JPH10501709A - 薬剤物質の粉砕方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 治療用又は診断用薬品を約７５ミクロン以下の平均粒子径を有する硬質粉砕媒体の存在下において粉砕することを含む治療用又は診断用薬品の極微細粒子の調製方法。好ましい具体例において、かかる粉砕媒体はポリマー樹脂である。本方法により許容できない汚染のない、例えば１００ナノメートル以下の大きさを有する極微小粒子が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤物質の粉砕方法 発明の背景 物質を粉砕するために、ステンレス鋼、ケイ酸ジルコニウム、ガラス等の様々 な粉砕媒体が、典型的には球状ビーズの形態で、媒体ミルを含む様々なミルで一 般的に使用されている。薬用組成物における薬剤粒子のサイズ及びサイズ範囲を 制御するために、これまでエアジェット粉砕、ウェット粉砕等の様々な粉砕技術 を含む多用な方法による努力が為されてきた。しかしながら、薬学分野において は汚染に関連する危惧から、粉砕技術、特にウェット粉砕に対しては偏見の傾向 がある。例えば、経口用及び注射用薬剤の調製においては、約１０ｐｐｍ以下の 、例えば重金属の、総合汚染量であることが望ましい。汚染を制御し、最低限に する必要性は、汚染物質の注入に関連する潜在的な安全問題により注射製品の粉 砕においては特に重要である。 リバーシッヂ(Liversidge)等による米国特許第５１４５６８４号及び欧州特許 出願第４９８４９２号は、有効平均粒子径を約４００ｎｍ以下に保つのに十分な 量の表面調整剤をその表面に吸収した薬剤物質又はＸ線造影剤からなる分散可能 粒子を記述している。その粒子は薬剤物質又は造影剤を液体分散媒体中に分散さ せ、硬質粉砕媒体の存在下においてウェット粉砕することにより調製される。ブ ルーノ(Bruno)等により１９９２年１１月２５日に出願されたMethod for Grindi ng Pharmaceutical Substances なる名称の共有米国特許出願第０７／９８１６ ３９号は、薬剤組成物を微小粉砕するポリマー系粉砕媒体を開示している。ブル ーノ等はかかる媒体が、０．１〜３ｍｍ（１００〜３０００ミクロン）の範囲の 大きさであることができることを開示している。実施例において特に例証された 媒体は０．３〜０．６ｍｍ（３００〜６００ミクロン）の範囲の 平均粒子径を有している。 リバーシッヂ等及びブルーノ等により記述された方法を実施するにあたり、約 １００ｎｍの小ささの粒子径を有する治療用及び診断用薬品からなる分散が得ら れる場合が時折ある。しかしながら、例えば更に増加された生物的有用性及び／ 又は特定の組織部位を目的とするような多くの場合においては、１００ｎｍ以下 の粒子径を有し許容できないような汚染のない分散を生成することが非常に有益 である。 発明の要約 我々は、許容できないような汚染のない、例えば１００ナノメートル以下の大 きさを有する極微小粒子の治療用及び診断用薬品を、約７５ミクロン以下の平均 粒子径を有する粉砕媒体の存在下における粉砕(milling)によって調製できるこ とを発見した。 より詳細には、本発明により、約７５ミクロン以下の平均粒子径を有する粉砕 媒体の存在下において薬品を粉砕することを含む治療用又は診断用薬品の粒子の 調製方法が提供される。 本発明の特に有益な特徴は、許容できないような汚染及び／又は変色のない、 治療用及び診断用薬品の極微小粒子の調製方法が提供されることである。 本発明の他の有益な特徴は、熱の発生がより少なく、化学的不安定性及び汚染 等の熱関連問題の可能性が減少された治療用及び診断用薬品の微小粉砕方法が提 供されることである。 本発明の別の有益な特徴は、向上されたｐＨ制御を可能とした薬剤及び造影剤 の微小粉砕方法が提供されることである。 他の有益な特徴は、以下の好ましい実施例の記述を参照することにより明らか になるであろう。 