JP2008515977A - 精製されたリン脂質−非ステロイド系抗炎症薬結合組成物ならびにそれらを調製および使用するための方法 - Google Patents
精製されたリン脂質−非ステロイド系抗炎症薬結合組成物ならびにそれらを調製および使用するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008515977A JP2008515977A JP2007536803A JP2007536803A JP2008515977A JP 2008515977 A JP2008515977 A JP 2008515977A JP 2007536803 A JP2007536803 A JP 2007536803A JP 2007536803 A JP2007536803 A JP 2007536803A JP 2008515977 A JP2008515977 A JP 2008515977A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nsaid
- sns
- phosphatidylcholine
- composition
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/688—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols both hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. sphingomyelins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2004年10月12日に出願された米国特許仮出願第60/617,732号明細書および2005年5月19日に出願された第60/682,440号明細書に対して仮の優先権を主張する。
本出願において開示される主題の一部は、NIH助成金番号R42 DK063882のもとに米国政府によって供給される資金をある程度受けた。
本発明は、1種の選択的および/もしくは非選択的非ステロイド系抗炎症薬(sns−NSAID)または複数種のsns−NSAIDならびに1種のリン脂質(PL)または複数種のPLを、精製されたPL−sns−NSAID結合複合体を生成するように適合させた条件下で、極性溶媒中で接触させるステップを含む方法であって、その精製されたPL−sns−NSAID結合複合体が、sns−NSAIDの不在下で溶媒に溶解できるPLの量より過剰な量のPLを含む方法を提供する。一実施形態では、過剰なPLの量は、sns−NSAIDの量に基づき、PLが溶液から沈殿し始める量より少ない。PLとsns−NSAIDの所望の比率が実現した後で、蒸発、凍結乾燥、減圧蒸留、真空蒸発、強制ガス流による(force gas)蒸発、回転式蒸発を含む任意の標準的な溶媒除去プロセス、または任意の同様な溶媒のストリッピングもしくは除去プロセスによって、溶媒を除去する。
本発明は、精製されたPL−sns−NSAID結合複合体を含む組成物であって、その精製されたPL−sns−NSAID結合複合体が、PLが中程度の溶解度を有するか、低度の溶解度を有するか、または不溶性である極性有機溶媒にsns−NSAIDの不在下で溶解できるPLの量より多量のPLを含む組成物を提供する。
本発明はまた、有効量の医薬品を動物に投与するステップを含む、ヒトを含む動物に医薬品を投与するための方法であって、その医薬品が、1種の選択的および/もしくは非選択的非ステロイド系抗炎症薬(sns−NSAID)または複数種のsns−NSAIDならびに1種のリン脂質(PL)または複数種のPLを、精製されたPL−sns−NSAID結合複合体を生成するように適合させた条件下で、極性溶媒中で接触させるステップによって調製され、その精製されたPL−sns−NSAID結合複合体が、NSAIDの不在下で溶媒に通常溶解できるPLの量より過剰な量のPLを含む方法も提供する。一実施形態では、過剰なPLの量は、sns−NSAIDの量に基づき、PLが溶液から沈殿し始める量より少ない。PLとsns−NSAIDの所望の比率が実現した後で、蒸発、凍結乾燥、減圧蒸留、真空蒸発、強制ガス流による蒸発、回転式蒸発を含む任意の標準的な溶媒除去プロセス、または任意の同様な溶媒のストリッピングもしくは除去プロセスによって、溶媒を除去する。
本発明はまた、リン脂質が中程度の溶解度を有するか、低度の溶解度を有するか、または不溶性である溶媒中でリン脂質(PL)を可溶化する能力に基づいて化合物をスクリーニングするための方法も提供する。本発明者は、このような溶媒におけるPLの溶解度を上昇させる化合物が、PLとの結合複合体を形成する化合物であると考える。この方法は、PLが中程度の溶解度を有するか、低度の溶解度を有するか、または不溶性である溶媒に、その溶媒におけるPLの溶解度を上回り、その結果、沈殿物が存在するような量のPLを添加して、PL−溶媒混合物を形成させるステップを含む。PL−溶媒混合物が形成された後、攪拌しながら、かつ加熱下または非加熱下で、試験化合物をPL−溶媒混合物に添加する。沈殿物の一部またはすべてが溶解する場合には、次いで、沈殿物を実質的に完全に無くすのに必要とされる化合物の量、または試験化合物を用いて溶液中に引き込み得るPLの量を決定する。沈殿物を全く含まない溶液が形成される場合には、次いで溶媒を除去して、PLおよび化合物の組成物を形成させる。本発明者は、このような溶媒中でPLを可溶化することができる化合物が、PLとの結合複合体を形成することができるものであり、かつ結果として生じる組成物が、精製されたPL−化合物複合体に相当すると考える。
本発明は、添付した例示的な図面と共に以下の詳細な説明を参照すると、より良く理解することができる。図面中、同様の要素には同じ番号をつけた。
本発明の一実施形態では、1種のNSAIDまたは複数種のNSAIDおよび1種のPLまたは複数種のPLを、精製されたPL−NSAID結合複合体を生成するように適合させた条件下で、極性溶媒中で接触させるステップを含む方法が開示される。溶媒除去後、精製されたPL−NSAID結合複合体またはそれらから作製される組成物は、従来の方法で調製されたPL−NSAID結合複合体と比べて、同様、および多くの場合、高いGI安全性、ならびにNSAID単独と比べて優れたGI安全性を提供する。
本発明の別の実施形態では、投与プロトコールに従って、ヒトを含む動物に、薬学的に有効な量の本発明の精製されたPL−sns−NSAID結合複合体を投与するステップを含む方法が開示される。投与プロトコールとしては、1種または複数種の投与ステップを挙げることができ、各投与ステップは、経口投与ステップ、経腸投与ステップ、直腸投与ステップ、局所投与ステップ、鼻腔内投与ステップ、無菌製剤用の静脈内投与ステップ、無菌製剤用の動脈内投与ステップ、無菌製剤用の組織への直接注射投与ステップ、および鼻腔中への噴霧または鼻洗浄などの経鼻送達投与ステップからなる群から選択され得る。当然、投与経路ならびに本発明の濃縮および/または精製されたPL−sns−NSAID結合複合体の形態に応じて、組成物は、例えば、安定性(例えば貯蔵寿命)を高めるように、分散を促進するように、バイオアベイラビリティを向上させるように、治療活性を最適化するように適合させた他の成分も含み得る。非経口投与(例えば、静脈内投与、動脈内投与、組織への直接投与、または鼻腔中への噴霧もしくは鼻洗浄などの経鼻送達投与ステップ)の場合、2004年8月2日に出願され、かつ参照により本明細書に組み入れられる、同時係属中の米国特許出願第10/909748号明細書において説明されているように、本発明の濃縮および/または精製されたPL−sns−NSAID結合複合体を、一般に、送達前に生理食塩水または他の許容される等張性溶液中に分散、懸濁、または溶解させ、かつ滅菌ろ過する。
