KR20070063587A - 정제된 인지질-비스테로이드성 소염 약물 연합 조성물 및이의 제조방법 및 사용방법 - Google Patents

정제된 인지질-비스테로이드성 소염 약물 연합 조성물 및이의 제조방법 및 사용방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 정제된 인지질-선택성 및/또는 비선택성, 비스테로이드성 소염 약물 연합 복합물을 포함하는 신규한 약제학적 조성물, 및 이의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다. 인지질 연합 복합물을 형성하는 화합물을 확인하기 위한 스크리닝 방법 또한 기술되어 있다.
정제된 인지질 선택성 비스테로이드성 소염 약물 연합 복합물, 정제된 인지질 비선택성, 감소된 GI 독성

Description

정제된 인지질-비스테로이드성 소염 약물 연합 조성물 및 이의 제조방법 및 사용방법{Purified phospholipid-non-steroidal anti-inflammatory drug associated compositions and methods for preparing and using same}
관련 출원
본 출원은 2004년 10월 12일자의 미국 가특허원 제60/617,732호 및 2005년 5월 19일자 미국 가특허원 제60/682,440호에 대한 가우선권을 청구한다.
정부 관여
본원에 기술된 대상물의 일부는 NIH 승인 번호 제R42 DK063882호하에 미국 정부가 제공한 기금에 의해 일정부분 투자되었다.
1. 발명의 분야
본 발명은 인지질(PL) 및 선택적이고/이거나 비선택적인 비스테로이드성 소염 약물(sns-NSAID)의 고 순도 연합 복합물, 및 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 PL이 중간의 가용성을 지니거나, 난용성이거나, 또는 불용성인 용매속에서 인지질(PL)의 가용성을 증가시키는 능력에 대해 약제학적 제 제(PA)를 포함하는 화합물을 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 인지질(PL) 및 선택적이거고/이거나 비선택적인 비스테로이드성 소염 약물의 고순도 연합 복합물, 및 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이며, 여기서, 당해 복합물은 극성 용매 가용성의 PL-sns-NSAID 복합물을 포함한다. 당해 방법은 선택적이고/이거나 비선택적인 비스테로이드성 소염 약물(sns-NSAID) 및 인지질(PL)을 극성 용매에 가한 후 극성 용매를 진공의 존재 또는 부재하에서 냉각하거나 냉각하지 않고 제거하여 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물을 형성시키는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 PL이 중간의 가용성을 지니거나, 난용성이거나, 또는 불용성인 용매에 PA를 가한 후 PL을 가하여 PL의 가용성이 증가되는지를 측정함을 포함하는, 약제학적 제제(PA)의 스크리닝 방법에 관한 것이다.
2. 관련 기술의 기재
인지질은 위장(GI), 간 및 신장 부작용(위샘창자 궤양 및 출혈이 가장 일반적이며 감소되는 경향이 있으며 그렇지 않을 경우 이들 유해한 건강 위험을 제거하여야 한다)과 관련되어 있는 것으로 잘 공지되어 있는 선택적이고 비선택적인 비스테로이드성 소염 약물(NSAID 및/또는 COX-2 억제제를 포함하는 sns-NSAID)과 같은 약제학적 제제와 관련된 것으로 공지되어 있다.
본원에 참조로 인용된, 다음 외국 특허, 즉 미국 특허 및 계류중인 미국 특허원은 이들 출원과 관련된 선행 기술이다: 영국 특허 제0092121호, 미국 특허 제4,332,795호; 미국 특허 제4,369,182호; 미국 특허 제4,378,354호; 미국 특허 제4,421,747호; 미국 특허 제4,528,193호; 미국 특허 제4,687,766호; 미국 특허 제 4,748,157호; 미국 특허 제4,918,063호; 미국 특허 제4,950,656호; 미국 특허 제5,032,585호; 미국 특허 제5,043,329호; 미국 특허 제5,763,422호; 미국 특허 제5,955,451호; 미국 특허원 제10/433,454호; 미국 특허원 제10/909748호, 및 미국 특허원 제10/909751호. 이들 참조문헌은, 인지질이 NSAID의 GI 독성을 감소시키거나 또는 제거할 수 있음을 입증하였다.
비록 인지질이 NSAID의 GI 독성을 감소시키고 연합된 복합물을 형성하는 것으로 공지되어 있다고 해도, 당해 분야에서 고 순도 PL-sns-NSAID 연합 복합물, 이를 제조하는 방법 및 사용하는 방법에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 당해 분야에서 인지질과 연합 복합물을 형성할 수 있는 약제학적 제제를 스크리닝하는 방법에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
고순도 PL - NSAID 연합 조성물의 제조 방법
본 발명은 선택적이고/이거나 비선택적인 비스테로이드성 소염 약물(sns-NSAID) 또는 다수의 sns-NSAID 및 하나의 인지질(PL) 또는 다수의 PL를 극성 용매속에서, 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물을 생성하도록 채택된 조건하에서 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 여기서, 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물은 sns-NSAID의 부재하에서 용매속에서 과량의 PL을 포함한다. 하나의 양태에서, 과량의 PL은 sns-NSAID의 양을 기준으로 하는 양 이하이며, 여기서, PL은 용액으로부터 침전되기 시작한다. 목적한 비의 PL 대 sns-NSAID가 달성되면, 용매를 증발, 동결건조, 진공 증류, 진공 보조된 증발, 가압 가스 증발, 회전 증발 또는 유사한 용매 스트리핑(solvent stripping) 또는 제거 과정을 포함하는 표준 용매 제거법으로 제거한다.
정제된 PL-NSAID 조성물
본 발명은 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서, 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물은 sns-NSAID의 부재하에서 극성 유기 용매속에서 가용성인 PL의 양보다 많은 PL의 양을 포함하며, 여기서, PL은 극성 용매속에서 중간의 가용성, 난용성 또는 불용성이다.
본 발명은 또한 본 발명의 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물을 포함하는 의약을 제공하며, 여기서, 당해 의약은 연질 또는 경질 캅셀제, 정제, 수-불투과성 피복물을 지닌 정제, 생혼화성 오일중의 분산제, 및 수용액중 분산제의 형태이다.
의약의 투여 방법
본 발명은 또한 유효량의 의약을 사람을 포함하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 사람을 포함하는 동물에게 의약을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서, 당해 의약은 하나의 선택적이고/이거나 비선택적인 비스테로이드성 소염 약물(sns-NSAID) 또는 다수의 sns-NSAID와 하나의 인지질(PL) 또는 다수의 PL을, 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물이 제조되도록 채택된 조건하에 극성 용매속에서 접촉시킴으로써 제조하며, 여기서, 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물은 NSAID의 부재하에서 용매속에서 일반적으로 가용성인 과량의 PL을 포함한다. 하나의 양태에서, 과량의 PL은 sns-NSAID의 양을 기본으로 하여, 특정량 이하이며, 여기서, PL은 용액으로부터 침전되기 시작한다. sns-NSAID에 대한 PL의 바람직한 비가 달성되면, 용매를 증발, 동결 건조, 진공 증류, 진공 보조된 증발, 가압 가스 증발, 회전 증발 또는 유사한 용매 스트리핑 또는 제거 과정을 포함하는 표준 용매 제거 과정으로 제거한다.
화합물을 스크리닝하는 방법
본 발명은 또한, 인지질이 중간 가용성, 난용성, 또는 불용성인 용매속에서 인지질(PL)을 용해시키는 이들의 능력에 대해 화합물을 스크리닝하는 방법을 제공한다. 본 발명자는 이러한 용매속에서 PL의 가용성을 증가시키는 화합물이 PL과 연합 복합물을 형성하는 화합물인 것으로 고려하고 있다. 당해 방법은, PL이 중간 가용성, 난용성 또는 불용성인 용매에, 용매속에 PL 가용성 이상이어서 침전물이 존재하도록 하는 양의 PL을 가하여 PL-용매 혼합물을 형성시키는 단계를 포함한다. PL-용매 혼합물이 형성되면, 시험 화합물을 교반하고 가열하거나 가열하지 않고 PL-용매 혼합물에 가한다. 일부 또는 모든 침전물이 용해되면, 침전물을 실질적으로 완전히 제거시키는데 요구되는 화합물의 양 또는 시험 화합물과 함께 용액속으로 용해될 수 있는 PL의 양을 측정한다. 침전물이 없는 용액이 형성되면, 용매를 제거하여 PL과 화합물의 조성물을 형성한다. 발명자들은, 이러한 용매속에서 PL을 가용화시킬 수 있는 화합물이, PL과 연합 복합물을 형성할 수 있는 화합물이며 수득되는 조성물이 정제된 PL-화합물 복합물을 나타내는 것으로 고려하고 있다.
본 발명은, 인지질이 중간 가용성, 난용성 또는 불용성인 용매속에서 PL을 가용화시키는 이들의 능력에 대해 화합물을 스크리닝하는 대체 방법을 제공한다. 당해 방법은, 인지질이 중간 가용성, 난용성, 또는 불용성인 용매속에서 스크리닝 할 화합물을 용해하는 단계를 포함한다. 화합물 용액을 제조한 후, 용매속에서 이의 가용성을 초과하는 양의 PL을 교반하고 가열하거나 가열하지 않고 가한다. 침전물이 형성되지 않거나, 또는 침전물이 형성되어 없어지는 경우, 지속적인 침전물을 형성하는데 요구되는 PL의 양을 측정한다. 용액이 침전물이 없이 형성되는 경우, 용매를 제거하여 PL 및 용매속에서 가용성이고 정제된 PL-화합물 연합 복합물을 나타내는 것으로 여겨지는 조성물을 형성시킨다. 하나의 양태에서, 스크리닝 방법은 약제학적으로 활성인 제제(PA)를 스크리닝하여 PL-PA 연합 복합물을 포함하는 조성물을 형성시키는 것에 관한 것이다. 새로운 PL-PA 조성물은 연합 복합물속에서 PL의 존재로부터, 감소된 GI 독성, 증가된 화합물 생체이용성, 증가된 막 투과성 및 PA의 증가된 치료학적 활성을 포함할 수 있는 이점 또는 인지질과 관련된 것으로 알려진 기타 유사한 이점을 포함할 수 있는 이점을 지닐 수 있다. 다른 양태에서는, 당해 방법을 사용하여 다른 산업적 및 연구 영역에서 사용하기 위한 이러한 PL 복합물을 형성하는 화학물질을 발견한다.
본 발명은, 유사 성분들이 동일하게 번호매김된 첨부된 예시적 도면과 함께 다음의 상세한 설명을 참조하여 더욱 잘 이해될 수 있다.
도 1은 PC 공급원으로서 P35SB를 사용하여 첨가된 이부프로펜의 중량에 대해 침전가능한 아세톤의 플롯을 묘사한 것이다.
도 2는 이부프로펜에 대한 90G(PC 공급원)의 일련의 중량비에 대한 침전가능 한 아세톤의 플롯을 묘사한 것이다.
도 3은 이부프로펜 단독, 이부프로펜이 용해된 아세톤 및 본 발명의 정제된 PC-이부프로펜 조성물과 비교하여 랫트 데이타에서 유도된 급성(L-NAME) 장 출혈의 플롯을 묘사한 것이다.
도 4는 이브프로펜, 인도메타신, 및 본 발명의 정제된 PC-이부프로펜 조성물을 사용한 4일간의 NSAID 시험에서 뒷발에 CFA 0.1mL를 주사한 랫트에서 통증 역치 데이타의 플롯을 묘사한 것이다.
도 5는 이부프로펜 단독, 이부프로펜 단독의 나트륨 염, 4개의 오일계 PC-이부프로펜 조성물 및 본 발명의 정제된 PC-이부프로펜 조성물과 비교하여 랫트 데이타에서 유도된 급성(L-NAME) 장 출혈의 플롯을 묘사한 것이다.
도 6은 염수, 이부프로펜(IBU), 냉각시키지 않고 아세톤을 사용하여 제조한 2:1 중량비의 정제된 PC:IBU, 및 냉각시키면서 아세톤을 사용하여 제조한 2:1 중량비의 정제된 PC:IBU와 비교하여 랫트에서 급성 장 출혈 모델(L-NAME)로부터의 결과를 묘사한 것이다.
도 7은 염수, 이부프로펜, 아세톤을 사용하여 제조된 2:1 중량비의 정제된 PC:IBU, 및 35% PC 조성물을 함유하는 IBU/레시틴 오일, PLx-2A-2와 비교하여 랫트에서 급성 장 출혈 모델(L-NAME)로부터의 결과를 묘사한 것이다.
도 8은 염수, 정제로부터의 ASA, 아세톤을 사용하여 제조한 1:1의 PC-ASA, 아세톤을 사용하여 제조한 2:1의 PC-ASA, 아세톤을 사용하여 제조한 3:1의 PC-ASA, 및 아세톤을 사용하여 제조한 3.5:1의 PC-ASA와 비교하여 위궤양의 급성 설치류 모 델에서 아스피린(ASA)과 예비-관련된 경우 포스파티딜콜린(PC)의 보호 효과의 결과를 묘사한 것이다.
도 9는 염수, ASA(아스피린), 아세톤을 사용하여 제조한 1:1의 ASA:P53, 1:1의 ASA:P35 및 1:3의 ASA:90G와 비교하여 랫트에서 급성 위 병변의 결과를 묘사한 것이다.
도 10은 염수, ASA(아스피린), 냉각시키면서 아세톤을 사용하여 제조한 1:4의 ASA:90G, 및 냉각시키지 않고 아세톤을 사용하여 제조한 1:4의 ASA:90G와 비교하여 랫트에서 급성 위 병변의 결과를 묘사한 것이다.
도 11은 염수, 플루르비프로펜(FURIB) 및 아세톤을 사용하여 제조한 1:2의 FURIB:PC와 비교하여 랫트에서 급성 위 병변의 결과를 묘사한 것이다.
도 12는 염수, 나프록센(Nap) 나트륨 염, 아세톤을 사용하여 제조한 1:1의 Nap:P35 및 1:2의 Nap:90G와 비교하여 랫트에서 급성 위 병변의 결과를 묘사한 것이다.
도 13은 ASA (아스피린), 아세톤을 사용하여 제조한 1:1의 ASA:P35 및 1:3의 AS A:90G와 비교하여 란달 실레토 과정(Randall Siletto procedure)을 사용하여 랫트에서 CFA 유도된 염증에 있어 통증 역치의 결과를 묘사한 것이다.
도 14A는 CFA 처리없이 염수의 CFA, CFA 처리후 염수, CFA 처리후 IBU(이부프로펜), 아세톤을 사용하여 제조한 1:2의 IBU:90G, 및 35% PC 조성물을 함유하는 IBU/레시틴 오일, PLx-2A-2로 처리한 랫트에서 발목 두께에 있어 만성 소염 효과의 결과를 묘사한 것이다.
