JPS60208910A - 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法 - Google Patents
水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法Info
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- JPS60208910A JPS60208910A JP59063994A JP6399484A JPS60208910A JP S60208910 A JPS60208910 A JP S60208910A JP 59063994 A JP59063994 A JP 59063994A JP 6399484 A JP6399484 A JP 6399484A JP S60208910 A JPS60208910 A JP S60208910A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
- A61K47/544—Phospholipids
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔利用分野〕
本発明は、水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法に
関Ｊる。
関Ｊる。
一般に水にも有機溶媒にも熔けにくい離溶性薬物はその
製剤化が困難であり、一般に界面活性剤による乳化、包
接化、誘導体化による可溶化、リポソーム化あるいはマ
イクロカプセル化などの手段を通して製剤化している。
製剤化が困難であり、一般に界面活性剤による乳化、包
接化、誘導体化による可溶化、リポソーム化あるいはマ
イクロカプセル化などの手段を通して製剤化している。
しかし、これらの手段をほどこしても、依然として薬９
Ｊを十分発揮する如き製剤化は困難であるのが実情であ
る。
Ｊを十分発揮する如き製剤化は困難であるのが実情であ
る。
そこで本発明者らは、水難溶性薬物の可溶化、製剤化に
ついて種々検問した結果、リポソーム製剤化技術に準じ
て調製した水難溶性薬物含有リン脂質薄膜を水溶液で：
ｕ＠後、超音波処理し、さらに遠心分離を行うことによ
り回収される最下層沈渣が水難溶性薬物の取り込みの豊
富な両分であること、その両分は水難溶性薬物・リン脂
質複合体を形成しており、水可溶性であり、この複合体
は医薬品として極めて有用であることを見い出して本発
明を完成した。
ついて種々検問した結果、リポソーム製剤化技術に準じ
て調製した水難溶性薬物含有リン脂質薄膜を水溶液で：
ｕ＠後、超音波処理し、さらに遠心分離を行うことによ
り回収される最下層沈渣が水難溶性薬物の取り込みの豊
富な両分であること、その両分は水難溶性薬物・リン脂
質複合体を形成しており、水可溶性であり、この複合体
は医薬品として極めて有用であることを見い出して本発
明を完成した。
本発明の目的は、水難溶性薬物の可溶化方法を提供する
ことである。
ことである。
本発明の他の目的は、水難溶性薬物の取り込み量豊富な
水う１１溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法を提供す
ることである。
水う１１溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法を提供す
ることである。
本発明の更に他の目的は、新規水溶性製剤を提供するこ
とである。
とである。
本発明は、水ｆｆＫ溶性の薬物とリン脂質を有機溶媒に
溶解後、溶媒を留去し゛（薬物を含んだリン脂質薄膜を
形成し、この薄膜のユｕ濁液をさらに超音波処理後、遠
心分離して得られた最下ハイ沈渣を回収することを特徴
