KR101409302B1 - 인도메타신 및／또는 아세메타신을 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

인도메타신 및／또는 아세메타신을 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 활성 성분인 인도메타신(indometacin) 및 아세메타신(acemetacin) 중 하나 이상, 및 선택적으로 기타 보조제(adjuvant)를 포함하는, 약학적 활성을 가지는 조성물 또는 약학적 제형에 관한 것으로서, 상기 조성물은 상기 활성 성분 또는 상기 활성 성분들의 혼합물을 미분화된 형태(micronized form)로 포함하며, 바람직하게는, 상기 활성 성분 또는 상기 활성 성분들의 혼합물은 하나 이상의 플라보노이드 유도체 또는 폴리펩타이드, 또는 이러한 화합물의 혼합물과 혼합된다.
인도메타신, 아세메타신, 플라보노이드 유도체, 미분화, 정제

Description

인도메타신 및／또는 아세메타신을 포함하는 약학적 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING INDOMETACIN AND／OR ACEMETACIN}
본 발명은, 미분화된 형태(micronized form)의 활성 성분으로서 인도메타신 및 아세메타신 중 하나 이상을 포함하는 약학적 제형 또는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
인도메타신 화합물 및 아세메타신 화합물과 이들의 제조 방법에 대해서는 공지되어 있다. 상기 화합물들은 항염증성, 통증완화성 및 해열성을 가진다. 인도메타신은 화학명이 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인돌릴아세트산이다. 아세메타신의 화학명은 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인돌릴아세톡시아세트산이다.
Figure 112008015166900-pct00001
상기 활성 성분들, 특히 아세메타신은 소수성을 가지며, 습윤화성이 작고, 약학적 용도로서 적절한 용매에 대한 용해성 또한 작다. 아울러, 전술한 두 가지 활성 성분 모두, 특히 아세메타신은 쓴맛이 나기 때문에, 경구 투여제, 예컨대, 발포성 제제로 투여하기에는 적절하지 않다. 의외로, 이러한 쓴맛, 예컨대, 발포성 제형 또는 현탁액에서의 쓴맛은 약학 분야에 통상적으로 사용되는 향미제(flavourings)를 사용해도 가릴 수 없다. 그러나, 예컨대, 만성 통증, 그리고 특히 급성 통증의 완화를 위해 상기 활성 성분들을 사용하는 경우, 상기 활성 성분들의 신속한 방출, 또는 높은 혈액 수준(high blood level)의 신속한 달성이 가능하고, 경우에 따라서는, 상기 활성 성분들을, 예컨대, 발포성 제제와 같은 제형으로 경구 투여할 수 있다는 장점이 있다.
미국특허 4,687,762에는 불수용성 및 약학적 활성을 가지는 화합물, 예컨대, 아세메타신의 수용성 착물을 제조하는 방법에 대해 기재되어 있으며, 상기 제조 방법에 따르면, 상기 약학적 활성을 가지는 화합물을 유기 용매에 용해하고, 인지질과 접촉시킨다. 전술한 제조 방법에서는 유기 용매를 사용해야 한다는 단점이 있고, 이 때문에, 원래의 결정형을 용해하여, 반고상 소포(vesicle) 형태의 리포좀 조성물(liposomal formulation)을 제공한다. 한편, 미국특허 5,932,245에는 특히, 아세메타신 및 인도메타신을 사용하여 약학적 제형을 제조하기 위하여, 소정의 젤라틴을 사용하여, 나노졸 형태의 콜로이드 분산액을 제조하는 것에 대해 기재되어 있다.
본 발명자들은, 미분화된 형태의 활성 성분 인도메타신 및 아세메타신, 특히 미분화된 형태의 아세메타신을 사용하는 경우, 전술한 문제점을 적어도 완화시킨다는 것을 발견하였다. 놀랍게도, 이들 활성 성분은, 의학적 용도에 있어서 충분히 높은 혈액 수준을 신속하게 제공하는 속용해성(quick-dissolving) 또는 속방출성(quick-releasing) 생약 제형, 특히 발포성 제제 또는 현탁액 형태로, 또는 속용해성 고체 제형, 예컨대, 정제 또는 캡슐제로서 경구 투여될 수 있으며, 만성 통증, 그리고 특히 급성 통증의 완화에 특히 바람직하다. 아울러, 상기 활성 성분들을 포함하는 발포성 제제의 경우에는 위장 내에 이산화탄소를 방출함으로써 위장벽이 자극되어, 연동 운동이 개시되고, 이로써, 상기 발포성 제제의 용액 또는 현탁액이 십이지장 내로 신속하게 배출되므로 바람직하다는 장점이 있다.
또한, 놀랍게도, 미분화된 인도메타신 및 아세메타신의 쓴맛은 플라보노이드 유도체(예컨대, 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘) 및/또는 폴리펩타이드(예컨대, 타우마틴)를 첨가함으로써, 효과적으로 감출 수 있으며, 심지어, 상기 플라보노이드 유도체 및/또는 폴리펩타이드를 소량으로 첨가하는 경우라도 상기 쓴맛을 감출 수 있다는 것이 발견되었다. 아울러, 상기 미분화된 활성 성분의 넓은 표면적, 및 이러한 특성과 관련한 미각적 활성의 증가에도 불구하고, 비교적 적은 농도의 플라보노이드 유도체 및 폴리펩타이드를 사용하여, 쓴맛을 효과적으로 가릴 수 있다는 점 역시 놀라운 발견이다.
