípido está
presente en una cantidad suficiente no sólo para prevenir y/o
reducir las ulceraciones o inflamaciones, sino también para asegurar
que el NSAID no empeora la situación. En el caso de la
quimioterapia, el agente quimioterapéutico se administra
preferentemente con una composición de esta invención con la
formulación apropiada. De este modo, si el agente quimioterapéutico
se administra por vía oral, el agente se puede mezclar con una
composición de esta invención con la formulación apropiada, siempre
que no se produzcan interacciones adversas entre el agente y el
componente de las composiciones de esta invención, y después
administrar al paciente. Si se producen interacciones adversas entre
el agente quimioterapéutico y los componentes de las composiciones
de la invención, o si el agente se administra por inyección, la
composición de esta invención se administra por vía oral con el
agente quimioterapéutico y después durante un tiempo suficiente
para prevenir o reducir la duración del episodio de mucositis.
La presente invención también se refiere a
métodos para prevenir y/o tratar mucositis y otros estados de
ulceración inducidos por tratamientos médicos tales como la
radioterapia y/o la quimioterapia. El método incluye los pasos de
administrar al área afectada del cuerpo, antes, durante y/o después
de un tratamiento de radioterapia o quimioterapia, una cantidad
eficaz de una composición de esta invención, que incluye un aceite
biocompatible, un fosfolípido y opcionalmente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un NSAID, estando presente el fosfolípido
en una cantidad suficiente para prevenir y/o reducir las
ulceraciones y/o inflamaciones asociadas a la mucositis, y estando
presente el fosfolípido en una cantidad suficiente no sólo para
prevenir y/o reducir las ulceraciones o inflamaciones, sino también
para asegurar que el NSAID no empeora la situación. Preferentemente,
la composición está creada para ser administrada por vía oral antes
de la radioterapia y/o la quimioterapia y durante la misma para
prevenir y/o tratar y/o reducir la duración de los episodios de
mucositis.
La composición de la presente invención se puede
utilizar junto con cualquier colutorio o formulación para la
higiene bucal, incluyendo las formulaciones descritas en las
patentes US 5,407,663, 5,236,699, 5,130,146, 5,085,850,
incorporadas aquí por referencia. La composición de esta invención
también se puede administrar por vía oral en forma de pasta,
pastilla o cualquier otro formato utilizado habitualmente para la
administración oral. Evidentemente, la composición también se puede
incluir en cápsulas, cápsulas de gel o similares.
Para la administración tópica, las composiciones
de la presente invención se pueden presentar en forma de pomada,
pasta, aceite, emulsión, microemulsión o una mezcla o combinación de
éstos. Además, las composiciones se pueden mezclar con otros
ingredientes de los habitualmente utilizados en las pomadas y en la
industria cosmética.
Los fosfolípidos adecuados para ser utilizados
en esta invención incluyen de forma no exclusiva:
dimiristoíl-fosfatidilcolina,
diestearoíl-fosfatidilcolina,
dilinoleoíl-fosfatidilcolina
(DLL-PC),
dipalmitoíl-fosfatidilcolina (DPPC),
fosfatidilcolina de soja (Soy-PC o PC_{S}) y
fosfatidilcolina de huevo (Egg-PC o PC_{E}). En la
DPPC, un fosfolípido saturado, la sustitución alifática saturada
R_{1} y R_{2} son CH_{3}-(CH_{2})_{14}, R_{3} es
CH_{3}, y X es H. En la DLL-PC, un fosfolípido
insaturado, R_{1} y R_{2} son
CH_{3}-(CH_{2})_{4}-CH=CH--CH_{2}-CH=CH-(CH_{2})_{7},
R_{3} es CH_{3} y X es H. En la Egg-PC, que es
una mezcla de fosfolípidos insaturados, R_{1} contiene
principalmente una sustitución alifática saturada (por ejemplo,
ácido palmítico o esteárico) y R_{2} es principalmente una
sustitución alifática insaturada (por ejemplo ácido oleico o
araquidónico). La Soy-PC contiene, además de los
fosfolípidos saturados (ácido palmítico y ácido esteárico), una
mezcla de fosfolípidos insaturados (ácido oleico, ácido linoleico y
ácido linolénico). Los fosfolípidos zwiteriónicos preferentes
incluyen de forma no exclusiva:
dipalmitoíl-fosfatidilcolina, fosfatidilcolina, o
una mezcla de los mismos.
Los NSAIDs adecuados incluyen de forma no
exclusiva: fármacos de ácido propiónico como fenopreno cálcico
(Nalfon®), flurbiprofeno (Ansaid®), suprofeno, benoxaprofeno,
ibuprofeno (sujeto a prescripción médica Motrin®), ibuprofeno (200
mg no sujeto a prescripción médica Nuprin, Motrin 1B®), ketoprofeno
(Orduis, Oruvall®), naproxeno (Naprosyn®), naproxeno sódico (Aleve,
Anaprox, Aflaxen®), oxaprozina (Daypro®) o similares; fármacos de
ácido acético como diclofenaco sódico (Voltaren®), diclofenaco
potásico (Cataflam®), etodolaco (Lodine®), indometacina (Indocin®),
ketorolaco trometamina (Acular, Toradol® intramuscular), ketorolaco
(oral Toradol®) o similares; fármacos de cetona como nabumetona
(Relafen®), sulindaco (Clinoril®), tolmetina sódica (Tolectin®) o
similares; fármacos de fenamato como meclofenamato sódico
(Meclomen®), ácido mefenámico (Ponstel®) o similares; fármacos de
oxicam como piroxicam (Dolibid®) o similares; fármacos de ácido
salicílico como diflunisal (Feldene®), aspirina o similares;
fármacos de ácido pirazolínico como oxifenbutazona (Tandearil®),
fenilbutazona (Butazolidin®) o similares; acetaminofeno (Tylenol®)
o similares; inhibidores de la COX-2 como Celebrex,
Vioxx o similares; o mezclas o combinaciones de los mismos.