도 14B는 CFA 처리없이 염수의 CFA, CFA 처리후 염수, CFA 처리후 IBU(이부프로펜), 아세톤을 사용하여 제조한 1:2의 IBU:90G, 및 35% PC 조성물을 함유하는 IBU/레시틴, PLx-2A-2로 처리한 랫트에서 적혈구용혈률 수준에 있어 만성 효과의 결과를 묘사한 것이다.
도 14C는 CFA 처리없이 염수의 CFA, CFA 처리후 염수, CFA 처리후 IBU(이부프로펜), 아세톤을 사용하여 제조한 1:2의 IBU:90G, 및 35% PC 조성물을 함유하는 IBU/레시틴, PLx-2A-2로 처리한 랫트에서 GI 출혈시 만성 효과의 결과를 묘사한 것이다.
도 14D는 CFA 처리없이 염수의 CFA, CFA 처리후 염수, CFA 처리후 IBU(이부프로펜), 아세톤을 사용하여 제조한 1:2의 IBU:90G, 및 35% PC 조성물을 함유하는 IBU/레시틴, PLx-2A-2로 처리한 랫트에서 대변 출혈 손실시 만성 효과의 결과를 묘사한 것이다.
도 14E는 CFA 처리없이 염수의 CFA, CFA 처리후 염수, CFA 처리후 IBU(이부프로펜), 아세톤을 사용하여 제조한 1:2의 IBU:90G, 및 35% PC 조성물을 함유하는 IBU/레시틴, PLx-2A-2로 처리한 랫트에서 만성 진통 작용의 결과를 묘사한 것이다.
도 14F는 CFA 처리없이 염수의 CFA, CFA 처리후 염수, CFA 처리후 IBU(이부프로펜), 아세톤을 사용하여 제조한 1:2의 IBU:90G, 및 35% PC 조성물을 함유하는 IBU/레시틴, PLx-2A-2로 처리한 랫트의 체중에 있어서 만성 NSAID 처리의 결과를 묘사한 것이다.
도 14G는 CFA 처리없이 염수의 CFA, CFA 처리후 염수, CFA 처리후 IBU(이부 프로펜), 아세톤을 사용하여 제조한 1:2의 IBU:90G, 및 35% PC 조성물을 함유하는 IBU/레시틴, PLx-2A-2로 처리한 랫트에서 마이엘로퍼옥시다제를 사용하여 측정한 것으로서 만성 소염 효과의 결과를 묘사한 것이다.
도 15A는 CFA 처리하의 염수의 CFA, CFA 처리후 염수, 프로필렌글리콜중 이부프로펜(IBU/pg), 아세톤을 사용하여 제조한 2:1의 이부프로펜:90G(PC:IBU 2:1/오일) 오일, 및 아세톤을 사용하여 제조한 프로필렌 글리콜중 2:1의 이부프로펜:90G(PC:IBU/pg)를 사용하여 CFA 유도된 관절 염증후 랫트에서 국소 진통 효과로부터의 통증 역치 결과를 묘사한 것이다.
도 15B는 CFA 처리하의 염수, CFA 처리후 염수, 프로필렌글리콜중 이부프로펜(IBU/pg), 아세톤을 사용하여 제조한 2:1의 이부프로펜:90G(PC:IBU 2:1/오일) 오일, 및 아세톤을 사용하여 제조한 프로필렌 글리콜중 2:1의 이부프로펜:90G(PC:IBU/pg)를 사용하여 CFA 유도된 관절 염증 후 랫트에서 국소 진통 효과로부터의 발목 두께 차이 결과를 묘사한 것이다.
도 15C는 CFA 처리하의 염수, CFA 처리후 염수, 프로필렌글리콜중 이부프로펜(IBU/pg), 아세톤을 사용하여 제조한 2:1의 이부프로펜:90G(PC:IBU 2:1/오일) 오일, 및 아세톤을 사용하여 제조한 프로필렌 글리콜중 2:1의 이부프로펜:90G(PC:IBU/pg)를 사용하여 CFA 유도된 관절 염증후 랫트에서 국소 진통 효과로부터의 마이엘로퍼옥시다제(MPO) 활성 결과를 묘사한 것이다.
본 발명자는 하나의 인지질(PL) 또는 다수의 인지질(PL) 및 하나의 선택적이고/이거나 비선택적인 비스테로이드성 소염 약물(NSAID 및 COX-2 억제제를 포함하는 sns-NSADD) 또는 다수의 sns-NSAID를 포함하는 풍부하고/하거나 정제된 조성물을 제조할 수 있음을 발견하였으며, 여기서, 당해 복합물은, NSAID가 PL이 중간 가용성, 난용성 또는 불용성인 극성 용매속에서 PL의 가용성을 증가시킴을 특징으로 한다. 용매가 제거되면, PL-sns-NSAID 조성물은 실질적으로 순수한 PL-NSAID 연합 복합물을 포함하는 조성물을 나타낸다. 본 발명자는 이러한 고 순도 PL-sns-NSAID 조성물이 sns-NSAID 단독과 비교하여 증가된 위장(GI) 안정성 및 감소된 GI 독성을 지님을 발견하였다. 본 발명자는 또한, 정제된 PL-NSAID 조성물이 유사하며 흔히 물론 우수한 GI 안정성 및 NSAID 단독에 대해 증진된 효능을 지닌 상기 극성 용매 과정에서 형성되지 않은 PL-NSAID 조성물보다 우수한 GI 안정성 특성을 지님을 발견하였다. 이들 정제된 PL-NSAID 조성물은 또한 생체내 동물 시도 및 통상의 방법으로 제조된 PL-NSAID 조성물에서 유사하고 흔히 우수한 NSAID 효능을 나타낸다. 달리 정의하지 않는 한, 비는 중량 퍼센트(wt.%)이고 모든 제형은 중량 퍼센트(wt.%)로 나타낸다. 비록 각종 분석학적 증명이 현재 개발되어 PL과 선택적이고 비선택적인 비스테로이드성 소염 약물(예: 전통적인 NSAID 및 COX-2 억제제) 사이에 형성된 연합 복합물의 정확한 특성 및 구조를 측정한다고 해도, 이러한 복합물의 정확한 특성 및 구조는 여전히 논의 대상이다. 따라서, 복합물 또는 연합 복합물과 관련된 용어는 PL와 sns-NSAID 사이의 어떠한 화학적 및/또는 물리적 연합, 또는 아세톤과 같은 극성 용매속에서 PL의 가용성을 증가시키는 다른 어떠한 화합물을 의미하도록 설계된다.
본 발명으로부터 기원한 신규 방법 및 조성물은, PL이 특정의 극성 유기 용매속에서 제한된 가용성을 지니며 NSAID가 이러한 용매속에서 PL의 가용성을 실질적으로 증가시킨다는 본 발명자의 관찰을 기본으로 한다. 본 발명자는 이러한 증가된 PL 가용성이 PL과 NSAID사이의 연합 복합물의 형성에 의해 유발된다는 것을 믿는다. 실제로, NSAID는 용매속에서 가용성인 PL의 양을 용매 15mL당 수 그램(2그램 미만/15mL)에서 50그램 초과/15mL의 용매로 증가시킬 수 있다. 또한, 본 발명자는 수득되는 조성물이, 용매가 제거되면, 정제된 PL-NSAID 연합 복합물을 기준으로 NSAID 조성물이 제조되도록 하는 정제된 PL-NSAID를 나타냄을 믿으며 분석 데이타는 이러한 사실을 입증한다. 이후에, 이러한 NSAID 조성물을 사람을 포함하는 동물에게 경구적으로, 장내로, 직장내로, 국소적으로, 정맥내로, 동맥내로, 또는 조직 부위에 직접 투여하여 NSAID가 치료학적 가치가 있는 것으로 공지된 염증, 통증, 열, 혈전증 또는 기타 증상 및/또는 상태(예: 암, 심장병, 알츠하이머병)을 완화시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 따라 제조된 정제된 PL-NSAID 및 이로부터 제조된 조성물은 NSAID 단독 또는 통상의 방법으로 제조된 PL-NSAID 조성물에 비해 우수한 위장(GI) 안정성 및 증진된 치료학적 효능을 지닌 것으로 밝혀졌다. 본 발명자는 본 발명의 방법이 PL로부터 유리할 다른 정제된 인지질-약제학적 제제(PL-PA) 연합 복합물의 제조를 허용할 것으로 여기고 있다.
본 발명의 조성물은 본 출원과 관련하여 선행 분야에 속하는, 본원에 참조로 인용된, 다음 외국 특허, 미국 특허 및 계류중인 미국 특허원에 설정된 조성물과 함께 또는 단독으로 사용할 수 있다: 영국 특허 제0092121호, 미국 특허 제4,332,795호; 미국 특허 제4,369,182호; 미국 특허 제4,378,354호; 미국 특허 제4,421,747호; 미국 특허 제4,528,193호; 미국 특허 제4,687,766호; 미국 특허 제4,748,157호; 미국 특허 제4,918,063호; 미국 특허 제4,950,656호; 미국 특허 제5,032,585호; 미국 특허 제5,043,329호; 미국 특허 제5,763,422호; 미국 특허 제5,955,451호; 미국 특허원 제10/433,454호; 미국 특허원 제10/909748호, 및 미국 특허원 제10/909751호.
본 발명의 조성물은 sns-NSAID 및 PL이 현재 공지되어 있거나 또는 후에 유효한 것으로 공지되어온 어떠한 의학 상태도 치료하는데 사용할 수 있다. 따라서, 당해 조성물을 사용하여 통증, 염증, 열, 혈소판 응집 등을 감소시키거나 또는 억제시키고/시키거나 sns-NSAID가 현재 또는 후에 유효한 것으로 밝혀질 질병, 예를 들면, 관절염(류마티스 및 골관절염), 기타 만성 염증병, 뇌졸증, 외상 뇌 손상, 척수 손상, 말초 신경병증, 기타 신경학적 질환 알츠하이머병, 혈전증, 심근경색증, 기타 심혈관병; 결장, 유방, 난소, 전립선, 방광, 백혈병, 췌장, 식도 또는 기타 유사 암을 포함하나, 이에 한정되지 않는 특정의 각종 암을 치료하거나 예방할 수 있다.
본 발명은 광범위하게는 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 일반적으로 sns-NSAID 또는 다수의 sns-NSAID와 하나의 PL 또는 다수의 PL을 극성 용매속에서 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물을 제조하기 위해 채택한 조건하에서 접촉시키는 단계를 포함하며, 여기서, 정제된 PL-sns-NSAID 연합 조성물은 증진된 GI 안정성, 및 유사하거나 증진된 치료학적 효능 및/또는 sns-NSAID 단독 또는 통상적으로 제조된 PL-sns-NSAID 조성물과 비교한 효능을 제공한다.
본 발명은 또한 광범위하게는 PL-sns-NSAID 연합 복합물을 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기서, 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물은 일반적으로 sns-NSAID 단독 또는 통상적으로 제조된 PL-sns-NSAID 조성물과 비교하여 증진된 효능을 지닌다. 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물은 제공된 온도에서 극성 용매속에서 가용성이며, 여기서, PL의 양은 sns-NSAID의 부재하에서 이러한 조건하의 용매속에서 가용성인 PL의 양을 초과한다.
정제된 PL -연합 복합물 을 제조하는 방법
본 발명의 하나의 양태에서는, 하나의 NSAID 또는 다수의 NSAlD와 하나의 PL 또는 다수의 PL을 극성 용매속에서 정제된 PL-NSAID 연합 복합물을 제조하기 위해 채택된 조건하에서 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 기술한다. 용매를 제거한 후, 이로부터 제조된 정제된 PL-NSAID 연합 복합물 또는 조성물은 통상적으로 제조된 PL-NSAID 연합 복합물과 비교하여 증진된 GI 안정성 및 NSAID 단독과 비교하여 우수한 GI 안정성을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서는, 하나의 NSAID 또는 다수의 NSAID와 하나의 포스파티딜콜린(PC) 또는 다수의 PC를 극성 용매속에서 용매 제거후 정제된 PC-NSAID 연합 복합물을 제조하도록 채택된 조건하에서 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 기술한다.
본 발명의 다른 양태에서는, NSAID 및 PL을 완전히 용해시키기에 충분한 용해 온도 및 용해 시간 동안 NSAID의 양 및 PL의 양을 극성 용매에 가하는 단계를 포함하는 방법을 기술한다. NSAID 및 PL이 용해되면, 용액을 초기에 가해진 NSAID의 양을 기초로 하여 PL의 연합 양의 과량속에서 어떠한 PL도 침전시키기에 충분한 냉각 시간 및 온도 동안 냉각시킨다. 연합 양은 제공된 조건, 예를 들면, 냉각하에 NSAID의 양과 연합하며 PL 침전물이 형성되지 않는 PL의 최대 양이다. 물론, PL의 최대 양은 각각의 PL-NSAID 조합물 및 각각의 사용된 용매에 따라 변한다. 냉각시 형성된 어떠한 침전물도 여과, 원심분리 등으로 제거한다. 침전물을 제거한 후, 용매를 목적하는 수준, FDA 요구 수준 또는 용매에 대한 검출 한계 이하로 제거하여 정제된 PL-NSAID 연합 복합물을 제조한다.
본 발명의 다른 양태에서는, NSAID 및 PC를 극성 용매에 NSAID 및 PC를 완전히 용해시키기에 충분한 용해 시간 및 용해 온도 동안 가하는 단계를 포함하는 방법을 기술한다. 약간의 침전물 또는 침전물 없이 용해된 후, 용매를 바람직한 낮은 수준 이하, FDA 요구 수준 또는 용매에 대한 검출 한계 이하로 제거하기에 충분한 제거 시간 및 온도 동안 용매 제거 단계로 제거하여 정제된 PC-NSAID 연합 복합물 또는 조성물을 제조한다.
본 발명의 다른 양태에서는, 하나의 NSAID 또는 다수의 NSAID를 하나의 PL 또는 다수의 PL과 극성 용매속에서, NSAID 및 PL을 완전히 용해시켜 PL-NSAID 용액을 형성시키기에 충분한 시간 및 온도 동안 결합시키는 단계를 포함하는 방법을 기술한다. PL-NSAID 용액은 이후에, 어떠한 과량의 PL도 용액으로부터 침전되도록 하기에 충분한 침전 온도로 신속하게 냉각시킨다. 온도의 급격한 강하는, 유리된 PL이 풍부하거나 정제된 PL-NSAID 연합 조성물을 형성하는 용액으로부터 침전되도록 한다. 이후에, 용매는 불활성 대기하에 진공의 존재 및/또는 가열의 존재 또는 부재하에 증발시켜 제거함으로써 풍부하거나 정제된 PL-NSAID 연합 조성물을 회수한다. 달리는, 용매를 진공건조, 동결-건조 또는 기타 유사한 용매 제거 과정으로 제거할 수 있다. 냉각동안 PL 침전을 초래하지 않는 NSAID에 대한 PL의 특정 비를 측정한 후, 냉각 및 가능한 여과 단계를 수득되는 PL-NSAID 연합 조성물의 활성의 손실없이 제거할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서는, COX-2 억제제 및 PC를 극성 용매에 COX-2 억제제 및 PC를 완전히 용해시키기에 충분한 용해 시간 및 온도 동안 가하는 단계를 포함하는 방법을 기술한다. 약간의 침전물 또는 침전물이 없이 용해시킨 후, 용매를 바람직한 낮은 수준, FDA 요구 수준 또는 용매에 대한 검출 한계 이하의 수준으로 제거하기에 충분한 제거 시간 및 온도 동안 용매 제거 단계에 의해 용매를 제거하여 정제된 PC-COX-2 연합 복합물 또는 조성물을 제조한다.
