CN100457090C - 磨制颗粒 - Google Patents

Abstract

本申请公开一种在分散或介质磨的研磨室中在研磨介质体的两种或多种组合物的存在下研磨固体底物的方法，其中全部研磨介质体都发挥碾磨固体底物的作用，并且其中介质体的至少一种组合物提供研磨介质体的碎片，其与磨制固体底物颗粒一起以研磨过程中生成的协同共混物的形式保留。更加具体地，本申请公开了一种制备协同共混物的方法，该协同共混物含有固体底物的小颗粒和所需粒度的第一材料的小微粒，该方法包括步骤(a)向介质磨的研磨室中提供内含物，该内含物含有固体底物、流体载体、具有断裂韧性K_C2的许多第一材料的研磨体的预混物；(b)操作该介质磨以碾磨固体底物并降解至少一部分的第一材料的研磨体成为第一材料的微粒和具有等于或小于粒度S_p的所需粒度的固体底物的小颗粒；(c)将分散体与任何研磨体和具有大于S_p的粒度的固体底物颗粒分开；和(d)任选地从分散体除去流体载体，形成不含流体但含所述颗粒和所述微粒的协同共混物，其中K_C2大于K_C1。

Description

磨制颗粒

发明领域

本发明涉及与大小相当或更小的研磨介质的小微粒协同混合的磨制固体材料的小颗粒组合物，并且涉及使用两种或多种根据其相对断裂韧性、硬度和脆性指数值而选择的研磨介质材料的结合制备它们的研磨方法。

发明背景

为制备晶体和无定形固体材料的小颗粒，粉碎法目前已经广泛应用在许多产业中，粉碎法可以通过机械方式利用干法或湿法研磨技术来实现，包括喷射研磨、球磨、介质磨和均化。

人们发现固体材料的小颗粒，特别是难溶或基本不溶固体的小颗粒，适宜用在与粉碎法所达到的增加表面积有关的多种应用中。当掺混在混合物、配方、组合物、化学反应、分散体、涂层、粉末、低压升华干燥物、混悬液、基质等中时，小颗粒形式的固体材料在宏观或静态性能上显示出更好均匀性，例如观察或感知到的颜色和分布的均匀性，和改进的微观或动力学性质，如提高溶解到一个体积的溶剂或一个体积的含有假无限溶剂合并体积(pseudo-infinite solventpool volume)液体中的速率。

一方面，对于固体药物物质，液体的一个体积可以是与药物的剂型一起使用或给药的液体体积，例如约100微升至约100毫升，常常是1毫升至约50毫升。另一方面，对于固体药物物质，液体的一个体积可以是在给予药物剂型的患者中发现的液体的体积。例如，液体的体积可以包括：患者的血液体积，患者的尿体积，患者的血浆体积，患者的淋巴液体积，患者胃液的体积，患者胃肠道中液体的体积，患者腹腔积液的体积，患者包囊中液体的体积，患者眼内液体的体积，患者肺内液体的体积等。所述的体积可以是特定种类的流体或液体的全部体积，或者可以是一等份或小于总体积的100％。

固体材料的小颗粒常常需要一种或多种表面活性物质特别存在于颗粒的表面上以获得或增加颗粒稳定性，尤其是涉及粒度增加时和颗粒的混悬液在液体中不附聚或聚集的稳定性。

近年来已经过渡到在用于制备不同涂料、颜料分散体、照相分散体、药物分散体等的固体物质的常规介质研磨过程中使用小研磨介质。使用较小尺寸的介质的优点包括加快固体底物粒度减小的速率并更加迅速达到较小的固体底物粒度分布成为研磨加工的产物，即更加有效的磨碎。常规介质研磨设计(例如在Netzsch LMC磨和Drais DCP磨中)中的改进引入了更小的筛孔尺寸，其能够使较大的研磨介质与小至250-300微米或更小的磨制底物颗粒达到物理分离(例如过滤)。然而，即使使用最好的机械设备，一般也不可能使用比约250-300微米更小的研磨介质体，因为分离筛堵塞在研磨室近处并因介质的液压封垫形成了不可接受的压力。通常，为了商业用途，350微米的研磨介质尺寸被视为是因介质分离筛限制的介质颗粒保留的实际下限。

在应用(例如药物用途)中常常希望制备任选地含有一种或多种附加组分(例如赋形剂)的固体小颗粒的干燥制剂。各种颗粒而不是颗粒的附聚物由干燥剂型(例如胶囊、糯米纸囊剂、片剂和散剂)重新悬浮到流体中，例如体液(如胃肠液和粘液)，和重新悬浮在经常以施用或含有药物的剂型所用体积的形式的液体(例如水)中的容易度常常由于所述赋形剂的存在而得到改进。药物由该制剂中的再悬浮颗粒溶解的后续速率，且经常是呈再悬浮颗粒而不是附聚物的形式的难溶于水的药物的生物利用度，可以以增加的表面积和减小的粒度为函数提高。紧密分散在含有一种或多种赋形剂的制剂中的固体药物的小颗粒可以发挥固体物质的独立来源的作用，尤其是当颗粒没有彼此有力地附聚或缔合形成小颗粒的簇或附聚物时。虽然小颗粒有时可以在间歇式配制方法中与其他制剂组分(例如赋形剂)混合在药物加工中处理，但并不是总能够获得全部组分的均匀分布。在涉及小颗粒的混合过程中，不是总可以使存在于附聚物或缔合簇中的小颗粒达到完全分离，以生成分开的小颗粒被该制剂其他组分包围的制剂。赋形剂的分子簇或碎块或碎片的药学可接受赋形剂颗粒在粉碎过程中的生成可以提供优于现有技术的可能改进。

Pace等的″新的不溶性药物的可注射制剂″在PharmaceuticalTechnology(1999年3月)中业已评述了在不溶于水药物的给药中配制为小颗粒的优越性，其内容在此引入作为参考。

在药物领域中对于湿法研磨存在偏见，因为与非药学可接受或毒性研磨介质体的碎片所产生的污染有关。研磨介质体碎片的污染可以将非生物相容性物质引入到药物制剂中对患者产生毒性作用。例如，如果将含有较大尺寸的固体材料的碎片(即大于约10微米)的制剂通过注射给药，污染可以带来有害的作用并且阻断毛细管。介质和介质的碎片的污染的其他作用包括引入重金属离子例如钇，和金属氧化物的引入导致的pH改变，该改变可以加速药物在保存期中与催化反应如水解、氧化、自由基反应、电子转移反应、缩合反应和其他类型的化学反应有关的变化。

Czekai等在U.S.专利5,513,803和5,718,388中公开了超细研磨介质在制备成像元件、颜料和药物用的细颗粒中的用途。Czekai等也公开了同一组合物的大和小尺寸的研磨介质的混合物的同时使用，其中较大尺寸的介质保留在研磨室中，而较小尺寸的介质不在研磨室保留。研磨介质在一个优选实施方式中含有聚合树脂的颗粒。生物可降解的聚合物的应用也已公开，并且公开的优越性在于介质造成的污染物可以有利地在体内代谢为生物可接受产物，机体可以消除这些产物。

Liversidge等在U.S.专利5,145,684和在欧洲专利申请498,492中描述了由药物或x射线造影剂组成的具有表面改性剂的可分散颗粒，在该颗粒表面上吸附有足以维持小于约400nm的有效平均粒度的上述表面改性剂。通过将药物或显影剂分散在液体分散介质中并在刚性研磨介质的存在下湿法研磨而制备所述的颗粒。

将研磨介质的碎片或残片掺混在研磨底物中的有益效果业已被报导。例如，Cottringer等在U.S.专利号4,623,364和5,383,945中描述了一种由非α氧化铝介质凝胶、通过在烧制之前在用α氧化铝介质湿法振动研磨过程中引入晶种材料制备高密度烧结的多晶型α氧化铝磨料粉的方法。由氧化铝磨料磨下的微粒物或残片从研磨介质引入并影响在烧制过程中α氧化铝的结晶的种入。此外，提出在研磨步骤中引入的其他杂质例如SiO₂、Cr₂O₃、MgO和ZrO₂可能充当晶粒生长抑制剂并由于其存在于α氧化铝颗粒之间的晶粒间界而抑制终产物的晶体生长。然而，没有提及在这种方法中使用一种以上的研磨介质。

Park等在″碳化物对基于Ti(C，N)的陶瓷的微观结构和性质的影响，″J.Am.Ceram.Soc.(1999)，82(11)，3150-3154中研究了粉状Ti(C0.5N0.5)，其与粉状NbC、TaC、WC或Mo₂C预混且随后研磨，干燥，压制和烧结。由研磨介质(尤其是由WC-Co合金球)引入的金属杂质足以促使烧结中的致密化。只使用了一种介质。

混合大小和形状的研磨介质在磨机中的同时使用是公知的。譬如，U.S.专利5,611,829公开了α-氧化铝晶种溶胶在氧化铝球磨机中用由等量的0.5英寸(1.3cm)球体、0.5英寸(1.3cm)圆柱体和0.75英寸(1.9cm)圆柱体组成的不同尺寸和形状的氧化铝研磨介质的混合物研磨。然而，该介质全部是相同的氧化铝组合物。同一组合物的混合粒度的研磨介质体的使用被反复提及，例如在U.S.专利5,902,711、5,834,025、5,747,001、5,718,919、5,718,388、5,679,138、5,565,188、5,513,803和5,500,331中。介质载荷同时影响着研磨时间和研磨过程中吸收的粉末。当所述的介质占总磨体积的50％时，研磨时间减至最小且吸附的粉末最大化。当研磨室载荷50-55％(体积)的研磨介质时，对于最大研磨效率来说一般地该介质填充应当由25％的小尺寸的研磨介质球体、50％的中等尺寸的研磨介质球体和25％的大尺寸的研磨介质球体组成。

混合组合物的研磨介质体在磨机中的同时使用业已报导。例如，U.S.专利5,022,592公开磁性介质磨机，其可以同时使用磁性和非磁性介质的组合。该介质可以含有一些无磁性或可磁化的介质。此外，各介质颗粒可以同时含有可磁化和不可磁化的材料。

U.S.专利3,521,825公开了一种将均匀分散体提供至一种或多种由研磨球体在研磨工艺中衍生的极细第二相材料(例如氧化铝(Al₂O₃)或氧化钍(ThO₂))的第一材料(例如钨粉)的基质中的方法，所述研磨球体由第二相材料组成，该研磨工艺造成研磨球体的第二相材料的磨损。然而，研磨工艺中的钨粉没有在该工艺中减少尺寸。

U.S.专利5,139,719公开一种制备烧结的碳化硅/硼化物材料的方法，其中碳化硅和含硼材料用元素碳或用在烧结时可分解得到元素碳的有机聚合物或树脂湿法研磨、干燥并且干法研磨生成均匀粉末。元素碳充当烧结助剂。

人们已经认识到药物原料受到磨料碎片的污染，而减小或保持污染水平在可接受的水平的介质选择也已报导。Liversidge等在U.S.专利5,552,160中称，对于磨料材料的选择不一定是决定性的。它们也提出用氧化镁稳定的氧化锆、硅酸锆和玻璃磨料得到具有制备药物组合物可接受的污染水平的颗粒。

Bruno等在U.S.专利申请系列号07/981,639(1992.11.25提交)中公开了用于精细研磨药物组合物的聚合磨料。

U.S.专利5,662,279描述了利用刚性研磨介质体研磨化合物浆液，以减小化合物的粒度，其中自研磨介质体中除去产物是在后续步骤中、通过经可移动过滤探针真空过滤来完成，该探针连接在浸入到该浆液内的导管上。

U.S.专利5,585,108公开了一种与药学可接受粘土组合的口服胃肠道治疗剂的颗粒制剂，该粘土包括1-2％的蒙脱石、贝得石、囊脱石、锂蒙脱石和滑石粉，其含有以氧化物和水合物形式的铝、铁、镁和硅。

U.S.专利5,470,583和5,336,507公开了在研磨处理中使用带电磷脂作为浊点改性剂和一种介质制备纳米颗粒的方法。

U.S.专利5,302,401公开了在研磨处理中利用一种介质制备含表面改性剂和吸附在其上的防冻剂的纳米颗粒的方法和组合物。

U.S.专利5,478,705公开了一种制备适用于照相、电子照相或热传递成像元件的化合物的固体颗粒的方法，该固体颗粒具有小于1微米的平均粒度，该方法包括在含聚合树脂的研磨介质体的存在下研磨该化合物。

U.S.专利5,500,331一种制备亚微颗粒的方法，其包括在具有小于约100微米的平均粒度的研磨介质存在下研磨。该研磨介质是化学上和物理上惰性的聚合树脂，其硬度和脆性足以确保在研磨过程中避免它们被切削或压碎。公开了聚苯乙烯介质的大小是5、25、50、75和450微米。

努力减少研磨介质引入到磨制颗粒中的不利污染物的水平业已被公开。U.S.专利5,679,138比较了通过陶瓷硅酸锆珠研磨介质引入的痕量金属离子污染物的水平相对高于在用聚苯乙烯珠制备喷墨油墨浓缩物时发现的水平。

U.S.专利5,718,919公开了一种用于制备药物小颗粒的微量沉淀方法，其中产物不含有由研磨介质引入的重金属污染物，这种污染物因其毒性必须在配制产物之前除去。

U.S.专利4,775,393公开了一种利用碳化硅磨料将碳化硅研磨为亚微粉末的方法，其避免引入在非碳化硅介质中发现的铁、氧化铝和硼杂质。

U.S.专利5,518,187公开了一种通过在聚合树脂磨料的存在下研磨而制备药物或诊断显影剂的颗粒的方法。

U.S.专利5,534,270公开了一种利用平均粒度小于3mm的刚性磨料制备灭菌纳米微粒结晶药物颗粒的方法。用硅酸锆珠、用氧化镁稳定的氧化锆或玻璃珠进行药物的湿法研磨以保持小于400nm的有效平均粒度。

U.S.专利5,657,931公开了一种制备基本上不溶于水的非聚合有机化合物的水分散体的方法，该方法通过形成该化合物的固体颗粒和两亲性水溶性或水分散性嵌段聚合分散剂的粗水浆，且随后研磨该浆液得到小于0.5微米的颗粒。

U.S.专利5,704,556公开一种利用直径小于100微米的锆石、玻璃和钇坚韧化的氧化锆的陶瓷珠制备胶体颗粒的介质研磨方法，其中陶瓷研磨介质珠的直径不超过原料颗粒的平均粒度的约100倍。

U.S.专利5,862,999公开了一种在平均粒度小于约100微米的刚性磨料的存在下研磨治疗或诊断剂的颗粒的方法。所制备的颗粒具有小于约500nm的平均粒度且不含有由于介质变坏引起的不可接受的污染物。

U.S.专利5,902,711公开了一种制备电照相调色颜料化合物的研磨固体颗粒的方法，该方法通过在液体有机介质连续相中在聚合研磨介质的存在下研磨。所述化合物颗粒研磨为小于100nm的平均粒度。

U.S.专利4,880,634公开了一种制备赋形剂体系的方法，该体系在含水的胶体混悬液中含有经口腔给药的包括脂质纳米微丸的药学活性物质。该方法包括形成至少一种表面活性剂、药学活性物质和至少一种脂质的混合物熔体，在高于该脂质熔点的温度下将该熔化混合物分散在水溶液中形成脂质纳米微丸，并且冷却该混悬液至低于该脂质的熔点。

U.S.专利5,922,355公开了一种通过粒度减小法制备亚微米大小的微颗粒的方法，其中该固体材料在一段时间内减小粒度同时持续处于该材料的熔点以下，或者通过沉淀同时颗粒用磷脂作为表面活性物质稳定与其他表面改性剂联合来控制粒度的生长并提高储存稳定性。

除磷脂以外一种或多种表面改性剂的使用得到的容重平均粒度值比单独使用磷脂而不使用附加表面活性物质(表面活性剂)但能量输入相同获得的小很多，同时提供在储存时抗粒度生长的组合物。磷脂和表面活性剂在减小粒度时同时存在。

U.S.专利5,091,187和5,091,188公开不溶于水的药物，其可以作为磷脂包衣的微晶的水分散体注射。晶体药物减小至50nm-10微米，该处理在磷脂的存在下或其他成膜两亲性脂质的存在下导致高剪切。

U.S.专利5,700,471公开了一种用于在水中具有低溶解度的化合物的微粉化方法，该方法通过随后短暂暴露在高于其各自熔点的温度，用湍流将其分散在含水或有机相，和此后冷却该相形成细颗粒分散体。

国际专利申请WO 99/39700描述了由药学活性成分和复合材料制备亚微纳米颗粒的方法，该复合材料由至少一种脂质物质和至少一种两亲性物质组成，该方法在高于至少一种形成复合材料的物质的熔点温度下并在一种或多种含水表面活性剂作为表面活性物质的存在下使用高压均化形成复合材料的微乳剂，随后冷却该微溶剂形成固体颗粒的分散体。

WO 97/14407公开了不溶于水的生物活性化合物的颗粒，该颗粒的平均粒度为100nm-300nm，其是通过将该化合物溶解在溶液中且随后将该溶液在适当表面改性剂的存在下喷雾至压缩气体、液体或超临界流体中来制备。

发明目的

虽然当碎片在磨制固体中有利于或没有表现出不良或有害作用时业已采用将研磨介质体碎片在研磨过程中掺混至磨制产物颗粒中，但仍然需要一种方法来有利地增强此类材料在磨制固体中的掺混。因此本发明的一个目的是提供一种使研磨介质微粒进入磨制固体的有益掺混方法，并且提供新的含有磨制固体材料的颗粒和研磨介质的微粒的组合物。

本发明的另一目的是提供一种制备药物组合物的方法，该药物组合物含有磨制药剂的颗粒和生物相容性的研磨介质微粒。

本发明的另一目的在于提供形成多种固体底物的小颗粒的组合物和方法，使研磨介质的微粒均匀分散在这些小颗粒之间。

本发明的另一目的是提供一种改进的研磨方法，其中通过在介质研磨中与研磨介质体接触有效减小固体底物的粒度成为许多小颗粒，该研磨介质体通过其碎裂提供研磨体的小微粒或碎片，这些小微粒或碎片仍然分布在其间并对使用许多固体底物的小颗粒没有不利影响。

本发明的另一目的是提供制备固体底物的小颗粒和研磨体的小微粒的协同共混合物的组合物和方法。

发明概述

我们发现一种将研磨固体底物在介质磨的研磨室中于两种或多种研磨介质体组合物的存在下减小至所需粒度的方法，其中全部研磨介质体进行固体底物的研磨或磨制，并且其中至少一种介质体组合物提供具有上述所需粒度的碎片或微粒并部分或全部与磨制固体底物颗粒保留在一起作为研磨过程中制成的协同共混物。此类微粒主要是通过研磨体与研磨室中存在的其他组分的动力学相互作用来制备的。一方面，所述的微粒主要是通过第一组合物的研磨体与研磨室中存在的其他组分，特别是与第二组合物的研磨体的动力学相互作用来制备的。在一个优选方面，所述的微粒对于含有磨制固体颗粒和研磨过程中所制成的微粒的组合物的后续使用来说是惰性或良性。在另一优选方面，所述的碎片或微粒有利于含有磨制固体颗粒和研磨过程中所制成的微粒的组合物的后续使用。在另一优选方面，所述的固体是难溶药剂，并且所述的微粒对于含药剂的磨制固体颗粒和研磨过程中所制成的微粒的制剂的后续使用来说呈惰性。在另一优选方面，所述的固体是药剂，并且所述的微粒有利于含药剂的磨制固体颗粒和研磨过程中所制成的微粒的制剂的后续使用。在一个首选方面，所述的固体是水难溶性药剂并且所述的碎研磨介质微粒是剂型的配方中或部分配方中的赋形剂材料，该剂型含有水难溶性药剂的小颗粒和研磨过程中所制成的研磨介质体的微粒。在本发明中，分布在固体底物的颗粒之间的研磨介质体的碎片不会有损于磨制固体颗粒的使用。一方面，分布在固体底物的颗粒之间的研磨介质体的碎片对于药物的小颗粒的剂型的治疗活性或治疗用途呈惰性，并且不会干扰形成该剂型的任何方面，或者当作为剂型的组成部分施用给患者时没有有害作用例如毒性作用。另一方面，分布在固体底物的颗粒之间的研磨介质体的碎片有利于药物的小颗粒的剂型的治疗活性或治疗用途，并且可以以某种方式补充或辅助或增加或协同所述小颗粒的至少一种性质。因此，所述的研磨介质体的碎片作为制剂中的赋形剂可以有助于含药物和任选地含有附加赋形剂的剂型(例如片剂或胶囊或散剂或糯米纸囊剂)的形成，可以有助于所述小颗粒再分散至液体例如水中，或再分散在是药物剂型的组成部分或与药物剂型一起给药的含水液体中，或者在分散在患者的液体例如胃肠液、尿、淋巴液、腹水、粘液等中。

更加具体地，我们已经发现一种制备协同共混物的方法，该协同共混物含有固体底物的小颗粒和所需粒度的第一材料的小微粒，该方法包括步骤：

(a)向介质磨的研磨室提供一种内容物，其含有固体底物、流体载体、许多第一材料的研磨体和许多第二材料的研磨体的预混物；

(b)操作该介质磨以研磨该固体底物并且降解至少一部分的所述第一材料的研磨体，制成在该流体载体中的分散体，含有所述第一材料的小微粒和具有等于或小于尺寸S_p的所需粒度的所述固体底物的小颗粒的协同共混物；

(c)将该分散体与残留的研磨体、研磨体碎片和尺寸大于S_p的固体底物分开；和

(d)任选地将该流体载体从所述分散体中除去，以形成含有所述颗粒和所述小微粒的干燥协同共混物；

其中，

所述第一材料的研磨体被所述第二材料的研磨体破碎并侵蚀，

所述第二材料的研磨体基本上极为耐受研磨过程中的破裂和侵蚀，并且

S_p小于所述第二材料的研磨介质体的尺寸。

在本发明的另一实施方式中，我们发现了一种制备协同共混物的方法，该协同共混物含有固体底物的小颗粒和所需粒度的第一材料的小微粒，该方法包括步骤：

(a)向介质磨的研磨室提供一种内容物，其含有固体底物、流体载体、许多具有断裂韧性K_C1的第一材料的研磨体、和许多具有断裂韧性K_C2的第二材料的研磨体的预混物；

