EA019879B1 - Полициклические производные аминокислот, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения, использующий эти производные - Google Patents

Полициклические производные аминокислот, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения, использующий эти производные Download PDF

Info

Publication number
EA019879B1
EA019879B1 EA200870127A EA200870127A EA019879B1 EA 019879 B1 EA019879 B1 EA 019879B1 EA 200870127 A EA200870127 A EA 200870127A EA 200870127 A EA200870127 A EA 200870127A EA 019879 B1 EA019879 B1 EA 019879B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
phenyl
propanoic acid
pyrimidine
trifluoroethoxy
Prior art date
Application number
EA200870127A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870127A1 (ru
Inventor
Арокиасами Девасагаярадж
Хайхун Цзинь
Цинюнь Лю
Бретт Маринелли
Лакшама Самала
Чжи-цай Ши
Ашок Туноори
Ин Ван
Вэньсюэ У
Чэньминь Чжан
Хаймин Чжан
Original Assignee
Лексикон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лексикон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Лексикон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200870127A1 publication Critical patent/EA200870127A1/ru
Publication of EA019879B1 publication Critical patent/EA019879B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/44—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

Описаны соединения формулы, а также содержащие их композиции и способы их применения для лечения, профилактики и терапии серотонин-опосредованных заболеваний и расстройств.