本発明のいくつかの実施形態では、これらの組成物は、sns−NSAID単独または従来の方法で調製されたPL−sns−NSAID組成物と比べて、優れたGI安全性および改善された有効性を有する精製されたPL−sns−NSAID結合複合体を含む。
本発明はまた、リン脂質が中程度の溶解度を有するか、低度の溶解度を有するか、または不溶性である溶媒中にPLを可溶化する能力に基づいて化合物をスクリーニングするための方法にも関する。本方法は、リン脂質が中程度の溶解度を有するか、低度の溶解度を有するか、または不溶性である溶媒中に、PL沈殿物を形成させるのに十分な量のPLを溶解させるステップを含む。PL沈殿物を有するPL溶液が形成されたら、攪拌しながら、かつ加熱下または非加熱下で、化合物をそれに添加する。沈殿物の一部またはすべてが溶解する場合には、次いで、沈殿物を実質的に完全に無くすのに必要とされる化合物の量を決定する。沈殿物を全く含まない溶液が形成される場合には、次いで溶媒を除去して、この溶媒に溶解できるPLおよび化合物の組成物を形成させる。本発明者は、PLを可溶化することができる化合物が、PLとの結合複合体を形成することができるものであると考える。化合物が生物活性、すなわち薬学的活性または栄養補助的活性のいずれかを有する場合には、化合物は、その化合物の有効性を改変する特質を有する可能性がある。
適切な投与手順には、それだけには限らないが、経口投与、経腸投与、直腸投与、局所投与、無菌製剤用の静脈内投与、無菌製剤用の動脈内投与、無菌製剤用の組織への直接注射投与、筋肉内投与、皮下マイクロポンプ投与、または鼻腔中への噴霧もしくは鼻洗浄によるものなどの経鼻投与が含まれる。さらに、これらの投与の1種または複数種を組み合わせて1つの投与プロトコールにすることもできる。したがって、投与プロトコールは、本発明の組成物の持続的、定期的、または間欠的な経口投与のような単純なものから、継続的、定期的、または間欠的な、静脈内投与、動脈内投与、組織への直接投与、筋肉内投与、局所投与、経口投与、および経鼻投与のような複雑なものまであり得、より複雑な投与プロトコールは、戦場および他の緊急状況での投与プロトコールに適していると思われる。
本発明において使用するのに適したリン脂質には、それだけには限らないが、一般式:
で表されるリン脂質、またはそれらの混合物もしくは組合せが含まれる。特に有用な手法であることが判明した本発明のいくつかの実施形態におけるリン脂質化合物は、ジリノレオイルホスファチジルコリン(DLL−PC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、および卵ホスファチジルコリン(卵PCまたはPCe)である。飽和リン脂質であるDPPCでは、飽和脂肪族置換基R1およびR2は、CH3−(CH2)14であり、R3はCH3であり、かつXはHである。不飽和リン脂質であるDLL−PCでは、R1およびR2は、CH3−(CH2)4−CH=CH−CH2−CH=CH−(CH2)7であり、R3はCH3であり、かつXはHである。不飽和リン脂質の混合物である卵PCでは、R1は、主として飽和脂肪族置換基(例えばパルミチン酸もしくはステアリン酸)を含み、かつR2は、主として不飽和脂肪族置換基(例えばオレイン酸もしくはアラキドン酸)またはそれらの混合物もしくは組合せである。
本発明者は、イブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)の存在下で、精製されたホスファチジルコリン(PC)またはPCの豊富なレシチン油のいずれかをアセトンと組み合わせることによって、NSAIDを最初に、2番目に、またはPCと同時にアセトンに添加するかどうかに関わらず、溶解および冷却後にアセトンから沈殿する物質の量が著しく減少することを発見した。一般に、PCおよびNSAIDは、約40℃〜約60℃の温度で、約15分〜約90分の時間でアセトンに溶解する。その際、PCに応じて、より短い時間またはより長い時間が許容される。PCおよびNSAIDがアセトンに溶解した後、その溶液を含む容器を氷浴中に約15分〜約30分間置くことによって、アセトン溶液を約0℃〜約4℃の温度まで冷却する。その際、PCおよびNSAIDに応じて、より短い時間またはより長い時間が許容される。次いで、結果として生じる混合物を遠心分離し、かつ上清をデカントする。次いで、アセトンに沈殿可能な物質を回収し、計量する。次いで、約60℃〜約110℃に昇温させた温度のオーブン中で、残存する溶媒を除去するのに十分な時間、上清を乾燥させる。この十分な時間は、通常、1時間〜数日間である。
これらの実験に基づいて、本発明者らは、結果として生じる重量比2:1の精製されたPC:イブプロフェン複合体のGI安全性および治療有効性を評価するために2種のin vivo実験を実施した。精製されたPC−イブプロフェン複合体をげっ歯動物の試験系において評価する前に、アセトンを徹底的に除去したことに留意すべきである。
第2のin vivo実験において、本研究では、PCを35%含有するダイズレシチン油であるPhosal 35 SB、PCを53%含有するレシチン油であるP53、またはPCを90%超含有するダイズレシチンであるPhospholipon 90Gとアスピリンを組み合わせ、かつ、絶食させたラットにアスピリン用量18mg/kgで胃内に投与した。その際、NSAID:レシチン油の重量比は、図8〜10において示すように、1:0.5から1:1、1:2まで系統的に変更した。さらに、他の群のラットには、レシチン油を伴わない等用量のアスピリン、または等体積の生理食塩水を与えた。45分後、すべての動物に0.6N HCl 1mLを胃内投与し、かつ15分後、これらの動物を安楽死させ、胃を開き、確立された方法によって胃病変を記録した。