(b)操作该介质磨以研磨该固体底物并降解至少一部分的所述第一材料的研磨体，制成在流体载体中的分散体，其含有所述第一材料的小微粒和具有等于或小于尺寸S_p的所需粒度的所述固体底物的小颗粒的协同共混物；

(c)将该分散体与残留的研磨体、研磨体碎片和尺寸大于S_p的固体底物分开；和

(d)任选地将该流体载体从所述分散体中除去，以形成不含有流体并含有所述颗粒和所述小微粒的协同共混物；

其中K_C2大于K_C1。

在本发明的另一实施方式中，所述的研磨介质体可以包含具有断裂韧性K_C1的第一材料的介质体和具有断裂韧性K_C2的第二材料的研磨介质体的混合物，其中K_C1小于K_C2并且所述第一材料的介质体的尺寸大于所述第二材料的介质体的尺寸。

在本发明的另一实施方式中，所述研磨介质体可以包含具有断裂韧性K_C1的第一材料的研磨介质体和具有断裂韧性K_C2的第二材料的研磨介质体的混合物，其中K_C2大于K_C1并且所述第一材料的介质的尺寸小于所述第二材料的研磨介质体的尺寸。

在本发明的另一实施方式中，所述的研磨介质体可以含有具有断裂韧性K_C1的第一材料的介质和具有断裂韧性K_C2的第二材料的介质的混合物，其中K_C2大于K_C1并且所述第一材料的介质的尺寸与所述第二材料的介质的尺寸相同。

在本发明的另一实施方式中，所述研磨介质体可以含有具有脆性指数B_1L的第一材料的介质和具有脆性指数B_2L的第二材料的混合物，其中B_1L小于B_2L，并且B_1L和B_2L小于约5.5。

在本发明的另一实施方式中，所述研磨介质体可以包含具有脆性指数B_1H的第一材料的介质和具有脆性指数B_2H的第二材料的混合物，其中B_1H大于B_2H，并且B_1H和B_2H两者大于约5.5。

在本发明的另一实施方式中，所述研磨介质体可以包含具有硬度H₁的第一材料的介质和具有硬度H₂的第二材料的混合物，其中H₁小于H₂。

在本发明的优选实施方式中，研磨是通过将含固体底物与分散在流体载体中的许多第一材料的研磨体和许多第二材料的研磨体的预混物在介质磨的研磨室中高速混合来进行。

在一个优选实施方式中，所述第一材料的研磨体小于所述第二材料的研磨体并等于或小于在研磨过程中制成的固体的所需小颗粒的尺寸；所述第二材料的研磨体大于所述第一材料的研磨体并且大于在研磨过程中制成的固体的所需小颗粒的尺寸；并且所述第二材料的研磨体更硬，具有更高的断裂韧性，并且比所述第一材料的研磨体不易碎。

在另一优选实施方式中，所述第一材料的研磨体开始时大于所述第二材料的研磨体。所述第一材料的研磨体在研磨过程碎裂，并且在碎裂中形成的所述第一材料的研磨介质体的碎片或碎块的尺寸等于或小于研磨过程中制成的固体的所需小颗粒的尺寸。所述第二材料的研磨体小于所述第一材料的研磨体但大于研磨过程中制成的固体的所需小颗粒的尺寸。可以从产物颗粒和协同介质微粒通过大小依赖性方法(例如过滤)分离出残留的第二研磨材料和任何较大尺寸的所述第一材料的介质。所述第二材料的研磨体在这个优选方面中硬，尤其是不侵蚀，并且具有更高的断裂韧性和比所述第一材料的研磨体不易碎。

该方法适用于多种不同的固体底物，和多种不同的粒度范围宽、硬度范围宽和断裂韧性范围宽的下述市售研磨介质体。在一个优选实施方式中，该方法适用于难溶固体药剂的颗粒的制备和与固体底物颗粒的使用相容的研磨材料的微粒。在一个优选的实施例中，研磨介质体的微粒可以掺混在水难溶性药物的颗粒(例如纳米颗粒和微颗粒)的制剂或剂型中，其中研磨介质体的微粒和水难溶性药物的颗粒均是在研磨过程中生成。

本发明的一个优越特征是提供一种研磨方法，该方法能够在连续或间歇式研磨过程中使用超细研磨介质，例如粒度小于350微米的研磨介质。

本发明的一个特别优选特征在于提供一种制备药剂，特别是水难溶或水不溶性的治疗和诊断剂的极细颗粒的方法。

本发明的另一优越特征在于提供一种研磨方法，其能够在研磨过程中使用超细磨料，例如粒度小于350微米的磨料。

其他优越特征在参考优选实施方式的下列描述后变得显而易见。

发明详述

按照本发明，公开了一种制备协同共混物的方法，该协同共混物含有固体底物的小颗粒和所需尺寸的第一材料的小微粒，该方法包括步骤：

(a)向介质磨的研磨室中提供一内含物，该内含物包括固体底物、流体载体、许多第一材料的研磨体和许多第二材料的研磨体的预混物；

(b)操作该介质磨以研磨该固体底物并降解至少一部分的所述第一材料的研磨体，制成在所述流体载体中的分散体，其含有所述第一材料的小微粒和具有尺寸等于或小于S_p的所需尺寸的所述固体底物的小颗粒的协同共混物；

(c)将该分散体从残留的研磨体、研磨体碎块和尺寸大于S_p的固体底物分开；和

(d)任选地将该流体载体从所述分散体中除去，以形成含有所述颗粒和所述小微粒的干燥协同共混物；

其中，所述第一材料的研磨体被第二材料的研磨体破碎和侵蚀，所述第二材料的研磨体基本上完全耐受研磨过程中的破碎和侵蚀，并且

S_p小于所述第二材料的研磨介质体的尺寸。

在本发明的另一实施方式中，我们已经发现一种制备含有固体底物的小颗粒和所需尺寸的第一材料的小微粒的协同共混物的方法，该方法包括步骤：

(a)向介质磨的研磨室中提供一内含物，该内含物包含固体底物、流体载体、许多具有断裂韧性K_C1的第一材料的研磨体、和许多具有断裂韧性K_C2的第二材料的研磨体的预混物；

(b)操作该介质磨以研磨该固体底物并降解至少一部分的所述第一材料的研磨体，制成在所述流体载体中的分散体，含有所述第一材料的小微粒和具有尺寸等于或小于S_p的所需尺寸的所述固体底物的小颗粒的协同共混物；

(c)将该分散体与任何残留的研磨体、研磨体碎块、和尺寸大于S_p的固体底物分开；和

(d)任选地将该流体载体从所述分散体中除去，以形成不含有流体并含有所述颗粒和所述小微粒的协同共混物；

其中，K_C2大于K_C1。

在本发明的另一实施方式中，所述的研磨介质体可以包含具有断裂韧性K_C1的第一材料的介质和具有断裂韧性K_C2的第二材料的研磨介质体的混合物，其中K_C1小于K_C2并且所述第一材料的介质的尺寸大于所述第二材料的介质的尺寸。

在本发明的另一实施方式中，所述研磨介质体可以含有具有断裂韧性K_C1的第一材料的研磨介质体和具有断裂韧性K_C2的第二材料的研磨介质体的混合物，其中K_C2大于K_C1且所述第一材料的介质的尺寸小于所述第二材料的研磨介质体的尺寸。

在本发明的另一实施方式中，所述的研磨介质体可以包含具有断裂韧性K_C1的第一材料的介质和具有断裂韧性K_C2的第二材料的介质的混合物，其中K_C2大于K_C1且所述第一材料的介质的尺寸与所述第二材料的介质的尺寸相同。

在本发明的另一实施方式中，所述研磨介质体可以包含具有脆性指数B_1L的第一材料的介质和具有脆性指数B_2L的第二材料的混合物，其中B_1L小于B_2L，并且B_1L和B_2L均小于约5.5。

在本发明的另一实施方式中，所述的研磨介质体可以包含具有脆性指数B_1H的第一材料的介质和具有脆性指数B_2H的第二材料的混合物，其中B_1H大于B_2H，且B_1H和B_2H均大于约5.5。

在本发明的另一实施方式中，所述的研磨介质体可以包含硬度为H₁的第一材料的介质和硬度为H₂的第二材料的混合物，其中H₁小于H₂。

本发明中使用的协同共混物表示一种含有第一组分和第二组分的组合物，所述的第一组分(例如，固体底物的颗粒)具有与其相关的化学或物理性质(例如颗粒可分散性)、用途(例如治疗剂)或功能(例如治疗效果)，并且第二组分(例如研磨介质体的微粒)具有与第一组分不同的化学或物理性质、用途或功能，其中与第一组分的所述性质、用途或功能的水平或量相比该共混物组合物作为第一和第二组分的混合物以等同或提高的方式具有与其相关的第一组分的性质、用途或功能，或者该组合物具有与其相关新的性能、用途或功能，它们在第二组分不存在时与第一组分无关或者在第一组分不存在下与第二组分无关。

在研磨或介质研磨过程中，研磨助剂或研磨介质(在此也称作研磨介质体或介质体)与待磨制固体混合并施加机械能。研磨介质体与被磨制的固体材料(有时称作磨制固体底物)的反复碰撞导致底物的反复破裂、削碎或断开(即碎裂)，使底物颗粒粒度在研磨之前降低至小于该固体底物尺寸的所需尺寸。当用介质研磨法使固体底物的粒度减小至所需尺寸时，该方法常常是在介质磨的研磨室中进行。向研磨室中加入内含物，该内含物包含磨制或研磨介质，待磨制的固体材料(或固体底物)和液态或气态流体载体的预混物，所述的介质和底物可以悬浮在该流体载体中。任选地，一种或多种附加组分例如聚合物、表面活性剂、粘度改进剂、缓冲剂、pH调控剂、螯合剂、填充剂、赋形剂、离子强度调节剂、着色剂等可以加入到该研磨室中。

介质磨例如搅拌器球磨、磨碎机或搅拌磨，具有多种优越性，包括高能效、高固体操作性、产物的窄粒度分布，和在流体载体中生成均匀浆液的能力。在使用搅拌器球磨中主要的变量是搅拌器速度、混悬液流速、保留时间、浆液粘度、进料的固体尺寸、研磨介质尺寸和被磨制固体底物的所需产物尺寸。搅拌器磨在有效操作中可以研磨颗粒至平均粒度为该研磨介质体大小的约1/1000。虽然被磨制的固体底物颗粒的所需尺寸S_p(有时称作所需的粒度分布或粒度范围)取决于预期用途，但S_p优选小于1mm，和更优选小于100微米。在一些实施方式中，S_p小于10微米，并且更优选小于2微米，例如对于水难溶或不溶性药物的颗粒，其中优选其尺寸小于1或2微米或甚至小于0.5微米。一方面，为了获得0.05微米-0.5微米级的平均粒度，可以使用粒度小于0.45或0.5mm的研磨介质。直径约0.2mm和约0.6mm的研磨介质体可以商购，例如商购自Tosoh Ceramics，Bound Brook，N.J。为了使研磨最佳化，希望使用为颗粒所需粒度或所需粒度分布S_p的约1000倍的研磨介质体。这使研磨所需要的时间最短。

一方面，磨制底物的所需大小或所需粒度范围可以是约0.05微米-约1mm，优选约0.1微米-约0.5mm，更优选约100纳米至约100微米，有时是约200纳米-约50微米，或约400纳米-约10微米，或约500纳米-约7微米。

如果在本发明的研磨过程中制成的固体颗粒的所需粒度非常小，则常常需要向介质室中提供一种或多种表面活性物质。一种或多种表面活性物质可以单独加入，以固体或液体、混合物、溶液、混悬液、在流体载体或在流体载体的一种组分中的分散体或与作为预混物组成部分的待磨制固体底物的混合物形式。一种或多种表面活性物质可以在研磨过程开始时或在研磨过程期间分批加入，并且混合可以在研磨室中进行。或者，一种或多种表面活性物质可以在研磨过程中连续加入，例如，以流体载体中的溶液或分散体的形式。或者，一种或多种表面活性物质可以在研磨过程期间的不同时刻加入，例如，在研磨之前加至预混物，在研磨开始时、在研磨过程期间和/或接近或在研磨过程结束时加至预混物。可以在不同时刻加入不同的表面活性物质，或可以在不同时刻加入不同表面活性物质的混合物。在加入过程中此类混合物的组成可以相同或可以不同，例如从约1秒至约10小时或最长至约100小时。例如，在两种表面活性物质的体系中，在加料过程中一种组成物质的摩尔份数可以在0-1内变化，同时另一组成物质可以在1-0内变化。表面活性剂的加入可以采用浓度的分步和连续变化以及随机或部分变化，例如加入恒定量的一种或第一表面活性物质和可变量的另一种或第二表面活性物质。

在研磨过程中，用搅拌器或搅动机搅拌或搅动研磨室的内含物，这将能量传递至研磨介质。加速的介质以可以破裂、削碎和打碎固体底物材料的高能碰撞在介质室中与固体底物并与其他固体冲撞。加速的介质还可以与底物碰撞并可以将介质颗粒之间以及介质颗粒与研磨室的其他元件之间的底物压缩。这些二-、三-和多体碰撞导致底物粒度减小并且最终使固体底物的尺寸减小至等于或小于所需粒度S_p。加速的介质也可以彼此并与研磨容器的元件碰撞或者进行类似的动力学相互作用。取决于涉及的硬度、脆性指数和断裂韧性和动能，这种碰撞可以使各个介质体破裂、削碎、打碎或破碎(即碎裂)成为两个或多个碎块或碎片。具有低断裂韧性值的研磨介质体比具有高断裂韧性值的介质更加容易碎裂。介质应当比被磨制的底物坚韧，以便在研磨过程中制备底物的小颗粒。

研磨介质体的碎片或碎块可能较大，即大小基本上与由其产生的先前研磨体的相同，或碎片可能是小碎片，例如碎屑或分子簇，并且可以是基本上等于或小于研磨过程中制成的固体底物颗粒的所需粒度S_p。研磨体的大碎片和未粉碎的研磨体可以在研磨过程中继续破裂或削碎，生成研磨体的小微粒。在小尺寸研磨介质体的存在下，同一组成的大尺寸研磨介质体可以在研磨介质处理中削碎或破碎，得到介质的其他小微粒。如果该小微粒太小以至于无法通过尺寸依赖性分离法如过滤来除去，该方法可以从研磨过程中制成的所需大小的底物小颗粒除去较大的研磨体和较大的研磨体的碎片(即大于S_p)，则可以保留该微粒并且与所述的小颗粒掺混成为混合物。本发明的第一材料的研磨介质体的微粒是在研磨过程中由所述的第一材料的研磨介质体制成。在本发明中，大小等于或小于被磨制固体的颗粒所需尺寸的第一材料的研磨介质体微粒与在研磨过程中形成的所述固体颗粒一起形成协同共混物。在本发明中，可以选择本发明的第一材料的研磨介质体的组成来使得自该介质的所述微粒与被磨制为所需粒度S_p的固体颗粒的性质、用途或功能协同。

按照本发明制备的协同共混物的一个实例包括所需粒度的固体药剂的小颗粒和赋形剂材料的小微粒的共混物，该微粒是由第一研磨介质材料通过与第二研磨材料相互作用形成。所述的固体药剂可以是固体水难溶性药物，例如非诺贝特。研磨过程中制成的药物的颗粒的所需粒度可以是约0.05微米-约10微米，优选0.1微米-约5微米，更优选约0.1微米-约2微米，和更优选约0.1微米-约1微米的粒度分布或粒度范围，并且更加希望的粒度是约0.5微米-约1微米。赋形剂材料的微粒的粒度或粒度范围小于或等于研磨过程中制成的颗粒的所需粒度。在较硬和较坚韧的第二研磨材料的存在下可以作为赋形剂的微粒来源的适当第一研磨材料的实例是胶体二氧化硅。所述的微粒得自多种胶体二氧化硅研磨体，例如在此所述的那些。所述的微粒是在制备固体药物(例如，非诺贝特或伊曲康唑或咪康唑)的颗粒的研磨过程中于许多第二材料的研磨体的存在下制成，所述第二材料是更硬的材料，例如氧化锆。该第二研磨材料，在本实例中是氧化锆，可以选择为大于(例如，约2-约1000倍大)所述颗粒和研磨过程中所制成的颗粒和微粒的粒度。该研磨过程可以包括使用流体或流体载体。药用的优选实施方式的一个方面中，所述的流体载体可以选自水、盐的水溶液、碳水化合物的水溶液，及其混合物。所述的流体(例如，水)可以从颗粒和微粒的混悬液中在干燥过程(例如，冷冻干燥，喷雾干燥，流化床干燥，蒸发，蒸馏，升华等)中除去。较大粒度的第二研磨材料可以从所需粒度的颗粒和微粒与粒度大于颗粒所需粒度的任何残留二氧化硅材料和任何残留固体材料一起除去，例如在除去流体之前通过过滤方法除去。该第一研磨材料二氧化硅，和该第二研磨材料氧化锆，在本发明的方法中使预混物中的固体磨碎。研磨过程中所制成的颗粒和微粒的共混物是协同的，因为二氧化硅微粒在含有固体药物颗粒的剂型的配制中是有效的赋形剂。典型的剂型包括片剂、胶囊、霜剂、散剂、软膏、栓剂等，其含有固体水难溶性药物的颗粒和二氧化硅研磨介质的微粒。与不存在所述微粒的相似剂型相比，该协同共混物可以提供更加稳定的剂型，例如对于储存期(其可以是约10分钟-约2年，常常是约10分钟-约1个月，或约10分钟-约7天，或约10分钟-约48小时)中固体颗粒的附聚作用而言。

适用于本发明的磨制或研磨介质可以选自不同的已知和市售材料。所述的介质可以由所属领域熟知的许多材料构成，这些材料包括具有一定范围的断裂韧性的致密和坚硬的材料，例如沙子、钢、碳化硅、陶瓷、氧化硅、氮化硅、硅酸锆、锆和钇的氧化物、玻璃、氧化铝、α-氧化铝、氧化铝、钛、某些聚合树脂例如交联聚苯乙烯和甲基丙烯酸甲酯，以及生物可降解聚合物。覆盖有机聚合物例如交联有机聚合物(如交联聚苯乙烯)的无机介质的复合物也适用。在一个实施方式中，所述的介质可以优选基本上是球形，例如珠。附加介质材料的实例如下表1、2、3和4所列。

介质的几何形状可以根据用途而改变。介质几何形状或形状的实例包括球形或圆柱形珠、棒、四面体、立方体、超环状体(torroids)和椭圆体。

研磨介质体可以是多种粒度和粒度分布，其包括大研磨介质颗粒和较小的研磨介质颗粒。研磨介质体的粒度分布可以窄(例如，所有介质的粒度范围大致在平均粒度m+/-1％的平均粒度或+/-5％的平均粒度或+/-10％的平均粒度或+/-15％的平均粒度或+/-20％的平均粒度范围内)，在这种情况中所述的介质的大小基本上均匀或接近均匀。或者，可以使用介质的不止一个的窄粒度分布。如果使用两种非常不同的介质大小，其中基本上所有的介质可以划分为一种或另一种粒度，则研磨介质体的该粒度分布可以描述为双峰。可以使用多峰粒度分布，例如三个或更多个不同和独立的粒度范围，其中基本上所有的介质可以划分为三或更多个独立粒度。在双峰分布中，存在两个研磨介质体粒度范围，其平均值为m₁和m₂，并且粒度范围大约在(m₁+/-x1)和(m₂+/-x₂)的平均值，其中处于范围(m₁+/-x1)内的全部介质体多于(m₂+/-x₂)，其中x₁和x₂是平均粒度的百分比，例如如上所述。在三峰分布中，存在三个研磨介质体粒度范围，平均值为m₁和m₂和m3，并且粒度范围大约在(m₁+/-x₁)和(m₂+/-x₂)和(m₃+/-x₃)的平均值，其中处于范围(m₁+/-x₁)内的所有介质体大于(m₂+/-x₂)，并且处于粒度范围(m₂+/-x₂)中的全部介质体大于(m₃+/-x₃)，其中x₁和x₂和x₃是平均粒度值的百分比，例如如上所述。取决于用途，平均粒度可以在10cm-1cm，10cm-5mm，5mm-1mm，1mm-0.5mm，0.5mm-约0.1mm，和0.1mm-约0.01mm的范围内。

有效的研磨介质体包括多种形式的二氧化硅，例如玻璃珠和胶体二氧化硅。可以获得多种粒度范围的胶体二氧化硅，譬如，平均粒度为5nm且在15％固体下并含0.75％Na₂O的碱性胶体二氧化硅，商购自Augusta，GA的Eka Nobel，Inc.，商品名为″NYACOL 215″。平均粒度为5nm且在15％固体下并含0.75％Na₂O的碱性胶体二氧化硅，商购自Naperville，Ill的Nalco Products，Inc.，商品名为″NALCO1115″。平均粒度为5nm且在15％固体下并含NH₃的碱性胶体二氧化硅，商购自Nalco Products，Inc.，商品名为″NALCO 2326″。平均粒度为8nm且在30％固体下并含0.65％Na₂O的碱性胶体二氧化硅，商购自Nalco Products，Inc.，商品名为″NALCO 1130″。平均粒度为20nm且在34％(重量)固体下的酸性胶体二氧化硅，商购自Nalco Products，Inc.，商品名为″NALCOAG 1034A″。平均粒度为20nm含20％SiO₂和4％Al₂O₃的酸性氧化铝涂覆的胶体二氧化硅，商购自Nalco Products，Inc.，商品名为″NALCOAG 1SJ613″。平均粒度为50nm且在50％(重量)固体的胶体二氧化硅，商购自Nyacol Products，Inc.，商品名为″NYACOL 5050″。平均粒度为99nm在50％(重量)固体的胶体二氧化硅，商购自Nyacol Products，Inc.商品名为″NYACOL 9950″。

胶体二氧化硅可以作为本发明的第一材料的研磨介质与第二材料的研磨介质一起使用，第二材料相对于第一材料具有较高的断裂韧性，例如本文表1、2、3和4所述，或者对破碎和侵蚀具有更高的抗性或更硬。一方面，可以使用一种粒度分布的二氧化硅作为本发明研磨过程中的组分，其中二氧化硅的小微粒协同掺混在底物(例如水难溶性药物)小颗粒的混悬液内，所述的二氧化硅的微粒作为药学可接受赋形剂有效掺混在水难溶性药物颗粒的组合物或制剂中，例如除去流体载体液之后用于药物颗粒的片剂、胶囊或粉剂的赋形剂。片状药物颗粒或配制前的药物颗粒和二氧化硅微粒的混合物可以任选地含有其它药学可接受的赋形剂并且任选地含有附加的二氧化硅或赋形剂，例如一种或多种糖、表面活性剂、释放剂、粘合剂等。药物颗粒和赋形剂的混合物可以以剂型(例如片剂或胶囊)在药学有效剂量水平或指示的药物用量下施用给患者用于疾病的治疗或医治或者诊断显影法。当研磨介质的碎片是水难溶药物的制剂中的赋形剂，并且该制剂分散在一定体积的液体中并由于该赋形剂的存在没有附聚作用时，该赋形剂的碎片可以有效提高颗粒中药物的生物利用度。