とする水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法、水邦
溶性の薬物を上記水難溶性薬物・リン脂質複合体とする
ことによる水ＩＩ溶性薬物の可溶化方法および上記水う
：麓溶性薬物・リン脂質複合体を含イＴしてなる水溶性
製剤である。
溶解後、溶媒を留去し゛（薬物を含んだリン脂質薄膜を
形成し、この薄膜のユｕ濁液をさらに超音波処理後、遠
心分離して得られた最下ハイ沈渣を回収することを特徴
とする水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法、水邦
溶性の薬物を上記水難溶性薬物・リン脂質複合体とする
ことによる水ＩＩ溶性薬物の可溶化方法および上記水う
：麓溶性薬物・リン脂質複合体を含イＴしてなる水溶性
製剤である。
本発明で用いられる水難溶性薬物は、水に対する溶解瓜
が０．１１ＩｌＦ！７ｍｌ以下で薬理学的に活性をイｌ
するものである。当該薬物は、分子Ｐｔ１０００以下の
低分子化合物であることが好ましい。より好ましくは、
クロロホルムＩｌｌ！＋ｆｔエチル、アセトン、エーテ
ル、ベンゼンなどの有機溶媒に対して、０．１〜１００
ｍｇ／ｍｌ程度の熔解性を有する化合物である。かかる
薬物の具体例としては、例えばスパディコマイシン、ア
ントラマイシン、フルオロウラシル、ダウノマイシン、
アドリアマイシン等に代表される制癌剤、フルルビプロ
フェン、アセメタシン等に代表される消炎鎮痛剤、ある
いはプラスタグランジン、リポキシゲナーゼ阻害剤など
が挙げられる。
が０．１１ＩｌＦ！７ｍｌ以下で薬理学的に活性をイｌ
するものである。当該薬物は、分子Ｐｔ１０００以下の
低分子化合物であることが好ましい。より好ましくは、
クロロホルムＩｌｌ！＋ｆｔエチル、アセトン、エーテ
ル、ベンゼンなどの有機溶媒に対して、０．１〜１００
ｍｇ／ｍｌ程度の熔解性を有する化合物である。かかる
薬物の具体例としては、例えばスパディコマイシン、ア
ントラマイシン、フルオロウラシル、ダウノマイシン、
アドリアマイシン等に代表される制癌剤、フルルビプロ
フェン、アセメタシン等に代表される消炎鎮痛剤、ある
いはプラスタグランジン、リポキシゲナーゼ阻害剤など
が挙げられる。
当該複合体を形成するためのリン脂質は、生理的に許容
され、そして代謝されうる無毒のリン脂質であればいず
れも本発明に用いられる。たとえば、ホスファチジルコ
リン、ホスファチジルセリン、ホスファチジル酸、ホス
ファチジルグリセリン、ホスファチジルエタノールアミ
ン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン
、ジセチルボスフェート、リゾホスファチジルコリン（
リゾレシチン）、ステアリルアミン、あるいはこれらの
混合物である大豆リン脂質、卵黄リン脂質などが用いら
れる。好ましいリン脂質としては、大豆あるいは卵黄の
リン脂質が例示される。
され、そして代謝されうる無毒のリン脂質であればいず
れも本発明に用いられる。たとえば、ホスファチジルコ
リン、ホスファチジルセリン、ホスファチジル酸、ホス
ファチジルグリセリン、ホスファチジルエタノールアミ
ン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン
、ジセチルボスフェート、リゾホスファチジルコリン（
リゾレシチン）、ステアリルアミン、あるいはこれらの
混合物である大豆リン脂質、卵黄リン脂質などが用いら
れる。好ましいリン脂質としては、大豆あるいは卵黄の
リン脂質が例示される。
これら両成分を用いζ、本発明の複合体を調製する。ま
ず、リン脂５１および水難溶性薬物を有機溶媒、例えは
りｌ′Ｊｕボルムなどに溶解さ−Ｕる。両者の割合は、
リン脂質の１車量部に対し゛ζ水難溶性薬物が０．０１