このプロトコールでは、(1mLシリンジに取り付けられた20ゲージの針を用いて)ラットの左足首に完全フロイントアジュバント(CFA;Sigma Chemical、セントルイス、ミズーリ州)0.2mLを皮下注射して、急性の関節炎症を誘発した。次いで、これらのラットを調査群に無作為に割り当て、かつ直ちに、生理食塩水溶媒、イブプロフェン(50〜75mg/kg、1日2回)、またはPC−イブプロフェン(NSAID 50〜75mg/kg、1日2回)のいずれかを用いた連続した4〜5日間の投与処置計画を開始した。調査期間の完了時に、これらのラットの体重を測定し、CO2吸入によって安楽死させた後、両側開胸を実施した。本発明者らは、体重、ヘマトクリット値、腸穿孔の存在、およびGI灌流液中のヘモグロビン濃度の変化を測定することによって、本発明者らのイブプロフェン試験調製物の毒性を評価した。さらに、ミエロペルオキシダーゼアッセイを実施するために、炎症を起こした関節から組織試料を採取して、炎症を起こした組織の好中球活性を評価した。最後に、NSAID調製物の抗炎症作用を実証するために足首の厚さを測定し、かつ改良したランダルおよびセリットの疼痛試験を利用して、鎮痛活性を示した。ランダルおよびセリットの疼痛試験ならびに改良したランダルおよびセリットの疼痛試験のさらなる詳細は、参照により本明細書に組み入れられる、Lichtenberger LM、Ulloa C、Vanous AL、Romero JJ、Dial EJ、Illich PA、Walters ET.Zwitterionic phospholipids enhance aspirin’s therapeutic activity,as demonstrated in rodent model systems.JPET 1996;277:1221〜1227頁;Lichtenberger LM、Romero JJ、DeRuijter WMJら、 Phosphatidylcholine association increases the anti−inflammatory and analgesic activity of ibuprofen in acute and chronic rodent models of inflammation: relationship to alterations in bioavailability and cyclooxygenase−inhibitory activity.JPET 298:279〜287頁、2001年、およびRandall LO、Selitto JJ.A method of measuring analgesic activity of inflamed tissue.Arch Int Pharmacodyn 1957;111:409〜419頁において確認することができる。
処置前の最初の体重から調査最終日のラットの体重を引くことによって、投与期間を通しての体重の変化を算出した。これを、「体重の変化分(Δ)」と呼ぶ。
心臓穿刺によってラットの血液を毛細管チューブ中に抜き取り、次いでそれをスピンダウンし、かつ血清画分全体に対する赤血球の割合を測定することによって、ヘマトクリットを測定した。
組織を採取する間、冷たい生理食塩水3mlで小腸の遠位側半分を洗い流し、かつ、回収した灌流液中のヘモグロビン濃度を以前に説明されているようにして測定した。さらなる詳細は、参照により本明細書に組み入れられるLichtenberger LM、Graziani LA、Dial EJ、Butler BD、Hills BA.Role of surface−active phospholipids in gastric cytoprotection.Science 1983;219:1327〜29頁において確認することができる。
安楽死時に糞粒を回収し、水中でホモジナイズし、かつそれらのヘモグロビン濃度を以前に説明されているようにして測定した。さらなる詳細は、参照により本明細書に組み入れられるLichtenberger LM、Graziani LA、Dial EJ、Butler BD、Hills BA.Role of surface−active phospholipids in gastric cytoprotection.Science 1983;219:1327〜29頁において確認することができる。
小腸の遠位側半分を縦方向に開き、かつ、どの実験群から組織を採取したか盲検化された観察者によって、穿孔および/または癒着が存在するかどうかを検査した。
参照により本明細書に組み入れられる、Lichtenberger LM、Romero JJ、DeRuijter WMJら Phosphatidylcholine association increases the anti−inflammatory and analgesic activity of ibuprofen in acute and chronic rodent models of inflammation: relationship to alterations in bioavailability and cyclooxygenase−inhibitory activity.JPET 298:279〜287頁、2001年においてより詳細に記載されている、以下に手短に概説する技術を用いて、足首の厚さ、ミエロペルオキシダーゼ活性、および炎症を起こした足の圧力に対する感受性を測定することによって、試験用のNSAID調製物の治療活性を評価した。
以前に説明されているように、盲検化された観察者がカリパスを用いて、CFAを局所注射されたラットの足首の厚さを測定した。
NSAIDによって誘導される鎮痛を評価するために、本発明者らは、以前に説明されているランダルおよびセリットの技術の改良法を使用した。手短に言えば、これは、尖っていない末端を有する小型ステンレス鋼プローブを用いて、ラットの足に経時的に増加する圧力(mmHg)を加えるAnalgesymeter(Life Sciences Instruments、ウッドランドヒルズ、カリフォルニア州)のステージ上に、プレキシガラス製拘束ケージ中に入れられた意識のあるラットの後足を載せることによって遂行する。本発明者らは、「圧痛閾値」を、「盲検化された」観察者によって評価した際に、足指の伸長またはプローブから足を引っ込めようと試みることのいずれかによって示されるように、ラットが疼痛を感知する最低圧力と定義した。
死体解剖の際に、炎症を起こした関節組織を動物から慎重に切断し、50mMリン酸カリウム緩衝液中.5%臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム1ml中で約30秒間、Polytronによってホモジナイズした。次いで、ホモジネートを(液体窒素中で)凍結し、3回解凍し、微量遠心分離し、上清を回収した。上清試料10〜20μlをマイクロウェルELISAプレートに添加し、以前に説明されている方法に従ってテトラメチルベンジジン基質200μlを添加した。さらなる詳細は、参照により本明細書に組み入れられる、Lichtenberger LM、Ulloa C、Vanous AL、Romero JJ、Dial EJ、Illich PA、Walters ET.Zwitterionic phospholipids enhance aspirin’s therapeutic activity,as demonstrated in rodent model systems.JPET 1996;277:1221〜1227頁;およびSuzuki K、Ota H、Sasagawa S、 Sakatani T、Fujikura T.Assay method for myeloperoxidase in human polymorphonuclear leukocytes.Anal Biochem 1983;132:345〜352頁において確認することができる。上清の代わりに0〜25ng/mlの用量範囲で、ウェルの緩衝液中にペルオキシダーゼを添加した。暗所、室温で15分インキュベーションした後、これらのプレートをELISA Plate Reader(Precision Microplate Reader、Molecular Devices、メンローパーク、カリフォルニア州)上で、波長650nmで読み取った。
