PT1984344E - Derivados de aminoácidos multicíclicos e métodos para a sua utilização - Google Patents

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Wenxue Wu
Arokiasamy Devasagayaraj
Haihong Jin
Qingyun Liu
Brent Marinelli
Lakshama Samala
Zhi-Cai Shi
Ashok Tunoori
Ying Wang
Chengmin Zhang
Haiming Zhang
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Lexicon Pharmaceuticals Inc
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Description

ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Derivados de aminoácidos multiciclicos e métodos para a sua utilização"
Este pedido reivindica prioridade ao pedido de patente U.S. n° 60/754,955, depositado em 29 de Dezembro, 2005.
1. CAMPO DO INVENTO
Este invento diz respeito a compostos multiciclicos, composições que os compreendem, bem como à sua utilização no tratamento, prevenção e tratamento de doenças e distúrbios.
1. ANTECEDENTES O neurotransmissor serotonina [5-hidroxitriptamina (5-HT)] está envolvido em múltiplas facetas do sistema nervoso central do controlo do humor e na regulação do sono, ansiedade, alcoolismo, abuso de drogas, ingestão de alimentos e comportamento sexual. Nos tecidos periféricos, a serotonina está alegadamente envolvida na regulação do tónus vascular, da motilidade intestinal, hemostase primária, e respostas imunitárias mediadas celularmente. Walther, DJ, et al., Science 299:76 (2003). A enzima triptofano hidroxilase (TPH) catalisa o passo limitante da velocidade de biossíntese da serotonina. Foram reportadas duas isoformas de TPH: TPH1, que é expressa na periferia, principalmente no tracto gastrointestinal (GI), e TPH2, que é expressa no cérebro. Id. A isoforma TPH1 é codificada pelo gene tphl; a TPH2 é codificada pelo gene tph2.Id Têm sido relatados ratinhos geneticamente deficientes em relação ao gene tphl ("ratinhos knockout") . Num caso, os ratinhos supostamente expressaram quantidades normais de serotonina em regiões cerebrais serotoninérgicas clássicas, mas em grande parte a periferia carecia de serotonina. Id. Noutro caso, os ratinhos knockout apresentaram actividade cardíaca anormal, o qual foi atribuída à falta de serotonina periférica. Côté, F., et al., PNAS 100(23):13525-13530 (2003) . 2 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ A W0 2005/112906 divulga um método para aumentar os efeitos de inibidores da recaptação da serotonina.
Dado que a serotonina se encontra envolvida em muitos processos bioquímicos, os fármacos que afectam os níveis de serotonina são muitas vezes acompanhados de efeitos adversos. Assim, existe uma necessidade de novas formas de tratamento de doenças e distúrbios que são afectados pela serotonina.
3. SUMÁRIO DO INVENTO
Este invento é direccionado a compostos de fórmula
O
Ra {RigX} Ri , de acordo com a reivindicação 1; fórmula
fórmula
de acordo com a reivindicação 2; de acordo com a reivindicação 3; fórmula
e reivindicações dependentes de das acordo mesmas com a 5-21; reivindicação 4
Compostos específicos inibem a actividade da TPH (por exemplo, TPH1). 3 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Este invento é igualmente direccionado a composições farmacêuticas e a métodos de tratamento, prevenção e controlo de uma variedade de doenças e distúrbios.
4. BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA
Aspectos do invento podem ser entendidos com referência à figura anexa. A Figura 1 representa os efeitos de um potente inibidor da TPH1 do invento no tracto gastrointestinal do rato e do cérebro, após administração oral. Todos os dados são apresentados sob a forma de percentagem da média do grupo de controlo (administrado com suporte) . As barras de erro são S.E.M. N = 5 por grupo. Os símbolos são *, p <0,05 vs grupo de controlo. Para os dados do cérebro, p = 0,5, ANOVA de uma via.
5. DESCRIÇÃO DETALHADA
Este invento é baseado, em parte, na determinação de que a aniquilação do gene tphl em ratinhos reduz significativamente os níveis de serotonina GI, provocando no entanto pouco, se algum, efeito mensurável no sistema nervoso central (SNC).
Este invento é igualmente baseado na descoberta de compostos que inibem a TPH (por exemplo, TPH1) . Quando administrados a mamíferos, os compostos preferidos do invento reduzem os níveis de serotonina, e podem ser usados no tratamento, prevenção e controlo de uma ampla gama de doenças e distúrbios. 5.1. Definições
Salvo indicação em contrário, o termo "alcenilo" significa um hidrocarboneto de cadeia linear, ramificado e/ou cíclico possuindo de 2 a 20 (por exemplo, 2 a 10 ou 2 a 6) átomos de carbono, e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Radicais alcenilo representativos incluem vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-l-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 4 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 4 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 3-hexenilo, 1-octenilo, 3-nonenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo e 3-decenilo.
Salvo indicação em contrário, o termo "alquilo" significa um hidrocarboneto de cadeia linear, ramificado e/ou cíclico ("cicloalquilo") possuindo de 1 a 20 (por exemplo, 1 a 10 ou 1 a 4) átomos de carbono. Radicais alquilo possuindo de 1 a 4 átomos de carbono são referidos como "alquilo inferior". Exemplos de grupos alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, iso-hexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo e dodecilo. Os radicais cicloalquilo podem ser monocíclicos ou multicíclicos, e exemplos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e adamantilo. Exemplos adicionais de radicais alquilo possuem porções lineares, ramificadas e/ou cíclicas (por exemplo, l-etil-4-metilciclo-hexilo). 0 termo "alquilo" inclui hidrocarbonetos saturados assim como radicais alcenilo e alcinilo.
Salvo indicação em contrário, o termo "alcoxi" significa um grupo -O-alquilo. Exemplos de grupos alcoxi incluem -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3, -0(CH2)3CH3, -0(CH2)4CH3, e -0(CH2)5CH3.
Salvo indicação em contrário, o termo "alquilarilo" ou "alquil-arilo" significa um fragmento alquilo ligado a um fragmento arilo.
Salvo indicação em contrário, o termo "alquil-heteroarilo" ou "alquil-heteroarilo" significa um fragmento alquilo ligado a um fragmento heteroarilo.
Salvo indicação em contrário, o termo "alquil-heterociclo" ou "alquil-heterociclo" significa um fragmento alquilo ligado a um fragmento heterocíclico.
Salvo indicação em contrário, o termo "alcinilo" significa um hidrocarboneto de cadeia linear, ramificada ou cíclica possuindo de 2 a 20 (por exemplo, 2 a 20 ou 2 a 6) átomos de carbono, e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Radicais alcinilo representativos incluem 5 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-l-butinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, 2-heptinilo, β-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 8-noninilo, 1-decinilo, 2-decinilo e 9-decinilo.
Salvo indicação em contrário, o termo "arilo" significa um anel aromático ou um sistema anelar aromático ou parcialmente aromático composto por átomos de carbono e hidrogénio. Um fragmento arilo pode compreender múltiplos anéis ligados ou fundidos. Exemplos de radicais arilo incluem antracenilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, indano, indenilo, naftilo, fenantrenilo, fenilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno, e tolilo.
Salvo indicação em contrário, o termo "arilalquilo" ou "aril-alquilo" significa um fragmento arilo ligado a um fragmento alquilo.
Salvo indicação em contrário, os termos "amida bio-hidrolisável", "éster bio-hidrolisável", "carbamato bio- hidrolisável", "carbonato bio-hidrolisável", "ureido bio- hidrolisável" e "fosfato bio-hidrolisável" significa respectivamente uma amida, éster, carbamato, carbonato, ureido, ou fosfato, de um composto que: 1) não interfere com a actividade biológica do composto mas pode conferir a esse composto propriedades vantajosas in vivo, tais como a captação, duração de acção, ou inicio da acção, ou 2) é biologicamente inactivo mas é convertido in vivo no composto biologicamente activo. Exemplos de ésteres bio-hidrolisáveis incluem ésteres de alquilo inferior, ésteres, ésteres alcoxiaciloxi, ésteres de alquilacilamino alquilo, e ésteres de colina. Exemplos de amidas bio-hidrolisáveis incluem amidas de alquilo inferior, amidas α-aminoácidos, amidas de alcoxiacilo, e amidas de alquilaminoalquil-carbonilo.
Exemplos de carbamatos bio-hidrolisáveis incluem alquilaminas inferiores, etilenodiaminas substituídas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas e heteroaromáticas e aminas de poliéter.
Salvo indicação em contrário, as frases "doença ou distúrbio mediado pela serotonina periférica" e "doença e 6 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ distúrbio mediado pela serotonina periférica" significa uma doença e/ou distúrbio possuindo um ou mais sintomas, cuja severidade é afectada por niveis de serotonina periférica.
Salvo indicação em contrário, os termos "halogéneo" e "halo" englobam flúor, cloro, bromo, e iodo.
Salvo indicação em contrário, o termo "heteroalquilo" diz respeito a um fragmento alquilo (por exemplo, linear, ramificado ou cíclico), em que pelo menos um dos seus átomos de carbono foi substituído por um heteroátomo (por exemplo, N, 0 ou S) .
Salvo indicação em contrário, o termo "heteroarilo" significa fragmento arilo em que pelo menos um dos seus átomos de carbono foi substituído por um heteroátomo (por exemplo, N, 0 ou S) . Exemplos incluem acridinilo, benzimidazoleilo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoquinazolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, imidazoleilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, e triazinilo.
Salvo indicação em contrário, o termo "heteroarilalquilo" ou "heteroaril-alquilo" significa um fragmento heteroarilo ligado a um fragmento alquilo.
Salvo indicação em contrário, o termo "heterociclo" diz respeito a um anel ou sistema anelar monocíclico ou policiclico aromático, parcialmente aromático ou não aromático por carbono, hidrogénio e pelo menos um heteroátomo (por exemplo, N, 0 ou S) . Um heterociclo pode compreender múltiplos (ou seja, dois ou mais) anéis fundidos ou ligados entre si. Heterociclos incluem heteroarilos. Exemplos incluem benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo, cinolinilo, furanilo, hidantoinilo, morfolinilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidropiridinilo, tetra-hidropirimidinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidrotiopiranilo e valerolactamilo. 7 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Salvo indicação em contrário, o termo "heterocicloalquilo" ou "heterociclo-alquilo" diz respeito a um fragmento heterocíclico ligado a um fragmento alquilo.
Salvo indicação em contrário, o termo "heterocicloalquilo" diz respeito a um heterociclo não-aromático .
Salvo indicação em contrário, o termo "heterocicloalquilalquilo" ou "heterocicloalquil-alquilo" diz respeito a um fragmento heterocicloalquilo ligado a um fragmento alquilo.
Salvo indicação em contrário, os termos "controlar", "controlando" e "controlo" abrangem a prevenção da recorrência duma determinada doença ou distúrbio, ou de um ou mais dos seus sintomas, num paciente que já tenha sofrido com a doença ou distúrbio, e/ou aumentando o tempo que um paciente que tenha sofrida da doença ou distúrbio permanece em remissão. Os termos englobam modulação do limiar, desenvolvimento e/ou a duração da doença ou distúrbio, ou mudança da forma como um doente responde à doença ou distúrbio.
Salvo indicação em contrário, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados a partir de ácidos ou bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos e bases inorgânicos e ácidos e bases orgânicos. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais metálicos obtidos a partir de aluminio, cálcio, litio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos obtidos a partir de lisina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Ácidos não tóxicos adequados incluem os ácidos inorgânicos e orgânicos tais como ácido acético, ácido alginico, antranilico, benzenossulfónico, benzóico, canforsulfónico, cítrico, etenossulfónico, fórmico, fumárico, furóico, galacturónico, glucónico, glucorónico, glutâmico, glicólico, bromídrico, clorídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfónico, múcico, nítrico, pamóico, 8 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succinico, sulfanilico, sulfúrico, tartárico, e ácido p-toluenossulfónico. Ácidos não tóxicos específicos incluem os ácidos clorídricos, bromídrico, fosfórico, sulfúrico e metanossulfónico. Exemplos de sais específicos, incluem assim os sais cloridrato e mesilato. Outros são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995) .
Salvo indicação em contrário, o termo " potente inibidor de TPHl " é um composto que tem um TPHl_IC5o inferior a cerca de 10 μΜ.
Salvo indicação em contrário, os termos "prevenir", "impedir" e "prevenção" contemplam uma acção que ocorre antes de um paciente começar a sofrer de uma determinada doença ou distúrbio, que inibe ou reduz a gravidade da doença ou distúrbio, ou de um ou mais dos seus sintomas. Os termos abrangem a profilaxia.
Salvo indicação em contrário, o termo "pró-fármaco" abrange ésteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados N-acilo, derivados N-aciloxialquilo, derivados quaternários de aminas terciárias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácidos, ésteres fosfato, sais metálicos e ésteres sulfonato farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos. Exemplos de pró-fármacos incluem compostos que compreendem um fragmento bio-hidrolisável (por exemplo, uma amida bio-hidrolisável, carbamato bio-hidrolisável, carbonato bio-hidrolisável, éster bio-hidrolisável, fosfato bio-hidrolisável ou análogo de ureído bio-hidrolisável). Os pró-fármacos dos compostos aqui descritos são facilmente previstos e preparados por pessoas com conhecimentos correntes na técnica. Ver por exemplo, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985; Bundgaard, H., "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; e Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38. 9 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Salvo indicação em contrário, uma "quantidade profilacticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir uma doença ou estado, ou um ou mais sintomas associados com a doença ou estado, ou impedir a sua recorrência. Uma quantidade profilacticamente eficaz de um composto é uma quantidade de agente terapêutico, isolado ou em combinação com outros agentes, que proporciona um beneficio profilático na prevenção da doença. 0 termo "quantidade profilacticamente eficaz" pode englobar uma quantidade que melhore a profilaxia em geral ou aumenta a eficácia profiláctica de um outro agente profilático.
Salvo indicação em contrário, o termo "grupo protector" ou "grupo de protecção", quando usado para se referir a uma parte da molécula sujeita a uma reacção química, significa um grupo químico que não seja reactivo nas condições dessa reacção química, e que pode ser removido para proporcionar um fragmento que seja reactivo sob essas condições. Os grupos protectores são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed., John Wiley & Sons: 1999); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations (2nd ed., John Wiley & Sons: 1999). Alguns exemplos incluem benzilo, difenilmetilo, tritilo, Cbz, Boc, Fmoc, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, e ftalimido.
Salvo indicação em contrário, o termo "pseudo-halogéneo" diz respeito a um anião poliatómico que se assemelha a um ião halogeneto na sua química ácido-base, substituição e redox, geralmente tem baixa basicidade, e forma um radical livre sob condições de polimerização radicalar de transferência de átomos. Exemplos de pseudo-halogéneos incluem iões azida, cianeto, cianato, tiocianato, tiossulfato, sulfonatos e halogenetos de sulfonilo.
Salvo indicação em contrário, o termo "inibidor selectivo de TPHl" é um composto que possui um TPH2_ICso que é pelo menos cerca de 10 vezes superior do que o seu TPHl_ICso.
Salvo indicação em contrário, o termo "composição estereoisomericamente enriquecida de" diz respeito a um composto de uma mistura do composto indicado e do(s) seu(s) 10 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ estereoisómero(s) que contém maior quantidade do composto indicado em relação ao(s) seu(s) estereoisómero(s). Por exemplo, uma composição estereoisomericamente enriquecida de (S)-butan-2-ol abranqe misturas de (S)-butan-2-ol e (R)-butan-2-ol, em proporções de, por exemplo, cerca de 60/40, 70/30, 80/20, 90/10, 95/5, e 98/2.
Salvo indicação em contrário, o termo "mistura estereoisomérica" abrange misturas racémicas, bem como como misturas estereomericamente enriquecidas (por exemplo, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 e 70/30) .
Salvo indicação em contrário, o termo "estereoméricamente puro" significa uma composição que compreende um estereoisómero de um composto e se encontra substancialmente livre de outros estereoisómeros desse composto. Por exemplo, uma composição estereoméricamente pura de um composto com um estereocentro estará substancialmente livre do estereoisómero oposto do composto. Uma composição estereoméricamente pura de um composto com dois estereocentros estará substancialmente livre de outros diastereómeros do composto. Um composto estereoméricamente puro típico compreende mais do que cerca de 80% em peso de um estereoisómero do composto e menos de cerca de 20% em peso de outros estereoisómeros do composto, mais do que cerca de 90% em peso de um estereoisómero do composto e menos de cerca de 10% em peso dos outros estereoisómeros do composto, mais do que cerca de 95% em peso de um estereoisómero do composto e menos do que cerca de 5% em peso dos outros estereoisómeros do composto, mais do que cerca de 97%, em peso de um estereoisómero do composto e menos do que cerca de 3% em peso dos outros estereoisómeros do composto, ou mais do que cerca de 99% em peso de um estereoisómero do composto e menos do que cerca de 1% em peso dos outros estereoisómeros do composto.
Salvo indicação em contrário, o termo "substituído", quando utilizado para descrever uma estrutura química ou fragmento, refere-se a um derivado daquela estrutura ou fragmento em que um ou mais dos seus átomos de hidrogénio é substituído por um átomo, molécula química ou grupo funcional tal como, mas não limitado a, álcool, aldeído, alcoxi, 11 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alcenilo, alquilo (por exemplo, metilo, etilo, propilo, t-butilo) , alcinilo, alquilcarboniloxi (-0C(0)alquilo) , amida (-C(0)NH-alquilo ou alquil-NHC(0)alquilo), amidinilo (-C(NH)NH-alquilo ou -C(NR)NH2), amina (primária, secundária e terciária, tal como alquilamino, arilamino, arilalquilamino), aroílo, arilo, ariloxi, azo, carbamoilo (-NHC(0)0-alquilo ou -0C(0)NH-alquilo), carbamilo (por exemplo, C0NH2, assim como CONH-alquilo, CONH-arilo e CONH-arilalquilo), carbonilo, carboxilo, ácido carboxilico, anidrido de ácido carboxilico, cloreto de ácido carboxilico, ciano, éster, epóxido, éter (por exemplo, metoxi, etoxi), quanidino, halo, haloalquilo (por exemplo, -CCI3, -CF3, -C(CF3)3), heteroalquilo, hemiacetal, imina (primária e secundária), isocianato, isotiocianato, cetona, nitrilo, nitro, oxiqénio (ou seja, para proporcionar um grupo oxo), fosfodiéster, sulfureto, sulfonamido (por exemplo, SO2NH2) , sulfona, sulfonilo (incluindo alquilsulfonilo, arilsulfonilo e arilalquilsulfonilo), sulfóxido, tiol (por exemplo, sulfidrilo, tioéter) e ureia (-NHCONH-alquil-).
Salvo indicação em contrário, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para proporcionar um beneficio terapêutico no tratamento ou no controlo de uma doença ou estado, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados com a doença ou estado. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto é uma quantidade de agente terapêutico, isolado ou em combinação com outras terapias, que proporciona um beneficio terapêutico no tratamento ou controlo da doença ou estado. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pode englobar uma quantidade que melhora a terapia global, reduz ou evita sintomas ou causas de uma doença ou estado, ou melhora a eficácia terapêutica de um outro agente terapêutico.
Salvo indicação em contrário, o termo "TPHl IC5o" é o IC50 de um composto em relação a TPHl conforme determinado utilizando o ensaio de inibição in vitro descrito nos Exemplos, adiante. 12 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Salvo indicação em contrário, o termo "TPH2_ICso" é o IC5o de um composto em relação a TPH2 conforme determinado utilizando o ensaio de inibição in vitro descrito nos Exemplos, adiante.
Salvo indicação em contrário, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" contemplam uma acção que ocorre quando um paciente está a sofrer da doença ou da desordem especificada, que reduz a gravidade da doença ou desordem, ou de um ou mais dos seus sintomas, ou retarda ou torna mais lenta a progressão da doença ou desordem.
Salvo indicação em contrário, o termo "incluir" tem o mesmo significado de "incluem" e o termo "inclui" tem o mesmo significado que "inclui, mas não se encontra limitado a". Do mesmo modo, o termo "tal como" tem o mesmo significado que o termo "tal como, mas não estando limitado a."
Salvo indicação em contrário, um ou mais adjectivos, imediatamente antes de uma série de nomes deve ser entendida como sendo aplicável a cada um dos nomes. Por exemplo, a frase " alquilo, arilo, ou heteroarilo opcionalmente substituído " tem o mesmo significado que "alquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído ou arilo opcionalmente substituído." É de salientar que um fragmento químico que faz parte de um composto maior pode ser aqui descrito utilizando um nome geralmente reconhecido quando existe sob a forma de uma molécula única ou um nome geralmente reconhecido como radical. Por exemplo, os termos "piridina" e "piridilo" possuem o mesmo significado quando utilizados para descrever um fragmento ligado a outros fragmentos químicos. Deste modo, as duas frases "XOH, em que X é piridilo" e "XOH, em que X é piridina" possuem o mesmo significado, e englobam os compostos piridin-2-ol, piridin-3-ol e piridin-4-ol. É igualmente de salientar que, se a estereoquímica de uma estrutura ou de uma porção de uma estrutura não é indicada com, por exemplo, linhas a negrito ou a tracejado, a estrutura ou a parte da estrutura deve ser interpretada como englobando todos os estereoisómeros da mesma. Da mesma forma, 13 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ os nomes dos compostos com um ou mais centros quirais que não especificam a estereoquímica dos centros englobam os estereoisómeros puros e as suas misturas. Além disso, assume-se que qualquer átomo representado num desenho com valências insatisfeitas se encontra ligado a átomos de hidrogénio suficientes para satisfazer as valências. Além disso, as ligações químicas representadas com uma linha paralela sólida a uma linha tracejada abrangem tanto ligações simples como duplas (por exemplo, aromáticas), Obrigações, caso as valências o permitam. 5.2 Compostos
Este invento é dirigido aos compostos das reivindicações. As fórmulas gerais que englobam os compostos das reivindicações incluem os compostos de fórmula I:
e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que: A é cicloalquilo, arilo, ou heterociclo opcionalmente substituídos, X é uma ligação, -0-, -S- ,-C (0)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)-C(R4)-, -C=C-, -N(Rs)-, -N(Rs)C(0)N(R5)-, -C(R3R4)N(Rs)-, -N(R5)C(R3R4)-, -0NC(R3)-, -C(R3)N0-, -C(R3R4)0-, -0C (R3R4) -, -S(02)-, -S(02)N(Rs)-, -N(R5) S (02)-, -C(R3R4)S(02)-, ou -S (02) C (R3R4)d é arilo ou heterociclo opcionalmente substituído; Ri é hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo, ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo, ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogénio, alcoxi, amino, ciano, halogéneo, hidroxilo, ou alquilo opcionalmente substituído; R4 é hidrogénio, alcoxi, amino, ciano, halogéneo, hidroxilo, ou alquilo ou arilo opcionalmente substituídos, e cada R5 é de modo independente hidrogénio ou alquilo ou arilo opcionalmente substituídos, e n é 0-3. 14 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Compostos específicos sao de fórmula I (A):
e os compostos de fórmula II:
II e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis , em que: A é cicloalquilo, arilo, ou heterociclo opcionalmente substituídos, X é uma ligação, -0-, -S-, -C(0)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)-C R4)-, -C=C-, -N(Rs)-, -N(Rs)C(0)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(Rs)C(R3R4)-, -0NC(R3)-, -C(R3)N0-, -C(R3R4)0-, -OC(R3R4)-, -S(02)-, -s (02)N(R5)-, -N (Rs) S (02)-, -C (R3R4) s (02)-, ou -s (02) C (R3R4)D é arilo ou heterociclo opcionalmente substituído; E é arilo ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo, ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo, ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogénio, alcoxi, amino, ciano, halogéneo, hidroxilo, ou alquilo opcionalmente substituído; R4 é hidrogénio, alcoxi, amino, ciano, halogéneo, hidroxilo, ou alquilo ou arilo opcionalmente substituído; R5 é hidrogénio ou alquilo ou arilo opcionalmente substituídos, e n é 0-3.
Compostos específicos são de fórmula II (A):
Π(Α) 15 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
No que diz respeito às fórmulas aqui divulgadas (por exemplo, I, I (A) , II e II (A) ) , compostos específicos incluem aqueles em que A é cicloalquilo opcionalmente substituído (por exemplo, com 6 membros e 5 membros) . Em alguns, A é arilo opcionalmente substituído (por exemplo, fenilo ou naftilo). Em outros casos, A é heterociclo opcionalmente substituído (por exemplo, com 6 membros e 5 membros). Exemplos de heterociclos com 6 membros incluem piridina, piridazina, pirimidina, pirazina e triazina. Exemplos de heterociclos com 5 membros incluem pirrole, imidazole, triazole, tiazole, tiofeno, e furano. Em alguns compostos, A é aromático. Em outros, A é não aromático. Em alguns, A é um fragmento bicíclico opcionalmente substituído (por exemplo, índole, iso-indole, pirrolo-piridina, ou naftileno).
Compostos particulares são de fórmula:
em que: cada um de Ai e A2 é de modo independente um cicloalquilo, arilo, ou heterociclo monocíclico opcionalmente substituído. Compostos abrangidos por esta fórmula incluem aqueles em que A2 e/ou A2 é cicloalquilo opcionalmente substituído (por exemplo, com 6 membros e 5 membros) . Em alguns, A1 e/ou A2 é arilo opcionalmente substituído (por exemplo, fenilo ou naftilo). Em outros, A2 e/ou A2 é heterociclo opcionalmente substituído (por exemplo, com 6 membros e 5 membros). Exemplos de heterociclos com 6 membros incluem piridina, piridazina, pirimidina, pirazina e triazina. Exemplos de heterociclos com 5 membros incluem pirrole, imidazole, triazole, tiazole, tiofeno, e furano. Em alguns compostos, A2 e/ou A2 é aromático. Em outros, A1 e/ou A2 é não aromático.
No que diz respeito às fórmulas aqui descritas, os compostos específicos incluem aqueles em que D é arilo opcionalmente substituído (por exemplo, fenilo ou naftilo). Em outros, D é heterociclo opcionalmente substituído (por 16 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ exemplo, com 6 membros e 5 membros). Exemplos de heterociclos com 6 membros incluem piridina, piridazina, pirimidina, pirazina e triazina. Exemplos de heterociclos com 5 membros incluem pirrole, imidazole, triazole, tiazole, tiofeno, e furano. Em alguns compostos, D é aromático. Em outros, D é não aromático. Em alguns, D é um radical biciclico opcionalmente substituído (por exemplo, índole, iso-indole, pirrolo-piridina, ou naftileno).
No que diz respeito às várias fórmulas aqui divulgadas, os compostos específicos incluem aqueles em que E é arilo opcionalmente substituído (por exemplo, fenilo ou naftilo) . Em outros, E é heterociclo opcionalmente substituído (por exemplo, com 6 membros e 5 membros). Exemplos de heterociclos com 6 membros incluem piridina, piridazina, pirimidina, pirazina e triazina. Exemplos de heterociclos de 5 membros incluem pirrole, imidazole, triazole, tiazole, tiofeno, e furano. Em alguns compostos, E é aromático. Em outros, E é não aromático. Em alguns, E é um radical biciclico opcionalmente substituído (por exemplo, índole, iso-indole, pirrolo-piridina, ou naftileno).
No que diz respeito às várias fórmulas aqui divulgadas, os compostos específicos incluem aqueles em que Ri é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído.
Em alguns, R2 é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído.
Em alguns, n é 1 ou 2.
Em alguns, X é uma ligação ou S. Noutros, X é -C(R4)=, =C (R4) -, -C (R3R4) -, -C (R4) =C (R4)-, ou —C=c—, e, por exemplo, R4 é de modo independente hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído. Em outros, X é -0-, -C(R3R4)0-, ou -0C(R3R4)-, e, por exemplo, Rs é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituídos, e R4 é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído. Em alguns, R3 é hidrogénio e R4 é trifluorometilo. Em alguns compostos, X é -S(02)-, -S(02)N(R5)-, -N(R5)S(02)-, —C (R3R4 )S(02)-, ou -S(02)C(R3R4)-, e, por exemplo, R3 é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituídos, R4 é hidrogénio ou alquilo opcionalmente 17 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ substituído, e R5 é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído. Em outros, X é -N(Rs)-, -N (Rs) C (0) N (Rs)-, -C (R3R4) N (R5) - , ou -N (R5) C (R3R4)e, por exemplo, R3 é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído, R4 é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído, e cada R5 é de modo independente hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído.