〜１０重辺部であることが好ましい。当該薬物およびリ
ン脂質を混和した／８液含有容器を、好ましくはロータ
リーエバポレータを用いて減圧して、溶媒を留去し、容
器の内壁にリン脂質を薄＜ ４・ｊ’ ；ｉ”ｉさせて
水難溶性薬物を含んだリン脂質の薄膜を形成させる。こ
の場合、々ｒましくはリン脂４′正の安定化のために、
抗酸化剤、例えばα−１・：Ｊ ’７ 工０−ルヲ、々
「逍にはリン脂質に対するｕ！ｆＪ％が０．＋１（朋〜
０．１％（ｗ ／ ｗ ）稈ｌｊ ニナルように出力「
づる。また、公知の安定化剤を添加することももらろん
可能である。
ず、リン脂５１および水難溶性薬物を有機溶媒、例えは
りｌ′Ｊｕボルムなどに溶解さ−Ｕる。両者の割合は、
リン脂質の１車量部に対し゛ζ水難溶性薬物が０．０１
〜１０重辺部であることが好ましい。当該薬物およびリ
ン脂質を混和した／８液含有容器を、好ましくはロータ
リーエバポレータを用いて減圧して、溶媒を留去し、容
器の内壁にリン脂質を薄＜ ４・ｊ’ ；ｉ”ｉさせて
水難溶性薬物を含んだリン脂質の薄膜を形成させる。こ
の場合、々ｒましくはリン脂４′正の安定化のために、
抗酸化剤、例えばα−１・：Ｊ ’７ 工０−ルヲ、々
「逍にはリン脂質に対するｕ！ｆＪ％が０．＋１（朋〜
０．１％（ｗ ／ ｗ ）稈ｌｊ ニナルように出力「
づる。また、公知の安定化剤を添加することももらろん
可能である。
形成された薄膜に、生理的に受Ｔｄ入れられる水溶液（
例えば、ｐ１１５．５〜８、好ましくはｐＨｆｉ〜７に
調整したもの。具体的には、クエン酸緩１すｉ液、酢酸
緩ｉｔｉ液、リン酸緩衝液、生理食塩溶液など）を、リ
ン脂質１ｇに対して１０〜５００ｍ１になるように添加
して、直ちに振盪あるいは攪拌を行うことにより薄膜を
破壊し、複合体からなる粒子を形成さ−ｌる。具体的に
は、通常、丸底フラスコにガラスピーズ数個を入れ、手
で激しく振りまぜる（室温下、３〜２０分間）方法が取
られる。こうして濃度０．５〜１００町リン脂質／ｍｌ
の複合体で濁液が調製される。
例えば、ｐ１１５．５〜８、好ましくはｐＨｆｉ〜７に
調整したもの。具体的には、クエン酸緩１すｉ液、酢酸
緩ｉｔｉ液、リン酸緩衝液、生理食塩溶液など）を、リ
ン脂質１ｇに対して１０〜５００ｍ１になるように添加
して、直ちに振盪あるいは攪拌を行うことにより薄膜を
破壊し、複合体からなる粒子を形成さ−ｌる。具体的に
は、通常、丸底フラスコにガラスピーズ数個を入れ、手
で激しく振りまぜる（室温下、３〜２０分間）方法が取
られる。こうして濃度０．５〜１００町リン脂質／ｍｌ
の複合体で濁液が調製される。
当該粒子は、次いで超音波処理を施し、粒子１￥を０．
２〜２μ以下に調整する。この時、超音波による発熱（
液温の上カを防ぐために、氷冷１・で超音波処理を行う
。また、好ましくは、窒素のような不活性ガス雰囲気下
で行う。
２〜２μ以下に調整する。この時、超音波による発熱（
液温の上カを防ぐために、氷冷１・で超音波処理を行う
。また、好ましくは、窒素のような不活性ガス雰囲気下
で行う。
さらに遠心分離を温度５〜２０℃で１万ｇ以七、好まし
くは２〜３万ｇ、３０分〜２時間程度行う。
くは２〜３万ｇ、３０分〜２時間程度行う。
この結果、懸濁液に３層に分かれる。即も、」二層（Ｆ
ｒ Ｉと称する）は、リン脂質の色を示す」二層であり
、通常のリポソーム（Ｓｍａｌｌ ｕｎｉｌａｍｅｌａ
ｒｖｅｓｉｃｌｅ ）画分に値する。中層（Ｆｒ ＩＩ
と称する）は、薬物とリン脂質の混合色を示す沈渣であ
り、超音波処理（破壊されずに残った脂質粒子の層であ
る。Ｆｒ１ｌはさらに超音波処理を行うごとによりＦｒ
ｌ及びＦｒ１ｌｌに移行する。最下層（Ｆｒｌｌｌと称
する）の沈渣は、薬物に応じた色となる。この最下層沈
渣Ｆｒ１ｌｌを回収し、上述の生理的に受け入れられる