정제된 PL -연합 복합물 을 투여하는 방법
본 발명의 다른 양태에서는, 약제학적 유효량의 본 발명의 정제된 PL-sns-NSALD 연합 복합물을 사람을 포함하는 동물에게 투여 프로토콜에 따라서 투여하는 단계를 포함하는 방법을 기술한다. 투여 프로토콜은 하나 또는 다수의 투여 단계를 포함할 수 있으며, 여기서, 각각의 투여 단계는 경구 투여 단계, 장 투여 단계, 직장 투여 단계, 국소 투여 단계, 비강내 투여 단계, 멸균 제제를 위한 정맥내 투여 단계, 멸균 제제를 위한 동맥내 투여 단계, 멸균 제제를 위한 직접적인 조직 주사투여 단계 및 코 또는 코 세척내로의 분무와 같은 코 전달 투여 단계로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 물론, 투여 경로 및 본 발명의 풍부하고/하거나 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물의 형태에 따라서, 조성물은 또한 안정성(예: 반감기)을 증진시키고, 분산을 증진시키며, 생체이용성을 증진시키고, 치료학적 활성을 최적화시키도록 하는 등의 기타 성분을 포함할 수 있다. 비경구 투여(예: 정맥내 투여, 동맥내 투여, 직접적인 조직 투여 또는 비강 전달 투여 단계, 예를 들면, 코 또는 코 세척내로의 분무)를 위해, 본 발명의 풍부하고/하거나 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물을 일반적으로 염수 또는 기타 허용되는 등장성 용액속에 분산시키거나, 현탁시키거나 또는 용해시키고 본원에서 참조로 인용한 2004년 2월 8일자로 출원되어 함께 계류중인 미국 특허원 제10/909748호에 나타낸 바와 같이 전달하기 전에 멸균-여과시킨다.
정제된 PL - NSAID 조성물
본 발명의 특정 양태에서, 조성물은 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물을 포함하며, 여기서, 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물은 sns-NSAID 단독 또는 통상적으로 제조된 PL-sns-NSAID 조성물과 비교하여 우수한 GI 안정성 및 개선된 효능을 지닌다.
본 발명의 특정 양태에서, 본 발명의 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물을 포함하는, 연질 또는 경질 캅셀제, 정제, 수-불투과정 피복물을 지닌 정제, 생적합성 오일중 분산액, 수성 현탁액 등의 형태의 의약이 제공된다.
본 발명의 특정 양태에서는, PL-NSAID 혼합물의 극성 용매 가용성 추출물로부터 기원한 풍부하고/하거나 정제된 PL-NSAID 연합 복합물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서, 풍부하거고/하거나 정제된 PL-NSAID 연합 복합물은 NSAID 단독 또는 통상적으로 제조된 PL-NSAID 조성물과 비교하여 우수한 GI 안정성 및 개선된 효능을 지닌다.
본 발명의 특정 양태에서는, PL-NSAID 혼합물의 극성 용매 가용성 추출물로부터 기원한 정제된 PL-NSAID 연합 복합물을 포함하는 의약이 제공되며, 여기서, 당해 의약은 NSAID 단독 또는 통상적으로 제조된 PL-NSAID 연합 복합물과 비교하여 우수한 GI 안정성 및 개선된 효능을 지닌다.
본 발명의 특정 양태에서는, PL-COX-2 억제제 혼합물의 극성 용매 가용성 추출물로부터 기원한 풍부하고/하거나 정제된 PL-COX-2 억제제를 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서, 풍부하고/하거나 정제된 PL-COX-2 억제제 연합 복합물은 COX-2 억제제 단독 또는 통상적으로 제조된 PL-COX-2 억제제 조성물과 비교하여 우수한 GI 안정성 및 개선된 효능을 지닌다.
본 발명의 특정 양태에서는, PL-COX-2 억제제 혼합물의 극성 용매 가용성 추출물로부터 기원한 정제된 PL-COX-2 억제제 연합 복합물을 포함하는 의약이 제공되며, 여기서, 의약은 COX-2 억제제 단독 또는 통상적으로 제조된 PL-COX-2 억제제 연합 복합물과 비교하여 우수한 GI 안정성 및 개선된 효능을 지닌다.
대부분의 sns-NSAID의 경우, PL을 침전시키지 않는 중량비는 sns-NSAID 대 PL이 최소한 1:2이다. 이부프로펜, 플루르비프로펜 또는 나프록센 인지질 제형의 경우, 중량비는 아세톤속에서 가용성이고 NSAID 단독과 유사하고 특히 GI 독성에 있어 흔히 우수한 특성을 지닌 조성물을 생성하는 1:2 이상이다. 대부분의 양태에서, 1:2 중량비는 통상의 적용에 대해 허용되는 물질을 나타낸다. 아스피린 및 기타 살리실산 유도체의 경우, 1:2의 중량비가 효과적이나, 약 1:3 내지 약 1:4의 중량비도 어느 정도 우수한 GI 안정성 특성을 지니는 것으로 여겨진다.
화합물의 스크리닝 방법
본 발명은 또한, 인지질이 중간 가용성, 난용성 또는 불용성인 용매속에서 PL을 가용화시키는 이들의 능력에 대해 화합물을 스크리닝하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 PL을 침전시키기에 충분한 양의 PL을 인지질이 중간 가용성, 난용성 또는 불용성인 용매속에 용해시키는 단계를 포함한다. PL 침전물을 갖는 PL 용액이 형성되면, 화합물을 교반하고, 가열하거나 가열하지 않으면서 여기에 가한다. 일부 또는 모든 침전물이 용해되는 경우, 침전물을 실질적으로 완전히 제거하는데 요구되는 화합물의 양을 측정한다. 침전물을 지니지 않는 용액이 형성되는 경우, 용매를 제거하여 PL 및 용매속에 가용성인 화합물의 조성물을 형성시킨다. 본 발명자들은, PL을 가용화시킬 수 있는 화합물이 PL과 연합 복합물을 형성할 수 있는 것들인 것으로 여기고 있다. 화합물이 약제학적 또는 영양학적 활성의 생물학적 활성을 지닌 경우, 화합물은 화합물의 효능을 변경시키도록 기여한다.
본 발명은 또한, 인지질이 중간 가용성, 난용성 또는 불용성인 용매속에서 PL을 가용화시키는 이들의 능력에 대해 화합물을 스크리닝하는 다른 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 스크리닝할 화합물을, 인지질이 중간 가용성, 난용성 또는 불용성인 용매속에 용해시키는 단계를 포함한다. 화합물 용액을 제조한 후, 용매속에서 이의 가용성을 초과하는 PL의 양을 교반하고, 가열하거나 가열하지 않으면서 가한다. 침전물이 형성되지 않거나, 침전물이 형성되어 제거된 경우, 침전물을 형성시키는데 요구되는 PL의 양을 측정한다. 침전물이 없는 용액이 형성되는 경우, 용매를 제거하여 PL과 용매속에서 가용성인 화합물의 조성물을 형성시킬 수 있다. 본 발명자는 PL을 용해시킬 수 있는 화합물이 PL과 연합 복합물을 형성할 수 있는 것으로 여기고 있다. 화합물이 약제학적 활성 또는 영양학적 활성의 생물학적 활성을 지니는 경우, 화합물은 화합물의 효능을 변경시키는 기여를 할 수 있다.
본 발명의 방법의 다른 양태는 PL 및 약제학적으로 활성인 제제(PA)를 극성 용매속에 용해시킴을 포함한다. 일반적으로, 극성 용매를 실온 내지 선택된 용매의 비등점의 온도에서 가열시켜 PL 및 PA의 용해를 촉진시킨다. 특정 양태에서, 승온은 약 30℃ 내지 약 90℃이다. 다른 양태에서, 승온은 약 35℃ 내지 약 75℃이다. 다른 양태에서, 승온은 약 40℃ 내지 약 60℃이다. 용해는 일반적으로 혼합 또는 교반과 함께 수행하여 용해 및 적절한 시약 상호반응을 촉진시키고 PL 및 PA가 용매속에 완전히 용해될 때까지 지속한다. 특정 양태에서, 용해는 일반적으로 약 10분 내지 약 120분 사이에서 수행한다. 다른 양태에서, 용해는 약 15분 내지 90분이지만, 보다 짧은 시간 및 보다 긴 시간을 사용된 PA, PL 및 극성 용매에 따라 사용할 수 있다.
용해가 완료되면, 이후에 용액을 용액으로부터 과량의 PL-PA 연합 복합물중 어떠한 PL도 침전되도록 하기에 충분한 냉각 온도로 냉각시킨다. 냉각 온도는 일반적으로 PA 및 PL을 완전히 용해시키는데 사용된 승온보다 낮고 비-연합 PL이 최종 조성물로부터 제거되도록 하는 온도이다. 냉각 온도는 사용된 PA, 사용된 PL 및 사용된 용매에 의존적이다. 본 발명의 방법의 특정 양태에서, 냉각 온도는 PA 및 PL을 용해시키는데 사용된 승온 미만이며 0℃ 이상이다. 본 발명의 방법의 다른 양태에서, 냉각 온도는 약 실온(약 25℃) 내지 약 0℃이다. 본 발명의 방법의 다른 양태에서, 냉각 온도는 약 0℃ 내지 약 20℃이다. 본 발명의 방법의 다른 양태에서, 냉각 온도는 약 0℃ 내지 약 10℃이다. 본 발명의 방법의 다른 양태에서, 냉각 온도는 약 0℃ 내지 약 4℃이다.
침전물이 형성되는 경우, 침전물은 비중 여과, 원심분리, 반투과성 막 분리, 밀리포어 여과(millipore filtration), 또는 상층액으로부터 침전물을 분리 제거하기 위한 다른 유사한 방법을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 당해 분야에 공지된 특정 기술로 제거한다. 냉각 후, 용액은 특정의 과량의 PL을 침전시키고 정제된 PL-PA 연합 복합물을 포함하는 상층액을 제조하기에 충분한 냉각 시간 동안 냉각 온도에서 유지시킨다. 특정 양태에서, 냉각 시간은 약 10 내지 약 60분이다. 다른 양태에서, 냉각 시간은 약 15분 내지 약 30분이다. 그러나, 보다 짧은 또는 보다 긴 시간을 용매 및 PL-PA 복합물에 따라 사용할 수 있다. 물론, 당해 분야의 통상의 숙련가들은, 냉각 단계가 제공된 온도에서 하위-단계 냉각 및 제공된 온도에서 수득되는 조성물의 유지를 포함함을 인지할 것이다. 냉각률 및 유지 시간 둘 다는 변화되며 사용된 PA, PL 및 용매에 의존적이다.
이후에, 용매를 제거하여 정제된 PL-PA 연합 복합물을 제조한다. 일반적으로, 용매는 용매 농도를 허용가능한 낮은 농도에서 또는 그 이하로 감소시키기에 충분한 증발 시간 동안 증발시켜 제거한다. 특정의 양태에서, 증발은 불활성 대기속에서 수행하며 진공의 부재 또는 존재하에 수행할 수 있다. 다른 양태에서, 용매 제거 기술은 회전 증발법이며, 이는 용매 제거를 용이하게 하기 위한 진공의 존재 및 가열하에 액체 회전을 포함한다. 다른 양태에서, 용매 제거 기술은, 단지 무시할정도의 양의 용매가 조성물속에서 검출될 때까지 연장된 기간 동안 진공하에 건조기속에 용액을 두는 것이다. 다른 양태에서, 용매 제거 기술은 진공 오븐 용매 제거이며, 여기서, 오븐 온도는 일반적으로 용매의 비점의 약 ±10℃ 이내의 열이다. 다른 양태에서, 비점이 약 100℃ 이하인 용매에 대한 용매 제거 기술은 직접적인 증류, 섬광 증류 또는 진공 증류이다. 특정 양태에서, 진공 증류가 바람직하다. 직접적인 증류는 항상 선택이며, 단, 증류 온도가 PA, PL 또는 PL-PA 연합 복합물에 악 영향을 미치지 않아야 한다.
본 발명자들이 용매 제거를 위해 몇가지 증발 및 증류 과정을 나열하나, 분무 건조, 동결 건조, 냉동건조 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다른 공지된 기술 또한 사용할 수 있다.
물론, 이들 용매 제거 기술중 어느 것도 개별적으로 또는 총괄적으로 사용될 수 있으며, 단, 고체, 반고체, 액체 또는 오일일 수 있는 수득되는 생성물은 실질적으로 용매가 없거나 또는 최종 생성물중 용매 농도가 바람직한 낮은 값 또는 그 이하이어야 한다. 바람직한 낮은 용매 값은 일반적으로 약제학적 제제의 순도를 조절하는 이의 조절에 있어서 FDA에 의해 설정된 수준 또는 그 이하이다. 특정의 양태에서, 낮은 값은 약제학적 조성물중 잔류 용매의 측정으로부터 입증되는 입증된 분석 기술에 대한 검출 한계 또는 그 이하이다.
용매 농도가 정량적으로 감소하거나 바람직한 낮은 값으로 감소되면, 최종 생성물을 추가의 사용을 위해 저장하거나 환제(피복되거나 또는 피복되지 않은), 연질 또는 경질 겔 캅셀제, 주사가능한 제제, 연고 등과 같은 바람직한 전달 시스템으로 즉시 가공할 수 있다. 저장할 경우, 특정 양태에서, 최종 생성물은 불활성 대기하에 용기속에 둔다.
하나의 양태에서, 용액은 어떠한 과량의 PL도 용액으로부터 침전되도록 하기에 충분한 침전 온도로 신속하게 냉각시킨다. 온도에 있어 급격한 강하는 우수하게 풍부하고/하거나 정제된 PL-PA 연합된 조성물을 생성하는 유리되거나 또는 비-연합된 PL을 더욱 용히하게 침전시키는 것으로 고려된다.
상기 스크리닝 방법이, 약제학적 활성제를 포함하는 화합이 PL과 연합된 복합물을 형성할지를 측정하는데 적합하다고 해도, 당해 방법은 또한 PL-sns-NSAID 연합 복합물을 제조하는데 적합하다. 그러나, PL에 대한 sns-NSAID의 범위가 결정되면, 당해 방법을 단순히 제외시켜 용매속 성분을 단순한 용매 제거후 복합물 형성을 촉진시키기에 충분한 용해 온도 및 시간에서 혼합할 수 있다. 흔히, 수득되는 조성물은 균질 오일이거나 또는 균질한 점성 액체이다.