Los agentes emulsionantes biocompatibles
adecuados incluyen, de forma no exclusiva, cualquier agente
emulsionante iónico o no iónico o agentes tensioactivos aprobados
para el consumo humano o animal o para uso interno. Como ejemplos
se mencionan: monoglicéridos acetilados, sales de aluminio de ácidos
grasos, arabinogalactana, glicano de levadura de panadería,
carbonato cálcico, sales de calcio de ácidos grasos, goma de
algarroba (goma de semillas de algarrobo), Curdlan, ésteres de
ácido diacetiltartárico de mono- y diglicéridos de grasas o aceites
comestibles, o ácidos grasos formadores de grasas comestibles,
dioctil sodio sulfosuccinato, fosfato disódico
(X-ref - fosfato sódico, mono-, di- y tri-), mono- y
diglicéridos etoxilados, extracto de Eucheuma cottonii,
extracto de Eucheuma spinosum, ácidos grasos; sales de
aluminio, calcio, magnesio, potasio y sodio; almidón para uso
alimenticio esterificado con anhídrido
n-octenilsuccínico tratado con beta-amilasa,
furazolidona, furcelerán; sales de amonio, de calcio, de potasio o
de sodio; goma ghatti, extractos de gigartina,
gliceril-lacto ésteres de ácidos grasos, oleato de
hexitol, lecitina hidroxilada, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, ésteres de ácidos grasos lactilados de
glicerol y propilenglicol, ésteres lactílicos de ácidos grasos,
lecitina, lecitina hidroxilada, metiletilcelulosa, mono- y
diglicéridos de grasas o aceites comestibles, o ácidos formadores
de grasas comestibles, citrato de monoisopropilo, derivados de
fosfato monosódico de mono- y diglicéridos de grasas o aceites
comestibles, o ácidos grasos formadores de grasas comestibles, Myrj
45 (polioxietileno 8-estearato), extracto de bilis
de buey, pectinas (incluyendo pectina modificada), dioleato de
polietilenglicol (400), ésteres de poliglicerol de ácidos grasos,
mono- y dioleatos de polioxietilenglicol (400), Polysorbate 60
(monoestearato de polioxietileno (20)-sorbitano),
Polysorbate 65 (triestearato de polioxietileno
(20)-sorbitano), Polysorbate 80 (monooleato de
polioxietileno (20)-sorbitano), sales potásicas de
ácidos grasos, alginato de propilenglicol (propilenglico éster de
ácido algínico), mono- y diésteres de propilenglicol de grasas y
ácidos grasos, aceite de colza, pirofosfato sódico completamente
hidrogenado, superglicerinado, fosfato de
sodio-aluminio, hipofosfito de sodio, sulfato de
lauril-sodio, metafosfato de sodio, sulfato de
metil-sodio, pectinato de sodio, sales sódicas de
ácidos grasos, lactilato de esteaoril-sodio,
derivados de sulfo-acetato de sodio (mono- y
diglicéridos), monooleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano,
monoglicéridos succinilados, succiestearina (hidrógeno succinato de
estearoíl-propilenglicol),
acetato-isobutirato de sacarosa (SAIB), ésteres de
ácido graso de sacarosa, oleato de butilo sulfatado, fosfato
trisódico, goma xantano o similares o mezclas o combinaciones de
los mismos.
Los lípidos neutros adecuados incluyen, de forma
no exclusiva, cualquier lípido neutro tal como triglicéridos. Para
una lista parcial de lípidos neutros representativos, tales como
triglicéridos, se hace referencia específica a las patentes US
4,950,656 y 5,043,329. En estas composiciones se pueden emplear
triglicéridos tanto saturados como insaturados, incluyendo
triglicéridos tales como tripalmitina (saturado), trioleína y
trilinoleína (insaturados). No obstante, estos triglicéridos
particulares se enumeran aquí únicamente por conveniencia y
únicamente son representativos de una variedad de triglicéridos
útiles, y además no se pretende que sean inclusivos.
Ejemplos no limitativos de polímeros
biocompatibles y biodegradables adecuados incluyen: polilactidas,
poliglicólidos, policaprolactonas, polianhídridos, poliamidas,
poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas,
poliacetales, policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos,
polifosfacenos, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos,
oxalatos de polialquileno, succinados de polialquileno, ácido
poli(málico), poli(aminoácidos), poli(metil
vinil éter), poli(anhídrido maleico), quitina, quitosano y
copolímeros, terpolímeros o polímeros polimonoméricos superiores de
ellos, o combinaciones o mezclas de los mismos. Todos los polímeros
biodegradables preferentes se degradan por hidrólisis.
Típicamente, los polímeros serán polímeros
erosionables en superficie, tales como polianhídridos, o polímeros
erosionables en masa, como poliortoésteres. Algunos polímeros
biocompatibles y biodegradables preferentes son ácido
poli(1-láctico) (PILA), ácido
poli(dl-láctico) (PLA), ácido
poli(glicólico) (PGA), policaprolactonas, copolímeros,
terpolímeros, polímeros polimonoméricos superiores de ellos, o
combinaciones o mezclas de los mismos. Los copolímeros
biodegradables preferentes son copolímeros de ácido láctico y ácido
glicólico, a veces denominados ácido
poli(dl-láctico-co-glicólico)
(PLG). Las proporciones comonoméricas (lactida:glicólido) del ácido
poli(DL-láctico-co-glicólico)
oscilan preferentemente entre aproximadamente 100:0 y
aproximadamente 50:50, ácido láctico con respecto al ácido
glicólico. De forma especialmente preferente, las proporciones
comonoméricas oscilan entre aproximadamente 85:15 y aproximadamente
50:50, ácido láctico con respecto al ácido glicólico. También se
utilizan mezclas de PLA con PLG, preferentemente entre
aproximadamente 85:15 y aproximadamente 50:50 de PLG con respecto a
PLA, para preparar materiales poliméricos.
Los polímeros PLA, PILA, PGA, PLG y las
combinaciones o mezclas de los mismos, forman parte de los polímeros
sintéticos aprobados para uso clínico humano. Actualmente se
utilizan como materiales de sutura quirúrgica y en dispositivos de
liberación controlada, y también en otras aplicaciones médicas y
farmacéuticas. Son biocompatibles y sus productos de degradación
son compuestos de bajo peso molecular, como ácido láctico y ácido
glicólico, que entran en las vías metabólicas normales. Además, los
copolímeros de ácido
poli(láctico-co-glicólico)
ofrecen la ventaja de un amplio espectro de velocidades de
degradación, desde unos días hasta varios años, variando
simplemente la proporción copolimérica del ácido láctico con
respecto al ácido glicólico.
Para mejorar la biodegradación de los polímeros
utilizados en las aplicaciones biológicas, las composiciones de la
presente invención también pueden incluir la adición de enzimas que
pueden facilitar la biodegradación de los polímeros utilizados en
la composición. Las enzimas o reactivos similares preferentes son
proteasas o hidrolasas con capacidades de hidrólisis éster. Estas
enzimas incluyen, de forma no exclusiva, proteinasa K, bromelaína,
pronasa E, celulasa, dextranasa, clastasa, plasmina estreptoquinasa,
tripsina, quimotripsina, papaína, quimopapaína, colagenasa,
subtilisina, clostridiopeptidasa A, ficina, carboxipeptidasa A,
pectinasa, pectinesterasa, una oxidorreductasa, una oxidasa o
similares. La inclusión de una cantidad apropiada de un agente
favorecedor de la degradación de este tipo se puede utilizar para
regular la duración de los implantes.