好ましい実施例の説明 本発明は、極微小な粉砕媒体の存在下において粉砕することによって、治療用 及び診断用薬品を許容できない汚染を含まない極微小粒子の形態で調製すること が可能であるという予期しない発見に部分的に基づくものである。本発明が好ま しい利用法、つまり、治療用薬品に関しては薬剤組成物における使用及び診断用 薬品に関しては医学診断組成物における使用、との関連でここに記述される一方 で、極微小粒子径が所望され汚染が関心となる、例えば化粧用組成物のための粒 子の粉砕等の他の適用においても有用であると考えられる。 本発明の方法において、極微小粒子形態の治療用又は診断用薬品が、約７５ミ クロン以下の平均粒子径を有する粉砕媒体の存在下において薬品を粉砕すること により調製される。 好ましい実施例において、粉砕媒体は、好ましくは例えばビーズといった実質 的に球状であるポリマー樹脂製粒子を包含することができる。しかしながら、本 発明の実施においては、他の非球状形態の粉砕媒体も有用であると考えられる。 使用に適するポリマー樹脂は、一般的に言って、化学的、物理的に不活性であ り、実質的に金属、溶媒及びモノマーを含まない、粉砕の間に欠けたり又は押し つぶされたりすることのない十分な硬度及び強度(friability)を有するものであ る。適したポリマー樹脂には、ジビニルベンゼンと架橋されたポリスチレン等の 架橋ポリスチレン、スチレンコポリマー、ポリメチルメチルクリレート等のポリ アクリレート、ポリカーボネート、デルリン(Delrin,登録商標)等のポリアセタ ル、塩化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリウレタン、ポリアミド、例えばテ フロン（登録商標）及び他のフロロポリマーのようなポリ（テトラフロロエチレ ン）、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロースエーテル及び酢酸セル ロース等のセル ロースエステル、ポリヒドロキシメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリ レート、ポリシロキサン等のシリコーン含有ポリマー、等が含まれる。ポリマー は生物分解性のものであってもよい。生物分解性ポリマーの例には、ポリ（ラク チド）、ラクチド及びグリコリドのポリ（グリコリド）コポリマー、ポリ無水物 、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）ポリ（イミノカーボネート）、ポリ （Ｎ−アクリルヒドロキシプロリン）エステル、ポリ（Ｎ−パルミトイルヒドロ キシプロリン）エステル、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ（オルトエス テル）、ポリ（カプロラクトン）、及びポリ（ホスファゼン）が含まれる。生物 分解性ポリマーの場合には、媒体自体の混入はin vivo において生物学的に許容 される生成物に有益的に代謝され、体外に排泄される。 ポリマー樹脂は０．８〜３．０ｇ／ｃｍ³の密度を有することができる。効率 的な粒子径縮小を提供すると考えられているという理由によって密度の高い樹脂 が好まれる。 出願人は、更に、本発明が適切な粒子径に調製された様々な無機粉砕媒体と合 わせて使用することができると信じるものである。かかる媒体には、マグネシウ ムにより安定化された９５％ＺｒＯ等の酸化ジルコニウム、ケイ酸ジルコニウム 、ガラス、ステンレス鋼、チタン、アルミナ、及びイットリウムにより安定化さ れた９５％ＺｒＯが含まれる。 媒体は、約１００ミクロンまでの大きさであることができる。微細粉砕のため には、粒子の大きさは好ましくは約７５ミクロン以下であり、より好ましくは約 ５０ミクロン以下であり、最も好ましくは約２５ミクロン以下である。約５ミク ロンの粒子径を有する媒体によって優れた粒子径減縮が達成されている。 