Alguns compostos são englobados pela seguinte fórmula: 0
ou o
em que, por exemplo, R3 é trif luorometilo. Outros sao abrangidos pela fórmula: o
ou o
em que, por exemplo, R3 é hidrogénio.
Alguns compostos são englobados pela seguinte fórmula: 18 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ em que: cada um de Zlr Z2, Z3, e Z4 é, de modo independente, N ou CR6; cada R6 é, de modo independente, hidrogénio, ciano, halogéneo, 0R7, NR8R9, amino, hidroxilo ou um alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituídos, cada R7 é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituídos, cada R8 é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituídos, cada R9 é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituídos, e m é 1-4. Alguns desses compostos são de fórmula: o
Outros sao de fórmula:
r2 ou
em que, por exemplo, R3 é trif luorometilo. Outros são de fórmula: o
ou 19 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ Ο
em que, por exemplo, R3 é hidrogénio.
Fazendo referência às várias fórmulas supra, alguns compostos são tais que todos os Zlf Z2, Z3, e Z4 são N. Em outros, apenas três de Z4, Z2, Z3, e Z4 são N. Em outros, apenas dois de Z4, Z2, Z3, e Z4 são N. Em outros, apenas um de Zi, Z2, Z3, e Z4 é N. Em outras, nenhum de Z4, Z2, Z3, e Z4 é N.
Alguns compostos são de fórmula:
em que: cada um de Z'4, Z'2, e Z'3 é, de modo independente, N, NH, S, 0 ou CR6 e cada R6 é, de modo independente, amino, ciano, halogéneo, hidrogénio, 0R7, SR7, NR8R9, ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituídos, cada R7 é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituídos, cada R8 é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituídos, cada R9 é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituídos, e p é 1-3. Alguns compostos são de fórmula:
X
R2
Outros sao de fórmula: 20 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
em que, por exemplo, R3 é trif luorometilo. Outros sao de fórmula:
ou
em que, por exemplo, R3 é hidrogénio.
Fazendo referência às várias fórmulas supra, alguns compostos são tais que todos os Z'i, Z'2, e Z': ; são N ou NH. Em outros, apenas dois de Z ' 1 I Z'2, e Z' 3 são N ou NH. Em outros casos, apenas um de Z' 1 , Z' 21 G Z'3 é N ou NH. Em outros, nenhum de Z'!, Z' 2, e Z'3 é N ou NH. 21 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Alguns compostos estão englobados pela seguinte fórmula:
21 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ O
em que: cada um de Z"i, Z"2, Z"3, e Z"4 é, de modo independente, N ou CRi0 e cada Ri0 é, de modo independente, amino, ciano, halogéneo, hidrogénio, ORn, SRn, NRi2Ri3, ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituídos, cada Rn é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituídos, cada R12 é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituídos, e cada Rn é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído.
Alguns desses compostos são de fórmula: o
Outros são de fórmula: o
ou o
22 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ em que, por exemplo, R3 é trif luorometilo. Outros sao de fórmula: 22 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ o
em que, por exemplo, R3 é hidrogénio.
Fazendo referência às várias fórmulas supra, alguns compostos são tais que todos os Z"i, Z"2, Z"3, e Z"4 são N. Em outros, apenas três de Z"i, Z"2, Z"3, e Z"4 são N. Em outros, apenas dois de Z"i, Z"2, Z"3, e Z"4 são N. Em outros, apenas um de Z"!, Z"2, Z"3, e Z"4 é N. Em outras, nenhum de Z"!, Z"2, Z"3, e Z"4 é N.
Alguns compostos são de fórmula:
em que: cada um de Z"!, Z"2, Z"3, e Z"4 é, de modo independente, N ou CR10 e cada Ri0 é, de modo independente, amino, ciano, halogéneo, hidrogénio, ORn, SRn, NR22Ri3, ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituídos, cada Rn é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituídos, cada R42 é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituídos, e cada R43 é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente 23 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ substituído. Alguns desses compostos sao de fórmula:
23 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ O
Outros sao da fórmula:
O
o
r2 em que, por exemplo, R3 é trif luorometilo. Outros sao de fórmula: o
O
em que, por exemplo, R3 é hidrogénio.
Fazendo referência às várias fórmulas supra, alguns compostos são tais que todos de Z"i, Z"2, Z"3, e Z"4 são N. Em outros, apenas três de Z"4, Z"2, Z"3, e Z"4 são N. Em outros, 24 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ apenas dois de Z"4, Z"2, Z"3, e Z "4 são N. Em outros, apenas um de Z"i, Z"2, Z"3, e Z"4 é N. Em outras, nenhum de Z"4, Z"2, Z"3, e Z"4 é N.
Alguns sao de fórmula geral:
O
Ra (Rlo)q cujos substituintes sao aqui definidos. Outros sao de fórmula:
fórmula:
*3 cujos substituintes sao aqui definidos. Outros sao de fórmula:
R2 cujos substituintes sao aqui definidos.
Fazendo referência às várias fórmulas aqui descritas, os compostos específicos incluem aqueles em que A e E são fenilo opcionalmente substituído e, por exemplo, X é -0-, -C(R3R4)0-, ou -OC(R3R4)- e, por exemplo, R3 é hidrogénio e R4 é trifluorometilo e, por exemplo, n é 1. 25 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Fazendo referência às várias estruturas quimicas genéricas aqui descritas, determinadas concretizações do presente invento são de tal modo que se aplicam uma ou mais das seguintes condições: 1) E e D não são ambos fenilo opcionalmente substituído (ou seja, E não é fenilo opcionalmente substituído com pelo menos um fragmento para além de D e o fragmento -[CH2]n—, e D não é fenilo opcionalmente substituído com pelo menos um fragmento para além da E e X). 2) E e D não são ambos fenilo opcionalmente substituído quando A é fenilo opcionalmente substituído (ou seja, A é fenilo opcionalmente substituído com pelo menos um fragmento para além de X). 3) E e D não são ambos fenilo. 4) E e D não são ambos fenilo quando A é fenilo opcionalmente substituído. 5) E, D e A, não são todos fenilo. 6) Quando E é para-fenilo(ou seja, D encontra-se ligado na posição para em relação ao fragmento -[CH2]n-), e n é 1, D não é piridazin-3(2H)-ona opcionalmente substituído. Numa concretização específica, quando E é para-fenilo, n é 1, Ri é -C(0)(fenilo opcionalmente substituído), e R2 é H, D não é piridazin-3(2H)-ona opcionalmente substituído. Uma concretização mais específica, não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 05/077915. 7) A não é pirrolidina opcionalmente substituído. Numa concretização específica, quando E é para-fenilo, e n é 1, D não é 2,6-dimetoxifenilo opcionalmente substituído. Numa outra concretização específica, quando E é para-fenilo, n é 1, X é -CH2-, e A é pirrolidina, D não é piridazin-3(2H)-ona opcionalmente substituído. Uma concretização mais específica, não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 05/068415. 26 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 8) Quando Ε é para-fenilo, e η é 1, D não é quinazolina opcionalmente substituída. Numa concretização específica, quando E é para-fenilo, n é 1, e X é -NH- ou -CH2-, D não é quinazolina opcionalmente substituída. Numa outra concretização específica, quando E é para-fenilo, e n é 1, D não é quinazolina-2,4(1H,3H)-diona opcionalmente substituída. Numa outra concretização específica, quando E é para-fenilo, n é 1, e Ri é -C(0)(fenilo opcionalmente substituído), D não é quinazolina-2,4(1H,3H)-diona opcionalmente substituído. Uma concretização mais específica, não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 05/061466. opcionalmente E) , n é 1, concretização opcionalmente 9) Quando E é fenilo eventualmente substituído (ou seja, E é fenilo opcionalmente substituído com fragmentos para além de D e do fragmento - [CH2]n) , D é fenilo opcionalmente substituído (ou seja, D é fenilo substituído com grupos para além de X e e X é -OCH2-, A não é fenilo. Numa específica, quando E é meta-(fenilo substituído) (ou seja, E é fenilo eventualmente substituído com fragmentos para além dos fragmentos D e -[CH2]n-, e D encontra-se ligado na posição meta em relação ao fragmento -[CH2]n-), D é fenilo opcionalmente substituído, n é 1, e X é -OCH2-, A não é fenilo. Numa outra concretização específica, quando E é meta-(fenilo opcionalmente substituído), D é fenilo opcionalmente substituído, n é 1, X é -0CH2-, e r2 é alquilo ou alquil-arilo opcionalmente substituídos, A não é fenilo. Numa outra concretização específica, quando E é meta-(fenilo substituído) (ou seja, E é fenilo substituído com um ou mais grupos para além de D e do fragmento -[CH2]n-, e D encontra-se ligado na posição meta em relação ao fragmento -[CH2]n-), D é fenilo substituído (ou seja, D é fenilo opcionalmente substituído com pelo menos um grupo para além de X e E), n é 1, e X é -0CH2-, A não é fenilo. Uma concretização mais específica, não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 05/058943, WO 05/033129, WO 04/012816 ou WO 03/106480. 27 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 10) Quando Ε é para-fenilo, D é fenilo, n é 1, X não é O ou -OCH2-. Numa concretização específica, quando E é para-fenilo, D é fenilo, n é 1, e X é O ou -OCH2-, A não é cicloalquilo ou fenilo opcionalmente substituído (por exemplo, fenilo opcionalmente substituído com pelo menos um fragmento para além de X) . Numa outra concretização específica, quando E é para-fenilo, D é para-fenilo (ou seja, X encontra-se ligado na posição para em relação a E) ou orto-fenilo (ou seja, X encontra-se ligado na posição orto em relação a E) , n é 1, e X é O ou -OCH2-, A não é cicloalquilo ou fenilo opcionalmente substituído. Numa outra concretização especifica, quando E é para-fenilo, D é fenilo, n é 1, X é O ou -OCH2-, e Ri não é Η, A não é cicloalquilo ou fenilo opcionalmente substituído. Numa outra concretização específica, quando E é para-fenilo, D é fenilo, n é 1, X é O ou -OCH2-, Ri não é H, e R2 é metilo ou Η, A não é cicloalquilo ou fenilo substituído opcionalmente. Uma concretização mais específica não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 05/014534, WO 05/014533, WO 05/014532 ou WO 04/014844. 11) Quando E é para-fenilo, D é orto-fenilo, n é 1, e X é —CH2—, A não é piperidina. Uma concretização mais específica, não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 04/014844. 12) Quando E é para-fenilo, D é purina opcionalmente substituída, n é 1, e X é -CH2-, A não é fenilo. Numa concretização específica, quando E é para-fenilo, D é purina opcionalmente substituída, n é 1, X é -CH2-, e pelo menos um de Ri e R2 é Η, A não é fenilo. Uma concretização mais específica, não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 04/094426. 13) Quando E é para-fenilo, D é purina opcionalmente substituída, n é 1, e X é uma ligação, A não é tetra-hidrofurano opcionalmente substituído. Numa concretização específica, quando E é para-fenilo, D é purina opcionalmente substituída, n é 1, X é -CH2-, e 28 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ nenhum de Ri e R2 é Η, A não é tetra-hidrofurano opcionalmente substituído. Uma concretização mais específica, não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 04/094426. 14) Quando E é fenilo, D é ftalazina opcionalmente substituída (ou seja, ftalazina opcionalmente substituída com pelo menos um grupo diferente de E e X) , e X é —CH2—, A não é piridina opcionalmente substituída (ou seja, piridina opcionalmente substituída com um fragmento diferente de X). Numa concretização específica, quando E é fenilo, D é ftalazina opcionalmente substituída, e X é -CH2-, A não é piridina substituída. Uma concretização mais específica, não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 04/056798. 15) Quando E é para-(fenilo opcionalmente substituído), D é meta-(fenilo opcionalmente substituído), e n é 1, X não é uma ligação, -CH2-, -CH20-, -NR5-, ou -CH2NR5-. Uma concretização mais específica, não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 04/046091. 16) E não é isoxazole. Numa concretização especifica, quando E é isoxazole, D é para-fenilo, e n é 1, X não é -OCH2-. Numa outra concretização específica, quando E é isoxazole, D é para-fenilo, n é 1, e X é -OCH2-, A não é quinolina opcionalmente substituída (ou seja, quinolina opcionalmente substituída com um ou mais grupos para além de X). Uma concretização mais específica, não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 04/043349. 17) Quando E é para-(fenilo opcionalmente substituído), e n é 1, D não é 1,4-piperazina opcionalmente substituída (ou seja, piperazina opcionalmente substituído com pelo menos um grupo para além da E e X, os quais estão ligados aos átomos de azoto nas posições 1 e 4). Numa concretização específica, quando E é para-(fenilo opcionalmente substituído), n é 1, D é 1,4-piperazina opcionalmente substituída, X não é uma 29 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ ligação ou -CH2-. Uma concretização mais específica, não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 03/089410. 18) D não é 1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidina opcionalmente substituída. Numa concretização especifica, quando E é para-fenilo, D não é 1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidina opcionalmente substituída. Numa outra concretização específica, quando E é para-fenilo, n é 1, e D é 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidina opcionalmente substituída, X não é -CH2-. Numa outra concretização específica, quando E é para-fenilo, n é 1, D é 1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidina-3-ona, e X é -CH2-, A não é fenilo opcionalmente substituído. Uma concretização mais específica, não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 03/082841. 19) Quando E é para-fenilo, e n é 1, D não é quinazolina ou 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina opcionalmente substituída (por exemplo, 3,4-di-hidroquinazolin-2(1H)-ona, quinazolina-2,4(1H,3H)-diona, 2-tioxo-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona, quinazolin-4(3H)-ona, ou 1H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-4(3H)-ona, qualquer um dos quais pode estar opcionalmente substituído com grupos para além de E e X) . Numa concretização específica, quando E é para-fenilo, n é 1 e Ri é 2,6-diclorobenzoilo, D não é quinazolina ou 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina opcionalmente substituída. Uma concretização mais específica, não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 03/070709 ou WO 02/016329. 20) D não é piperidina opcionalmente substituída. Numa concretização específica, quando E é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída (ou seja, pirimidin-2(1H)-ona, opcionalmente substituída com fragmentos além de D e do fragmento -[CH2]n-), e n é 1, D não é piperidina opcionalmente substituída. Numa outra concretização específica, quando E é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída, n é 1, e D é piperidina opcionalmente substituída, X não é -CH2- ou -CH2NH-. Uma concretização mais específica, não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 03/066624. 30 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 21) Quando Ε é meta-fenilo, substituído na posição para em relação a — [CH2] n— com OH, n é 1, e D é orto-fenilo opcionalmente substituído, X não é -0-. Numa concretização específica, quando E é meta-(fenilo opcionalmente substituído), n é 1, D é orto-fenilo opcionalmente substituído, e X é -0 -, A é tetra-hidro-2H-pirano não substituído (ou seja, tetra-hidro-2H-pirano substituído com pelo menos um fragmento para além de X) . Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados na patente U.S. 6,951,840. 22) E não é quinazolin-4(3H)-ona opcionalmente substituída. Numa concretização específica, quando E é quinazolin-4(3H)-ona opcionalmente substituída, n é 1, e D representa um grupo fenilo, X não representa -NH-. Numa outra concretização, quando E é quinazolin-4(3H)-ona opcionalmente substituída, n é 1, D é fenilo, e X é -NH-, A não é 4,5-di-hidro-lH-imidazole. Uma concretização mais específica, não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 02/081467 . 23) Quando E é para-fenilo, e n é 1, D não é isoindolina-1,3-diona opcionalmente substituída. Numa concretização específica, quando E é para-fenilo, n é 1, e D é isoindolina-1,3-diona opcionalmente substituída, X não é -OCH2-. Numa outra concretização específica, quando E é para-fenilo, n é 1, D é isoindolina-1,3-diona, X é -OCH2-, e R2 é Η, A não representa um grupo fenilo. Uma concretização mais específica, não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 02/028830. 24) D não é piperidina. Numa concretização específica, quando E é purina, nél, eDéa piperidina, X não é uma ligação. Numa outra concretização específica, quando E é purina, nél, D é piperidina, e X é uma ligação, A não é 1,2,3,4-tetra-hidro-l,8-naftiridina. Uma concretização mais específica, não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 02/018384. 31 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 25) Quando Ε é meta-(fenilo opcionalmente substituído), n é 1, D é fenilo opcionalmente substituído, e X é 0, A não é fenilo substituído. Numa concretização específica, quando E é meta-(fenilo opcionalmente substituído), n é 1, D é fenilo opcionalmente substituído, Ri é acetilo, R2 é etilo e X é 0, A não é fenilo substituído. Uma concretização mais específica, não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 02/000245. 26) Quando E é para-fenilo, n é 1, e D é fenilo, X não é NH-, -CH2NH-, ou -NHCH2-. Numa concretização especifica, quando E é para-fenilo, n é 1, e D é meta-fenilo, X não é -NH-, —CH2NH-, ou NHCH2-. Numa outra concretização específica, quando E é para-fenilo, n é 1, D é meta-fenilo, e R2 é Η, X não é NH-, -CH2NH-, ou -NHCH2-. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados na patente U.S. 6,677,360 ou pedido de patente internacional WO 00/035864. 27) Quando E é fenilo opcionalmente substituído, n é 1, D é fenilo opcionalmente substituído, e X é -0-, A não é fenilo opcionalmente substituído. Numa concretização especifica, quando E é meta-(fenilo substituído), n é 1, D é meta-(fenilo substituído), e X é -0-, A não é fenilo opcionalmente substituído. Numa outra concretização específica, quando E é meta-(fenilo substituído), n é 1, D é meta-(fenilo substituído), Ri é H, R2 é H, e X é -0-, A não é fenilo opcionalmente substituído. Uma concretização mais específica, não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 01/054486 . 28) Quando E é para-fenilo, n é 1, e D é imidazoleidin-4-ona opcionalmente substituída (ou seja, imidazoleidin-4-ona, opcionalmente substituída com pelo menos um grupo para além de X e A) , X não é -CH2-. Numa concretização específica, E é para-fenilo, n é 1, D é imidazoleidin-4-ona (ou seja, imidazoleidin-4-ona opcionalmente substituída com pelo menos um grupo para além de X e A) , e X é —CH2—, A não é piridina. Uma concretização mais 32 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ específica, nao inclui os compostos divulgados na patente U.S. 6,903,128. 29) Quando E é para-(fenilo opcionalmente substituído), n é 1, e D é piridin-2(1H)-ona opcionalmente substituída, X não é -CH2-. Numa concretização específica, quando E é para-(fenilo opcionalmente substituído), n é 1, D é piridin-2(1H)-ona opcionalmente substituída, e X é -CH2-, A não é fenilo. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados na patente U.S. 6,916,933. 30) Quando E é para-fenilo, e n é 1, D não é quinazolina-2,4(1H,3H)-diona ou 2,4-dimetileno-imidazoleidina. Numa concretização específica, quando E é para-fenilo, n é 1, e X é -CH2-, D não é quinazolina-2,4(1H,3H)-diona ou 2,4-dimetilenoimidazoleidina. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados na patente U.S. 6,855,706. 31) A não é piperidina opcionalmente substituída. Numa outra concretização, quando E é para-fenilo, e n é 1, D não é orto-fenilo. Numa concretização específica, quando E é para-fenilo, n é 1, e D é orto-fenilo, X não é -CH2-. Numa outra concretização especifica, quando E é para-fenilo, n é 1, D é orto-fenilo, e X é -CH2-, A não é piperidina opcionalmente substituída. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados na patente U.S. 6,469,047. 32) Quando E é para-fenilo, e n é 1, D não é fenilo opcionalmente substituído. Numa concretização específica, quando E é para-fenilo, n é 1, e D é fenilo opcionalmente substituído, X não é -CH2-, -O- ou -0CH2-. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados na patente U.S. 6,420,418. nao 33) Quando E é para-fenilo, e n é 1, D não é fenilo opcionalmente substituído. Numa concretização específica, quando E é para-fenilo, n é 1, e D é fenilo opcionalmente substituído, X não é -CH2-, -OCH2-, NH-, ou -CH2NH-. Uma concretização mais específica, 33 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ inclui compostos descritos no pedido de patente japonesa 2001089368 . 34) E não é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída (ou seja, pirimidin-2(1H)-ona, opcionalmente substituída com pelo menos um grupo para além de D e do fragmento -[CH2] n_)· Numa concretização específica, quando E é pirimidin-2 (lH)-ona opcionalmente substituída, e n é 1, D não é piperidina ou piperazina. Numa outra concretização específica, quando E é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída, e n é 1, X não é — CH2 —, NH-, ou -CH2NH-. Uma concretização mais específica, não inclui compostos descritos no pedido de patente internacional WO 00/061551. 35) D não é imidazoleidin-4-ona opcionalmente substituída. Numa concretização específica, quando E é para-fenilo, e n é 1, D não é imidazoleidin-4-ona opcionalmente substituída. Numa outra concretização especifica, quando E é para-fenilo, n é 1, e D é imidazoleidin-4-ona opcionalmente substituída, X não é -CH2- ou uma ligação. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados na patente U.S. 6,423,728; 6,806,365 ou 6,229,011. 36) D não é fenilo opcionalmente substituído. Numa concretização específica, D não é fenilo ou 2,6-dimetoxi-fenilo (ou seja, fenilo substituído nas posições 2 e 6 por metoxilo, além das suas substituições por E e X) . Numa outra concretização específica, quando E é para-fenilo, e n é 1, D não é fenilo opcionalmente substituído. Numa outra concretização específica, quando E é para-fenilo, n é 1, e D é fenilo opcionalmente substituído, X não é -CH2-, -OCH2-, ou -CH2NH-. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados na patente U.S. 6,855,843. 37) E não é índole opcionalmente substituído. Numa concretização específica, quando E é indole opcionalmente substituído, e n é 1, D é tetra-hidro-2H-pirano não substituído. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados na patente U.S. 6,610,502. 34 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 38) Ε não é isoxazole opcionalmente substituído (ou seja, isoxazole opcionalmente substituído com pelo menos um fragmento para além de D e — [CH2] n—) - Numa concretização especifica, quando E é isoxazole, e n é 1, D não é fenilo. Numa outra concretização especifica, quando E é isoxazole, n é 1, e D é fenilo, X não é -OCH2- ou -CH2-. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados na patente U.S. 6,114,328 ou 5,849,736 ou pedido de patente internacional WO 95/14683. 39) Quando E representa um grupo fenilo, n é 1, e D é fenilo, X não é -OCH2-. Numa concretização específica, quando E é fenilo, n é 1, D é fenilo, e X é -OCH2-, A não é fenilo. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados na patente Japonesa 09118662 . 40) E não é imidazoleidina-2,4-diona opcionalmente substituída (ou seja, imidazoleidina-2,4-diona, opcionalmente substituída com pelo menos um fragmento para além de D e -[CH2]n-). A não é benzoimidazole opcionalmente substituído (ou seja, benzoimidazole, opcionalmente substituído com pelo menos um grupo para além de X) . Numa concretização específica, quando E é imidazoleidina-2,4-diona opcionalmente substituída, n não é 2. Numa outra concretização específica, quando E é imidazoleidina-2,4-diona opcionalmente substituída, e n é 2, D não é fenilo. Numa outra concretização específica, quando E é imidazoleidina-2,4-diona opcionalmente substituída, n é 2 e D é fenilo, A não é benzoimidazole. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados na patente U.S. 6,620,820. 41) E não é morfolina opcionalmente substituída. Numa concretização específica, quando E é morfolina opcionalmente substituída, e n é 1, D não é fenilo opcionalmente substituído. Numa outra concretização específica, quando E é morfolina opcionalmente substituída, n é 1, e D é fenilo opcionalmente 35 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ substituído, X não é -OCH2-. Uma concretização mais especifica, não inclui os compostos divulgados na patente U.S. 3,658,806. 42) Quando E é fenilo opcionalmente substituído, e n é 1, D não é fenilo opcionalmente substituído. Numa concretização específica, quando E é fenilo eventualmente substituído, n é 1, e D é fenilo opcionalmente substituído, A não é fenilo opcionalmente substituído. Numa outra concretização específica, quando E é fenilo opcionalmente substituído, n é 1, D é fenilo opcionalmente substituído, e X é -O-, A não é fenilo opcionalmente substituído. Uma concretização específica, não inclui di-isoditirosina. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados no pedido de patente U.S. 2005/233964 ou 2005/074838, ou no pedido de patente internacional WO 05/076972, WO 05/069845 ou WO 04/094590. 43) Quando E é fenilo, e n é 1, D não é fenilo opcionalmente substituído. Numa concretização específica, quando E é fenilo, n é 1, e D é fenilo opcionalmente substituído, X não é -0-. Numa outra concretização, quando E é fenilo, A não é fenilo opcionalmente substituído. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados no pedido de patente U.S. 2005/059705. 44) Quando E é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída, e n é 1, D não é piperidina ou piperazina. Numa outra concretização, quando D é piperidina, e n é 1, X não é -NH- ou -NHCH2-. Numa outra concretização, quando D é piperazina, X não é CH2-. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados no pedido de patente U.S. 2004/077638 ou 2004/063934. 45) Quando E é fenilo opcionalmente substituído, e n é 1, D não é fenilo opcionalmente substituído. Numa concretização especifica, quando E é fenilo opcionalmente substituído, n é 1, e D é fenilo opcionalmente substituído, A não é fenilo. Numa outra concretização específica, quando E é fenilo 36 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 36 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ opcionalmente opcionalmente concretização divulgados em (2005) . substituído, n é 1, e D é fenilo substituído, X não é -OCH2-. Uma mais especifica, não inclui os compostos Skaff, O., et ai., JOC 70 (18):7353-7363 46) D não é indolina opcionalmente substituída. Numa concretização especifica, quando E é fenilo opcionalmente substituído, e n é 1, D não é indolina opcionalmente substituída. Numa outra concretização específica, quando E é fenilo opcionalmente substituído, n é 1, e D é indolina opcionalmente substituída, X não é uma ligação. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em Nicolaou, KC et al., JACS 126(40):12897-12906 (2004) ou Nicolaou, K.C. et al., Angew. Chemie, Int. Ed. 42(15):1753-1758 (2003). 47) E não é triazole opcionalmente substituído. Numa outra concretização, D não é tetra-hidro-2H-pirano opcionalmente substituído. Numa concretização específica, E não é triazole. Numa outra concretização específica, quando E é triazole opcionalmente substituído, D não é tetra-hidro-2H-pirano opcionalmente substituído. Numa outra concretização específica, quando E é triazole opcionalmente substituído, A não é fenilo. Numa outra concretização específica, quando E é triazole opcionalmente substituído, X não é -O- ou -OCH2-. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em Kuijpers, BHM, et al., Organic Let. 6 (18) :3123-3126 (2004) . 48) E não é triazole ou isoxazole opcionalmente substituído. Numa outra concretização, D não é tetra-hidro-2H-pirano opcionalmente substituído. Numa concretização específica, quando E é triazole ou isoxazole, e n é 1, D é não é tetra-hidro-2H-pirano opcionalmente substituído. Numa outra concretização específica, quando E é triazole ou isoxazole, n é 1, e D é tetra-hidro-2H-pirano opcionalmente substituído, X não é —OCH2—. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em Dondoni, A., et al., Organic Let. 6(17):2929-2932. 37 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 49) Quando Ε é fenilo opcionalmente substituído, n é 1, e D é fenilo opcionalmente substituído, A não é fenilo. Numa concretização específica, quando E é fenilo opcionalmente substituído, n é 1, D é fenilo opcionalmente substituído, e X é -OCH2-, A não é fenilo. Uma concretização mais especifica, não inclui os compostos divulgados em Hutton, CA e Skaff, 0., Tetrahedron Let. 44 (26) :4895-4898 (2003) e Yoburn, JC ou Van Vranken, DL, Organic Let. 5 (16) :2817-2820 (2003) . 50) Quando E é fenilo, n é 1, D é fenilo opcionalmente substituído, e X é -CH2-, A não é pirrolidina. Uma concretização mais especifica, não inclui os compostos divulgados em Doherty, GA, et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 13 (11):1891-1895 (2003). 