Los agentes quimioterapéuticos y/o
radioterapéuticos adecuados (nombres comerciales) incluyen, de forma
no exclusiva: platino en complejo, oro (III) en complejo, complejos
de paladio, alitretinoína (Panretin), alopurinol (Zyloprim),
altretamina (Hexalen), amifostina (Ethyol), anastrozol (Arimidex),
arsénico-trióxido (Trisenox), bexaroteno
(Targretin), bleomicina (Blenoxane), busulfano intravenoso
(Busulfex), busulfano oral (Myleran), capecitabina (Xeloda),
carboplatino (Paraplatin), carmustina con Polifeprosan 20 Implant
(Gliadel Wafer), celecoxib (Celebrex), clorambucilo (Leukeran),
cisplatino (Platinol), cladribina
(Leutastin(2-CdA), ciclofosfamida (Cytoxan),
citarabina liposomal (DepoCyt), daunorrubicina liposomal
(DanuoXorme), daunorrubicina daunomicina (Daunorubicin),
daunorrubicina-daunomicina (Cerubidine), dexrazoxano
(Zinecard), docetaxel (Taxotere), doxorrubicina (Adriamycin PFS
Injection), doxorrubicina liposomal (Doxil), solución de Elliott B
(Elliot's B Solution), epirrubicina (Ellence), estramustina
(Emcyt), etopósido-fosfato (Etopophos), etopósido
(VP-16 (Vepesid)), exemestano (Aromasin),
fludarabina (Fludara), fluoracilo
(5-FU(Adrucil)), gemcitabina (Gemzar),
gemtuzumab-ozogamicina (Mylotarg), goserelina
acetato (Zoladex Implant), hidroxiurea (Hydrea Capsules),
idarubicina (Idamycin), idarubicina (Idamycin), ifosfamida (IFEX),
imatinib mesilato (Gleevec), irinotecán (Camptosar), letrozol
(Femara), leucovorina (Leucovorin), levamisol (Ergamisol), melfalán
L-PAM (Alkeran), mesna (Mesnex), metotrexato
(Methotrexate), metoxaleno (Uvadex), mitoxantrona (Novantrone),
paclitaxel (Paxene), paclitaxel (Taxol), pamidronato (Aredia),
pegademasa (Adagen (pegademasa bovina)), pentostatina (Nipent),
porfímero sódico (Photofrin), estreptozocina (Zanosar), talco
(Svlerosol), tamoxifeno (Nolvadex), temozolomida (Temodar),
tenipósido VM-26 (Vumon), topotecán (Hycamtin),
toremifeno (Fareston), tretinoína ATRA (Vesanoid), valrubicina
(Valstar), vinorelbina (Navelbine), o mezclas o combinaciones de
los mismos. Evidentemente, la radioterapia también puede incluir
tratamientos de radiación tradicionales.
Aunque preferentemente la presente invención se
refiere al uso de aceites de lecitina no purificados, la presente
invención puede utilizar cualquier aceite biocompatible que contenga
fosfolípidos, incluyendo, de forma no exclusiva, cualquier aceite
comestible por humanos que contenga un fosfolípido.
Los aceites biocompatibles adecuados incluyen,
de forma no exclusiva, cualquier aceite aprobado para el consumo
humano o animal por la FDA, incluyendo aceites naturales, tales como
aceites vegetales o animales o sus derivados, o aceites sintéticos,
y en especial aceites naturales ricos en fosfolípidos, tales como
aceites de lecitina de soja. Ejemplos de estos aceites incluyen:
aceites esenciales, aceites vegetales y aceites vegetales
hidrogenados, aceites animales, por ejemplo aceite de cacahuete,
aceite de canola, aceite de aguacate, aceite de cártamo, aceite de
oliva, aceite de maíz, aceite de soja, aceite de sésamo, vitamina A,
vitamina D, vitamina E, aceites de pescado, o similares.
Las formulaciones o composiciones de esta
invención también pueden incluir otras sustancias químicas, como
antioxidantes (por ejemplo vitamina A, C, D, E, etc.), trazas de
metales y/o cationes polivalentes (aluminio, oro, cobre, cinc,
calcio, etc.), agentes tensioactivos y/o disolventes (por ejemplo
propilenglicol/PPG, sulfóxido de dimetilo/DMSO, triglicéridos de
cadena media/MCT, etc.), colorantes no tóxicos y potenciadores del
sabor, que se pueden añadir a la formulación durante su preparación
para mejorar la estabilidad, la fluidez/untabilidad, la
permeabilidad, la eficacia y la aceptación por parte del
consumidor.
Las formulaciones de la presente invención que
incluyen un fosfolípido, preferentemente una PC, y un NSAID se
pueden utilizar para rellenar cápsulas de gelatina blanda o dura o
"vegicaps" para la administración oral; o se pueden utilizar
como tales en forma de solución, pasta, semisólido, dispersión,
suspensión, suspensión coloidal o una mezcla de éstos, para la
aplicación tópica sobre la piel o tejido inflamado, ulcerado y/o
irritado.
Una realización preferente de esta formulación
consiste en una composición de PC-NSAID basada en
aceite de lecitina, que ha sido analizada en cuanto a su toxicidad
GI. Las tres formulaciones analizadas incluyen aceites de lecitina
combinados con aspirina, indometacina e ibuprofeno. En este estudio
se combinó aspirina con Phosal 35 SB, un aceite de lecitina de soja
que contiene un 35% de PC, y se administró por vía intragástrica a
ratas en ayunas con una dosis de aspirina de 18 mg/kg, variando
sistemáticamente la proporción NSAID:aceite de lecitina de 1:0,5 a
1:1, a 1:2. Además, otros grupos de ratas recibieron una dosis
equivalente de aspirina sin aceite de lecitina, o una dosis
equivalente de solución salina. Cuarenta y cinco minutos después,
todos los animales fueron provocados por vía intragástrica con 1 ml
de HCl 0,6N y quince minutos más tarde fueron sacrificados. Se
abrió su estómago y se evaluaron las lesiones gástricas mediante un
método establecido^{50-52}.
Como se muestra en la Figura 1, los datos
demostraron que, a diferencia de la gran cantidad de lesiones
gástricas observadas en ratas a las que se les había administrado
solo aspirina, las ratas tratadas con las tres formulaciones de
aspirina:lecitina presentaban considerablemente menos lesiones
gástricas.