본 발명은, 약학적으로 유효한 조성물 또는 약학적 제형으로서, 인도메타신 및 아세메타신 중 하나 이상의 활성 성분, 및 선택적으로 기타 첨가제를 포함하며, 상기 활성 성분, 또는 상기 활성 성분의 혼합물, 즉, 인도메타신 및/또는 아세메타신은 미분화된 형태(micronized form)인 것을 특징으로 하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 위에서 정의한 조성물 또는 약학적 제형에 관한 것으로서, 상기 조성물 또는 약학적 제형은, 하나 이상의 플라보노이드 유도체 또는 폴리펩타이드, 또는 이러한 화합물들의 혼합물과의 혼합물 중에 상기 활성 성분(들)을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 조성물의 제조 방법에 관한 것으로서, 본 발명의 제조 방법은, 상기 약학적 제형을 제조하기 전에, 상기 활성 성분(들)을 미분화하고, 바람직하게는 기계적 수단을 사용하여 미분화, 즉, 기계적으로 미분화하고, 그런 다음, 미분화된 활성 성분(들)을 사용하여 상기 약학적 제형을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
아울러, 본 발명은, 본 발명의 조성물의, 통증 상태, 염증 및 열을 치료하기 위한 용도, 특히, 대형 관절(large joint) 및 척주(spinal column)의 골관절염, 만성 다발성 관절염(chronic polyarthritis), 베크테로병(Bechterew's disease), 통풍(gout), 관절, 근육 및 힘줄의 염증 상태, 건활막염(tendovaginitis), 윤활낭염(bursitis), 요통(lumbago) 및 천정맥 염증(혈전정맥염)을 치료하기 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 선택적으로 기타 첨가제와의 혼합물 중의, 벌크 분말(bulk powder)로서의 활성 성분 인도메타신 및 아세메타신에 관한 것으로서, 상기 활성 성분들은 미분화된 형태로 존재하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은, 선택적으로 기타 첨가제와의 혼합물 중의, 벌크 분말로서의 활성 성분 인도메타신 및 아세메타신에 관한 것으로서, 상기 활성 성분들은, 하나 이상의 플라보노이드 유도체 또는 폴리펩타이드, 또는 이들 화합물의 혼합물과의 혼합물 중에 미분화된 형태로 존재하는 것을 특징으로 한다.
아울러, 본 발명은, 선택적으로 플라보노이드 유도체 또는 폴리펩타이드, 또는 이들 화합물의 혼합물과의 혼합물 중의, 및 선택적으로 기타 첨가제와의 혼합물 중의, 벌크 분말로서의 미분화된 형태의 활성 성분 인도메타신 및 아세메타신의 용도에 관한 것이며, 상기 활성 성분의 용도는, 특히, 통증 상태, 염증 및 열의 의학적 치료, 그 중에서도 특히, 대형 관절 및 척주의 골관절염, 만성 다발성 관절염, 베크테로병, 통풍, 관절, 근육 및 힘줄의 염증 상태, 건활막염, 윤활낭염, 요통 및 천정맥 염증(혈전정맥염)의 의학적 치료를 위한 정상 방출형(normal-releasing) 및 속방출형 제형의 제조용 또는 약학적 조성물의 제조용 용도이다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 약학적 제형은 특히, (i) 경구 투여용 정제(peroral tablet), 츄잉 정제(chewing tablet), 구강 투여용 정제(oral tablet)[빨아 먹는 정제(sucking tablet), 설하투여용 정제, 볼투여용 정제(buccal tablet)], 비경구 투여용 정제, 용해성 정제(dissolving tablet) 및 발포성 정제(effervescent tablet)와 같은 정제; (ii) 경질 젤라틴 캡슐 및 연질 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐제; (iii) 용액, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액상 제형; (iv) 직장용 제품, 바람직하게는 좌제, 특히 바람직하게는 현탁액 좌제 또는 용해성 좌제, 또는 직장용 캡슐제; 및 (v) 비경구 투여용 제제, 바람직하게는 근육내 또는 피하 투여제를 포함한다.
본 발명에서 "미분화된" 입자란, 마이크로미터 범위의 상당히 미세한 입자 크기를 칭하며, 이러한 미분화된 입자는 본 발명에 따라 기계적 수단에 의해 제조되는 것이 바람직하고, 이들 입자의 결정 구조는 변하지 않은 상태로 유지된다.
바람직하기로는, 본 명세서에서 "미분화된 형태의 활성 성분"이란, 상기 활성 성분의 90 부피% 이상, 바람직하게는 95 부피% 이상, 특히 바람직하게는 98 부피% 이상이, 25 ㎛(마이크론) 미만(＜25 ㎛)의 입자 크기, 바람직하게는 21 ㎛(마이크론) 미만(＜21 ㎛)의 입자 크기를 가지는 활성 성분을 칭한다. 본 명세서에서, "미분화된 형태의 활성 성분"은, 고도의 분산 시스템을 형성할 수 있는 미세결정 형태로 존재하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 상기 활성 성분의 50 부피% 이상, 특히 바람직하게는 상기 활성 성분의 60 부피% 이상이, 10 ㎛(마이크론) 미만(＜10 ㎛)의 입자 크기, 바람직하게는 8 ㎛(마이크론) 미만(＜8 ㎛)의 입자 크기를 가진다.
바람직하게는, 상기 활성 성분의 30 부피% 이상, 특히 바람직하게는 상기 활성 성분의 50 부피% 이상이 5 ㎛(마이크론) 미만(＜5 ㎛)의 입자 크기를 가진다. 전술한 모든 수치에 있어서 상기 입자 크기의 하한은 약 1 ㎛(마이크론)이다. 이러한 미분화된 활성 성분은 미분화된 분말 또는 가공된 형태, 예를 들면, 펠릿(pellet)형 또는 과립형으로서 직접 사용되거나, 또는 추가 가공된다.
활성 성분의 미분화 방법에 대해서는 공지되어 있다. 이러한 미분화 방법을 예시하면, 관련 기술문헌에 기재된 바와 같이, 볼 밀(ball mill) 또는 제트 밀(jet mill)에 의한 건식 분쇄법, 교반식 볼 밀(비드 밀, 샌드 밀) 또는 콜로이드 밀에 의한 습식 분쇄법을 들 수 있다. 미분화 공정에 사용 가능한 장치는 시판품, 예컨대, Micro-Macinazione SA로부터 시판되는 Chrispro? Jet-Mill MC 300KX-TD 장치를 사용할 수 있다. 본 발명에서는 제트 밀에 의한 분쇄가 바람직하다.
상기 플라보노이드 유도체를 예시하면, 칼콘 및 디하이드로칼콘, 또는 이들의 글리코사이드 및 조합 및 이들로부터 제조되는 착물을 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물을 들 수 있으며, 특히 상기 플라보노이드 유도체로서는, 칼콘 및 디하이드로칼콘, 및 이들로부터 유도된 글리코사이드, 즉, 칼콘 글리코사이드 및 디하이드로칼콘 글리코사이드가 바람직하다. 이러한 화합물들에 대해서는 공지되어 있다. 상기 플라보노이드 유도체로서 대표적인 것을 예시하면, 나린진 칼콘(naringin chalcone)(R=글리코사이드, 3,4-치환됨), 또는 헤스페레틴 디하이드로칼콘 글루코사이드(R=글루코사이드), 특히, 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘(R=글리코사이드)을 들 수 있다.