群間の統計学的有意性の境界値としてp≦0.05を用いて、分散分析とそれに続く有意差に関するFisherのLSD検定によって、群間比較を実施した。
本実施例では、3倍濃度のダイズレシチン1.0グラム(33〜35%のPCを含有、American Lecithin社製のPhosal 35 SB)を、風袋測定済の50ml遠心チューブ中のアセトン15mL(0、0.5、1.0、1.5、2.0、および2.5gのイブプロフェン酸を含有)に溶解した。すべてのPLが溶解するまで、15〜30分間、約40℃〜約45℃の温度までこれらのチューブを温めた。この時点で、冷アセトン(4℃)をチューブの40mLのマークまで添加し、溶液を攪拌しながら15分間、氷浴中にチューブを浸した。次いで、これらのチューブを2,000rpmで15分間、遠心分離し、上清をデカントした。次いで、チューブの底の残留物を攪拌棒で砕き、さらに40mLの冷却したアセトンをチューブに添加した。次いで、さらに15分間、氷浴中にチューブを浸し、前述したように遠心分離し、上清をデカントした。次いで、これらのチューブを水平な場所に置き、かつ一定の重量が得られるようになるまで、105℃に設定したオーブン中に数日間入れた。図1に提供する結果は、段階的に増量したイブプロフェン(IBU)を極性溶媒に添加することによって、アセトンによって沈殿させられるPLの量が、50%(IBUが0の場合)から、IBU:P35の重量比が2:1以上の場合の8%未満まで減少したことを実証する。
実施例2
実施例3
実施例4
実施例5
このプロトコールでは、(1mLシリンジに取り付けられた20ゲージの針を用いて)ラットの左足首に完全フロイントアジュバント(CFA;Sigma Chemical、セントルイス、ミズーリ州)0.2mLを皮下注射して、急性の関節炎症を誘発した。次いで、これらのラットを調査群に無作為に割り当て、かつ直ちに、生理食塩水溶媒、イブプロフェン(50〜75mg/kg、1日2回)、またはPC−イブプロフェン(NSAID 50〜75mg/kg、1日2回)のいずれかを用いた連続した4〜5日間の投与処置計画を開始した。調査期間の完了時に、これらのラットの体重を測定し、CO2吸入によって安楽死させた後、両側開胸を実施した。本発明者らは、体重、ヘマトクリット値、腸穿孔の存在、GI灌流液中のヘモグロビン濃度の変化を測定することによって、本発明者らのイブプロフェン試験調製物の毒性を評価した。さらに、ミエロペルオキシダーゼアッセイを実施するために、炎症を起こした関節から組織試料を採取して、炎症を起こした組織の好中球活性を評価した。最後に、NSAID調製物の抗炎症作用を実証するために足首の厚さを測定し、かつ改良したランダルおよびセリットの疼痛試験を利用して、鎮痛活性を示した。ランダルおよびセリットの疼痛試験ならびに改良したランダルおよびセリットの疼痛試験のさらなる詳細は、参照により本明細書に組み入れられる、Lichtenberger LM、Ulloa C、Vanous AL、Romero JJ、Dial EJ、Illich PA、Walters ET.Zwitterionic phospholipids enhance aspirin’s therapeutic activity,as demonstrated in rodent model systems.JPET 1996;277:1221〜1227頁;Lichtenberger LM、Romero JJ、DeRuijter WMJら、 Phosphatidylcholine association increases the anti−inflammatory and analgesic activity of ibuprofen in acute and chronic rodent models of inflammation:relationship to alterations in bioavailability and cyclooxygenase−inhibitory activity.JPET 298:279〜287頁、2001年、およびRandall LO、Selitto JJ.A method of measuring analgesic activity of inflamed tissue.Arch Int Pharmacodyn 1957;111:409〜419頁において確認することができる。
必要とされる濃度のイブプロフェン(または別の試験用NSAID)を、その2倍濃度の、PCを約93〜96%含有するPhospholipon90G(American Lecithin)を含むアセトン中に溶解させることによって、PC−イブプロフェン製剤を調製した。NSAIDおよびPC(重量比1:2)を溶解するまで40℃、アセトン中でインキュベートし、次いで、最初に窒素流下で、次に減圧下で蒸発させることによって、極性溶媒を除去した。最終生成物は油であり、かつ精製されたPC−NSAID結合複合体を含む。次いで、その生成物を試験動物に直接投与するか、または水もしくは(記載するような)別の溶媒中に再懸濁させる。特定のイブプロフェン用量範囲でのこの製剤の胃内送達を容易にするために、必要とされる体積を水中に懸濁させ、かつボルテックスした後、胃内投与する。局所送達の場合、生成物を患足に直接(希釈せずに)投与するか、またはプロピレングリコール(pg)中に再懸濁させる。
実施例6
実施例7
実施例8
実施例9
実施例10
実施例11
実施例12
実施例13
実施例14
実施例15
Claims (32)
- 1種の選択的もしくは非選択的非ステロイド系抗炎症薬(sns−NSAID)または複数種のsns−NSAIDおよび1種のリン脂質(PL)または複数種のPLを、精製されたPL−sns−NSAID結合複合体を含む溶液を生成するように適合させた条件下で、極性溶媒中で接触させるステップと、
所望のレベル未満まで前記溶媒を除去して、精製されたPL−sns−NSAID結合複合体を含む組成物を形成させるステップと