Para evaluar la toxicidad gástrica de NSAIDs
diferentes de la aspirina, es decir, la indometacina y el
ibuprofeno, se empleó otro modelo de úlcera (el criterio de
valoración fue la hemorragia GI) diferente al anteriormente
descrito^{52}. En este modelo, los NSAIDs se administraron por vía
intragástrica a ratas en ayunas solos o en combinación con el
aceite de lecitina Phosal 35 SB, en una proporción en peso
NSAID:lecitina igual a 1:1. Las ratas control recibieron un volumen
equivalente de solución salina. Para que las ratas fueran más
sensibles a los efectos GI perjudiciales de los NSAIDs, a todas las
ratas se les inyectó el inhibidor de la óxido nítrico
(NO)-sintasa, L-NAME (20 mg/kg),
tres veces a lo largo de las 18-20 horas del período
del estudio. Después, los animales fueron sacrificados y se lavaron
20 cm distales del tracto GI con 2 ml de una solución salina. El
producto de efusión se recogió para un análisis de hemoglobina como
índice de la hemorragia GI. Los resultados de estos experimentos se
muestran más abajo en las Figuras 2 y 3.
Con referencia a la Figura 2, los datos
demostraron que la indometacina a una dosis de 10 mg/kg induce un
serio aumento de la hemorragia GI, que se reduce de forma notable y
significativa en las ratas a las que se les había administrado por
vía intragástrica una dosis equivalente de indometacina en
combinación con Phosal 35 SB, con una relación en peso
NSAID:lecitina igual a 1:1.
Con referencia a la Figura 3, los datos
demostraron que el ibuprofeno (que se considera uno de los NSAIDs
menos tóxicos de los NSAID convencionales en sistemas modelo de
roedor) a una dosis de 100 mg/kg induce un aumento moderado de la
hemorragia GI, que se reduce de forma notable y significativa en las
ratas a las que se les había administrado por vía intragástrica una
dosis equivalente de ibuprofeno en combinación con Phosal 35 SB,
con una relación en peso NSAID:lecitina igual a 1:1.
Después se utilizó un método previamente
descrito para evaluar la actividad antiinflamatoria/analgésica de
las formulaciones de NSAID-lecitina (en comparación
con los NSAIDs solos). Esto se llevó a cabo inyectando 0,1 ml de
adyuvante completo de Freund (CFA) en la pata trasera izquierda de
las ratas para inducir una respuesta inflamatoria aguda. Cuatro
días después, las ratas (que habían sido sometidas a ayuno durante
la noche) recibieron la administración intragástrica de los NSAIDs
(aspirina, indometacina o ibuprofeno) solos o en combinación con
Phosal 35 SB, a una relación en peso NSAID:lecitina igual a 1:1
(excepto en el caso de la aspirina, en el que se evaluaron también
otras proporciones). Dos horas después se midió la sensibilidad
dolorosa de las ratas a la presión empleando la técnica de
Randall-Sellito^{55}. Esto se llevó a cabo
incrementando gradualmente la presión aplicada a la pata inflamada
o a la pata contralateral no inflamada, hasta que el animal mostraba
los primeros signos de sensación de dolor (vocalización o extensión
de los dedos de la pata trasera estudiada), lo que se registraba
como el umbral de dolor de la rata. Por consiguiente, un umbral de
dolor bajo indica que la pata inflamada es muy sensible a la
presión, mientras que un umbral de dolor mayor representa una baja
sensibilidad al dolor o una analgesia. Las Figuras
4-6 muestran los resultados.
Con referencia a la Figura 4, los datos
demostraron que la aspirina a una dosis de 10 mg/kg tiene una
capacidad moderada para aumentar el umbral del dolor de la pata
afectada de las ratas, mientras que la actividad analgésica de una
dosis equivalente de aspirina aumentaba de forma significativa
cuando se administraba en combinación con el aceite de lecitina,
con cualquiera de las relaciones en peso ensayadas.
Con referencia a la Figura 5, los datos
demostraron que el ibuprofeno a una dosis de 25 mg/kg tiene una
capacidad moderada, pero no significativa, de aumentar el umbral de
dolor por presión de la pata inflamada de las ratas, mientras que
la actividad analgésica de una dosis equivalente de ibuprofeno
aumentaba de forma significativa cuando se administraba en
combinación con el aceite de lecitina en una relación en peso igual
a 1:1.
Con referencia a la Figura 6, los datos
demostraron que la indometacina en una dosis de 4 mg/kg. Los datos
muestran que la composición de tipo pasta proporciona una mayor
actividad de tratamiento del dolor que la INDO no modificada y una
actividad de tratamiento del dolor mucho mayor que en el caso de la
solución salina control.
El proceso de inflamación es un componente clave
en la fisiopatología progresiva asociada tanto a lesiones
traumáticas agudas del SNC, como a lesiones de médula espinal (SCI)
[A1], así como a enfermedades neurodegenerativas retardadas, como
la enfermedad de Alzheimer (AD) [A2]. Se cree que el proceso de
inflamación causa o contribuye directamente a un deterioro
progresivo de la función motora y al desarrollo de dolor crónico,
como se observa comúnmente en las SCI, y a la pérdida de memoria y
de función cognitiva observada en la AD. Recientemente se ha
demostrado que el uso de fármacos antiinflamatorios es eficaz para
atenuar la pérdida de tejido y los déficits funcionales en un
modelo de roedor con SCI traumática [A3].
De forma incluso más notable, varios estudios
epidemiológicos recientes sugieren que el consumo crónico de
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) puede reducir
hasta en un 50% el riesgo de AD [A4]. Como es concebible una
utilización de estrategias de tratamiento agudo o crónico con
NSAIDs, es crucial que los NSAIDs sean eficaces a dosis bajas y que
además se puedan tolerar bien, con efectos secundarios mínimos. Está
demostrado que \sim40% de nuestra población desarrolla síntomas
gastrointestinales (GI) en respuesta a un consumo crónico de
NSAIDs, que pueden ser desde dispepsias hasta la inducción de
episodios de ulceración péptica y hemorragias con peligro para la
vida [A5].
En 1995, el laboratorio de PI informó de que,
además de inhibir la actividad de la ciclooxigenasa (COX), los
NSAIDs tienen la capacidad de atenuar la barrera hidrófoba
superficial del tracto GI superior, muy probablemente mediante
asociación química con un revestimiento superficial de fosfolípidos
[A6]. Además, nosotros hemos demostrado tanto en animales de
laboratorio como en humanos que los efectos perjudiciales de los
NSAIDs se podrían evitar si los fármacos se asociaban químicamente
con el fosfolípido más prominente, la fosfatidilcolina (PC),
presente en forma de una especie sintética o de un extracto
purificado (por ejemplo de lecitina de soja) [A6, A7]. De forma
interesante también se demostró que, además de su baja toxicidad GI,
las combinaciones de PC-NSAID también tienen una
mayor actividad terapéutica para inhibir la fiebre, inflamaciones y
dolores, quizá atribuible a su mayor permeabilidad de membrana y a
la actividad de inhibición de la COX [A6, A8, A9].