粉砕方法は、例えばドライローラーミル方法といった乾燥方法、又は例えばウ ェット粉砕といったウェット方法、であることができる。好ましい具体例におい て、本発明は米国特許第５１４５６８４ 号及び欧州特許出願第４９８４８２号に記述されたウェット粉砕方法に従って実 施される。従って、これらの出版物に記述された液体分散媒体及び表面調整剤と 共にウェット粉砕方法を行うことが可能である。有用な液体分散媒体には、水、 水性塩溶液、エタノール、ブタノール、ヘキサン、グリコール等が含まれれる。 表面調整剤は、米国特許第５１４５６８４号に記述されたような既知の有機及び 無機薬剤用賦形剤から選択することができ、乾燥粒子の総重量の０．１〜９０重 量％、好ましくは１〜８０重量％の量で存在することが可能である。 好ましい具体例において、治療用又は診断用薬品は、極微小又は、例えば約５ ００ｎｍ未満といったナノ粒子サイズに調製することが可能である。出願人は約 ３００ｎｍ未満の平均粒子径を有する粒子を調製することが可能であることを証 明している。ある具体例においては、本発明により、１００ｎｍ未満の平均粒子 径を有する粒子が調製される。かかる微小粒子が許容できない程汚染されること なく調製することが可能であることは特に驚くべきことであり、予期されていな いことであった。 粉砕は全ての適切な粉砕ミルにおいて行うことができる。適切なミルには、エ アジェットミル、ローラーミル、ボールミル、アトリションミル、振動ミル、遊 星ミル、サンドミル、及びビードミルが含まれる。粉砕媒体がポリマー系樹脂で ある場合には、特に高エネルギー媒体ミルが好まれる。ミルは回転軸を有するこ とができる。本発明はまた、コールズ(Cowles)分散機等の高速分散機、ローター −ステーター混合器、又は高流体速度及び高せん断を調達することが可能な他の 従来の混合器を用いて実施することが可能である。 粉砕媒体、治療用及び／又は診断用薬品、任意の液体分散媒体、及び粉砕容器 に存在する表面調整剤、の好ましい比率は、広い範囲の中で変化することができ 、例えば、選択された特定の薬剤物質又は造影剤、粉砕媒体の大きさ及び密度、 選択されたミルのタイプ、 等に依存する。本方法は、また、連続バッチ又はセミ−バッチモードにおいて行 うことができる。高エネルギー媒体ミルにおいては、粉砕室(grinding chamber) の容量の７０〜９０％を粉砕媒体により充填することが望ましい。一方、ローラ ーミルにおいては、粉砕容器(grinding vessel)の半分までを空気にし、残りを 粉砕媒体及び、もし存在するならば、液体分散媒体とすることが望ましい。これ は、効果的な粉砕に有効な、室内におけるローラーに対するカスケード効果を可 能にする。しかしながら、ウェット粉砕の間に発泡の問題がある場合には、室内 を液体分散媒体により完全に充填することも可能である。 縮小時間は幅広く変化し、主に特定の治療用又は診断用薬品、機械的手段及び 選択された残留条件、初期及び所望される最終粒子径等に依存する。一方、高エ ネルギー分散機及び／又は媒体ミルを使用する場合には、約８時間未満の残留時 間が一般的に要求される。 縮小が完了した後、ろ過、メッシュスクリーンを使用したふるい等の従来の分 離技術を用いて、粉砕媒体は粉砕された微粒子製品（乾燥又は液体分散形態の何 れか）から分離される。 本発明は広範囲の治療用及び診断用薬品を使用して実施することが可能である 。ドライミルの場合には、薬用物質及び造影剤は固体粒子の形態に形成されるこ とが可能でなければならない。ウェットミルの場合には、薬用物質及び造影剤は 少なくとも１つの液体媒体に難溶及び難分散性でなければならない。「難溶」と は、治療用又は診断用薬品が液体分散媒体、例えば水、に対して約１０ｍｇ／ｍ ｌ未満、好ましくは約１ｍｇ／ｍｌ未満の可溶度を有することを意味する。好ま しい液体分散媒体は水である。更には、本発明は他の液体媒体を使用して実施す ることが可能である。治療用及び診断用薬品は、好ましくは有機結晶性物質であ る。 