디하이드로칼콘은 하기 식으로 표시된다:
Figure 112008015166900-pct00002
상기 식에서, R은 공지된 라디칼, 바람직하게는 수소 또는 (C1-6)-알킬이다. R은, 하기 디하이드로칼콘 화합물에 상응하는 라디칼인 것이 바람직하다.
상기 활성 성분과 상기 플라보노이드 화합물의 중량비는 10:1 내지 50:1인 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 2:1 내지 50:1이고, 그 중에서도 특히 1:1 내지 15:1인 것이 바람직하다. 상기 플라보노이드 화합물이 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘인 경우에, 상기 활성 성분과 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘의 중량비는 특히 약 6:1이다. 상기 활성 성분(들)은, 상기 플라보노이드 화합물 또는 상기 플라보노이드 화합물의 혼합물과 혼합되며, 선택적으로, 상기 활성 성분은 공지된 방법에 따라서 마이크로캡슐화(microencapsulation)된다.
상기 혼합물 중에 선택적으로 존재하는 올리고펩타이드 및 폴리펩타이드, 및 이들의 유도체를 예시하면, 특히 디펩타이드, 예컨대, L-아스파르트산으로부터 유도된 디펩타이드 및 L-아스파르트산으로부터 유도된 디펩타이드 에스테르, 및 L-아미노말론산으로부터 유도된 디펩타이드 및 디펩타이드 에스테르, 특히 L-아스파르틸-D-알라닌, L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 L-아스파르틸-L-메티오닌 메틸 에스테르, 및 라이신(lysine)으로부터 유도된 디펩타이드 및 디펩타이드 에스테르, 특히 N-페닐아세틸글리실라이신 및 N-아세틸페닐알라닐라이신, 및 열대 식물로부터 유래되며, 분자량이 5 내지 100 kDa이고, 높은 감미능(sweetening power)을 가지는 폴리펩타이드 및 폴리펩타이드 혼합물, 예컨대, 브라제인(brazzein)(모노머: 약 54개 아미노산), 커르큘린(curculin)(모노머: 약 114개 아미노산), 마빈린(mabinlin)(다이머: 약 33개+약 72개 아미노산), 미라큘린(miraculin)(테트라머: 약 191개 아미노산), 모넬린(monellin)(다이머: 약 45개+약 50개 아미노산), 펜타딘(pentadin) 및 타우마틴(thaumatin)(약 207개 아미노산)을 들 수 있다.
상기 활성 성분:올리고펩타이드 및/또는 폴리펩타이드 중량비는 10:1 내지 100:1, 바람직하게는 2:1 내지 100:1, 특히 1:1 내지 20:1이다. 특히, 타우마틴을 사용하는 경우, 상기 활성 성분:타우마틴 중량비는 약 6:1이다. 상기 활성 성분(들)은 펩타이드 또는 이러한 화합물들의 혼합물과 혼합되며, 선택적으로, 상기 활성 성분은 공지된 방법에 따라서 마이크로캡슐화된다.
본 발명의 조성물은, 플라보노이드와 폴리펩타이드의 혼합비가 3:1 내지 1:3, 바람직하게는 2:1 내지 1:2로, 특히 바람직하게는 1:1인 혼합물을 포함한다. 따라서, 상기 플라보노이드:폴리펩타이드 혼합비는 1:3, 1:2, 1:1, 2:1 또는 3:1일 수 있으며, 플라보노이드+폴리펩타이드의 총량은, 상기 두 성분 중 하나만에 대해서 전술한 양에 상응한다.
경구 투여용 정제, 츄잉 정제, 구강 투여용 정제(빨아 먹는 정제, 설하투여용 정제, 볼투여용 정제), 비경구 투여용 정제, 용해성 정제 및 발포성 정제와 같은 정제는, 과립 또는 펠릿을 제조하기 전 또는 제조한 후에, 직타법(direct tableting) 또는 타정법과 같은 공지된 기법에 의해 제조된다. 상기 정제 제조 공정에서는 본 발명의 조성물 내에서 불활성인 종래의 첨가제를 사용할 수 있다.
상기 과립, 펠릿 및 정제에 사용 가능한 첨가제를 예시하면, 공지된 전분, 락토스, 셀룰로스, 만니톨 및 소르비톨 타입의 충전재; 공지된 전분, 셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 바인더; 붕괴제(disintegrant), 예컨대, 붕괴제용으로 사용 가능한 공지된 전분, 셀룰로스, 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈 및 탄산수소나트륨; 스테아레이트, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제(lubricant); 실리콘 디옥사이드와 같은 흐름 조절제(flow regulator); 및 공지된 필름 형성제를 들 수 있다.
본 발명에 사용 가능한 전분을 예시하면, 공지된 전분을 들 수 있으며, 쌀 전분, 밀 전분 및 감자 전분을 사용하는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 공지된 변성 전분(modified starch), 예컨대, 메틸, 하이드록시메틸 및/또는 하이드록시프로필에 의해 변성된 변성 전분을 사용할 수도 있다. 상기 전분은 본 발명의 약학적 제형의 총 중량을 기준으로 약 5∼20%의 비율로 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용 가능한 셀룰로스를 예시하면, 미개질된 분말형 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 또는 개질된 셀룰로스, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 및/또는 하이드록시프로필로 개질된 셀룰로스, 이를테면, HPMC를 들 수 있다. 상기 셀룰로스는 본 발명의 약학적 제형의 총 중량을 기준으로 20 내지 90 중량%의 양으로 사용되거나, 또는 코팅 물질로서 사용될 수 있다.
상기 실리콘 디옥사이드는 콜로이드 형태로, 그리고 모든 첨가제의 중량을 기준으로 약 0.1 내지 0.5%의 양으로 사용되는 것이 바람직하다. 상기 락토스는 미처리된 형태로 사용되거나, 또는 예컨대, 상기 첨가제의 총 중량을 기준으로 약 65 내지 85%의 양으로 분무 건조될 수 있다. 상기 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 유도체는 상기 첨가제의 총 중량을 기준으로 0.5∼5 중량%의 양으로, 활택제 또는 바인더로서 사용된다. 상기 폴리비닐피롤리돈은 바인더, 붕괴제 또는 코팅제로서, 상기 첨가제의 총 중량을 기준으로 0.5∼5 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 제2인산칼슘 및 만니톨은 희석제로서, 상기 첨가제의 총 중량을 기준으로 10 내지 90 중량%의 양으로 사용된다. 스테아레이트, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트는 활택제로서, 모든 첨가제의 총 중량을 기준으로 0.25 내지 5 중량%의 양으로 사용된다.