Por consiguiente, la composición de esta
invención atenúa la inflamación neural y reduce la fisiopatología
asociada con diversos estados neurológicos, incluyendo SCI y AD.
Se ha informado de que la disposición de cuatro
ligaduras flojas de sutura crómica gut alrededor del nervio ciático
induce una inflamación neural periférica grave del nervio afectado y
dolores neuropáticos 2-4 días después de la
cirugía, como indican las respuestas hiperalgésicas a la presión o
al calor aplicados a la pata trasera ipsilateral [A10, A11]. El
efecto del tratamiento con PC-NSAID de la
inflamación neural periférica y la reducción de la respuesta
hiperalgésica utilizando esta técnica de inducción en ratas. Este
modelo de roedor se utilizó para inducir una inflamación neural del
nervio ciático derecho o izquierdo empleando. Se realizaron
operaciones simuladas (sham) en el lado contralateral. Dos
días después de la cirugía, las ratas se distribuyeron
aleatoriamente en los siguientes grupos experimentales (12
ratas/grupo): control de solución salina, ibuprofeno (15 mg/kg) y
PC-ibuprofeno (dosis equivalente del NSAID). Durante
los dos días siguientes, las ratas recibieron dos veces al día una
administración de la formulación de NSAID de ensayo, y se evaluaron
varios índices de comportamiento de sensación de dolor en las dos
patas traseras antes y después de los dos días de dosificación. Los
análisis de comportamiento utilizados para evaluar la eficacia
fueron los siguientes: comportamiento de protección de la pata
trasera afectada; tiempo de espera hasta la retirada de la pata
después de la aplicación de calor; respuesta de retirada de la pata
a la estimulación mediante filamentos de von Frey; y respuesta de
dolor a la aplicación de presión sobre la pata trasera [A8]. Después
de sacrificar a los animales, los nervios ligados y los nervios de
control se diseccionaron para realizar exámenes tanto macroscópicos
como histológicos de los índices de inflamación. Los resultados de
estos estudios indican que la actividad analgésica de la
combinación PC-ibuprofeno es considerablemente mayor
que la del ibuprofeno solo en un modelo de inflamación de la pata
trasera (inducida mediante adyuvante de Freund). La combinación
PC-ibuprofeno también era más eficaz para aliviar la
sensibilidad al dolor debida a la ligadura del nervio ciático, tal
como se evaluó midiendo la respuesta de retirada de la pata tanto
frente a la estimulación con filamentos de von Frey como frente al
calor.
Recientemente se ha demostrado que una dosis
única de un fármaco antiinflamatorio reduce el tamaño de una lesión
de la médula espinal en ratas adultas [A3]. Estas ratas tratadas con
NSAID mostraban una mayor actividad locomotora y menos síntomas de
hiperalgesia y alodinia mecánica (dolor inducido por el tacto),
características del dolor neuropático, en comparación con las ratas
no tratadas. El desarrollo de un dolor neuropático crónico es un
hecho demasiado frecuente después de lesiones de médula espinal y se
puede convertir en una carga permanente para el paciente. Es
necesario desarrollar urgentemente una terapia eficaz y bien
tolerada para prevenir o atenuar el desarrollo del dolor central
crónico. Las combinaciones de PC-NSAID administradas
por vía oral reducen las lesiones de los tejidos, mejoran los
resultados locomotores y previenen el síndrome de dolor crónico
asociado a las SCI.
Recientes pruebas clínicas sugieren que los
NSAIDs pueden reducir significativamente el riesgo de aparición de
AD. Uno de los principales problemas del diseño de estrategias de
tratamiento para la AD consiste en la falta de modelos animales
adecuados. El ratón Tg2576 que sobreexpresa
\beta-amiloide humano recientemente establecido
proporciona un modelo de roedor conveniente que demuestra déficits
de memoria, cognitivos e hidropatológicos dependientes de la edad,
incluyendo la formación de placas de amiloides, la activación
microglial, la reactividad astrocítica y las neuritas distróficas
[A19-A21]. Recientemente se ha demostrado que el
ibuprofeno reduce la cantidad de placas de amiloides, neuritas
distróficas y microglias activadas en el modelo de ratón Tg2576 con
AD [A21].
La comercialización con éxito de una combinación
PC-NSAID requiere una formulación que permanezca
estable durante largos períodos de tiempo bajo condiciones de
temperatura ambiente. Aunque esto no representa ningún problema en
la mayoría de los NSAIDs, como el ibuprofeno, la aspirina se
hidroliza rápidamente en ácido salicílico si se expone al agua. Las
formulaciones de esta invención se basan en un NSAID disuelto y/o
disperso en un vehículo no acuoso, como aceite de lecitina o
cualquier otro aceite biocompatible que incluya un fosfolípido.
Como estos entornos son hidrófobos, pueden aumentar la estabilidad
de la aspirina en formulaciones basadas en aspirina.
Estos experimentos demuestran que la combinación
PC-ibuprofeno es un tratamiento útil en lesiones de
médula espinal (SCI). Los resultados muestran los efectos del
tratamiento en ratas con 25 mg de NSAID/kg de peso corporal, dos
veces al día durante 6 semanas, después de la lesión de médula
espinal (SCI), realizando una comparación de
PC-ibuprofeno, ibuprofeno y solución salina.
Con referencia a las Figuras 7A y 7B, los datos
de los gráficos demuestran que las SCI volvían hiperalgésicas a las
ratas, como se evidencia por la disminución del umbral de dolor por
presión de ratas con SCI tratadas con solución salina, utilizando
la técnica de Randall Sellito. En cambio, en las ratas con SCI
tratadas con ibuprofeno o con PC-ibuprofeno no se
observó hiperalgesia debida a SCI, pareciendo superior la
combinación PC-ibuprofeno al ibuprofeno no
modificado. Los datos se presentan de dos modos. En la Figura 7A los
datos están representados directamente tal como se registraron (sin
normalización), mientras que en la Figura 7B los valores de los
datos de cada animal se comparan con sus propios valores de
referencia preoperatorios. Esta presentación gráfica de los datos
quizá sea más convincente con respecto a los efectos beneficiosos de
la administración de NSAID después de SCI.
Con referencia a la Figura 8, la actividad
analgésica superior de la combinación PC-ibuprofeno
en ratas con SCI también se demuestra en un segundo ensayo de
comportamiento, en el que se mide el % de respuesta de la pata
trasera a una estimulación de la misma con filamentos (de von Frey)
con diámetros crecientes (equivalentes a la fuerza). Obsérvese que
en este caso un índice bajo es indicativo de analgesia, mientras que
en el ensayo de Randall Sellito los valores altos del umbral de
dolor por presión son indicativos de analgesia.