適切な治療用薬品及び治療用薬品の種類は米国特許第５１４５６８４号に記述 されており、ダナゾール(Danazol)、５α，１７α,- 1'-（メチルスルホニル）-1'H-pregn-20-yno[3,2-C]-ピラゾール-17-ol、カンプ トテシン、ピポスルファム、ピポスルファン、ナプロセン及びフェニトインを含 む。他の適切な薬用物質には、１９９３年１２月２３日に公開されたＰＣＴ国際 出願PCT/US93/05082号に記述されたNSAIDs、及び１９９３年１月５日に公開され た欧州特許出願第５７７２１５号に記載された抗癌剤が包まれる。 適切な診断用薬品には、エチル-3,5- ビスアセトアミド-2,4,6-トリヨードベ ンゾエート(WIN 8883)、エチル（3,5- ビス（アセチルアミノ）-2,4,6-トリヨー ドベンゾイルオキシ）アセテート（WIN 12901）、エチル-2-（ビス（アセチルア ミノ）-2,4,6-トリヨードベンゾイルオキシ）ブチラート(WIN 16318)、6-エトキ シ-6- オキソヘキシル-3,5-ビス（アセチルアミノ）-2,4,6-トリヨードベンゾエ ート(WIN 67722)等のヨード化安息香酸の誘導体が含まれる。他の適切な造影剤 は米国特許第５２６０４７８号、米国特許第５２６４６１０号及び欧州特許出願 第４９８４８２号に記載されている。 以下の例が本発明を更に説明する。例１ ダナゾール分散における媒体サイズの影響 ３０％ w/wのダナゾール(Danazol)（２〜１０μｍ平均径粉末）、１５０００ の平均分子量を有する１０％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及び水を混合する ことによってダナゾール前混合分散を調製した。ジビニルベンゼンと架橋したポ リスチレンビーズ（２０％スチレン、８０％ジビニルベンゼン）を、従来の重合 技術を用いて平均直径が５、２５、５０、２００及び４５０ミクロンになるよう に調製した。４５０μｍのビーズをディノミル(DynoMill)(KDL特別モデル、シカ ゴボイラー製)の粉砕室（300 ml、316 グレードステンレス鋼）に加えた。前混 合分散を１２０分間の残留時間粉砕することにより対照分散を調製した。粉砕の 後、対照分散を５％ダナゾー ル、１．５％ＰＶＰの最終濃度になるように水で希釈し、様々な大きさのポリス チレン媒体を使用して高エネルギーアトリションミルで６０分間（循環時間）更 に粉砕した。５μｍろ過により分散を媒体から分離し、毛管液体力学分画（ＣＨ ＤＦ）により粒子径を測定して以下の結果を得た。 媒体サイズ（ミクロン） 重量平均ダナゾール粒子径（ｎｍ） 対照 １４９ ４５０ １０５ ２００ ８６ ５０ ８０ ２５ ９２（凝集の可能性） これらの結果は、本発明に従い１００ｎｍ以下の平均径を有する粒子を調製す ることができることを示している。例２ ５ミクロンサイズの媒体を使用した粉砕 次の実験において、上述された５ミクロンのポリスチレン媒体を上述の粉砕条 件と類似の条件下において使用した。得られた分散粒子の大きさは１０５ｎｍで あった。そのような極微細なポリマー媒体を使用して優れた粉砕が達成されるこ とは全く予期しないことであった。水性溶液中において、５ミクロンの媒体は裸 眼では乳白色の溶液として観察された。例３ ０．３リットルのディノミルにおける微細ポリマー系媒体を使用した連続 粉砕方法 極微小化したダナゾール粉末（２〜１０μｍ平均径）と水性ＰＶＰ溶液（平均 分子量＝１５０００）とを、５．０％ダナゾール、１． ５％ＰＶＰ及び９３．５％水の比率で混合することによって前混合分散を形成し た。この前混合分散２９２グラムと、僅か５０ミクロンの大きさの粉砕媒体であ るジビニルベンゼンと架橋したポリスチレン（２０：８０ w/w）３７９．６グラ ムとを混合した。この混合物を０．３リットルのディノミルを通して３２００rp m（100cm³/分）で６０分間（残留時間）循環させた。