Description

изобретение относится к полициклическим соединениям, к содержащим их композициям и к применению указанных соединений для лечения, профилактики и контроля заболеваний и расстройств.
Уровень техники
Нейротрансмиттер серотонин [5-гидрокситриптамин (5-НТ)] вовлечен в многочисленные процессы центральной нервной системы, связанные с контролем настроения и регуляцией сна, страхом, алкоголизмом, злоупотреблением лекарственными препаратами, приемом пищи и сексуального поведения. В периферических тканях, серотонин, по имеющимся сведениям, вовлечен в регулирование тонуса сосудов, перистальтики кишечника, первичного гемостаза и иммунных клеточных ответов. Walther D. J., et al., Science 299: 76 (2003).
Фермент триптофангидроксилаза (ТРН) катализирует лимитирующую скорость стадию биосинтеза серотонина. Известно о двух изоформах ТРН: ТРН1, которая экспрессирована в периферии, главным образом, в желудочно-кишечном (GI) тракте; и ТРН2, которая экспрессирована в головном мозге. Id. Изоформа ТРН1 кодируется геном tph1; TPH2 кодируется геном tph2. Id.
Были описаны мыши с генетическим дефицитом гена tph1 ("нокаут-мышь"). В одном случае, как сообщают, у мыши экспрессируют нормальные количества серотонина в классических серотонинергических областях головного мозга, однако имеется значительный недостаток серотонина в периферии. Id. В другом случае, у нокаут-мыши показана патологическая кардиотоническая активность, которую связывают с недостатком периферического серотонина. Cote, F., et al., PNAS 100(23): 13525-13530 (2003).
Так как серотонин вовлечен в большое количество биологических процессов, то действие препаратов, которые воздействуют на уровни серотонина, часто сопровождается неблагоприятными эффектами. Таким образом, существует необходимость в новых способах лечения заболеваний и расстройств, которые связаны с воздействием серотонина.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы о
ОЧННлгЛ-"’
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
А представляет собой необязательно замещенный фенил, нафтил, или 5-6-членный гетероцикл, включающий 1-3 гетероатома, выбранные из О, N и S, причем необязательное замещение означает замещение одной или более группами С1-6алкоксила, амино, циано, галогена, гидроксила или фенила, причем фенильная группа необязательно замещена одной или более группами С1-6алкоксила, амино, циано, галогена или гидроксила;
X представляет собой -О-, -G(R3R4)N(R5)-, -C(R3R4)O- или -OC(R3R4)-;
D представляет собой 1,3,5-триазин, пиримидин или пиразин, необязательно замещенный амино или морфолино;
Е представляет собой фенил или 5-6-членный гетероцикл, включающий 1-3 гетероатома, выбранные из О, N и S;
R1 представляет собой водород или C^o-алкил;
R2 представляет собой водород или С1-10-алкил, необязательно замещенный морфолино;
R3 представляет собой водород или необязательно замещенный C’ui-алкил;
R4 представляет собой водород и
R5 представляет собой водород или C^-алкил.
Также изобретение относится к соединению формулы
Определенные соединения ингибируют активность ТРН (например, ТРН1).
Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам лечения, профилактики и терапии ряда заболеваний и расстройств.
Краткое описание фигур
Аспекты изобретения могут быть понятны со ссылкой на прилагаемую фигуру, на которой показано действие эффективного ингибитора ТРН1 по изобретению в желудочно-кишечном тракте мыши и головном мозге после перорального введения. Все данные представлены как процент значения контрольной (раствор-дозированной) группы. Планки погрешности представляют собой S.E.M. N = 5 на группу. Сим- 1 019879
волами являются *, р<0,05 по сравнению с контрольной группой. Для данных головного мозга р = 0,5, односторонний ANOVA.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение основано, отчасти, на обнаружении того, что нокаут гена tph1 у мыши существенно снижает уровни GI серотонина, при этом вызывая небольшой побочный эффект в отношении центральной нервной системы (ЦНС) или вообще не вызывает.
Также настоящее изобретение основано на обнаружении соединений, которые ингибируют ТРН (например, ТРН1). При введении млекопитающим, предпочтительные соединения по изобретению снижают уровни серотонина, и могут быть использованы в лечении, профилактике и терапии широкого ряда заболеваний и расстройств.
Определения
Если не указано иное, термин "алкенил" обозначает углеводород с прямой цепью, разветвленный и/или циклический, имеющий от 2 до 20 (например, 2-10 или 2-6) атомов углерода, и содержащий по меньшей мере одну углерод-углерод двойную связь. Приведенные в качестве примеров алкенильные фрагменты включают винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутиленил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 1гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 1-ноненил, 2-ноненил, 3-ноненил, 1деценил, 2-деценил и 3-деценил.
Если не указано иное, термин "алкил" обозначает углеводород с прямой цепью, разветвленный и/или циклический ("циклоалкил"), имеющий от 1 до 20 (например, 1-10 или 1-4) атомов углерода. Алкильные фрагменты, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, называют "низший алкил." Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил и додецил. Циклоалкильные фрагменты могут быть моноциклическими или полициклическими, и примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и адамантил. Другие примеры алкильных фрагментов имеют линейные, разветвленные и/или циклические участки (например, 1-этил-4-метилциклогексил). Термин "алкил" включает насыщенные углеводороды, а также алкенильные и алкинильные фрагменты.
Если не указано иное, термин "алкокси" обозначает -O-алкильную группу. Примеры алкоксигрупп включают -ОСН3, -ОСН2СН3, -О(СН2)2СН3, -О(СН2)3СН3, -О(СН2)4СН3 и -О(СН2)5СН3.
Если не указано иное, термин "алкиларил" или "алкил-арил" обозначает алкильный фрагмент, связанный с арильным фрагментом.
Если не указано иное, термин "алкилгетероарил" или "алкилгетероарил" обозначает алкильный фрагмент, связанный с гетероарильный фрагментом.
Если не указано иное, термин "алкилгетероцикл" или "алкилгетероцикл" обозначает алкильный фрагмент, связанный с гетероциклическим фрагментом.
Если не указано иное, термин "алкинил" обозначает углеводород с прямой цепью, разветвленный или циклический, имеющий от 2 до 20 (например, 2-20 или 2-6) атомов углерода, и содержащий по меньшей мере одну углерод-углерод тройную связь. Приведенные в качестве примеров алкинильные фрагменты включают ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1бутинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 5-гексинил, 1-гептинил, 2-гептинил, 6-гептинил, 1октинил, 2-октинил, 7-октинил, 1-нонинил, 2-нонинил, 8-нонинил, 1-децинил, 2-децинил и 9-децинил.
Если не указано иное, термин "арил" обозначает ароматическое кольцо или ароматическую или частично ароматическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода и водорода. Арильный фрагмент может содержать несколько колец, связанных или конденсированных вместе. Примеры арильных фрагментов включают антраценил, азуленил, бифенил, флуоренил, индан, инденил, нафтил, фенантренил, фенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и толил.