발포성 제제, 예컨대, 발포성 정제의 제조 방법에 대해서는 공지되어 있다. 상기 발포성 정제는 정제의 제조와 관련하여 전술한 첨가제를 포함할 수 있지만, 발포성 성분을 더 포함할 수 있다. 상기 발포성 성분은 통상적으로, 카르보네이트 또는 탄산수소염, 바람직하게는 탄산수소나트륨과, 적절한 유기산, 바람직하게는 시트르산 또는 아스코르브산의 조합으로 이루어진다. 이러한 첨가제는 발포성 성분으로서 공지되어 있으며, 이러한 첨가제에 대해서는 각종 조성물 중에 기재되어 있다.
본 발명에서 상기 발포성 성분의 조성은 중요하지 않다. 본 발명에서는 탄산수소나트륨 및 시트르산 및/또는 아스코르브산으로 이루어진 발포성 성분을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 발포성 제제, 바람직하게는 발포성 정제를 제공하며, 본 발명의 발포성 정제는, 활성 성분으로서 적어도 하나의 인도메타신 및 아세메타신, 바람직하게는 아세메타신; 및 발포성 제제용으로서 공지되어 있는 기타 첨가제를 포함하며, 상기 조성물은 바람직하기로는, 하나 이상의 플라보노이드 유도체 또는 폴리펩타이드, 또는 이들 화합물의 혼합물과의 혼합물 중에 존재하는 미분화된 형태의 활성 성분(들), 즉, 미분화된 형태의 인도메타신 및/또는 아세메타신을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 발포성 제제는 상기 미분화된 활성 성분(들)의 입자 크기 분포 및 그것의 제조와 관련하여, 또한, 상기 플라보노이드 유도체 또는 폴리펩타이드, 및 기타 첨가제와 관련하여 전술한 정의에 따르며, 상기 발포성 제제, 바람직하게는 발포성 정제 중의 상기 활성 성분들은 예컨대, 펠릿 또는 필름 코팅이 제공된 펠릿 형태와 같은, 분말형 또는 변형된 방출형(modified-release form)으로 존재할 수 있다.
바람직한 발포성 제제, 바람직하게는 발포성 정제는, (a) 하나 이상의 플라보노이드 유도체 또는 폴리펩타이드, 또는 이들 화합물의 혼합물과의 혼합물(b) 중에 존재하는 상기 미분화된 활성 성분을 포함하는 활성 성분 과립, (c) 하나 이상의 실리콘화 무기 카르보네이트 화합물 또는 바이카르보네이트 화합물, 예컨대, 실리콘화 탄산수소나트륨 및/또는 실리콘화 칼슘 카르보네이트, 및 유기산, 바람직하게는 시트르산으로 이루어진 발포성 성분, 및 선택적인 성분으로서, (d) 기타 첨가제로 이루어진다.
첨가제는 예를 들면, 감미제, 합성 슈가 대용물(synthetic sugar substitute) 및 그의 염, 폴리올, 천연 및 합성 제조된 향미제, 로딩제(loading agent), 계면활성제, 착색제, 충전재 및 바인더를 포함하는 군으로부터 선택된다.
상기 첨가제를 예시하면, 다당류, 예컨대, 수크로스(sucrose), 프럭토스(fructose), 글루코스(glucose), 덱스트로스(dextrose), 이소말토스(isomaltose), 이눌린(inulin), 락티톨(lactitol) 및 트레할로스(trehalose)와 같은 감미제; 자일리톨(xylitol), 사이클라메이트(cyclamate), 아세설페임(acesulfame), 수크랄로스(sucralose), 사카린(saccharin), 알리테임(alitame) 및 아스파르테임(aspartame)과 같은 합성 슈가 대용물 및 그의 염; 폴리올, 에컨대, 글리세롤, 만니톨 및 바닐린; 및 레몬향 향미제, 딸기향 향미제 및 천연 및 합성 제조된 공지의 향미제를 들 수 있다. 상기 활성 성분 과립은 로딩제, 예컨대, 소듐 설페이트 및/또는 바륨 설페이트; 계면활성제, 예컨대, 매크로골 글리세롤 하이드록시스테아레이트와 같은 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥실 (8) 스테아레이트와 같은 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트와 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 또는 폴록사머(poloxamer); 및 착색제를 들 수 있다.
상기 발포성 성분은, (상기 발포성 제제의 총 중량을 기준으로) 바람직하게는 15 중량% 내지 30 중량%의 양으로, 특히 26.2 중량%의 양으로 충전재를 더 포함할 수 있다. 이러한 충전재를 예시하면, 미처리된 형태 또는 사전 처리된 형태, 예를 들면, 과립화된 형태의 락토스 및/또는 소르비톨을 들 수 있다. 상기 발포성 성분은 바인더 및 착색제를 더 포함할 수 있으며, 상기 바인더는 (상기 발포성 제제의 총 중량을 기준으로) 바람직하게는 0.2 중량% 내지 0.6 중량%의 양, 특히 0.43 중량%의 양으로 더 포함될 수 있으며, 바람직한 바인더는 상기 발포성 성분의 중량을 기준으로 0.6 중량% 내지 1 중량%의 양으로 사용되는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다.
상기 카르보네이트 화합물, 바람직하게는 실리콘화 탄산수소나트륨은, 실리콘 소포제 에멀젼을 탄산수소나트륨에 첨가(통상적으로, 상기 탄산수소나트륨의 중량을 기준으로 약 0.32 중량%의 양)하여 별도로 제조되는 것에 바람직하며, 탄산수소나트륨과 산의 몰 비는 약 1:1인 것이 바람직하다.
상기 활성 성분의 쓴맛을 장시간 동안 효과적으로 감추기 위해서는, 전술한 바와 마찬가지로, 플라보노이드 및 그의 유도체, 및/또는 폴리펩타이드 및 그의 유도체를 포함하는 성분에 속하는, 전술한 맛 매스킹제(taste masking agent)를 사용한다.