51) E não é pirimidin-2(1H)-ona ou 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2(3H)-ona opcionalmente substituída. Numa outra concretização, D não é piperidina. Numa concretização específica, quando E é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída, e n é 1, D não é piperidina. Numa outra concretização específica, quando E é pirimidin-2(1H)-ona opcionalmente substituída, n é 1, e D é piperidina, X não é NH-, -CH2-, ou CH2NH-. Uma concretização mais especifica, não inclui os compostos divulgados em Zechel, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 13 (2) :165-169 (2003) . 52) A não é piperazina opcionalmente substituída. Numa concretização específica, quando E é fenilo, n é 1, D é fenilo, e X é -CH2-, A não é piperazina opcionalmente substituída. Uma concretização mais especifica, não inclui os compostos divulgados em Castanedo, GM, et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 12 (20):2913-2917 (2002). 53) E não é índole opcionalmente substituído. Numa concretização específica, quando E é índole opcionalmente substituído, n é 1, e D é tetra-hidro-2H-pirano opcionalmente substituído, X não é -CH20-. Numa outra concretização específica, quando E é índole opcionalmente substituído, n é 1, D é tetra-hidro-2H-pirano opcionalmente substituído, e X é -CH2Q-, A não é 38 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ fenilo. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em Nishikawa, T., et al., Bioscience, Biotech. and Biochem. 66 (10):2273-2278 (2002) ou Nishikawa, T., et ai., Org. Biomol. Chem. 3 (4) :687-700 (2005) . 54) E, D e A, não são todos fenilo. Numa concretização específica, quando E, D e A são todos fenilo, X não é -CH2-. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em Sircar, I., et al., Bioorg. Med. Chem. 10(6):2051-2066 (2002). 55) A não é ciclopropilo. Numa concretização específica, quando E representa um grupo fenilo, n é 1, D é fenilo opcionalmente substituído, e X é -O-, A não é ciclopropilo. Numa outra concretização, D não é 2H-imidazole-2-ona. Numa concretização específica, quando E é fenilo, n é 1, D é 2H-imidazole-2-ona, e X é -CH2-, A não é fenilo. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em Yang, G.X., et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 12(11):1497-1500 (2002). 56) E não é purina. Numa outra concretização, D não é piperidina. Numa concretização específica, quando E é purina, n é 1, D é piperidina, e X é -CH2NH-, A não é imidazole. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em Peyman, A., et al., Angew. Chemie 39 (16):2874-2877 (2000). 57) Quando E é fenilo opcionalmente substituído, n é 1, e D é fenilo opcionalmente substituído, X não é -O-. Numa concretização específica, quando E é fenilo opcionalmente substituído, n é 1, D é fenilo opcionalmente substituído, e X é -O-, A não é fenilo opcionalmente substituído. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em Wu, W., et al., J. Biol. Chem. 274 (36):25933-25944 (1999) ou Jacob, J.S., et al., J. Biol. Chem. 271 (33):19950-19956 (1996). 58) E não é 4,5-di-hidroisoxazole (ou seja, 4,5-di-hidro-isoxazole ligado a D e fragmento -[CH2]n-)· Numa 39 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ concretização específica, quando E é 4,5-di-hidro-isoxazole, n é 1, e A representa um grupo fenilo, X não é -OCH2-. Numa outra concretização específica, quando E é 4,5-di-hidroisoxazole, n é 1, A é fenilo, e X é -OCH2-, A não é piperidina opcionalmente substituída. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em Wityak, J., et ai., J. Med. Chem. Chem. 40 (1)50-60 (1997) . 59) Quando E é imidazole, n é 1, e D é fenilo opcionalmente substituído, X não é -OCH2-. Numa concretização específica, quando E é imidazole, n é 1, D é fenilo opcionalmente substituído, e X é -OCH2-, A não é fenilo. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em Feldman, K.S., et al., JOC 61 (19) :6656-6665 (1996) . 60) E não é 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]tiazina opcionalmente substituída. Numa outra concretização, D não é 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]tiazina opcionalmente substituída. Noutra concretização, A não é 3,4-di-hidro-2H-benzo[b] [1,4]tiazina opcionalmente substituída. Numa concretização específica, E, D e A, não são todos 3, 4-di-hidro-2H-benzo[b] [1,4]tiazina opcionalmente substituída. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em Napolitano, A., et al., JOC 61 (2):598-604 (1996). 61) E não é di-hidropirimidina-2,4(1H, 3H)-diona. Numa concretização específica, quando E é di-hidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona, e n é 2, D não é tetra-hidrofurano opcionalmente substituído. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em Nawrot, B., et al., Nucleosides & Nucleotides 14 (1&2) :143-165 (1995) . 62) E não é indolina. Numa concretização específica, quando E é indolina, n é 1, e D é fenilo opcionalmente substituído, A não é fenilo opcionalmente substituído. Numa outra concretização específica, quando E é indolina, n é 1, D é fenilo opcionalmente substituído, e A é fenilo opcionalmente substituído, X não é -O-. Uma 40 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em Naruse, N., et al., J. Antibiotics 46 (12):1812-1818 (1993). 63) Quando E, A e D são todos fenilo opcionalmente substituído, X não é -0-. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em
Fetterer, R.H., et al., J. Parasit. 79 (2):160-166 (1993) . 64) Quando E, A e D são todos fenilo opcionalmente substituído, X não é -OCH2-. Uma concretização mais especifica, não inclui os compostos divulgados em
Schmidt, U., et al., Synthesis 12:1248-54 (1992),
Schmidt, U., et al., JACS, Chem. Comm. 13:951-953 (1992) ou Schmidt, U., et al., JACS, Chem, Comm. 5:275-277 (1991) . 65) Quando E é quinazolina, e n é 1, D não é fenilo. Numa concretização mais específica, quando E é quinazolina, n é 1, e D representa um grupo fenilo, X não é NH-. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em Lawson, CE, et al., Letters Drug Design & Disc. 1 (1):14-18 (2004). 66) Quando E é fenilo, n é 1, e D é fenilo opcionalmente substituído, X não é -CH2-. Numa concretização mais específica, quando E é fenilo, n é 1, D é fenilo opcionalmente substituído, e X é -CH2-, A não é pirrolidina. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em Doherty, G.A., et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 13 (17):2937-2938 (2003). 67) D não compreende boro. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em Shull, B.K., et al., J. Pharm. Sei. 89 (2):215-222 (2000). 68) Quando E é fenilo, e n é 1, D não é 2,5-dioxo-pirrolidina. Numa concretização específica, quando E é fenilo, n é 1, e D é 2,5-dioxo-pirrolidina, A não é fenilo. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em Tilley, J.W., et al., Bioorg. Med. Chem. Let. 11 (1):1-4 (2001). 41 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 69) D não é tetra-hidro-2H-pirano opcionalmente substituído. Numa concretização específica, quando A é fenilo, e n é 1, D não é tetra-hidro-2H-pirano opcionalmente substituído. Uma concretização mais especifica, não inclui os compostos divulgados em Manabe, S. e Ito, Y., Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Yoshishu 41:139-143 (1999). 70) E não é isoxazole. Numa concretização específica, quando E é isoxazole, n é 1, e D é fenilo, X não é -OCH2-. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em Wityak, G, et al, JMC40(8):1292(1997). 71) E, D e A, não são todos índole opcionalmente substituído. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em Humphries, K.A., et al., J. Electro. Chem. 346 (1-2):377-403 (1993). 72) Quando E é fenilo substituído, n é 1, e D é fenilo substituído, A não é fenilo. Uma concretização mais específica, não inclui os compostos divulgados em Schmidt, U., et al., Synthesis 10:1025-1030 (1992); Schmidt, U., et al., JACS Chem. Comm. 10:744 (1991), ou Schmidt, U., et al., Angewandte Chemie 101 ( 7) :946-948 (1989) . 73) Quando E é oxadiazole, e n é 1, D não é fenilo. Numa concretização específica, quando E é oxadiazole, n é 1, e D é fenilo, A não é fenilo. Uma concretização mais especifica, não inclui os compostos divulgados em Moussebois, C., et al., Helv. Chimica Acta 60 (1):237-242 (1977). 74) D não é lH-imidazole-2(3H)-ona. Numa concretização mais específica, quando E é fenilo, n é 1, e A é fenilo, D não é lH-imidazole-2 (3H)-ona. 75) A não é ciclopropilo. Numa concretização específica, quando E é fenilo, n é 1, e X é -O-, A não é ciclopropilo. 42 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 76) D não é purina opcionalmente substituída. Numa concretização específica, quando E é fenilo, n é 1, e A é fenilo, D não é purina. 77) Quando X é -CH2-, A não é fenilo. Numa concretização específica, quando E é fenilo, n é 1, e X é -CH2-, D não é imidazole opcionalmente substituído (por exemplo, 1H-imidazole-2(3H)-ona). 78) D não é ftalazina opcionalmente substituída. Numa concretização específica, quando E é fenilo, n é 1, e X é -CH2-, D não é ftalazina opcionalmente substituída. 79) D não é 2-oxo-piridina opcionalmente substituído. Numa concretização específica, quando E é fenilo, n é 1, e X é —CH2-, D não é 2-oxo-piridina opcionalmente substituído. 80) A não é morfolina opcionalmente substituída. Numa concretização específica, quando E é fenilo, n é 1, e X é —CH2 —, A não é morfolina opcionalmente substituída. 81) Nenhum dos E, A ou D é piperidina ou piperazina opcionalmente substituída. 82) Quando E é imidazole, n é 1, e D é triazole opcionalmente substituído, X não é -NH-. Numa concretização específica, quando E é imidazole, n é 1, D é triazole opcionalmente substituído, e X é -NH-, A não é fenilo opcionalmente substituído. O presente invento abrange compostos estereoisomericamente puros e composições estereoisomericamente enriquecidas dos mesmos. Os estereoisómeros podem ser sintetizados assimetricamente ou resolvidos usando técnicas convencionais, tais como colunas quirais, agentes de resolução quirais ou resolução enzimática. Ver, por exemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds 43 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ (McGraw Hill, ΝΥ, 1962); e Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Determinados compostos do presente invento são potentes inibidores de TPH1. Compostos específicos apresentam uma TPH1_IC50 inferior a cerca de 10, 5, 2,5, 1, 0,75, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, ou 0,05 μΜ.
Determinados compostos são inibidores de TPH1 selectivos. Determinados compostos apresentam uma TPH1_IC50 que é cerca de 10, 25, 50, 100, 250, 500, ou 1000 vezes menor do que a sua TPH2_IC5o.
Determinados compostos não inibem de modo significativos a tirosina hidroxilase humana (TH). Por exemplo, determinados compostos apresentam uma IC5o em relação a TH superior a cerca de 100, 250, 500 ou 1000 μΜ.
Determinados compostos não inibem de modo significativo a fenilalanina hidroxilase humana (PAH). Por exemplo, determinados compostos apresentam uma IC5o em relação a PAH superior a cerca de 100, 250, 500 ou 1000 μΜ.
Determinados compostos do invento não se ligam de modo significativo (por exemplo, inibem com um IC5o superior a cerca de 10, 25, 50, 100, 250, 500, 750, ou 1000 μΜ) a um ou mais dos seguintes: enzima conversora de angiotensina, receptor da eritropoietina (EPO), factor IX, factor XI, integrina (por exemplo, a4), receptor de fibrinogénio isoxazolina ou isoxazole, metaloprotease, endopeptidase neutra (NEP), fosfatase (por exemplo, tirosina fosfatase), fosfodiesterase (por exemplo, inibidores da PDE-4), polimerase, PPARy, TNF-α, molécula-1 de adesão às células vasculares (VCAM-1), ou o receptor de vitronectina. A capacidade de um composto de se ligar (por exemplo, inibir) qualquer um destes alvos pode ser determinada facilmente utilizando métodos conhecidos na técnica, tal como descrito nas referências anteriormente citadas. Compostos específicos do invento não inibem a adesão celular. 44 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Quando administrados a mamíferos (por exemplo, ratinhos, ratos, cães, macacos ou seres humanos), determinados compostos do presente invento não atravessam facilmente a barreira hemato-encefálica (por exemplo, menos do que cerca de 5, 2,5, 2, 1,5, 1, 0,5 ou 0,01 por cento do composto no sangue passa para o cérebro). A capacidade ou incapacidade de um composto de atravessar a barreira hemato-encefálica pode ser determinada por métodos conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Riant, P. et ai., Journal of Neurochemistry 51:421-425 (1988); Kastin, AJ, Akerstrom, V., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 294:633-636 (2000); W.Banks W.A., et al., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 302:1062-1069 (2002). 5.3. Síntese de Compostos
Os compostos do invento podem ser preparados através de métodos conhecidos na técnica, e pelos métodos aqui descritos.
Por exemplo, com referência à fórmula I, os compostos em que E é fenilo e D é pirazina, piridiazina, piridina ou fenilo opcionalmente substituídos podem ser geralmente preparados através do método ilustrado no Esquema 1:
Esquema 1 45 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ em que, por exemplo: 45 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Compostos em que X é -OCR3- podem ser de um modo geral preparados utilizando o método ilustrado no Esquema 2, em que r3 é CF3 e D é pirimidina:
m%co3 AeCMfl-tap s 1/1, micro-ondas O
em que, por exemplo, A é fenilo, bifenilo ou naftilo opcionalmente substituídos.
Os compostos do invento podem igualmente ser preparados usando a abordagem adiante representada no Esquema 3: 46 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
i(b)
Esquema 3 em que Pi é Ri ou um grupo protector; P2 é um grupo protector; P3 é OR2 ou um grupo protector e X' é, por exemplo, 0 ou N; Yi e Y3 são halogéneo (por exemplo, Br, Cl) ou um pseudo-halogéneo apropriado (por exemplo, triflato), e cada R1 é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo, heterociclo opcionalmente substituídos, ou, tomados em conjunto com os átomos de oxigénio aos quais se encontram ligados para proporcionar uma dioxaborolano cíclico (por exemplo, 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano) . Os grupos A, Rlr r2, R3, R6 e m são definidos neste documento. Os fragmentos Z"lr Z"2, Z"3, e Z"4 encontram-se também aqui definidos, apesar de ser entendido que, em relação ao esquema apresentado acima, um deles encontra-se 47 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ ligado ao anel fenilo. Por exemplo, Z"i e Z"4 podem ser de modo independente CRio (que é aqui definido), enquanto Z"2 é N e Z"3 é um átomo de carbono ligado ao anel fenilo adjacente.
As reacções individuais acima representadas podem ser realizadas utilizando condições conhecidas na técnica. Por exemplo, são bem conhecidos catalisadores de paládio e condições adequadas para o acoplamento de Suzuki dos fragmentos contendo boro e halogéneo, e são proporcionados exemplos adiante. Além disso, são bem conhecidos os tipos e usos apropriados de grupos protectores, assim como os métodos para a sua remoção e substituição com fragmentos tais como, mas não estando limitados a, hidrogénio (por exemplo, hidrólise sob condições ácidas ou básicas). 0 fragmento A pode ser bicíclico (por exemplo, bifenilo opcionalmente substituído). Nesse casos, o material de partida contendo A, pode ser preparado tal como a seguir se representa:
em que Y2 é halogéneo ou pseudo-halogéneo, e cada R é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo, ou heterociclo opcionalmente substituídos, ou considerados em conjunto com os átomos de oxigénio aos guais se encontram ligados para proporcionar uma dioxaborolano cíclico (por exemplo, 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano).
Outra abordagem para a preparação de compostos em que D é pirimidina ou triazina opcionalmente substituídas é adiante representado no Esquema 4: 48 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Esquema 4 em que, por exemplo, X é N, 0 ou S, e FG é definido a seguir: FG = B(0H)2 quando E é fenilo opcionalmente substituído
OH
Os derivados éster destes e de outros compostos do presente invento podem ser facilmente preparados utilizando métodos tais como o adiante representado no Esquema 5, em que E é fenilo opcionalmente substituído: 49 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Esquema 5
Uma abordagem à base de triazina alternativa para a preparaçao de compostos é adiante representada no Esquema 6:
Na ):
§í H
N durante SM* MCI tieq). a ”°ite η-βυ0Η;Η*Ο ¢1:1) Rsftux {ISEf^CJ, tubo fechado
N
+
Π-BuQH ajiidro / S@uO<K 3,5 eq. “íêO^C* tubo fechado j 2 dias
Esquema 6
0 fragmento cíclico D pode ser qualquer um de uma variedade de estruturas, as quais são facilmente incorporadas nos compostos do invento. Por exemplo, os compostos em que D 50 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ é oxazole podem ser preparados tal como adiante representado no Esquema 7:
Esquema 7
Utilizando métodos conhecidos na técnica, as abordagens de síntese acima representadas são facilmente modificadas para obter uma ampla variedade de compostos. Por exemplo, podem ser usadas cromatografia quiral e outros processos conhecidos na técnica para separar os estereoisómeros do produto final. Ver, por exemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); e Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Além disso, tal como representado em alguns dos esquemas anteriores, as sínteses podem utilizar materiais de partida quirais, para se obterem produtos estereoisomericamente enriquecidos ou puros. 5.4. Métodos de Uso
Este invento abrange um método de inibição da TPH, o qual compreende o contacto de TPH com um composto do invento (ou seja, um composto aqui descrito). Num determinado método, a TPH é TPH1. Em outro, o TPH é TPH2. Num determinado método, a inibição é in vitro. Num outro, a inibição é in vivo.
Uma concretização compreende um método de inibição da TPH1 num mamífero, o qual compreende a administração ao mamífero de um composto do invento. Num determinado método, a TPH2 não é significativamente inibida. Num método, o composto 51 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ não atravessa facilmente a barreira hemato-encefálica. Num outro, o composto é um inibidor selectivo da TPH1.
Este invento abrange métodos de tratamento, prevenção e controlo de várias doenças e distúrbios mediados pela serotonina periférica, que compreendem a inibição da actividade de TPH1 num paciente com necessidade de tal tratamento, prevenção ou controlo. Numa concretização em particular, a inibição é conseguida através da administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente ou profilacticamente eficaz de um inibidor potente de TPH1. São aqui divulgados exemplos de inibidores potentes TPH1.
Doenças e distúrbios específicos incluem síndrome carcinóide e doenças e distúrbios gastrointestinais. Exemplos de doenças e distúrbios específicos incluem dor abdominal (por exemplo, associada a carcinoma medular da tiróide), ansiedade, síndrome carcinóide, doença celíaca, obstipação (por exemplo, obstipação, de causa iatrogénica, e obstipação idiopática), doença de Crohn, depressão, diabetes, diarreia (por exemplo, diarreia promovida por ácidos biliares, diarreia secretória induzida por enterotoxina, diarreia de causa iatrogénica, diarreia idiopática (por exemplo, diarreia secretória idiopática), e diarreia do viajante), emese, dor abdominal funcional, dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável (IBS), intolerância à lactose, MEN de tipos I e II, síndrome de Ogilvie, Síndrome de Cólera Pancreática, insuficiência pancreática, feocromocitoma, esclerodermia, distúrbio de somatização e síndrome de Zollinger-Ellison.
Em métodos específicos do invento, o tratamento, controlo e/ou prevenção de uma doença ou distúrbio é conseguido evitando efeitos adversos associados com a alteração dos níveis de serotonina do sistema nervoso central (SNC). Exemplos de tais efeitos adversos incluem agitação, distúrbios de ansiedade, depressão e distúrbios do sono (por exemplo, insónia e perturbações do sono). 5.5. Composições farmacêuticas
Este invento abrange composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos do invento. Certas 52 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ composições farmacêuticas são formas unitárias de dosagem adequadas para administração oral, mucosal (por exemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, ou rectal), parentérica (por exemplo, subcutânea, intravenosa, injecção em bólus, intramuscular, ou intra-arterial), ou administração transdérmica a um paciente. Exemplos de formas de dosagem incluem, mas não se encontram limitados a: comprimidos; comprimidos oblongos; cápsulas, tais como cápsulas de gelatina elástica mole, hóstias, trociscos, pastilhas, dispersões, supositórios; unguentos; cataplasmas (sinapismos); pastas; pós; pensos; cremes; emplastros; soluções; pensos transdérmicos; aerossóis (por exemplo, pulverizadores nasais ou inaladores); géis, formas de dosagem liquidas adequadas para administração oral ou mucosal a um paciente, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões liquidas aquosas ou não aquosas, emulsões óleo-em-água, ou emulsões liquidas água-em-óleo) , soluções e elixires, formas de dosagem líquidas adequadas para administração parentérica a um paciente; e sólidos esterilizados (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem ser reconstituídos para proporcionar formas de dosagem líquidas adequadas para administração parentérica a um paciente. A formulação deverá adequar-se ao modo de administração. Por exemplo, a administração oral de um composto susceptível à degradação no estômago, pode ser conseguida utilizando um revestimento entérico. De modo similar, uma formulação pode conter ingredientes que facilitem a libertação do(s) ingrediente (s) activo(s) no local de acção. Por exemplo, podem ser administrados compostos em formulações de lipossomas, a fim de protegê-los de enzimas degradativas, facilitar o transporte no sistema circulatório, e efectuar a sua libertação através das membranas celulares.
De modo similar, compostos fracamente solúveis podem ser incorporados em formas de dosagem líquidas (e formas de dosagem adequadas para reconstituição), com o auxílio de agentes solubilizantes, emulsionantes e tensioactivos, tais como, mas não limitado a, ciclodextrinas (por exemplo, a-ciclodextrina, β-ciclodextrina, Captisol® e Encapsin® (ver, por exemplo, Davis and Brewster, Nat. Rev. Drug Disc. 3:1023-1034 (2004)), Labrasol®, Labrafil®, Labrafac®, cremafor, e 53 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ solventes não-aquosos, tais como, mas não limitados a, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo (DMSO), óleos biocompatíveis (por exemplo, óleos de semente de algodão, de amendoim, de milho, de gérmen, azeite, de rícino e de sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicóis, ésteres de ácidos gordos de sorbitano, e misturas dos mesmos (por exemplo, DMSOróleo de milho).
Os compostos fracamente solúveis podem também ser incorporados em suspensões utilizando outras técnicas conhecidas na técnica. Por exemplo, nanopartícuias de um composto podem ser suspendidas num líquido para proporcionar uma nano-suspensão (ver, por exemplo, Rabinow, Nature Rev. Drug Disc. 3:785-796 (2004)). As formas em nanopartículas dos compostos aqui descritos podem ser preparadas através dos métodos descritos em Pedidos de Patente U.S. Nos. 2004-0164194, 2004-0195413, 2004-0251332, 2005-0042177 Al, 2005-0031691 Al, e Patentes U.S. Nos. 5,145,684, 5,510,118, 5, 518, 187, 5, 534, 270, 5, 543, 133, 5, 662, 883, 5, 665,331, 5, 718,388, 5, 718,919, 5, 834, 025, 5, 862, 999, 6, 431,478, 6,742,734, 6,745,962, sendo totalidade de cada uma das mesmas aqui incorporadas como referência. Numa concretização, a forma em nanopartícula compreende partículas possuindo um tamanho de partícula médio inferior a cerca de 2000 nm, inferior a cerca de 1000 nm, ou inferior a cerca de 500 nm. A composição, forma, e tipo de uma forma de dosagem irá tipicamente variar, dependendo do uso. Por exemplo, uma forma de dosagem utilizada no tratamento agudo de uma doença pode conter quantidades maiores de um ou mais dos ingredientes activos que compreende em comparação com uma forma de dosagem utilizada no tratamento crónico da mesma doença. De modo similar, uma forma de dosagem parentérica pode conter quantidades menores de um ou mais dos ingredientes activos que compreende em comparação com uma forma de dosagem oral utilizada para tratar a mesma doença. A explicações dessas diferenças serão evidentes para os peritos na técnica. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990). 54 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 5.5.1. Formas de Dosagem Oral
As composições farmacêuticas do presente invento adequadas para administração oral podem-se apresentar sob a forma de formas de dosagem discretas, tais como, mas não estando limitadas a, comprimidos (por exemplo, comprimidos mastigáveis), comprimidos oblongos, cápsulas, e líquidos (por exemplo, xaropes aromatizados). Tais formas de dosagem contêm quantidades pré-determinadas de ingredientes activos, e podem ser preparadas por métodos de farmácia bem conhecidos dos peritos na técnica. Ver, em geral, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Formas de dosagem oral típicas são preparadas por combinação do(s) ingrediente(s) activo(s) numa mistura íntima com pelo menos um excipiente de acordo com técnicas convencionais de composição farmacêutica. Os excipientes podem tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração.
Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam as mais vantajosas formas orais de unidades de dosagem. Caso seja pretendido, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrão. Tais formas de dosagem podem ser preparadas através de métodos convencionais de farmácia. Em geral, as composições farmacêuticas e formas de dosagem são preparadas por mistura uniforme e íntima dos ingredientes activos com suportes líquidos, suportes sólidos finamente divididos, ou ambos, e posteriormente, caso necessário, dando forma ao produto na apresentação desejada. Podem ser incorporados desintegrantes em formas de dosagem sólidas para facilitar a rápida dissolução. Podem igualmente ser incorporados lubrificantes a fim de facilitar o fabrico de formas de dosagem (por exemplo, comprimido). 5.5.2. Formas de Dosagem Parentéricas
As formas de dosagem parentéricas podem ser administradas a pacientes por várias vias incluindo as vias subcutânea, intravenosa (incluindo injecção em bólus), 55 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ intramuscular, e intra-arterial. Porque a sua administração tipicamente contorna as defesas naturais dos pacientes contra contaminantes, as formas de dosagem parentéricas são especificamente estéreis ou capazes de serem esterilizadas antes da administração a um paciente. Exemplos de formas de dosagem parentérica incluem soluções prontas para injecção, produtos secos prontos para serem dissolvidos ou suspendidos num veiculo farmaceuticamente aceitável para injecção, suspensões prontas para injecção e emulsões.
Os veículos adequados que podem ser utilizados para proporcionar formas de dosagem parentérica do invento são bem conhecidos dos peritos na técnica. Os exemplos incluem: Água para Injectáveis USP; veículos aquosos tais como Injecção de Cloreto de Sódio, Injecção de Ringer, Injecção de Dextrose e Cloreto de Sódio, e Injecção de Ringer com Lactato; veículos miscíveis com água, tais como, álcool etílico, polietileno glicol, e polipropileno glicol; e veículos não aquosos tais como óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, e benzoato de benzilo.
6. EXEMPLOS 6.1. Produção de Ratinhos Rompidos de Gene tphl
Exon 3, do gene TPH1 de murino foi removido por direccionamento a genes, essencialmente como descrito por Wattler et al.r Biotechniques 26 (6):1150-6 (1999). Os animais knockout resultantes apresentaram actividade de TPH normal no cérebro, mas reduziram de modo drástico a expressão TPH no intestino. 6.2. Efeitos Fisiológicos de Rompimento de Gene tphl
Ratinhos homozigóticos (-/-) em relação ao rompimento de tphl foram estudados em conjunto com ratinhos heterozigóticos (+/-) em relação ao rompimento do gene, em conjunto com indivíduos da mesma ninhada do tipo selvagem (+/+). Durante esta análise, os ratos foram submetidos a processamento médico utilizando-se um conjunto integrado de procedimentos médicos de diagnóstico concebidos para avaliar a função dos 56 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ principais sistemas de órgãos num mamífero. Ao estudar os ratinhos knockout homozigóticos (-/-),nos números descritos e em conjunto com os heterozigóticos (+/-) e os indivíduos da mesma ninhada do tipo selvagem (+/+), foram obtidos dados mais fiáveis e reprodutíveis. 0 rompimento do gene tphl afectou principalmente o tracto a isoforma do gastrointestinal de ΤΡΗ (TPH1), e teve pouco ou nenhum efeito sobre a isoforma do cérebro de TPH (TPH2). 0 rompimento do gene não causou efeitos adversos mensuráveis no sistema nervoso central. Isto foi confirmado por imunoquímica de serotonina, que mostrou que a serotonina foi grandemente reduzida ou ausente no estômago, duodeno, jejuno, íleo, ceco e cólon, ao passo que os níveis de serotonina não foram afectados em neurónios da rafe.