적합한 투여 기술
적합한 투여 과정은 경구 투여, 장내 투여, 직장 투여, 국소 투여, 멸균 제제용 정맥내 투여, 멸균 제제용 동맥내 투여, 멸균 제제용의 직접적인 조직 투여, 근육내 투여, 피하 미세-펌프 투여, 또는 코내로 또는 코 세척을 통한 분무와 같은 비강 투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 1회 또는 다수의 이러한 투여를 투여 프로토콜로 합할 수 있다. 따라서, 투여 프로토콜은 연속적인, 주기적인 또는 간헐적인 정맥내 투여, 동맥내 투여, 직접적인 조직 투여, 근육내 투여, 국소 투여, 경구 투여 및 비강 투여와 같이 및 복합물에 대한 본 발명의 조성물의 연속적인, 주기적인 또는 간헐적인 경구투여와 같이 단순할 수 있으며, 여기서, 더욱 복잡한 투여 프로토콜이 전시 및 기타 위급한 상황 투여 프로토콜을 위해 적합할 수 있다.
물론, 투여 경로에 따라서, 본 발명의 정제된 PL-NSAID 연합 복합물은 또한 안정성(예: 반감기)를 증진시키고, 분산성을 증진시키고, 생체이용성을 증진시키고, 치료학적 활성을 최적화시키기 위해 채택된 기타 성분들을 포함할 수 있다.
비경구 투여(예: 정맥내 투여, 동맥내 투여, 근육내 투여, 또는 직접적인 조직 투여)의 경우, 본 발명의 풍부하고/하거나 정제된 PL-NSAID 연합 복합물을 일반적으로 염수 또는 기타 허용되는 등장성 용맥속에 현탁시키고 본원에 참조로 인용되고 2004년 2월 8일자로 출원되어 동시-계류중인 미국 특허원 제10/909748호에 나타낸 바와 같은 전달 이전에 멸균-여과시킨다.
본 발명의 조성물은 PA 단독 또는 통상적으로 제조된 PL-NSAID 조성물과 비교하여 우수한 GI 안정성 및 개선된 효능을 지닌 풍부하고/하거나 정제된 PL-NSAID 연합 복합물을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 하나 또는 다수의 PL 및 하나 또는 다수의 NSAID 또는 아세톤과 같은 극성 용매속에서 가용성인 아세트아미노펜과 같은 화학적으로 관련된 약제학적 제제를 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 아주 적합한 약제학적 제제는 GI 궤양, 통증, 소화불량증, 가슴앓이, 점막염, 염증, 진무름, 출혈 및/또는 천공, 또는 기타 GI 부작용 또는 제한된 생체이용성과 같은 투여 부작용과 관련되어 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 의약은 본 발명의 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물을 포함하며, 여기서, 의약은 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀제, 정제, 수-투과성 피복물을 지닌 정제, 생적합성 오일중 분산제, 수성 현탁제 등의 형태이다.
적합한 시약
본 발명에서 사용하기 위한 적합한 인지질은 화학식 1의 인지질 또는 이의 혼합물 또는 조합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
Figure 112007034835116-PCT00001
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 탄소수 8 내지 32의 포화되거나 또는 불포화된 치환체이고,
R3는 H 또는 CH3이며,
X는 H 또는 COOH이고,
R4는 =O 또는 H2이다.
특히 유용하게 실시되는 것으로 밝혀진 본 발명의 특정 양태에서 인지질 화합물은 디리놀레오일 포스파티딜콜린(DLL-PC), 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC) 및 계란 포스파티딜콜린(Egg-PC 또는 PCe)이다. DPPC, 포화된 인지질에서, 포화된 지방족 치환체 R1 및 R2는 CH3-(CH2)14이고, R3는 CH3이며, X는 H이다. DLL-PC, 불포화된 인지질에서, R1 및 R2는 CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7이고, R3은 CH3이며, X는 H이다. 불포화된 인지질의 혼합물인 Egg PC에서, R1은 주로 포화된 지방족 치환(예: 팔미트산 또는 스테아르산)을 함유하며, R2는 주로 불포화된 지방족 치환체(예: 올레산 또는 아라키돈산), 또는 이의 혼합물 또는 조합물이다.
양쪽성 인지질의 예시적 예는 포스파티딜콜린(PC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 기타 이포화된 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜 세린 스핀고마이엘린 또는 기타 세라미드와 같은 포스파티딜콜린, 또는 각종의 다른 양쪽성 인지질, 대두로부터 기원한 레시틴 오일과 같은 오일을 함유하는 인지질, 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디리놀레오일포스파티딜콜린(DLL-PC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 대두 포스파티딜콜린(Soy-PC 또는 PCS) 및 달걀 포스파티딜콜린(Egg-PC 또는 PCE)을 포함하 나, 이에 한정되지 않는다. Soy-PC에서, 이는 포화된 인지질(팔미트산 및 스테아르산)외에 포화된 인지질[올레산, 리놀레산 및 리놀렌산]의 혼합물이다. 특정 양태에서, 양쪽성 인지질은 디팔미토일 포스파티딜콜린, 포스파티딜 콜린, 또는 이의 혼합물 또는 이의 조합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
적합한 선택적이고 및 비선택적인 비스테로이드성 소염 약물(sns-NSAID)는 비선택적이고 비스테로이드성인 소염 약물(NSAID) 및 선택적이고 비스테로이드성인 소염 약물(NSAID) 또는 COX-2 억제제 및 이의 혼합물 또는 조합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
적합한 비스테로이드성 소염 약물(NSAID)은 페노프로펜 칼슘(Nalfon®), 플루비프로펜(Ansaid®), 슈프로펜, 베녹사프로펜, 이부프로펜(처방 Motrin®), 이부프로펜(200mg 카운터 누프린 이상, Motrin 1B®), 케토프로펜(Orduis, Oruvall®), 나프록센(Naprosyn®), 나프록센 나트륨(Aleve®, Anaprox®, Aflaxen®), 옥사프로진(Daypro®) 등과 같은 프로피온산 약물; 디클로페낙 나트륨(Voltaren®), 디클로페낙 칼륨(Cataflam®), 에토돌락(Lodine®), 인도메타신(Indocin®), 케토롤락 트로메타민(Acular®, Toradol® 근육내), 케토롤락 (경구 Toradol®) 등과 같은 아세트산 약물; 나부메톤(Relafen®), 술린닥(Clinoril®), 톨메틴 나트륨(Tolectin®) 등과 같 은 케톤 약물; 메클로페나메이트 나트륨(Meclomen®), 메페남산(Ponstel®) 등과 같은 페나메이트 약물; 피록시캄(Dolibid®) 등과 같은 옥시캄 약물; 살리사이클산, 마그네슘 살리실레이트, 디플루니살(Feldene®), 아스피린 등과 같은 살리사이클산 약물; 옥시펜부타존(Tandearil®), 페닐부타존(Butazolidin®) 등과 같은 피라졸린산 약물; 아세트아미노펜(Tylenol®) 등 및 이의 혼합물 또는 조합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용하기 위한 적합한 COX-2 억제제는 셀레콕시브, 멜록시캄, 루미라콕시브, 멜록시캄, 피록시캄 또는 새로인 입증된 COX-2 억제제 및 이의 혼합물 또는 조합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 극성 용매는 아세톤, 메틸에틸 케톤(MEK), 메틸부틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤 등과 같은 케톤, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸아세테이트, 이소부틸아세테이트 등과 같은 아세테이트, 아세노티트릴 등과 같은 니트릴, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 등과 같은 에테르, 에틸포르메이트와 같은 포르메이트, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 니트로메탄, 사염화탄소, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,1,1-트리클로로에탄 등과 같은 염소화된 탄화수소, 또는 이의 혼합물 또는 조합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 양태에서, 용매는 아세톤이나, 용매 의 선택은 선택된 약제학적 제제 및 인지질에 따를 것이다. 따라서, 용매는 약제학적 제제를 용이하게 용해시켜야 하지만, 인지질은 약제학적 제제의 부재하에서 중간 또는 낮은 가용성을 지녀야 한다. 특정 양태에서, 인지질은 승온에서 보다 높은 가용성일 지니며 보다 낮은 온도에서 보다 낮은 가용성을 지닌다.
적합한 부형제, 즉 보조제는 (1) 항히스타민, 코르티코스테로이드 등, 또는 이의 혼합물 또는 조합물과 같은 소염제; (2) 유게놀, 구아이아콜, 제피란 클로라이드 등, 또는 이의 혼합물 또는 조합물과 같은 항-미생물제; (3) 바키트라신, 네오마이신 설페이트, 젠타마이신 설페이트, 에리트로마이신 등, 또는 이의 혼합물 또는 조합물과 같은 항생제; (4) 산화된 셀룰로즈, 트롬빈, 카복시메틸셀룰로즈 등, 또는 이의 혼합물 또는 조합물과 같은 지혈제; (5) 프로카인, 크실로카인, 카르보카인 등, 또는 이의 혼합물 또는 조합물과 같은 마취제; (6) 벤조산, 살리사이클산, 암포테리신 B, 미코나졸, 니스타틴 토인아프테이트 등, 또는 이의 혼합물 또는 조합물과 같은 항진균제; (7) 효소 억제제의 억제 활성을 방해하지 않으면서 본 발명의 조성물의 치료학적 잇점을 개선시키거나 또는 증진시킬 수 있는 기타 첨가제; 또는 이의 혼합물 또는 조합물, 또는 상기 그룹의 나열된 부형제중 어느 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는 제2 치료학적 부형제 및 pH를 조절하는 부형제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
노출되거나 또는 포함된 조직의 효소적 손상을 악화시키는 것으로 알려진 분변 성분을 중화시킴으로써 pH를 조절하는 부형제는 카보네이트, 말레이트, 보레이트, 시트레이트, 아디페이트 등과 같이 pH를 약 3.0 내지 약 7.0으로 조절하는데 효과적인 농도의 무기 및 유기 완충제(2.0 내지 6.0의 pK), 또는 이의 혼합물 또는 조합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. pH를 약 3.0 내지 약 6.0으로 조절하는 것은 암모니아 방출을 방지하고, 담즙산/염 활성을 중화시키며 효소 활성을 최소화하는데 도움을 줄 것이다. 아가로즈, 덱스트란, 셀룰로즈 및 폴리스티렌, 또는 이의 혼합물 또는 조합물의 약 염기성 음이온 교환 수지는 담즙염/산의 중화를 중지하거나 증강시키고 pH 조절에 기여한다.
제1(효소 활성화제), 및 제2 화학 또는 치료 성분(부형제)를 용해시키고, 안정화시키며, 유화시키고/시키거나 현탁시키는데 적합한 화학적 부형제는 유화제, 표면활성제, 현탁화제 및 이의 혼합물 또는 조합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
적합한 유화제는 (1) 라우레이트, 소르비탄 등, 또는 이의 혼합물 또는 조합물과 같은 단일분자 필름; (2) 아라비아 고무, 젤라틴 등, 또는 이의 혼합물 또는 조합물과 같은 다분자 필름; (3) 벤토나이트 등, 또는 이의 혼합물 또는 조합물과 같은 고체 입자 필름; (4) 천연 또는 합성의, 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 표면활성제 및 이의 혼합물 또는 조합물과 같은 표면활성제, 또는 (5) 상기 나열한 유화제의 조합물 또는 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
적합한 국소 제제는 연고제, 유화제, 현탁제, 산제 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
적합한 유화제는 (1) 라우레이트, 소르비탄 등, 또는 이의 혼합물 또는 조합물과 같은 단일분자 필름; (2) 아라비아 고무, 젤라틴 등, 또는 이의 혼합물 또는 조합물과 같은 다분자 필름; (3) 벤토나이트 등, 또는 이의 혼합물 또는 조합물과 같은 고체 입자 필름; (4) 천연 또는 합성의, 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 표면활성제 및 이의 혼합물 또는 조합물과 같은 표면활성제, 또는 (5) 상기 나열한 유화제의 조합물 또는 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
적합한 생적합성 유화제는 사람 또는 동물 소비 또는 내부용으로 입증된 특정의 이온성 또는 비-이온성 유화제 또는 표면활성제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 예는 아세틸화된 모노글리세라이드, 지방산의 알루미늄 염, 아라비노갈락탄, 베이커스 효모 글리칸, 탄산칼슘, 지방산의 칼슘염, 구주콩 검[로커스트 콩 검(locust bean gum)], 쿠르들란(Curdlan), 식용가능한 지방 또는 오일, 식용가능한 지방-형성 지방산의 모노- 및 디글리세라이드의 디아세틸 타르타르산 에스테르, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 이나트륨 포스페이트(X-ref-인산나트륨, 모노-, 디-, 및 트리-), 에톡실화된 모노- 및 디-글리세라이드, 유케우마 코토니(Eucheuma cottonii) 추출물, 유케우마 스피노섬(Eucheuma spinosum) 추출물, 지방산, (알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨)의 염, 베타-아밀라제로 처리한 n-옥테닐 석신산 무수물로 에스테르화된 식품 전분, 푸라졸리돈, 푸르셀레란, 루르셀레란; 암모늄, 칼슘, 칼륨 또는 나트륨의 염, 가티 검(Ghatti gum), 기가르티나(Gigartina) 추출물, 지방산의 글리세릴-락토 에스테르, 헥시톨 올레이트, 하이드록실화된 레시틴, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 락틸화된 지방산 에스테르, 지방산의 락틸산 에스테르, 레시틴, 하이드록실화된 레시틴, 메틸 에틸 셀룰로즈, 식용가능한 지방 또는 오일, 또는 식용가능한 지방 형성 산의 모노- 및 디글리세라이드, 모노이소프로필 시트레이트, 식용가능한 지방 또는 오일, 또는 식용가능한 지방-형성 산의 모노- 및 디글리세라이드의 인산 일나트륨 유도체, 미리(Myrj) 45(폴리옥시에틸렌 8-스테아레이트), Ox 담즙 추출물, 펙틴(개질된 펙틴 포함), 폴리에틸렌 글리콜(400) 디올레이트, 지방산의 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜(400) 모노- 및 디-올레에이트, 폴리소르베이트 60(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트), 폴리소르베이트 65(폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리스테아레이트), 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트), 지방산의 칼륨 염, 프로필렌 글리콜 알기네이트(알긴산의 프로필렌 글리콜 에스테르), 지방 및 지방산의 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-에스테르, 평지씨 오일, 완전히 수소화되고, 초글리세린화된, 나트륨산 피로포스페이트, 나트륨 알루미늄 포스페이트, 나트륨 하이포소파이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 메타포스페이트, 나트륨 메틸 설페이트, 나트륨 펙티네이트, 지방산의 나트륨 염, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 나트륨 설포-아세테이트 유도체(모노- 및 디-글리세라이드), 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 석시닐화된 모노글리세라이드, 석시스테아린(스테아로일 프로필렌 글리콜 하이드로겐 석시네이트), 슈크로즈 아세테이트 이소부티레이트(SAIB), 슈크로즈 지방산 에스테르, 황산화 부틸 올레이트, 인산삼나트륨, 크산탄 검, 또는 이의 혼합물 또는 조합물을 포함한다.