另一方面，第一材料的研磨介质体和第二材料的研磨介质体可以含有基本上相同的组成例如二氧化硅，但区别在于断裂韧性，譬如由于在多孔性(多孔介质体不如同一组成的非多孔介质体坚韧)、或粒度、或已经在介质体的制造过程中加入的掺杂剂，或水合的程度，或介质体的交联中存在差异。

研磨介质体中的掺杂剂可以大体上均匀分布在研磨介质体中或者可以以浓缩分子簇的形式定域在研磨体中的一个或多个区域内。掺杂剂可以是该研磨介质体组合物的约0.5％-约50％。掺杂剂可以通过夹带作用无需均匀或非均匀溶解在介质研磨体中而包埋成为极细微粒包含在研磨介质体中。含在介质组合物中的掺杂剂(例如二氧化硅介质中体中的氧化铝)可以作为介质体碎片或微粒任选地协同掺混在最终的组合物中，该组合物为除二氧化硅研磨介质体微粒以外的与固体底物颗粒的混合物。

另一方面，可以使用三种研磨介质体。第一材料的研磨介质体，例如二氧化硅，和第二材料的研磨介质体，例如氧化铝搀杂的二氧化硅具有的断裂韧性值可以均小于第三材料例如氧化锆的研磨介质体的断裂韧性值。在这个方面，当第三材料的研磨介质体更硬并具有比含有组合物的混合物的第一和第二材料更高的断裂韧性值时，第三材料的本体可以削碎或分散或弄碎所述第一材料和第二材料的研磨介质体，以形成微粒。所以该微粒可以含有研磨介质体的碎片的混合物，并且当该混合物按照本发明制备时，这样的混合物与底物的颗粒协同作用，譬如当微粒的混合物含有药物制剂中的赋形剂时，其中磨制颗粒含有药物(例如水不溶药物)。二氧化硅研磨介质体的碎片和氧化铝搀杂的二氧化硅研磨介质体的碎片可以是固体药物(例如非诺贝特)的颗粒制剂中的药学可接受赋形剂。

二氧化硅也可以是玻璃珠的形式。例如，U.S.专利5,674,616公开了适合用作在道路标志中的反光元件和作为喷丸加工金属清洁过程中的介质具有改进的断裂韧性的玻璃珠。光滑且非多孔的玻璃珠比无定形二氧化硅或胶体二氧化硅更加耐破碎。

除了上述研磨介质以外，硅酸锆研磨介质体、铬钢研磨介质体、碳钢研磨介质体、氧化锆研磨介质体和玻璃珠研磨介质体商购自FoxIndustries，Fairfield，NJ，USA。金刚石粉介质购自WarrenDiamond Powder Company，Olyphant，PA，USA。具有8.5MPa(m)^1/2的断裂韧性的氧化钇稳定的四方形氧化锆多晶研磨介质体购自NortonAdvanced Ceramics，Colorado Springs，CO，USA。高密度研磨介质体比含洞和孔的研磨介质体更加耐磨和耐碰撞。高密度硅酸锆研磨介质珠，例如购自Fox Industries Inc.，Fairfield NJ，USA的那些，可以具有约4.55g/cm³的密度并且抗碎强度在2mm珠粒上为85kg，同时96％的球度大于0.8。此类珠粒的粒度范围一般是0.60-2.8mm。这些可以制备是这些粒度的约1/1000的所需粒度的颗粒。所述的珠粒一般含有约64％ZrO₂，约33％SiO₂，约2％MgO₂，和约1％Al₂O₃。其他珠粒(例如由熔融液滴制成的)可以不全是固体并且可以含有气穴使其更加易脆并更加容易在冲撞时打破或破碎。在快速固化过程中，由氧化锆和无定形二氧化硅组成的硬显微结构可以制备较低密度的珠粒，其具有较低耐磨性且在碰撞时更容易破裂。研磨介质体的其他组合物可以具有相似或类似物理结构，即它们可以含有孔和空隙和气穴。可以获得耐磨性值、脆性、断裂韧性、硬度和脆性指数值的范围。

在一个实施方式中，球形和非球形形式的研磨介质体预期可以用于本发明的实践中。非球形状包括圆柱形和超环形以及椭圆体形、立方体和不规则形状。不同形状的磨料的组合被认为是有利的。例如，第一材料的磨料可以包含超环状磨料和/或球形珠和/或圆柱体，并且与可以是球形、圆柱形或超环形或这些形状的联合形式的第二材料的研磨介质体合用。优选地，所述第二材料的研磨介质体是球形。

取决于介质的相对硬度和韧性以及待研磨底物的相对硬度和韧性，所述第一材料的介质的表面和所述第二材料的介质的表面可以均是光滑的，或者它们可以均是粗糙的或有隆起的，或者一种可以是光滑的而另一种可以是粗糙或有隆起的。当固体比所述第一材料的研磨介质体更加不坚韧且更脆时，所述的研磨介质体可以是粗糙或有隆起的或可以是光滑的，且所述第二材料的研磨介质体可以是粗糙或有隆起或光滑或非多孔。对于第二研磨介质材料来说，优选相对较光滑、相对较硬和相对较坚韧的研磨介质体。

对于第一材料的研磨介质体和第二材料的研磨介质体的混合物，其中所述的第一材料和所述的第二材料是基本上相同的组合物(例如二氧化硅研磨介质的两种类型，例如，无定形二氧化硅和硬化二氧化硅或两种大小的无定形二氧化硅材料)，低坚韧的介质将被高坚韧的介质弄破。光滑的介质可以比相同化学组成的粗糙介质更加坚韧和更不容易破碎。第一材料的研磨体可以是粗糙或多孔的，而且当所述材料在化学上相似或相同并且所述第二材料的研磨体光滑且非多孔时，可以不如第二材料的研磨体坚韧。

研磨介质体可以是天然或合成的，并且一方面可以选自含有至少一种金属元素的无机盐和/或氧化物。无机研磨介质材料的实例包括碱土金属碳酸盐，例如碳酸钙；大理石；碳酸镁；碳酸锌；白云石；石灰；氧化镁；硫酸钡，硫酸钙；氢氧化铝，二氧化硅，陶土，和其他含硅-铝材料例如高岭土、滑石和云母；金属氧化物，例如氧化锌、氧化铁、氧化钛；玻璃纤维和玻璃微球；和硅灰石。天然或合成来源的有机材料的实例包括着色剂、淀粉、纤维素纤维和颗粒，以及碳纤维。

含有聚合树脂的磨料体适合在本发明中用于第一类材料和第二类材料的介质。优选地，对于第二材料的介质体此类树脂可以是化学上和物理上惰性的，基本上不含有金属、溶剂和单体，并且具有确保它们在研磨过程中不被削碎或压碎的足够硬度和断裂韧性。

适当的聚合树脂包括：交联聚苯乙烯，例如聚苯乙烯与二乙烯基苯和/或三乙烯基苯交联，苯乙烯共聚物，聚丙烯酸酯类(例如聚甲基丙烯酸甲酯)，聚碳酸酯，聚缩醛，例如Delrin^TM，氯乙烯聚合物和共聚物，聚氨酯，聚酰胺，聚(四氟乙烯)，例如Teflon^TM，和其他氟聚合物，高密度聚乙烯，聚丙烯，纤维素醚和酯例如醋酸纤维素，聚羟基甲基丙烯酸酯，聚丙烯酸羟乙酯，含硅氧烷的聚合物例如聚硅氧烷等。

另一方面，所述的磨料体可以包含离子交换树脂。适当的离子交换树脂包括：含有与树脂结合、尤其是在树脂的表面上结合的阳离子或阴离子基团的交联聚合树脂。优选用于本发明的离子交换树脂基本上不被流体载体或预混物中的其他组分溶胀，以便它们保持硬和坚韧并且能够在研磨过程中破碎固体底物。适当的离子交换树脂包括聚苯乙烯，其与约3-约20％(重量)的交联剂(例如二乙烯基苯、三乙烯基苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯等)彻底交联并表面改性(例如通过氯甲基化)且随后用胺(例如三甲胺、叔胺)季铵化，以生成能够在研磨过程中结合阴离子并能够弄破固体底物的季铵表面改性的、非溶胀、坚韧的硬离子交换树脂，或者例如通过用氯磺酸磺化、随后用碱(如氢氧化钠)处理形成能够在研磨过程中结合阳离子并能够弄破固体底物的磺酸表面改性的、非溶胀、坚韧的硬离子交换树脂。此类离子交换树脂作为研磨介质体可以同时研磨固体底物和交换离子，它们可能在协同共混物的后续使用中存在或碰到，或者它们可以例如在研磨过程中通过碎裂和从其他研磨介质体浸提而产生，或者它们可能随后在得自或含有磨制底物颗粒和离子交换树脂研磨介质微粒的混合物的制剂和产物中碰到。例如，所述的底物可以含有水不溶性药物，并且所述第一材料的研磨介质体可以是带正电的离子交换树脂。在药物的小颗粒和离子交换树脂的微粒的协同共混物的口服剂型中，所述的离子交换树脂可以吸附在胃肠道系统中碰到的阴离子组分，例如可以干扰或可以加速药物的生物利用度的阴离子胆汁酸盐。带正电的离子交换树脂也能够在接近树脂处造成阴离子的局部高浓度，并且这种阴离子的高浓度可以用于含酰胺、酯等的前药的水解裂解。带正电的离子交换研磨介质微粒也可以结合带负电的药物或由前药生成的带负电药物并且改变生物利用度，例如通过延长或延迟剂型中药物的释放，调节药丸作用或延迟或控制药物向用该药物治疗或诊断的患者机体内的释放。

一方面，离子交换研磨介质体的微粒可以具有比第二材料的研磨介质体(例如含钇的硅酸锆陶瓷珠材料)更低的断裂韧性并且更容易侵蚀或弄破，并且韧性低于陶瓷可以至少部分弄破，与在本发明的研磨过程中形成的固体底物的颗粒一起形成协同共混物的微粒。通过过滤或分离法可以从在研磨过程中生成的颗粒和微粒的分散体中除去粒度大于磨制固体颗粒的所需粒度的离子交换研磨介质体。

另一方面，作为本发明中的第二研磨材料，离子交换介质可以具有比第一研磨介质材料(例如胶体二氧化硅或碳酸钙)更大的断裂韧性并且碎性小和不易磨蚀。较硬和更坚韧的离子交换介质可以弄破低韧性和较易侵蚀的研磨介质材料并通过离子交换除去不希望的金属离子，例如重金属离子，例如研磨过程中存在或生成的铅或钇。较大的研磨介质体随后可以通过粒析法(例如过滤或筛分)或其他分离方法从协同共混物的分散体除去。

离子交换树脂研磨介质体在本发明方法中的另一有效特征是其在研磨过程中充当酸或碱的能力。因此，它们能够引发或催化酸或碱敏感反应，例如缩合反应、聚合反应、消除反应、沉淀反应、水解反应、酯化反应等。离子交换树脂研磨介质体在这个实施方式中可以包含第一材料的研磨介质体或第二材料的研磨介质体或两者的混合物。

另一方面，磨料或研磨介质体包含的聚合材料，尤其是本发明的第一材料的磨料，可以是生物可降解的。所述的研磨介质体可以包含一种生物可降解聚合物或两种或多种生物可降解聚合物的混合物复合物。示例性的生物可降解聚合物包括聚(丙交酯)，丙交酯和乙交酯的聚(乙交酯)共聚物，聚酐，聚(甲基丙烯酸羟乙酯)，聚(亚氨碳酸酯)，聚(N-酰基羟基脯氨酸)酯，聚(N-棕榈酰羟基脯氨酸)酯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚(原酸酯)，聚(己内酯)，和聚(磷腈)。当第一材料的研磨介质体含有生物可降解聚合材料时，本发明的研磨过程中所制成的研磨介质体的微粒是生物可降解的，作为协同共混物的组分。

生物可降解聚合物的研磨介质体的微粒有利地可以体内代谢为从哺乳动物体内排出的生物可接受产物。一方面，在固体底物例如药物、药物制剂中的组分例如赋形剂、食品添加剂、食品中的组分例如着色剂、维生素、矿物添加剂和化妆品组分的研磨中优选生物可降解研磨介质体，所述化妆品组分包括用于唇部、眼和皮肤的化妆品中使用的那些，包括防晒剂和化妆品和美肤颜料。

另一方面，构成所述磨料的材料，并且尤其是本发明的第一材料的磨料，可以是生物相容性的。当第一材料的研磨介质体包含生物相容性聚合材料，例如一种生物相容性聚合材料或两种或多种生物相容性材料的复合材料时，本发明的研磨过程中所制成的研磨介质体的微粒是生物相容性的，作为协同共混物的组分。示例性生物相容性材料包括生物可降解聚合物以及药学可接受赋形剂材料，例如二氧化钛、氧化镁、紫胶、二氧化硅、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、糖球、交联糖球，和某些蜡，它们可以例如与药剂(例如药物和诊断显影剂)形成生理耐受的组合物和制剂。所有或部分的一种或一种以上可接受赋形剂材料含有的磨料的降解可以向例如药物、食品或化妆品的制剂中提供上述赋形剂材料的来源。药物的制剂可以通过药学可接受方式给药，例如通过口服、注射、透粘膜、透皮和其他方式。所以，通过降解介质增加制剂是有效和可接受的将赋形剂引入到药物制剂中的方式。这些和其他可接受赋形剂材料的特性列在″The Handbook ofPharmaceutical Excipients，″第2版，Wade & Weller编辑，ThePharmaceutical Press，London，1994，其在此引入作为参考。

聚合研磨介质树脂可以具有0.8-约3g/cm³的密度。优选较高密度的树脂，因为它们可以提供更加有效的粒度降低。聚合树脂的使用也可以产生改进的pH调控，例如当它们可以作为具有宽pKa范围的缓冲物质或作为H⁺或OH^-离子源起作用时。更硬和更坚韧研磨介质体可以用来降解较低韧性、更易碎和较易弄破的聚合研磨介质体，形成聚合研磨介质的微粒。当聚合研磨介质体是生物相容性或生物可降解的时，所述的聚合研磨介质体的微粒也可以是生物相容性或生物可降解的。

以适当粒度制备的多种无机磨料适用于本发明。此类介质包括氧化锆，例如用氧化镁稳定的95％ZrO，硅酸锆，玻璃，不锈钢，二氧化钛，氧化铝，和用钇稳定的95％ZrO。其他介质材料可以参见表1、2、3和4。

虽然研磨介质体的粒度可以高达磨制底物的颗粒的所需粒度的约1000倍，但一方面本发明的第一材料的研磨介质体的粒度可以高达约2000微米。然而，特别有利的是本发明能够使用粒度小于约350微米的磨料。更优选的是，所述的介质小于约100微米，并且首选小于约75微米。这在药物、照相材料、半导体材料和前体，和其他希望粒度非常小的物质的研磨中是尤为准确的。

在一个实施方式中，本发明的第二材料的研磨介体可以包含基本上由聚合树脂组成的颗粒，优选其形状基本为球形。或者，本发明的第二材料的研磨介质体可以包含颗粒，该颗粒含有一个核芯，该核芯在其表面粘附有聚合树脂的包衣。

一种制备聚合珠和超环状磨料、尤其是大粒度的超环状磨料的优选方法，是通过丙烯酸和乙烯基苯或苯乙烯单体例如苯乙烯、二乙烯基苯和三乙烯基苯的聚合作用。甲基丙烯酸甲酯和苯乙烯是优选的单体，因为它们是制备可接受聚合磨料的便宜商购材料。其他丙烯酸和苯乙烯单体也可以用于磨料。优选苯乙烯。然而，一般的自由基加聚作用，特别是悬浮聚合作用，可以不进行至100％完成。残留单体可以保持珠形和超环形，并且可以在研磨过程中沥滤掉并污染产物分散体直至被除去为止，例如通过沥滤或通过蒸气蒸馏除去。

残留单体的除去可以通过任何聚合物合成的常规方法来完成，例如热干燥、用惰性气体(例如空气或氮气)汽提、溶剂或索格利特萃取、使用悬浮在沸水介质或沸腾的共沸物形成液体中的珠粒的蒸气蒸馏等。干燥和汽提法受到残留单体的低蒸气压和导致长扩散途径的大珠粒尺寸的限制。因此优选溶剂萃取法。可以使用任何溶剂，例如丙酮、甲苯、醇(例如甲醇)、烷烃(例如己烷)、超临界二氧化碳等，只要该溶剂还可以在后续的干燥步骤中被除去，而且只要任何痕量的残留溶剂是与该提取方法和最终的产品应用相容的。对于交联苯乙烯珠来说优选丙酮。有效除去残留单体的溶剂，一般溶解由单体制成的非交联聚合物，或者使该聚合物粘腻和难于操作。因此，优选使聚合物交联并使其在对所述单体具有亲和力的溶剂中不溶解。

只有足够的交联剂使聚合物不溶，通常需要数个百分比，但可以采用任何用量，只要该珠粒充分发挥磨料的作用。已知商购的二乙烯基苯(通常含有约55％二乙烯基苯)可以制成在研磨条件下打破的珠粒。这种材料可以用于含有交联聚合物的第一材料的研磨介质体的制备中，其中高水平可以导致脆和易于破碎的珠。例如，二乙烯基苯与被取代的苯乙烯类(例如氯甲基苯乙烯)的共聚物可以与亲核试剂反应，例如与胺如仲或叔胺反应，分别生成叔胺和阳离子型(即季铵)交联研磨介质珠，它们可以在本发明的研磨条件下被破碎。已知氯甲基取代的苯乙烯与多种亲核试剂反应，例如与伯和仲胺反应，得到氨基甲基取代的苯乙烯；并且与叔胺反应得到季铵氯化物取代的苯乙烯，这些氯化物可以通过离子交换转化为其他盐，例如氢氧化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、羧酸盐、含药物阴离子物质，和其他季铵聚合物的阴离子盐；与硫醇或巯基(sulhydryls)或硫化物阴离子反应生成硫化物或硫醚取代的苯乙烯。利用合成聚合物化学中的公知方法，氯甲基基团可以在树脂上通过化学反应转化为其他官能团，例如羟甲基、醛基、醚、羧酸和羧化物取代的机体、磷酸亚甲基酯基团、硫甲基(sulfanatomethyl)基团、硫酸亚甲基酯基团、亚甲基羟胺基团等。作为随后破裂的研磨介质微粒，该微粒含有这些官能团。该微粒可以形成共混物，即第一材料的微粒与本发明方法中制成的固体底物的颗粒的共混物。

含叔胺和季铵离子的珠粒的微粒可以以许多方式在协同共混物中发挥作用。例如，它们可以充当离子交换材料；作为催化剂，例如当它们含有羟基抗衡离子用于碱催化的反应，例如酰胺和酯的水解；作为吸附剂和/或媒染剂，例如作为媒染剂用于阴离子材料，例如染料，包括红外激光染料、金属螯合染料、阴离子金属螯合染料，增亮剂例如织物增亮剂，其可以用于例如皂或洗涤剂制剂中；作为吸附剂用于硅酸盐和其它阴离子无机离子；作为抗细菌剂或抗真菌剂，其可以在细菌和真菌中诱导细胞毒性结果，例如细胞壁破裂；作为结合剂用于细胞，例如可以任选地将血细胞从血浆中分离出来的结合剂，例如在诊断过程中；作为表面改性剂，其可以控制或调整或改进水或其它流体的渗透速率，例如胃肠道流体进入药物制剂中的速率；和其它方式，例如在碱催化或亲核置换或热裂解或氧化消除作用下化学释放胺或羟胺，例如经N-氧化物，随后通过热解。含酚组分例如邻位叔丁基取代的或烷基取代的羟基苯材料或四甲基哌啶基取代的衍生物的微粒可以充当本发明的协同共混物中的抗氧剂组分，尤其是当所述的颗粒是药物、食品或化妆品材料时。对于交联聚合研磨介质，可以使用任何具有一个以上的烯属不饱和基团的单体，例如二乙烯基苯和乙二醇二甲基丙烯酸酯。优选二乙烯基苯并尤其优选20％苯乙烯、80％市售二乙烯基苯(55％二乙烯基苯)的共聚物。此类聚合物也可以磺化或氧化为含羟基材料(例如，成为结合聚合物的酚类物质)。阴离子树脂研磨介质体微粒可以用于协同共混物中，其中它们可以结合阳离子材料(例如金属离子)来控制或改变其浓度或清除它们，结合阳离子染料从而吸色或吸光或发射荧光，结合阳离子药物物质来控制或改变释放作用和生物利用度。它们也可以提供成核位点，例如在将金属化学沉积在表面上时，该被覆镀金属的表面随后可以起催化剂的作用，例如氢化或氧化催化剂。它们也可以为疾病(如癌症)的显影和治疗中所用的放射性核素的结合位点。

为了制备球形聚合珠，优选悬浮聚合。为了制备大超环状体磨料，大珠颗粒(例如球形颗粒)可以单独研磨或钻为超环状体的形状。或者，通过从冲模中的模孔或孔洞挤出大块聚合物制备的聚合物的线性棒可以被切割为一定尺寸，通过加热软化，并且成环为一定形状或超环形且随后冷却。任选地，所述的聚合物在循环中可以含有可交联位点，例如残留的烯烃位点可以用光照射以进一步交联和硬化该大的超环状或珠形研磨介质。此外，超环状的该聚合物可以用可交联单体(例如二乙烯基苯和三乙烯基苯)溶胀，任选地与一种引发剂，例如自由基引发剂一起，并随后进行照射或加热以激活交联反应，其将基本上固定该超环状体的形状并防止它在使用过程中自其超环状体形状明显变形。