Ratinhos homozigóticos (-/-) em relação ao rompimento do gene tph apresentaram uma diminuição na trombose sem um aumento significativo de sangramento ou de outras indicações adversas.
6.3. Caracterização por HPLC
Em alguns dos exemplos de síntese que se seguem, são indicados tempos de retenção em cromatografia liquida de alta eficiência (HPLC). Salvo indicação em contrário, as diferentes condições usadas para obter aqueles tempos de retenção são as seguintes: Método A: YMC-PACK ODS-A 3,0x50mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA, B%, de 0 a 100% ao longo 4 min.; fluxo = 2 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm. Método B: YMC-PACK ODS-A 3,0x50mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA, B%, de 10 a 100% ao longo 4 min.; fluxo = 3 ml/min; comprimento de onda de observação = 220 nm. Método C: YMC-PACK ODS-A 3,0x50mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA, B%, de 0 a 100% ao longo 5 min.; fluxo = 2 ml/min. ; comprimento de onda de observação = 220 nm. Método D: Shim VP ODS 4,6x50 mm; Solvente A = 90% de 57 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA, B%, de 0 a 100% ao longo de 4 min.; fluxo = 3 ml/min.; comprimento de onda de observação = 220 nm. Método E: Shim VP ODS 4,6x50 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA, B%, de 0 a 100% ao longo de 4 min.; fluxo = 3 ml/min.; comprimento de onda de observação = 254 nm. Método F: YMC-PACK ODS-A 4,6x33mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA, B%, de 0 a 100% ao longo 4 min.; fluxo = 3 ml/min., comprimento de onda de observação = 220 nm. Método G: YMC-PACK ODS-A 4,6x50mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA, B%, de 0 a 100% ao longo 2 min.; fluxo =2,5 ml/min.; comprimento de onda de observação = 220 nm. Método H: C18 4,6x20mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA, B%, de 0 a 100% ao longo de 2 min.; fluxo = 2 ml/min.; comprimento de onda de observação = 220 nm. Método I: coluna YMC PACK ODS-A 3,0 x 50 mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA, B%, de 10 a 100% ao longo de 4 min.; fluxo = 2 ml/min.; comprimento de onda de observação = 220 nm. Método J: YMC Pack ODS-A 3,0x50mm; Solvente A = H2O, TFA a 0,1%; Solvente B = MeOH, 0,1% de TFA, B%, de cerca de 10 a cerca de 90% ao longo de 4 min.; fluxo = 2ml/min.; comprimento de onda de observação = 220 nm. Método K: Sunfire C18 50 mm x 4,6 mm x 3,5 m; Solvente A = 10 mM de NH4OAC na água, solvente B = MeCN, B%, de 10 a 95% ao longo de 2 min.; fluxo = 4,5 ml/min.; comprimento de onda de observação = 220 nm. Método L: Sunfire C18 50 mm x 4,6 mm x 3,5 m; Solvente A = 10 mM de NH4OAc; Solvente B = MeCN; B% a partir de 2 a 20% durante 0,8 min, depois a 95% de B durante 2 min.; fluxo = 4,5 ml/min.; comprimento de onda de observação = 220 nm. Método M: YMC-PACK ODS-A 4,6x33mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA, B%, de 0 a 100% ao longo 5 min.; fluxo =2,5 ml/min.; comprimento de onda de observação = 254 nm. 58 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ Método Ν: YMC-PACK ODS-A 3,0x50mm; Solvente A = H20, TF A a 0,1%; Solvente B = MeOH, 0,1% de TFA, B%, de 10 a 90% ao longo de 4 min.; fluxo = 2 ml/min.; comprimento de onda de observação = 220 e 254 nm. Método O: YMC-PACK ODS-A 3,0x50mm; Solvente A = 90% de água, 10% de MeOH com 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeOH, 10% de água com 0,1% de TFA,% B de 0 a 100% ao longo 4 min.; fluxo = 2 ml/min.; comprimento de onda de observação = 220 nm e 254 nm. Método P: ShimPack VP ODS 4,6x50mm; Solvente A = 90% H20, 10% de MeOH, 1% TFA; Solvente B = 10% H20, MeOH a 90%, TFA a 1%, B%, de 0 a 100% ao longo de 2 min.; fluxo = 3,5 ml/min.; comprimento de onda de observação = 220 e 254 nm. Método Q: Shim VP ODS 4,6x50 mm; Solvente A = H20 com 0,1% TFA; Solvente B = MeOH com 0,1% de TFA, B%, de 0 a 100% ao longo de 4 min.; fluxo = 3 ml/min.; comprimento de onda de observação = 254 nm. Método R: YMC Pack ODS-A 4,6 x 33 mm; Solvente A = H20, TFA a 0,1%; Solvente B = MeOH com 0,1% de TFA, B% de 10 a 90% durante 3 min.; fluxo = 2 ml/min.; comprimento de onda de observação = 220 e 254 nm. Método S: YMC-Pack ODS-A mm 3,0x50; Solvente A H = 90% H20, 10% de MeOH, 1% TFA; Solvente B = 10% H20, MeOH a 90%, TFA a 1%, B%, de 10 a 90% ao longo de 4 min.; fluxo = 2 ml/min.; comprimento de onda de observação = 220 e 254 nm. 6.4. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-propanóico
Uma mistura de 2-amino-4,6-dicloro-[1,3,5]triazina (200 mg, 1,21 mmole), (R)-(+)-1-(2-naftil)etilamina (207 mg, 1,21 mmole) e diisopropil-etilamina (3,63 mmole) foi dissolvida em 150 ml de 1,4-dioxano. A solução foi submetida a refluxo a 90°C durante 3 horas. Após a conclusão da reacção (monitorizada por LCMS), o solvente foi removido e a mistura 59 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ reaccional foi extraída com CH2CI2 (100 ml) e H2O (100 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com H20 (2x100 ml), seca em Na2SC>4, e concentrou-se in vacuo para dar origem ao intermediário em bruto. O composto em bruto foi dissolvido em 5 ml de MeCN e 5 ml de H20 num frasco de reacção em micro-ondas de 20 ml. A esta solução foram adicionados L-p-Borono-fenilalanina (253mg, 1,21 mmole), carbonato de sódio (256 mg, 2.42 mmole) e uma quantidade catalítica de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II) (42,1 mg, 0,06 mmole). A mistura foi selada e agitada no reactor de micro-ondas a 150°C durante 5 minutos, seguindo-se a filtração através de celite. O filtrado foi concentrado e dissolvido em MeOH e H20 (1:1) e purificado através de HPLC preparativo usando Me0H/H20/TFA como sistema de solvente. As fracções combinadas puras foram evaporadas in vacuo e adicionalmente secas em liofilizador para se obter 238 mg de ácido 2-amino-3-{4-[4-amino-6-(l-naftalen-2-il)-etilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-propiónico (rendimento: 46%, LC: Coluna: YMC Pack ODS-A 3,0x50mm, % B = 0 ~ 100%, tempo de gradiente = 4 min, Fluxo = 2ml/min, comprimento de onda = 220, Solvente A = água/MeOH 90:10 c/ 0,1% de TFA, solvente B = MeOH:água 90:10 c/0.1% TFA, TR = 2, 785 min, MS: M+l= 429). RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,65 (d, 3H) , 3, 22-3, 42 (m, 2H) , 4,3 (m, 1H) , 5,45 (m, 1H) , 7,4 (m, 1H) , 7,6 (m, 4H) , 7,8 (m, 4H) , 8,2 (m, 2H) . 6.5. Síntese Alternativa de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-fenil)propanóico (R)-1-(1-(naftalen-2-il)etil)cianoguanidina foi preparada através da formação de uma mistura de amina de naftaleno (1 equivalente), dicianeto de sódio (0,95 eq.) e seguido de HC1 5N (1 eq.) em n-Bu0H:H20 (1:1). A mistura foi submetida a refluxo durante 1 dia, num tubo fechado a 160°C, e o progresso da reacção foi monitorizado por LCMS. Depois de terminada a reacção, o solvente (n-BuOH) foi removido sob pressão reduzida e foi adicionado HC1 IN para ajustar na gama de pH 3-5. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (2x100) e a fase orgânica combinada foi seca em Na2S04. O solvente foi removido in vacuo obtendo-se o produto em bruto. O composto foi purificado por cromatografia em coluna ISCO utilizando 60 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ como solvente ο sistema EtOAc:hexano (7:3 e 1:1), para se obter um sólido branco com rendimento de 48-71% para 1 g a 22,5 gramas de escala. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,5 (d, 3H) , 5,1 (m, 1H) , 7,5 (m, 4H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (m, 2H) ; LCMS: RT 1,69, M+l: 239, Rendimento: 71%. O composto em título foi preparado a partir de (R)-1-(1-(naftalen-2-il)etil)cianoguanidina de acordo com o método apresentado no Esquema 6. 6.6. Síntese de Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((4' -metilbifenil-4-il)metilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-propanóico
Uma mistura de 2-amino-4,6-dicloro-[1,3,5] triazina (100 mg, 0,606 mmole), 4'-metilbifenil-4-il-metilamina (142 mg, 0,606 mmole), e carbonato de césio (394 mg , 1,21 mmole) foi dissolvida em 1,4-dioxano (1,5 ml) e H20 (1,5 ml) num frasco de micro-ondas de 5 ml. A mistura foi agitada num reactor de micro-ondas a 100°C durante 15 minutos. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (20 ml) e lavada com H20 (2x20 ml), seca em Na2S04 e posteriormente removido in vacuo. O intermediário em bruto foi posteriormente dissolvido em 1,5 ml de MeCN e 1,5 ml de Η20 num frasco de micro-ondas de 5 ml. A esta solução foram adicionados L-p-Boronofenilalanina (126mg, 0,606 mmole), carbonato de sódio (128 mg, 1.21 mmole) e uma quantidade catalítica de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II) (21,lmg, 0,03 mmole). A mistura foi selada e agitada no reactor de micro-ondas a 150 °C durante 5 minutos, seguido de filtração através de celite. O filtrado foi concentrado e dissolvido em MeOH e H20 (1:1) e purificado através de HPLC preparativo usando Me0H/H20/TFA como sistema solvente. As fracções puras combinadas foram evaporadas in vacuo e novamente secas num liofilizador para se obter 21,6 mg de ácido 2-amino-3-(4-{4- 61 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ amino-6-[(4'-metil-bifenil-4-il-metil)-amino]-[1,3,5]triazin-2-il}-fenil)-propiónico (LC: Coluna: YMC Pack ODS-A 3,0x50mm,% B = 0-100%, Tempo de gradiente = 4 min, Fluxo = 2ml/min, comprimento de onda = 220, solvente A = água 90:10: MeOH c/ 0,1% TFA, solvente B = 90:10 MeOH: água c/ 0,1% TFA, TR = 3,096 min, MS: M+l= 455). RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,33 (s, 3H), 3,24-3, 44 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 7,02 (d, 2H) , 7,42 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 6H), 8,22 (m, 2H). 6.7. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(4-morfolino-6-(naftalen-2-ilmetilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
Uma mistura de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5] triazina (121 mg, 0.516 mmole), cloridrato de C-naftalen-2-il-metilamina (100 mg, 0,516 mmole), carbonato de césio (336 mg, 1,03 mmole) foi dissolvida em 1,4-dioxano (1,5 ml) e H20 (1,5 ml) num frasco de micro-ondas de 5 ml. A mistura foi agitada num reactor de micro-ondas a 180°C durante 600 segundos. O solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (10 ml) e lavado com H20 (2x10 ml), seco em Na2S04 e posteriormente in vacuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativo para se obter 20 mg do produto intermediário (rendimento de 11%, M+l= 356). O intermediário foi posteriormente dissolvido em 0,5 ml de MeCN e 0,5 ml de H20 num frasco de micro-ondas de 2ml. A esta solução foram adicionados L-p-boronofenilalanina (11,7 mg, 0,0562 mmole), carbonato de sódio (11,9 mg, 0,112 mmole) e uma quantidade catalítica de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II) (2,0 mg, 5%) . A mistura foi selada e agitada no reactor de micro-ondas a 150°C durante 5 minutos, seguido da filtração através de celite. O filtrado foi concentrado e dissolvido em MeOH e H20 (1:1) e purificado através de HPLC preparativo usando Me0H/H20/TFA como sistema solvente. As fracções puras combinadas foram evaporadas in vacuo e adicionalmente secas 62 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ em liofilizador para se obter 17 mg de ácido 2-amino-3-(4-(4-morfolino-6-(naftalen-2-ilmetilamino)-1,3,5-triazin-2-il )fenil)propanóico (rendimento: 63%, LC: Método B, TR = 3,108 min, MS: M+l= 486). 6.8. Síntese de Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-l-(2-(trifluorometil)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
Fluoreto de tetrabutilamónio (0,1 ml, solução 1, 0M em tetra-hidrofurano) foi adicionado a uma solução de 2- trifluorometil-benzaldeído (1,74 g, 10 mmole) e trifluorometiltrimetilsilano (TMSCF3) (1,8 ml, 12 mmole) em 10 ml de THF a 0°C. A mistura que se formou foi aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. A mistura reaccional foi posteriormente tratada com 12 ml de HC1 IN e agitou-se durante a noite. 0 produto foi extraído com acetato de etilo (3x20 ml) . A fase orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para se obter 2,2 g de 1-(2-trifluorometilfenil)-2,2,2-trifluoro-etanol, rendimento de 90%.
Foi adicionado NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmole) a uma solução de 1-(2-trifluorometilfenil)-2,2,2-trifluoro-etanol (244 mg, 1 mmole) em 10 ml de THF anidro. A mistura foi agitada durante 20 minutos, foi adicionado 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina (164 mg, 1 mmole) e, em seguida, a mistura reaccional foi aquecida a 70°C durante 1 hora. Após o arrefecimento, foram adicionados 5 ml de água e foi usado acetato de etilo (20 ml) para extrair o produto. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio. 0 solvente foi removido por evaporação rotativa para se obter 267 mg de 4-cloro-6-[2,2,2-trifluoro-l-(2-trifluorometilfenil)-etoxi]-pirimidina-2-ilamina, rendimento de 71%. 63 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Num frasco de micro-ondas, 4-cloro-2-amino-6-[1-(2-trifluorometilfenil)-2,2,2-trifluoro-etoxi]-pirimidina (33 mg, 0,1 mmole), 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmole) e 1 ml de acetonitrilo, 0,7 ml de água. Foram adicionados 0,3 ml de carbonato de sódio aquoso IN à solução anterior, seguido de 5 por cento molar de diclorobis (trifenilfosfina)-paládio(II). O reactor foi fechado e aquecido a 150°C durante 5 minutos, com irradiação de micro-ondas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada até à secura. O residuo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e em seguida foi purificado por Prep-LC para se obter 5,6 mg de ácido 2-amino-3-(4-{2-amino-6-[2,2,2-trifluoro-l-(2-trifluorometilfenil)-etoxi]-pirimidina-4-il}-fenil)-propiónico. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,96 (m, 3H) , 7,80 (d, J= 8,06 Hz, 1H) , 7,74 (t, J= 7,91 Hz, 1H), 7,63 (t, J= 8,06 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 7,21 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,34 (m, 1 H), 3,08 (m, 1H) . 6.9. Síntese de Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-l-p-toliletoxi)pirimidina-4-il)fenil)-propanóico o
Fluoreto de tetrabutilamónio (0,1 ml, solução 1,0M em tetra-hidrofurano) foi adicionado a uma solução de 4-metil-benzaldeido (1,2 g, 10 mmole) e TMSCF3 (1,8 ml, 12 mmole) em 10 ml de THF a 0°C. A mistura que se formou foi aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. A mistura reaccional foi posteriormente tratada com 12 ml de HC1 IN e agitou-se durante a noite. O produto foi extraído com acetato de etilo (3x20 ml) . A fase orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para se obter 1,6 g de 1-(4-metilfenil)-2,2,2-trifluoro-etanol, rendimento de 86%.
NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmole) foi adicionado a uma solução de 1-(4-metilfenil)-2,2,2-trifluoro-etanol (190 mg, 1 mmole) 64 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ em 10 ml de THF anidro. A mistura foi agitada durante 20 minutos, foi adicionado 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina (164 mg, 1 mmole) e, em seguida, a mistura reaccional foi aquecida a 70°C durante 1 hora. Após arrefecimento, adicionou-se 5 ml de água e foi usado acetato de etilo (20 ml) para extrair o produto. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio. 0 solvente foi removido por evaporação rotativa para se obter 209 mg de 4-cloro-6-[1-(4-metilfenil)-2,2,2-trifluoro-etoxi]-pirimidina-2-ilamina, rendimento de 66%.
Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-2-amino-6-[1-(4-metilfenil)-2,2,2-trifluoro-etoxi]-pirimidina (33 mg, 0,1 mmole), 4-borono-L-f enilalanina (31 mg, 0,15 mmole) e 1 ml de acetonitrilo, 0,7 ml de água. Foi adicionado carbonato de sódio aquoso (0,3 ml, 1 N) à solução anterior, seguido de 5 por cento molar de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). O reactor foi fechado e aquecido a 150°C durante 5 minutos com micro-ondas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, sendo posteriormente purificado por Prep-LC para se obter 14,6 mg de ácido 2-amino-3-(4-{2-amino-6-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metil-fenil)-etoxi]-pirimidina-4-il}-fenil)-propiónico. ΧΗ RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,94 (d, J= 8,20 Hz, 2H) , 7,47 (d, J= 7,24 Hz, 4 H) , 7,27 (d, J= 8,01 Hz, 2H) , 6,80 (s, 1H) , 6,75 (m, 1H) , 4,30 (t, 1H), 3,21-3,44 (m, 2 H), 2,37 (s, 3H). 6.10. Síntese de Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-ciclo-hexil-2,2,2-trifluoroetoxilo)pirimidina-4-il)fenil)-propanóico o
Ciclo-hexanocarbaldeído (0,9 g, 5 mmole) foi dissolvido em 10 ml de solução aquosa de 1,4-dioxano, ao qual foram adicionados 200 mg de boro-hidreto de sódio (10 mmole). A reacção foi realizada durante a noite à temperatura ambiente. Depois de terminada a reacção, foram adicionados 5ml de 65 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ solução de HC1 a 10% e o produto foi extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para se obter 0,8 g de l-ciclo-hexil-2,2,2-trifluoro-etanol, rendimento de 88%.
Foi adicionado NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmole) à solução de l-ciclo-hexil-2,2,2-trifluoro-etanol (182 mg, 1 mmole) em 10 ml de THF anidro, a mistura foi agitada durante 20 minutos, foi adicionada 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina (164 mg, 1 mmole) e, em seguida, a mistura reaccional foi aquecida a 70°C durante 1 hora. Após arrefecimento, adicionaram-se 5 ml de água e foi usado acetato de etilo (20 ml) para extrair o produto. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio. O solvente foi removido por evaporação rotativa para se obter 202 mg de 4-cloro-6-[l-ciclo-hexil-2,2,2-trifluoro-etoxi]-pirimidina-2-ilamina, rendimento de 65%.
Num frasco de micro-ondas, 4-cloro-2-amino-6-[1-ciclo-hexano-2,2,2-trifluoro-etoxi]-pirimidina (33 mg, 0,1 mmole), 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmole) e 1 ml de acetonitrilo. Foram adicionados 0,7 ml de água e 0,3 ml de carbonato de sódio aquoso (1 M) à solução anterior, seguido de 5 por cento molar de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). O reactor foi fechado e aquecido a 150°C durante 5 minutos com micro-ondas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada até à secura, o resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e o produto foi purificado por Prep-LC para se obter 4,9 mg de 2-amino-3-{4-[2-amino-6-(l-ciclo-hexil-2,2,2-trifluoro-etoxi]-pirimidina-4-il}fenil)-propiónico. XH RMN (300 MHz, CD3C1) δ 7,95 (d, J= 8,39Hz, 2H), 7,49 (d, J= 8,39Hz, 2H) , 6,72 (s, 1H) , 5,90 (m, 1H) , 4,33 (t, 1H), 3,21-3,44 (m, 2 H), 1,73-2,00 (m, 6H), 1,23 -1,39 (m, 5H). 6.11. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(6-(2-fluorofenoxi)-pirimidina-4-il)fenil)propanóico
66 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Foi adicionado NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmole) a uma solução de 2-fluorofenol (112 mg, 1 mmole) em 10 ml de THF anidro, a mistura foi agitada durante 20 minutos, foi adicionada 4,6-dicloro-pirimidina (149mg, 1 mmole) e, em seguida, a mistura reaccional foi aquecida a 70 °C durante 1 hora. Após arrefecimento, adicionou-se 5 ml de água e foi usado acetato de etilo (20 ml) para extrair o produto. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio. O solvente foi removido por evaporação rotativa para se obter 146 mg de 4-cloro-6-(2-fluorofenoxi)-pirimidina, rendimento de 65%.
Um frasco de micro-ondas (2 ml) foi carregado com 4-cloro-6-[2-fluorofenoxi]-pirimidina, (33 mg, 0,1 mmole), 4-borono-L-f enilalanina (31 mg, 0,15 mmole) e 1 ml de acetonitrilo. Foram adicionados 0,7 ml de água, 0,3 ml de carbonato de sódio aquoso (1 M) à solução anterior, seguido de 5% molar de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). O reactor foi fechado e aquecido a 150°C durante 5 minutos em micro-ondas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada até à secura, o resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e o produto foi purificado com Prep-LC para se obter 4,9 mg de ácido 2-amino-3-{4-[2-amino-6-[2-fluoro-fenil-2,2,2-trifluoro-etoxi]-pirimidina-4-il}-fenil)-propiónico. ΧΗ RMN (400 MHz, CD30D) δ 8,74 (s, 1H) , 8,17 (d, J= 8,06 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (d, J= 8,06 Hz, 2H) , 7,30 (m, 5H) , 4,33 (m, 1H), 3,34 (m, 1 H). 6.12. Síntese de Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(4-(3-(4-clorofenil)-piperidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-propanóico ci
3-(4-cloro-fenil)-piperidina (232 mg, 1 mmole) foi adicionado a uma solução de 2,4-diclorotriazina (149,97 mg, 1 67 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ mmole) e 300 mg de di-isopropiletilamina em 10 ml de THF a 0°C. A mistura que se formou foi aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. O produto foi extraído com acetato de etilo (3x20 ml). A fase orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para se obter 328 mg de 2-cloro-4-[3-(4-clorofenil)-piperidin-l-il]-[l,3,5]-triazina.
Um frasco de micro-ondas foi carregado com 2-cloro-4-[3-( 4-clorofenil)-piperidin-l-il ]-[1, 3, 5]triazina (62 mg, 0,2 mmole), 4-borono-L-fenilalanina (60 mg, 0,3 mmole), 1 ml de acetonitrilo, e 0,7 ml de água. Foi adicionado à solução carbonato de sódio aquoso (0,6 ml; 1M) , seguido de 5 por cento molar de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). O reactor foi fechado e aquecido a 150°C durante 5 minutos com micro-ondas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, sendo posteriormente purificado por Prep-LC para se obter 5,1 mg de ácido 2-amino-3-(4-{4-[3-(4-clorofenil)-piperidin-l-il]-[l,3,5]triazin-2-il}-fenil)-propiónico. ΤΗ RMN (400 MHz, CD3C1) δ 8,58 (d, 2H) , 8,05 (d, 2H) , 7,47 (m, 5 H), 4,96 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,21-3,44 (m, 4 H), 2,37 (m, 5H) . 6.13. Síntese de Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-(2,2,2-trifluoro-l-fenil-etoxi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-propanóico
NH2
Foi adicionado NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmole) a uma solução de 2,2,2-trifluoro-l-fenil-etanol (176 mg, 1 mmole) em 10 ml de 1,4-anidro-dioxano. A mistura foi agitada durante 20 minutos, sendo posteriormente adicionada a uma solução de 2-amino-4,6-dicloro-triazina (164 mg, 1 mmole) em 30 ml de 1,4-dioxano a 0°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi posteriormente aquecida até à temperatura ambiente. Depois de 68 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ terminada a reacção, foram adicionados 5 ml de água e foi usado acetato de etilo (20 ml) para extrair o produto. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio. O solvente foi removido por evaporação rotativa para se obter 198 mg de 4-cloro-6-[2,2, 2-trifluoro-l-fenil-etoxi]-[1,3,5]triazin-2-il amina, rendimento de 65%.
Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6- [2,2,2-trifluoro-l-fenil-etoxi]-[1,3,5] triazin-2-il amina (33 mg, 0,1 mmole) , 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmole), 1 ml de acetonitrilo, e 0,7 ml de água. Foi adicionado carbonato de sódio aquoso (0,3 ml, 1M) à solução anterior, seguido de 5 por cento molar de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II). O reactor foi fechado e aquecido a 150°C durante 5 minutos no micro-ondas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, foi em seguida purificado com Prep-LC para se obter 3,2 mg de ácido 2-amino-3-{4-[4-amino-6-(l-fenil-2,2,2-trifluoro-etoxi]-[ 1,3,5]triazin-2-il]-fenil)-propiónico. RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,22 (d, J= 8,20 Hz, 2H) , 7,52 (m, 2 H) , 7,33 (m, 5H), 6,62 (m, 1H), 4,19 (t, 1H), 3,1-3,33 (m, 2 H). 6.14. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(5-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-il)propanóico
O
nh2
Um frasco de micro-ondas foi carregado com 6-cloro-N-[1-naftalen-2-il-etil]-[1,3,5]triazina-2,4-diamina (30 mg, 0,1 mmole), ácido 2-Boc-amino-protegido-3-{5-[4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-propiónico (50 mg, 0,15 mmole) 1 ml de acetonitrilo e 0,7 ml de água. Foi adicionado à solução carbonato de sódio aquoso (0,3 ml; IN) , seguido de 5 por cento molar de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). O reactor foi fechado e aquecido a 150°C durante 5 minutos em micro-ondas. Após arrefecimento, a mistura 69 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ reaccional foi evaporada até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e foi posteriormente purificado por Prep-LC para se obter 7 mg de ácido Boc-protegido-2-amino-3-{5-[4-amino-6-(1-naftalen-2-il-etilamino)-[l,3,5]triazin-2-il ]-piridin-2-ilJpropiónico. 0 produto anterior (7,0 mg) foi dissolvido em 0,1 ml de solução de 10% TFA/DCM durante 2 horas para se obter 1,1 mg de ácido 2-amino-3-{3-[4-amino-6-(l-naftalen-2-il-etilamino)-[1,3,5] triazin-2-il]-piridin-2-ilJpropiónico. ΤΗ RMN (300 MHz, CD3C1) δ 9,35 (d, 1 H) , 8,57 (m, 1 H) , 7,85 (m, 4H) , 7,45 (m, 4 H), 6,94 (s, 1H) , 5,58 (m, 1H) , 4,72 ( m, 2H) , 4,44 (m, 1 H), 1,42 (d, 3H). 6.15. Síntese de Ácido (S)-2-amino—3—(3—(4—amino—6—((R)— 1-(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-lH-pirazol-1-il)propanóico
6-Cloro-N-[l-naftalen-2-il-etil]-[1,3,5] triazina-2,4-diamina (30 mg, 0,1 mmole), ácido 2-Boc-protegido-amino-3-{3-[4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-l-il]-propiónico (50 mg, 0,15 mmole), 1 ml de acetonitrilo, e 0,7 ml de água. Carbonato de sódio aquoso (0,3 ml, 1 N) foi adicionado a um frasco de micro-ondas, seguido de 5 por cento molar de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). 0 reactor foi fechado e aquecido a 150°C durante 5 minutos em micro-ondas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada até à secura, o resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol e foi posteriormente purificado com Prep-LC para se obter 6,8 mg de ácido Boc-protegido-2-amino-3-{3-[4-amino-6-(1-naftalen-2-il-etil-amino)[1,3,5]triazin-2-il]-pirazol-1-ilJpropiónico. O produto anterior (6,8 mg) foi agitado em 0,1 ml de solução a 10% de TFA/DCM durante 2 horas para se obter 3 mg de ácido 2-amino-3-{3-[4-amino-6-(1-naftalen-2-il- etilamino)-[1,3,5]triazin-2-il ]-pirazol-l-ilJpropiónico. ΧΗ 70 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ RMN (300 ΜΗζ, CD3C1) δ 8,52 (s, 1 Η), 8,21 (s, 1 Η), 7,74 (m, 4 Η), 7,36 (m, 3Η) , 5,35 (m, 1Η) , 4,72 (m, 2Η) , 4,44 ( m, 1 Η), 1,55 (d, 3Η). 6.16. Síntese_de_Ácido_(S)-2-amino-3- (4'-(3- (ciclopentiloxi)-4-metoxibenzilamino)-bifenil-4-il)propanóico o
Triacetoxil-boro-hidreto de sódio (470 mg, 2,21 mmole) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-fenilamina (252 mg, 1.47 mmole) e 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzaldeído (324 mg, 1.47 mmole) em 10 ml de 1,2-dicloroetano (DCE), foram adicionados 0,5 ml de HOAc. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, seguido de adição de 15 ml de DCE. A fase orgânica foi lavada com água e seca em sulfato de sódio. O solvente foi removido por evaporação rotativa para se obter 656 mg de (4-bromo-fenil)-(3-ciclopentiloxi-4- metoxi-benzil)-amina em bruto. Foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação.