粉砕した後、１０μｍフィ ルターを使用して媒体を分離した。その後、粒子径をＣＨＤＦにより測定した。 粒子径分布は３５ｎｍの重量平均粒子径を示した。例４ ０．６リットルのディノミルにおける微細ポリマー系媒体を使用した連続 粉砕方法 極微小化したダナゾール粉末（２〜１０μｍ平均径）と水性ＰＶＰ溶液（平均 分子量＝１５０００）とを、５．０％ダナゾール、１．５％ＰＶＰ及び９３．５ ％水の比率で混合することによって前混合分散を形成した。この前混合分散２７ ６８グラムと、ジビニルベンゼンと架橋したポリスチレン（２０：８０ w/w）３ ３２４グラムとを混合し、０．６リットルのディノミルを通して３２００rpm（1 00cm³/分）で６０分間（残留時間）循環させた。粉砕した後、１０μｍフィルタ ーを使用して媒体を分離した。このバッチの粒子径の測定は行わなかったが、顕 微鏡による調査により平均径が１００ｎｍ未満であろうということが示された。 本発明をある好ましい具体例を特に参照して詳細に説明したが、本発明の趣旨 及び範囲内において変形及び修正を行えることは理解されるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シーマン，ラリー ピー アメリカ合衆国，ニューヨーク州 14510, マウント・モリス，ユニオン・コーナー ズ・ロード 7886番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．治療用薬品を約７５ミクロン以下の平均粒子径を有する硬質粉砕媒体の存在 下において粉砕することよりなる治療用薬品の極微細粒子の調製方法。 ２．上記媒体はポリマー樹脂であることを特徴とする特許請求の範囲１記載の方 法。 ３．上記媒体は５０μｍ以下の平均粒子径を有することを特徴とする特許請求の 範囲１記載の方法。 ４．上記粉砕媒体は約５μｍ以下の平均径を有することを特徴とする特許請求の 範囲１記載の方法。 ５．上記ポリマーはジビニルベンゼンと架橋されたポリスチレンであることを特 徴とする特許請求の範囲２記載の方法。 ６．上記ポリマーはポリメチルメタクリレートであることを特徴とする特許請求 の範囲５記載の方法。 ７．上記方法はウェット粉砕方法であることを特徴とする特許請求の範囲１記載 の方法。 ８．上記粉砕は、高せん断分散機、ローター−ステーター混合器、又はエアジェ ットミル、ローラーミル、ボールミル、アトリションミル、振動ミル、遊星ミル 、サンドミル、及びビードミルから選択されるミルにおいて行われることを特徴 とする特許請求の範囲１記載の方法。 ９．上記治療用薬品はダナゾールであることを特徴とする特許請求の範囲１記載 の方法。 １０．診断用薬品を約７５ミクロン以下の平均粒子径を有する硬質粉砕媒体の存 在下において粉砕することを包含する診断用薬品の極微細粒子の調製方法。 １１．上記媒体はポリマー樹脂であることを特徴とする特許請求の範囲１０記載 の方法。 １２．上記媒体は５０μｍ以下の平均粒子径を有することを特徴とする特許請求 の範囲１０記載の方法。 １３．上記粉砕媒体は約５μｍ以下の平均径を有することを特徴とする特許請求 の範囲１０記載の方法。 １４．上記ポリマーはジビニルベンゼンと架橋されたポリスチレンであることを 特徴とする特許請求の範囲１１記載の方法。 １５．上記ポリマーはポリメチルメタクリレートであることを特徴とする特許請 求の範囲１１記載の方法。 １６．上記方法はウェット粉砕方法であることを特徴とする特許請求の範囲１０ 記載の方法。 １７．上記粉砕は、高せん断分散機、ローター−ステーター混合器、又はエアジ ェットミル、ローラーミル、ボールミル、アトリションミル、振動ミル、遊星ミ ル、サンドミル、及びビードミルから選択されるミルにおいて行われることを特 徴とする特許請求の範囲１０ 記載の方法。 １８．上記診断用薬品は、WIN 8883、WIN 12901、WIN 16318、及びWIN 67722 か らなる群から選択されることを特徴とする特許請求の範囲１０記載の方法。