가장 적절한 맛 매스킹은 둘 이상의 감미제의 조합에 의해 달성된다. 따라서, 예를 들면, 2개의 감미제의 조합, 예컨대, 플라보노이드 유도체(예: 네오헤스페리딘)와 폴리펩타이드(예: L-아스파르틸-D-알라닌)의 조합을 사용할 수 있다. 소듐 사카리네이트, 만니톨, 말티톨 및/또는 소르비톨, 바람직하게는 소듐 사카리네이트를 사용하는 경우에는, 추가적인 단기간의 자발적 감미 효과가 선택적으로 얻어질 수 있다. 아스파르테임, 자일리톨 및/또는 알리테임, 바람직하게는 아스파르테임을 사용하는 경우에는, 서서히 전개되는 장기간의 감미 효과가 얻어질 수 있다.
특히, 맛을 부여하는 경구 투여 제형, 예컨대, 입에서 붕괴되는 발포성 제제, 현탁액, 정제, 그리고 통상적으로 임의의 기타 제형은, 정유(ethereal oil); 유기산, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산; 다당류, 예를 들면, 수크로스, 프럭토스, 글루코스, 덱스트로스, 이소말토스, 이눌린, 락티톨 또는 트레할로스; 합성 슈가 대용물 및 그의 염, 예를 들면, 자일리톨, 사이클라메이트, 아세설페임, 수크랄로스, 사카린, 알리테임 또는 아스파르테임; 폴리올, 예를 들면, 글리세롤, 소르비톨 또는 만니톨; 및 바닐린과 같은 맛 보정제(taste corrector)를 포함할 수 있다.
캡슐제, 예컨대, 경질 젤라틴 캡슐제 및 연질 젤라틴 캡슐제, 액상 제형, 예컨대, 용액, 에멀젼 및 현탁액, 및 직장용 제품(rectal product), 예컨대, 상이한 타입의 좌제, 예컨대, 현탁액형 좌제 및 용해성 좌제, 또는 직장용 캡슐제의 제조 방법은 잘 알려져 있으며, 공지된 첨가제를 사용하여 수행할 수 있다.
경질 젤라틴 캡슐 및 연질 젤라틴 캡슐의 제조 방법은 공지되어 있으며, 본 발명의 조성물은 경질 젤라틴 캡슐 내에, 바람직하게는 과립으로서, 공지된 방법에 따라 충전되거나, 또는 연질 젤라틴 캡슐 내에, 바람직하게는 점성 현탁액 또는 페이스트(paste)로서 충전될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 사용 가능한 펠릿은, (a) 활성 성분 인도메타신 및 아세메타신 중 하나 이상, 또는 이들의 혼합물을, 미분화된 형태, 바람직하게는 기계적 수단에 의해 얻어지는 미분화된 형태로 포함하고, 추가적으로 바인더 및 로딩제를 포함하며, 선택적으로, (b) 상기 펠릿은 위액에 내성을 가지는 바니쉬(varnish)로 코팅된 것이고, 및/또는 위액에 내성을 가지는 바니쉬의 존재 하에 제조된 것이다. 상기 펠릿은 겉보기 밀도가 1.4∼2.4 g/㎤인 것이 바람직하고, 특히 바람직하기로는 1.5∼1.8 g/㎤이다. 상기 펠릿의 직경은 0.2 내지 1.8 ㎜인 것이 바람직하고, 상기 펠릿 제제는 상기 활성 성분을 약 0.1∼80 중량%의 양으로 포함하고, 바람직하게는 약 20∼95 중량%, 특히 바람직하게는 약 40∼80 중량%의 로딩제, 및 잔량의 바인더, 착색제 및 산성화제를 포함한다. 상기 로딩제로서 특히 적절하게 사용되는 것을 예시하면, 티타늄 디옥사이드, 바륨 설페이트 및/또는 아이언 옥사이드(iron oxide)를 들 수 있다.
본 발명의 펠릿으로부터 제조된 약학적 제형, 예컨대, 정제 또는 캡슐제는 상기 활성 성분(들)을 단위 제형 당 25 내지 200 ㎎의 양으로 포함하는 것이 바람직하며, 다시 말하면, 상기 활성 성분(들)을 단위 제형 당 25 ㎎, 30 ㎎, 50 ㎎, 60 ㎎, 80 ㎎, 90 ㎎, 100 ㎎, 180 ㎎ 또는 200 ㎎의 양으로 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 펠릿은, 예를 들면, 상기 미분화된 형태의 활성 성분들 중 하나 이상을 첨가제와 혼합한 다음, 얻어진 혼합물을 공지된 방법에 따라 펠릿화하는 단계, 및 선택적인 단계로서, 얻어진 펠릿에 코팅(여기서, 상기 코팅은 위액에 내성을 가지는 바니쉬 코팅일 수 있음)을 제공하는 단계에 의해 제조된다.
용액, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액상 제형의 제조 방법에 대해서는 유사한 설명으로부터 알 수 있다. 관련 문헌에 따르면, 본 명세서에 기재된 용액은 평균 입자 크기가 1 ㎚(나노미터) 미만(입자 크기＜1 ㎚)인 분자 분산액이다. 콜로이드 분산액은 평균 입자 크기가 1 ㎚∼1 ㎛인 액체 시스템이다.
액상 제형, 예컨대, 용액에 사용되는 첨가제에 대해서는 공지되어 있으며, 상기 제형에 사용 가능한 첨가제를 예시하면, 알코올, 바람직하게는 에탄올과 같은 가용화제(solubilizer); 공지된 계면활성제; 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 예컨대, HPMC와 같은 점도 형성제(viscosity builder); 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐 아세테이트-프탈레이트와 같은 폴리비닐 화합물; 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 옥사이드; 폴리덱스트로스와 같은 다당류; 캐러지난(carrageenan) 및 키토산과 같은 점액접착제(mucoadhesive); 실리케이트; 알긴산(alginic acid) 및 소듐 알지네이트와 같은 알지네이트; 및 방부제를 들 수 있다. 당업자들은 이들 성분들을 필요한 농도 및 조성으로 쉽게 사용하고, 최적화할 수 있다. 경우에 따라, 시럽제는 맛 교정제(taste corrector) 이외에, 65 중량% 이하의 당, 예를 들면, 수크로스를 포함한다.