Um frasco de processo Emrys (2-5ml) para micro-ondas foi carregado com (4-bromo-fenil)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi- benzil)-amina (84 mg, 0,22 mmole), 4-borono-L-fenilalanina (46 mg, 0,22 mmole) e 2 ml de acetonitrilo. Foi adicionado à solução anterior carbonato de sódio aquoso (2 ml, 1 Μ) , seguido de 5 por cento molar de diclorobis-(trifenilfosfina)-paládio(II). O reactor foi fechado e aquecido a 150°C durante 5 minutos em micro-ondas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol e purificou-se com Prep-LC para se obter 5 mg de ácido 2-amino-3-[4'-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzil-amino)-bifenil-4-il]-propiónico, rendimento de 5%. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,46 (m, 2H) , 1,62 (m, 71 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 4Η), 3,01 (m, 2Η), 3,64 (s, 3Η), 4,14 (s, 3Η), 4,66 (m, 1Η), 6,61 (d, 2Η ), 6,81 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,18 (d, 2H) , 7,31 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 8,19 (s, 3H) . 6.17. Síntese de Ácido_(S) -2-amino-3- (4— (6- (3- (ciclopentiloxi)-4-metoxibenzilamino)-pirimidin-4-il)fenil)-propanóico
Triacetoxil-boro-hidreto de sódio (985 mg, 4,65 irtmole) foi adicionado a uma solução de 6-cloro-pirimidin-4-ilamina (200 mg, 1,55 mmole) e 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldeído (682 mg, 3,1 mmole) em 25 ml de DCE. Foi adicionado 1 ml de HOAc, e a mistura foi agitada durante a noite a 50°C, seguida de adição de 25 ml de DCE. A fase orgânica foi lavada com água, e o produto foi purificado por coluna (sílica gel, hexano:EtOAc 5:1) para se obter 64 mg de (6-cloro-pirimidin-4-il)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzil)-amina, rendimento de 12%.
Um frasco de processo Emrys (2-5ml) para micro-ondas foi carregado com (6-cloro-pirimidin-4-il)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzil)-amina (64 mg, 0,19 mmole), 4-borono-L-fenilalanina (40 mg, 0,19 mmole) e 2 ml de acetonitrilo. Foi adicionado carbonato de sódio aquoso (2 ml, 1 M) à solução anterior, seguido de 5 por cento molar de diclorobis-(trifenilfosfina)-paládio(II). O reactor foi fechado e aquecido a 150°C durante 5 minutos em micro-ondas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol e purificou-se com Prep-LC para se obter 5,3 mg de ácido 2-amino-3-{4-[6-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzilamino)-pirimidin-4-il] -fenil}-propiónico, rendimento de 6%. ^-RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ 1,46 (m, 2H) , 1,62 (m, 4H) , 3,01 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,46 (d, 2H ), 4,68 (m, 1H), 6,82 (t, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,90 (s, 2H), 8,25 (s, 2H), 8,6 (s, 1H). 72 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 6.18. Síntese de Ácido_(S) -2-amino-3- (4-(6- (3- (ciclopentiloxi)-4-metoxibenzilamino)pirazin-2-il)fenil)-propanóico
Triacetoxil-boro-hidreto de sódio (1315 mg, 6,2 mmole) foi adicionado a uma solução de 6-cloro-pirazin-2-il-amina (400 mg, 3,10 mmole) e 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldeído (818 mg, 3,7 mmole) em 50 ml de DCE, Foi adicionado 1 ml de HOAc e a mistura foi agitada durante a noite a 50°C, seguida de adição de mais 50 ml de DCE. A fase orgânica foi lavada com água, e o produto foi purificado em coluna (sílica gel, hexano:EtOAc 6:1) para se obter 50 mg de (6-cloro-pirazin-2-il)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzil)amina, rendimento de 10%.
Um frasco de processo Emrys (2-5ml) para micro-ondas foi carregado com (6-cloro-pirazin-2-il)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzil)-amina (50 mg, 0,15 mmole), 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmole) e 2 ml de acetonitrilo. Foi adicionado carbonato de sódio aquoso (2 ml, 1 M) à solução seguido de 5 por cento molar de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). 0 reactor foi fechado e aquecido a 150°C durante 5 minutos em micro-ondas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e o produto foi purificado com Prep-LC para se obter 5,5 mg de ácido 2-amino-3-{4-[6-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzil-amino)-pirazin-2-il]-fenil}-propiónico, rendimento de 6%. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dg) : δ 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,45 (d, 2H) , 4,65 (m, 1H) , 6,90 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,25 (s, 1H) . 73 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 6.19. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-((4'-metilbifenil-2-il)-metilamino)-pirazin-2-il)fenil)propanóico
Triacetoxil-boro-hidreto de sódio (215 mg, 1,02 mmole) foi adicionado à solução de 4'-metil-bifenil-2-carbaldeído e ácido 5-bromo-pirazin-2-ilamina em 5 ml de DCE, foram adicionados 0,1 ml de HOAc e a mistura ficou em agitação durante a noite à temperatura ambiente, seguido de adição de 5 ml de DCE. A fase orgânica foi lavada com água, e purificada em coluna (silica gel, hexano: EtOAc 6:1) para se obter 100 mg de (5-bromo-pirazin-2-il)-(4'-metilbifenil-2-il-metil)-amina, rendimento de 55%.
Um frasco de processo Emrys (2-5ml) para micro-ondas foi carregado com (5-bromo-pirazin-2-il)-(4'-metil-bifenil-2-ilmetil)-amina (25 mg, 0,071 mmole), 4-borono-L-fenilalanina (22 mg, 0,11 mmole) e 1 ml de acetonitrilo. Foi adicionado carbonato de sódio aquoso (1 ml, 1M) à solução seguido de 5 por cento molar de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). O reactor foi fechado e aquecido a 150°C durante 5 minutos em micro-ondas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e o produto foi purificado com Prep-LC para se obter 19 mg de ácido 2-amino-3-{4-[6-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzil-amino)-pirazin-2-il]-fenil}-propiónico, rendimento de 63%. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 2,22 (s, 3H) , 3,09 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,40 (s, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,24 (m, 4H) , 7,36 (m, 1H) . 7,72 (d, 2H) , 7,84 (s, 1H), 8,20 (d, 1H). 74 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 6.20. Síntese de Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6- (2,2,2- trifluoro-l-fenil-etoxi)-pirimidina-4-il)fenil)propanóico
Foi adicionado NaH (60%, 120 mg, 3,0 mmole) a uma solução de 2,2,2-trifluoro-l-fenil-etanol (350 mg, 2,03 mmole) em 5 ml de THF. A mistura foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. Foi adicionado 4,6-dicloro-pirimidina (300 mg, 2,03 mmole) e posteriormente a mistura reaccional foi aquecida a 70°C durante 1 hora. Após arrefecimento, o THF foi evaporado para se obter um resíduo, que foi dissolvido em 15 ml de EtOAc, e em seguida lavou-se com água e secou-se em sulfato de sódio. O solvente foi removido por evaporação rotativa para se obter 550 mg de 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-l-fenil-etoxi)-pirimidina, rendimento de 95%.
Um frasco de processo Emrys (2-5ml) para micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-l-fenil-etoxi)-pirimidina (30 mg, 0,11 mmole), 4-borono-L-fenilalanina (32 mg, 0,16 mmole), 1 ml de acetonitrilo e 0,6 ml de água. Foi adicionado carbonato de sódio aquoso (0,42 ml, 1M) à solução anterior, seguido de 10 por cento molar de POPd2(di-p-clorodiclorobis(di-ter—butilfosfinito-κΡ) di-paladato de di-hidrogeno. O reactor foi fechado e aquecido a 120°C durante 30 minutos em micro-ondas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, e o produto foi purificado por Prep-LC para se obter 4,8 mg de ácido 2-amino-3-{4-[6-(2,2,2-trifluoro-l-fenil-etoxi)-pirimidin-4-il]-fenil}-propiónico, rendimento de 11%. 1H-RMN (400 MHz, CD30D): δ 3,20 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,25 (t, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,43 (m, 5H) , 7,57 (s, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 8,10 (d, 2H) , 8,75 (s, 1H) . 75 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 6.21. Síntese de Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(6-(1- (3,4- difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil) propanóico
Fluoreto de tetrabutilamónio (TBAF: 0,1 ml, 1M) em THF foi adicionado a uma solução de 3,4-difluro-benzaldeído (1,42 g, 10 mmole) e (trifluorometil)trimetilsilano (1,70 g, 12 mmole) em 10 ml de THF a 0°C . A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. A mistura reaccional foi tratada com 12 ml de HC1 1M e agitou-se durante a noite. O produto foi extraído com diclorometano (3x20 ml), a fase orgânica foi combinada e passada através de uma camada de sílica gel. O solvente orgânico foi evaporado para se obter 1,9 g de 1-(3,4-difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanol, rendimento de 90%.
Foi adicionado NaH (80 mg, 60%, 3,0 mmole) a uma solução de 1-(3,4-difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanol (212 mg, 1 mmole) em 5 ml de THF, a mistura foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. Foi adicionada 4,6-dicloro-pirimidina (149mg, 1 mmole) e, posteriormente a mistura reaccional foi aquecida a 70°C durante 1 hora. Após arrefecimento, evaporou-se o THF. 0 resíduo foi dissolvido em 15 ml de EtOAc, sendo posteriormente lavado com água, seco em sulfato de sódio. O solvente foi removido por evaporação rotativa para se obter 230 mg de 4-cloro-6-[1-(3,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoro-etoxi]-pirimidina, rendimento de 70%.
Um frasco de processo Emrys (2-5ml) para micro-ondas foi carregado com 4-cloro-6-[1-(3,4-difluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etoxi]-pirimidina (33 mg, 0,1 mmole), 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmole), 1 ml de acetonitrilo e 0,7 ml de água. Carbonato de sódio aquoso (0,3 ml, 1M) foi adicionado à solução anterior, seguido de 5% molar de
diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). O reactor foi 76 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ fechado e aquecido a 150°C durante 5 minutos em micro-ondas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol, sendo posteriormente purificado por Prep-LC para se obter 10 mg de ácido 2-amino-3-(4—{6—[1—(3,4-difluoro-fenil)-2,2,2- trifluoro-etoxi]-piridin-4-il}-fenil)-propiónico, rendimento de 21%. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 3,11 (m, 1H) , 3,27 (m, 1H), 4,19 (dd, 1H), 6,78 (q, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,35 (d, 3H), 7,49 (m, 2H), 8,02 (d, 2H, 8,66 (s, 1H). 6.22. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(3-(ciclo-pentiloxi)-4-metoxibenzilamino)-pirazin-2-il)fenil)propanóico
Uma mistura de 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzaldeído (417 mg, 1,895 mmole), 2-amino-5-bromopirazina (300 mg, 1,724 mmole), triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,5 eq) e ácido acético glacial (3 eq) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, e lavou-se com água. A fase orgânica foi seca em MgS04 e filtrada. 0 filtrado foi concentrado para se obter o produto em bruto, que foi purificado por ISCO (cromatografia em coluna flash de SÍO2) (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 3/2) para se obterem cerca de 400 mg de 6-bromo-pirazin-2-il)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzil)-amina. Rendimento: 61%.
Num frasco de micro-ondas de 5 ml, a 6-bromo-pirazin-2-il)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzil)-amina anterior (50 mg, 0,132 mmole), 4-borono-L-fenilalanina (30 mg, 0,144 mmole), Na2C03 (31 mg, 0,288 mmole), acetonitrilo (2 ml) e água (2 ml). Foi adicionado diclorobis(trifenilfosfina)paládio (5 mg, 0,007 mmole). O frasco foi tapado e agitou-se a 150°C durante 5 minutos, sob radiação de micro-ondas. A mistura reaccional 77 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ foi arrefecida, filtrada através de um filtro de seringa e, posteriormente separada através HPLC preparativo de fase reversa utilizando coluna YMC-Pack ODS 100x30 mm Dl (sistema solvente Me0H/H20/TFA). As fracções puras foram concentradas in vacuo. O produto foi, em seguida, suspendido em 5 ml de água, congelado e liofilizado para se obter o composto em titulo sob a forma de sal trifluoro (12 mg, 20%) . 1H RMN (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 6,90-6, 95 (m, 3H), 4,78 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4, 22-4, 26 (m, 1H), 3,79 (s, 3H) , 3,12-3,39 (m, 2H), 1,80-1,81 (m, 6H), 1,60 (m, 2H). M+l= 463. 6.23. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-((3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibenzil)-(metil)amino)pirazin-2-il)-fenil)propanóico o
A uma solução de (6-bromo-pirazin-2-il)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzil)-amina (70 mg, 0,185 mmole) em acetonitrilo (10 ml) foi adicionado formaldeido (18,5 mmole) e cianoboro-hidreto de sódio (17 mg, 0,278 mmole). Posteriormente, foi adicionada gota a gota solução aquosa concentrada de HC1 até pH * 2. Agitou-se a mistura durante cerca de 6 horas à temperatura ambiente. Foi posteriormente diluida com acetato de etilo, lavada com água (3x5 ml), seca em MgSC>4. O solvente foi removido sob vácuo para se obter 70 mg de produto em bruto de 5-(bromo-pirazin-2-il)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzil)-metil-amina (95% de rendimento bruto), o qual foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação. A 5-(bromo-pirazin-2-il)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzil)-metil-amina (37 mg, 0,094 mmole) foi submetida a uma reacção de acoplamento de Suzuki, tal como descrito anteriormente para se obter 6 mg do composto em titulo. 78 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Rendimento: 13 Q. O · RMN (CD3OD) δ 8, 59 (s, 1H) , 8, 12 (s, 1H) 7, 85 (d, 2H) , 7, 39 (d, 2H) , 6, 81- -6, 91 (m, 3H) , 4, 72 (m, 1H) 4, 30 (m , 1H) , 3 , 79 (s, 3H) , 3,20 -3, , 40 (m, 2H) , 3, 18 (s, 3H) 3, 79 (s, 3H) , 1, 80 (m, 6H) , 1,58 (m, , 2H) . M+l = 477 « 6.24. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-((1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-metilamino)-pirazin-2-il)fenil)propanóico
Uma mistura de 1,3-dimetil-lH-pirazole-4-carbaldeído (142 mg, 1,145 mmole), 2-amino-5-bromopirazina (200 mg, 1,149 mmole), complexo borano-trimetilamina (126 mg, 1,73 mmole) e ácido acético glacial (137 mg, 2,29 mmole) em metanol anidro (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi posteriormente diluída com acetato de etilo, lavada com água, seca em MgSCq e filtrada. O filtrado foi concentrado para se obter 300 mg de (5-bromo-pirazin-2-il)-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-ilmetil)-amina como produto bruto, o qual foi utilizado na reacção seguinte sem qualquer purificação. Rendimento bruto: 93%. A (5-bromo-pirazin-2-il)-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il-metil)amina (40 mg, 0,142 mmole) foi utilizada na reacção de acoplamento de Suzuki anteriormente descrita, para se obter 19 mg do composto em título. Rendimento: 36,5%. ΤΗ RMN (CD3OD) δ 8,48 (s, 1H), 8,05 (s, 1H) , 7,87 (d, 2H) , 7,39 (d, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,30 (m, 1H ), 3,83 (s, 3H), 3,11-3,38 (m, 2H), 2,10 (s, 3H). M+l= 367. 79 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 6.25. Síntese de Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-((S)-1—(naftalen—2-il)etilamino)—1,3,5-triazin-2-iloxi)fenil)— propanóico
Num balão de 250 ml, foram adicionados R-(+)-1-(2-naftil)etilamina (400 mg, 2,424 mmole), 2-amino-4,6-dicloro triazina (373 mg, 2,181 mmole), 1,4-dioxano anidro (40 ml), e N,N-di-isopropiletilamina (1 ml, 5,732 mmole) e aqueceu-se a refluxo suave durante cerca de 4 horas. A reacção foi monitorizada cuidadosamente por forma a evitar a formação do produto di-substituido. (Observou-se que quanto mais prolongada é a reacção, mais produto di-substituido se forma). Após 4 horas, a mistura reaccional foi arrefecida e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e a solução foi sonicada durante 2-3 minutos. O solvente foi posteriormente filtrado, lavado com água e seco para se obter 540 mg (83% de rendimento bruto) do mono-cloreto de 6-cloro-N-(1-naftalen-2-il-etil)-[1,3,5] triazina-2,2-diamina, que foi utilizado no passo reaccional seguinte sem qualquer purificação.
Uma mistura de 6-cloro-N-(1-naftalen-2-il-etil)- [1,3,5] triazina-2,2-diamina (90 mg, 0,300 mmole), éster ter-butílico de ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico (102 mg, 0,303 mmole) e carbonato de potássio (82 mg, 0,594 mmole) em isopropanol (8 ml) foi submetida a refluxo durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi suspendido em acetato de etilo. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado e, em seguida, dissolveu-se novamente numa mistura de metanol/água (90:10) e foi purificado por LC preparativo utilizando uma coluna Sunfire C18 OBD ID 100x30mm (sistema solvente Me0H/H20/TFA). As fracções puras foram combinadas e concentradas para se obter 50 mg de produto puro, éster ter-butílico do ácido 3-{4-[4-amino-6-(1- 80 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ naftalen-2-il-etilamino)-[1,3,5]triazina-2-iloxi]-fenil}-2-ter-butoxicarbonilamino-propiónico, (28% de rendimento). O produto anterior (50 mg, 0,083 mmole) foi dissolvido em ácido trifluoracético/diclorometano (8ml/2ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. O residuo foi posteriormente redissolvido numa mistura de metanol/água (90:10) e purificado por LC-preparativo utilizando uma coluna Sunfire C18 OBD ID 100x30mm (sistema solvente Me0H/H20/TFA). As fracções puras foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para se obter cerca de 4 ml, os quais foram congelados e liofilizados para se obter 4 mg do composto em titulo sob a forma de sal de TFA (rendimento de 11%). ΤΗ RMN (CD3OD) δ 7,37-7,81 (m, 8H) , 7,19 (m, 2H) , 6,98 (m, 1H) , 5,37 (m, 1H) , 4,19 (m, 1H), 3,17-3,38 (m, 2H), 1,56 (m, 3H). M+l= 445. 6.26. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(bifenil-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
Uma mistura de l-bifenil-2-il-2,2,2-trifluoro-etanona (300 mg, 1,2 mmole), complexo borano-tetra-hidrofurano (1,2 ml, 1M em THF, 1,2 mmole) e S-2-metil-CBS-oxazaborolidina (0,24 ml, 1 M em tolueno, 0,24 mmole) em THF (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foram adicionadas várias gotas de HC1 concentrado e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O produto foi purificado através de cromatografia em S1O2 (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 3/1) para se obter 290 mg de 1-bifenil-2-il-2,2,2-trifluoro-etanol (rendimento de 96%). O álcool anterior (290 mg, 1,151 mmole) foi dissolvido em THF anidro (10 ml) . Foi adicionado de uma só vez hidreto de sódio (55 mg, 1,375 mmole), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução foi 81 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ posteriormente transferida para um balão que continha uma suspensão de 2-amino-4,6-dicloro-triazina (190 mg, 1,152 mmole) em THF (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se água e a mistura foi posteriormente diluída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, seca em MgS04 e posteriormente concentrada para se obter 400 mg de produto em bruto de 2-amino-4-(1-bifenil-2-il-2,2,2-trifluoro-etoxi-6-cloro-triazina. A 2-amino-4-(1-bifeni1-2-i1-2,2,2-trifluoro-etoxi-6- cloro-triazina (40 mg, 0,105 mmole) foi submetido à mesma reacção de acoplamento de Suzuki, tal como anteriormente descrito para se obter 5 mg do composto em título. Rendimento: 9,4%. RMN (CD3OD) δ 8,18 (d, 2H) , 7,86 (m, 1H), 7, 40-7, 52 (m, 9H), 7,32 (m, 1H) , 7,07 (m, 1H) , 4,32 (m, 1H), 3,22-3,41 (m, 2H). M+l= 510. 6.27. Síntese de Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-(1-(6,8-difluoronaftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-fenil)propanóico
Num balão de três tubuladuras foram adicionados, iodeto de cobre (Cul) (299 mg, 1,515 mmole) e cloreto de lítio (LiCl) (145 mg, 3,452 mmole), sob azoto, a THF anidro (60 ml) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente até ser obtida uma solução amarelo pálido. Após arrefecimento até 0°C, foram adicionados metil vinil cetona e clorotrimetilsilano, e a mistura foi agitada até ser observada a cor laranja (~ 20 min) . Após arrefecimento até cerca de -40°C, foi lentamente adicionada uma solução de brometo de 3,5-difluorofenilmagnésio (27,65 ml, 13,8 mmole) em THF (0,5 M). A mistura reaccional foi agitada a cerca de -40°C durante 0,5 horas, em seguida o banho frio foi removido e a deixou-se a temperatura subir lentamente até à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado e o residuo 82 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ foi extraído com hexano (4x20 ml). As extracções recolhidas foram lavadas com NaHCCb aquoso 10% arrefecido e secou-se em Na2S04. O solvente foi evaporado a pressão reduzida para proporcionar 3,5-difluoro-fenil-l-trimetilsililoxialceno (2,03 g, 7,929 mmole, rendimento bruto de 57%), que foi utilizado na reacção seguinte sem qualquer purificação.