水溶液、リン脂質を含む水溶液あるいは上清Ｆｒｌを用
いて遠心洗浄する。かくして、水外１８性薬物・リンＭ
Ｆｊ’Ａ複合体がペレット状、１ｒ！、濁状として調製
される。（！７られた複合体の物性は、実験例１に示し
た。
ｒ Ｉと称する）は、リン脂質の色を示す」二層であり
、通常のリポソーム（Ｓｍａｌｌ ｕｎｉｌａｍｅｌａ
ｒｖｅｓｉｃｌｅ ）画分に値する。中層（Ｆｒ ＩＩ
と称する）は、薬物とリン脂質の混合色を示す沈渣であ
り、超音波処理（破壊されずに残った脂質粒子の層であ
る。Ｆｒ１ｌはさらに超音波処理を行うごとによりＦｒ
ｌ及びＦｒ１ｌｌに移行する。最下層（Ｆｒｌｌｌと称
する）の沈渣は、薬物に応じた色となる。この最下層沈
渣Ｆｒ１ｌｌを回収し、上述の生理的に受け入れられる
水溶液、リン脂質を含む水溶液あるいは上清Ｆｒｌを用
いて遠心洗浄する。かくして、水外１８性薬物・リンＭ
Ｆｊ’Ａ複合体がペレット状、１ｒ！、濁状として調製
される。（！７られた複合体の物性は、実験例１に示し
た。
本発明で１ｉｌられる複合体の製剤化は、医薬品におい
て広く公知の方法に準ずればよい。また、液状製剤を凍
結＜ｔ’ｉ＋燥するごとにより乾燥製剤としてもＩ足供
される。この場合、各々の薬物あるいはリン１１１１質
に応して、適宜公知の安定化剤を用いることはもらろん
自由である。また、非イオン系界面活性剤をｔ名加して
おくことは乾燥製剤のｉｉＪ溶性を１１１１めるのに４
川でＪ〕る。かかる乾燥製剤は、生理的にａ′１容され
る水／８液、例えば生理食塩溶液あるいは上述した上清
Ｐｒｌによって溶解または希釈して用いられるのが一般
的であるが、製剤上の常套手段によって錠剤化、カプセ
ル化、腸溶剤化、懸濁剤化、顆粒化、粉末化、注射剤化
、坐剤化などを行ってもよい。
て広く公知の方法に準ずればよい。また、液状製剤を凍
結＜ｔ’ｉ＋燥するごとにより乾燥製剤としてもＩ足供
される。この場合、各々の薬物あるいはリン１１１１質
に応して、適宜公知の安定化剤を用いることはもらろん
自由である。また、非イオン系界面活性剤をｔ名加して
おくことは乾燥製剤のｉｉＪ溶性を１１１１めるのに４
川でＪ〕る。かかる乾燥製剤は、生理的にａ′１容され
る水／８液、例えば生理食塩溶液あるいは上述した上清
Ｐｒｌによって溶解または希釈して用いられるのが一般
的であるが、製剤上の常套手段によって錠剤化、カプセ
ル化、腸溶剤化、懸濁剤化、顆粒化、粉末化、注射剤化
、坐剤化などを行ってもよい。
本発明により（）ｌられる複合体は、水難溶性薬物自体
に比べて水への溶解度が増し、可溶化に伴い数倍から数
十倍の活性の上昇が見られる。また、毒性も単独投与に
比べて低く抑えられるため、投与量の増加に伴う効果の
上昇が期待される。
に比べて水への溶解度が増し、可溶化に伴い数倍から数
十倍の活性の上昇が見られる。また、毒性も単独投与に
比べて低く抑えられるため、投与量の増加に伴う効果の
上昇が期待される。
また、注射剤化が可能になり、複合体の粒子径を０．２
〜２μに調整することにより、静脈内投与が可能となっ
て速効性あるいは局所親和性の向上が期待されるうえ、
経口投与時の薬物による腸管部への副作用を抑え、同時
に腸管吸収の増加による効果の上昇が期待される。
〜２μに調整することにより、静脈内投与が可能となっ
て速効性あるいは局所親和性の向上が期待されるうえ、
経口投与時の薬物による腸管部への副作用を抑え、同時
に腸管吸収の増加による効果の上昇が期待される。
かくして提供される本発明からなる複合体は、水難溶性
薬物の従来にない効果的な製剤化が可能なものであり、
医療産業上また臨床上においても新たな発展を可能にす
るものである。
薬物の従来にない効果的な製剤化が可能なものであり、
医療産業上また臨床上においても新たな発展を可能にす
るものである。
実験例１：複合体の物性