Con referencia a la Figura 9, en ella se
demuestra que las ratas con SCI tratadas con ibuprofeno no ganan
peso a lo largo de las 6 semanas del período de estudio, a
diferencia de las ratas tratadas con solución salina o con
PC-ibuprofeno. Este indicio de que las ratas con SCI
pueden tener una reacción tóxica suave al ibuprofeno solo también
está indicado por los ligeros aumentos de nitrógeno y urea en la
sangre (evidencia de toxicidad renal) y de deshidrogenasa láctica
(LDH, evidencia de toxicidad hepática).
Con referencia a la Figura 10, en ella se
demuestra que la recuperación de la función motora después de SCI,
evaluada mediante el ensayo BBB establecido, estaba atenuada en
ratas tratadas con ibuprofeno no modificado, mientras que no había
ninguna diferencia entre los grupos de solución salina y los grupos
de PC-ibuprofeno en este índice de recuperación de
la función motora.
Las formulaciones de esta invención que incluyen
un fosfolípido, como fosfatidilcolina (PC), y un NSAID,
especialmente aspirina, en un aceite biocompatible, son una
formulación eficaz para el tratamiento de trastornos trombóticos,
incluyendo trombosis, apoplejías e infartos de miocardio. Además de
su elevada seguridad GI, la combinación PC-aspirina
es un inhibidor de la agregación plaquetaria y la trombogénesis más
potente que la aspirina normal. La aspirina (ASA) se asocia
químicamente con fosfolípidos zwiteriónicos formando un complejo de
asociación que presenta una actividad reductora de la fiebre, del
dolor y de la inflamación igual o mayor que la de la aspirina
nativa, pero sin los graves efectos secundarios gastrointestinales
de ulceración y hemorragia que produce la aspirina. Es intrigante
que la aspirina en complejo con fosfolípido sea más potente que la
aspirina sola para prevenir la formación de trombos en un modelo
in vivo de trombosis arterial. Por tanto, las formulaciones
de PC-aspirina de esta invención inhiben la
agregación plaquetaria y la trombogénesis, reduciendo los síntomas
de los trastornos trombóticos.
Las enfermedades oclusivas arteriales
trombóticas, como los infartos de miocardio (MI) y las apoplejías,
son la principal causa de fallecimiento en EE.UU. y las sociedades
occidentales. Según la American Heart Association, más de un millón
de americanos sufrirán un infarto de miocardio agudo en años
próximos. Los fármacos que pueden reducir eficazmente la incidencia
de la trombosis arterial tienen gran importancia clínica. Como la
trombosis es un proceso crucial en el comienzo y la propagación de
las enfermedades oclusivas arteriales, existe una razón de peso
para el desarrollo de nuevos fármacos antitrombóticos específicos.
La trombosis arterial es un proceso complejo que implica una serie
de interacciones celulares y bioquímicas entre células sanguíneas,
la pared vascular y proteínas plasmáticas (B1). Las plaquetas
desempeñan una función central en estas interacciones (B2). Se
adhieren a la pared vascular dañada y experimentan una activación
celular, secreción y agregación. Las plaquetas activadas aceleran
la coagulación de la sangre y las moléculas que segregan promueven
la proliferación celular vascular de los músculos lisos. En vista
de la función central desempeñada por las plaquetas en la trombosis
arterial, durante varios años se han hecho importantes esfuerzos
para desarrollar fármacos antitrombóticos basados en la inhibición
de la función plaquetaria (B3). Sin embargo, pocos compuestos han
resultado clínicamente útiles. De hecho, la aspirina sigue siendo
el fármaco más importante y el prototipo de agente antiplaquetario
utilizado clínicamente debido a su eficacia y coste. Es eficaz en la
prevención primaria y secundaria de los MI y de las apoplejías
(B4-B7). No obstante, sigue habiendo dudas sobre la
dosis terapéutica óptima de la aspirina, y más de un 40% de los
pacientes no puede utilizar la aspirina, ni siquiera aspirina con
revestimiento entérico, debido a su toxicidad gastrointestinal. Un
informe reciente particularmente relevante indica que incluso dosis
muy bajas de aspirina (10-80 mg) indujeron lesiones
erosivas gástricas y hemorragias en una cantidad significativa de
sujetos humanos. Esto puede explicar por qué actualmente el mayor
grupo de ingresos hospitalarios por hemorragia GI está formado por
individuos sometidos a una administración crónica de dosis bajas de
aspirina para reducir riesgos cardiovasculares (B8).
Hace mucho tiempo que se conoce que el modo de
acción principal de la aspirina y de otros fármacos
antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) radica en su capacidad
para inhibir la síntesis de prostaglandinas. Se han descrito dos
isoenzimas de la ciclooxigenasa, COX-1 y
COX-2, y los NSAIDs bloquean las actividades de las
dos isoformas COX (B9-B12). La aspirina ejerce su
efecto antiplaquetario bloqueando la producción de tromboxano
A_{2} (TXA_{2}) mediante la inhibición de la actividad de la
COX-1 en plaquetas. Sin embargo, la aspirina también
inhibe la misma enzima en las células endoteliales vasculares y en
consecuencia impide la producción de prostaciclina (PGI_{2})
(B13, B14). Esta inhibición de la COX endotelial, que puede aumentar
la progresión de la trombosis o arterioesclerosis, se denomina
"el dilema de la aspirina" y es una desventaja para su utilidad
clínica. Este dilema ha conducido al uso de dosis bajas de
aspirina, sugiriendo que la inhibición de la producción de
TXA_{2} mientras se ahorra PGI_{2} puede proporcionar las
condiciones antitrombóticas óptimas para reducir la agregación
plaquetaria manteniendo la vasodilatación. Por consiguiente, una
proporción favorable entre la PGI_{2} y el TXA_{2} puede tener
profundas implicaciones en el tratamiento y la prevención de la
angina inestable, el infarto de miocardio, los ataques isquémicos
transitorios y las apoplejías. Con un régimen de dosis, una
formulación y un ritmo de administración adecuados, posiblemente la
aspirina puede impedir la generación de TXA_{2} plaquetario con
una interferencia mínima en la producción de PGI_{2} vascular
(B15-B17).