적합한 중성 지질은 트리글리세라이드와 같은 천연 지질을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 트리글리세라이드와 같은 대표적인 천연 지질의 부분 목록의 경우 미국 특허 제4,590,656호 및 제5,043,329호를 상세히 참조한다. 포화되고 불포화된 트리글리세라이드 둘 다는 본 발명의 조성물에 사용될 수 있으며 트리팔미틴(포화된), 트리올레인 및 트릴리놀레인(불포화된)과 같은 트리글리세라이드를 포함한다. 그러나, 이들 특정의 트리글리세라이드는 단지 편의를 위해 본원에 나열한 것이며, 단지 각종의 유용한 트리글리세라이드의 대표적인 것이며 또한 포괄적인 것으로 의도되지는 않는다.
적합한 생적합성, 생분해성 중합체의 비-제한적 예는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프롤락톤, 폴리무수물, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발러레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리(메틸 비닐 에테르), 폴리(말레산 무수물), 키틴, 키토산 및 이의 공중합체, 삼원공중합체 또는 고급 폴리-단량체 중합체, 또는 이의 조합물 또는 혼합물을 포함한다. 특정 양태에서, 바람직한 생분해성 중합체는 모두 가수분해에 의해 분해된다.
통상적으로, 중합체는 폴리무수물과 같은 표면 부식성 중합체 또는 폴리오르토에스테르와 같은 대량의 부식성 중합체일 것이다. 폴리(l-락트산((PlLA), 폴리(dl-락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리카프롤락톤, 이의 공중합체, 삼원공중합체, 고급 폴리-단량체 중합체, 또는 이의 조합물 또는 혼합물일 것이다. 특정의 바람직한 양태에서, 중합체는 바람직한 생중합성, 생분해성 중합체이다. 생 분해성 공중합체는 폴리(dl-락틱-코-글리콜산)(PLG)로서 때때로 언급되는 락트산 및 글리콜산 공중합체이다. 특정의 바람직한 양태에서, 폴리(DL-락틱-코-글리콜산)의 공-단량체(락타이드:글리콜라이드) 비는 약 100:0 내지 약 50:50의 락트산 대 글리콜산이다. 특정의 바람직한 양태에서, 공-단량체 비는 약 85:15 내지 약 50:50의 락트산 대 글리콜산이다. 바람직하게는 약 85:15 내지 약 50:50 PLG 대 PLA의 PLA와 PLG의 배합물을 또한 사용하여 중합체 물질을 제조한다.
PLA, PlLA, PGA, PLG, 및 이의 조합물 또는 혼합물 또는 배합물은 사람 임상용으로 입증된 합성 중합체이다. 이들은 현재 외과 봉합재 및 조절된 방출 장치, 및 다른 의학적 및 약제학적 적용시 이용된다. 이들은 생적합성이며 이들의 분해 생성물은 정상적인 대사 경로로 도입되는 락트산 및 글리콜산과 같은 저 분자량 화합물이다. 또한, 폴리(락틱-코-글리콜산)의 공중합체는 락트산 대 글리콜산의 공중합체 비를 단순히 변화시킴에 의해 수일 내지 수년동안 큰 스펙트럼의 분해율의 이점을 제공한다.
생물학적 적용에 사용된 중합체의 생분해를 증진시키기 위해, 본 발명의 조성물은 또한 조성물에 사용된 중합체의 생분해를 촉진시킬 수 있는 효소의 첨가를 포함할 수 있다. 특정의 바람직한 양태에서, 효소 또는 유사 시약은 에스테르-가수분해가능한 능력을 지닌 하이드롤라제 또는 프로테아제이다. 이러한 효소는 프로테이나제 K, 브로멜라인, 프로나제 E, 셀룰라제, 덱스트라나제, 엘라스타제, 플라스민 스트렙토키나제, 트립신, 키모트립신, 파파인, 키모파파인, 콜라게나제, 서브틸리슨, 클로스트리도펩티다제 A, 피친, 카복시펩티다제 A, 펙티나제, 펙틴에스 테라제, 옥시도리덕타제, 옥시다제 등이다. 이러한 분해 증진제의 적절한 양을 포함시켜 삽입 기간을 조절할 수 있다.
적합한 생적합성 오일은 식물 또는 동물 오일과 같은 천연 오일, 또는 이들의 유도체 또는 합성 오일, 및 특히 대두로부터의 레시틴 오일과 같은 인지질속에 풍부한 천연 오일을 포함하는 FDA에 의해 사람 또는 동물 소모용으로 승인된 어떠한 오일도 포함하며, 이에 한정되지는 않는다. 이러한 오일의 예시적 예는 필수 오일, 식물성 오일, 수소화된 식물성 오일; 땅콩 오일, 카놀라 오일, 아보카도 오일, 사프플라워 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 어유 등과 같은 동물성 오일을 포함한다.
본 발명의 제형 또는 조성물은 또한 항산화제(예: 비타민 A, C, D, E 등), 미량 금속 및/또는 다가 양이온(알루미늄, 금, 구리, 아연, 칼슘 등), 표면활성제 및/또는 용매(예: 프로필렌 글리콜/PPG, 디메틸 설폭사이드/DMSO, 중쇄 트리글리세라이드/MCT 등)와 같은 다른 화학물질을 포함할 수 있으며, 무독성 염료 및 풍미 증진제를 제형에 가하여 안정성, 유동성/분산성, 침투성, 효능 및 소비자 수용성을 증진시키도록 이들을 제조할 수 있다.
본 발명의 양태의 시험적 세부사항의 논의
본 발명자는 비스테로이드성 소염 약물(NSAID)을 우선적으로, 두번째로, 또는 PC와 동시에 아세톤에 가하는 것에 상관없이 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 소염 약물(NSAID)의 존재하에 정제된 포스파티딜콜린(PC) 또는 PC가 풍부한 레시틴 오일을 아세톤과 결합시킴에 의해, 용해 및 냉각 후 아세톤으로부터 침전되는 물질 의 양이 현저히 감소됨을 발견하였다. 일반적으로, PC 및 NSAID는 아세톤속에 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 약 15 내지 약 90분 동안에 용해되는데, 여기서, PC에 따라 보다 짧거나 또는 긴 시간이 허용된다. PC 및 NSAID가 아세톤에 용해된 후, 아세톤 용액을 함유하는 용기를 빙욕속에 약 15 내지 약 30분 동안 둠으로써 당해 용액을 약 0℃ 내지 약 4℃의 온도로 냉각시킨다. 이후에, 수득되는 혼합물을 원심분리하고, 상층액을 경사분리한다. 이후에, 아세톤 침전가능한 물질을 수집하고 칭량한다. 이후에, 상층액을 오븐속에서 약 60℃ 내지 약 110℃의 승온에서 잔류 용매를 제거하기에 충분한 기간, 예를 들면, 일반적으로 1시간 내지 수일동안 건조시킨다.
당해 과정을 사용하여, 이부프로펜 대 35% PC[P35 SB, 코넷티컷주 옥스포드 소재의 어메리칸 레시틴(American Lecithin) 제조]의 중량비를 0.0:1.0(이부프로펜 비함유)으로부터 2.5:1.0으로 0.5씩 전체적으로 증가시킴으로써 도 1에 나타낸 바와 같이 아세톤 침전가능한 물질이 50%에서 8% 미만으로 단계별로 감소됨을 측정하였다. 따라서, 이부프로펜의 존재는 정제된 PC-이부프로펜 연합 복합물을 생성하는 아세톤으로부터 PC가 침전되는 것을 방지한다.
다른 시험관내 시험에서, 이부프로펜의 양을 0.5g으로 유지시키면서 여기에 정제된 대두(순도 90% 초과) PC(Phosal 90G, 코넷티컷주 옥스포드 소재의 어메리칸 레시틴 제조)의 양을 0.25g에서 1.0g으로 증가시키면서 가하였다. 도 2에서, 아세톤이 없는 침전가능한 물질이, 1.0:0.5 중량비의 90G:ib가 도달할 때까지 검출되었음을 알 수 있다. 따라서, 정제된 대두 레시틴 인지질을 사용하는 경우, 정제된 PC-이부프로펜 연합 조성물이 2:1(PC:이부프로펜)의 중량비에서 임의로 달성된다.
생체내 실시예
이러한 시험을 기초로 하여, 본 연구자들은 2개의 생체내 시험을 수행하여 수득되는 2:1 중량비의 정제된 PC:이부프로펜 복합물의 GI 안정성 및 치료학적 효능을 평가하였다. 정제된 PC-이부프로펜 복합물이 설치류 시험 시스템에서 평가되기 전에 아세톤이 완전 제거되었음을 주목하여야 한다.
첫번째 생체내 시험에서, 본 발명자들은 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Lichtenberger LM, Wang Z-M, Romero JJ, Ulloa C, Perez JC, Giraud M-N, Barreto JC. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) associate with zwitterionic phospholipids: Insight into the mechanism and reversal of NSAJJD-induced gastrointestinal injury. Nature Medicine 1: 154-158, 1995]에 기술된 바와 같이 산화질소 신타제 억제제인, N-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르(L-NAME)로 처리한 랫트에서 NSAID-유도된 GI 출혈의 급성 설치류 모델을 사용하였다. 도 3에 나타낸 결과는, 이부프로펜(250mg/kg)의 비교가능한 농도를 사용하여, 아세톤 제조된 PC (90G)-이부프로펜 복합물이 이부프로펜 대조군 또는 이미 아세톤에 노출시키고, 후속적으로 용매를 철저한 증발로 제거한 이부프로펜을 투여한 동물의 그룹 또는 이부프로펜 대조군 그룹에서 관측된 것보다 GI 출혈(장 관류액중 헤모글로빈을 측정하여 결정한 것으로서)을 현저히(95% 초과) 감소시킴을 나타낸다.
제2 생체내 시험에서, 본 발명자는 PC-이부프로펜의 아세톤 제제의 진통 활 성을 랫트내 이부프로펜 단독(20 및 50mg/kg의 투여량)의 것에 대해 비교하고 인도메타신(1mg/kg)의 하위-역치 투여량에 대한 반응을 비교하였다. 측정은 랫트에서 수행하였으며, 여기서, 0.1mL의 완전 프루언트 부형제(Complete Freund's Adjuvant (CFA))을 압력에 대한 영향받은 뒷발 감각을 증가시키기 4일 전에 좌측 뒷발의 후 표면에 피하 주사하였다. 시험일에, 기준선(투여량 전) 통증 압 역치를 란달-S 엘리토 기술(Randall-S ellito technique)[참조: Lichtenberger LM, Ulloa C, Various AL, Romero JJ, Dial EJ, Illich PA, Walters ET. Zwitterionic phospholipids enhance aspirin's therapeutic activity, as demonstrated in rodent model systems. JPET 1996; 277: 1221-1227]을 변형시켜 측정한 후 당해 과정을 시험 제제의 투여후 2시간 동안 반복하였다. 도 4는, 개질되지 않은 이부프로펜 및 아세톤 제조된 PC-이부프로펜이 통증압 역치에서 명백한 투여량-의존성 증가를 유도하는 반면, 인도메타신의 하위-역치 투여량이 효과가 없었음을 나타낸다. 또한, 진통 활성의 지표는, 아세톤-제조한 PC-이부프로펜의 치료학적 활성이 개질되지 않은 이부프로펜의 것과 비교되고/되거나 우수하였음을 나타내었다.
설치류에서 급성 위궤양 모델
본 연구에서는 제2 생체내 시험에서, 아스피린을 포살 35 SB, 35% PC를 함유하는 대두 레시틴 오일(P53은 53% PC 또는 포스포리폰 90G를 함유하는 레시틴 오일이다), PC를 90% 초과로 함유하는 대두 레시틴과 결합시키고 18mg/kg의 아스피린 투여량에서 절식시킨 랫트에게 위장내 투여하였으며, 여기서, NSAID:레시틴 오일의 중량비는 도 8 내지 10에 나타낸 바와 같이 1:0.5 내지 1:1, 내지 1:2로 조직적으 로 변하였다. 또한, 레시틴 오일의 부재하에 동일한 투여량의 아스피린 또는 동일한 용적의 염수를 랫트의 다른 그룹에 투여하였다. 45분 후, 모든 동물을 1mL의 0.6N HCl로 위장내 교환시키고, 15분 후, 동물을 안락사시키고 이들의 위장을 개방하여 위장 병변을 확립된 방법으로 점수매겼다.
NSAID-유도된 GI 독성의 만성 모델
당해 프로토콜에서는, 랫트에게 0.2mL의 완전 프루언트 보조제[(CFA; 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼(Sigma Chemical) 제조]를 좌측 후 발목관절내로 피하 주사(1mL 주사기에 부착된 20 게이지의 침을 통해)하였다. 이후에, 랫트를 무작위적으로 연구 그룹에 지정하고, 즉시 연속 4 내지 5일동안 염수 비히클, 이부프로펜(50-75mg/kg, b.i.d.), 또는 PC-이부프로펜(50-75mg NSAID/kg, b.i.d.)으로 투여하는 치료 섭생을 시작하였다. 연구 기간의 완료시, 랫트를 칭량하고 CO2를 흡입시켜 안락사시킨 후 양쪽 개흉술을 수행하였다. 본 발명자들은 체중, 적혈구용적률 수치, 장 천공의 존재 및 GI 관류액중 헤모글로빈의 농도에 있어서의 변화를 측정함으로써 본 발명자의 이부프로펜 시험 제제의 독성을 평가하였다. 또한, 조직 샘플을 염증 관절로부터 수집하여 마이엘로퍼옥시다제 검정을 수행하고, 염증 조직의 중성구 활성을 평가하였다. 최종적으로, 발목 두께를 측정하여 NSAID 제제의 소염 작용을 입증하고 변형된 란달 및 셀리토 통증 시험을 이용하여 진통 활성을 입증하였다. 란달 및 셀리토, 및 변형된 란달 및 셀리토 통증 시험의 추가의 세부사항은 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Lichtenberger LM, Ulloa C, Vanous AL, Romero JJ, Dial EJ, Illich PA, Walters ET. Zwitterionic phospholipid enhance aspirin's therapeutic activity, as demonstrated in rodent model systems. JPET 1996; 277: 1221-1227; Lichtenberger LM, Romero JJ, DeRuijter WMJ et al. Phosphatidylcholine association increases the anti-inflammatory and analgesic activity of ibuprofen in acute and chronic rodent models of inflammation: relationship to alterations in bioavailability and cyclooxygenase-inhibitory activity. JPET 298:279-287, 2001 and Randall LO, Selitto JJ. A method of measuring analgesic activity of inflamed tissue. Arch Int Pharmacodyn 1957; 111: 409-419]에서 찾을 수 있다.