Carbonato de cálcio em pó (3,806 g, 38,06 mmole) e éter etil-vinílico (2,184 g, 30,329 mmole) foram adicionados a uma solução de nitrato de amónio cérico (10,430 g, 19,033 mmole) em metanol (40 ml) sob atmosfera de azoto. À suspensão resultante adicionou-se gota a gota a solução anteriormente obtida de 3,5-difluoro-fenil-l-trimetilsililoxialceno (2,03 g, 7, 929 mmole) em acetato de vinilo (6 ml, 4,518 g, 62,75 mmole,) sob agitação vigorosa, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi filtrado através de uma camada de celite, e o filtrado foi concentrado até um quarto do seu volume inicial. A mistura espessa resultante foi vertida lentamente, sob agitação vigorosa, em 1:1 v/v de éter dietilico-NaHC03 aquoso a 10%. O precipitado foi separado por filtração, a solução etérea foi separada, e o solvente foi evaporado a pressão reduzida obtendo-se um líquido incolor. A solução do líquido resultante (uma mistura de acetatos cíclicos e acíclicos) em metanol (4 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de diclorodicianobenzoquinona (1,77 g, 7,797 mmole) em 80% de ácido sulfúrico aquoso a 0°C. Após a adição estar completa, o banho de gelo foi removido e continuou-se a agitar durante 30 minutos. A mistura foi vertida em água gelada, e o precipitado castanho resultante foi filtrado e dissolvido em acetona. Foi adicionada sílica gel para fazer uma camada, e o produto em bruto foi purificado por cromatografia (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 3/1) para se obter 760 mg de 1 - (5, 7-difluoro-naftalen-2-il)-etanona (rendimento de 48% em dois passos) sob a forma de sólido amarelo claro. A cetona anterior (760 mg, 3,689 mmole) foi dissolvida em metanol (40 ml) . Em seguida, foram adicionados acetato de amónio (2,841 g, 36,896 mmole), cianoboro-hidreto de sódio (232 mg, 3,389 mmole) e peneiros moleculares (3 Ã, 7,6 g) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante dois dias. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo 83 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ foi dissolvido em água e foi adicionada gota a gota solução aquosa concentrada de HC1 até pH « 2. A mistura foi posteriormente extraída com acetato de etilo para remover a cetona não transformada e outros sub-produtos. A fase aquosa foi basificada a pH ~ 10 com hidróxido de sódio aquoso (1M), e foi extraída com diclorometano e as fases orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de magnésio e concentrou-se para se obter 290 mg de 1-(5,7-difluoro-naftalen-2-il)-etilamina (rendimento de 38%). A recentemente obtida amina (290 mg, 1,401 mmole) foi adicionada directamente a uma suspensão de 2-amino-4,6-dicloro-triazina (277 mg, 1,678 mmole) em 1,4-dioxano anidro (60 ml) e seguido da adição de N,N-di-isopropiletilamina (1 ml, 5,732 mmole). A mistura foi aquecida a refluxo suave durante cerca de 3 horas. A mistura reaccional foi posteriormente arrefecida, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Foi adicionada água ao resíduo e a mistura foi sonicada durante 2-3 minutos. O sólido resultante foi filtrado e lavado com água e seco para se obter 395 mg (rendimento bruto de 60%) de 6-cloro-N-[1-(6,8-difluoro-naf talen-2-il-etil]-[1,3,5] triazina-2,4-diamina, a qual foi usada no próximo passo reaccional directamente sem qualquer purificação. O mono-cloreto anteriormente obtido (48 mg, 0,144 mole) foi sujeito à mesma reacção de acoplamento de Suzuki, tal como anteriormente descrito para se obter 12 mg do produto em título. Rendimento : 17, 9%. ΤΗ RMN (CD3OD) δ 8,14-8,22 (m, 2H) , 8,05 (m, 1H), 7, 92 (m, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 7,32-7,51 (m, 3H) , 7, 11 (m, 1H), 5, 48 (m, 1H) , 4,13 (m, 1H), 3,13-3,41 (m, 2H) , 1,66 (d, 3H). M+l = 465. 84 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 6.28. Síntese de Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-(2,2,2-trifluoro-l-(3'-metilbifenil-2-il)etoxi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
A uma mistura de 3'-metil-l-bifenil-2-carbaldeído (500 mg, 2,551 mmole) e trifluorometil-trimetilsilano (435 mg, 3,061 mmole) em THF (3 ml) foi adicionado tetrabutilfluoreto de amónio (13 mg, 0,05 mmole) a 0°C. Deixou-se a temperatura subir até à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 5 horas à temperatura ambiente, posteriormente dilui-se com acetato de etilo, lavou-se com água e salmoura e secou-se com MgS04. O solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter 660 mg (rendimento bruto de 97%) de 2,2,2-trifluoro-1-(3'-metil-bifenil-2-il)-etanol sob a forma de produto em bruto, o qual foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação. O álcool anteriormente obtido (660 mg, 2,481 mmole) foi dissolvido em 1,4-dioxano anidro (10 ml). Foi adicionado hidreto de sódio (119 mg, 60% em óleo mineral, 2,975 mmole) de uma só vez e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução foi transferida para um frasco contendo uma suspensão de 2-amino-4,6-dicloro-triazina (491 mg, 2,976 mmole) em 1,4-dioxano (70 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente foi removido, e o resíduo foi suspendido em acetato de etilo, o qual foi lavado com água, secou-se em MgS04 e posteriormente concentrou-se para se obter 790 mg de produto em bruto, o qual continha cerca de 57% do produto pretendido, 2-amino-4-(1-(3'-metilbifenil-2-il-2,2,2-trifluoro-6-etoxi-cloro-triazina e cerca de 43% sub-produto (o produto di-substituído). O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação. 85 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ Ο 2-amino-4-(1-(3'-metil-bifenil-2-il-2,2, 2-trifluoro-etoxi-6-cloro-triazina (98 mg, pureza 57%, 0,142 mmole) foi utilizado para executar a mesma reacção de acoplamento de Suzuki tal como anteriormente descrito obtendo-se 9 mg do composto em titulo. Rendimento: 12,0%. ΤΗ RMN (CD3OD) δ 8,09 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,28-7, 43 (m, 5H) , 7,17-7,26 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,08-3,44 (m, 2H), 2,33 (s, 3H). M+l= 524. 6.29. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(3,4-dimetoxifenilcarbamoil)-pirazin-2-il)fenil)propanóico
A uma mistura de 3,4-dimetoxi-fenilamina (0,306 g, 2 mmole) e trietilamina (0,557 ml, 4 mmole) em diclorometano (20 ml) foi adicionado 5-cloro-pirazina-2-carbonilo (0,354 g, 2 mmole) a 0-5°C. Deixou-se a mistura agitar à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com cloreto de metileno (20 ml) , lavada com NaHC03 saturado (20 ml) , salmoura (20 ml), seca (Na2S04 anidro) e concentrada para se obter 0,42 g de (3,4-dimetoxi-fenil)-amida de ácido 5-cloro-pirazina-2-carboxílico em bruto, o qual foi utilizado directamente na reacção seguinte. (3,4-dimetoxi-fenil)-amida de ácido 5-cloro-pirazina-2-carboxílico (0,18 g, 0,61 mmole), L-p-Borono fenilalanina (0,146 g, 0,70 mmole), CH3CN (2,5 ml), H2O (2,5 ml), Na2C03 (0,129 g, 1,22 mmole) foram combinados num frasco de micro-ondas. A mistura foi fechada e mantida a 150°C durante 5 minutos. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol/água (1:1) e purificado através de HPLC preparativo, utilizando Me0H/H20/TFA como sistema solvente para se obter ácido 2-amino-3-{4-[5-(3,4-dimetoxi-fenilcarbomil)-pirazin-2-il]-fenil}-propiónico sob a forma de sal de TFA (HPLC: Método A, tempo de retenção = 2, 846 min, 86 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ LCMS Μ+1 423). ΧΗ RMN (400 ΜΗζ, DMSO-dg) δ 3,10-3,30 (m, 2Η) , 3,72 (d, 6Η), 4,05 (m, 1Η), 7, 42-7, 62 (m, 4Η) , 8,22 (m, 3Η), 9,30 (m, 2Η). 6.30. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(4-(2-(trifluorometil)fenil)-piperidin-l-il)pirimidin-4-il)-fenil)propanóico
2-Amino-4,6-dicloropirimidina (0,164 g, 1 mmole), cloridrato de 4-(2-trifluorometil-fenil)-piperidina (0,266 g, 1 mmole), e carbonato de césio (0,684 g, 2,1 mmole) foram dissolvidos numa mistura de 1,4-dioxano (5 ml) e H20 (5 ml) num frasco de micro-ondas de 20 ml. A mistura foi agitada a 210°C durante 20 minutos num reactor de micro-ondas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em metanol a 5% em CH2CI2 (20 ml), seco em Na2SC>4 e concentrado para obter o intermediário em bruto, 4-cloro-6-[4-(2-trifluorometil-fenil)-piperidin-l-il]-pirimidin-2-il-amina (0,42 g) o qual foi utilizado directamente no passo seguinte. O intermediário em bruto (0,42 g) , L-p-Borono-fenilalanina (0,209 g, 1 mmole), carbonato de sódio (0,210 g, 2 mmole), e diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II) (35 mg, 0,05 mmole) foram dissolvidos numa mistura de MeCN (2,5 ml) e H20 (2,5 ml) num frasco de micro-ondas de 10 ml. O frasco foi fechado e agitou-se num reactor de micro-ondas a 150°C durante 6 minutos. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em MeOH e H20 (1:1) e purificado através de HPLC preparativo usando Me0H/H20/ TFA como sistema solvente para se obter ácido 2-amino-3-(4-{4-(2-trifluorometil-fenil)-piperidina-l-il]-pirimidin-4-il}-fenil)-propiónico sob a forma de sal de TFA . HPLC: Método A, tempo de retenção = 3,203 min. LCMS M+l 486. ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1, 80-2, 20 (m, 5H) , 3,0-3,16 (m, 2H) , 3,22-3,42 (m, 87 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 2Η), 4,22 (t, 1Η), 4, 42-4, 54 (m, 1H) , 5, 22-5, 34 ( m, 1H) , 6,80 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,50-7,60 (m, 4H), 7,68 (d, 1H), 7, 82 (d, 2H) . 6.31. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanóico o
2-Amino-4,6-dicloropirimidina (0,164 g, 1 mmole), (R)-(+)-1-(2-naftil)-etilamina (0,171 g, 1 mmole), e carbonato de césio (0,358 g, 1,1 mmole) foram dissolvidos numa mistura de 1,4-dioxano (4 ml) e H2O (4 ml) num frasco de micro-ondas de 20 ml. O recipiente foi fechado e agitou-se a 210°C durante 20 minutos num reactor de micro-ondas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (50 ml), lavou-se com água (20 ml), salmoura (20 ml), secou-se (Na2S04) e concentrou-se para se obter o intermediário em bruto, 6-cloro-N-4-(naftaleno-2-il-etil)-pirimidina-2,4- diamina (0,270 g) o qual foi utilizado directamente no passo seguinte. O intermediário em bruto (0,27 g) , L-p-Borono-fenilalanina (0,210 g, 1 mmole), carbonato de sódio (0,210 g, 2 mmole), e diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II) (25 mg, 0,036 mmole) foram dissolvidos numa mistura de MeCN (2,5 ml) e H20 (2,5 ml) num frasco de micro-ondas. O frasco foi fechado e agitou-se no reactor de micro-ondas a 150°C durante 6 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em MeOH e H20 (1:1) e purificado através de HPLC preparativo usando Me0H/H20 TFA como sistema solvente para se obter ácido 2-amino-3-{4-[ 2-amino-6-(l-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidina-4-il]-fenil}-propiónico, sob a forma de sal de TFA . HPLC: Método A, tempo de retenção = 3, 276 min. LCMS M+l 428. ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,68 (d, 3H) , 3, 22-3, 40 (m, 2H) , 4,30 (t, 1H) , 5,60 (q, 1H), 6,42 (s, 1H) , 7, 42-7, 54 (m, 5H) , 7,72 (m, 2H) , 7,82- 7, 84 (m, 4H) . 88 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 6.32. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(metil((R)-1-(naftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-fenil)propanóico
88 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ O
2-Amino-pirimidina 4,6-dicloro (0,327 g, 2 mmole), metil-(1-naftalen-2-il-etil)-amina (0,360 g, 2 mmole), e carbonato de césio (0,717 g, 2,2 mmole) foram dissolvidos numa mistura de 1,4-dioxano (7,5 ml) e H20 (7,5 ml) num frasco de micro-ondas de 20 ml. O recipiente foi fechado e agitou-se a 210°C durante 20 minutos num reactor de micro-ondas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (50 ml), lavou-se com água (20 ml), salmoura (20 ml), secou-se (Na2S04) e concentrou-se para se obter o intermediário em bruto, 6-cloro-N-4-metil-N-4-(1-naftalen-2-il-etil)-pirimidina-2,4-diamina (0, 600 g) , o gual foi utilizado directamente no passo seguinte. O intermediário em bruto (0,30 g) , L-p-Borono-fenilalanina (0,210 g, 1 mmole), carbonato de sódio (0,210 g, 2 mmole), e diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II) (25 mg, 0,036 mmole) foram dissolvidos numa mistura de MeCN (2,5 ml) e H20 (2,5 ml) num frasco de micro-ondas. O frasco foi fechado e agitou-se no reactor de micro-ondas a 150°C durante 6 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em MeOH e H20 (1:1) e purificado através de HPLC preparativo usando Me0H/H20/TFA como sistema solvente para se obter ácido 2-amino-3-(4-{2-amino-β-[metil-(l-naftalen-2-il-etil)amino]-pirimidin-4-il}-fenil)-propiónico sob a forma de sal de TFA (HPLC: Método C, tempo de retenção = 2,945 min, LCMS M+l 442) 1H RMN (400 MHz, CD3OD δ 1,70 (m, 3H) , 2,92 (s, 3H) , 3, 22-3, 42 (m, 2H) , 4,28 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,72 (m, 1H), 7,40-7,92 (m, 11H). 89 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 6.33. Síntese de Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((S)-2,2,2-trifluoro-l-(6-metoxinaftalen-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
2-Amino-4,6-dicloro-pirimidina (0,096 g, 0,6 mmole), 2,2,2-trifluoro-l-(6-metoxi-naftalen-2-il)-etanol (0,140 g, 0,55 mmole), e NaH (96 mg, 0,60 mmole) foram adicionados a dioxano anidro (20 ml) sob atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi agitada a 80°C durante 12 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e extinguiu-se a reacção com água (0,2 ml) . A mistura reaccional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (50 ml), lavado com água (20 ml), salmoura (20 ml), seco (Na2S04) e concentrado para se obter o intermediário em bruto, 4-cloro-6-[2,2,2-trifluoro-l-(6- metoxi-naftaleno-2-il)-etoxi]-pirimidin-2-il-amina (0,22 g) o qual foi utilizado directamente no passo seguinte. O intermediário em bruto (0,22 g) , L-p-Borono-fenilalanina (0,126 g, 0,6 mmole), carbonato de sódio (0,126 g, 1,2 mmole), e diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II) (15 mg, 0,021 mmole) foram dissolvidos numa mistura de MeCN (2,0 ml) e H20 (2,0 ml) num frasco de micro-ondas. 0 frasco foi fechado e agitou-se no reactor de micro-ondas a 150°C durante 6 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em MeOH e H20 (1:1) e purificado através de HPLC preparativo usando Me0H/H20/TFA como sistema solvente para se obter ácido 2-amino-3-(4-{2-amino-6-[2,2,2-trifluoro-l-(6-metoxi-naftalen-2-il)-etoxi] -pirimidin-4-il]-fenil)-propiónico sob a forma de sal de TFA (HPLC: Método C, tempo de retenção = 3,190 min. LCMS M+l 513. XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,22-3,42 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,32 (1H), 6,88 (m, 1H) , 6,92 (1H), 7,20 (dd, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,50 (d, 2H) , 7,63 (d, 1H) , 7, 80-7, 90 (m, 4H) , 8,05 (s, 1H) . 90 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 6.34. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(bifenil-4-ilmetilamino)pirazin-2-il)fenil)propanóico
4-Fenilbenzaldeído (0,3 g, 1,65 mmole) e 2-amino-5-bromopirazina (0,24 g, 1,37 mmole) foram tratadas com Na (OAc) 3BH (0,44 g, 2,06 mmole) em dicloroetano (7,0 ml) e ácido acético (0,25 ml) durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com NaOH 1,0N, lavada com salmoura, seca em MgSCh, e concentrada. A cromatografia (SÍO2, EtOAc:Hex, 1:1) deu origem a 0,18 g de N-(bifenil-4-il-metil)-5-bromopirazin-2-amina. N-(bifenil-4-il-metil)-5-bromopirazin-2-amina (60 mg, 0,176 mmole), L-p-boronofenilalanina (37 mg, 0,176 mmole), dicloreto de trifenilfosfina-paládio (3,6 mg, 0,0052 mmole), Na2CC>3 (37 mg, 0,353 mmole), acetonitrilo (1,25 ml) e água (1,25 ml) foram aquecidos num reactor de micro-ondas a 150°C durante 5 minutos. A mistura foi concentrada, dissolvida em HC1 1,0N, lavada duas vezes com éter, concentrada e purificada por HPLC preparativo para se obter 41 mg do composto em título. M+l= 425; 1R RMN (CD3OD) δ 8,42 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,58 (d, 4H), 7,40 (m, 7H), 4,60 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (m, 1H). 6.35. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(naftalen-2-ilmetilamino)pirazin-2-il)fenil)propanóico
2-Naftaldeído (0,6 g, 3,84 mmole) e 2-amino-5- bromopirazina (0,56 g, 3,201 mmole) foram tratados com 91 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Na(OAc) 3ΒΗ (1,02 g, 4, 802 iranole) em dicloroetano (15,0 ml) e ácido acético (0,5 ml) durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com NaOH 1,0N, lavada com salmoura, seca em MgS04, e concentrada. A cromatografia (Si02, EtOAc:Hex, 1:1) deu origem a 0,49 g de 5-bromo-N-(naftalen-2-ilmetil)pirazina-2-amina. 5-Bromo-N-(naftalen-2-ilmetil)pirazin-2-amina (0,2 g, 0,637 iranole), L-p-boronofenilalanina (0,13 g, 0,637 mmole), dicloreto de trifenilfosfina-paládio (13 mg, 0,019 mmole), Na2C03 (0,13 g, 1,27 mmole), acetonitrilo (5 ml) e água (5 ml) foram aquecidos num reactor de micro-ondas a 150°C durante 5 minutos. A mistura foi concentrada, dissolvida em HC1 1,0N, lavou-se duas vezes com éter, concentrou-se, dissolveu-se em metanol, filtrou-se e concentrou-se para produzir 0,12 g do composto em título. M+l= 399; XH RMN (CD3OD) δ 8,51 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,90 (m, 6H), 7,50 (m, 5H), 4,85 (s, 2H), 4,30 (t, 1H), 3,38 (m, 1H ), 3,22 (m, 1H). 6.36. Síntese de Ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(4-(5-(naftalen-2-ilmetilamino)pirazin-2-il)fenil)-propanóico o
Acido (S)-2-Amino-3-(4-(5-(naftalen-2-ilmetilamino)-
pirazin-2-il)fenil)propanóico (0,15 g, 0,345 mmole) foi tratado com trietilamina (87 mg, 0,862 mmole) e boc-anidrido (84 mg, 0,379) em dioxano (3 ml) e H20 (3 ml) a 0°C. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada e fraccionada entre EtOAc e H20. A fase aquosa foi acidificada até pH=l com HC1 1,0 N e extraída com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgS04, e concentrou-se para se obter 48 mg do composto do título. 92 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 6.37. Síntese de (S)-2-morfolinoetil-2-amino-3-(4-(5-(naftalen-2-ilmetilamino)pirazin-2-il)fenil)propanoato
Ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(4-(5-(naftalen-2-ilmetilamino)pirazin-2-il)fenil)propanóico (48 mg, 0,090 mmole), 4-(2-hidroxietil)morfolina (12 mg, 0,090 mmole), trietilamina (18 mg, 0,180 mmole), e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)-fosfónio (BOP, 18 mg, 0,090 mmole), em diclorometano (3,0 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 5 horas. Foram adicionados mais trietilamina (18 mg, 0,180 mmole) e BOP (18 mg, 0,090 mmole), e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada através de HPLC preparativo para se obter 2 mg do composto em titulo. 6.38. Síntese de Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-l-(3'-fluorobifenil-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
A 4'-bromo-2,2,2-trifluoroacetofenona (5,0 g, 19,76 mmole) em THF (50 ml) a 0°C foi adicionado NaBH4 (1,5 g, 39,52 mmole). A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. A reacção estava completa por TLC (CH2CI2) . A mistura foi desactivada com H2O, evaporada em evaporador rotativo para remover a maior parte do THF e extraída duas vezes com CH2CI2. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, concentrou-se até um pequeno volume e filtrou-se através de uma camada de sílica 93 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ gel. A sílica foi lavada com CH2CI2 para eluir o produto, e a solução resultante foi concentrada para se obter 4,65 g de 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol. Rendimento 92%. A Pd(PPh3)4 (2,1 g, 1,823 mmole) foi adicionado brometo de 3-fluorofenilmagnésio (55 ml, 1,0M em THF, 55 mmole) a 0°C durante 15 minutos. 0 banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Foi adicionado l-(4-bromo-fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (4,65 g, 18,23 mmole) em THF (50 ml) ao longo de 10 minutos. A mistura foi aquecida a refluxo durante 3 horas e verificou-se que a reacção estava terminada por LC (coluna Sunfire, TFA). A mistura foi arrefecida, desactivada com H20, evaporada em evaporador rotativo para remover a maior parte do THF e extraída 3 vezes com CH2CI2. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secou-se em MgS04, e concentrou-se. A cromatografia (Si02, CH2CI2) deu origem a 4,64 g de 2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluorobifenil-4-il)etanol. Rendimento 94%. A 2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluorobifenil-4-il)etanol (1,4 g, 5,18 mmole) em THF (50 ml) a 0°C foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 0,31 g, 7,77 mmole). O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Foi adicionado de uma só vez 2-amino-4,6-dicloropirimidina (1,0 g, 6,22 mmole) em THF (25 ml). A mistura foi aquecida a 50°C durante 5 horas. Verificou-se que a reacção estava terminada por LCMS (Sunfire, TFA). A mistura foi arrefecida, desactivada com salmoura e extraiu-se 3 vezes com CH2CI2. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secou-se em MgS04, e concentrou-se. A cromatograf ia (SÍO2, CH2CI2) deu origem a 1,48 g de 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'- fluorobifenil-4-il)-etoxi)-pirimidin-2-amina. Rendimento 73%. 4-Cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-fluorobifenil-4-il)-etoxi)-pirimidin-2-amina (0,75 g, 1,89 mmole), L-p-boronofenilalanina (0,47 g, 2,26 mmole), Pd(PPh3) 2CI2 (79 mg, 0,113 mmole), Na2CO3(0,44 g, 4,15 mmole), acetonitrilo (10 ml), e H2O (10 ml) foram combinados num reactor de micro-ondas de 20 ml e aqueceu-se no micro-ondas a 150°C durante 7 minutos. Verificou-se que reacção a reacção estava terminada por LCMS (Sunfire, neutra). A mistura foi concentrada, dissolvida em NaOH (20 ml de 0,5 N), filtrada, extraída três 94 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ vezes com éter, e arrefecida a 0°C. Foi adicionado lentamente a 0°C, HC1 1,0N até se atingir um pH de 6,5. Agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos e o produto foi filtrado, seco ao ar, tratado com excesso de HC1 2,0N em éter, concentrado, posteriormente triturou-se com CH2CI2 para se obter 1,12 g, 99% (95,5% de pureza). Foram purificados 385 mg através de HPLC preparativo (Sunfire, TFA), concentrou-se, tratou-se com excesso de HC1 1,0N (aq.), concentrou-se até um pequeno volume e liofilizou-se para se obterem 240 mg do composto em título. M+l= 527; ΤΗ δ RMN (CD3OD) 7,86 (d, 2H), 7,64 (s, 4H), 7,49 (d, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,95 (s, 1H) , 6,75 (q, 1H), 4,26 (t, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,21 (m, 1H). 6.39. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(benziltio)-pirimidin-4-il)fenil)propanóico
Benzilmercaptano (0,14 g, 1,11 mmole) foi tratado com NaH (60% em óleo mineral, 67 mg, 1,66 mmole) em THF seco (15 ml) durante 30 minutos. Foi adicionado 2-amino-4,6-dicloropirimidina (0,2 g, 1,22 mmole) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com cloreto de metileno, lavada com água, posteriormente com salmoura, secou-se em MgS04, e concentrou-se para se obter 0,11 g de 4-(benziltio)-6-cloropirimidina-2-amina. 4-(Benziltio)-6-cloropirimidina-2-amina (0,1 g, 0,397 mmole), L-p-boronofenilalanina (0,1 g, 0,477 mmole), Pd(PPh3)2Cl2 (17 mg, 0,024 mmole), Na2CC>3 (93 mg, 0, 874 mmole), MeCN (2,5 ml) e água (2,5 ml) foram aquecidos a 150°C durante 5 minutos em micro-ondas. A mistura foi concentrada e purificada através de HPLC preparativo para se obter 0,42 g do composto em título. M+l= 381; XH RMN (CD3OD) δ 7,8 (d, 2H), 7,37 (t, 4H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,20 (t, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,13 (m, 1H) . 95 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 6.40. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(naftalen-2-ilmetiltio)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
2-Mercaptonaftaleno (0,2 g, 1,148) foi tratado com NaH (60% em óleo mineral, 92 mg, 2,30 mmole) em THF seco (10 ml) durante 30 minutos. Adicionou-se 2-amino-4,6- dicloropirimidina (0,21 g, 1,26 mmole) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com cloreto de metileno, lavada com água, posteriormente com salmoura, secou-se em MgS04, e concentrou-se para se obter 0, 18 g de 4-cloro-6-(naftalen-2-ilmetiltio)-pirimidin-2-amina. 4-Cloro-6-(naftalen-2-ilmetiltio)-pirimidin-2-amina (0,1 g, 0,331 mmole), L-p-boronofenilalanina (83 mg, 0,397 mmole), Pd (PPh3) 2CI2 (14 mg, 0,020 mmole), Na2C03(77 mg, 0, 729 mmole), MeCN (2,5 ml) e água (2,5 ml) foram aquecidos a 150°C durante 5 minutos em micro-ondas. A mistura foi concentrada e purificada através de HPLC preparativo para se obter 57 mg do composto em título. M+l= 431; ΤΗ RMN (CD3OD) δ 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,72 (d, 3H) , 7,46 (dd, 1H) , 7,35 (m, 4H) , 6,95 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,11 (m, 1H). 6.41. Síntese de Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(3,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
96 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 3,5-Difluorofenil-trifluorometil-cetona foi tratada com NaBH4 (0,18 g, 4,76 mmole) em THF (5 ml) durante 2 horas. A mistura foi desactivada com água, extraída com cloreto de metileno (2x). As fases orgânicas foram combinadas, filtradas através de sílica gel e concentrou-se para se obter 0,46 g de 1-(3,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol. 1-(3,4-Difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,1 g, 0,471 mmole) foi tratado com NaH (60% em óleo mineral, 38 mg, 0,943 mmole) em THF seco (3 ml), durante 30 minutos.
Adicionou-se 2-amino-4,6-dicloropirimidina (77 mg, 0,471 mmole) e a mistura foi agitada a 50°C durante 6 horas. A mistura foi desactivada com água e extraída com cloreto de metileno (2x) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, posteriormente com salmoura, secou-se em MgS04, e concentrou-se para se obter 0,14 g de 4-cloro-6-(1-(3,4- difluorofenil)-2,2,2-trifluoro-)-pirimidin-2-amina. 4-Cloro-6-(l-(3,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoro-)-pirimidin-2-amina (0,14 g, 0,421 mmole), L-p-boronofenilalanina (110 mg, 0,505 mmole), Pd(PPh3) 2CI2 (18 mg, 0,025 mmole), Na2CC>3 (98 mg, 0,926 mmole), MeCN (2,5 ml) e água (2,5 ml) foram aquecidos a 150°C durante 5 minutos em micro-ondas. A mistura foi concentrada e purificada através de HPLC preparativo para se obter 74 mg do composto em título. M+l= 469; XH RMN (CD3OD) δ 7,83 (d, 2H) , 7,47 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 4,21 (t, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,15 (m, 1H). 6.42. Síntese de Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico
A 4'-bromo-2,2,2-trifluoroacetofenona (5,0 g, 19,76 mmole) em THF (50 ml) a 0°C adicionou-se NaBH4 (1,5 g, 39,52 97 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ mmole). A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Verificou-se que a reacção estava terminada por TLC (CH2CI2) . A mistura foi desactivada com H2O, evaporou-se em evaporador rotativo para remover a maior parte do THF e extraiu-se duas vezes com CH2CI2. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, concentrou-se até um pequeno volume e filtrou-se através de uma camada de sílica gel. A sílica foi lavada com CH2CI2 para eluir o produto, e a solução resultante foi concentrada para se obter 4,65 g de 1-(4-bromofenil) -2,2,2-trifluoroetanol. Rendimento: 92%. 1-(4-Bromo-fenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,13 g, 0,525 mmole), ácido m-tolilborónico (0,1 g, 0,736 mmole), Fibercat (4,28% de Pd, 47 mg, 0,0157 mmole de Pd), K2CO3 (0,22 g, 1,576 mmole), EtOH (3 ml), e H2O (0,5 ml) foram combinados e aquecidos a 80°C durante 4 horas. Verificou-se que a reacção estava terminada por TLC (CH2CI2) . A mistura foi arrefecida, filtrada, concentrada, suspendida em CH2CI2, e cromatografouse em sílica gel (CH2CI2) para se obter 0,1 g de 2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il) etanol. Rendimento: 72%.
Em alternativa, 1- (4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanol (0,98 g, 3,86 mmole), m-tolilborónico (0,63 g, 4,63 mmole), Pd (PPh3) 2C12 (0,16 g, 0,232 mmole de Pd), Na2C03 (0, 90 g, 8,49 mmole), AcCN (10 ml), e H2O (10 ml) foram combinados e aquecidos em micro-ondas a 150°C durante 10 minutos. Verificou-se que a reacção estava terminada por TLC (CH2CI2) . A mistura foi arrefecida, concentrada, suspendida em CH2CI2, Filtrou-se e cromatografou-se em sílica gel (CH2CI2) para se obter 0,80 g de 2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)-etanol. Rendimento: 79%.
Em alternativa, foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (TBAF 1,0N em THF 13 pL, 3,3 mg, 0,013 mmole) a uma mistura de 3-metil-bifenil-2-carboxaldeído (0,25 g, 1,27 mmole) e trifluorometiltrimetil silano (0,25 g, 1,53 mmole), em THF (1,5 ml) 0°C. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. Adicionou-se HC1 (3,0N, 2,0 ml), e a mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura foi concentrada, dissolvida em cloreto de metileno, filtrada através de sílica gel, e concentrou-se para se obter 0,15 g de 2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifeni1-2-il)etanol. 98 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etanol (0,15 g, 0,563 mmole) foi tratado com NaH (60% em óleo mineral, 45 mg, 1,12 mmole) em THF seco (5 ml) durante 30 minutos. Adicionou-se 2-amino-4,6-dicloropirimidina (92 mg, 0,5633 mmole) e a mistura foi agitada a 50°C durante 6 horas. A mistura foi desactivada com água e extraído com cloreto de metileno (2x). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, posteriormente com salmoura, secou-se em MgS04, e concentrou-se para se obter 0,16 g de 4-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)etoxi)-pirimidin-2-amina. 4-Cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-2-il)-etoxi)-pirimidin-2-amina (0,16 g, 0,406 mmole), L-p-boronofenilalanina (10 mg, 0, 487 mmole), Pd(PPh3)2Cl2 (17 mg, 0,024 mmole), Na2C03 (95 mg, 0, 894 mmole), MeCN (2,5 ml) e água (2,5 ml) foram aquecidos a 150°C durante 5 minutos em micro-ondas. A mistura foi concentrada e purificada através de HPLC preparativo para se obter 105 mg do composto em título. M+l= 523; 2H RMN (CD3OD) δ 7,85 (d, 2H) , 7,70 (d, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,31 (t, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,87 (q, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,25 (t, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,18 (m, 1H) . 6.43. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibenzilamino)piridin-3-il)fenil)-propanóico
o
Triacetoxil-boro-hidreto de sódio (245 mg, 1,16 mmole) foi adicionado à solução de 5-bromo-piridina-3-amina (100 mg, 0,57 mmole) e 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzaldeído (127 mg, 0,57 mmole) em 10 ml de 1,2-dicloroetano (DCE), adicionou-se HOAc (66 pL, 2eq. l,16mmole), a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, seguido de adição de 15 ml de DCE. A fase orgânica foi lavada com água, e secou-se em sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão 99 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ reduzida para se obter 200 mg de ácido 5-bromo-N-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibenzil)-piridin-3-amina, o qual foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação.