用于制备超环形研磨介质体的另一种方法是从冲模热挤出聚合物例如聚苯乙烯，形成管形的挤出聚合物，随后将该管割或切为超环形，其可以冷却以得到超环形研磨介质。这些聚苯乙烯管可以随后进一步用例如附加的单体(例如苯乙烯)和可以涂层在超环形体的表面的交联单体处理，此后聚合并交联得到适合用作研磨介质的超环形体。含空隙的介质被认为是较不坚韧且比没有空隙的相似介质更易于弄破。

超环形体的大小可以取决于其制备方法。譬如，如果从切为超环形的管形的聚合物获得，则该管壁的厚度、管切片的宽度和外径和内径决定了该超环形体的尺寸。可以使用外径是内径的1.1-约100倍的管料来制备超环形体。切片厚度可以是管的外径的0.1-约20倍，以形成适用的超环形体。可以使用切口大于约20倍外径的管料，但这种形状此后可以称作中空圆柱体。这些形状也适合用作本发明中的研磨介质体。

任选地，所述的管料可以不对称地伸展或变形成为不是正圆形的超环形或圆柱形，例如通过加热软化超环形体且此后从两个相反方向拉伸超环形体的壁得到椭圆形变形，该形状在冷却时保持。扭曲的超环形此后可以被冷却并进一步按照上述方式交联得到适合本发明的大粒度磨料。所述的管料可以任选地填充有第二材料，例如生物可降解或生物相容性聚合物，譬如通过聚合物的共挤压。或者，可以在相同方法中使用聚合物的棒形成超环形研磨介质。

本发明可以联合以适当粒度制备的多种无机研磨介质体来实施。此类介质包括氧化锆，例如用氧化镁稳定的95％氧化锆，硅酸锆，玻璃，不锈钢，二氧化钛，氧化铝，和用钇稳定的95％氧化锆。无机研磨介质体可以在形成一定形状(例如球和超环状体)时充当核芯材料并可以用聚合物(例如交联聚苯乙烯或交联聚甲基丙烯酸甲酯)或生物相容性聚合物涂层。

优选所述的核芯材料可以选自当制为球或颗粒时用作磨料的已知材料。适当的核芯材料包括氧化锆(例如用氧化镁或钇稳定的95％氧化锆)，硅酸锆，玻璃，不锈钢，二氧化钛，氧化铝，铁酸盐等。优选的核芯材料，尤其在本发明的第二材料的研磨介质体中，具有大于约2.5g/cm³的密度。高密度核芯材料的选择据信能够有助于有效的粒度降低。

在核芯上的聚合物涂层的有效厚度是约1-约500微米，虽然其它不在该范围内的厚度在某些用途中可能适用。优选该聚合物涂层的厚度小于核芯的直径。

核芯可以用聚合树脂通过该领域的已知技术涂层。适当的技术包括喷雾涂层法、流化床涂层法和熔化涂层法以及聚合物核芯和涂层的共挤出法。可以任选地提供粘着促进或粘结层来改进核芯材料和树脂涂层之间的粘着作用。通过用粘着促进方法例如使核芯表面变粗糙、电晕放电处理等处理该该芯材料，可以加强聚合物涂层与核芯材料的粘着作用。含生物相容性聚合物的研磨介质体可以变粗糙或隆起或变多孔，例如通过浸滤或通过用可溶性无机盐或可溶性有机化合物化合随后由化合的聚合物形成珠粒，并且进而浸提该可溶性材料以使珠粒中出现孔。或者，使可溶性材料保留在珠粒内。当此类材料不如所述第二材料的研磨介质体坚韧并更容易弄破时，含孔的珠粒或含生物相容性聚合物与可溶性物质(比如盐或有机化合物或可溶性聚合物)的复合材料的珠粒可以用作本发明中的所述第一材料的研磨介质体。

当流体载体是液体时，所述的研磨过程可以称作湿法研磨过程。当所述的流体载体是气体时，该研磨过程可以称作干法研磨过程。在干法研磨的情况中，其中流体载体是气体例如惰性或非反应性气体或反应性气体或这些气体的混合物，所述的底物必须能够在两种或多种研磨介质材料的存在下形成为固体颗粒。反应性气体可以与底物研磨中生成的离子或自由基反应。反应性气体包括：氧作为氧化气体，含有氧的空气，富含附加氧的空气和部分贫氧的空气，氢气作为还原气体，烯烃气体和不饱和气体例如乙烯和丙烯，和可以与水反应生成碳酸和与碱反应生成碳酸盐的二氧化碳，氯氟碳气体，例如可以反应将氯传递给底物的氯三氟甲烷，和可以反应将氢传递给底物的二甲醚。优选的反应性气体作为流体载体包括空气和二氧化碳。非反应性气体是在底物研磨中生成的离子或自由基的存在下不容易作为氧化或还原剂反应的气体。非反应性气体包括贫氧的空气，氮气，惰性气体氩气，氦，氙，全氟碳气体例如全氟丙烷，饱和烃气体，例如直链烃气体如丙烷，和这些气体的混合物。优选的非反应性气体是氮和贫氧的空气。优选的惰性气体是氩气。

在湿法研磨过程的情况中，其中流体载体是液体，所述的底物必须难溶和分散在至少一种液体介质中。流体的选择可以主要取决于所述的固体底物并且也取决于研磨介质的组合物。液态流体载体对于磨制的固体或研磨介质来说不应当是良好的溶剂。在本发明的湿法研磨过程中可以使用多种不同的液体，并且流体的选择可以由成本、回收的难易、与研磨过程中组分的相容性、毒性考虑、安全性考虑、最后使用残留溶剂的考虑等决定。对于水难溶性固体例如水难溶性药物来说，适用的液体流体载体包括水，灭菌水，注射用水，一种或多种盐的水溶液例如PBS，缓冲剂的水溶液，磷酸盐缓冲的盐水、缓冲的水溶液，含蛋白(如白蛋白)的水溶液，含糖水，一种或多种本发明所述药物赋形剂的水溶液，包括明胶的水溶液，一种或多种碳水化合物的水溶液和一种或多种聚合物例如PEG和聚(环氧乙烷)和聚(环氧乙烷)酯和聚(环氧乙烷)醚以及PVP和聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，碳水化合物的水溶液，例如含有1％-25％的一种或多种碳水化合物的那些，一种或一种以上表面活性剂的水溶液，液体表面活性物质，与一种或多种未溶解的可以是液体的表面活性剂混合的一种或多种表面活性物质的水溶液，和它们的相容性混合物。此外，本发明可以用其它液体介质实施。其它适用的流体载体包括乙醇、甲醇、丁醇、己烷、烃、煤油、含PEG的水、二醇、甲苯、二甲苯、甘醇二甲醚、石油基溶剂、石油英、芳族溶剂(例如二甲苯和甲苯)的混合物、庚烷、水可混溶溶剂和水的混合物、DMSO、DMF、甘油、液体石蜡、石油馏出物、鱼油、植物油、溶剂(如在此所列的那些溶剂)的混合物等。

所谓的″难溶″是指，所述的底物在液体分散体介质(例如水)中溶解度小于约10mg/ml，和优选小于约1mg/ml。优选的液体分散体介质选自水，一种或多种盐在水中的溶液，一种或多种糖在水中的溶液，任选地在过量表面活性剂存在下的一种或多种表面活性剂的水溶液，聚合物在水中的溶液，和其组合。因此，优选的盐是氯化钠和磷酸盐。

在药物是底物的本发明的一方面中，优选的液体载体包括水，无菌水，注射用水，盐水溶液(例如PBS)，缓冲水溶液，含蛋白(例如白蛋白)水溶液，磷酸盐缓冲盐水，缓冲水溶液，糖水，一种或多种药物赋形剂(包括药学可接受盐、缓冲剂、明胶、碳水化合物和聚合物)的溶液，碳水化合物的水溶液，例如那些含有1％-50％的一种或多种碳水化合物(优选1％-30％的一种或多种碳水化合物)的水溶液，一种或一种以上表面活性物质的水溶液，一种或多种表面活性物质的与一种或多种可以是液体的未溶解表面活性物质(例如在本发明方法所采用的温度以下熔融的表面活性物质)混合的水溶液，含PEG水，乙醇，和这些液体载体的混合物。

湿法研磨可以结合液体流体载体和一种或一种以上的表面活性物质而进行。适用的液体流体载体包括水，盐水溶液，糖水溶液，聚合物水溶液(例如聚环氧烷)溶液，乙醇，丁醇，己烷，二醇等。所述的表面活性物质可以选自已知的有机和无机药物赋形剂并且可以以基于干燥底物的总重量计0.1-90％，优选1-80％(重量)的量存在。优选的表面活性物质是磷脂和卵磷脂。

另一方面，所述的流体载体可以是单一组分或一种或多种液化或压缩气体或次临界或超临界流体的混合物或溶液(例如液化压缩氮或氩气)，或所述的流体载体可以是在压力下以次临界或超临界流体的形式保持的气体。许多种类的研磨介质体在低温下可以变得更脆和更容易打碎和破碎，例如在液氮或液氨温度下。超临界流体的实例包括超临界二氧化碳，超临界二甲醚，超临界烃(例如超临界甲烷，超临界乙烷，和超临界丙烷)和超临界流体的混合物。所述的流体载体还可以包括含一种或多种已溶解物质(例如一种或多种赋形剂、一种或多种表面活性剂等)的次临界或超临界流体。所述的流体载体也可以包括溶剂在次临界或超临界流体中的溶液或超临界流体在溶剂中的溶液。此类材料的溶液和此类材料的混合物的溶液可以是约0.01％(重量)的流体至该材料在本发明所用超临界流体中的溶解度饱和点。当可以达到所述溶解度时，优选的表面活性物质在超临界流体中的浓度是约0.01％至最高约10％。

本发明所用的固体底物可以包括可以在介质磨中研磨的任何晶体或非晶固体材料以及两种或多种可以在介质磨中研磨的固体的混合物。预混物一般由粉末形式的待研磨固体底物、玻璃、非晶或晶体固体组成，颗粒的分布可以是在小于该颗粒的所需粒度至介质磨入口的尺寸内。对于本发明的研磨过程，所述的预混物一般是固体，其可以是单一晶形、晶形的混合物、非晶固体，或待研磨固体的混合物。该固体的至少一些组成的尺寸一般大于本发明制成的小颗粒的尺寸，虽然该预混物可以具有一个粒度的范围，包括可以在流体载体中形成分散体的极小颗粒。然而此类颗粒一般是在本发明的方法中通过将预混物中的固体底物进行介质研磨和粉碎来制成。所述的固体底物可以是任何适合研磨和粉碎成颗粒尤其是极小颗粒的形状。该预混物可以是沉淀的固体，重结晶的固体，部分磨制固体(例如预先介质研磨的固体)，喷射磨制的固体，部分碾磨的固体，微粉化固体，粉化固体，球磨的固体，研磨的固体，升华的固体，蒸发的残留物，合成过程得到的固体，萃取得到的固体，例如从混合物(例如反应产物或植物或组织提取物)的有机溶剂萃取或超临界流体萃取。

所述的底物可以是有机固体(结晶或非晶材料)，或它们可以是无机固体，只要它们可以通过研磨过程磨碎。有机固体可以是单一化合物或化合物的混合物，对映异构体，光学异构体，外消旋混合物，非对映异构体，异构体，掺混物，玻璃，单一物质的分离晶形，低共熔混合物，或不同化合物(例如药物和表面活性物质)的制剂。

固体材料的实例包括固体颜料；固体照相材料例如固体染料；固体化妆品成分；固体化学品例如固体无机化合物或固体无机化合物例如碳酸盐或硫酸盐或者金属的氧化物的混合物，或固体有机化合物，例如晶体有机化合物或具有约3-约100个碳原子的固体有机化合物或此类化合物的对映体；固体金属粉；固体催化剂物质；催化剂的固体载体材料；用于分析和制备色谱的固体固定相或载体材料；固体调色材料，黑的或有色的，用于静电印刷和打印，包括激光打印；固体研磨材料和研磨材料的前体，和陶瓷材料，例如可以在溶胶中并且在烧结之前使用；合金；金属；和固体药剂，例如水可溶的、水不溶的或水难溶的治疗剂或诊断显影剂，药学活性剂，药剂，植物或草药提取物，药物，前药，固体药物制剂，诊断显影剂等。优选的固体材料是药剂，和首选水难溶和水不溶药剂。

聚合研磨介质颗粒可以通过已知方法制备，包括悬浮珠聚合，乳胶聚合，具有附加苯乙烯或甲基丙烯酸酯单体的乳胶聚合物颗粒的溶胀(任选地包括交联单体)继以聚合；聚合物溶液的喷雾干燥任选地继以交联；和其它用于制备小颗粒研磨介质的已知方法。小颗粒研磨介质体还可以在其整体或部分中含有无机物质，后者也包含按照公知方法制备的有机聚合物的涂层。当用作本发明的第二材料的研磨介质体时，该研磨介质体优选是球形或珠形介质。

磨制所用的磨料或研磨介质体包括球体、圆柱体和其它形状的钢、刚玉、瓷、块滑石、氧化铝、混合氧化物和石英，例如直径0.05-20mm的那些。具有无孔光滑表面的磨料比具有多孔表面或粗糙表面的相同组成的磨料更加坚韧和不易弄破。

控制研磨温度可以使介质磨的性能和磨制固体和研磨介质的脆性最佳，其可以更有弹性并在较高温度下耐受粒度降低。研磨温度范围可以低至液体空气、液氮或液态氩气的温度，但通常是约-80℃-约300℃。对于有机材料，该范围优选约-80℃-约250℃。优选该温度小于被研磨固体的热降解的温度。对于药物固体，该范围优选约-80℃-约180℃。优选该温度小于被研磨固体的熔化温度。

在优选的实施方式中，其中所述的固体底物是药剂，该方法可以在宽温度范围和压力内进行。该方法优选在低于引起所述底物降解的温度下进行。对于多数底物来说，室温是适宜的。通常优选小于约30℃-40℃的温度。考虑通过将研磨室在冷水、冰水、液氨、液氮、液态乙二醇水混合物或其它防冻剂溶液、盐水、液态钠、热或冷空气浴进行夹套或浸渍，或通过电阻加热，来控制温度。在多数情况中考虑采用约1psi-约500psi的处理压力，虽然压力可以高达500bar，例如在液化气体、次临界和超临界流体的存在下。一般在绝大多数情况中是约10psi-约300psi的处理压力。

研磨的持续时间取决于被研磨固体的所需粒度或细度，并且取决于其韧性和粉末状态和破碎的难易以及被破碎的研磨介质体。在介质磨的研磨室中的保留时间通常是在1和100小时内，但有时需要更长的时间。1-15小时的持续时间是有利的，优选2-8小时。

磨碎时间可以宽泛变化并主要取决于预混物中的特定固体底物，其在优选的实施方式中是待研磨的治疗或诊断剂，介质研磨法中的能量传递效率、选择的研磨保留条件、起始和预期最终的颗粒和微粒粒度、相对介质粒度分布、相对介质断裂韧性、硬度、脆性指数等。利用高能介质研磨一般需要小于约10小时的保留时间。

研磨介质材料的硬度可以按照多种已知标准试验方法和有关规模来定量测定。例如，这些包括Mohs，Vickers，Rockwell，和Knoop硬度试验。有效研磨介质材料的选择的相对硬度和断裂韧性的典型数值如表1所示。表1中列出的物质是代表性的和非限定的。本发明也涉及由表1中未给出的材料组成的研磨介质体的使用。较硬和较坚韧的研磨介质体会破裂较不坚韧的研磨介质。

熔融氧化铝Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub>	2.5-3.36	9	12	2200	2000-2600
						氧化铝(Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub>)99.5％	4.3				2000
碳化铍Be<sub>2</sub>C					2410
						碳化钛TiC					2470
碳化硅SiC	3.52	9	13	2800-3300	2000-3700
						刚玉		9		2200	1600-2100
硼化铝AlB					2500
						碳化硼B<sub>4</sub>C	3.37	9-10	14	3300-4300	2200-5100
氮化硼-立方BN		10		7300-10000	4700-10000
						天然金刚石C		10	15	10000	8000
合成金刚石C		10	15	10000	8000-10000

如表1所示，断裂韧性Kc可以是对于二氧化硅来说的1.37至对于氧化锆来说的13MPa(m)^1/2。Mohs硬度(原始)可以是对于滑石来说的1至对于金刚石的10，和Mohs硬度(改性的)可以是对于滑石来说的1至对于金刚石的15。Knoop标度HK是对于石膏来说的约32至对于金刚石和氮化硼的10000。研磨介质材料的实例包括滑石(3Mg0.4SiO₂.H₂O)，石膏(CaSO₄.2H₂O)，银(Knoop标度60)，锌(Knoop标度119)，方解石CaCO₃(Knoop标度135)，萤石CaF₂(Knoop标度163)；铜(Knoop标度163)，氧化镁(Knoop标度370)，磷灰石CaF₂.3Ca₃(PO₄)₂(Knoop标度430)，浮石(Knoop标度430-560)，碱石灰玻璃(Knoop标度530)，镍(Knoop标度557)，正长石或长石K₂O.Al₂O₃.6SiO₂(Knoop标度560)，玻璃状二氧化硅，石英(Knoop标度820)，125μm二氧化硅SiO₂(断裂韧性1.37)，600μm二氧化硅SiO₂(断裂韧性1.60)，硅酸锆ZrSiO₄，燧石(Knoop标度700-800)，硅(Knoop标度1150)，金刚砂(Knoop标度800-1800)，黄玉(AlF)₂SiO₄(Knoop标度1340)，石榴石Al₂O₃.3FeO.3SiO₂(Knoop标度1300-1360)，铬(Knoop标度935)，氧化锆TZP(Knoop标度1300-1600)，熔融氧化锆ZrO₂(Knoop标度1160)，氧化锆PSZ(Knoop标度1120-1300)，氧化铍BeO(Knoop标度1250)，碳化钨合金WC(Knoop标度1400-1800)，硼化锆(Knoop标度1550)，氧化锆坚韧化的氧化铝(Knoop标度1750-2100)，硅铝氧氮聚合材料(sialon)(Knoop标度1600-1800)，氮化钛TiN(Knoop标度1800)，碳化钨(Knoop标度1880)，碳化钽(Knoop标度2000)，碳化锆ZrC(Knoop标度2100)，熔融氧化铝Al₂O₃(Knoop标度2000-2600)，氧化铝99.5％Al₂O₃(Knoop标度2000)，碳化铍Be₂C(Knoop标度2410)，碳化钛TiC(Knoop标度2470)，碳化硅SiC(Knoop标度2000-3700)，刚玉(Knoop标度1600-2100)，硼化铝(Knoop标度2500)，碳化硼B₄C(Knoop标度2200-5100)，氮化硼BN(Knoop标度4700-10000)，天然金刚石(Knoop标度8000-10000)。

本发明中可以使用的附加材料的实例在表3中与按照所引述方法测定的断裂韧性和破碎能量一起给出。数据是由National Instituteof Standards and Technology(NIST)，Gaithersburg，MD的网站获得，网址为http://www.ceramics.nist.gov/srd/summary/ftmain.htm。

Mohs硬度是光滑表面对刮擦或磨擦的抗性的粗测量，并且表示为相对标度，由矿物学家Friedrich Mohs在1812年设计。Mohs硬度标度是由10种矿物组成，它们具有给定的任意硬度值。固体(如矿物和复合材料)的Mohs硬度是通过观察其表面在已知或规定硬度的物质的作用下是否有刮痕来测定的。例如，如果可以被正长石而不是磷灰石擦出刮痕，该物质的Mohs硬度在5-6间。如果被测试的材料是细颗粒的、易碎的或粉状的，该试验可以只松散颗粒而无需试验各表面。某些纹理或聚集体形式可能阻碍或妨碍真实硬度的测定。所以Mohs试验一般不适合用来精确计量工业研磨材料(例如钢或陶瓷)的硬度，但可以进行定性近似。Mohs标度的另一缺点在于它不是线性的。在该标度中每一个单位的增量不表示硬度成比例增高。例如，从方解石到萤石的级数，或Mohs标度从3至4，反映出硬度大致增高约25％，而从刚玉到金刚石的级数，或从9至10的Mohs标度，反映出硬度增高超过300％。由具有高Mohs硬度值的材料组成的研磨介质体比由具有较低Mohs硬度值的材料组成的研磨介质体更硬。

Vickers硬度或金刚石锥体硬度试验是一种材料硬度的测量方法，由载荷锥形金刚石压头下产生的印痕的尺寸计算出来。Vickers硬度试验设计于二十世纪二十年代，能够确立可比数量的连续标度，其精确反映出钢中宽范围的硬度。常常在Vickers硬度试验中使用的压头是正方形底锥体，其相对侧边以136°的角度交于尖顶。在高达约120千克力的载荷范围内将该金刚石压入材料的表面，并且借助于校准显微镜来测量印痕的大小。Vickers硬度试验被认为是测量金属、陶瓷和其它材料的相对硬度的可靠方法。Vickers数H_v可以用下列公式计算：H_v＝1.854(F/D²)，其中F是以千克力计的具体施加的载荷，D²是以平方毫米测量的压痕的面积。较硬的研磨介质材料具有比较软的研磨介质材料高的Vickers硬度数。

Knoop硬度设计于1939年，是通过测量压到样品表面上的金刚石尖所产生的压痕来计算的。利用比Vickers硬度试验更低的印压压力，Knoop试验能够进行脆性材料例如玻璃和陶瓷的硬度测试。Knoop试验中使用的金刚石压头是延长的四边锥形，两个相对面之间的角度是约170°并且其它两个面之间的角度是130°。在常常是小于1千克力的载荷下压入材料后，压头留下大小在约0.01-0.1mm内的四边性压痕。压痕的长度约是宽度的7倍，并且深度是长度的1/30。给定这种大小，在用校准显微镜只测量最长边的长度之后可以计算出载荷下压痕的面积。最终的Knoop硬度，H_K，可以得自下面的公式：H_K＝14.229(F/D²)，其中F是以千克力测量的施加载荷，D²是以平方毫米测量的压痕的面积。Knoop硬度数常常与特定载荷值(specific loadvalue)一起引述。研磨介质材料的硬度值可以用比该研磨介质体大但组成相同的物质来评估。然而，当研磨介质材料不是均匀的组合物时，例如是两种或多种纯净材料的复合材料或合金时，该复合材料或合金的硬度值可能与纯净物质各自的硬度值非常不同。

硬度与材料对变形、致密化和破碎的抗性有关。有时定义为材料对通过渗透或刮擦作用的塑性变形的抗性。当希望介质在研磨过程中具有最小至0的磨耗度时，硬度对于抗磨擦部分和研磨介质体来说是决定性的性质。