を含む方法。 - 前記sns−NSAIDが、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)およびCOX−2阻害剤からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記NSAIDが、フェノプロフェンカルシウム(Nalfon(登録商標))、フルルビプロフェン(Ansaid(登録商標))、スプロフェン、ベノキサプロフェン、イブプロフェン(Motrin(登録商標)、Advil(登録商標))、ケトプロフェン(Orduis、Oruvall(登録商標))、ナプロキセン(Naprosyn(登録商標))、ナプロキセンナトリウム(Aleve(登録商標))、Anaprox(登録商標)、Aflaxen(登録商標))、オキサプロジン(Daypro(登録商標))、ジクロフェナクナトリウム(Voltaren(登録商標))、ジクロフェナクカリウム(Cataflam(登録商標))、エトドラク(Lodine(登録商標))、インドメタシン(Indocin(登録商標))、ケトロラクトロメタミン(Acular、Toradol(登録商標)、筋肉内用)、ケトロラク(経口用Toradol(登録商標))、ナブメトン(Relafen(登録商標))、スリンダク(Clinoril(登録商標))、トルメチンナトリウム(Tolectin(登録商標))、メクロフェナマートナトリウム(Meclomen(登録商標))、メフェナム酸(Ponstel(登録商標))、ピロキシカム(Dolibid(登録商標))、ジフルニサル(Feldene(登録商標))、アスピリン、オキシフェンブタゾン(Tandearil(登録商標))、フェニルブタゾン(Butazolidin(登録商標))、アセトアミノフェン(Tylenol(登録商標))、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記NSAIDが、イブプロフェン、アスピリン、サリチル酸、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、フルオビプロフェン、ケトプロフェン、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記COX−2阻害剤が、セレコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、もしくは新規に認可されたCOX−2阻害剤、またはそれらの混合物もしくは組合せからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記リン脂質が、ホスファチジルコリン(PC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、他の二飽和ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリンスフィンゴミエリンもしくは他のセラミド、ダイズ由来のレシチン油、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジリノレオイルホスファチジルコリン(DLL−PC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ダイズホスファチジルコリン(ダイズPCもしくはPCS)、卵ホスファチジルコリン(卵PCもしくはPCE)、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択されるホスファチジルコリンである、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン(MEK)、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトンなど、メチルアセタート、エチルアセタート、プロピルアセタート、イソプロピルアセタート、ブチルアセタート、イソブチルアセタートなどのアセタート、アセトニトリルなどのニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル、エチルホルマートなどのホルマート、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ニトロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1−ジクロロエテン、1,2−ジクロロエテン、ジクロロメタン、1,1,1−トリクロロエタンなどの塩化炭化水素、またはそれらの混合物もしくは組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記所望のレベルが、FDAによって認可されたレベル以下、または溶媒の検出限界以下である、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒がアセトンである、請求項1に記載の方法。
- ヒトを含む動物に治療有効量の組成物を投与するステップを含む方法であって、
前記組成物が、1種の選択的もしくは非選択的非ステロイド系抗炎症薬(sns−NSAID)または複数種のsns−NSAIDおよび1種のリン脂質(PL)または複数種のPLを、PL−sns−NSAID結合複合体を含む溶液を生成するように適合させた条件下で、極性溶媒中で接触させるステップと、
所望のレベルまで前記溶媒を除去して、精製されたPL−sns−NSAID結合複合体を含む組成物を形成させるステップとを含む方法によって調製される方法。 - 組成物を調製する前記方法が、
除去するステップの前に、sns−NSAIDと結合していないPLまたは結合される量より過剰なPLがあれば沈殿させるのに十分な冷却時間、かつ冷却温度で前記溶液を冷却するステップと、
沈殿物があれば分離して溶液を生成させるステップと
をさらに含む、請求項11に記載の方法。 - 前記投与するステップが、経口投与ステップ、経腸投与ステップ、直腸投与ステップ、局所投与ステップ、無菌製剤用の静脈内投与ステップ、無菌製剤用の動脈内投与ステップ、無菌製剤用の筋肉内投与ステップ、無菌製剤用の組織への直接注射投与ステップ、無菌製剤用の皮下ポンプ投与ステップ、または経鼻投与ステップからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記sns−NSAIDが、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)およびCOX−2阻害剤からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記NSAIDが、フェノプロフェンカルシウム(Nalfon(登録商標))、フルルビプロフェン(Ansaid(登録商標))、スプロフェン、ベノキサプロフェン、イブプロフェン(Motrin(登録商標)、Advil(登録商標))、ケトプロフェン(Orduis、Oruvall(登録商標))、ナプロキセン(Naprosyn(登録商標))、ナプロキセンナトリウム(Aleve(登録商標))、Anaprox(登録商標)、Aflaxen(登録商標))、オキサプロジン(Daypro(登録商標))、ジクロフェナクナトリウム(Voltaren(登録商標))、ジクロフェナクカリウム(Cataflam(登録商標))、エトドラク(Lodine(登録商標))、インドメタシン(Indocin(登録商標))、ケトロラクトロメタミン(Acular、Toradol(登録商標)、筋肉内用)、ケトロラク(経口用Toradol(登録商標))、ナブメトン(Relafen(登録商標))、スリンダク(Clinoril(登録商標))、トルメチンナトリウム(Tolectin(登録商標))、メクロフェナマートナトリウム(Meclomen(登録商標))、メフェナム酸(Ponstel(登録商標))、ピロキシカム(Dolibid(登録商標))、ジフルニサル(Feldene(登録商標))、アスピリン、オキシフェンブタゾン(Tandearil(登録商標))、フェニルブタゾン(Butazolidin(登録商標))、アセトアミノフェン(Tylenol(登