（１）薬物の取り込め
遠心分離１＆の各ＩＰｉ（１・ｒ ｌ ” Ｉｌｌ ）
におりるリン脂質中・＼の薬物の取り込めの度合を調・
〈た。各ＩＰｉを分取し、トリトンＸ−１０（ｌで処理
して複合体を破壊し、リン酸桜ｉ＋ｉ ；ｌ！ｊ中に官
Ａ５さ−ｌ、遠心後の上清を回収し、」二消中の薬物稲
を＋１°ＩＩ連液体り１コーントゲラフイーに、Ｌり測
定に乙取り込め率（ｗ ／ ｗ％（薬物（１；／リン脂
うＨ，ｊｊ ｌ’ｉｔ ） ）を算出したく第１表）。
におりるリン脂質中・＼の薬物の取り込めの度合を調・
〈た。各ＩＰｉを分取し、トリトンＸ−１０（ｌで処理
して複合体を破壊し、リン酸桜ｉ＋ｉ ；ｌ！ｊ中に官
Ａ５さ−ｌ、遠心後の上清を回収し、」二消中の薬物稲
を＋１°ＩＩ連液体り１コーントゲラフイーに、Ｌり測
定に乙取り込め率（ｗ ／ ｗ％（薬物（１；／リン脂
うＨ，ｊｊ ｌ’ｉｔ ） ）を算出したく第１表）。
（以１：余白）
第１表
０：株式会社ミドリ十字商品名
Ｐｒ１ｌｌが極めて高い取り込み率をボし、複合体１ｊ
ｌｉｉ分として有用であることが１１明した。
ｌｉｉ分として有用であることが１１明した。
（２）粒子径
各ＪＭ（Ｆｒｌ〜１１１）の粒子の粒子ｉ￥を遠心沈ド
γ法（コールタ−・カウンター法）により調べた（第２
表）。
γ法（コールタ−・カウンター法）により調べた（第２
表）。
第２表
（３）可溶性
薬物単独と本発明複合体との注射用蒸溜水への溶解性を
比較した（第３表）。
比較した（第３表）。
液温２０℃
第３表
複合体形成により、可溶性の良好な向上が見られた。
（４）粒子径の安定性
実施例１の方法に準じて各薬物のリン脂質複合体（ｌ’
ｒｌｌｌ）を製造し、これを注射用蒸溜水に熔解して（
）、５％いｖ ／ ｖ ）水溶液を調製し、４℃で１ヶ
月間保存し、粒子径を測定し°ζ粒子の安定性を検討し
た（第４表）。
ｒｌｌｌ）を製造し、これを注射用蒸溜水に熔解して（
）、５％いｖ ／ ｖ ）水溶液を調製し、４℃で１ヶ
月間保存し、粒子径を測定し°ζ粒子の安定性を検討し
た（第４表）。
第４表
複合体の粒子径（μ）
調製直後 ４℃、１ケ月保存後
ダウノマイシン ０．４５ ０．４４
スバデイコマイシン ０．４８ ０．５２アドリアマイ
シン ０．４５ ＋１．４５５−フルオｒ７ウラシル
Ｔ１．４５ ０．４８デキジ′メナゾン ０．５０ ０
．６０本発明複合体から薬物が遊離することなく、安定
であるかどうかを調べた。
シン ０．４５ ＋１．４５５−フルオｒ７ウラシル
Ｔ１．４５ ０．４８デキジ′メナゾン ０．５０ ０
．６０本発明複合体から薬物が遊離することなく、安定
であるかどうかを調べた。
各種リン脂質・複合体を生理食塩溶液でａｍ後、室温（
１３〜２６℃）にて１週間保存した場合（八）、および
ヒト血漿中で３７℃に゛ζ１時間インキエヘートした場
合（Ｂ）の各種リン脂質・複合体の安定性を調べた。即
ち、上記（Ａ）及び（Ｂ）の処理後、それぞれ実験例１
の（１）「薬物の取り込み」に準じて、まず遠心分離に
より、沈渣と上清とに分け、更に沈渣を生理食塩溶液で
３〜４回遠心洗浄後、トリトンＸ−１００処理を行い、
沈渣中の薬物量を上清の形態にした上で、高速液体クロ
マトグラフィーにより測定して、薬物の残存量から複合
体の安定性をめた（第５表）。
１３〜２６℃）にて１週間保存した場合（八）、および
ヒト血漿中で３７℃に゛ζ１時間インキエヘートした場
合（Ｂ）の各種リン脂質・複合体の安定性を調べた。即
ち、上記（Ａ）及び（Ｂ）の処理後、それぞれ実験例１
の（１）「薬物の取り込み」に準じて、まず遠心分離に
より、沈渣と上清とに分け、更に沈渣を生理食塩溶液で
３〜４回遠心洗浄後、トリトンＸ−１００処理を行い、
沈渣中の薬物量を上清の形態にした上で、高速液体クロ
マトグラフィーにより測定して、薬物の残存量から複合