已知硬度和断裂韧性之间的许多经验和半经验关系。一方面，硬度可以被认为是该物质具有的对其表面被摩擦位移的抗性的一个量度，而断裂韧性可以被认为是物质在碰撞下具有的对破碎的抗性的一个量度(参见Hubbard P.和Jackson F.H.，″公路建造用石料的硬度和韧性性质之间的关系″，J.Agricultural Research，Vol.V，No.19，903-907页，1916.)。材料的平均硬度可以随韧性增高，但增高的速率可以随韧性值变大而减小。在多种研磨介质材料的硬度对韧性的曲线中，硬度的各个数值对于低韧性值来说可以在宽限度内变化，并且硬度的变化可以从平均值均匀地随着韧性的增高而降低达到某点，此后它们可以保持恒定，同时从平均值的变异非常小。

Vickers硬度计通过印痕测量材料和表面的Vickers硬度。印痕也可以在试验材料的表面中造成径向裂纹，并且裂纹的性质可以与材料的断裂韧性有关。Vickers硬度标度可以用单位例如GPa或kgf/mm²(其中1Gpa约为102kgf/mm²)表示。例如氧化锆F 1973-98的Vickers硬度在9.8N(1kgf)的载荷下具有11.8Gpa约1200kgf/mm²的ASTM规格。通常，通过施加递增至某所需值的载荷使具有已知几何形状垂直于样品表面的压头尖压入到样品内。载荷随后逐渐减小直至出现样品的部分或完全松弛。可以连续记录整个过程中载荷和位移得到载荷位移曲线，其中压头尖的穿透深度是垂直载荷力的递增函数。动态压痕法是一种在纳米压痕中使用的技术，并且硬度可以由最大载荷除以卸载的接触面积计算得到。硬度和扬氏模量可以从深度对载荷的曲线、利用公知模型计算得到。材料的断裂韧性可以通过直接测定Vickers产生的径向裂纹、作为压印载荷的一个函数计算得到。裂纹的长度和压痕半对角尺寸与硬度、弹性模量和和断裂韧性有关。在低压印度载荷下，载荷对硬度的依赖性和由于小压痕造成的测量不确定可能会产生问题。在较高的载荷下，可以出现断裂和破碎。可以观察到压痕大小效应，其中硬度随着压印度载荷的增加而降低。硬度与压痕的对角线长度的平方成反比。

从脆性材料的角度，压痕试验一般用于评估材料的韧性，即破碎抗性与断裂模式的规模有关。虽然便于用在大块材料中，该方法在理解由沉积过程得到的涂层体系中的残留应力的建立方面也十分重要。联系断裂韧性K_c与压印后裂纹的大小c的方程式是K_c＝X(P/c^3/2)，其中P是施加的压印载荷，X是取决于扬氏模量与硬度的比例E/H的一个常数。最脆的材料产生径向/中线的裂纹，其从残留印痕的角并从压头尖向下延伸。

对于硬度和断裂韧性之间的进一步关系，离散的转变点可见于Vickers硬度(H_v)对载荷的曲线中或H_v对Vickers硬度/载荷曲线中的对角线大小的曲线。在转变点时，硬度从依赖于载荷变为恒定值。该转变点与压痕四周和下面的大量裂纹的出现有关。断裂可以局限在较低的载荷水平或者断裂可以在较高载荷下大量出现达到压碎发生的程度。该转变点可以与脆性的指数有关，其有时被定义为B₁＝BE/(K_1c)²。该脆性指数可能对预测本发明的研磨介质体对磨损和磨蚀的抗性作用非常重要。

另一种脆性指数参数B是由硬度对断裂韧性的比例给出，其被建议为是定性评估陶瓷复合材料的磨损和侵蚀行为的一个参数。例如，A.R.Boccaccini在″工艺陶瓷和分散体强化陶瓷复合材料中磨损行为和脆性指数之间的关系，″Interceram(1999)，48(3)，176-187，其在此引入作为参考，报告了在工艺陶瓷和分散体强化陶瓷复合材料的摩擦和固体-颗粒侵蚀抗性和脆性之间的关系。对于

耐磨性随B的增高而增强，并且塑性变形和微破碎两者是有效的材料去除机理。对于约

耐磨性随B的增高而减弱。

本发明的一个方面包括一种制备协同共混物的方法，该协同共混物包含固体底物的小颗粒和所需粒度的第一材料的小微粒，该方法包括步骤：

(a)向介质磨的研磨室提供一种内容物，其含有固体底物、流体载体、许多第一材料的研磨体和许多第二材料的研磨体的预混物；

(b)操作该介质磨以研磨该固体底物并且降解至少一部分的所述第一材料的研磨体，制成在该流体载体中的分散体，其含有所述第一材料的小微粒和具有等于或小于尺寸S_p的所需粒度的所述固体底物的小颗粒的协同共混物；

(c)将该分散体与任何残留的研磨体、研磨体碎片和尺寸大于S_p的固体底物分开；和

(d)任选地将该流体载体从所述分散体中除去，形成含有所述颗粒和所述小微粒的干燥协同共混物；

其中，

所述第一材料的研磨体被所述第二材料的研磨体破碎并磨蚀，

所述第二材料的研磨体在研磨过程中基本上充分耐受破裂和磨蚀，和

S_p小于所述第二材料的研磨介质体的尺寸。

此外，在本发明的一个方面中，第一材料的研磨介质体可以具有脆性指数B_1L，第二材料的研磨介质体可以具有脆性指数B_2L，其中B_1L小于B_2L，并且B_1L和B_2L小于约5.5。在本发明的另一方面，第一材料的研磨介质体可以具有脆性指数B_1H并且第二材料的研磨介质体可以具有脆性指数B_2H，其中B_1H大于B_2H并且B_1H和B_2H均大于约5.5。在本发明的另一方面中，第一材料的研磨介质体可以具有硬度H₁并且第二材料的研磨介质体可以具有硬度H₂，其中H₁小于H₂。

脆性是材料对变形和破碎的相对敏感性的一个量度。其可以与硬度相关，反映出材料对变形的抗性，并且可以与断裂韧性相关，反映出材料对破碎的抗性。已知B变化宽泛，例如B对于钢来说是约0.1μm^-1/2，对于陶瓷来说是约2μm^-1/2-约9μm^-1/2，并且对于单晶硅来说是约17μm^-1/2。表2列出可以用作研磨介质的一些代表性材料的脆性指数值B。脆性指数值是在对于镁来说的0.91至对于硅来说的15.14的范围内。括号中的代表性材料和代表性脆性指数值包括：镁-PSZ(0.91)，碱石灰玻璃(1.18)，镁-PSZ(1.40)，烧结的SiAlON(1.52)，熔融二氧化硅(1.61)，玻璃陶瓷(1.69)，HP Al₂O₃(1.98)，Si₃N₄+TiC/TiN(2.00)，Si₃N₄+TiC/TiN(2.13)，Si₃N₄β(2.20)，烧结B₄C(2.47)，Si₃N₄α(2.50)，SiAlON(2.68)，Si₃N₄+10体积％SiC(2.91)，Si₃N₄+30体积％SiC(2.91)，Al₂O₃+ZrO₂(2.96)，燧石(2.96)，Al₂O₃β(3.00)，MgO(3.08)，MgO(3.18)，Si₃N₄+20体积％SiC(3.19)，Si₃N₄(3.20)，烧结TiO₂(3.29)，Al₂O₃+ZrO₂(3.33)，Si₃N₄+30体积％SiC(3.38)HP Si₃N₄(3.38)，Si₃N₄+10体积％TiC(3.49)，Al₂O₃(3.62)，Si₃N₄+20体积％TiC(3.66)，βSiAlON(3.73)，Al₂O₃(3.77)，Si₃N₄+10体积％TiC(3.95)，Al₂O₃-ZrO₂(4.12)，Al₂O₃(4.20)，Si₃N₄+20体积％TiC(4.20)，Si₃N₄+30体积％TiC(4.22)，Si₃N₄+10体积％SiC(4.22)，αSiAlON9(4.29)，Al₂O₃+ZrO₂+TiC/TiN(4.29)，Si₃N₄+40体积％TiC(4.36)，Si₃N₄+20体积％SiC(4.54)，Si₃N₄+30体积％TiC(4.97)，Al₂O₃α(5.43)，Si₃N₄+40体积％TiC(5.43)，HP Al₂O₃(5.50)，ZrO₂(5.76)，Al₂O₃(6.00)，SiCβ(6.19)，SiC-TiB₂(6.74)，HP SiC(7.35)，B₄C(8.33)，碱石灰二氧化硅玻璃(8.40)，SiCα(8.54)，尖晶石(9.41)，烧结Al₂O₃(9.86)，蓝宝石(9.86)，二氧化硅玻璃(11.30)，和硅(15.14)。

Si<sub>3</sub>N<sub>4</sub>+TiC/TiN	2.13
		Si<sub>3</sub>N<sub>4</sub>β	2.20
烧结B<sub>4</sub>C	2.47
		Si<sub>3</sub>N<sub>4</sub>α	2.50
SiAlON	2.68
		Si<sub>3</sub>N<sub>4</sub>+10体积％SiC	2.91
Si<sub>3</sub>N<sub>4</sub>+30体积％SiC	2.91
		Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub>+ZrO<sub>2</sub>	2.96
燧石	2.96
		Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub>β	3.00
MgO	3.08
		MgO	3.18
Si<sub>3</sub>N<sub>4</sub>+20体积％SiC	3.19
		Si<sub>3</sub>N<sub>4</sub>	3.20
烧结TiO<sub>2</sub>	3.29
		Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub>+ZrO<sub>2</sub>	3.33
Si<sub>3</sub>N<sub>4</sub>+30体积％SiC	3.38
		HP Si<sub>3</sub>N<sub>4</sub>	3.38
Si<sub>3</sub>N<sub>4</sub>+10体积％TiC	3.49
		Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub>	3.62
Si<sub>3</sub>N<sub>4</sub>+20体积％TiC	3.66
		βSiAlON	3.73
Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub>	3.77
		Si<sub>3</sub>N<sub>4</sub>+10体积％TiC	3.95
Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub>-ZrO<sub>2</sub>	4.12
		Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub>	4.20
Si<sub>3</sub>N<sub>4</sub>+20体积％TiC	4.20
		Si<sub>3</sub>N<sub>4</sub>+30体积％TiC	4.22
Si<sub>3</sub>N<sub>4</sub>+10体积％SiC	4.22
		αSiAlON	4.29
Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub>+ZrO<sub>2</sub>+TiC/TiN	4.29
		Si<sub>3</sub>N<sub>4</sub>+40体积％TiC	4.36
Si<sub>3</sub>N<sub>4</sub>+20体积％SiC	4.54
		Si<sub>3</sub>N<sub>4</sub>+30体积％TiC	4.97
Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub>α	5.43
		Si<sub>3</sub>N<sub>4</sub>+40体积％TiC	5.43
HP Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub>	5.50
		ZrO<sub>2</sub>	5.76
Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub>	6.00
		SiCβ	6.19
SiC-TiB<sub>2</sub>	6.74
		HP SiC	7.35
B<sub>4</sub>C	8.33
		碱石灰二氧化硅玻璃	8.40
SiCα	8.54
		尖晶石	9.41
烧结Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub>	9.86
		蓝宝石	9.86
二氧化硅玻璃	11.30
		硅	15.14

在本发明范围内，当第一材料的研磨介质体和第二材料的研磨介质体分别具有相对脆性指数值B_1L和B_2L，其彼此不同并且B_2L＞B_1L，并且B_1L和B_2L均小于约5.5时，则具有较高脆性指数值B_2L的介质将弄破具有较低脆性指数值B_1L的介质。当第一材料的研磨介质体和第二材料的研磨介质体分别具有相对脆性指数值B_1H和B_2H，B_1H和B_2H彼此不同并且大于约5.5同时B_2H＜B_1H时，则具有较低脆性指数值B_2H的介质将弄破具有较高脆性指数值B_1H的介质。

K.Friedrich在″聚合物表面钢球喷砂的侵蚀磨损，″J.Mater.Sci.(1986)，21(9)，3317-32中描述了用钢球对多种聚合物材料的侵蚀行为。证明软聚合物材料在稳定至线性侵蚀速率之前存在一个潜伏期，侵蚀速率定义为按试验时间的厚度减量。聚苯乙烯，一种较脆的聚合物，未显示潜伏期并且在研究中具有相对高的侵蚀速率。由硬度除以破碎能量得到的脆性指数是被研究聚合材料的侵蚀抗性的良好指标。

一方面，研磨介质材料的破碎强度可以用断裂韧性值K_IC评估，它是样品经得住的无破碎的最高应力强度。K_IC是依赖材料的性质。K_I是应力强度因子，其表明裂纹尖端的应力，是依赖应力的性质。断裂韧性K_IC随研磨介质材料的屈服强度的降低而增高。

材料的硬度可以描述为其耐凹痕或变形的能力。材料的韧性可以描述为当在其表面施加载荷引起裂纹时每单位面积上所需要的载荷。材料的断裂韧性的一个量度是临界应力强度因子。它是由Vickers硬度试验获得的裂纹长度计算出来，并且是材料的弯曲强度的一个良好近似值。抗压强度是在其弄碎之前可以施加在材料上的最大抗压载荷。研磨介质体可以在本发明的研磨过程中在抗压应力下弄破。

固体研磨介质材料的耐磨性可以广义定义为在操作条件下从其表面逐渐除去材料的难易。固体研磨介质材料的耐磨性与其硬度、其断裂韧性及其弹性模量有关。研磨介质材料越硬，耐磨性越高，并且其在操作条件下维持的时间越长。对于研磨介质材料，硬且坚韧的材料将弄破较不坚韧的研磨介质材料。在本发明范围中，通过例如参考其相对断裂韧性、硬度和脆性指数值可以选择第一材料的研磨介质体，其不如第二材料的研磨介质体坚韧。对于代表性研磨介质材料的非限定选择来说表3给出断裂韧性值和断裂韧性值的范围。可以选择本发明的第二材料的研磨介质体，该材料比所述的第一材料更坚韧和更硬并低脆性。这样的第二材料的研磨介质体将弄破低坚韧和较易破碎的第一材料的研磨介质体。此类第二材料的研磨介质体在本发明的研磨过程中也基本上耐磨蚀，例如通过物理或机械方式，如通过磨擦和破碎，和例如通过化学方式，如通过蚀刻、通过第二材料的一种或多种组分在流体载体中的选择性溶剂化，通过溶解，通过足以使研磨介质体无法用于本发明中的溶胀，或通过其它方式。

有效的研磨介质材料包括磷酸二氢铵，氮化铝，氧化铝(Al₂O₃)，蓝宝石，AlSiMag 614，钛酸铝(Al₂TiO₅)，氟化钡，钛酸钡，铁酸钡(BaO·6Fe₂O₃)，硅酸氧化钡(3BaO·SiO₂)，碳化硼，氧化铍(BeO)，Bi：2212(Bi₂Sr₂CaCu₂O_8+x)，Bi(Pb)：2223(Bi_2-xPb_xSr₂Ca₂Cu₃O_10+y)，氮化硼，金刚石，氟化钙(CaF₂萤石)，Cervit 126，氧化铁(FeO)，铁酸锌锰，铁酸锌铁，铁酸锶，氮化镓，钆镓石榴石，石墨，氯化钾，硅酸锂玻璃(Li₂O·2SiO₂)，铝酸镁(MgAl₂O₄)，氟化镁，氧化镁，二钛酸镁，莫来石，耐热玻璃9606，锆酸钛酸铅(PbZr_xTi_yO₃)，硅，硅铝氧氮聚合材料，碳化硅，氮化硅(Si₃N₄)，氧氮化硅(Si₂N₂O)，二氧化硅，铝酸镁(MgAl₂O₄)，氟化锶，铁酸锶，锆酸锶，二氧化钍，二硼化钛，碳化钛，氮化钛，二氧化钛，二氧化铀，碳化钒，碳化钨，Y：123YBa₂Cu₃O_7-x，氧化铝钇(Y₃Al₅O₁₂)，氧化钇，硫化锌，硒化锌，氮化锆，和氧化锆。

3％Y<sub>2</sub>O<sub>3</sub>	4.7	SENB
			10％CeO<sub>2</sub>	10	SENB
12％CeO<sub>2</sub>	8.5	SENB
			14％CeO<sub>2</sub>	4.4	SENB
16％CeO<sub>2</sub>	4.3	SENB
			24％CeO<sub>2</sub>	4.0	SENB
32％CeO<sub>2</sub>	3.2	SENB
			40％CeO<sub>2</sub>	2.6	SENB
48％CeO<sub>2</sub>	2.0	SENB
			8.6％CeO<sub>2</sub> 0.5微米粒度	17.1	ICS
9.5％CeO<sub>2</sub> 0.5微米粒度	16.9	ICS
			10.8％CeO<sub>2</sub> 0.5微米粒度	12.6	ICS
12.2％CeO<sub>2</sub> 0.5微米粒度	9.5	ICS
			15.8％CeO<sub>2</sub> 0.5微米粒度	5.8	ICS
8.6％CeO<sub>2</sub> 2.5微米粒度	8.7	ICS
			9.5％CeO<sub>2</sub> 2.5微米粒度	6.4	ICS
10.8％CeO<sub>2</sub> 2.5微米粒度	5.3	ICS
			12.2％CeO<sub>2</sub> 2.5微米粒度	4.9	ICS
15.8％CeO<sub>2</sub> 2.5微米粒度	4.4	ICS
			12％CeO<sub>2</sub> 0.5微米粒度	23.0	ICS
14％CeO<sub>2</sub> 0.5微米粒度	8.0	ICS
			16％CeO<sub>2</sub> 0.5微米粒度	4.0	ICS
12％CeO<sub>2</sub> 1.0微米粒度	36.0	ICS
			14％CeO<sub>2</sub> 1.0微米粒度	9.0	ICS
16％CeO<sub>2</sub> 1.0微米粒度	5.0	ICS

通过在该复合材料中提高一种组分的百分比并减少另一种组分的百分比可以调节两种或多种陶瓷材料的复合材料的断裂韧性。氧化锆的断裂韧性与氧化锆和氧化铈的研磨介质体的组合物中的氧化铈含量呈相反变化。随着在氧化锆和氧化铈的0.5微米本体中氧化铈的百分比从8.6％增加到15.8％，断裂韧性从17.1减小至5.8MPa·m^1/2。当在氧化锆和氧化铈的2.5微米本体中氧化铈的百分比从8.6％增加到15.8％，断裂韧性从8.7减小至4.4MPa·m^1/2。

材料的断裂韧性及其被更坚韧和更硬材料弄破的能力是孔隙度的函数并且也是所加入成分的函数。多孔材料比相同组成的非多孔材料不坚韧。在本发明中，给定材料的孔隙度可以通过该领域的已知方法来提高，使该材料不坚韧，因此更容易被本发明更加坚韧的研磨介质体弄破。含有材料混合物的复合材料也可以通过已知方法制备，得到具有是组成的函数的、改变了的断裂韧性的研磨介质体。例如，当具有高断裂韧性的材料掺杂第二材料时，该第二材料在分子上与作为固体的第一材料的晶体结构或填充结构不完全匹配，或如果在复合材料中不同材料的区域彼此相分离，则第一材料的断裂韧性可能以掺杂在该组合物中的第二材料的含量为函数改变，常常减小。这可能改变断裂韧性、硬度和脆性指数，得到研磨介质体，其用作本发明的第一材料的研磨介质体。研磨介质体可以设计和制备具有允许介质在研磨过程中被具有更高断裂韧性(即更加坚韧和不易弄破)的介质弄破的断裂韧性值。弄破的材料随后可以作为协同组分掺混在磨制底物材料中。说明作为复合材料的主要组分(在这种情况中是氧化锆)的材料的断裂韧性随第二材料(在本实施例中是氧化铈或氧化钇)的用量而改变的代表性和非限定实例如表4所示。数据得自上述NIST网站。当用作研磨介质体来研磨底物同时作为磨制底物的协同组分被弄破和掺杂时，此类复合材料，即含有主要材料和一种或多种掺杂材料的复合材料，可以具有适合在本发明中使用的断裂韧性值、硬度值和脆性指数值。

表中的数据也说明指定组合物的测定断裂韧性、硬度和计算出的脆性指数是测量断裂韧性和硬度值所用方法和被测量材料的粒度的函数。对于测量用作本发明研磨介质体的指定组成的材料的断裂韧性和硬度的给定方法和条件，增加介质颗粒的粒度有时可以得到具有比同一材料但粒度较小的介质颗粒降低了的断裂韧性的材料。

断裂韧性或本体强度性质对于研磨介质的功能和性能非常重要。研磨介质颗粒可以被打破或碎裂并且在同一颗粒内暴露出新的边缘或表面。在协同介质中，可能达到对这种性质某种程度的控制，例如通过在介质制备的压碎、磨制或筛分操作中改变颗粒形状，通过将杂质引入到晶体结构中作为晶体生长改性剂，通过改变介质的组成纯度，通过熔合介质，和通过控制晶体结构或介质颗粒内的形态。

在本发明的一个方面，对于待被第一材料的研磨体(或研磨介质)和第二材料的研磨体(或研磨介质)磨制的固体的各种组合，所述第二材料的研磨体的断裂韧性高于所述第一材料的研磨体的断裂韧性。所述第二材料的研磨体比所述第一材料的研磨体更坚韧。已知测定断裂韧性的方法对测量值具有难以定量的影响，尤其是对于小研磨介质断裂韧性的测量。通过不同测量技术测定的断裂韧性值可以相互定性比较，从而选择第一材料的研磨介质和第二材料的研磨介质，其中这两种介质(第一材料的和第二材料的)在本发明的研磨过程中均充当研磨介质，来减小预混物中固体底物的大小得到所需粒度的小颗粒，其中所述第二材料的研磨体弄破(即破碎或削碎)所述第一材料的研磨体，并且其中得自所述第一材料的研磨体的微粒与固体的颗粒形成协同共混物。按照相同方法测定的断裂韧性值可以有效定量第一材料的研磨体被第二材料的研磨体弄破生成本发明的研磨介质的微粒的相对趋势。