Los NSAIDs, incluyendo la aspirina, son los
fármacos más consumidos entre nuestra población y su uso ha
aumentado exponencialmente durante la pasada década debido a la
gran eficacia de esta familia de fármacos en el tratamiento de la
fiebre, del dolor y de la inflamación (B18). Algunas pruebas
recientes que indican que los individuos que toman aspirina de
forma crónica tienen una menor incidencia que la población general
en el desarrollo de enfermedades vasculares (angina, infarto de
miocardio, trombosis y apoplejía) han hecho que una cantidad cada
vez mayor de personas se automedique con este fármaco, representando
dicha cantidad el 35-40% de la venta anual total de
aspirina (B19). A consecuencia de ello, se ha estimado que \sim1%
de nuestra población toma una aspirina a diario. A causa de ello,
la FDA ha aprobado ahora el uso de la aspirina para reducir el
riesgo de apoplejía, angina e infarto de miocardio. Sin embargo,
sigue habiendo dudas sobre la dosis terapéutica óptima de la
aspirina. Un aspecto inquietante del aumento exponencial del uso de
los NSAIDs, que se supone que continuará a medida que aumente la
edad media de nuestra población, consiste en que esta familia de
compuestos induce graves efectos secundarios en un porcentaje
significativo de usuarios, siendo el más extendido la ulceración y
la hemorragia gastrointestinal (B20). Un informe reciente
particularmente relevante indica que incluso dosis muy bajas de
aspirina (10-75 mg) indujeron importantes lesiones
erosivas gástricas y hemorragias en sujetos humanos (B8).
La dosis de la aspirina se puede reducir
considerablemente si se asocia con un fosfolípido zwiteriónico, como
una PC, lo que conduce a una notable mejora en la relación
beneficio:riesgo del fármaco. La aspirina en complejo con
fosfolípido ha inhibido selectivamente la producción de TXA_{2}
plaquetario en relación con la PGI_{2} vascular. Cabe la
posibilidad de que estos efectos diferenciales en las actividades de
la COX plaquetaria y endotelial del complejo fosfolípido/aspirina
en comparación con las acciones de la aspirina no formulada en
complejo sean importantes para su mayor actividad antitrombótica.
Esta observación está respaldada además por el hecho de que, en un
modelo in vivo de trombosis arterial, dosis bajas de aspirina
en complejo con fosfolípido previnieron la formación de trombos y
la oclusión vascular a lo largo de todo el experimento, mientras
que la aspirina sola con esta dosis subumbral no pudo impedir la
formación de trombos y el vaso se ocluyó en una hora. También se ha
de recalcar que otra ventaja de la combinación
PC-aspirina consiste en que produce
considerablemente menos lesiones de la mucosa gástrica que la
aspirina normal y, en consecuencia, el desarrollo de un complejo
PC-aspirina como agente antitrombótico eficaz sin
efectos secundarios gastrointestinales tendrá amplias aplicaciones
clínicas con buena relación coste-eficacia.
En 1995, Lichtenberger y sus colaboradores (B21)
informaron de que las lesiones GI agudas provocadas en ratas por la
administración oral de aspirina y una serie de otros NSAIDs
(incluyendo diclofenaco, indometacina y naproxeno) se podían
reducir notablemente si el fármaco se asociaba previamente con
dipalmitoíl fosfatidilcolina (DPPC), una PC sintética, o un
extracto purificado de lecitina de soja. Recientemente, el inventor
dio a conocer (B22) los resultados de un estudio clínico piloto
doble ciego cruzado en el que dieciséis voluntarios sanos
recibieron la administración oral de aspirina o aspirina en complejo
con PC (650 mg ti.d.) a lo largo de 4 días de estudio, y se
evaluaron las lesiones de las mucosas mediante videoendoscopia. Como
se muestra en la Figura 11, el complejo PC-aspirina
redujo significativamente la cantidad de erosiones gástricas en un
70% en individuos susceptibles en comparación con una dosis
equivalente de aspirina no modificada. Esta reducción de la
toxicidad gástrica no guardaba relación con una variación de la
actividad de inhibición de la COX, ya que tanto la aspirina como el
complejo PC-aspirina mostraron una capacidad
equivalente para inhibir actividad de COX antral en > 85%, como
se muestra en la Figura 12.
El laboratorio del inventor también informó
(B23) de que la actividad terapéutica para inhibir la fiebre, la
inflamación y el dolor en ratas aumenta sistemáticamente cuando el
NSAID se administra en asociación química con una PC, siendo su
potencia terapéutica 5-10 veces mayor que la del
NSAID no modificado. Otros estudios en los que se emplearon modelos
de artritis en roedores también han dado pruebas que confirman que
la potencia de un NSAID para inhibir inflamaciones y dolores
articulares se incrementa si el fármaco se administra por vía
intragástrica en asociación química con una PC.
Se realizaron estudios animales ex vivo
de los efectos de un complejo fosfolípido-aspirina
(que contenía una concentración equimolar de los dos agentes) en la
capacidad para producir TXA_{2} y PGI_{2} en plaquetas y tejido
vascular respectivamente. Las ratas recibieron una administración
intragástrica de aspirina no modificada o de aspirina asociada con
DPPC (dosis 20 mg/kg), y 30 minutos después se les extrajo sangre,
se preparó plasma rico en plaquetas y se indujo la agregación
plaquetaria mediante ácido araquidónico. En las plaquetas de ratas
tratadas individualmente con aspirina no modificada o
DPPC-aspirina se produjo una reducción de la
producción de TXB_{2} (un metabolito estable del TXA_{2}) en
comparación con el control de solución salina. El complejo
PC-aspirina suprimió además la producción de
TXB_{2}, como se muestra en la Figura 13A.
Este método ex vivo se utilizó después
para medir la PGI_{2} vascular (endotelial). Una hora después de
la administración del fármaco se extirpó la aorta abdominal y se
evaluó su capacidad para producir 6-ceto
PGF_{1\alpha} (un metabolito estable de la PGI_{2}) incubándola
con ácido araquidónico (AA, 25 mM). Como se muestra en la Figura
13B, la aspirina inhibió de forma significativa la producción de
6-ceto PGF_{1\alpha}, mientras que la DPPC sola y
la DPPC en complejo con ASA no tuvieron ningún efecto en comparación
con el control. Por consiguiente, mediante la administración de
PC-aspirina se puede lograr una inhibición selectiva
de la ciclooxigenasa plaquetaria y preservar la biosíntesis de
prostaciclina vascular.
Después se evaluó el efecto antitrombótico de la
aspirina con o sin PC en un modelo in vivo de trombogénesis
arterial. De acuerdo con el protocolo (B24), la arteria carótida
izquierda de un conejo anestesiado se sometió a una corriente
anódica hasta el punto en que la velocidad media del flujo sanguíneo
de la carótida aumentó un 50% con respecto a los valores control,
lo que corresponde a un 50% de oclusión del vaso por el trombo
formado. En ese momento se interrumpió la corriente y se
administraron los fármacos de ensayo por vía intravenosa. El flujo
sanguíneo se controló durante las 2-3 horas
siguientes. En la Figura 14A se puede observar que la velocidad del
flujo sanguíneo de la arteria carótida cayó a cero (lo que indica
una oclusión completa del vaso por el trombo) en < 60 minutos en
los conejos control tratados con solución salina o con fosfolípido
solo (tiempo medio hasta la oclusión = 40 \pm 17). En cambio, los
conejos a los que se les había administrado aspirina no modificada,
con un intervalo de dosis de 5-20 mg/kg, no
presentaron oclusión del vaso a lo largo de las 2-3
horas de duración del experimento (datos no mostrados).