録商標))、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記NSAIDが、イブプロフェン、アスピリン、サリチル酸、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、フルオビプロフェン、ケトプロフェン、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記COX−2阻害剤が、セレコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、もしくは新規に認可されたCOX−2阻害剤、またはそれらの混合物もしくは組合せからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記リン脂質が、ホスファチジルコリン(PC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、他の二飽和ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリンスフィンゴミエリンもしくは他のセラミド、ダイズ由来のレシチン油、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジリノレオイルホスファチジルコリン(DLL−PC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ダイズホスファチジルコリン(ダイズPCもしくはPCS)、卵ホスファチジルコリン(卵PCもしくはPCE)、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択されるホスファチジルコリンである、請求項11に記載の方法。
- 前記溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン(MEK)、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトンなど、メチルアセタート、エチルアセタート、プロピルアセタート、イソプロピルアセタート、ブチルアセタート、イソブチルアセタートなどのアセタート、アセトニトリルなどのニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル、エチルホルマートなどのホルマート、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ニトロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1−ジクロロエテン、1,2−ジクロロエテン、ジクロロメタン、1,1,1−トリクロロエタンなどの塩化炭化水素、またはそれらの混合物もしくは組合せからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記所望のレベルが、FDAによって認可されたレベル以下、または溶媒の検出限界以下である、請求項11に記載の方法。
- 前記溶媒がアセトンである、請求項11に記載の方法。
- 1種のリン脂質(PL)または複数種のPLおよび1種の選択的もしくは非選択的非ステロイド系抗炎症薬(sns−NSAID)または複数種のsns−NSAIDの精製された結合複合体を含む組成物であって、PLが中程度の溶解度を有するか、低度の溶解度を有するか、または不溶性である極性溶媒に前記組成物を溶解させた場合にPLの沈殿を防ぐのに十分な量でsns−NSAIDが存在する重量比のsns−NSAIDとPLを有する組成物。
- 前記sns−NSAIDが、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)およびCOX−2阻害剤からなる群から選択される、請求項23に記載の組成物。
- 前記NSAIDが、フェノプロフェンカルシウム(Nalfon(登録商標))、フルルビプロフェン(Ansaid(登録商標))、スプロフェン、ベノキサプロフェン、イブプロフェン(Motrin(登録商標)、Advil(登録商標))、ケトプロフェン(Orduis、Oruvall(登録商標))、ナプロキセン(Naprosyn(登録商標))、ナプロキセンナトリウム(Aleve(登録商標))、Anaprox(登録商標)、Aflaxen(登録商標))、オキサプロジン(Daypro(登録商標))、ジクロフェナクナトリウム(Voltaren(登録商標))、ジクロフェナクカリウム(Cataflam(登録商標))、エトドラク(Lodine(登録商標))、インドメタシン(Indocin(登録商標))、ケトロラクトロメタミン(Acular、Toradol(登録商標)、筋肉内用)、ケトロラク(経口用Toradol(登録商標))、ナブメトン(Relafen(登録商標))、スリンダク(Clinoril(登録商標))、トルメチンナトリウム(Tolectin(登録商標))、メクロフェナマートナトリウム(Meclomen(登録商標))、メフェナム酸(Ponstel(登録商標))、ピロキシカム(Dolibid(登録商標))、ジフルニサル(Feldene(登録商標))、アスピリン、オキシフェンブタゾン(Tandearil(登録商標))、フェニルブタゾン(Butazolidin(登録商標))、アセトアミノフェン(Tylenol(登録商標))、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される、請求項24に記載の組成物。
- 前記NSAIDが、イブプロフェン、アスピリン、サリチル酸、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、フルオビプロフェン、ケトプロフェン、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択される、請求項25に記載の組成物。
- 前記COX−2阻害剤が、セレコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、もしくは新規に認可されたCOX−2阻害剤、またはそれらの混合物もしくは組合せからなる群から選択される、請求項24に記載の組成物。
- 前記リン脂質が、ホスファチジルコリン(PC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、他の二飽和ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリンスフィンゴミエリンもしくは他のセラミド、ダイズ由来のレシチン油、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジリノレオイルホスファチジルコリン(DLL−PC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ダイズホスファチジルコリン(ダイズPCもしくはPCS)、卵ホスファチジルコリン(卵PCもしくはPCE)、およびそれらの混合物または組合せからなる群から選択されるホスファチジルコリンである、請求項23に記載の組成物。