不同研磨介质颗粒之间以及第一和第二种的研磨介质颗粒和被碾磨或磨制固体底物之间相互作用的程度可以因体系的不同而变化。例如，当碳化硅介质(较硬、更坚韧、较不脆的第二种介质的一个实例)在钢介质(较低韧性第一种介质的一个实例)的存在下使用时，或当氧化铝介质(较硬的第二种介质的一个实例)在玻璃或二氧化硅介质(较低韧性的第一种介质的实例)的存在下使用时，在研磨操作中可以弄破或碎裂或削碎较软的、不坚韧的介质成为非常小的微粒。一种研磨颗粒被另一种碎裂或断裂的量是与两种材料之间的耐磨性、其相对韧性及其相对硬度有关。

固体的断裂韧性可以与在施加的压力下固体是否容易破碎有关。例如，Shipway和Hutchings在″烧结碳化硼的侵蚀磨损时的颗粒性质的影响，″Wear of Materials(1991)，第8(卷1)，63-70中报告了烧结碳化硼陶瓷被二氧化硅、氧化铝和碳化硅侵蚀的结果，并提出涉及侧面断裂和大规模破碎(在相对硬的碳化硅的作用下)和小规模削碎(在相对不硬的二氧化硅和氧化铝的作用下)的分离机理是材料的相对Vickers硬度值H_v的反函数。断裂韧性K_c可以与压印载荷P、压痕对角线半长度a、扬氏模量E和径向裂纹长度c有关，按照下面公式计算：K_c＝0.0141(P/a^3/2)(E/H_v)^2/5log₁₀(8.4a/c)。在恒定载荷下，Vickers硬度H_v对于125μm SiC来说是33.41GPa，对于125μm Al₂O₃是26.50GPa，对于较大的600μm SiO₂来说是12.77GPa，并且对于较小的125μm SiO₂来说是12.77GPa。

脆性指数的平方，(K_C/H_V)²，具有长度的单位(米)，并且可以用来描述在延展和脆性行为发生过渡的变形区的大小。二氧化硅腐蚀药可以被碳化硼通过轻微削碎断裂破碎机理破碎，得到二氧化硅的小微粒。此外，虽然氧化铝具有与碳化硼相当的断裂韧性值，但碳化硼可以导致氧化铝研磨介质颗粒的轻微削碎，与二氧化硅情况类似。随着冲撞速率增加，二氧化硅被更硬和更坚韧材料破碎的程度增高。较软的颗粒例如二氧化硅在与较硬的材料例如碳化硼碰撞时可能存在塑性变形的趋势，导致二氧化硅颗粒的小削屑的生成。小二氧化硅颗粒可能比较大的二氧化硅颗粒更硬，而较大的二氧化硅颗粒可以具有比较小的二氧化硅颗粒更高的断裂韧性值。小二氧化硅颗粒有时比大二氧化硅颗粒更加坚韧约1.15或更多倍。在本发明的方法中，更坚韧的颗粒具有的断裂韧性K_C2可以是具有断裂韧性K_C1的低坚韧颗粒的断裂韧性的约1.1倍。

颗粒之间导致其削切、破碎和崩解(弄破)的相互作用的机理，尤其是第一种研磨介质体通过与第二种研磨介质体碰撞引起的削切、破碎和崩解的相互作用机理，取决于介质颗粒的组成和结构。对于具有硬度值H_V2的动态第二研磨介质颗粒和具有硬度值H_V1的第一研磨介质颗粒的某些联合形式，较不硬的介质的侵蚀速率可以近似为相互冲撞的该材料相对硬度的经验函数。因此，侵蚀速率约为(H_V2/H_V1)^W，其中w是约等于2的经验指数。表1中给出可以结合作用第一材料和第二材料的研磨介质体的材料的相对硬度值。

在研磨过程中较坚韧和较硬的研磨介质体将破碎和/或削碎和/或磨损和/或侵蚀较不坚韧和不硬的研磨介质颗粒，其中所述的颗粒彼此碰撞。然而，软的研磨介质体将发生弹性变形。较硬和更坚韧的研磨介质体将破碎相对更脆和不坚韧的研磨介质颗粒。在低温下研磨有时可以提高软研磨介质的脆性。

第一种材料的研磨介质体在第二种材料的研磨介质体作用下的破碎可以表示为碰撞材料的相对断裂韧性K_C2/K_C1的函数。

另一方面，脆性材料例如第一种的研磨介质体在第二种的研磨介质体作用下的弄破可以近似为第一材料的侵蚀速率E与由第二材料构成的侵蚀剂的碰撞速率v之间的关系，表示为E＝vⁿ，其中n是一个常数，称作速度指数。

Verspui等在Rev.Sci.Instrum.(1997)，68(3)，1553-1556中确定了三种在受应力氧化铝颗粒中的失效，它们与研磨介质的弄破有关。这些是颗粒的削碎，其中小碎块与该颗粒分离；打碎，其中颗粒打碎为数个(约2或3)大碎块；和碎裂，其中颗粒打碎为许多小碎块。

削碎、打碎和碎裂常常被称作弄破，并且坚韧材料的研磨介质体可以弄破不坚韧材料的研磨介质体。当这些介质被第二材料的研磨介质体弄破时，小于或等于所需粒度的研磨介质体的微粒可以得自第一材料的研磨介质体。因此，所述第二材料的研磨介质体具有比所述第一材料的研磨介质体更高的断裂韧性。在本发明的一个方面中，研磨介质体的微粒被定义为尺寸小于所需粒度S_p的研磨介质体以及任何其大小在研磨过程中没有改变且具有粒度小于S_p的研磨介质体的削屑、碎片或碎块。

在本发明的另一方面中，当具有不同断裂韧性K_C1和K_C2的两种研磨介质体的组合物或两种研磨介质体与固体底物一起作为在流体载体中的预混物(该预混物任选地含有一种或多种表面活性物质)存在于介质磨的研磨室中时，所述的固体和较不坚韧且易于弄破的具有断裂韧性K_C1的研磨介质体在研磨过程中被磨碎形成协同共混物，其含有固体的小颗粒和研磨介质的小颗粒。两种介质，即具有较低断裂韧性K_C1(即较不坚韧介质)的介质和具有较高断裂韧性K_C2的介质(即更坚韧的介质)均对固体底物进行研磨和粉碎。此外，较不坚韧的研磨介质体也经过粉碎形成研磨介质的微粒。在本发明的这个方面，第二材料的研磨介质体的断裂韧性与第一材料的研磨介质体的断裂韧性的比例，即K_C2/K_C1大于1.1，优选大于1.3并且最优选大于1.5。坚韧材料例如含钇硅酸锆陶瓷可以很容易地弄破较不坚韧材料例如大理石或碳酸钙。表1和2中给出某些研磨介质材料的断裂韧性值。当第一材料的研磨介质体具有小于1的断裂韧性K_C1时，则优选的第二材料可以具有大于1.5和优选大于2的断裂韧性K_C2。当第一材料的研磨介质体具有小于1.5的断裂韧性K_C1时，则优选的第二材料可以具有大于2.25和优选大于2.5的断裂韧性K_C2。当第一材料的研磨介质体具有小于2的断裂韧性K_C1时，则优选的第二材料可以具有大于3和优选大于3.5的断裂韧性K_C2。优选地，K_C2比K_C1至少大1.1倍，更优选至少比K_C1大1.3倍，并且最优选至少比K_C1大1.5倍。

由于所述的固体减小至所需粒度，固体的小颗粒可以在流体载体中形成分散体。此外，较不坚韧研磨介质体的小微粒与该固体的颗粒一起分散形成协同共混物，该协同共混物包含固体底物的颗粒和尺寸等于或小于所需粒度S_p的较不坚韧研磨介质体的微粒。大于S_p的材料的颗粒，例如大于所需粒度S_p的固体底物的颗粒或预混物，尺寸大于S_p的较不坚韧研磨介质体，尺寸大于S_p的较不坚韧研磨介质体碎块，和尺寸大于S_p的坚韧研磨介质体可以通过过滤或分离步骤从含有固体底物的小颗粒和研磨介质体的小微粒的共混物的分散体中除去。含有固体底物的小颗粒和研磨介质体的小微粒的协同共混物的分散体的分离可以在磨机中利用尺寸依赖性分离装置来进行，例如利用该领域中熟知的过滤器、过滤装置或介质分离器。或者，通过过滤或分离方法，存在于研磨室中的该分散体和残留的大粒度材料可以从研磨室除去并分离，将小粒度的分散体与大粒度的残留固体底物和研磨剂分开。所述的协同共混物随后可以任选地干燥，例如通过喷雾干燥、冷冻干燥、蒸馏、蒸发和所属领域制备无流体并含有固体底物的小颗粒和研磨介质的小微粒的协同共混物的已知方法。

在本发明的研磨过程中制备的与被磨制固体的颗粒形成协同共混物的第一材料的研磨介质体的微粒可以占该研磨过程中存在的第一材料的研磨介质体的量的约0.01％-100％。可以被降解或弄破形成微粒的研磨体的部分可以是本发明方法中所述第一材料的研磨介质体的0.01％-100％，优选约0.1％-约100％，和更优选约1％-约100％。一方面，所述第一材料的研磨介质体可以小于被磨制固体的颗粒的所需粒度。在这个实施方式中，研磨介质体的微粒含有被破裂的所述第一材料的研磨介质体和未破裂的所述第一材料的研磨介质体。大量研磨体的粒度分布在弄破之前小于固体颗粒的所需粒度并且在破碎发生时变小。当第二材料的研磨介质体的粒度分布大于协同共混物中的颗粒和微粒的所需粒度时，在介质磨中通过多种方式可以从共混物的分散体除去较大的介质，包括尺寸依赖性分离技术，例如通过过滤或通过筛析或筛选，使用例如分离装置。

本发明中，当第一材料的研磨介质体的微粒不存在时，存在于协同共混物中的固体底物的小颗粒具有与其相联的性质、用途或功能。在本发明的固体底物的小颗粒和研磨介质体的小微粒的协同共混物中，固体底物的小颗粒的性质、用途或功能等于或好于固体底物的小颗粒在研磨介质的小微粒不存在时具有的性质、用途或固体。或者，在本发明中所述的协同共混物具有与其相联的新的性质、用途或功能，它们与固体底物的小颗粒单用或研磨介质体的小颗粒的不存在无关，或者新的性质、用途或功能与研磨介质体的小微粒在固体底物的小颗粒不存在下单用无关。

协同共混物的实例包括：药剂(如水难溶性药物)的小颗粒和研磨介质体的微粒，其含有在该药剂制剂中的赋形剂(例如二氧化硅)，该赋形剂影响片剂完整性或药物的颗粒由该共混物制成的片剂释放出来的速率；波兰特水泥的小颗粒和沙子的小微粒，其中所述共混物可以用于混凝土的组成中，其中该混凝土较坚固并具有不同于该水泥单用时的凝固时间；以及氧化铝的小颗粒和α-氧化铝的小微粒，它们可以将氧化铝的结晶接种在α-氧化铝碾磨材料中。协同共混物的其它实例包括将染料和着色介质微粒加入均匀分布到化妆品软膏或霜剂中或含有染料(例如过滤染料)的照相元件中。

固体材料作为小颗粒与研磨介质体的微粒成为协同共混物的多种工业用途包括：涂料的制备(颜料的颗粒和紫外光吸收染料的微粒)；颜料；照相材料；化妆品(颜料的颗粒和氧化锌的微粒)；化学品；水泥，例如波兰特水泥；黑色火药炸药和上釉的黑色火药炸药(碳的颗粒和氧化剂催化剂(例如硝酸盐)的微粒)；用作催化剂和载体的金属粉(第一金属的颗粒和第二金属或金属氧化物的微粒)；碾磨和磨蚀介质；化学化合物和混合物(例如那些在法医科学、食品、化妆品、化学和药物研究中遇到的)的分析和制备色谱分离中使用的固定相颗粒；粉状调色剂，黑色和有色的，用于静电印刷和打印用途(包括激光打印)；和固体药剂的小颗粒，包括水溶性、水不溶性和水难溶性的治疗和诊断显影剂；药用活性剂；药剂；植物和草药提取物；药物；前药；药物制剂；剂型，包括药物糊剂，例如含有碳酸钙、滑石、氧化锌和其细固体材料的那些；控释剂；定时释放剂；基质释放剂；诊断剂；片剂；丸剂；霜剂；软膏；栓剂；阴道环；散剂；糊剂；透明冻胶；胶囊；颗粒剂；扁囊剂；锭剂；和软锭剂。在药剂的情况下，例如用于疾病治疗中的药物或用于诊断过程中的药物，小颗粒形式的该药物的制剂可以提供改变了的且通常是提高的微观性质，例如提高了的药物生物利用度，提高了的药物溶解速率，提高了的药物吸收速率，改进了的剂型性能，和给予或施用给被该药物治疗或诊断的患者的药物重量的伴生减量。

在此引入作为参考的表面活性物质的实例列在McCutcheon′s，卷1：Emulsifiers and Detergents，1994 International Edition；McCutcheon′s，卷1：Emulsifiers and Detergents，1994 NorthAmerican Edition；和McCutcheon′s，卷2：Functional Materials，1994 North American Edition中，全部购自McCutcheon Division，MC Publishing Co.，175 Rock Road，NJ 07452。

某些适用于本发明中的表面活性物质的实例，尤其是当所述的固体或预混物含有药剂时，包括：(a)天然表面活性剂，例如酪蛋白，明胶，黄芪胶，蜡，肠树脂，石蜡，阿拉伯胶，明胶，胆固醇酯，甘油三酯类，卵磷脂，和磷脂类，(b)非离子表面活性剂，例如聚氧化乙烯脂肪醇醚，脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧化乙烯脂肪酸酯，脱水山梨糖醇酯，甘油一硬脂酸酯，聚乙二醇类，鲸蜡醇，十六醇十八醇混合物，硬脂醇，泊咯沙姆(poloxamers)，polaxamines，甲基纤维素，羟基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，非晶纤维素，聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，和合成磷脂，(c)阴离子表面活性剂，例如月桂酸钾、三乙醇胺硬脂酸酯，十二烷基硫酸钠，聚氧化乙烯硫酸烷基酯，藻酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠，带负电磷脂(磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酰丝氨酸，磷脂酸及其盐)，和带负电甘油基酯，羧甲基纤维素钠，和羧甲基纤维素钙，(d)阳离子表面活性剂，例如季铵化合物，氯化苯甲烃铵，鲸蜡基三甲基溴化铵，壳聚糖和月桂基二甲基苄基氯化铵，(e)胶体粘土，例如膨润土和胶体镁铝硅酸盐(veegum)。这些表面活性剂的详细描述可以参见Remington′s PharmaceuticalSciences，和Theory and Practice of Industrial Pharmacy，Lachman等，1986。

更加具体地，适用的表面活性物质的实例包括下面的一种或联合形式：polaxomers，例如Pluronic^TM F68，F108和F127，其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，购自BASF，和poloxamines，例如Tetronic^TM 908(T908)，其是由环氧乙烷和环氧丙烷顺序加成至乙二胺上衍生的四官能嵌段共聚物，购自BASF，Triton^TM X-200，其是烷基芳基聚醚磺酸盐，购自Rohm and Haas，Tween 20，40，60和80，其是聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，购自ICI SpecialityChemicals，Carbowax^TM 3550和934，其是聚乙二醇，购自UnionCarbide，羟丙基甲基纤维素，二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油钠盐，十二烷基硫酸钠，脱氧胆酸钠，鲸蜡基三甲基溴化铵，和一种或多种磷脂。

优选的表面活性物质是磷脂表面活性物质和含有磷脂表面活性物质的混合物。适用的磷脂包括动物和植物磷脂；卵磷脂；大豆磷脂；玉米磷脂；麦芽，亚麻，棉花，和向日葵籽磷脂；乳脂肪磷脂；甘油磷脂；鞘磷脂；磷脂；含脂肪酸酯的磷脂，所述脂肪酸酯包括棕榈酸酯、硬脂酸酯、油酸酯、亚油酸酯和花生四烯酸酯，所述的酯可以是磷脂中的混合物或磷脂中异构体的混合物；由含一个或多个双键的脂肪酸组成的磷脂，例如二油酰基磷脂酰胆碱和卵磷脂酰胆碱，它们作为粉末不稳定而是吸湿并且可吸收水分且变粘；由饱和脂肪酸组成的磷脂，其作为粉末稳定并不会吸收水分；磷脂酰丝氨酸；磷脂酰胆碱；磷脂酰乙醇胺；磷脂酰肌醇；磷脂酰甘油类，例如二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，也称作1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸(rac-1-甘油)并也称作DMPG；磷脂酸；氢化天然磷脂；和市售的磷脂，例如购自Avanti Polar Lipids，Inc.ofAlabaster，Alabama，USA的那些。磷脂内内部抗衡离子不存在的情况下，优选的抗衡离子是一价阳离子，例如钠离子。所述的磷脂可以用盐处理或脱盐、氢化、部分氢化，或是不饱和、天然、合成或半合成的。

优选的磷脂包括Lipoid E80，Lipoid EPC，Lipoid SPC，DMPG，Phospholipon 100H，一种氢化大豆磷脂酰胆碱，Phospholipon 90H，Lipoid SPC-3，及其混合物。目前首选的磷脂是Lipoid E80。

可以加入到本发明的待磨制固体底物或固体底物的预混物中的表面活性物质的浓度可以是0.1-50％，优选0.2-20％，和更优选0.5-10％。

可以加入到本发明制剂中的一种或一种以上的表面活性物质的总浓度可以在0.01-50％，优选0.1-50％，优选0.2-20％，和更优选0.5-10％内。

所谓的磨制固体的小颗粒是指所需粒度已磨至等于或小于尺寸S_p的预混物中所含的固体的颗粒。虽然所需粒度可以具有宽范围并且该颗粒可以相对大，但优选所需粒度是平均直径在约0.005微米-200微米的范围内(有时也鉴定为容重平均粒度)，其中S_p是200微米，优选0.01-50微米，其中S_p是50微米；更优选在0.05-20微米，其中S_p是20微米；和首选0.05-5微米，其中S_p是5微米。取决于本发明产品的预期用途，磨制固体的小颗粒可以包含非晶或晶体固体或非晶或晶体固体两者的混合物或特定晶体结构例如，α-氧化铝结构，石墨结构，同素异形晶体结构，和任选地包含一种或多种表面活性物质。本发明的研磨过程的产物含有磨制固体的小颗粒与研磨介质的小微粒的协同共混物。

举例说明，水难溶性药物的小颗粒是指平均直径在约0.005微米-20微米范围内的颗粒，该颗粒含有水难溶性药物，其中S_p是20微米；优选在0.01-5微米的范围内，其中S_p是5微米；更优选在0.05-3微米的范围内，其中S_p是3微米；并且首选在0.05-1微米内，其中S_p是1微米。固体药物的小颗粒可以含有非晶或晶体固体的药物和任选地含有一种或多种生物相容性表面活性物质。非常小的颗粒和微粒可以小于500纳米，其中S_p是500纳米；优选小于400纳米，其中S_p是400纳米；更优选小于300纳米，其中S_p是300纳米；和首选小于200纳米，其中S_p是200纳米。在约5纳米至约100-200纳米范围内的颗粒和微粒被认为是在其中S_p是200纳米的这一范围内。在本发明中，全部颗粒和微粒可以小于所需粒度S_p。例如，在约5纳米-约100纳米范围内的颗粒和微粒可以得自本发明的方法并且所需粒度可以是小于S_p＝200纳米。

本发明可以应用于非常多样的固体，这些固体可以与多种液体成浆。可以研磨的固体包括药剂，例如药物和诊断成像造影剂、氧化铁、滑石、二氧化硅和其它矿物如白垩、氧化锌、氧化硼、硼砂、硼酸锌、颜料、碳黑、多种金属、固体有机化合物，例如对苯二甲酸，和它们的混合物，以及上述固体。所述的液体可以选自水，挥发性非水液体例如烃、四氢呋喃、二噁烷、醇和酯，和非挥发性溶剂例如邻苯二甲酸酯、聚氯乙烯增塑溶胶和蜡，和上述其它溶剂。当该浆液随后以液体形式使用，不用干燥时，可以使用非挥发性液体，例如该浆液作为增塑溶胶或在某些药物制剂中。浆液可以包括一种或多种添加剂来协助研磨或辅助后面的加工，例如分散剂或表面活性物质，如在颗粒上形成涂层的磷脂。

该预混物优选是待研磨底物的1-70重量％。流体载体与待研磨底物的比例优选是小于约0.01-约10。待研磨的底物一般是固体，并且一方面优选结晶体。

在一个实施方式中，该预混物可以含有待研磨的固体和任选地含有一种或多种表面活性物质。本发明的研磨过程提供一种组合物，其含有所需粒度的磨制固体的小颗粒，作为与所需粒度的第一材料的研磨介质体的小颗粒的协同共混物。

在另一实施方式中，该预混物可以含有待研磨的第一固体和待研磨的第二固体和任选地含有一种或多种表面活性物质。该研磨过程提供一种组合物，该组合物包含第一磨制固体的所需粒度的小颗粒、任选的第二磨制固体的所需粒度的小颗粒，和第一材料的研磨介质体的所需粒度的所需粒度的小微粒的协同共混物。

在本发明的一个方面中，所述方法可以用来制备磨料粒。含有二氧化硅的磨料粒的某些实施方式已知具有比不含有二氧化硅的常规磨料颗粒改进了硬度和/或韧性。数个世纪以来磨料粒已经用于磨料产品中。这些磨料产品包括结合的磨料例如磨轮，涂层磨料例如沙纸，和无纺磨料例如切割用金属丝。优选的有效磨料粒通常坚韧、硬和化学上对被磨工件具有耐性。坚韧的磨料粒一般强和耐断裂。硬的磨料粒一般不会屈服于或被研磨外力钝化。如果磨料粒屈服或钝化，这通常导致研磨性能降低。

一种常见类型的有效磨料粒是熔融氧化铝。熔融氧化铝可以通过加热氧化铝源料至熔化状态，迅速冷却且随后压碎来制成。这种磨料粒硬、坚韧、且化学上耐久。最近开发的一种磨料粒常常是指α-氧化铝基陶瓷磨料粒。这种磨料粒可以通过溶胶-凝胶法制备，其中，例如，一种含有液体介质(例如水)、α-氧化铝一水合物的分散体，常常在胶溶剂(例如硝酸)的存在下，并且任选地在附加金属氧化物前体(例如硝酸镁)的存在下，被干燥，压碎，煅烧，并随后烧结。得到的陶瓷磨料粒可以比熔融氧化铝磨料粒更坚韧，并可以在研磨操作中具有优异的性能。熔融氧化铝磨料粒可以按照本发明通过在含α-氧化铝的第一材料的研磨介质体和选自本文表中的会破裂第一材料的第二材料的研磨介质体的存在下研磨氧化铝制成。氧化铝和α-氧化铝的协同共混物可以熔化形成熔融氧化铝，其大部分或全部是α-氧化铝。研磨介质微粒可以催化该熔化步骤中α-氧化铝的形成。α-氧化铝包含优选的晶体结构。