Curiosamente, cuando la dosis de aspirina se redujo a 2,5 mg/kg se
observó que la aspirina en complejo con fosfolípido seguía siendo
eficaz para prevenir la formación de trombos (> 180 minutos
después de la administración del complejo), mientras que la aspirina
sola (con esta dosis subumbral) no pudo prevenir la formación de
trombos y el vaso se ocluyó en un plazo de 61 \pm 15 minutos (n =
4), como se muestra en la Figura 14A. Además, el peso del trombo
formado en los conejos que recibieron el complejo de
aspirina-fosfolípido a una dosis de 2,5 mg/kg era
considerablemente menor que en el caso de los conejos tratados con
aspirina nativa, solución salina o fosfolípidos solo, como se
muestra en la Figura 14B.
También se midieron las concentraciones de
6-ceto PGF_{1\alpha} (un metabolito de la
PGI_{2}) y TXA_{2} en las arterias carótidas afectadas. En los
conejos control con administración de solución salina, la proporción
de PGI_{2} con respecto a TXA_{2} en las arterias afectadas, en
las que se había formado el trombo, era considerablemente menor
(debido al aumento de producción de TXB_{2}) que en las arterias
carótidas no afectadas (normales), en las que no se había formado
ningún trombo. Esta proporción de PGI_{2} con respecto a TXA_{2}
mejoró ligeramente cuando los conejos fueron tratados con aspirina
(2,5 mg/kg) o fosfolípido solo, pero no lo suficiente para bloquear
la formación del trombo. En cambio, la proporción
PGI_{2}/TXA_{2} mejoró considerablemente en conejos que
recibieron la misma dosis de PC-aspirina y no
difería de forma significativa de la proporción determinada en las
arterias normales (no expuestas a corrientes anódicas) de conejos
tratados con solución salina, como se muestra en la Figura 14C.
La Figura 15 muestra gráficamente con datos que
indican que una proporción 1:2 de acetaminofeno (Tylenol):P35 SB
proporciona a las ratas protección frente a las lesiones hepáticas,
como indican los aumentos de la enzima hepática
aspartato-transaminasa (AST) 24 horas después de que
unas ratas Sprague Dawley en ayunas recibieran la administración
oral de Tylenol solo o de las combinaciones de Tylenol:P35 SB arriba
indicadas. Los datos muestran que, cuando se utilizan diversas
pruebas estadísticas, se observa que los niveles de ART aumentan
considerablemente en las ratas tratadas con Tylenol en comparación
con los valores de control con solución salina, pero no en las
ratas tratadas con la combinación Tylenol:P35 SB en una proporción
en peso 1:2.
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Claims (17)
1. Composición no acuosa que comprende:
una cantidad terapéuticamente eficaz de un
fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) mezclado en forma de
polvo directamente con un vehículo oleoso biocompatible que incluye
un fosfolípido,
donde el fosfolípido está presente en una
cantidad suficiente para prevenir, reducir y/o tratar efectos
patógenos, incluyendo ulceración gastrointestinal (GI), hemorragia
GI, lesiones hepáticas, lesiones renales y/o efectos secundarios
cardiovasculares adversos, y
donde la cantidad terapéuticamente eficaz de
NSAID es suficiente para prevenir, reducir, tratar y/o mitigar la
inflamación de tejidos, el dolor, la fiebre, enfermedades
cardiovasculares, cánceres de ovario, cánceres de colon, apoplejía,
lesiones cerebrales traumáticas, lesiones de la médula espinal y sus
síntomas, y/o la enfermedad de Alzheimer y sus síntomas.
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque la concentración de fosfolípido en el
vehículo oscila entre el 10 y el 40% en peso.
3. Composición según la reivindicación 2,
caracterizada porque la concentración de fosfolípido oscila
entre el 10 y el 30% en peso.
4. Composición según la reivindicación 2,
caracterizada porque la concentración de fosfolípido oscila
entre el 10 y el 20% en peso.
5. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la
proporción en peso entre el NSAID y el vehículo oscila entre 10:1 y
1:10.
6. Composición según la reivindicación 5,
caracterizada porque la proporción en peso oscila entre 2:1 y
1:1.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el NSAID se
selecciona de entre el grupo consistente en aspirina, salicilato,
naproxeno, diclofenaco, indometacina, sulindaco, ibuprofeno,
ketoprofeno, oxaproceno, ketorolaco, nabumetona, ácido
meclofenámico, piroxicam, diflunisal, oxifenbutazona,
fenilbutazona, celecoxib, rofecoxib, inhibidores de la COX2,
acetamionfeno o mezclas y combinaciones de los
mismos.
mismos.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque aumenta la
actividad y/o la eficacia terapéutica del NSAID para prevenir,
reducir, tratar y/o mitigar la inflamación, el dolor, la fiebre,
enfermedades cardiovasculares, cánceres de ovario, cánceres de
colon, apoplejía, lesiones cerebrales traumáticas, lesiones de la
médula espinal, y/o la enfermedad de Alzheimer y sus síntomas.
9. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el aceite
biocompatible se selecciona de entre el grupo consistente en
aceites de lecitina, aceites esenciales, aceites vegetales, aceites
vegetales hidrogenados, aceites animales y mezclas o contribuciones
de los mismos.
10. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
fosfolípido reduce la toxicidad GI del NSAID.
11. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque aumenta la
actividad y/o la potencia terapéutica del NSAID para
tratar/prevenir la inflamación, el dolor, la fiebre, enfermedades
cardiovasculares, cánceres de ovario, cánceres de colon, apoplejía,
lesiones cerebrales traumáticas, lesiones de la médula espinal, y/o
la enfermedad de Alzheimer y sus síntomas.
12. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque consiste en
un colutorio o enjuague bucal para el tratamiento oral de
ulceraciones y/o inflamaciones bucales debidas a mucositis,
incluyendo la boca la cavidad oral, las encías y los dientes.
13. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque consiste en un
colirio o un lavado ocular para el tratamiento de inflamaciones del
ojo debidas a uveítis.
14. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque se puede beber
para el tratamiento de la boca, el esófago y/o el tracto GI debido
a mucositis.
15. Método para preparar una composición no
acuosa según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque incluye el paso consistente en mezclar
una cantidad terapéuticamente eficaz de un NSAID en forma de polvo
directamente con un vehículo oloso biocompatible que incluye un
fosfolípido.
16. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 para su utilización en el tratamiento de
inflamaciones en animales, incluyendo el ser humano.
17. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 para su utilización en el tratamiento de
ulceraciones y/o inflamaciones de tejidos en animales, incluyendo
el ser humano.
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