다음 매개변수를 측정하여 NSAID-유도된 GI 독성을 평가하였다.
체중 차이
투여 기간에 걸쳐 체중의 변화를 이들의 최초 처리전 체중으로부터 연구 최종일에 랫트의 체중을 감하여 계산하였다. 이를 '델타' 체중으로 칭한다.
적혈구용적률 값
적혈구용적률은 심장 천자를 통해 랫트 혈액을 모세관으로 제거한 후 이를 방사(spinning down)시키고 총 혈청 분획에 걸친 적혈구 세포 분획을 측정함으로써 측정하였다.
GI 관류액
조직 수집 동안에, 소장의 말단의 1/2을 3ml의 냉 염수로 플러싱하고, 수집된 관류액중 헤모글로빈 농도를 앞서 기술한 바와 같이 측정하고 추가의 세부사항을 본원에 참조로 인용한 문헌[참조: Lichtenberger LM, Graziani LA, Dial EJ, Butler BD, Hills BA. Role of surface-active phospholipids in gastric cytoprotection. Science 1983; 219:1327-29]에서 찾을 수 있다.
대변 헤모글로빈
대변 펠렛을 안락사시에 수집하여, 수중에 균질화하고 이들의 헤모글로빈 농도를 앞서 기술한 바와 같이 측정하고 추가의 세부사항을 본원에 참조로 인용한 문헌[참조: Lichtenberger LM, Graziani LA, Dial EJ, Butler BD, Hills BA. Role of surface-active phospholipid in gastric cytoprotection. Science 1983; 219:1327-29]에서 찾을 수 있다.
장 천공
소장의 말단의 1/2을 세로로 열어 조직을 수집한 시험 그룹을 모르는 관측자가 천공 및/또는 부착의 존재를 시험하였다.
NSAID 소염 및 진통 활성의 평가
시험-NSAID 제제의 치료학적 활성은 문헌[참조: Lichtenberger LM, Romero JJ, DeRuijter WMJ et al.]에 더욱 상세히 기술되어 있는, 하기 요약한 기술을 사용하여 압력에 대한 염증성 발의 민감성, 마이엘로퍼옥시다제 활성 및 발목 두께를 측정함으로써 평가하였다. 포스파티딜콜린 연합은 염증의 급성 및 만성 설치류 모델에 있어서 이부프로펜의 소염 활성 및 진통 활성: 생체이용성 및 사이클로옥시게나제-억제 활성에 있어서 변화에 대한 관계를 증가시킨다[참조: JPET 298:279-287, 2001].
발목 두께
CFA를 국소 주사한 랫트의 발목 두께를 앞서 기술한 바와 같은 모르는 관측자에 의해 캘리퍼(caliper)로 측정하였다.
란달 셀리토 통증 민감성 시험으로 평가한 진통 활성
NSAID-유도된 진통을 평가하기 위해, 본 발명자들은 앞서 기술한 바와 같이 란달 및 셀리토의 변형된 기술을 이용하였다. 요약하면, 이는, 평활 말단을 지닌 작은 스테인레스 스틸 프로브를 사용하여 랫트의 발에 시간에 걸쳐 증가된 압력(mmHg)을 제공하는 아날게시메터(Analgesymeter: 캘리포니아주 우드랜즈 힐스 소재의 라이프 사이언스 인스트루먼츠(Life Sciences Instruments) 제조]의 단계에서 플렉시글래스(plexiglass) 억제 우리속에 포함된 의식이 있는 랫트의 뒷발을 위치시켜 달성한다. 본 발명자는 "통증압 역치"를 "모르는(blinded)" 관측자에 의해 평가한 것으로서, 프로브로부터 랫트의 발을 제거하기 위한 시도 또는 손가락 신장에 의해 나타낸 것으로서 랫트가 통증을 느끼는 최저 압력으로서 정의하였다.
마이엘로퍼옥시다제 활성
염증 관절 조직을 부검시 동물로부터 조심스럽게 절개하고, 50mM 인산칼륨 완충액중 1ml의 0.5% 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드속에 대략 30초 동안 폴리트론으로 균질화하였다. 이후에, 균질화물을 액체 질소속에서 동결시키고 3회 해동시키고 미세원심분리하고, 상층액을 수집하였다. 10 내지 20㎕의 상층액 샘플을 마이크로웰 ELISA 플레이트에 가한 후 앞서 기술한 방법에 따라 200㎕의 테트라메틸벤지딘 기질을 첨가하였다. 추가의 세부사항은 문헌[참조: Lichtenberger LM, Ulloa C, Vanous AL, Romero JJ, Dial EJ, Illich PA, Walters ET]에서 찾을 수 있 다. 양쪽성 인지질은 설치류 모델 시스템에서 입증되는 바와 같이 아스피린 치료학적 활성을 증진시킨다[참조: JPET 1996; 277: 1221-1227 and Suzuki K, Ota H, Sasagawa S, Sakatani T, Fujikura T. Assay method for myeloperoxidase in human polymorphonuclear leukocytes. Anal Biochem 1983; 132: 345-352]. 퍼옥시다제를 완충액중 웰에 상층액 대신 0 내지 25ng/ml의 투여량 범위로 가하였다. 암실속에서 실온으로 15분의 항온처리 기간 후, 플레이트를 ELISA 플레이트 판독기[캘리포니아주 멘로 파크 소재의 프레시젼 마이크로플레이트 판독기(Precision Microplate Reader) 제조]상에서 650nm의 파장으로 판독하였다.
통계학적 분석
그룹간 비교를 차이 분석에 이어 그룹들 사이의 통계적 현저성에 대한 한계로서, p ≤ 0.05의 유의성에 대한 피셔 LSD 시험(Fisher LSD test)으로 수행하였다.
실시예 1
당해 실시예에서, 1.0g의 삼중 강도 대두 레시틴[33 내지 35% PC 함유, 아메리칸 레시틴(American Lecithin)으로부터의 포살(Phosal 35 SB)]을 미리 칭량한 50ml 들이의 원심분리 튜브속에서 15mL의 아세톤(0, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0 및 2.5g 의 이부프로펜산 함유)속에 용해하였다. 튜브를 약 40℃ 내지 약 45℃에서 15 내지 30분 동안 모든 PL이 용해될 때까지 가온시켰다. 당해 시점에서 냉 아세톤(4 ℃)을 튜브에 40mL 마크까지 가하고 튜브를 용액이 교반되는 15분 동안 빙욕속에 두었다. 이후에, 튜브를 2,000rpm에서 15분 동안 원심분리하고, 상층액을 경사분리하였다. 튜브 하단의 잔사를 교반 막대로 부서뜨리고 추가로 40mL의 빙냉 아세톤을 튜브에 가하였다. 이후에, 튜브를 빙욕속에 추가로 15분 동안 두고, 위에서 기술한 바와 같이 원심분리하고 상층액을 경사분리하였다. 이후에, 튜브를 수평 위치에 두고 오븐속에 105℃로 일정 중량이 수득될 때까지 수일 동안 두었다. 도 1에 나타낸 결과는, 아세톤에 의해 침전된 PL의 양이 IBU:P35의 2:1 이상의 중량비에서 50%(0 IBU) 내지 8% 미만의 극성 용매에 대한 증가된 양의 이부프로펜(IBU)을 가함으로써 감소되었음을 입증한다.
실시예 2
당해 실시예에서, 0.5g의 이부프로펜을 15mL의 아세톤을 함유하는 예비-칭량된 튜브속에 예비용해시키고, 여기에 증가된 양(0.25g, 0.5g, 1.Og)의 정제된(90% 초과)의 대두 PC(Phosal90 G, 어메리칸 레시틴 제조)를 가하였다. 별개 셋트의 튜브속에 증가된 양의 PC를 15mL의 아세톤을 함유하고 이부프로펜은 함유하지 않는 예비-칭량된 튜브에 가하였다. 이후에, 튜브를 위에서 기술한 바와 같이 처리하여 용해시킨 후 온도를 40℃에서 4℃로 조절함으로써 PC를 침전시키고, 아세톤 침전가능한 물질의 중량을 측정하였다. 도 2에 그래프로 나타낸 결과는, 이부프로펜의 존재하에서, PC:IBU의 중량비가 2:1을 초과할 때까지 거의 또는 정제되지 않은 PC가 아세톤속에 침전되었음을 나타낸다. 당해 결과는, 당해 비에서 거의 모든 유용한 PC가 PC-이부프로펜 복합물로서 아세톤 상에 존재하였음을 제시한다.
실시예 3
당해 실시예에서는, 90G:이부프로펜의 중량비를 2:1로 조절하여 착체의 최적 형성을 보증하는 PC-이부프로펜을 상술한 바와 같이 제조하였다. 그러나, 당해 시험에서는, 아세톤 가용성 상들을 수집하고, 아세톤을 N2 가스의 스트림하에 증발시켜 제거하였다. 이후에, PC-이부프로펜 물질을 함유하는 튜브를 건조기에 이전시키고 감압하에 수일간 두었다. 상술한 것과 유사한 과정을 아세톤에 용해시킨 개질화되지 않은 이부프로펜-산에 대해 수행한 후, 용매를 증발로 완전히 제거하였다.
아세톤-제조된 PC-이부프로펜의 GI 안정성을 평가하기 위하여, 본 발명자들은 NO 신타제-억제제인, L-NAME로 처리한 랫트에서 장 출혈을 평가하는 앞서 기술된 방법을 사용하여 NSAID의 GI 부작용에 대한 이들의 민감성을 증가시켰다. 이는 랫트에게 액제 또는 현탁제로서 1mL의 NSAID 시험 용액을 위내로 주사하기 전 1시간, 및 1시간 및 6시간 후 L-NAME(20mg/kg)을 절식시킨 수컷 스프라그 다울리 랫트(150 내지 200g)에게 피하 주사하여 달성하였다. 당해 시험에서, 절식시킨 랫트에게 탈이온화된 증류수속에 현탁시킨 200mg/kg의 투여량의 이부프로펜 시험 용액(일반적인 이부프로펜, 아세톤 제조된 PC-이부프로펜, 또는 아세톤 제조된 이부프로펜) 또는 염수(대조군)을 위내로 투여하였다. 이후에, 랫트를 이들의 우리로 돌려보내고 사료와 물을 자유롭게 제공하고 NSAID 투여후 16시간째에 CO2 흡입에 의해 안락사하며, 이때 장의 말단 1/2을 절개하여 10mL의 냉 염수로 플러싱하고 앞서 기 술한 바와 같은 헤모글로빌 분석을 위해 관류액을 수집하였다. 도 3에 나타낸 결과는, 처리되지 않거나 또는 아세톤에 노출된 일반적인 이부프로펜산과 비교하여, 이들 둘 다가 약간의 장 출혈 또는 장 출혈을 지속시키지 않는(25mg% 미만의 헤모글로빈) 아세톤 제조된 PC-이부프로펜의 동일한 투여량으로 처리한 랫트(800mg% 초과의 헤모글로빈)에서 심각한 급성 장 출혈을 유발시켰음을 입증하였다.
실시예 4
당해 시험에서는, 90G:이부프로펜의 중량비를 2:1로 조절하여 복합물의 최적 형성을 보증하는, 위에서 기술한 PC-이부프로펜을 제조하였다. 그러나, 당해 시험에서는, 아세톤 가용성 상을 수집하고, 아세톤을 N2 가스의 스트림하에 증발시켜 제거하였다. 이후에, PC-이부프로펜 물질을 함유하는 튜브를 건조기에 이전시키고 진공하에 수일간 두었다. 상술한 것과 유사한 과정을 아세톤에 용해시킨 이부프로펜-산에 대해 수행한 후, 용매를 증발로 완전히 제거하였다.
당해 시험에서, 본 발명자들은 앞서 상세히 기술한 설치류 모델 시스템을 사용하여 시험 물질의 진통 활성을 평가하였다. 이는 좌측 뒷발의 후 표면내로 완전 프루언트 보조제[미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 코포레이션(Sigma Chemical Co.) 제조] 0.1mL를 피하 주사하여 수컷 스프라그 다울리 랫트의 뒷발의 염증을 초기에 유도함으로써 달성하였다. 관절 염증의 유도후 4일 째에 NSAID-유도된 진통을 평가하기 위하여, 본 발명자들은 앞서 기술한 바와 같은 란달 및 셀리토의 기술의 변형을 사용하였다. 요약하면, 이는 평활 말달의 작은 스테인레스 스틸 프로브를 사용하여 랫트의 발에 시간에 걸쳐 증가하는 압력(mmHg)을 적용시키는 아날게시메터(캘리포니아주 우드랜드 힐스 소재의 라이프 사이언스 인스트루먼츠 제조)의 단계에서 플렉시글라스 구속 케이지에 포함된 절식시킨 의식이 있는 랫트의 뒷발에 위치시켜 달성하였다. 본 발명자는 "통증압 역치"를 "모르는" 관측자에 의해 평가한 것으로서, 프로브로부터 랫트의 발을 제거하기 위한 시도 또는 손가락 신장에 의해 나타낸 것으로서 랫트가 통증을 느끼는 최저 압력으로서 정의하였다.
결과를 도 4에 나타낼 당해 시험에서, 본 발명자는 우선 예비-투여량 통증압 역치를 우선 평가한 후 20 또는 50mg/kg의 일반적인 이부프로펜 또는 아세톤 제조된 PC-이부프로펜을 절식시킨 랫트에게 즉시 위내로 주사하였다. 비교를 위해, 본 발명자들은 또한 1% 메틸 셀룰로즈속에 현탁시킨 NSAID, 인도메타신의 하위-역치 투여량(1mg/kg)을 랫트의 그룹에 위내로 투여하였다. 2시간 후, 통증압 역치를 반복하며, 일반적인 이부프로펜 및 아세톤 제조된 PC-이부프로펜 복합물이 진통 활성의 지표인 통증압 역치에서 투여량-의존적인 증가를 유도하는 것으로 여겨짐을 관측할 수 있다. 인도메타신의 하위-역치 투여량을 투여한 랫트에서 기록한 현저하지 않은 반응과 비교하였다. 아세톤 제조된 PC-이부프로펜을 투여한 랫트는 일반적인 이부프로펜의 동일한 투여량을 투여한 랫트의 반응과 동일하거나 우수한 통증압 역치에서 현저한 증가를 지속하므로, 이부프로펜의 치료학적 활성이 아세톤 제조 과정에 의해 변경되지 않으며, 실제로는 향상될 수 있다고 결론지을 수 있다.
실시예 5
당해 실시예에서는, 본 발명의 PC-이부프로펜 연합된 조성물에 대해 L-NAME 모델을 사용하여 GI 보호 특성을 이부프로펜(IBU)과 비교하고, 이부프로펜의 나트 륨 염, 및 4개의 통상적으로 제조한 이부프로펜/PC 제형을 분석하였다.