Um frasco de processo Emrys (2-5ml) para micro-ondas foi carregado com 5-bromo-N-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibenzil)-piridin-3-amina (40 mg, 0,106 mmole), 4-borono-L-fenilalanina (22 mg, 0,106 mmole) e 2 ml de acetonitrilo. Foi adicionado carbonato de sódio aquoso (2 ml, 1 M) à solução anterior, seguido de 10 por cento molar de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). 0 reactor foi fechado e aqueceu-se a 180°C durante 10 minutos em micro-ondas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de metanol e purificou-se através de Prep-LC para se obter 20 mg de ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-3-(ciclopentiloxi-4-metoxi-benzilamino)-piridina-3-il)-fenil)-propanóico. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD30D) : δ 1,59 (m, 2H) , 1,7 (m, 6H) , 3,17 (m, 1H) , 3,3 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 4,2 (dd, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H); HPLC analítico: TR 2,69; M+l: 462 (TR: 1,285). 6.44. Síntese de Ácido 2-amino-3-(3-(4-amino-6-(R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico
A uma solução de 2-(difenilmetileno-amino)acetato de ter-butilo (400 mg, 1,35 mmole) em THF (25 ml) foi adicionada uma solução de LDA (1,8M em THF, 2 eq, 2,7 mmole, frasco novo da Aldrich) durante 5 minutos à temperatura de -78°C, e a mistura resultante foi agitada durante 20 minutos. Foi adicionada gota a gota uma solução de 2-(3-(bromometil)fenil)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano (460 mg, 1,2 eq. 1,62 mmole) em THF (10 ml) à mistura reaccional durante 5 minutos. A reacção prosseguiu à mesma temperatura (-78°C), durante 30 minutos, e deixou-se durante 3 horas à temperatura ambiente. A reacção foi extinta com NH4C1 100 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ saturado, seguido de adição de água (30 ml), e extraiu-se com EtOAc (2x40ml). As fracções orgânicas foram combinadas e secas em Na2S04. O solvente foi posteriormente concentrada a pressão reduzida e de ter-butil-3-(3-(5,5-dimetil-l,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil)-2-(difenilmetilenoamino)propionato em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar o produto sob a forma de semi-sólido.
Um frasco de processo Emrys (20 ml) para micro-ondas foi carregado com (R)-6-cloro-N2-(1-(naftaleno-2-il)etil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (100 mg, 0,33 mmole), ter-butil-3-(3-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)fenil)-2-(difenilmetilenoamino )propanoato (248 mg, 0,5 mmole, l,5q.) e 6 ml de acetonitrilo e 6 ml de carbonato de sódio aquoso (1 M) foram adicionados à solução anterior, seguido de 10 por cento molar de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). O reactor foi fechado e aqueceu-se a 190°C durante 10 minutos em micro-ondas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em 10 ml de THF, ao qual se adicionou HC1 5N (5 ml) . A mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas, a fim de desproteger os grupos benzofenona e ter-butilo. A mistura reaccional resultante foi concentrada e dissolvida em metanol (8 ml) e purificou-se através de Prep-LC, para se obter 15 mg de ácido 2-amino-3-(4(4-amino-6-((R)-1-(naftaleno-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il) fenil) propanóico. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,85 (d, 3H), 3,2-3,45 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 7,4 (m, 1H) , 7,6 (m, 4H), 7,9 (m, 4H), 8,18 (m, 2H), HPLC analítico: TR 2,79 M+l: 429 (TR: 1,35). 6.45. Síntese de Ácido 2-amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-fluoro)-fenil)propanóico
A uma solução de 2-(difenilmetileno-amino)acetato de ter-butilo (1,1 g, 3,73 mmole) em THF (30 ml) foi adicionada 101 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ uma solução de LDA (1,8 M em THF, 1 eq, 3,73 mmol, frasco novo da Aldrich) durante 5 minutos à temperatura de -78°C, e agitou-se a mistura resultante durante 20 minutos. Foi adicionada gota a gota uma solução de 4-bromo-l-(bromometil)-2-fluorobenzeno (1 g, 3,74 mmole) em THF (10 ml) à mistura reaccional durante 5 minutos. A reacção foi continuada a -78°C durante 30 minutos, após o que se deixou à temperatura ambiente durante 3 horas. A reacção foi extinta com NH4C1 saturado, após o qual se adicionou água (30 ml) . O produto foi extraído com EtOAc (2x40ml), e as fracções orgânicas foram combinadas e secas em Na2S04. 0 solvente foi concentrado a pressão reduzida e 3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-2-(difenilmetileno-amino)-propanoato de ter-butilo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna. O produto foi obtido sob a forma de sólido.
Um frasco de processo Emrys (20 ml) para micro-ondas foi carregado com 3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-2-(difenilmetileno-amino) propanoato de ter-butilo (600 mg, 1,24 mmole), Pd (dba)2 (71 mg, 0,124 mmole), PCy3 (35 mg, 0,124 mmole), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (346 mg, 1,1 eq. 1,36 mmole) e KOAc (182 mg, 1,5 eq., 1,86 mmole) 20 ml de DMF. O reactor foi fechado e aqueceu-se a 160°C durante 20 minutos por micro-ondas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em H2O (30 ml), extraído com EtOAc (2x40ml), e purificado através de Prep-LC para se obter 220 mg de 2-(difenilmetileno-amino)-3-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de ter-butilo.
Um frasco de processo Emrys (5 ml) para micro-ondas foi carregado com (R)-6-cloro-N2-(1-(naftaleno-2-il)etil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (67 mg, 0,22 mmole), 2-(difenilmetileno-amino) -3-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de ter-butilo (120 mg, 0,22 mmole) e 2 ml de acetonitrilo. Adicionou-se à solução anterior carbonato de sódio aquoso (2 ml, 1M), seguido de 10 por cento molar de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). O reactor foi fechado e aqueceu-se a 190°C durante 10 minutos em micro-ondas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em 10 ml de THF, ao 102 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ qual foi posteriormente adicionado HC1 5N (2 ml) . A mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas (desprotecção dos grupos benzofenona e ter-butilo). Após desprotecção dos dois grupos, a mistura foi concentrada, dissolvida em metanol (5 ml), e purificada através de Prep-LC para se obter 10 mg de ácido 2-amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)- etilamino)-l,3,5-triazin-2-il)-2-fluorofenil)propanóico. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,6 (d, 3H) , 3,07 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 4H) , 8,08 (m, 1H), HPLC analítico: TR 2,88, M+l: 447 (TR: 1,44). 6.46. Síntese de Ácido (2S)-2-Amino-3-(4-(4-amino-6-(1-(adamantil)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico o
Uma solução de adamantina amina (1 equivalente), 2-amino-4,6-dicloro-[1,3,5]triazina (1 equivalente) e di-isopropiletilamina (5 equivalentes, Aldrich) em 1,4-dioxano anidro foi submetida a refluxo a 130°C durante 3 horas. Depois de terminada a reacção, o dioxano foi removido sob pressão reduzida. A reacção foi posteriormente arrefecida até à temperatura ambiente, adicionou-se água, e o produto foi extraído com diclorometano (2x40ml). A solução orgânica combinada foi seca em Na2S04 e concentrou-se para se obter o produto, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação.
Um frasco de processo Emrys (20 ml) para micro-ondas foi carregado com cloreto de triazina adamantina (200 mg, 0,65 mmole) , 4-borono-L-fenilalanina (135 mg, 0,65 mmole) e 5 ml de acetonitrilo. Foi adicionado à solução anterior carbonato de sódio aquoso (5 ml, 1M) , seguido de 5 por cento molar de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II). O reactor foi fechado e aqueceu-se a 190°C durante 20 minutos em micro-ondas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi evaporada 103 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ até à secura. O resíduo foi dissolvido em 4 ml de metanol e purificou-se com Prep-LC para se obter 60 mg (rendimento de 21%) do produto acoplado. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,22 (m, 3H), 1.6-1-8 (m, 12H), 2,01 (d, 3H), 3,25-3,42 (m, 2H), 4,0 (m, 1H) , 4,40 (m, 1H) , 7,6 (d, 2H) , 8,2 (d, 2H) , HPLC analítico: TR 3,11, M+l: 437 (TR: 1,76). 6.47. Síntese alternativa de Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-(1-(adamantil)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-propanóico
Adamantano(2-il)etilcianoguanidina foi preparado formando uma solução de cianoguanidina (1 equivalente), ácido (S)-2-amino-3-(4-cianofenil)propanóico (1 equivalente) e ter-butóxido de potássio (3,5 equivalentes, Aldrich) em n-BuOH seco, a qual foi vigorosamente submetida a refluxo a 160°C num tubo fechado durante 2 dias. Depois de terminada a reacção, deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente, e a reacção foi extinta com água. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Novamente, depois de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi levada a pH 12-14 através da adição de NaOH IN. Em seguida, as impurezas foram removidas durante a extracção com éter:EtOAc (9:1, 2x100 ml). A solução aquosa foi arrefecida a 0°C, posteriormente foi adicionado HC1 IN para ajustar o pH a 7. O produto amarelo pálido foi lentamente moído em H20, a mistura foi mantida num frigorifico durante 30 minutos, e o sólido foi obtido através de filtração com uma pureza de 92%. O composto foi cristalizado em MeOH para se obter um sólido branco (> 98% de pureza, rendimento 48-78%). ^-RMN (400 MHz, CD3OD) : 1,0 δ (d, 3H), 1,45-1,6 (m, 6H) , 4,62-4,8 (m, 4H) ,
2,0 (m, 2H), 3,3 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H) ; HPLC Analítico: TR 2,69; M+l: 462 (TR: 1,285). O composto em título foi preparado a partir de adamantano (2-il)etilcianoguanidina utilizando o método ilustrado no Esquema 6. 104 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 6.48. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-fluoro-4-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)pirimidin-2-il)fenil)-propanóico
Uma mistura de (R)-(+)-1-(2-naftil)etilamina (102,6 mg, 0,599 mmole), 2, 4-dicloro-5-fluropirimidina (100 mg, 0,599 mmole) e carbonato de césio (390 mg, 1,2 mmole) foi dissolvida em 1,4-dioxano (3 ml) e H2O (3 ml) num frasco para micro-ondas de 10 ml. A mistura foi agitada no reactor de micro-ondas a 80°C durante 10 minutos. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (50 ml), lavado com água (20 ml), salmoura (20 ml), seco (Na2SC>4) e concentrado para se obter o intermediário 2-cloro-5-fluoro-pirimidina-4-il)-(1-naftalen-2-il-etil)-amina. O intermediário em bruto (250 mg, 0,83 mmole) foi posteriormente dissolvido em 6,0 ml de MeCN e 6 ml de H2O num frasco de 20ml de micro-ondas. A esta solução foram adicionados L-p-boronofenilalanina (173,6 mg, 0,83 mmole), carbonato de sódio (173,6 mg, 1,66 mmole) e uma quantidade catalítica de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II) (11,6 mg, 0,0166 mmole). O frasco de reacção foi posteriormente fechado e agitou-se no reactor de micro-ondas a 150°C durante 7 minutos. O conteúdo foi posteriormente filtrado, e o filtrado foi concentrado e dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado através de HPLC preparativo usando Me0H/H20/TFA como sistema solvente. A fracção pura combinada foi evaporada in vacuo e adicionalmente seca num liofilizador para se obter 154 mg de ácido 2-amino-3-{4-[5-fluoro-4-(1-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-2-il]-fenil}-propiónico. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,8 (d, 3H) , 3,2-3,4 (m, 2H) , 4,35 (m, 1H), 5,7 (q, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,6 (d, 1H), 7,8-7,9 (m, 4H), 8,1 (d, 2H), 8,3 (d, 1H). LCMS: M+l= 431. 105 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 6.49. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(4-(trifluorometil)-benzilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 105 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
nh2
Uma mistura de trifluorometilbenzilamina (106,8 mg, 0,610 mmole), 2-amino-4,6-dicloropirimidina (100 mg, 0,610 mmole) e carbonato de césio (217 mg, 1,2 mmole) foi dissolvida em 1,4-dioxano (6 ml) e H20 (6 ml) num frasco de micro-ondas de 20 ml. A mistura foi agitada no reactor de micro-ondas a 210°C durante 25 minutos. O solvente foi posteriormente removido. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (50 ml), lavado com água (20 ml), salmoura (20 ml), seco (Na2S04) e concentrado para se obter o intermediário em bruto 6-cloro-N-4'-(trifluorometil-benzil)-pirimidin-2-4-diamina. 0 intermediário em bruto (150 mg, 0,497 mmole) foi posteriormente dissolvido em 3,0 ml de MeCN e 3 ml de Η20 num frasco de micro-ondas de 10 ml. A esta solução foram adicionados L-p-boronofenilalanina (104 mg, 0,497 mmole), carbonato de sódio (150 mg, 0,994 mmole) e uma quantidade catalítica de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(II) (6,9 mg, 0,00994 mmole). O frasco de reacção foi posteriormente selado e agitou-se no reactor de micro-ondas a 150°C durante 5 minutos. O conteúdo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado e dissolvido em MeOH e Η20 (1:1) e purificado por HPLC preparativo, utilizando um sistema solvente Me0H/H20/TFA. As fracções puras combinadas foram evaporadas in vacuo e adicionalmente secas num liofilizador para se obter ácido 2-amino-3-{4-[2-amino-6-(4-trifluoro-metil-benzilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-propiónico. RMN: ^-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 3,1-3,3 (m, 2H), 4,2 (t, 1H), 4,7 (s, 2H), 6,3 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H) , 7,6 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) . LCMS: M+l= 432. 106 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 6.50. Síntese de Acido 2—amino—3—(5—(5—feniltiofen—2— il)-lH-indol-3-il)propanóico
Ácido 2-amino-3-(5-bromo-lH-indol-3-il)-propiónico (0,020 g, 0,071 mmole) foi adicionado a um frasco de micro-ondas de 5 ml, que continha ácido 5-fenil-tiofen-2-borónico (0,016 g, 0, 078 mmole), Na2CC>3 (0,015 g, 0,142 mmole), acetonitrilo (1,5 ml)/água(l,5 ml) e diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (3 mg, 0,003 mmole). O frasco de micro-ondas foi tapado e agitou-se a 150°C durante 5 min sob radiação de micro-ondas. A mistura reaccional foi arrefecida, filtrada através de um filtro de seringa e, posteriormente separada através de HPLC preparativo de fase reversa utilizando coluna YMC-Pack ODS 100x30 mm Dl (sistema solvente Me0H/H20/TFA). As fracções puras foram concentradas in vacuo. O produto foi posteriormente suspenso em 5 ml de água, congelado e liofilizado para se obter 5 mg de produto puro, ácido 2-amino-3-[5-(5-fenil-tiofen-2-il)-lH-indol-3-il]-propiónico. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) : 3,21-3,26 (m, 2H) , 4,25 (q, 1H), 7,15-7,35 (m, 8H), 7,58 (d, 2H), 7,82 (d, 1H). 6.51. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(4-(4-fenoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-l-il)fenil)propanóico
Uma mistura de l-etinil-4-fenoxi-benzeno (126 mg, 0,65 mmole) e ácido (S)-3-(4-azidofenil)-2-ter-butoxi-carbonilamino-propiónico (200 mg, 0,65 mg) em H20:dioxano 107 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ (5:1) foi aquecida a 100°C num tubo fechado durante a noite. Depois de terminada a reacção, foi adicionado HC1 3N (5 ml) e a mistura foi agitada durante 2 horas a 50°C. A remoção do solvente deu origem ao produto em bruto o qual foi dissolvido em MeOH e purificado através de HPLC preparativo para se obter 45 mg do produto pretendido (rendimento: 29%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ (ppm) 3,2 (m, 1H) , 3,4 (m, 1H) , 4,3 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,4-7,55 (m, 6H), 8,0 (s, 1H). 6.52. Síntese de Ácido (S)-2-Amino-3-(4-(4-(4-(tiofen-2-carboxamido)fenil)-1H-1,2,3-triazol-l-il)fenil)propanóico e Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(tiofen-2-carboxamido)fenil)-1H-1,2,3-triazol-l-il)fenil)propanóico
Uma mistura de (4-etil-fenil)-amida de ácido tiofen-2-carboxílico (117 mg, 0,49 mmole) e ácido (S)-3-(4-azido-fenil)-2-ter-butoxicarbonilamino-propiónico (150 mg, 0,49 mg) em 5 ml de H20:dioxano (5:1) foi aquecida a 100°C num tubo fechado durante a noite. Depois de terminada a reacção, foi adicionado HC1 3N (5 ml) e a mistura foi agitada durante 2 horas a 50°C. A remoção do solvente deu origem a um produto em bruto o qual foi dissolvido em MeOH e purificado por HPLC preparativo. De acordo com LCMS (tempo de retenção) e RMN, foram obtidos dois regio-isómeros (rendimento total: 70 mg, 66%). O produto principal é o ácido (S)-2-amino-3-(4-(4-(4-(tiofen-2-carboxamido)fenil)-1H-1,2,3-triazol-l-il ) fenil) propanóico. RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H) , 4,3 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 7,3 (d, 2H) , 7,6 (m, 4H) , 7,0 (m, 3H) , 7,95 (d, 1H) , 8,0 (s, 1H) . O produto secundário é o ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(4-(tiofen-2-carboxamido)fenil)-1H-1,2,3-triazol-l-il)fenil)propanóico. 108 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 1H-RMN (400 ΜΗζ, CD3OD): δ 3,2 (m, 1Η), 3,4 (m, 1Η), 4,35 (m, 1Η), 7,2 (m, 1Η), 7,3 (d, 2Η), 7,5-7,6 (m, 4Η), 7,75 (m, 3Η), 7,95 (d, 1Η), 8,05 (s, 1Η). 6.53. Síntese de Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(feniletinil)pirimidin-4-il)fenil) propanóico
2-Amino-4,6-dicloropirimidina (0,180 g, 1,1 inmole) , trimetil-feniletinil-estanano (0,264 g, 1 mmole) foram dissolvidos em THF (20 ml) e a mistura foi agitada a 65 0 C durante 12h. LCMS indicou que a reacção estava terminada. O solvente foi removido e o resíduo foi utilizado directamente no passo seguinte. 0 intermediário em bruto (0,42 g) , L-p-borono-fenilalanina (0,210 g, 1 mmole), carbonato de sódio (0,210 g, 2 mmole), e diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II) (25 mg, 0,036 mmole) foram dissolvidos numa mistura de MeCN (3 ml) e H2O (3 ml) num frasco de micro-ondas de 10 ml. O frasco foi fechado e agitou-se no reactor de micro-ondas a 150°C durante 6 min. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativo usando Me0H/H20/TFA como sistema solvente para se obter ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-feniletinil-pirimidin-4-il-(fenil]-propiónico sob a forma de sal de TFA. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ (ppm) 3,20-3, 42 (m, 2H) , 4,31 (m, 1H) , 7,40-7,51 (m, 6H), 7,62 (d, 2H), 8,18 (d, 2H). 109 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 6.54. Compostos adicionais
Compostos adicionais preparados usando métodos conhecidos na técnica e/ou aqui descritos são os seguintes:
Composto LCMS (M+l) Método de HPLC ((Tempo (min)) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(2 —fluoro-4, 5-dimetoxibenzilamino)pirazin-2-il)fenil)propanóico 426 C (3,04) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(4-(2-metoxi-fenil)piperidin-l-il)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 448 I (3,03) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(6-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibenzilamino)-2-(dimetilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 507 J (3,21) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(3, 4-dimetil-benzilamino)pirazin-2-il)fenil)propanóico 377 C (3,15) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(bifenil-2-il-metilamino)pirazin-2-il)fenil)propanóico 425 D (4,00) (S)-Etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-(4-(trifluoro-metil)benzilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanoato 460 F (2,52) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(ciclopentilmetilamino)-pirazin-2-il)fenil)propanóico 341 C (2,77) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(3-(2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-l-il)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 472 A (2,87) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 404 A (2,65) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 429 A (2,73) Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1,2- difeniletilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 454 K (1,34) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-(benzo[b]tiofen-3-il)fenil)etilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 510 D (2,02) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(4' -metoxibifenil-4-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico 485 J (2,99) 2-amino-3-(1-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-il)propanóico 436 B (2,25) Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-(1-(4-fluoronaftalen-l-il)etilamino)-1, 3, 5-triazin-2-il)fenil)propanóico 447 H (1,68) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-((3'— fluorobifenil-4-il)metilamino)-1,3;5-triazin-2-il)fenil)propanóico 459 J (2,89) 2-amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-fluorofenil)propanóico 447 A (2,88) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2, 2-trifluoro-1-(3'-metoxibifenil-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 539 M (3,83) 110 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Composto LCMS (M+l) Método de HPLC ( (Tempo (min)) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3' -fluorobifenil-2-il)etoxi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico 528 F (3,41) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-(1-(4-tert-butilfenil)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-propanóico 435 J (1,82) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3' -fluorobifenil-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 527 D (2,09) Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-(6, 7-di-hidroxi-l-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico 437 B (2,47) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-metilbifenil-4-il)etoxi)-1,3, 5-triazin-2-il)fenil)propanóico 524 D (2,22) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-l-(naftalen-2-il)etilamino)pirimidin-2-il)fenil)propanóico 428 A (2,90) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(benziltio)pirimidin-4-il)fenil(propanóico 379 E (1,66) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4'-fluorobifenil-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 527 E (2,07) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(6-(3-(4-clorofenoxi)-piperidin-l-il)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 453 A (2,67) Ácido (S)-3-(4-(4-amino-6-((R)-1-(naftalen-2-il)etilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-2 - (2-aminoacetamido)propanóico 486 J (2,83) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(6-((R)-l-(naftalen-2-il)etilamino)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 481 A (3,70) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(4-(3-clorofenil)piperazin-l-il)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 453 L (0,72) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-l-feniletoxi)pirimidin-4-il)fenil)-propanóico 433 E (1,77) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1,4 — difenilbutilamino)pirimidin-4-il)fenil(propanóico 482 A (3,15) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4—(6—(1—(3'-clorobifenil-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)-propanóico 528 E (2,35) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-(1-(bifenil-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)propanóico 510 D (2,14) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-l-(3-fluoro-4-metilfenil)-propoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 515 N (3,34) (S)-Etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)—2,2,2— trifluoro-1-(3'-metoxibifenil-4-il)etoxi)pirimidin- 4-il)fenil(propanoato 567 N (2,17) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(Ácido (Ξ)—2,2,2— trifluoro-1- (3'-metoxibifenil-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 539 N (3,36) 111 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Composto LCMS (M+l) Método de HPLC ( (Tempo (min)) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6(2,2,2-trifluoro-l-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 557 0 (3,52) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(3'-(dimetilamino)bifenil-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 552 Q (3,00) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-5-metilbifenil-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 553 N (3,63) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4'-metoxi-5-metilbifenil-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 553 N (3,61) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-3-(metilsulfonil)bifenil-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 617 0 (3,28) (25)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 521 N (1,57) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(6-(1-(2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 507 N (1,62) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(2-(isopentiloxi)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 520 N (1,69) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(5-(2,2,2-trifluoro-l-(3'-fluorobifenil-4-il)etoxi)pirazin-2-il)fenil)propanóico 512 - Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4'-metoxibifenil-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 539 N (3,50) Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(3'-carbamoilbifenil-2-il)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 552 N (3,14) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(4'-carbamoilbifenil-2-il)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 552 N (3,05) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4-(2-metoxifenoxi)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 555 N (1,55) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-l-(4-(2-metoxifenoxi)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 541 N (1,59) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-l-(2-(isopentiloxi)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 505 N (1,74) Ácido (2 S)-3-(4-(6-(1-(3'-acetamidobifenil-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)fenil)-2-aminopropanóico 566 N (3,18) Ácido (2S)-3-(4-(6-(1-(4'-acetamidobifenil-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)-2-aminopirimidin-4-il)fenil) -2-aminopropanóico 566 N (3,23) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(4-cianofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 458 — 112 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Composto LCMS (M+l) Método de HPLC ( (Tempo (min)) (S)-Etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-l-p-toliletoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato 475 — Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro- 1-(1-metoxibiciclo[2.2.2]oct-5-en-2- il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 493 0 (2,97) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 517 N (1,61) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(6-(1-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 503 N (1,67) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-metoxifenoxi)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 556 N (1,59) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(4,5-dimetoxibifenil-2-il)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 569 S (3,34) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(4,5-dimetoxi-3'-metilbifenil-2-il)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 583 S (3,50) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(5-(2,2,2-trifluoro-l-(2'-metilbifenil-2-il)etoxi)pirazin-2-il)fenil)propanóico 508 — Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-l-(4-(3-metoxifenoxi)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 541 N (1,64) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(2-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 561 N (1,64) Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4-(4-metoxifenoxi)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 556 N (1,58) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(4'-(Ácido (S)-2-amino-2-carboxietil)bifenil-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 596 — Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(2-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 513 — Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(5-(2,2,2-trifluoro-l-(3'-metilbifenil-2-il)etoxi)pirazin-2-il)fenil)propanóico 508 — Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxibifenil-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 539 S (3,51) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(5-(2,2,2-trifluoro-l-(2-(4-metiltiofen-3-il)fenil)etoxi)pirazin-2-il)fenil)propanóico 514 — Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxi-3'-metilbifeni1-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 553 S (3,66) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-(hidroximetil)bifenil-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 539 — 113 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Composto LCMS (M+l) Método de HPLC ( (Tempo (min)) Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1- (3'-cianobifenil-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 534 — Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(1-(2 - (3,5-difluorofenoxi)fenil)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 547 N (1,69) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-l-(4-(4-metoxifenoxi)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 541 N (1,63) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro- 1-(2-(4-metiltiazol-2-il)tiofen-3- il)etoxi)pirimidin_4-il)fenil)propanóico 536 - Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(5-(4-metoxifenil)isoxazol-3-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 530 0 (3,14) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-l-(l-fenil-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 567 0 (3,24) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(l-(2-(ciclo-hexiloxi)-4-metilfenil)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 545 N (1,76) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(2-(ciclopentiloxi)-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 532 N, (1, 71) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(benzo[d]tiazol-6-il)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 490 0(2,66) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(1-metil-lH-imidazol-5-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 437 — Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(1-(2-(ciclopentiloxi)-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 517 N(l,78) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(6-(1-(2-(ciclo-hexiloxi)-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 531 N (1,8 7) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-l-(piridin-3-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 434 — Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(1,3-dimetil-lH-pirazol-5-il)-2, 2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 451 — Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(3-hidroxifenil)pirimidin-4-il)fenil(propanóico 351 — Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-hidroxibifenil-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 526 — Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(3,5-difluoro-fenil)pirimidin-4-il)fenil(propanóico 371 — Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(l-(3',5'-difluorobifenil-2-il)-2,2,2-trifluoro-etoxi)pirimidin-4-il)fenil(propanóico 546 — 114 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Composto LCMS (M+l) Método de HPLC ( (Tempo (min)) Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-l-(3' -fluorobifenil-3-il)etoxi)pirazin-2-il)fenil)propanóico 512 — Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(5-etoxi-2-metil-2, 3-di-hidrobenzofuran-6-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 533 0(3,16) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(benzofuran-5-il)-2,2, 2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 473 — Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(2-m-tolilfuran-3-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 513 — (S)-Etil 3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1- ( 3'-metoxibifenil-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)-2-(2-aminoacetamido)propanoato 596 N (3,55) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-l-(2-(4-metiltiofen-3-il)fenil)etoxi)pirazin-2-il)fenil)propanóico 514 — Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 514 N (3,12) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(3-(metiltio)fenil)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 381 — Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1- ( 3'-(metiltio)bifenil-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 555 — Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1- (3'-((dimetilamino)metil)bifenil-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 566 — Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(3-(trifluorometoxi)fenil)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 419 — Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-(trifluorometoxi)bifenil-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 593 — Ácido (S)-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxibifenil-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)-2-(2-aminoacetamido(propanóico 596 N (1,51) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(1-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 513 N (2,88) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4-(metilsulfonil)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 511 — Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(dimetilamino)bifenil-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 552 S (3,09) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil)-2,2, 2-trifluoroetoxi)-pirimidin-4-il)fenil)propanóico 545 — Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3-(furan-2-il)tiofen-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 505 — 115 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Composto LCMS (M+l) Método de HPLC ( (Tempo (min)) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(2-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 543 N (1,66) (25)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-l-(2-(3-metoxifenil)ciclo-hex-1-enil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 543 0 (3,59) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-l-(pirimidin-5-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 435 — Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(5-(2,2,2-trifluoro-l-(3'-metoxibifenil-3-il)etoxi)pirazin-2-il)fenil)propanóico 524 — Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(Ácido (S)-l-(3'-(dimetilamino)bifenil-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 552 N (3,08) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(2-(furan-2-carboxamido)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 542 N (2,61) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(l-(4-cloro-2-(metilsulfonil)fenil)-2, 2, 2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 545 — (S)-Isopropil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxibifenil-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato 581 — Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(6-(1-(2-(ciclopentiloxi)-4-fluorofenil)-2, 2, 2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 520 N (1,73) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(6-(1-(2-(ciclo-hexiloxi)-4-fluorofenil)-2, 2, 2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 534 N (1,81) Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-l-(l-(tiofen-2-il)ciclo-hexil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 521 0 (3,36) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-(2,2,2-trifluoro-l-(3'-metoxibifeni1-4-il)etoxi)tiazol-5-il)fenil)propanóico 529 Q (2,30) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(l-(2-(ciclo-hexiloxi)-4-fluorofenil)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 549 N (1,70) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(1-(4-metoxifenil)ciclo-hexil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 545 0 (3,41) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-l-(4-fluoro-2-metilfenil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 450 N (1,50) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-2-metilfenil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 465 N (1,45) Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(oxazol-2-il(fenil)metoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 432 0 (1,76) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-ciclo-hexil-2,2,2-trifluoroetilidenoaminooxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 452 0 (3,47) 116 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Composto LCMS (M+l) Método de HPLC ( (Tempo (min)) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(2-(3-(dimetilamino)fenil)furan-3-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 543 N (3,02) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-l-(5-feniltiofen-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 515 N (3,39) (S)-Fenil-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2- trifluoro-1-(3'-metoxibifenil-4-il)etoxi)pirimidin- 4-il)fenilIpropanoato 615 Q (3,00) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(3' -((dimetilamino)metil)bifenil-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 566 N (2,60) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(1-(3-metoxibenzoil)-1H-pirazol-4-il)fenil)propanóico 366 0 (2,55) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-l-(5-fenilfuran-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 484 N (3,65) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 486 N (3,14) ( S,E)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(4-(trifluorometil)estiril)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 429 N (2,94) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(3,4-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 502 N (3,31) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 486 N (3,13) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(3'-(dimetilamino)bifenil-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 552 N (2,66) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(l-cloro-2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxibifenil-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 573 N (3,77) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-l-(5-feniltiofen-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 500 N (3,75) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(5-(4-fenoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-l-il)fenil)propanóico 401 0 (3,20) (S,E)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2-(bifenil-4-il)vinil)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 437 N (3,17) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(4-amino-6-((R)-2,2,2- trifluoro-1- (3'-metoxibifeni1-4-il)etoxi)pirimidin- 2-il)fenil(propanóico 539 — Ácido (S)-2-amino-3-(4-(4'-metoxibifenil-4-ilsulfonamido)fenil(propanóico 428 N (2,78) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(3-metoxifenil)piridin-3-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 540 N (3,09) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(2-fluoro-3-metoxifenil)piridin-3-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 558 N (3,00) 117 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ
Composto LCMS (M+l) Método de HPLC ((Tempo (min)) 2-amino-3-(5-(4'-metilbifenil-4-il)-lH-indol-3-il)propanóico 371 N (1,48) 2-amino-3-(5-m-tolil-lH-indol-3-il)propanóico 295 N (1,19) Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-(2-metoxifenil)furan-3-carboxamido)fenil)propanóico 358 O (2,68) 2-amino-3-(5-(l-benzil-lH-pirazol-4-il)-1H-indo1-3-il)propanóico 361 N (1,10) Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-l-(6-(tiofen-2-il)piridin-3-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 516 N (1,42) 2-amino-3-(6-(l-benzil-lH-pirazol-4-il)-lH-indol-3-il)propanóico 361 N (1,09) Ácido (S)-2-amino-3-(4-((2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-il)metilamino)fenil)propanóico 422 0(3,00) Ácido (S)-2-amino-3-(4-((4'-metoxibifenil-4-ilsulfonamido)metil)fenil)propanóico 441 0(2,94) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(3-(2- metoxidibenzo[b, d]furan-3-il)ureido)fenil)propanóico 420 0(3,36) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(3-(2,2-difeniletil)ureido)fenil)propanóico 404 0(2,97) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(feniletinil)fenil)propanóico 266 N (2,91) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((5-(1-meti1-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-3-il)tiofen-2-il)metoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 410 N (1,39) Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1,1,1-trifluoro-3-((R)-2,2,3-trimetilciclopent-3-enil)propan-2-iloxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 479 0(3,42) Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(3-(2-hidroxietilcarbamoil)pipendin-l-il)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 429 N (1,53) Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(3-(piridin-2-iloxi)piperidin-l-il)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 435 N (2,11) Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(4-cloro-3-(piperidine-l-carbonil)fenil)pirimidin-4-il)fenil)propanóico 480 N (2,75) 6.55. Ensaios de inibição In Vitro
Humano TPH1, TPH2, tirosina hidroxilase (TH) e fenilalanina hidroxilase (PH) humanas foram todos geradas usando genes que têm os números de acesso que se seguem, respectivamente: X52836, X05290, AY098914 e U49897. A sequência de codificação de comprimento completo de TPHl humano foi clonada no vector de expressão bacteriano pET2 4 (Novagen, Madison, WI, EUA) . Uma única colónia de células BL21 (DE3), células portadoras do vector de expressão 118 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ foi inoculada em 50 ml de meios de canamicina de caldo L (LB) desenvolvidos a 37°C durante a noite com agitação. Metade da cultura (25 ml) foi posteriormente transferida para 3 L de meio contendo extracto de levedura a 1,5%, 2% de Bacto Peptona, triptofano 0,1 mM, 0,1 mM de sulfato de amónio ferroso, e tampão fosfato 50 mM (pH 7,0), e desenvolveu em OD600= 6 a 37°C com oxigénio suplementado a 40%, sendo pH mantido a 7,0, e adição de glicose. A expressão de TPH1 foi induzida com 15% de D-lactose, durante um período de 10 horas a 25°C. As células foram centrifugadas e lavadas uma vez com solução tampão fosfato-salino (PBS). A TPH1 foi purificada através de cromatografia de afinidade com base na sua ligação à pterina. O pelete de células foi ressuspenso em tampão de lise (100 ml/20 g) contendo 50 mM de Tris-Cl, pH 7,6, 0,5 M NaCl, 0,1% de Tween-20, 2 mM de EDTA, 5 mM DTT, mistura de inibidor da protease (Roche Applied Science, Indianapolis, IN, EUA) e 1 mM de fluoreto de fenilmetanossulfonilo (PMSF), e as células foram lisados com um microfluidificador. O lisado foi centrifugado e o sobrenadante foi carregado numa coluna de Sepharose 4B acoplada a pterina que foi equilibrada com um tampão contendo 50 mM Tris, pH 8,0, NaCl 2 M, 0,1% de Tween-20, 0,5 mM EDTA, e 2 mM de DTT. A coluna foi lavada com 50 ml deste tampão e TPH1 foi eluida com um tampão contendo 30 mM de NaHCCt, pH 10,5, 0,5 M NaCl, 0,1% de Tween-20, 0,5 mM de EDTA, 2 mM de DTT e 10% de glicerol. A enzima eluida foi imediatamente neutralizada com 200 mM de KH2P04, PH 7,0, 0,5 M NaCl, 20 mM de DTT, 0,5 mM de EDTA, e glicerol a 10%, e armazenada a -80°C.