- 前記溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン(MEK)、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトンなど、メチルアセタート、エチルアセタート、プロピルアセタート、イソプロピルアセタート、ブチルアセタート、イソブチルアセタートなどのアセタート、アセトニトリルなどのニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル、エチルホルマートなどのホルマート、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ニトロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1−ジクロロエテン、1,2−ジクロロエテン、ジクロロメタン、1,1,1−トリクロロエタンなどの塩化炭化水素、またはそれらの混合物もしくは組合せからなる群から選択される、請求項23に記載の組成物。
- 前記溶媒がアセトンである、請求項23に記載の組成物。
- 前記重量比が、少なくとも1:2のsns−NSAIDとPLである、請求項23に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61773204P | 2004-10-12 | 2004-10-12 | |
US68244005P | 2005-05-19 | 2005-05-19 | |
PCT/US2005/036519 WO2006044377A2 (en) | 2004-10-12 | 2005-10-12 | Purified phospholipid-non-steroidal anti-inflammatory drug associated compositions and methods for preparing and using same |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008515977A true JP2008515977A (ja) | 2008-05-15 |
Family
ID=36203456
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007536803A Pending JP2008515977A (ja) | 2004-10-12 | 2005-10-12 | 精製されたリン脂質−非ステロイド系抗炎症薬結合組成物ならびにそれらを調製および使用するための方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8802656B2 (ja) |
EP (1) | EP1804766A2 (ja) |
JP (1) | JP2008515977A (ja) |
KR (1) | KR20070063587A (ja) |
AU (1) | AU2005295874B2 (ja) |
CA (1) | CA2584505A1 (ja) |
IL (1) | IL182505A0 (ja) |
MX (1) | MX2007004376A (ja) |
SG (1) | SG156633A1 (ja) |
WO (1) | WO2006044377A2 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080051373A1 (en) * | 2003-07-31 | 2008-02-28 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Parenteral preparations of GI-safer phospholipid-associated anti-inflammatories and methods of preparation and use |
CN102988373A (zh) | 2006-07-19 | 2013-03-27 | 德克萨斯大学系统董事会 | 用于治疗炎性肠病的磷脂与含有5-氨基水杨酸之药物的制备物 |
CA2658314A1 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-31 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Parenteral preparations of gi-safer phospholipid-associated anti-inflammatories and methods of preparation and use |
ITMI20061883A1 (it) * | 2006-09-29 | 2008-03-30 | Monteres S R L | Formulazioni orodispersibili, gastroprotettive e taste- masking contenenti almeno un principio attivo gastrolesivo |
JP5963198B2 (ja) * | 2012-09-26 | 2016-08-03 | 国立研究開発法人科学技術振興機構 | 動的ネットワークバイオマーカーの検出装置、検出方法及び検出プログラム |
US11007161B1 (en) | 2014-12-31 | 2021-05-18 | Eric Morrison | Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermatic surfactant films |
US10561627B2 (en) | 2014-12-31 | 2020-02-18 | Eric Morrison | Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermetic surfactant films |
US10596117B1 (en) | 2014-12-31 | 2020-03-24 | Eric Morrison | Lipoleosomes as carriers for aromatic amide anesthetic compounds |
RU2717247C2 (ru) * | 2017-11-01 | 2020-03-19 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ПГФА) | Способ отбора противовоспалительных средств в ряду производных антраниловой кислоты с использованием расчетных констант липофильности и ионизации |