体の安定性をめた（第５表）。
（以下余白）
第５表
数値はいずれも開始前値に対するパーヒントを表わず。
実験例２
薬物（ｌｉ独と本発明複合体とのｄｄＹ系マウス（Ａｊ
Ｌ）にり・１する静脈内陵辱時および経口投与１時の急
性毒性（ＬＤ５０）を比較した（第６表）。
Ｌ）にり・１する静脈内陵辱時および経口投与１時の急
性毒性（ＬＤ５０）を比較した（第６表）。
第６表
実験例３
薬物１１′町独と本発明複合体との静脈内投与における
薬理リノ果を比較した（第７表）。
薬理リノ果を比較した（第７表）。
■では、薬物とし−（スパディゴマイシンを用い、Ｌ−
１２１０腹水型接棟Ｂ叶ｌマウス（雄）に対する制癌効
果を、■でし、１、薬物としてプロスタグランジンＥｌ
を用い、正常雑犬（雄）に幻する血圧降下効果の出現率
を１！、ｌべた。
１２１０腹水型接棟Ｂ叶ｌマウス（雄）に対する制癌効
果を、■でし、１、薬物としてプロスタグランジンＥｌ
を用い、正常雑犬（雄）に幻する血圧降下効果の出現率
を１！、ｌべた。
（以下余白）
第７表
実験例４
薬物単独と本発明複合体との臓器親和性を比較した（第
８表）。
８表）。
動物として−Ｗａｌｋｅｒ ｃａｒｃｉｎｏ ｓａｒｃ
ｏｍａ固形型接種ウ固形型接種ライスクー系ラット、ラ
ジオアイソトープでラヘルした蘂Ａりを１．８ Ｘ ］
（＋ ” ｄｐｔｍ／ｋｇ静脈内投与し、投与２４時
間後の各ＩＭｌｉ器への薬物の貯留度を放射線を測定す
ることによりめた。
ｏｍａ固形型接種ウ固形型接種ライスクー系ラット、ラ
ジオアイソトープでラヘルした蘂Ａりを１．８ Ｘ ］
（＋ ” ｄｐｔｍ／ｋｇ静脈内投与し、投与２４時
間後の各ＩＭｌｉ器への薬物の貯留度を放射線を測定す
ることによりめた。
第８表
実験例５
薬物単独と本発明複合体との経Ｌ１投与時の吸収性につ
いて比較した（第９表）。
いて比較した（第９表）。
動物として、ウィスター系ラット（ｔｄＬ）を用い、ラ
ジオアイソトープでラヘルした薬剤を１．８ Ｘ １１
０７ｄｐ／ｋｇ経口投与し、投与２４時間後の全吸収量
を放射線を測定することによりめ、吸収率を算出した。
ジオアイソトープでラヘルした薬剤を１．８ Ｘ １１
０７ｄｐ／ｋｇ経口投与し、投与２４時間後の全吸収量
を放射線を測定することによりめ、吸収率を算出した。
第９表
Ｉ ：投与量を１００％とする。
実施例１
スパディコマイシン０．２５ｇ、精製卵黄リン脂質１０
ｇおよびα−トコフェロール１０ｍｇをクロロボルム１
００１に溶解した後、ロータリーエバポレータを用いて
減圧で加温してクロロポルムを留去し、スパディコマイ
シンを含んだリン脂質の薄膜を形成させた。この薄膜に
５０ｍＭ塩化すｌ・リウム含有５０ｍＭリン酸緩衝液（
ρ１１７．０） １００ｍ！を添加し、ガラスピースを
入れ、直りに室温で２０分間激しく振盪さセた後、ソニ
ケータ（ＨｒａｎｓｏｎＳｏｎｉｃ Ｐｏｗｅｒ社製、
Ｃｅ１ｌ Ｄｉｓｒｕｔｏｒ Ｊｔ：（５（１、出力６
０Ｗ）を用いて、氷冷しながら１時間超音波処理を行っ
た。さらに室温で遠心分＾Ｉｆ （２５（１００８，１
時間）を行って得られた最下１偕沈渣を回収し、」二連
の緩衝液を用いて数回遠心洗浄し′ζ、除菌戚過ヲ行い
、ペレット状のスパディコマイシン・リンＪｊｎ質複合
体を得た。
ｇおよびα−トコフェロール１０ｍｇをクロロボルム１
００１に溶解した後、ロータリーエバポレータを用いて
減圧で加温してクロロポルムを留去し、スパディコマイ
シンを含んだリン脂質の薄膜を形成させた。この薄膜に
５０ｍＭ塩化すｌ・リウム含有５０ｍＭリン酸緩衝液（
ρ１１７．０） １００ｍ！を添加し、ガラスピースを
入れ、直りに室温で２０分間激しく振盪さセた後、ソニ
ケータ（ＨｒａｎｓｏｎＳｏｎｉｃ Ｐｏｗｅｒ社製、
Ｃｅ１ｌ Ｄｉｓｒｕｔｏｒ Ｊｔ：（５（１、出力６
０Ｗ）を用いて、氷冷しながら１時間超音波処理を行っ