Triptofano hidroxilase humana tipo II (TPH2), tirosina hidroxilase (TH) e fenilalanina hidroxilase (PAH), foram expressas e purificadas essencialmente do mesmo modo, excepto que as células foram suplementadas com tirosina para TH e fenilalanina para PAH durante o desenvolvimento.
As actividades de TPH1 e TPH2 foram medidas numa mistura reaccional contendo 50 mM de ácido 4-morfolino-propanossulfónico (MOPS), pH 7,0, 60 mM de triptofano, 100 mM de sulfato de amónio, 100 mM de sulfato de amónio ferroso, 0,5 mM de tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP), 0,3 mM de 6-metiltetra-hidropterina, 0,05 mg/ml de catalase, e 0,9 mM 119 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ DTT. As reacções foram iniciadas por adição de TPH1 para uma concentração final de 7,5 nM. A velocidade inicial das reacções foi determinada acompanhando a mudança de fluorescência a 360 nm (comprimento de onda de excitação = 300 nm). A inibição de TPH1 e TPH2 foi determinada medindo a sua actividade em várias concentrações do composto, e a potência de um determinado composto foi calculada utilizando a equação: 119 ΕΡ 1 984 344/ΡΤv = b + v0 ~b 1 +
D em que v é a velocidade inicial a um dada concentração do composto C, v0 é v quando C = 0, b é o sinal de ruído de fundo, D representa o declive Hill, que é aproximadamente igual a 1, e Ic5o é a concentração do composto que inibe a metade da actividade máxima enzimática.
As actividades de TH e PAH humanas foram determinados por medição da quantidade de 3H20 gerada utilizando L-[3,4-3H]-tirosina e L-[ 4-3H]-fenilalanina, respectivamente. A enzima (100 nM) foi inicialmente incubada com o seu substrato a 0,1 mM durante cerca de 10 minutos, e adicionou-se a uma mistura reaccional contendo 50 mM de MOPS, pH 7,2, 100 mM de sulfato de amónio, 0,05% de Tween-20, 1,5 mM TCEP, sulfato de amónio ferroso 100 μΜ, 0,1 mM de tirosina ou de fenilalanina, 0,2 mM de 6-metiltetra-hidropterina, 0,05 mg/ml de catalase, e 2 mM de DTT. Deixou-se progredir as reacções durante 10-15 minutos e foram interrompidas através da adição de HC1 2M. As misturas foram então filtradas através de carvão activado e a radioactividade presente no filtrado foi determinada por contagem de cintilação. As actividades dos compostos em relação a TH e PAH foram determinados utilizando este ensaio e calculadas do mesmo modo como para a TPH1 e TPH2 . 6.56. Ensaios de Inibição Celular
Foram usados dois tipos de linhagens celulares para o rastreio: RBL2H3 é uma linha de células de mastocitoma de rato, que contém TPH1 e produz 5-hidroxitripotamina (5HT) 120 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ espontaneamente; ΒΟΝ é uma linha celular carcinóide humana, que contém TPH1 e produz 5-hidroxitriptofano (5HTP) . As CBAs foram realizadas no formato de 96 poços por placa. A fase móvel utilizada em HPLC continha 97% de acetato de sódio 100 mM, pH 3,5 e 3% de acetonitrilo. Foi usada uma coluna Waters C18 (4,6 x 50 mm) com HPLC Waters (modelo 2795). Um fluorimetro de multi-canais (modelo 2475) foi utilizado para monitorizar o fluxo de passagem regulando a 280 nm como o comprimento de onda de excitação e 360 nm como o comprimento de onda de emissão. RBL CBA: As células foram desenvolvidas em meio completo (contendo 5% de soro de bovino) durante 3-4 horas para permitir que as células se fixassem aos poços da placa (7K células/poço). Os compostos foram posteriormente adicionados a cada poço na gama de concentrações de 0,016 μΜ a 11,36 μΜ. Os controlos eram células em meio completo sem qualquer composto presente. As células foram colhidas após 3 dias de incubação a 37°C. As células foram > 95% confluentes sem a presença de composto. Os meios foram removidos da placa e as células foram lisadas com um volume igual de NaOH 0,1N. Uma grande porção do lisado celular foi tratado por mistura com um volume igual de TCA 1M e, em seguida, filtrou-se através de fibra de vidro. Os filtrados foram carregados em HPLC de fase reversa para a análise de concentrações de 5HT. Foi igualmente retirada uma pequena porção do lisado celular para medir a concentração de proteína das células, que reflecte a citotoxicidade dos compostos na concentração utilizada. A concentração de proteínas foi medida utilizando-se o método BCA. A média do nível de 5HT em células tratadas sem o composto foi usada como o valor máximo na derivação de IC50 de acordo com a equação fornecida anteriormente. O valor mínimo de 5HT ou é fixado em 0 ou a partir de células tratadas com que a concentração mais elevada de composto, se um composto não for citotóxico naquela concentração. BON CBA: Foram cultivadas células em volume igual de DMEM e F12K com 5% de soro de bovino durante 3-4 horas (20K células/poço) e adicionou-se o composto numa gama de concentrações de 0,07 μΜ a 50 μΜ. As células foram incubadas a 37°C durante a noite. Cinquenta μΜ do sobrenadante da 121 ΕΡ 1 984 344/ΡΤ cultura foi posteriormente retirados para a medição de 5HTP. 0 sobrenadante foi misturado com igual volume de TCA 1M, sendo em seguida filtrado através de fibra de vidro. 0 filtrado foi carregado em HPLC de fase reversa para a medição da concentração de 5HTP. A viabilidade celular foi medida através do tratamento das restantes células com Ensaio de Viabilidade Celular de Luminiscência Promega CellTiter-Glo. A potência do composto foi posteriormente calculada do mesmo modo que no RBL CBA. 6.57. Efeitos In Vivo
Os efeitos in vivo de um potente inibidor da TPH1 do invento foram avaliados em diversos estudos, determinando a mudança dos níveis de 5-HT nos intestinos e cérebros de ratinhos após a administração oral do composto. 0 composto foi formulado em diferentes veículos, para proporcionar quer uma suspensão quer uma solução. Geralmente, ratinhos albinos C57 com 14 semanas de idade do sexo masculino foram doseados uma vez por dia através de gavagem oral de 5 ml/kg durante quatro dias consecutivos. Cinco horas após a última dose, os animais foram rapidamente sacrificados. Várias regiões do tracto intestinal e do cérebro total foram retiradas e congelados de imediato. 5-HT foi extraída a partir de tecidos e avaliada através de HPLC. As amostras de sangue foram recolhidas para análise da exposição.
Determinou-se que o inibidor potente de TPH1 reduz os níveis de 5-HT, tanto no intestino delgado quanto no grosso, mas não no cérebro. Num estudo, o composto foi formulado em H2O e administrado a ratinhos em quatro níveis diferentes de dose: 15, 50, 150, e 500 mg/kg, uma vez por dia por gavagem oral. Tal como representado na Fig. 1, o composto provocou uma redução significativa da 5-HT no jejuno e no íleo de uma forma proporcional à dose. No cólon, foi observada uma redução estatisticamente significativa da 5-HT nas doses de 50, 150, e 500 mg/kg/ dia. Não foi observada qualquer mudança significativa dos níveis de 5-HT no cérebro em qualquer uma das doses.
Lisboa, 2012-12-06

Claims (21)

  1. ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 1/11 reivindicações 1. Composto de fórmula:
    ητ 0 HN_ R| íN (Rio), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que: A é cicloalquilo, arilo, ou heterociclo opcionalmente substituído; X é _o-, -s-, -C(0)-, -C (R4) =, =C (R4) -C (R3R4) -, -C(R4)=C(R4)-C=C-, -N (R5) - f -N(R5)C(0)N(R5)-C(R3R4)N(R5) -N(R5) C (R3R4)-0NC(R3)-^ Ç(R3)N0-, -C(R3R4)0-, -0C (R3R4) -s(02)-, -S (02) N(Rs)-N(R5) S (02)-C (R3R4) s (02)OU -s (02) C (R3R4) E é arilo ou heterociclo opcionalmente substituído; Ri é hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo, ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo, ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogénio, alcoxi, amino, ciano, halogéneo, hidroxilo, ou alquilo opcionalmente substituído; R4 é hidrogénio, alcoxi, amino, ciano, halogéneo, hidroxilo, ou alquilo ou arilo opcionalmente substituído; cada R5 é de modo independente hidrogénio ou alquilo ou arilo opcionalmente substituídos, e cada Rio é de modo independente amino, ciano, halogéneo, hidrogénio, ORn, SRn NR12R13, ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada Rn é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 2/11 cada R12 é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R13 é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; n é 0-3; e q é 1-2; em que: "alquilo" significa um hidrocarboneto de cadeia linear, ramificado e/ou cíclico ("cicloalquilo) possuindo de 1 a 20 átomos de carbono; "arilo" significa um anel aromático ou um sistema de anéis aromático ou parcialmente aromático composto por átomos de carbono e hidrogénio, no qual um fragmento arilo pode compreender múltiplos anéis ligados ou fundidos; "heterociclo" significa um anel ou sistema anelar monocíclico ou policíclico, aromático, parcialmente aromático ou não aromático formado por carbono, hidrogénio e pelo menos um heteroátomo, tal como 0, N ou S, em que um heterociclo pode compreender dois ou mais anéis fundidos ou ligados entre si, e inclui heteroarilos; "heteroarilo" significa um fragmento arilo em que pelo menos um dos seus átomos de carbono foi substituído por um heteroátomo, tal como N, O ou S; "alcoxi" significa um grupo -O-alquilo; "alquil-arilo" significa um fragmento alquilo ligado a um fragmento arilo; "alquil-heterociclo" significa um fragmento alquilo ligado a um fragmento heterocíclico.
  2. 2. Composto de fórmula:
    ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que: A é cicloalquilo, arilo, ou heterociclo opcionalmente substituído; ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 3/11 X é uma ligação, -0-, -S-, -C(0)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-C=C-, -N (R5) -N(R5)C(0)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5) -N(R5)C(R3R4)-, -0NC(R3)-, -C(R3)N0-, -C(R3R4)0-, -OC(R3R4)-, -S(02)-, -S(02)N(R5)-, -N(R5)S(02)-, -C(R3R4)S(02)-, ou -S (02) C (R3R4) E é arilo ou heterociclo opcionalmente substituído; Ri é hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo, ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo, ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogénio, alcoxi, amino, ciano, halogéneo, hidroxilo, ou alquilo opcionalmente substituído; R4 é hidrogénio, alcoxi, amino, ciano, halogéneo, hidroxilo, ou alquilo ou arilo opcionalmente substituído; cada R5 é de modo independente hidrogénio ou alquilo ou arilo opcionalmente substituído, e cada Rio é de modo independente amino, ciano, halogéneo, hidrogénio, ORn, SRn, NR22Ri3, ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada Rn é, de modo independente, hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R12 é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R43 é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; n é 0-3; e q é 1-2; em que: ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 4/11 "alquilo" significa um hidrocarboneto de cadeia linear, ramificado e/ou cíclico ("cicloalquilo) possuindo de 1 a 20 átomos de carbono; "arilo" significa um anel aromático ou um sistema de anéis aromático ou parcialmente aromático composto por átomos de carbono e hidrogénio, no qual um fragmento arilo pode compreender múltiplos anéis ligados ou fundidos; "heterociclo" significa um anel ou sistema anelar monocíclico ou policíclico, aromático, parcialmente aromático ou não aromático formado por carbono, hidrogénio e pelo menos um heteroátomo, tal como 0, N ou S, em que um heterociclo pode compreender dois ou mais anéis fundidos ou ligados entre si, e inclui heteroarilos; "heteroarilo" significa um fragmento arilo em que pelo menos um dos seus átomos de carbono foi substituído por um heteroátomo, tal como N, O ou S; "alcoxi" significa um grupo -O-alquilo; "alquil-arilo" significa um fragmento alquilo ligado a um fragmento arilo; "alquil-heterociclo" significa um fragmento alquilo ligado a um fragmento heterocíclico.
  3. 3. Composto de fórmula: o
    ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que: A é cicloalquilo, arilo, ou heterociclo opcionalmente substituído; X é uma ligação, -0-, -S-, -C(0)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C=C-, -N(R5)-, -N(R5)C(0)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -0NC(R3)-, -C(R3)N0-, -C(R3R4)0-, -OC(R3R4)-, -S(02)-, -S(02)N(R5)-, -N(Rs) s (02)-, -C (R3R4) S (02) -, ou -S (02) C (R3R4) -; E é arilo ou heterociclo opcionalmente substituído; ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 5/11 Rx é hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo, ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo, ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogénio, alcoxi, amino, ciano, halogéneo, hidroxilo, ou alquilo opcionalmente substituído; R4 é hidrogénio, alcoxi, amino, ciano, halogéneo, hidroxilo, ou alquilo ou arilo opcionalmente substituído; cada R5 é de modo independente hidrogénio ou alquilo ou arilo opcionalmente substituído, e cada Rio é de modo independente amino, ciano, halogéneo, hidrogénio, ORn, SRn, NRi2Ri3, ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada Rn é, de modo independente, hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R12 é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R13 é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; n é 0-3; e r é 1-3; em que: "alquilo" significa um hidrocarboneto de cadeia linear, ramificado e/ou cíclico ("cicloalquilo) possuindo de 1 a 20 átomos de carbono; "arilo" significa um anel aromático ou um sistema de anéis aromático ou parcialmente aromático composto por átomos de carbono e hidrogénio, no qual um fragmento arilo pode compreender múltiplos anéis ligados ou fundidos; "heterociclo" significa um anel ou sistema anelar monocíclico ou policíclico, aromático, parcialmente aromático ou não ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 6/11 aromático formado por carbono, hidrogénio e pelo menos um heteroátomo, tal como 0, N ou S, em que um heterociclo pode compreender dois ou mais anéis fundidos ou ligados entre si, e inclui heteroarilos; "heteroarilo" significa um fragmento arilo em que pelo menos um dos seus átomos de carbono foi substituído por um heteroátomo, tal como N, O ou S; "alcoxi" significa um grupo -O-alquilo; "alquil-arilo" significa um fragmento alquilo ligado a um fragmento arilo; "alquil-heterociclo" significa um fragmento alquilo ligado a um fragmento heterocíclico.
  4. 4. Composto de fórmula O
    ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que: A é cicloalquilo, arilo, ou heterociclo opcionalmente substituído; X é uma ligação, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C=C-, -N(Rs)-, -N(R5)C(0)N(R5)-, -C (R3R4) N (R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)0-, -OC(R3R4)-, -S(02)-, -S(02)N(R5)-, -N(R5)S(02)-, -C(R3R4) S(02)-, ou -S (02) C (R3R4) E é arilo ou heterociclo opcionalmente substituído; Ri é hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo, ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo, ou heterociclo opcionalmente substituído; R3 é hidrogénio, alcoxi, amino, ciano, halogéneo, hidroxilo, ou alquilo opcionalmente substituído; ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 7/11 r4 é hidrogénio, alcoxi, amino, ciano, halogéneo, hidroxilo, ou alquilo ou arilo opcionalmente substituído; cada R5 é de modo independente hidrogénio ou alquilo ou arilo opcionalmente substituído, e cada Rio é de modo independente amino, ciano, halogéneo, hidrogénio, ORn, SRn, NR12Ri3, ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada Rn é, de modo independente, hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R12 é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; cada R13 é de modo independente hidrogénio ou alquilo, alquil-arilo ou alquil-heterociclo opcionalmente substituído; e n é 0 - 3 ; em que: "alquilo" significa um hidrocarboneto de cadeia linear, ramificado e/ou cíclico ("cicloalquilo) possuindo de 1 a 20 átomos de carbono; "arilo" significa um anel aromático ou um sistema de anéis aromático ou parcialmente aromático composto por átomos de carbono e hidrogénio, no qual um fragmento arilo pode compreender múltiplos anéis ligados ou fundidos; "heterociclo" significa um anel ou sistema anelar monocíclico ou policiclico, aromático, parcialmente aromático ou não aromático formado por carbono, hidrogénio e pelo menos um heteroátomo, tal como 0, N ou S, em que um heterociclo pode compreender dois ou mais anéis fundidos ou ligados entre si, e inclui heteroarilos; "heteroarilo" significa um fragmento arilo em que pelo menos um dos seus átomos de carbono foi substituído por um heteroátomo, tal como N, O ou S; "alcoxi" significa um grupo -O-alquilo; "alquil-arilo" significa um fragmento alquilo ligado a um fragmento arilo; "alquil-heterociclo" significa um fragmento alquilo ligado a um fragmento heterocíclico. ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 8/11
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o fragmento arilo compreende múltiplos anéis ligados ou fundidos em conjunto, tais como bifenilo e naftilo.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que A é um ou mais dos seguintes: • cicloalquilo opcionalmente substituído, por exemplo, um cicloalquilo de 6 membros ou de 5 membros; • arilo opcionalmente substituído, por exemplo fenilo ou naftilo; • heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo, um heterociclo de 6 membros, tal como piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, ou triazina, ou um heterociclo de 5 membros, tal como pirrole, imidazole, triazole, tiazole, tiofeno, ou furano; • aromático ou não aromático; • fragmento bicíclico opcionalmente substituído tal como índole, iso-indole, pirrolo-piridina, ou naftileno.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que E é um dos seguintes: • heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo, um heterociclo de 6 membros, tal como piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, ou triazina, ou um heterociclo de 5 membros, tal como pirrole, imidazole, triazole, tiazole, tiofeno, ou furano; • aromático ou não aromático; • fragmento bicíclico opcionalmente substituído em que o fragmento bicíclico pode ser índole, iso-indole, pirrolo-piridina, ou naftileno.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que Ri é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído, e em que R2 é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que n é 1 ou 2, de preferência em que n é 1. ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 9/11
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores 2-4, em que X representa uma ligação ou S.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 9 em que X é -C(R4)=, =C (R4) -C (R3R4) -C (R4) =C (R4) ou -C=c-, e cada um R4 é de modo independente hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído, ou • em que X é -O-, -C(R3R4)0-, ou -OC(R3R4)-, R3 é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído, e R4 é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído, ou • em que X é -S(02)-, -S (02) N (R5) - , -N(RS) S (02)-, -C(R3R4) S (02)-, ou -S(02)C(R3R4)-, em que R3 é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído, e em que R4 é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído, e cada R5 é de modo independente hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído, ou • em que X é -N(R5)-, -N (R5) C (0) N (R5) -, -C (R3R4) N (R5)ou —N (R5) C (R3R4) —, R3 é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído, R4 é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído, e R5 é hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que A é bifenilo opcionalmente substituído.
  13. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores 1-9 e 11, em que A é bifenilo opcionalmente substituído, E é fenilo opcionalmente substituído, X é -0-, -C(R3R4)0-, ou -OC(R3R4)_í r3 é hidrogénio e R4 é trifluorometilo, e n é 1.
  14. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o composto é: • Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(2- (trifluorometil)fenil)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; • Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-l-p- toliletoxi)-pirimidin-4-il)fenil)propanóico; • Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(l-ciclo-hexil-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; 1 984 344/ΡΤ 10/11 Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-trifluoro-l-feniletoxi)- pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(1-(3,4-difluorofenil)-2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxinaftalen-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3' -fluorobifenil-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(3,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2, 2-trifluoro-1-(3' -metilbifenil-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2, 2-trifluoro-1-(3'-metoxibifenil-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)-propanóico; Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3' -fluorobifenil-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4' -fluorobifenil-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-l-feniletoxi ) pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(1-(3'-clorobifenil-2-il) -2,2, 2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanóico; Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(3—fluoro-4-metilfenil)propoxi)pirimidin-4-il)fenil)-propanóico; (S)-Etil 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3' -metoxibifenil-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato; Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxibifenil-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)-propanóico; Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)-propanóico; Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1-(3'-(dimetilamino)-bifenil-2-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)-propanóico; Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3' -metoxi-5-metilbifenil-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)-propanóico; ΕΡ 1 984 344/ΡΤ 11/11 • Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(4' -metoxi-5-metilbifenil-2-il)etoxi)pirimidin-4-il)fenil)-propanóico; ou • Ácido (2 S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-(3'-metoxi-3-(metilsulfonil)bifenil-4-il)etoxi)pirimidin-4- il)fenil)propanóico.
  15. 15. Composição estereoisomericamente enriquecida compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores.
  16. 16. Formulação farmacêutica, a qual compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores 1-14 ou uma composição de acordo com a reivindicação 15.
  17. 17. Forma de unidade de dosagem única, a qual compreende a formulação farmacêutica da reivindicação 16.
  18. 18. Medicamento compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, ou uma composição de acordo com a reivindicação 15.
  19. 19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, ou uma composição de acordo com a reivindicação 15, para uso como medicamento.
  20. 20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, ou uma composição de acordo com a reivindicação 15, para a inibição da TPH1.
  21. 21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, ou uma composição de acordo com a reivindicação 15, para uso no tratamento de uma ou mais das seguintes: sindrome carcinóide; doença ou distúrbio gastrointestinal; emese, obstipação, diarreia ou sindrome do intestino irritável. Lisboa, 2012-12-06
PT68499516T 2005-12-29 2006-12-12 Derivados de aminoácidos multicíclicos e métodos para a sua utilização PT1984344E (pt)

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