WO2020094736A1 (en) | 2018-11-07 | 2020-05-14 | Sapir Pharmaceuticals Inc. | Lipidic solutions of nsaids |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60208910A (ja) * | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Green Cross Corp:The | 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法 |
WO2002085414A2 (en) * | 2000-12-19 | 2002-10-31 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Nsaid formulations comprising lecithin oils for protecting the gastrointestinal tract and providing enhanced therapeutic activity |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5763422A (en) * | 1995-01-27 | 1998-06-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
WO2000030444A1 (en) | 1998-11-25 | 2000-06-02 | Vanderbilt University | Cationic liposomes for gene transfer |
-
2005
- 2005-10-12 CA CA002584505A patent/CA2584505A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-12 WO PCT/US2005/036519 patent/WO2006044377A2/en active Application Filing
- 2005-10-12 SG SG200906789-3A patent/SG156633A1/en unknown
- 2005-10-12 EP EP05817073A patent/EP1804766A2/en not_active Withdrawn
- 2005-10-12 KR KR1020077010668A patent/KR20070063587A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-10-12 US US11/249,051 patent/US8802656B2/en active Active
- 2005-10-12 MX MX2007004376A patent/MX2007004376A/es active IP Right Grant
- 2005-10-12 AU AU2005295874A patent/AU2005295874B2/en not_active Ceased
- 2005-10-12 JP JP2007536803A patent/JP2008515977A/ja active Pending
-
2007
- 2007-04-12 IL IL182505A patent/IL182505A0/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60208910A (ja) * | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Green Cross Corp:The | 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法 |
WO2002085414A2 (en) * | 2000-12-19 | 2002-10-31 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Nsaid formulations comprising lecithin oils for protecting the gastrointestinal tract and providing enhanced therapeutic activity |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8802656B2 (en) | 2014-08-12 |
AU2005295874A1 (en) | 2006-04-27 |
WO2006044377A3 (en) | 2006-08-31 |
CA2584505A1 (en) | 2006-04-27 |
MX2007004376A (es) | 2007-06-19 |
WO2006044377A2 (en) | 2006-04-27 |
US20060078574A1 (en) | 2006-04-13 |
KR20070063587A (ko) | 2007-06-19 |
EP1804766A2 (en) | 2007-07-11 |
AU2005295874B2 (en) | 2011-01-27 |
SG156633A1 (en) | 2009-11-26 |
IL182505A0 (en) | 2007-09-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2008515977A (ja) | 精製されたリン脂質−非ステロイド系抗炎症薬結合組成物ならびにそれらを調製および使用するための方法 | |
KR100884493B1 (ko) | 위장관을 보호하고 개선된 치료학적 활성을 제공하기위한, 레시틴 오일과 nsaid의 제형을 사용하는 방법및 조성물 | |
US10786444B2 (en) | PH dependent carriers for targeted release of pharmaceuticals along the gastrointestinal tract, compositions therefrom, and making and using same | |
US8252836B2 (en) | Preparations of phospholipids and pharmaceuticals containing 5-amino salicylic acid for the treatment of inflammatory bowel disease | |
CN101065108A (zh) | 纯化的磷脂-非甾体抗炎药缔合组合物及其制备和使用方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080924 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111025 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120111 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120424 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120717 |