에멀젼의 보조 성분 또는 첨가제로서 바람직한 것을 예시하면, 음이온성 계면활성제, 담즙산염, 바람직하게는 소듐 글리코콜레이트, 및 아라비아 고무; 공지된 양이온성 및 비(非)이온성 계면활성제; 세틸 알코올 및 스테아릴 알코올과 같은 고급 지방 알코올; 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트와 같은, 다가 알코올의 부분적 지방산 에스테르; 소르비탄의 부분적 지방산 에스테르(상기 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01∼15%의 양), 예컨대, 소르비탄 모노라우레이트; 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 부분적 지방산 에스테르(상기 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1∼15%의 양), 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 매크로골 글리세롤 라우레이트와 같은 매크로골 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르(상기 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5∼10%의 양); 폴리옥시에틸렌의 지방 알코올 에테르, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르(상기 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5∼25%의 양); 및 폴리글리세롤의 지방산 에스테르, 예컨대, 폴리글리세롤 올레에이트(polyglycerol oleate)와 같은 계면활성제를 들 수 있다. 양쪽성 유화제 중에서는 레시틴(lecithin)을 사용하는 것이 바람직하다. 계면활성제는 현탁액 내에서 분산제로서 사용되는 것이 바람직하다. 당업자라면, 유사한 용도에서의 농도로부터 상기 첨가제의 사용 농도를 알 수 있다.
직장용 제품으로서 바람직한 것을 예시하면, 현탁액형 좌제 및 용해성 좌제를 들 수 있다. 이들 제품은 기본적으로 공지되어 있다. 따라서, 상기 좌제 매스(mass)의 제조는, 트리글리세라이드로서, 카카오 버터 및 그의 유도체; 코코넛 지방 또는 팜 커널 지방(palm kernel fat)의 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드와 같은 경질 지방, 예컨대, 포화 지방산의 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드; 및 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세릴 젤라틴과 같은 수용성 화합물을 사용하여 수행되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 점도 형성제로서, 왁스, 벤토나이트 또는 실리콘 옥사이드를 사용할 수 있다. 가용화제로서는 레시틴과 같은 유화제를 사용한다. 상기 직장용 제품은, 공지된 주조(용융) 공정 및 압축 공정에 의해 제조된다.
이하, 실시예를 들어 본 발명에 대해 보다 상세하게 설명하나, 본 발명은 하기 실시예로 제한되지는 않는다.
실시예 1 (미분화된 인도메타신 및 아세메타신의 제조)
Chrispro? Jet-Mill MC 300KX-TD 장치(Micro-Macinazione SA로부터 입수)를 사용하여 하기 분쇄 원리에 따라 조립질의 인도메타신 및 아세메타신(둘 다 약제 등급)을 미분화하였다. 측방의 노즐을 이용하여(공급 압력: 6.0 bar; 작용 압력:4.0 bar; 노즐 각도: 32°5'), 분쇄하려는 물질의 입자들을 분쇄 영역에서 고속으로 서로 충돌시켰다. 상기 분쇄하려는 물질을 원심 작용에 의해 미립질 물질과 조립질 물질로 분리하였다. 상기 미립질 물질을 중앙의 배출구를 통해 배출하고, 상기 조립질 물질을 필요한 분쇄 수준에 모두 도달할 때까지 추가적으로 분쇄하였다. 표 1은, 이렇게 하여 얻어진 분말의 입자 크기 분포를 나타낸다.
표 1
Figure 112008015166900-pct00003
실시예 2 (정제의 제조)
실시예 1에서 제조된 상기 미분화된 아세메타신 또는 인도메타신, 4배량의 개질된 락토스(직타를 위해 분무 건조됨) 및 타우마틴 0.3% 중량%(조성물의 총 중량 기준)을 0.8 ㎜ 체로 분급한 다음, 혼합하였다. 0.25 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 첨가한 후, 다시 혼합하였다. 이렇게 하여 얻어진 분말형 혼합물을 회전식 프레스 상에서 정제로 압축하였다.
실시예 3 (과립의 제조)
실시예 1에서 제조된 상기 미분화된 아세메타신 또는 인도메타신을 시트르산 15 중량%, 및 소듐 설페이트 74.6 중량%와 혼합하였다 (상기 각 성분의 중량은 과립의 총 중량을 기준으로 함). 착색제(조성물의 총 중량을 기준으로 0.075 중량%)를 3배량의 물에 용해하고, 매크로골 글리세롤 하이드록시스테아레이트(조성물의 총 중량을 기준으로 1.5 중량%)를 2.5배량의 에탄올에 용해하였다. 전술한 분말형 혼합물을 에탄올 용액으로 습윤화한 후, 수성 착색제 용액을 첨가하였다. 에탄올과 물의 혼합물(에탄올:물 혼합비 =1:1)을 첨가하여, 균일하게 습윤화한 다음, 상기 혼합물을 체(2.0 ㎜)에 통과시켜 과립화하였다. 이렇게 하여 얻어진 습윤한 과립을, 건조시 손실량이 0.3 중량% 미만이 되도록 50℃에서 약 2시간 동안 건조시킨 후, 메쉬 크기가 1.0 ㎜인 체로 분급하였다.
실시예 4 (경질 젤라틴 캡슐제 제조용 분말형 혼합물)
실시예 1에서 제조된 상기 미분화된 아세메타신 또는 인도메타신을 락토스(200 메쉬, 조성물의 총 중량을 기준으로 17 중량%), 및 과립화된 락토스(조성물의 총 중량을 기준으로 35.7 중량%)와 혼합하였다. 탈크 2 중량% 및 마그네슘 스테아레이트 2 중량%(조성물의 총 중량을 기준으로 함), 및 실리콘 디옥사이드 0.35 중량%(조성물의 총 중량을 기준으로 함)를 첨가한 다음, 얻어진 분말형 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전하였다.
실시예 5 (정제의 제조)
폴리비닐피롤리돈(조성물의 총 중량을 기준으로 1 중량%)을 70배량의 에탄올에 용해하였다. 실시예 1에서 제조된 상기 미분화된 아세메타신 또는 인도메타신을 락토스(조성물의 총 중량을 기준으로 46 중량%), 네오헤스페리딘 0.2 중량%, 및 타우마틴 0.2 중량%와 혼합한 다음, 얻어진 혼합물을 에탄올의 폴리비닐피롤리돈 용액을 사용하여 과립화한 후, 잔류 수분 함량이 5 중량% 미만이 되도록 40℃에서 건조하였다. 그런 다음, 상기 과립에 탈크 12.4 중량%(조성물의 총 중량을 기준으로 함), 밀 전분 2.7 중량%, 및 스테아르산 1.5 중량%을 첨가하고, 그 전체를 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트 1 중량%(조성물의 총 중량을 기준으로 함)를 첨가하고 추가적으로 혼합한 다음, 전체 조성물을 회전식 프레스 상에서 정제로 압축하였다.