た。さらに室温で遠心分＾Ｉｆ （２５（１００８，１
時間）を行って得られた最下１偕沈渣を回収し、」二連
の緩衝液を用いて数回遠心洗浄し′ζ、除菌戚過ヲ行い
、ペレット状のスパディコマイシン・リンＪｊｎ質複合
体を得た。
実施例２
実施例１でｉ！＃られたペレソｌ−状製剤を凍結乾燥す
ることにより、スパディコマイシン・リン脂質複合体の
乾ｉや製剤をｉｉＩた。
ることにより、スパディコマイシン・リン脂質複合体の
乾ｉや製剤をｉｉＩた。
実施例３
スバディニ１°ｌイシン（１，２５ｇの代わりに、ダマ
シノマ・インン０．５１＋を用いた以外は実施例１に準
じて調製し、ダウノマーイシン・リン脂質複合体（ペレ
ソ１−状）を得た。
シノマ・インン０．５１＋を用いた以外は実施例１に準
じて調製し、ダウノマーイシン・リン脂質複合体（ペレ
ソ１−状）を得た。
実施例４
スパディコマイシン０．２５ｇの代わりに、５−フルオ
ロウラシル０．４ｇを用いた以外は実施例１に準じて調
製し、５〜フルオロウラシル・リン脂質複合体（ペレッ
ト状）を得た。
ロウラシル０．４ｇを用いた以外は実施例１に準じて調
製し、５〜フルオロウラシル・リン脂質複合体（ペレッ
ト状）を得た。
実施例５
スパディコマイシン０．２５ ｇの代わりに、デキサメ
サゾン０．２．５ ｇを用いた以外は実施例１に準じて
調製し、デキサメサゾン・リン脂質複合体を得た。
サゾン０．２．５ ｇを用いた以外は実施例１に準じて
調製し、デキサメサゾン・リン脂質複合体を得た。
実施例６
スパデイコマイシン０．２５ ｇの代わりに、フルルビ
プロフェン０．５ｇを用いた以外は実施例１及び２に準
じて調製し、フルルビプロフェン・リン脂質複合体（ペ
レット状）及びその乾燥製剤を得た。
プロフェン０．５ｇを用いた以外は実施例１及び２に準
じて調製し、フルルビプロフェン・リン脂質複合体（ペ
レット状）及びその乾燥製剤を得た。
実施例７
スパデイコマイシン０．２５ｇ、精製卵黄リン脂５１＜
１０ｇの代わりに、プロスタグランジンＥＩ０゜２５ｇ
、精製大豆リン脂質５ｇを用いた以外は実施例１及び２
に準じて調製し、プロスタグランジンＥ、・リン脂質複
合体（ペレット状）及びその乾燥製剤を得た。
１０ｇの代わりに、プロスタグランジンＥＩ０゜２５ｇ
、精製大豆リン脂質５ｇを用いた以外は実施例１及び２
に準じて調製し、プロスタグランジンＥ、・リン脂質複
合体（ペレット状）及びその乾燥製剤を得た。
特許１旧如人 株式会社 ミドリ十字
手続補正書印釦
昭和５９年７月１６日
特許庁長官 殿
昭和５９年特許願第６３９９４号
２、発明の名称
水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法３、補正をす
る者 事件との関係 特許出願人 氏名（名称） 株式会社 ミドリ十字 ４、代理人 ■５４１ 住 所 大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニューライ
フ平野町４０６号 電話（０６） ２２７−１１５６ 明細書の「発明の詳細な説明」の掴 ６、補正の内容 Ｉｌｌｌｌ明細箱２頁、第１行の「一般に」を削除する
。
る者 事件との関係 特許出願人 氏名（名称） 株式会社 ミドリ十字 ４、代理人 ■５４１ 住 所 大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニューライ
フ平野町４０６号 電話（０６） ２２７−１１５６ 明細書の「発明の詳細な説明」の掴 ６、補正の内容 Ｉｌｌｌｌ明細箱２頁、第１行の「一般に」を削除する
。
（２）同店第４真、第７行の「プラ」を「プロ」に訂正
する。
する。
（３）同書第６頁、第１６行の「懸濁液に」を「懸濁液
は」に訂正する。
は」に訂正する。
（４）同書第１目り下から第２行の「蒸溜水」の次に［