이제 도 5를 참조하면, GI 보호 특성의 플롯은 다음과 같다: 막대 1 - 염수; 막대 2 - IBU; 막대 3 - NaIBU(이부프로펜 나트륨 염); 막대 4 - 실온에서 6개월동안 저장된 IBU/35% 조성물을 함유하는 IBU/레시틴 오일; 막대 5 - 동물 시험 전에 40℃에서 3개월 및 실온에서 나머지 3개월 동안 저장한 35% PC 조성물을 함유하는 IBU/레시틴 오일; 막대 6 - 35% PC 조성물(10분, 40℃ 혼합 시간)을 함유하는 새로이 제조된 IBU/레시틴 오일; 막대 7 - 35% PC 조성물(30분, 40℃ 혼합 온도)을 함유하는 새로이 제조한 IBU/레시틴 오일; 및 막대 8 - 용매로서 아세톤을 사용하여 제조한 본 발명의 정제된 PC-IBU 연합된 조성물(마지막 막대). 다른 모든 IBU 제형을 실질적으로 수행한 본 발명의 정제된 PC-IBU 연합된 조성물은 염수와 유사한 GI 보호 특성을 나타냄이 명백하다.
NSAID 유도된 GI 독성 및 치료학적 활성을 평가하기 위한 만성 모델
당해 프로토콜에서는, 랫트에게 0.2mL의 완전 프루언트 보조제(CFA; 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 제조)을 좌측 후부 관절에 피하 주사(1mL의 주사기에 부착된 20 게이지의 침을 통해)하여 급성 관절 염증을 유도하였다. 이후에, 랫트를 연구 그룹으로 지정하고 즉시 염수 비히클, 이부프로펜(50 내지 75mg/kg, b.i.d.), 또는 PC-이부프로펜(5O-75mg NSAID/kg, b.i.d.)를 사용하여 연속된 4 내지 5일 동안 투여 치료 섭생을 시작하였다. 연구 기간의 완료시, 랫트를 칭량하고 CO2 흡입으로 안락사시킨 후 양측 개흉술을 실시하고, 본 연구자들은 체중, 적혈구용적률 값, 장 천공의 존재 및 GI 관류액중 헤모글로빈의 농도를 평가하 였다. 또한, 조직 샘플을 염증 관절로부터 수집하여 마이엘로퍼옥시다제 검정을 수행하고 염증 조직의 중성구 활성을 평가하였다. 최종적으로, 발목 두께를 측정하여 NSAID 제제의 소염 활성을 입증하고 변형된 란달 및 셀리토 통증 시험을 이용하여 진통 활성을 나타내었다. 란달 및 셀리토, 및 변형된 란달 및 셀리토 통증 시험의 추가의 세부사항은 문헌[참조: Lichtenberger LM, Ulloa C, Vanous AL, Romero JJ, Dial EJ, Illich PA, Walters ET]에서 발견할 수 있다. 양쪽성이온 인지질은 설치류 모델 시스템에서 입증되는 바와 같이, 아스피린 치료학적 활성을 증진시킨다[참조: JPET 1996; 277: 1221-1227; Lichtenberger LM, Romero JJ, DeRuijter WMJ et al. Phosphatidylcholine association increases the anti-inflammatory and analgesic activity of ibuprofen in acute and chronic rodent models of inflammation: relationship to alterations in bioavailability and cyclooxygenase-inhibitory activity. JPET 2.98:279-287, 2001 and Randall LO, Selitto JJ. A method of measuring analgesic activity of inflamed tissue. Arch Int Pharmacodyn 1957; 111: 409-419].
이들 2개 과정을 사용하여 2개의 NSAID 제제의 생체이용성 및 전체적인 치료학적 활성을 확립하였다. 시험 제형의 국소 소염 및 진통 활성을 평가하는 시험에서, CFA를 위에서 기술한 바와 같이 뒷발에 주사하고 3일 후 발목 두께 및 통증압 역치를 분석하여(하기 요약한 바와 같이) 기준선(처리 전) 판독을 기록하였다. 이후 즉시 시험 약물을 영향받은 발에 상술한 투여량으로, 오일 또는 프로필렌 글리콜 비히클속에 용해시켜 국소 투여하였다. 이러한 적용 과정을 후속적인 3 내지 5 일 기간동안 1일 2회 수행하고, 소염 및 진통 활성을 모르는 양식으로 관측자가 이러한 시점에서 평가하였다.
PC -이부프로펜 제형의 제조
PC-이부프로펜 제형은 약 93 내지 96% PC를 함유하는, 2배 농도의 포스포리폰 90G(어메리칸 레시틴 제조)을 함유하는 아세톤중 이부프로펜(또는 상이한 시험 NSAID)의 요구되는 농도를 용해시켜 제조하였다. NSAID 및 PC(1:2 중량비)를 40℃에서 용해될 때까지 아세톤속에서 항온처리한 후 극성 용매를 우선 질소 스트림하에 및 이후에 진공하에 증발시켜 제거하였다. 최종 생성물은 오일이며 정제된 PC-NSAID 연합 복합물을 포함한다. 이후에, 생성물을 시험 동물에게 직접 투여하거나, 또는 물 또는 다른 비히클(나타낸 바와 같이)속에 재현탁시켰다. 특정의 이부프로펜 투여량 범위에서 당해 제형의 위내 전달을 용이하게 하기 위해, 요구된 용적을 수중에 현탁시키고 위내 투여전에 와동시켰다. 국소 전달을 위해, 생성물을 직접(희석하지 않고) 영향받은 발에 투여하거나 프로필렌 글리콜(pg)속에 재현탁시켰다.
실시예 6
실시예 6을 참조하는 경우, 결과는 상술한 바와 같이 랫트에서 급성 장 출혈 모델(L-NAME) 연구로부터 이부프로펜(IBU), 냉각시키지 않고 아세톤을 사용하여 제조한 2:1 중량비의 정제된 PC:IBU, 및 냉각하면서 아세톤을 사용하여 제조한 2:1 중량비의 정제된 PC:IBU와 비교하여 나타낸다. 명백하게, 아세톤 제제는, 아세톤 제제가 냉각 단계를 포함하는 것에 상관없이 헤모글로빈에 있어서의 현저한 감소를 나타낸다.
실시예 7
도 7을 참조하는 경우, 랫트에서 또 다른 급성 장 출혈 모델(L-NAME) 연구로부터의 결과를 염수, 이부프로펜, 아세톤을 사용하여 제조된 2:1 중량비의 정제된 PC:IBU, 및 35% PC 조성물, Plx-2A-2를 함유하는 IBU/레시틴 오일과 비교하였다. 당해 연구에서, 아세톤 제조된 PC:IBU 제형은 2003년 6월 11일자로 출원된 미국 특허원 제10/433,454호에 설정된 과정에 따라 제조한 PC:IBU(PLx-2A-2)를 기준으로 오일보다 우수하고/하거나 비교가능한 결과를 나타내었다.
실시예 8
도 8을 참조하는 경우, 위 궤양의 급성 설치류 모델에서 아스피린(ASA)과 예비-연합시키는 경우, 염수와 비교한 포스파티딜콜린(PC)의 보호 효과를 정제로부터 ASA, 아세톤을 사용하여 제조한 1:1의 PC-ASA, 아세톤을 사용하여 제조한 2:1의 PC-ASA, 아세톤을 사용하여 제조한 3:1의 PC-ASA, 및 아세톤을 사용하여 제조한 3.5:1의 PC-ASA에 대해 나타낸다. 당해 연구를 상기 제공한 시험 기술에 따라 수행하였다. 당해 연구는, 3:1의 PC 대 ASA가 시험한 ASA 제형의 가장 우수한 보호를 제공함을 나타낸다.
실시예 9
도 9를 참조하는 경우, 염수, ASA(아스피린), 아세톤을 사용하여 제조한 1:1의 ASA:P53, 1:1의 ASA:P35 및 1:3의 ASA:90G과 비교한 랫트에서의 급성 위 병변의 결과를 나타낸다. 다시, 연구를 상기 제공한 시험 기술에 따라 수행하였다. 연구 는, 1:3의 ASA:PC 아세톤 제제가 2003년 6월 11일자로 출원한 미국 특허원 제10/433,454호에 나타낸 과정에 따라 제조한 1:1의 ASA:P35 물질과 유사한 효능을 지니며, 둘 다 ASA 및 ASA:PC53보다 우수함을 나타낸다.
실시예 10
도 10을 참조하는 경우, 랫트에서의 급성 위 병변의 결과를 염수, ASA(아스피린), 냉각하면서 아세톤을 사용하여 제조한 1:4의 ASA:90G 및 냉각하지 않고 아세톤을 사용하여 제조한 1:4의 ASA:90G와 비교하였다. 다시, 연구를 상기 제공한 시험 기술에 따라 수행하였다. 연구는, 냉각 단계의 유 및 무하에 제조된 2개의 아세톤 제제가 ASA 단독과 유사하거나 우수하게 수행되었음을 나타낸다.
실시예 11
도 11을 참조하는 경우, 랫트에서의 급성 위 병변의 결과를 염수, 플루르비프로펜(FURIB) 및 아세톤을 사용하여 제조한 1:2의 FURIB:PC와 비교하였다. 다시, 연구를 상기 제공한 시험 기술에 따라 수행하였다. 연구는, 아세톤을 사용하여 제조한 플루르비프로펜:PC가 플루르비프로펜 단독보다 우수함을 나타낸다.
실시예 12
도 12를 참조하는 경우, 염수, 나프록센(Nap) 나트륨 염, 아세톤을 사용하여 제조한 1:1의 Nap:P35 및 1:2의 Nap:90G과 비교한 랫트에서의 급성 위 병변의 결과를 다시 나타낸다. 다시, 연구를 상기 제공한 시험 기술에 따라 수행하였다. 연구는, 아세톤을 사용하여 제조한 1:2의 Nap:90G가 2003년 6월 11일자로 출원한 미국 특허원 제10/433,454호에 나타낸 과정에 따라 제조한 Nap 단독 또는 1:1의 Nap:P35보다 우수함을 나타낸다.
실시예 13
도 13을 참조하는 경우, 랫트에서 CFA 유도된 염증에 있어서 통증 역치의 결과를 ASA(아스피린), 아세톤을 사용하여 제조한 1:1의 ASA:P35 및 1:3의 ASA:90G와 비교하였다. 다시, 연구를 상기 제공한 시험 기술에 따라 수행하였다. 연구는, 모든 3개의 ASA 제형이 유사하게 수행됨을 나타낸다.
실시예 14
도 14A 내지 G를 참조하는 경우, CFA로 처리하여 관절 염증을 유도시킨 랫트에서 다양한 이부프로펜(IBU) 제형의 효과를 연구하였다. 랫트에게 CFA 처리를 하지 않은 염수, CFA 처리후 염수, CFA 처리후 IBU(이부프로펜), 아세톤을 사용하여 제조한 1:2의 IBU:90G, 및 35% PC 조성물을 함유하는 IBU/레시틴 오일, PLx-2A-2를 투여하였다. PLx-2A-2 물질은 2003년 6월 11일자로 출원한 미국 특허원 제10/433,454호에 나타낸 과정에 따라 제조하였다. 다시, 연구를 상기 제공한 시험 기술에 따라 수행하였다.
도 14A를 살펴보면, 소염 효과는, 모든 3개의 IBU 제형이 동등하게 효과적임을 나타낸다. 도 14B를 보면, 적혈구용적률 수준은, 아세톤 제형을 사용하여 제조한 1:2의 IBU:90G가 시험한 모든 IBU 제형중 가장 우수한 결과를 제공함을 나타낸다. 도 14C를 살펴보면, 헤모글로빈 수준은, IBU:PC 제형이 IBU 단독보다 우수함을 나타내며, 2003년 6월 11일자로 출원한 미국 특허원 제10/433,454호에 나타낸 과정에 따라 제조한 PLx-2A-2 물질이 본 발명의 아세톤을 사용하여 제조한 1:2의 IBU:90G보다 어느 정도 우수함을 나타낸다. 도 14D를 보면, 헤모글로빈 수준은, IBU:PC 제형이 IBU 단독보다 우수하며 아세톤을 사용하여 제조한 1:2의 IBU:90G가 미국 특허원 제10/433,454호에 나타낸 과정에 따라 제조한 PLx-2A-2 물질보다 우수하고 염수 단독과 유사함을 나타낸다. 도 14E를 보면, 통증 역치 결과는, IBU:PC 제형이 IBU 단독보다 우수하며 2003년 6월 11일자로 출원된 미국 특허원 제10/433,454호에 나타낸 과정에 따라서 제조된 PLx-2A-2 물질이 본 발명의 아세톤을 사용하여 제조한 1:2의 IBU:90G보다 어느 정도 우수하였음을 나타낸다. 도 14F를 보면, 체중 손실 결과는, IBU:PC 제형이 IBU 단독보다 우수하며 아세톤을 사용하여 제조한 1:2의 IBU:90G가 미국 특허원 제10/433,454호에 나타낸 과정에 따라 제조한 PLx-2A-2 물질보다 우수하였음을 나타낸다. 도 14C를 보면, 마이렐로퍼옥시다제 활성 결과는, IBU:PC 제형이 IBU 단독보다 우수함을 나타내며 2003년 6월 11일자로 출원된 미국 특허원 제10/433,454호에 나타낸 과정에 따라서 제조한 PLx-2A-2 물질이 본 발명의 아세톤을 사용하여 제조한 1:2의 IBU:90G보다 어느 정도 우수하였음을 나타낸다.
실시예 15
도 15A를 참조하면, CFA 유도시킨 관절 염증후 랫트에서 국소 적용된 이부프로펜(IBU) 제형의 효과를 연구하였다. 랫트를 CFA 처리하지 않은 염수, CFA 처리후 염수, CFA 처리후 프로필렌 글리콜중 이부프로펜(IBU/pg), CFA 처리후 아세톤을 사용하여 제조한 2:1의 이부프로펜:90G(PC:IBU 2:1/오일) 오일, 및 CFA 처리후 아세톤을 사용하여 제조한 프로필렌 글리콜중 2:1의 이부프로펜:90G 오일(PC:IBU/pg) 로 처리하였다. 다시, 연구를 상기 제공한 시험 기술에 따라 수행하였다.
도 15A를 살펴보면, 통증 역치 결과는, 모든 IBU 제형이 염수보다 우수하며 IBU:PC 제형이 3일째 이후부터 IBU와 유사하지만 5일째 이후로는 IBU보다 우수함을 나타낸다. 도 15B를 살펴보면, 발목 두께 차이 결과는, 모든 IBU 제형이 염수와 비교하여 관절 염증을 감소시키며 IBU:PC 제형 둘 다가 IBU 단독보다 3일 및 5일 시험 둘 다에서 우수하였음을 나타낸다. 도 15C를 살펴보면, 마이엘로퍼옥시다제(MPO) 활성 결과는, 최저 MPO 활성을 나타내는, 아세톤을 사용하여 제조한 프로필렌 글리콜중 2:1의 이부프로펜:90G(PC:IBU/pg)을 지닌 IBU 제형과 유사한 거동을 나타냄을 입증한다.