실시예 6 (발포성 정제의 제조)
(a) 발포성 성분: 32.5 중량%의 무수 시트르산(각각의 경우에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 함), 11.4 중량%의 탄산수소나트륨, 19.8 중량%의 락토스 모노하이드레이트, 6.5 중량%의 소르비톨 및 네오헤스페리딘 DC(0.3 중량%), 0.6 중량%의 아스파르테임 및 0.12 중량%의 사카린 소듐을 제립기(granulator) 내에 충전한 다음, 잘 혼합하였다. 50℃에서, 착색제인 옐로우-오렌지(0.02 중량%)를 3배량의 물에 용해하였다. 폴리비닐피롤리돈(0.4 중량%)을 약 5배량의 96% 에탄올에 용해하였다. 상기 분말형 혼합물을 상기 에탄올 용액으로 습윤화하였다. 그런 다음 곧바로 상기 착색제 용액을 첨가하였다. 또한, 균일하게 습윤화될 때까지 에탄올(96%)을 더 첨가한 후, 상기 혼합물을 2.0 ㎜ 체에 통과시켜 과립화하였다. 이렇게 하여 얻어진 습윤한 과립을, 건조시 손실량이 0.3 중량% 미만이 되도록 60℃에서 건조시킨 후, 1.25 ㎜ 의 체로 걸러 분급하였다.
(b) 실리콘화(siliconization)된 탄산수소나트륨: 습식 혼합기 내에 탄산수 소나트륨(조성물의 총 중량을 기준으로 1.3 중량%)을 넣었다. 일정하게 교반하면서, 적절한 양(조성물의 총 중량을 기준으로 0.005 중량%)의 실리콘 소포제 에멀젼(33%)을 상기 건조 성분에 서서히 첨가하였다. 약 30분간 계속 교반한 다음, 얻어진 혼합물을 55℃의 트레이 상에서 건조시킨 후, 0.7 ㎜ 체에 걸러 분급하였다.
(c) 발포성 정제: 전술한 발포성 성분[(a)부분], 전술한 실리콘화 탄산수소나트륨[(b)부분], 실시예 3에서 제조된 펠릿(각각의 경우에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 20.6 중량%) 및 1.8 중량%의 탄산수소나트륨, 3.1 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 1.5 중량%의 레몬 향미제를 적절한 텀블링 믹서(tumbling mixer) 내에서 15분간 혼합하였다. 혼합을 완료한 후에 얻어진 혼합물을 최대 상대 습도 25% 및 20℃의 조건 하에 회전식 프레스에서 발포성 정제로 압축하였다.
실시예 7 (발포 분말의 제조)
(a) 발포성 성분: 32.5 중량%의 무수 시트르산(각각의 경우에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 함), 11.4 중량%의 탄산수소나트륨, 19.5 중량%의 락토스 모노하이드레이트, 6.5 중량%의 소르비톨 및 네오헤스페리딘 DC(0.3 중량%), 타우마틴(0.3 중량%), 0.6 중량%의 아스파르테임 및 0.12 중량%의 사카린 소듐을 제립기(granulator) 내에 충전한 다음, 잘 혼합하였다. 50℃에서, 착색제인 옐로우-오렌지(0.02 중량%)를 3배량의 물에 용해하였다. 폴리비닐피롤리돈(0.4 중량%)을 약 5배량의 96% 에탄올에 용해하였다. 상기 분말형 혼합물을 상기 에탄올 용액으로 습윤화하였다. 그런 다음 곧바로 상기 착색제 용액을 첨가하였다. 또한, 균일하게 습윤화될 때까지 에탄올(96%)을 더 첨가한 후, 상기 혼합물을 2.0 ㎜ 체에 통과 시켜 과립화하였다. 이렇게 하여 얻어진 습윤한 과립을, 건조시 손실량이 0.3 중량% 미만이 되도록 60℃에서 건조시킨 후, 1.25 ㎜ 의 체로 걸러 분급하였다.
(b) 실리콘화된 탄산수소나트륨: 습식 혼합기 내에 탄산수소나트륨(조성물의 총 중량을 기준으로 1.3 중량%)을 넣었다. 일정하게 교반하면서, 적절한 양(조성물의 총 중량을 기준으로 0.005 중량%)의 실리콘 소포제 에멀젼(33%)을 상기 건조 성분에 서서히 첨가하였다. 약 30분간 계속 교반한 다음, 얻어진 혼합물을 55℃의 트레이 상에서 건조시킨 후, 0.7 ㎜ 체에 걸러 분급하였다.
(c) 최종 발포 분말: 전술한 발포성 성분[(a)부분], 전술한 실리콘화 탄산수소나트륨[(b)부분], 실시예 3에서 제조된 펠릿(각각의 경우에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 20.6 중량%) 및 1.8 중량%의 탄산수소나트륨, 3.1 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 1.5 중량%의 레몬 향미제를 적절한 텀블링 믹서 내에서 15분간 혼합하였다. 최종 혼합물을 최대 상대 습도 25% 및 20℃의 조건 하에 1회량의 발포 분말로서, 예컨대, 사셰(sachet) 내에 패키징하였다.
실시예 8 (발포성 정제 및 발포 분말의 제조)
미분화 아세메타신을 사용하고, 표 2에 기재된 성분 조성에 따라서, 발포성 정제를 제조하기 위한 실시예 6과 유사한 방법으로 발포성 정제를, 그리고 발포 분말의 제조를 위한 실시예 7과 유사한 방법으로 발포 분말을 각각 제조하였다. 본 실시예에서는 하기 표에 기재된 양의 아세메타신을 대신하여, 그에 상응하는 양의 인도메타신을 사용할 수 있다.