（液温２０℃）Ｊを加入する。
（液温２０℃）Ｊを加入する。
（５）同書第１２頁、第１行の［液温２０ｔＪを削除す
る。
る。
（６）同書第１７頁、第６行の「効果」の次に「（延命
率）」を加入する。
率）」を加入する。
（７）同刊第１７頁、第８行の「効果の出現率」を「効
果（降下率）」に訂正する。
果（降下率）」に訂正する。
以上
Claims (2)
- （１）水難溶性の薬物とリン脂質を有機溶媒に溶解後、
溶媒を留去して薬物を含んだリン脂質？ｉＨ９を形成し
、ごの薄膜の’、￥１．／ＩＡ液をさらに超音波処理後
、遠心分離して得られた最下層沈渣を回収することを特
徴とする水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法。 - （２）薬物が水不溶性で、クロロホルム、アセトン、酢
酸エチル、エーテル、ベンセンなどの有機溶媒に対して
０．１〜１ （ｌ Ｏｍｇ／ｍｌ程度の溶解度を有する
特許請求の範囲第（１１項記載の水難溶性薬物・リン脂
質複合体のＭ造力法。
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| JP59063994A JPS60208910A (ja) | 1984-03-31 | 1984-03-31 | 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法 |
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| DE8585103816T DE3565049D1 (en) | 1984-03-31 | 1985-03-29 | Water soluble drug complex and method for production of same |
| KR1019850002109A KR890000115B1 (ko) | 1984-03-31 | 1985-03-29 | 수용성 약제 콤플렉스의 제조방법 |
| EP85103816A EP0161445B1 (en) | 1984-03-31 | 1985-03-29 | Water soluble drug complex and method for production of same |
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|---|---|---|---|
| JP59063994A JPS60208910A (ja) | 1984-03-31 | 1984-03-31 | 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法 |
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| EP0161445B1 (en) | 1988-09-21 |
| US4687762A (en) | 1987-08-18 |
| ES542478A0 (es) | 1985-12-16 |
| JPH0534334B2 (ja) | 1993-05-21 |
| DE3565049D1 (en) | 1988-10-27 |
| CA1238853A (en) | 1988-07-05 |
| EP0161445A1 (en) | 1985-11-21 |
| KR890000115B1 (ko) | 1989-03-08 |
| KR850006129A (ko) | 1985-10-02 |
| ES8602404A1 (es) | 1985-12-16 |
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