在一方面，金属氧化物例如MgO不应当在α-氧化铝基陶瓷磨料粒中以高于由于其制备所使用的前体材料中的少量污染物而导致的水平存在，例如勃姆石、氧化铁，和二氧化硅。此类水平优选是约0.01-25重量％，更优选约0.01-10重量％，和首选约0.01-1.0重量％。磨料粒的优选实施方式基本上不含有金属氧化物。这些金属氧化物的某些来源例如可溶性盐(包括硝酸盐)可以在干燥过程中转变得到组合上异种的磨料粒。虽然这些金属氧化物的一些，例如MgO，可以提高所得磨料粒的穿晶破裂量，但它们也可以导致该磨料粒的硬度和韧性降低。然而，当与Fe₂O₃合用并且按照本发明用这些材料的研磨介质体制备时，二氧化硅可以增加所得磨料粒的穿晶破裂量。此外，本发明制备的磨料粒的硬度、韧性和研磨性能可以保留且甚至得到改进。

本发明由氧化铝、α-氧化铝的研磨介质体和较硬和较坚韧的选自表1、2、3或4的研磨介质体(例如碳化钨研磨介质)制备的α-氧化铝基陶瓷磨料粒，可以具有至少约3.5g/cm³的密度，更优选，至少约3.7g/cm³，和首选至少约3.8g/cm³。通常，所述的磨料粒可以基本上抗变形(即硬)和基本上抗破碎(即坚韧)。本发明制备的磨料粒可以具有至少约16GPa的平均硬度(即耐变形)。优选地，该平均硬度至少约18GPa，更优选至少约20GPa，和首选至少约22GPa。另一方面，烧结磨料粒通常具有至少约2.5MPa/m^1/2的平均韧性(即耐破碎)。优选地，平均韧性至少约3.0MPa/m^1/2，更优选至少约3.5MPa/m^1/2，并且首选至少约4.0MPa/m^1/2。特别优选的磨料粒具有至少23GPa的平均硬度和至少3.3MPa/m^1/2的平均韧性。

当磨料粒已经被烧结为理论值的至少90％的真密度时，具有很少或没有玻璃相的磨料粒显示穿晶破碎，与晶间破碎相反。非常多孔的磨料粒(例如，一种具有连续的孔隙度，其中内部和外部孔相连，例如在具有vennicular或多孔非晶种化微结构的材料中所见)应具有非常高的″表观″密度和非常高(例如，大于约70％)量的穿晶破碎。这种情况中，穿晶破碎量无意义，因为多孔材料趋于以穿晶方式破碎。本发明的磨料粒具有接种和致密的微结构，内部和外部都具有非常少的孔。对于这种非多孔磨料粒，大量的穿晶破碎可以表示磨料粒更坚韧，其一般应具有更好的研磨性能。

喧微硬度的测量可以通过将松散的研磨介质体放在″EPOMET″装片树脂中(得自Buehler Ltd.，Lake Bluff，Ill.)形成含介质的圆筒，测量直径为1英寸(2.5cm)和高0.75英寸(1.9cm)。装载的样本可以用″EPOMET″磨床/磨光器(得自Buehler Ltd.)用″METADI″金刚石浆(得自Buehler Ltd.)抛光得到样品的抛光横截面。最后的抛光步骤可以使用1微米″METADI″金刚石浆。这种硬度测量可以用带有Vickers压头的″Mitutoyo MVK-VL″硬度计(得自Mitutoyo Corp of Tokyo，日本)用500g压刻载荷完成。该硬度测量可以按照ASTM Test MethodE384 Test Methods for Microhardness of Materials(1991)所述的指南进行，其公开的内容在此引入作为参考。测量可以得到以GPa单位计的硬度值，是5次测量的平均值。

在所述α-氧化铝陶瓷磨料粒中的穿晶破碎量可以通过用碳化钨衬里的研钵和捣棒(SPEX Catalog No.3203，SPEX Industries，Edison，N.J.)硬压碎少量的磨料粒(约10-25个)而进行评估。压碎的磨料粒随后可以用传导性碳糊紧固在SEM样品棒上，用″Anitech Hummer VISputtering System″(Anitech Ltd.，Springfield，Va.)以Au-Pd进行导电涂覆，并在″JEOL 840A″扫描电子显微镜(JEOL USA，Peabody，Mass.)下在大于10,000倍的放大率下检测以鉴定和拍摄破碎磨料粒表面。穿晶破碎可以通过绘制两个对角线来定量，各对角线约14.5cm长，是从左上角至右下角和从左下角至右上角交叉过样品的烧结横截面的SEM显微照片，该照片是在15,000倍放大率下拍摄。所述的穿晶破碎可以通过测量穿过穿晶破碎的对角线的累积长度并除以该对角线的长度计算得到。穿晶破碎的百分比是由各个对角线获得的两个值的平均值。

本发明制备的磨料粒可以用在磨轮、沙纸、金刚砂，和其它磨料工具中。磨料介质，可能不包括天然细粉例如滑石，一般压碎至使用所需要的粒度。使用的粒度可以在直径约4粒度(grit)或约6毫米间变化，细至约900粒度或约6微米。当用于抛光优质光学透镜和大功率望远镜的反射镜的无刮痕表面时，可能需要更细的粉。

磨轮可以由磨料粒和粘结剂组成，其在压力下成模且常常加热熔化该材料形成轮。沙纸是涂覆的磨料材料，其由一层通过粘合剂粘在挠性背材上的磨料颗粒组成。

金刚砂主要由矿物刚玉或氧化铝和氧化铁类(例如磁铁矿(Fe₃O₄)或赤铁矿(Fe₂O₃))组成，并有时含有一水硬铝石、三水铝石、珍珠云母、硬绿泥石和硅线石。极细的金刚砂粉尘用于晶状磨床、宝石工艺和平板玻璃制造厂。金刚砂轮可以通过将粉状金刚砂与粘合介质例如粘土混合并在窑内焙烧而制成。在金刚砂棒、金刚砂布或磨粉布和金刚砂纸中，粉状金刚砂与背层用粘合剂粘合。

磨料颗粒可以以颗粒或粉末的形式使用。许多微粒材料可以通过煅烧处理，通过用酸洗涤处理，或通过加热处理，使它们更加适用于其他用途例如研磨磨料或作为喷沙粒。为了在研磨和抛光中使用，磨料颗粒可以与赋形剂例如矿物或海豹油混合。抛光棒可以由充满各种粒度磨料粒的蜡或润滑脂组成。玻璃珠可以在表面上压力喷砂，除去表面结合的物质，例如锈、水垢和碳。

用于进行颗粒磨碎的磨机实例包括胶体磨、摆动磨、球磨、介质研磨、分散磨、立式球磨、喷射磨和振动磨。粉碎方法描述于例如美国专利U.S.4,006,025、4,294,916、4,294,917、4,940,654、4,950,586和4,927,744，和UK 1,570,362中。机械研磨可以在分散磨，例如球磨、磨碎机、振动磨，和介质磨例如沙磨机或珠磨机中进行。

用于减小固体底物的粒度的磨可以以间歇方式或连续方式或半连续方式操作。以连续方式操作的磨常常结合有一种装置用于使较大的研磨介质体以及被研磨固体底物的较大颗粒保留在磨机的研磨区或研磨室中，同时使较小的被研磨底物的颗粒，即产物底物颗粒，以及可以生成的介质的小微粒以再循环或不连续通过的方式穿出研磨室。再循环常常是以分散体的形式，例如浆、混悬液、分散体或底物悬浮在流体载体相中的胶体，其从研磨室运动进入到时常搅拌的保留容器中且由此返回至研磨室，常常借助于泵。分离器或筛有效地位于研磨室的出口。这种同时进行研磨和介质分离的方式称作″动态介质分离″。

在底物的连续研磨的另一方法中，连续方式的研磨操作可以使用一种装置用于使被研磨固体底物的相对大颗粒保留在磨机的研磨区或研磨室中，而使被研磨底物的较小颗粒，即产物底物颗粒，以及研磨介质体和研磨介质体的小微粒以再循环或不连续通过的方式从研磨室穿出。在再循环方式中，悬浮在流体载体中的产物底物颗粒、小介质碎片和所述的介质通过分离器或筛从研磨室移动进入到时常搅拌的保留容器中且由此返回研磨室，常常借助于泵。所需粒度S_p的颗粒和微粒的混悬液可以与较大粒度材料在后续过滤或其他步骤中分离。

在底物的连续研磨的另一种方法中，连续方式的研磨操作可以使用一种装置用于使被研磨的固体底物的相对大颗粒和大粒度的研磨介质体保留在磨机的研磨室中，同时使被研磨底物的较小颗粒，即产物底物颗粒，以及小粒度研磨介质体和小研磨介质碎片以再循环或不连续的通过方式穿出研磨室。在再循环方式中，悬浮在流体载体中的产物底物颗粒、小粒度介质和小介质碎片从研磨室经过分离器或筛移动到时常搅拌的保留容器中并且由此返回研磨室，常常借助于泵。含有粒度小于S_p的颗粒和微粒的悬浮体可以随后分离，例如通过过滤步骤并任选地干燥。

在一个优选的实施方式中，该研磨过程是连续方法。在磨机中被磨碎和弄破到小至足以通过分离器或出口过滤器的固体底物的研磨颗粒和研磨介质体的微粒的协同共混物的分散体可以经该研磨室作为在流体载体中的分散体再循环。完成这种再循环的合适装置的实例包括常规泵，例如蠕动泵、隔膜泵、活塞泵、离心泵和其他正排量泵。任选地，在磨制固体底物的颗粒和研磨介质的微粒的协同共混物的流体载体分散体的再循环过程中，根据需要该共混物或一部分的共混物可以被分离，或者所述的分散体可以被浓缩得到用于分离的共混物。

研磨可以在任何适合的介质研磨设备的研磨室中进行。适当的磨机包括高能介质磨机，当磨料之一是聚合树脂时优选高能介质磨机。所述的介质磨可以包括一个旋转轴。也可以与高速分散器(例如Cowles分散器)、转子定子混合器或其他常规混合器合用实施本发明，它们可以产生高流体载体速度和高剪切。

优选的容器几何形状包括约为1∶1-1∶10的直径与深度比。容器容积可以为小于1cc至大于4000升。容器盖可以用来防止研磨室中的污染和/或能够用于加压或真空。优选使用夹套容器，由此控制研磨过程中的温度。加工温度可以在用来悬浮颗粒的液体载体的凝固和沸腾温度之间变化。较高的压力可以用来防止沸腾。常规搅拌器设计可以包括轴流式或径向流动式叶轮、栓、圆盘、高速分散器等。优选采用径向流动的混合器，因为它们提供高介质速度和剪切同时抽出作用最小，该抽出作用可以有损于研磨性能。混合器种类和混合器速度一般和通常按照制造商的建议来使用。可以采用1-50m/sec的混合器速度，虽然在简单容器设计中常常优选20-40m/sec的速度。在上述高速混合磨中研磨时间可以在约1小时-100小时或更长时间，这取决于所需的粒度、制剂、设备和加工条件。

在一种间歇式方法中，所述的研磨介质，所述的流体载体，和含有被研磨底物的预混物保留在容器中直至破碎的底物颗粒和研磨介质微粒已经减小至所需粒度或者可以获得的最小粒度。小介质碎片可以由较不坚韧和较脆的介质而不是较硬、较坚韧和较不脆的介质制成。所述的流体载体、产物底物颗粒和介质的小微粒随后从介质颗粒中用分离器或筛在研磨室的出口处分离或者在后续粒析或过滤步骤中分离。

已经建立了多种技术用于保留介质磨中的介质，包括使用分离装置例如介质分离器，包括旋转间隙式分离器、筛、滤网、离心辅助筛，和类似的物理性地限制介质通过磨的装置。介质保留的产生是因为研磨介质体的大小大于粉碎底物颗粒可以通过的开口的大小。具有等于或大于介质大小的粒度的未研磨或部分研磨的固体底物也被保留，直至被粉碎为小的产物颗粒。

在使用球磨(例如Abbe球磨)或搅拌式球磨(例如Union ProcessAttritor)的间歇式方法中，分散体和研磨介质体的分离是在研磨完成之后进行，通常经过尺寸小于研磨介质的筛或滤网或过滤器。通常，所述的筛子固定在研磨容器上并且通过重力排放或从容器中泵出来除去浆液使之通过过滤器。或者，向该容器通入压缩气体迫使该浆液从容器中出来。然而，较大粒度研磨介质体的使用可以对研磨过程中制成的底物颗粒的最终粒度造成一种实际限制。所需的粒度和微粒大小常常是将固体研磨至所述粒度所使用的介质的粒度约1/1000。

固体底物的预混物可以任选地含有一种或多种表面活性物质。已知表面活性物质给研磨和其它粉碎方法制成的小颗粒提供稳定性。

在一个优选方面，在起始预混物中的固体底物可以包括药物，例如治疗或诊断剂。当固体底物被充分碾磨或粉碎至所需粒度例如小于2微米，优选小于1微米，和最优选小于500微米，并且当所述第一材料的研磨体已经被破裂形成小于或等于所需粒度的研磨介质体的微粒时，产物底物颗粒和研磨介质体的微粒的共混物可以作为在流体载体中的分散体从研磨室中除去。该分散体可以途经适当的分离器装置，例如过滤器以除去大于所需粒度的残留研磨介质体以及因过大无法通过过滤器的残留的未研磨或部分研磨的底物。等于或小于所需粒度的固体产物底物颗粒和研磨介质体的颗粒的协同共混物分散体不会被过滤器保留，该过滤器允许所需粒度的颗粒和微粒通过，同时过滤器滞留下大于所需粒度的残留介质和残留未研磨或残留部分研磨的固体底物颗粒。适用于分离方法中的过滤器或分离器装置可以是一种位于介质磨出口处的分离器装置或过滤器例如深度过滤器、目筛、筛、乳滤网(milk filter)、颗粒床等。

在一个实施方式中，磨制固体底物颗粒和研磨介质体的微粒的协同共混物的所需粒度是亚微米或纳米微粒的尺寸，例如，小于约500nm。具有小于100nm的平均颗粒和微粒粒度的共混物可以按照本发明制备。在优选的实施方式中，治疗或诊断剂和可以在药物制剂中充当赋形剂或填充剂的研磨介质体的微粒的协同共混物可以制备成亚微米或纳米微粒粒度，例如，小于约500nm。协同共混物的颗粒和微粒可以制备成具有小于约300nm的平均粒度。在某些实施方式中，协同共混物的具有小于100nm平均粒度的颗粒和微粒可以按照本发明制备。

存在于介质磨的研磨室中的所述磨料、固体底物、流体载体、一种或多种表面活性物质、第一材料的研磨介质体和第二材料的研磨介质体的优选比例可以在宽限度内变化并且依赖于例如特定的底物，例如预混物中所选择的固体的种类，其在优选的实施方式中是治疗或诊断剂，并依赖于磨料的粒度和密度。优选的研磨介质浓度取决于用途并且可以基于研磨性能要求和待研磨底物的流动特性最佳化。总磨料浓度范围可以为约10-95％，优选20-90％(体积)，这取决于用途并且可以基于上述因素、研磨性能要求和混合磨料和底物分散体的流动特性来最佳化。在高能介质磨中，可能希望用磨料填充研磨室容积的70-90％。第一材料的研磨介质体与第二材料的研磨介质体的比例范围可以为约1∶1000-约1000∶1，优选1∶100-约100∶1，和首选1∶3-约10∶1。

当本发明中使用球形研磨介质体的两种或多种粒度分布时，例如第一材料的大粒度介质和第二材料的小粒度介质，或第一材料的大和小粒度的介质和/或第二材料的大和小粒度的介质，优选约30-100％的待研磨固体底物预混物的浆液保留在相邻介质珠之间的空隙中。当随机填充的球的空隙体积约是40％时，小研磨介质体与预混物浆液在研磨容器中的相应优选体积比是在0.5-1.6内。优选60-90％的浆液保留在小介质空隙中使研磨效率最大化。当然，空隙的均匀性被研磨室中大的和小的研磨介质体的存在改变。研磨介质体的粒度选择是以所述颗粒和微粒的所需粒度为函数，并且反之亦然，颗粒的所需粒度与研磨介质体的粒度的比例约为1/1000。

在一个优选方面，本发明提供一种用于制备协同共混物的改进方法，该协同共混物含有水难溶性药物的小颗粒和第一材料的研磨介质体的小微粒。特别是本发明提供一种用于制备协同共混物的改进方法，该协同共混物含有水难溶性药物的小颗粒和第一材料的研磨介质体的小微粒作为在含水载体中的分散体。此外，本发明提供一种制备协同共混物的改进方法，该协同共混物含有水难溶性药物的小颗粒和第一材料的研磨介质体的小微粒作为所述水难溶性药物的小颗粒和所述第一材料的研磨介质体的小微粒的干燥协同共混物。

在此所用的″小颗粒″是指直径或平均直径分别为纳米级至微米级的颗粒或颗粒的分布。小颗粒是微颗粒，如在此所用的，并且也是指不规则的非球形或球形的固体颗粒。

含有这些协同共混物的制剂提供一些未配制的非研磨药物颗粒所没有的特定优越性。这些优越性包括改进分散组分的均匀性，提高在胃肠道中难吸收的药物的口服生物利用度，当制剂的所有组分是生物相容性或生物可降解时开发出目前一般只能获得口服剂型的可注射制剂，延长或延迟成片或包封药物制剂的释放，并且将另外无法配制为鼻或眼用的药物制备成吸入或眼用制剂。

水不溶性和水难溶性化合物是那些在水中于正常或低于正常的生理温度下具有低溶解度的化合物，也就是说在生理pH下溶解度(6.5-7.4)小于5mg/ml。优选其水溶解度低于1mg/ml，和更优选低于0.1mg/ml。

希望当协同共混物中的固体是药物或药学试剂时，它应当在水中以分散体形式稳定。否则或此外，例如协同共混物的冻干或喷雾干燥或蒸发或其它干燥形式可能是理想的，例如用于给药组合物的制剂中，包括胶囊、片剂和含有附加赋形剂和药物的制剂。

在一种实施方式中，本发明可以用多种包括治疗和诊断剂的药物底物实施。一些优选的水不溶性药物的实例包括：免疫抑制和免疫活化剂，抗病毒和抗真菌剂，抗肿瘤剂，镇痛剂和抗炎剂，抗生素，抗癫痫药，麻醉剂，催眠药，镇静剂，抗精神病药，神经治疗剂(neuroleptic agents)，抗抑郁药，抗焦虑药，抗惊厥剂，拮抗剂，神经元阻滞剂，抗胆碱能和拟胆碱能药，抗毒覃碱能和毒覃碱能药，抗肾上腺素能药和抗关节炎药，抗高血压药，抗肿瘤药，激素，和营养素。这些药物和其他适用药物的详细描述可以参见Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版，1990，Mack PublishingCo.Philadelphia，Pennsylvania，其在此引入作为参考。

适当的化合物可以在多种治疗和诊断造影领域中具有药学功效。供本发明所述水难溶性药物选择的化合物和药剂的非限定种类可以包括：麻醉剂，血管紧张素转换酶抑制剂，抗血栓形成剂，抗过敏反应药，抗细菌剂，抗生素，抗凝血剂，抗癌剂，抗糖尿病药，抗高血压剂，抗真菌剂，抗低血压药，抗炎剂，抗霉菌剂(antimicotic agent)，抗偏头痛药，抗帕金森症药，抗风湿药，抗凝血酶剂，抗病毒药，β阻滞剂，解支气管痉摩剂(bronchospamolytic agent)，钙拮抗剂，心血管药，强心甙药，类胡萝卜素，头孢菌素，避孕药，细胞抑制剂，诊断显影剂，利尿剂，脑啡肽，纤维蛋白分解酶剂，生长激素，免疫抑制剂，胰岛素，干扰素，泌乳抑制剂，降脂药，淋巴因子，神经病药物，环前列腺素，前列腺素，精神性神经病药物，蛋白酶抑制剂，磁共振诊断显影剂，生殖控制激素，镇静剂，性激素，生长激素抑制素，类固醇激素药，疫苗，血管扩张剂，和维生素。虽然单一的固体药剂最常在本发明的方法中使用，本发明的方法中也考虑使用两种或多种固体药剂的混合物。超出一种药剂的混合物可以是固体药剂的混合物，例如在流体载体中不溶的两种固体抗真菌剂或贝特(例如非诺贝特)和难溶于含水流体载体的抑制素的混合物。或者，该混合物可以是不溶或难溶在流体载体的固体药剂(例如，贝特类，如难溶于含水流体载体中的非诺贝特)以及可溶于流体载体的固体药剂(例如可溶于含水流体载体中的抑制素)的混合物。使用了非诺贝特和抑制素的本发明方法的产品可以配制为口服剂型，例如片剂或胶囊或冷冻干燥糯米纸囊剂并且可以用来治疗高脂血症和与血液中异常或不健康的脂浓度升高有关的病症。