표 2
Figure 112008015166900-pct00004
실시예 9 (좌제의 제조)
경질 지방 Witepsol W 35 (56.2부) 및 Witepsol E 75 (38.5 중량%)를 교반하면서, 55℃에서 용융시켰다. 그런 다음, 75℃에서 세토스테아릴 알코올(2.9부)을 용융시킨 후, 처방에 준하여 상기 용융물에 부가 혼합하였다. 실시예 1에 따라 미분화된 아세메타신 또는 인도메타신(각각 58부)을 각각 상기 용융물과 혼합하여 교반한 다음, 얻어진 혼합물을 40℃로 냉각시킨 후, 그 나머지 용융물로 세척하였다. 좌제 주조기를 사용하여, 인쇄된 스트립 내에 좌제를 넣는 한편, 일정하게 교반하였다. 그런 다음, 상기 좌제를 실온으로 냉각하고, 그 다음에는 15℃로 냉각한 후, 상기 스트립을 가열 실링(heat-sealing)하였다.
실시예 10 (근육내 주사제의 제조)
실시예 1에 따라 제조된 미분화 아세메타신 또는 인도메타신을 사전 멸균한 다음, 이들을 각각 교반에 의해 30배량의 중쇄 트리글리세라이드 내에 배합하였다. 이렇게 하여 얻어진 각각의 조성물을 바이알에 담은 후, 밀봉하였다. 모든 조작은 무균 조건 하에 수행되었다.

Claims (27)

  1. 활성 성분인 인도메타신 및 아세메타신 중 하나 이상을 포함하는, 경구 투여용 약학적 제형의 약제학적으로 유효한 조성물로서,
    (i) 상기 조성물은, 기계적 수단에 의한 미분화(micronization)에 의해 얻어진 미분화된 형태의, 상기 활성 성분, 또는 상기 활성 성분의 혼합물을 포함하고,
    (ii) 상기 미분화된 형태의 활성 성분은 100 ㎛(마이크로미터) 미만의 입자 크기 분포를 가지며, 상기 입자 크기 분포의 하한이 0.1 ㎛(마이크론)이고,
    (iii) 상기 미분화된 형태의 활성 성분은 미세결정 형태로 존재하고,
    (iv) 상기 조성물은, 칼콘 글리코사이드 및 디하이드로칼콘 글리코사이드, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 플라보노이드 유도체와의 혼합물로서 상기 활성 성분(들)을 포함하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 미분화된 활성 성분 또는 미분화된 활성 성분의 혼합물은 건식 분쇄, 제트 밀링(jet milling) 또는 습식 분쇄에 의한 미분화에 의해 얻어지는, 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    제트 밀링이 사용되는, 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 경구 투여용 약학적 제형이, 벌크 분말(bulk powder), 경구 투여용 정제(peroral tablet), 츄잉 정제(chewing tablet), 구강 투여용 정제(oral tablet), 비경구 투여용 정제, 용해성 정제(dissolving tablet) 또는 발포성 정제(effervescent tablet)의 형태이거나, 캡슐 또는 액상 제형에 충전된 것인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 활성 성분의 90 부피% 이상이, 25 ㎛(마이크론) 미만의 평균 입자 크기 분포를 가지고,
    상기 입자 크기 분포의 하한은 0.1 ㎛(마이크론)인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 활성 성분의 50 부피% 이상이 10 ㎛(마이크론) 미만의 평균 입자 크기 분포를 가지고,
    상기 입자 크기 분포의 하한은 0.1 ㎛(마이크론)인, 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 활성 성분의 30 부피% 이상이, 5 ㎛(마이크론) 미만의 평균 입자 크기 분포를 가지고,
    상기 입자 크기 분포의 하한은 1 ㎛(마이크론)인, 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 플라보노이드 유도체가, 나린진 칼콘(naringin chalcone), 헤스페레틴 디하이드로칼콘 글루코사이드 및 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘을 포함하는 군으로부터 선택되는, 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 활성 성분과 상기 플라보노이드 유도체의 중량비가 10:1 내지 50:1인, 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 활성 성분과 상기 플라보노이드 유도체의 중량비가 2:1 내지 50:1인, 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 활성 성분과 상기 플라보노이드 유도체의 중량비가 1:1 내지 15:1인, 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 플라보노이드 유도체가 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘인 경우에, 상기 활성 성분과 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘의 중량비는 6:1인, 조성물.
  13. 제4항에 있어서,
    상기 조성물은 발포성 정제 형태로 존재하며,
    (a) 하나 이상의 플라보노이드 유도체와 혼합된, (b) 미분화된 활성 성분을 포함하는 활성 성분 과립, 및 (c) 하나 이상의 실리콘화 무기 카르보네이트 화합물 또는 바이카르보네이트 화합물로 이루어진 발포성 성분으로 이루어진, 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    감미제(sweetener), 합성 슈가 대용물(synthetic sugar substitute) 및 그의 염, 폴리올, 천연 감미제 및 합성 감미제, 로딩제(loading agent), 계면활성제, 착색제, 충전재 및 바인더를 포함하는 군으로부터 선택되는 첨가제를 더 포함하는, 조성물.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 펠릿 형태로 존재하고,
    (a) 상기 펠릿은, 활성 성분으로서 미분화된 형태의 인도메타신 및 아세메타신 중 하나 이상, 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 추가적으로 바인더 및 로딩제(loading agent)를 포함하며, (b) 상기 펠릿은 위액에 내성을 가지는 바니쉬(varnish)로 코팅된 것이거나, 위액에 내성을 가지는 바니쉬의 존재 하에 과립화된 것인, 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 펠릿은 겉보기 밀도가 1.4∼2.4 g/㎤이고, 직경이 0.2 내지 1.8 ㎜인, 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 펠릿은 0.1∼80 중량%의 활성 성분 및 20∼95 중량%의 로딩제, 및 잔량의 바인더, 착색제 및 산성화제를 포함하는, 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 펠릿은 40∼80 중량%의 로딩제, 및 잔량의 바인더, 착색제 및 산성화제를 포함하는, 조성물.
  19. 제15항에 기재된 펠렛으로부터 제조된 약학적 제형으로서,
    상기 활성 성분(들)을 단위 제형 당 25 ㎎, 30 ㎎, 50 ㎎, 60 ㎎, 80 ㎎, 90 ㎎, 100 ㎎, 180 ㎎ 또는 200 ㎎의 양으로 포함하는, 제형.
  20. 제1항에 있어서,
    만성 또는 급성 통증 상태, 염증 또는 열, 만성 다발성 관절염, 대형 관절 및 척주의 퇴행성 골관절염, 베크테로병, 통풍, 관절, 근육 및 힘줄의 염증 상태, 건활막염, 윤활낭염, 요통 또는 천정맥 염증(혈전정맥염)의 치료를 위한 생약 제형의 제조용 조성물.
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