본원에 인용된 모든 참조 문헌은 참조로 인용되어 있다. 비록 본 발명은 이의 바람직한 양태를 참조로 기술하였지만, 이러한 기술로부터 당해 분야의 숙련가들은 상기 기술되고 이후 청구되는 본 발명의 영역 및 취지로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있는 적절한 변화 및 변형에 익숙할 것이다.

Claims (32)

  1. 하나의 선택적이거나 또는 비선택적인 비스테로이드성 소염 약물(sns-NSAID) 또는 다수의 sns-NSAID, 및 하나의 인지질(PL) 또는 다수의 PL을 극성 용매 중에서 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물을 포함하는 용액을 제조하기 위해 채택된 조건하에서 접촉시키는 단계 및
    용매를 목적하는 수준 이하로 제거하여 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, sns-NSAID가 비스테로이드성 소염 약물(NSAID) 및 COX-2 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, NSAID가 페노프로펜 칼슘(Nalfon®), 플루르비프로펜(Ansaid®), 수프로펜, 베녹사프로펜, 이부프로펜(Motrin®, Advil®), 케토프로펜(Orduis, Oruvall®), 나프록센(Naprosyn®), 나프록센 나트륨(Aleve®, Anaprox®, Aflaxen®), 옥사프로진(Daypro®), 디클로페낙 나트륨(Voltaren®), 디클로페낙 칼륨(Cataflam®), 에토돌락(Lodine®), 인도메타신(Indocin®), 케토롤락 트로메타민 (아쿨라, Toradol® 근육내), 케토롤락(경구 Toradol®), 나부메톤(Relafen®), 술린닥(Clinoril®), 톨메틴 나트륨(Tolectin®), 메클로페나메이트 나트륨(Meclomen®), 메페남산(Ponstel®), 피록시캄(Dolibid®), 디플루니살(Feldene®), 아스피린, 옥시펜부타존(Tandearil®), 페닐부타존(Butazolidin®), 아세트아미노펜(Tylenol®) 및 이의 혼합물 또는 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  4. 제3항에 있어서, NSAID가 이부프로펜, 아스피린, 살리실산, 나프록센, 인도메타신, 디클로페낙, 피록시캄, 플루오비프로펜, 케토프로펜 및 이의 혼합물 또는 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  5. 제2항에 있어서, COX-2 억제제가 셀레콕시브, 루미라콕시브, 멜록시캄, 피록시캄 또는 새로이 승인된 COX-2 억제제 및 이의 혼합물 또는 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법.
  6. 제1항에 있어서, 인지질이 화학식 1의 하나 이상의 화합물인 방법.
    화학식 1
    Figure 112007034835116-PCT00002
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 탄소수 8 내지 32의 포화되거나 또는 불포화된 치환체이고,
    R3는 H 또는 CH3이며,
    X는 H 또는 COOH이고,
    R4는 =O 또는 H2이다.
  7. 제1항에 있어서, 인지질이 포스파티딜콜린(PC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 기타 이포화된 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜 세린 스핀고마이엘린 또는 기타 세라미드, 대두로부터 기원한 레시틴 오일, 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디리놀레오일포스파티딜콜린(DLL-PC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 대두 포스파티딜콜린(Soy-PC 또는 PCS) 및 달걀 포스파티딜콜린(Egg-PC 또는 PCE) 및 이의 혼합물 또는 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 포스파티딜콜린인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 용매가 아세톤, 메틸에틸 케톤(MEK), 메틸부틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤 등; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸아세테이트, 이소부틸아세테이트 등과 같은 아세테이트; 아세노티트릴 등과 같은 니트릴; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 등과 같은 에테르; 에틸포르메이트와 같은 포르메이트; N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 니트로메탄; 사염화탄소, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,1,1-트리클로로에탄 등과 같은 염소화된 탄화수소 및 이의 혼합물 또는 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 목적하는 수준이 용매의 FDA 승인 수준 또는 당해 수준 이하, 또는 용매의 검출 한계 또는 당해 한계 이하인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 용매가 아세톤인 방법.
  11. 하나의 선택적이거나 비선택적인 비스테로이드성 소염 약물(sns-NSAID) 또는 다수의 sns-NSAID, 및 하나의 인지질(PL) 또는 다수의 PL을 극성 용매 속에서 PL-sns-NSAID 복합물을 포함하는 용매를 제조하기 위해 채택된 조건하에서 접촉시키는 단계 및
    용매를 목적하는 수준으로 제거하여 정제된 PL-sns-NSAID 연합 복합물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 치료학적 유효량의 조성물을 사람을 포함하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 제거 단계 이전에, 용액을 sns-NSAID와 연합되지 않은 어떠한 PL, 또는 연합된 양을 초과하는 어떠한 PL도 침전시키기에 충분한 냉각 시간 동안 및 냉각 온도에서 냉각시키는 단계 및
    어떠한 침전물도 분리시켜 용액을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 투여 단계가 경구 투여 단계, 장 투여 단계, 직장 투여 단계, 국소 투여 단계, 멸균 제제를 위한 정맥내 투여 단계, 멸균 제제를 위한 동맥내 투여 단계, 멸균 제제를 위한 근육내 투여 단계, 멸균 제제를 위한 직접적인 조직 주사투여 단계, 멸균 제제를 위한 피하 펌프 투여 단계, 및 비강 투여 단계로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법.
  14. 제11항에 있어서, sns-NSAID가 비스테로이드성 소염 약물(NSAID) 및 COX-2 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  15. 제14항에 있어서, NSAID가 페노프로펜 칼슘(Nalfon®), 플루르비프로 펜(Ansaid®), 수프로펜, 베녹사프로펜, 이부프로펜(Motrin®, Advil®), 케토프로펜(Orduis, Oruvall®), 나프록센(Naprosyn®), 나프록센 나트륨(Aleve®, Anaprox®, Aflaxen®), 옥사프로진(Daypro®), 디클로페낙 나트륨(Voltaren®), 디클로페낙 칼륨(Cataflam®), 에토돌락(Lodine®), 인도메타신(Indocin®), 케토롤락 트로메타민(아쿨라, Toradol® 근육내), 케토롤락(경구 Toradol®), 나부메톤(Relafen®), 술린닥(Clinoril®), 톨메틴 나트륨(Tolectin®), 메클로페나메이트 나트륨(Meclomen®), 메페남산(Ponstel®), 피록시캄(Dolibid®), 디플루니살(Feldene®), 아스피린, 옥시펜부타존(Tandearil®), 페닐부타존(Butazolidin®), 아세트아미노펜(Tylenol®) 및 이의 혼합물 또는 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  16. 제15항에 있어서, NSAID가 이부프로펜, 아스피린, 살리실산, 나프록센, 인도메타신, 디클로페낙, 피록시캄, 플루오비프로펜, 케토프로펜 및 이의 혼합물 또는 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  17. 제14항에 있어서, COX-2 억제제가 셀레콕시브, 루미라콕시브, 멜록시캄, 피록시캄 또는 새로이 승인된 COX-2 억제제 및 이의 혼합물 또는 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법.
  18. 제11항에 있어서, 인지질이 화학식 1의 하나 이상의 화합물인 방법.
    화학식 1
    Figure 112007034835116-PCT00003
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 탄소수 8 내지 32의 포화되거나 또는 불포화된 치환체이고,
    R3는 H 또는 CH3이며,
    X는 H 또는 COOH이고,
    R4는 =O 또는 H2이다.
  19. 제11항에 있어서, 인지질이 포스파티딜콜린(PC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 기타 이포화된 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜 세린 스핀고마이엘린 또는 기타 세라미드, 대두로부터 기원한 레시틴 오일, 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디리놀레오일포스파티딜콜린(DLL-PC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 대두 포스파티딜콜 린(Soy-PC 또는 PCS) 및 달걀 포스파티딜콜린(Egg-PC 또는 PCE) 및 이의 혼합물 또는 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 포스파티딜콜린인 방법.
  20. 제11항에 있어서, 용매가 아세톤, 메틸에틸 케톤(MEK), 메틸부틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤 등; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸아세테이트, 이소부틸아세테이트 등과 같은 아세테이트; 아세노티트릴 등과 같은 니트릴; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 등과 같은 에테르; 에틸포르메이트와 같은 포르메이트; N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 니트로메탄; 사염화탄소, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,1,1-트리클로로에탄 등과 같은 염소화된 탄화수소 및 이의 혼합물 또는 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  21. 제11항에 있어서, 목적하는 수준이 용매의 FDA 승인 수준 또는 당해 수준 이하, 또는 용매의 검출 한계 또는 당해 한계 이하인 방법.
  22. 제11항에 있어서, 용매가 아세톤인 방법.
  23. 하나의 인지질(PL) 또는 다수의 PL, 및 하나의 선택적이거나 또는 비선택적인 비스테로이드성 소염 약물(sns-NSAID), 또는 다수의 sns-NSAID의 정제된 연합 복합물을 포함하며, 여기서, sns-NSAID 대 PL의 중량비는 PL이 중간 가용성, 난용성 또는 불용성인 극성 용매에 조성물이 용해되는 경우 sns-NSAID가 PL의 침전을 방지하기에 충분한 양으로 존재하는 조성물.
  24. 제23항에 있어서, sns-NSAID가 비스테로이드성 소염 약물(NSAID) 및 COX-2 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  25. 제24항에 있어서, NSAID가 페노프로펜 칼슘(Nalfon®), 플루르비프로펜(Ansaid®), 수프로펜, 베녹사프로펜, 이부프로펜(Motrin®, Advil®), 케토프로펜(Orduis, Oruvall®), 나프록센(Naprosyn®), 나프록센 나트륨(Aleve®, Anaprox®, Aflaxen®), 옥사프로진(Daypro®), 디클로페낙 나트륨(Voltaren®), 디클로페낙 칼륨(Cataflam®), 에토돌락(Lodine®), 인도메타신(Indocin®), 케토롤락 트로메타민(아쿨라, Toradol® 근육내), 케토롤락(경구 Toradol®), 나부메톤(Relafen®), 술린닥(Clinoril®), 톨메틴 나트륨(Tolectin®), 메클로페나메이트 나트륨(Meclomen®), 메페남산(Ponstel®), 피록시캄(Dolibid®), 디플루니살(Feldene®), 아스피린, 옥시펜부타존(Tandearil®), 페닐부타존(Butazolidin®), 아세트아미노펜(Tylenol®) 및 이의 혼합물 또는 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  26. 제25항에 있어서, NSAID가 이부프로펜, 아스피린, 살리실산, 나프록센, 인도메타신, 디클로페낙, 피록시캄, 플루오비프로펜, 케토프로펜 및 이의 혼합물 또는 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  27. 제24항에 있어서, COX-2 억제제가 셀레콕시브, 루미라콕시브, 멜록시캄, 피록시캄 또는 새로이 승인된 COX-2 억제제 및 이의 혼합물 또는 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  28. 제23항에 있어서, 인지질이 화학식 1의 하나 이상의 화합물인 조성물.
    화학식 1
    Figure 112007034835116-PCT00004
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 탄소수 8 내지 32의 포화되거나 또는 불포화된 치환체이고,
    R3는 H 또는 CH3이며,
    X는 H 또는 COOH이고,
    R4는 =O 또는 H2이다.
  29. 제23항에 있어서, 인지질이 포스파티딜콜린(PC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 기타 이포화된 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜 세린 스핀고마이엘린 또는 기타 세라미드, 대두로부터 기원한 레시틴 오일, 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디리놀레오일포스파티딜콜린(DLL-PC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 대두 포스파티딜콜린(Soy-PC 또는 PCS) 및 달걀 포스파티딜콜린(Egg-PC 또는 PCE) 및 이의 혼합물 또는 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 포스파티딜콜린인 조성물.
  30. 제23항에 있어서, 용매가 아세톤, 메틸에틸 케톤(MEK), 메틸부틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤 등; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸아세테이트, 이소부틸아세테이트 등과 같은 아세테이트; 아세노티트릴 등과 같은 니트릴; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 등과 같은 에테르; 에틸포르메이트와 같은 포르메이트; N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 니트로메탄; 사염화탄소, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,1,1-트리클로로에탄 등과 같은 염소화된 탄화수소 및 이의 혼합물 또는 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선 택되는 조성물.
  31. 제23항에 있어서, 용매가 아세톤인 조성물.
  32. 제23항에 있어서, sns-NSAID 대 PL의 중량비가 적어도 1:2인 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080051373A1 (en) * 2003-07-31 2008-02-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Parenteral preparations of GI-safer phospholipid-associated anti-inflammatories and methods of preparation and use
KR20090034385A (ko) * 2006-07-19 2009-04-07 더 보드 오브 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 염증성 장질환을 치료하기 위한 5-아미노살리실산 함유 약제 및 인지질의 제제
EP2068833B1 (en) * 2006-07-26 2013-01-09 The Board of Regents of the University of Texas System Parenteral preparations of gi-safer phospholipid-associated anti-inflammatories and methods of preparation and use
ITMI20061883A1 (it) * 2006-09-29 2008-03-30 Monteres S R L Formulazioni orodispersibili, gastroprotettive e taste- masking contenenti almeno un principio attivo gastrolesivo
JP5963198B2 (ja) * 2012-09-26 2016-08-03 国立研究開発法人科学技術振興機構 動的ネットワークバイオマーカーの検出装置、検出方法及び検出プログラム
US10596117B1 (en) 2014-12-31 2020-03-24 Eric Morrison Lipoleosomes as carriers for aromatic amide anesthetic compounds
US10561627B2 (en) 2014-12-31 2020-02-18 Eric Morrison Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermetic surfactant films
US11007161B1 (en) 2014-12-31 2021-05-18 Eric Morrison Ibuprofen nanoparticle carriers encapsulated with hermatic surfactant films
RU2717247C2 (ru) * 2017-11-01 2020-03-19 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ПГФА) Способ отбора противовоспалительных средств в ряду производных антраниловой кислоты с использованием расчетных констант липофильности и ионизации
WO2020094736A1 (en) 2018-11-07 2020-05-14 Sapir Pharmaceuticals Inc. Lipidic solutions of nsaids

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60208910A (ja) * 1984-03-31 1985-10-21 Green Cross Corp:The 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法
US5763422A (en) * 1995-01-27 1998-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein
US6656498B1 (en) 1998-11-25 2003-12-02 Vanderbilt University Cationic liposomes for gene transfer
JP4958381B2 (ja) * 2000-12-19 2012-06-20 ザ・ボード・オブ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・システム 胃腸管保護および治療活性増強のためのレシチン油およびｎｓａｉｄｓの製剤を用いる方法および組成物

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