适用于本发明中的代表性难溶药物的非限定实例包括：阿苯达唑，阿苯达唑亚砜，阿法沙龙，乙酰地高辛，无环鸟苷类似物，前列地尔，aminofostin，阿尼帕米，抗凝血酶III，阿替洛尔，叠氮胸苷，苄氯贝特，倍氯米松，belomycin，苯佐卡因和衍生物，β胡萝卜素，β内啡肽，β干扰素，苯扎贝特，binovum，比哌立登，溴西泮，溴隐亭，bucindolol，丁咯地尔，布比卡因，白消安，cadralazine，camptothesin，鸡油菌黄质，卡托普利，卡马西平，卡前列素，头孢氨苄，头孢噻吩，头孢孟多，头孢西酮，cefluoroxime，头孢甲肟，头孢哌酮，cefotaxime，头孢西丁，头孢磺啶，头孢唑肟，苯丁酸氮芥，chromoglycinic acid，环烟酯，ciglitazone，可乐定，去氧可的松，皮质脂酮，皮质醇，可的松，环磷酰胺，环孢菌素A和其它环孢菌素，阿糖孢苷，desocryptin，去氧孕烯，地塞米松酯(例如乙酸酯)，dezocine，地西泮，双氯芬酸，dideoxyadenosine，dideoxyinosine，洋地黄毒苷，地高辛，双氢麦角胺，dihydroergotoxin，硫氮卓酮，多巴胺拮抗剂，阿霉素，益康唑，恩屈嗪，脑啡肽，依那普利，epoprostenol，雌二醇，雌莫司汀，etofibrate，依托泊苷，因子ix，因子viii，felbamate，芬苯达唑，非诺贝特，氟桂利嗪，氟比洛芬，5-氟尿嘧啶，氟西泮，磷霉素，fosmidomycin，呋塞米，gallopamil，γ干扰素，庆大霉素，吉培福林，格列齐特，格列吡嗪，灰黄霉素，haptoglobulin，乙型肝炎疫苗，肼屈嗪，氢氯噻嗪，氢化可的松，布洛芬，ibuproxam，indinavir，消炎痛，碘化芳族x射线造影剂(例如碘达酸)，异丙托溴铵，酮康唑，酮洛芬，酮替芬，富马酸酮替芬，K-strophanthin，拉贝洛尔，乳酸杆菌疫苗，利多卡因，利多氟嗪，麦角乙脲，马来酸氢麦角乙脲，劳拉西泮，洛伐他汀，甲灭酸，美法仑，memantin，mesulergin，甲麦角林，氨甲蝶呤，甲基地高辛，甲基泼尼松，甲硝唑，metisoprenol，美替洛尔，metkephamide，美扎拉宗，美托洛尔，酒石酸美托洛尔，咪康唑，硝酸咪康唑，米诺地尔，misonidazol，吗多明，纳多洛尔，萘维林，nafazatrom，萘普生，天然胰岛素，nesapidil，尼卡地平，尼可地尔，硝苯地平，尼鲁地平，尼莫地平，硝西泮，尼群地平，硝基喜树碱，9-硝基camptothesin，奥沙西泮，氧烯洛尔，土霉素，青霉素类例如苄乙胺青霉素G，青霉素O，保泰松，picotamide，吲哚洛尔，哌泊舒凡，吡咯他尼，吡贝地尔，吡罗昔康，吡洛芬，plasminogenicactivator，氢化泼尼松，泼尼松，孕烯醇酮，procarbacin，丙卡特罗，孕酮，胰岛素原，普罗帕酮，propanolol，propentofyllin，propofol，普萘洛尔，rifapentin，辛伐他汀，半合成胰岛素类，sobrerol，somastotine及其衍生物，生长激素，stilamine，盐酸磺苄心定，磺吡酮，舒洛地尔，舒洛芬，硫前列酮，合成胰岛素，他林洛尔，紫杉酚，taxotere，睾酮，丙酸睾酮，十一酸睾酮，tetracane HI，噻拉米特HCl，托美丁，曲尼司特，triquilar，曲金刚胺HCl，尿激酶，地西泮，维拉帕米，阿糖腺苷，磷酸阿糖腺苷钠盐，长春碱，vinburin，长春胺，长春新碱，长春地辛，长春西汀，维生素A，维生素E琥珀酸酯，和X射线造影剂。药物可以是中性物质或者是碱性或酸性的以及盐，例如存在于缓冲水溶液中。

适用于本发明中的代表性难溶药物的非限定实例还包括：阿昔洛韦，阿普唑仑，六甲蜜胺，阿米洛利，胺碘酮，甲磺酸苯托品，安非他酮，cabergoline，candesartan，cerivastatin，氯丙嗪，ciprofloxacin，西沙必利，克拉霉素，可乐定，clopidogrel，环苯扎林，赛庚啶，delavirdine，去氨加压素，硫氮卓酮，双嘧达莫，dolasetron，马来酸依那普利，enalaprilat，法莫替丁，非洛地平，呋喃唑酮，格列吡嗪，irbesartan，酮康唑，兰索拉唑，氯雷他定，洛沙平，甲苯咪唑，巯基嘌呤，milrinone lactate，米诺环素，米托蒽醌，nelfinavir mesylate，尼莫地平，诺氟沙星，olanzapine，奥美拉唑，penciclovir，匹莫齐特，tacolimus，quazepam，雷洛昔芬，rifabutin，利福平，risperidone，rizatriptan，saquinavir，舍曲林，sildenafil，醋磺胺异噁唑，替马西泮，噻苯达唑，硫鸟嘌呤，trandolapril，氨苯蝶啶，trimetrexate，troglitazone，trovafloxacin，维拉帕米，硫酸长春碱，mycophenolate，阿托喹酮，atovaquone，氯胍，头孢他啶，头孢呋辛，依托泊甙，terbinafine，沙利度胺，氟康唑，安吖啶，达卡巴嗪，替尼泊甙，和乙酰水杨酸。

用作本发明固体的适合药剂包括诊断显影剂，例如X射线造影剂，磁共振成像(MRI)造影剂，光成像造影剂，和光声显影剂。有效的X射线造影剂是例如碘代芳族酸衍生物例如3，5-双乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸乙酯，(3，5-双(乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯甲酰氧基)乙酸乙酯，2-(双(乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯甲酰氧基)丁酸乙酯，6-乙氧基-6-羟己基-3，5-双(乙酰基氨基)-2，4，6-三碘苯甲酸酯。有用的MRI造影剂包括氧化铁颗粒。有用的光成像造影剂包括染料和颜料，包括水难溶性染料例如吲哚花青绿、红外吸收染料、红外发射染料(例如红外激光染料)、荧光染料，和吸收和/或发射可见光的染料。吸收光并将光转化为热的染料用作光声成像造影剂。

在一个优选方面中，本发明提供一种在流体载体中任选地于表面活性物质的存在下制备协同共混物的方法，该协同共混物含有固体水难溶性药物化合物的小颗粒和所需粒度的第一材料的小微粒，该方法包括步骤：

(a)向介质磨的研磨室提供一种内容物，其含有固体水难溶性药物化合物、流体载体、许多第一材料的研磨体和许多第二材料的研磨体的预混物；

(b)操作该介质磨以研磨该固体底物并且降解至少一部分的所述第一材料的研磨体，在所述流体载体中制备含有所述第一材料的小微粒和具有等于或小于尺寸S_p的所需粒度的所述固体水难溶性药物化合物的小颗粒的协同共混物的分散体；

(c)将该分散体与任何残留的研磨体、研磨体碎片和尺寸大于S_p的固体水难溶性药物化合物分开；和

(d)任选地将该流体载体从所述分散体中除去，生成含有所述颗粒和所述小微粒的干燥协同共混物；

其中，所述第一材料的研磨体被所述第二材料的研磨体破碎并侵蚀，所述第二材料的研磨体基本上耐受研磨过程中的破裂和侵蚀，并且S_p小于所述第二材料的研磨介质体的尺寸。

在本发明的另一实施方式中，我们发现一种制备协同共混物的方法，该协同共混物含有固体水难溶性药物化合物的小颗粒和所需粒度的第一材料的小微粒，该方法包括步骤：

(a)向介质磨的研磨室提供一种内容物，其含有固体水难溶性药物化合物、流体载体、具有断裂韧性K_C1的许多第一材料的研磨体和具有断裂韧性K_C2的许多第二材料的研磨体的预混物；

(b)操作该介质磨以研磨该固体底物并降解至少一部分的所述第一材料的研磨体，在流体载体中生成含有所述第一材料的小微粒和具有等于或小于尺寸S_p的所需粒度的所述固体水难溶性药物化合物的小颗粒的协同共混物的分散体；

(c)将该分散体与任何残留的研磨体、研磨体碎片和尺寸大于S_p的固体水难溶性药物化合物分开；和

(d)任选地将该流体载体从所述分散体中除去，生成不含有流体并含有所述颗粒和所述小微粒的干燥协同共混物；

其中K_C2大于K_C1。

在本发明的另一实施方式中，所述的研磨介质体可以包括具有断裂韧性K_C1的第一材料的介质和具有断裂韧性K_C2的第二材料的研磨介质体的混合物，其中K_C1小于K_C2，且所述第一材料的介质的粒度大于所述第二材料的介质的粒度。

在本发明的另一实施方式中，所述的研磨介质体可以包括具有断裂韧性K_C1的第一材料的研磨介质体和具有断裂韧性K_C2的第二材料的研磨介质体的混合物，其中K_C2大于K_c1，且所述第一材料的介质的粒度小于所述第二材料的研磨介质体的粒度。

在本发明的另一实施方式中，所述的研磨介质体可以包括具有介质断裂韧性K_C1的第一材料的介质和具有断裂韧性K_C2的第二材料的介质的混合物，其中K_C2大于K_C1，并且所述第一材料的介质的粒度与所述第二材料的介质的粒度相同。

在本发明的另一实施方式中，所述的研磨介质体可以包括具有脆性指数B_1L的第一材料的介质和具有脆性指数B_2L的第二材料的介质的混合物，其中B_1L小于B_2L，并且B_1L和B_2L小于约5.5。

在本发明的另一实施方式中，所述的研磨介质体可以包括具有脆性指数B_1H的第一材料的介质和具有脆性指数B_2H的第二材料的介质的混合物，其中B_1H大于B_2H并且B_1H和B_2H均大于约5.5。

在本发明的另一实施方式中，所述的研磨介质体可以包括具有硬度H₁的第一材料和具有硬度H₂的第二材料的介质的混合物，其中H₁小于H₂。

在另一优选的方面，本发明提供一种在流体载体中、任选地于表面活性物质的存在下制备协同共混物的方法，该协同共混物含有固体水难溶性药物化合物的小颗粒和所需粒度的第一材料的小微粒，该方法包括步骤：

(a)向介质磨的研磨室中提供一种内含物，其含有固体水难溶性药物化合物、流体载体、具有断裂韧性K_C1的许多第一材料的研磨体，和具有断裂韧性K_C2的许多第二材料的研磨体的预混物；

(b)操作该介质磨以研磨该固体底物并且降解至少一部分的所述第一材料的研磨体，制成在所述流体载体中的分散体，其含有所述第一材料的小微粒和具有等于或小于尺寸S_p的所需平均粒度的所述固体底物的小颗粒的协同共混物；

(c)将该分散体与任何研磨体和尺寸大于S_p的固体水难溶性药物化合物的颗粒分开；

其中K_C2大于K_C1。

在另一优选方面，本发明提供一种任选地在表面活性物质的存在下制备协同共混物的方法，该协同共混物含有固体水难溶性药物化合物的小颗粒和所需粒度的第一材料的小微粒，该方法包括步骤：

(a)向介质磨的研磨室中提供一种内含物，其含有固体水难溶性药物化合物、流体载体、具有断裂韧性K_C1的许多第一材料的研磨体，和具有断裂韧性K_C2的许多第二材料的研磨体的预混物；

(b)操作该介质磨以研磨该固体底物并降解至少一部分的所述第一材料的研磨体，制成在所述流体载体中的分散体，其含有所述第一材料的小微粒和具有等于或小于尺寸S_p的所需平均粒度的所述固体水难溶性药物化合物的小颗粒的协同共混物；

(c)将该分散体与任何研磨体和尺寸大于S_p的固体水难溶性药物化合物分开；和

(d)将所述流体载体从所述分散体中除去，生成不含流体且含有所述颗粒和所述小微粒的协同共混物；

其中K_C2大于K_C1。

小介质的粒度可以在约0.005-3mm内。为了精细研磨，小介质颗粒优选粒度是0.005-0.5mm，更优选0.005-0.3mm。

取决于预期用途和共混物中的固体和研磨材料，按照本发明制备的磨制固体的颗粒和研磨介质体的颗粒作为协同共混物可以具有小于2微米的颗粒和微粒粒度，优选小于1微米，更优选小于0.5微米。在某些方面，所述颗粒和微粒的优选粒度是更优选小于0.4微米，还更优选小于0.3微米，仍然更优选小于0.2微米，和仍然更优选小于0.1微米。在另一方面，颗粒和微粒的优选粒度更优选小于0.05微米，和首选小于0.01微米。

按照本发明制备的药物组合物作为药剂小颗粒和第一材料的研磨介质体的小颗粒的协同共混物可以进一步按照所属领域的已知方法配制，例如通过与一种或多种药学可接受载体，例如一种或多种赋形剂和粘合剂混合并且转化为剂型，例如片剂或软膏和适合施用给哺乳动物(例如人)的剂型，用于疾病的治疗或诊断。剂型可以包括药用糊剂，例如含有碳酸钙、滑石、氧化锌和其它细固体材料的那些；控释剂；定时释放剂；基质释放剂；贴剂；透皮粘附材料；诊断剂；片剂；丸剂；霜剂；软膏；栓剂；阴道栓；散剂；糊剂；透明冻胶；胶囊；颗粒剂；扁囊剂；锭剂；和软锭剂。

给药的方法可以包括口服给药、局部给药、植入、和注射到被治疗或诊断的机体内。

本发明所述的研磨组合物和方法进一步通过下列非限定性实施例来说明。

实施例1

带有0.8升研磨容器或研磨室的Perl Mill PML-H/V介质磨装配有4个穿孔聚氨酯圆盘，筛隙是0.3mm并且筛中具有10条缝隙。向所述介质磨容器和研磨室通入氮气并且加入200g的直径650微米(0.65mm)的交联聚(苯乙烯-共聚-二乙烯基苯)珠作为大粒度的研磨介质体和50g的100微米二氧化硅(Nyacol 9950，购自Nyacol ProductsInc.)作为小粒度的研磨介质体。搅拌过的存储器用经过与蠕动泵连接的夹套流至介质混合室的冷水冷却，向其中加入2kg作为流体载体的水、260g的可溶于流体载体中的作为附加赋形剂的蔗糖、78g作为表面活性剂(卵磷脂或磷脂材料)的Lipoid E-80和260g作为水不溶性固体药物的固体非诺贝特的预混物。待研磨的该预混物浆用搅拌器混合且通过蠕动泵抽出从搅拌过的保留容器中进入到研磨容器并以约30kg/小时的泵流速通过研磨室，同时操作该介质磨机使固体非诺贝特磨成具有容重平均直径约为0.84微米的小颗粒或微颗粒，成为在含水流体中的混悬液或浆液。预冷却的浆再循环经过介质磨。在保留罐中流体载体内的产物颗粒的粒度分布小于小的磨碎珠。在研磨过程结束时，该浆液经0.3mm筛过滤且收获产物和二氧化硅颗粒的细混悬液。该混悬液含有磨制非诺贝特颗粒。在悬浮在流体载体中的产物分散体中没有发现苯乙烯研磨介质体。

实施例2

重复实施例1的方法，同时将0.26g的Pluronic^TM F68加入到预混物中作为第二表面活性剂。在研磨过程结束时将浆液经0.3mm筛过滤且收获产物和二氧化硅颗粒的细混悬液。该混悬液含有磨制非诺贝特颗粒。在悬浮在流体载体中的产物分散体中没有发现苯乙烯研磨介质体。

实施例3

重复实施例2的方法，用100g的100微米交联聚戊二酸-聚乳酸酯共聚物珠代替二氧化硅(Nyacol 9950，购自Nyacol Products Inc.)作为小粒度的研磨介质体。在研磨过程结束时该浆液经0.3mm筛过滤并收获产物和交联聚戊二酸-聚乳酸酯共聚物颗粒的细混悬液。在悬浮在流体载体中的产物分散体中没有发现苯乙烯研磨介质体。

Claims (42)

1.一种制备含有粒度为S_p的固体底物的小颗粒和第一材料的小微粒的协同共混物的方法，其中，所述固体底物选自固体颜料、固体照相材料、固体化妆品成分、固体载体材料、固体调色剂材料、固体研磨材料和固体药物试剂，且其中粒度S_p小于10微米，所述方法包括下列步骤：

a)向介质磨的研磨室提供内容物，其含有固体底物、流体载体、由第一材料构成的许多研磨体和由不同于第一材料的第二材料构成的许多研磨体的预混物；

b)操作该介质磨以研磨该固体底物并且降解0.01％-100％的所述由第一材料构成的研磨体，以制成在所述流体载体中的分散体，其含有尺寸等于或小于粒度S_p的所述第一材料的小微粒和所述固体底物的小颗粒的协同共混物；

c)将所述分散体与任何残留的研磨体、研磨体碎片和尺寸大于粒度S_p的固体底物分开；和

d)任选地将所述流体载体从所述分散体中除去，生成含有所述颗粒和所述小微粒的干燥协同共混物；

其中，所述由第一材料构成的研磨体被所述由第二材料构成的研磨体破碎并磨蚀，所述由第二材料构成的研磨体基本上耐受研磨过程中的破裂和磨蚀，并且粒度S_p小于所述由第二材料构成的研磨体的尺寸。

2.权利要求1的方法，其中所述的预混物含有一种或一种以上的表面活性物质。

3.权利要求1的方法，其中所述药物试剂是水难溶性或水不溶性药物。

4.权利要求3的方法，其中所述的药物试剂选自麻醉剂，血管紧张素转换酶抑制剂，抗血栓形成剂，抗过敏剂，抗菌剂，抗生素剂，抗凝血剂，抗癌剂，抗糖尿病剂，抗高血压剂，抗真菌剂，抗低血压药，抗炎剂，抗霉菌剂，抗偏头痛剂，抗帕金森症剂，抗风湿药，抗凝血酶，抗病毒药，β阻滞剂，解支气管痉摩剂，钙拮抗剂，心血管药，强心甙药，类胡萝卜素，头孢菌素，避孕药，细胞抑制剂，诊断显影剂，利尿剂，脑啡肽，纤维蛋白溶解剂，生长激素，免疫抑制剂，胰岛素，干扰素，泌乳抑制剂，降脂药，淋巴因子，神经病药物，环前列腺素，前列腺素，精神神经病药物，蛋白酶抑制剂，磁共振诊断显影剂，生殖控制激素，镇静剂，性激素，生长激素抑制素，类固醇激素药，疫苗，血管舒张剂，和维生素。

5.权利要求1的方法，其中所述的药物试剂选自非诺贝特、硝基喜树碱和环孢菌素。

6.权利要求1的方法，其中流体载体选自水、一种或多种盐的水溶液、一种或多种缓冲剂的水溶液、磷酸盐缓冲盐水、含糖水、一种或多种药物赋形剂的水溶液、一种或多种碳水化合物的水溶液、一种或多种聚合物的水溶液、一种或多种表面活性物质的水溶液、液体表面活性物质、乙醇、含PEG的水和这些载体的混合物。

7.权利要求1的方法，其中所述的流体载体是无菌的。

8.权利要求2的方法，其中所述的表面活性物质选自天然表面活性剂、非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和胶体粘土。

9.权利要求2的方法，其中所述的表面活性物质是磷脂。

10.权利要求9的方法，其中所述的磷脂选自Lipoid E80，LipoidEPC，Lipoid SPC，DMPG，Phospholipon 100H，氢化大豆磷脂酰胆碱，Phospholipon 90H，Lipoid SPC-3及其混合物。

11.权利要求1的方法，其中所述的流体载体选自液化压缩气、含一种或多种已溶解赋形剂的超临界流体和含一种或多种表面活性物质的超临界流体。

12.权利要求1的方法，其中所述的第一材料选自二氧化硅，碳酸钙，大理石，碳酸镁，碳酸锌，白云石，石灰，氧化镁，硫酸钡，硫酸钙，氢氧化铝，氧化锌，氧化铁，氧化钛，生物可降解聚合物，生物相容性聚合物，生物相容性聚合物的复合材料，生物可降解聚合物的复合材料，聚合树脂，离子交换树脂，和玻璃珠。

13.权利要求1的方法，其中所述粒度S_p小于5微米。

14.权利要求1的方法，其中所述粒度S_p小于2微米。

15.权利要求1的方法，其中所述粒度S_p小于1微米。

16.权利要求1的方法，其中所述粒度S_p小于500纳米。

17.权利要求1的方法，其中由第一材料构成的研磨体与由第二材料构成的研磨体之比是1∶1000-1000∶1。

18.权利要求1的方法，其中由第一材料构成的研磨体与由第二材料构成的研磨体之比是1∶100-100∶1。

19.权利要求1的方法，其中由第一材料构成的研磨体与由第二材料构成的研磨体之比是1∶10-10∶1。

20.权利要求1的方法，其中所述的小颗粒和小微粒粒度小于2微米。

21.权利要求1的方法，其中所述的小颗粒和小微粒粒度小于1微米。

22.权利要求1的方法，其中所述的小颗粒和小微粒粒度小于0.5微米。

23.权利要求1的方法，其中所述的小颗粒和小微粒粒度小于0.4微米。

24.权利要求1的方法，其中所述分开使用分离装置，该分离装置选自介质磨中的分离器、介质磨出口处的分离器、深度过滤器、网、筛、滤网、乳过滤器和颗粒床。

25.权利要求1的方法，其中所述的第一材料具有断裂韧性K_C1，且所述的第二材料具有断裂韧性K_C2，其中K_C1小于K_C2。

26.权利要求25的方法，其中K_C1小于1。

27.权利要求25的方法，其中K_C1小于1.5。

28.权利要求25的方法，其中K_C1小于2。

29.权利要求25的方法，其中K_C2至少为K_C1的1.1倍。

30.权利要求25的方法，其中K_C2至少为K_C1的1.3倍。

31.权利要求25的方法，其中K_C2至少为K_C1的1.5倍。

32.权利要求1的方法，其中所述的第一材料具有脆性指数B_1L，且所述的第二材料具有脆性指数B_2L，其中B_1L小于B_2L，并且B_1L和B_2L小于5.5，其中第一材料不同于第二材料。

33.权利要求1的方法，其中所述的第一材料具有脆性指数B_1H，且所述的第二材料具有脆性指数B_2H，其中B_1H大于B_2H并且B_1H和B_2H两者均大于5.5，其中第一材料不同于第二材料。

34.权利要求1的方法，其中所述的第一材料具有硬度H₁，且所述的第二材料具有硬度H₂，其中H₁小于H2，其中第一材料不同于第二材料。

35.权利要求1的方法，其中所述的由第一材料构成的研磨体包含离子交换树脂。

36.权利要求1的方法，其中所述由第二材料构成的研磨体包含离子交换树脂。

37.权利要求1的方法，其中所述流体载体为无菌水。

38.权利要求1的方法，其中所述流体载体为注射用水。

39.权利要求1的方法，其中所述流体载体选自气体。

40.权利要求1的方法，其中所述流体载体选自超临界流体。

41.权利要求1的方法，其中所述第一材料选自胶体二氧化硅。

42.权利要求1的方法，所述分开采用选自过滤器的分离装置。