Если не указано иное, термин "арилалкил" или "арил-алкил" обозначает арильный фрагмент, связанный с алкильным фрагментом.
Если не указано иное, термины "биогидролизуемый амид", "биогидролизуемый сложный эфир", "биогидролизуемый карбамат", "биогидролизуемый карбонат", "биогидролизуемый уреидо" и "биогидролизуемый фосфат" обозначают амид, сложный эфир, карбамат, карбонат, уреидо или фосфат, соответственно соединения, которое либо: 1) не препятствует биологической активности соединения, но может придавать этому соединению полезные свойства in vivo, такие как поглощение, продолжительность действия или начало действия; либо 2) является биологически неактивным, но преобразуется in vivo в биологически активное соединение. Примеры биогидролизуемых сложных эфиров включают низшие алкильные сложные эфиры, алкоксиацилокси сложные эфиры, алкилациламиноалкил сложные эфиры и холин сложные эфиры. Примеры биогидролизуемых амидов включают низшие алкиламиды, амиды αаминокислот, алкоксиацильные амиды и алкиламиноалкил-карбонил амиды. Примеры биогидролизуемых карбаматов включают низшие алкиламины, замещенные этилендиамины, аминокислоты, гидроксиалкиламины, гетероциклические и гетероароматические амины и полиэфирамины.
- 2 019879
Если не указано иное, выражения "заболевание или расстройство, опосредованное периферическим серотонином" и "заболевание и расстройство, опосредованное периферическим серотонином" обозначают заболевание и/или расстройство, имеющее один или несколько симптомов, тяжесть которых зависит от уровней периферического серотонина.
Если не указано иное, термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод.
Если не указано иное, термин "гетероалкил" относится к алкильному фрагменту (например, линейному, разветвленному или циклическому), в котором по меньшей мере один из атомов углерода был заменен на гетероатом (например, N, О или S).
Если не указано иное, термин "гетероарил" обозначает арильный фрагмент, где по меньшей мере один из атомов углерода был заменен на гетероатом (например, N, О или S). Примеры включают акридинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензохиназолинил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, имидазолил, индолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, фталазинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, тетразолил, тиазолил и триазинил.
Если не указано иное, термин "гетероарилалкил" или "гетероарилалкил" обозначает гетероарильный фрагмент, связанный с алкильным фрагментом.
Если не указано иное, термин "гетероцикл" относится к ароматическому, частично ароматическому или неароматическому моноциклическому или полициклическому кольцу или кольцевой системе, содержащей атом углерода, водорода и по меньшей мере один гетероатом (например, N, О или S). Гетероцикл может содержать несколько (то есть два или более) колец, конденсированных или связанных вместе. Гетероциклы включают гетероарилы. Примеры включают бензо[1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, циннолинил, фуранил, гидантоинил, морфолинил, оксетанил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинонил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и валеролактамил.
Если не указано иное, термин "гетероциклалкил" или "гетероциклалкил" относится к гетероциклильному фрагменту, связанному с алкильным фрагментом.
Если не указано иное, термин "гетероциклоалкил" относится к неароматическому гетероциклу.
Если не указано иное, термин "гетероциклоалкилалкил" или "гетероциклоалкилалкил" относится к гетероциклоалкильному фрагменту, связанному с алкильным фрагментом.
Если не указано иное, термины "лечить", "лечение" и "терапия" включают профилактику рецидива конкретного заболевания или расстройства, или одного или нескольких его симптомов, у пациента, который уже имеет заболевание или расстройство, и/или увеличение времени ремиссии у пациента, который имеет заболевание или расстройство. Термины включают модулирование начала, развития и/или длительности заболевания или расстройства, или изменение реакций пациента на заболевание или расстройство.
Если не указано иное, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Подходящие фармацевтически приемлемые соли добавления оснований включают соли металлов, образованные алюминием, кальцием, литием, магнием, калием, натрием и цинком, или органические соли, образованные лизином, N,N'дибензилэтилендиамином, хлорпрокаином, холином, диэтаноламином, этилендиамином, меглумином (N-метилглкжамин) и прокаином. Подходящие нетоксичные кислоты включают неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромисто-водородная, хлористо-водородная, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, муциновая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Конкретные нетоксичные кислоты включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Таким образом, примеры конкретных солей включают гидрохлоридную и мезилатную соли. Другие соли хорошо известны в данной области. Смотри, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995).
Если не указано иное, термин "эффективный ингибитор ТРН1" относится к соединению, которое имеет ТРШ-Юи меньше, чем около 10 мкМ.
Если не указано иное, термины "предотвращать," "профилактика" и "предохранение" относятся к действию, происходящему до того, как пациент заболевает конкретным заболеванием или расстройством, действию, которое ингибирует или ослабляет тяжесть заболевания или расстройства, или одного или нескольких его симптомов. Термины включают предупреждение.
Если не указано иное, "профилактически эффективное количество" соединения равно количеству, достаточному для профилактики заболевания или состояния, или одного или нескольких симптомов,
- 3 019879
сопутствующих заболеванию или состоянию, или профилактики его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения равно количеству терапевтического средства, которое самостоятельно или в сочетании с другими средствами обеспечивает профилактическое действие по предупреждению заболевания. Термин "профилактически эффективное количество" может включать количество, которое улучшает комплексную профилактику или усиливает профилактический эффект другого профилактического средства.
Если не указано иное, термин "защитная группа", когда он используется в отношении части молекулы, подвергающейся химической реакции, относится к химическому фрагменту, который не является реакционноспособным в условиях такой химической реакции, и который может быть удален с получением фрагмента, который является реакционно-способным в этих условиях. Защитные группы хорошо известны в данной области. См., например, Greene T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed., John Wiley & Sons: 1999); Larock R.C., Comprehensive Organic Transformations (2nd ed., John Wiley & Sons: 1999). Некоторые примеры включают бензил, дифенилметил, тритил, Cbz, Boc, Fmoc, метоксикарбонил, этоксикарбонил и фталимидо.
Если не указано иное, термин "псевдогалоген" относится к многоатомному аниону, который имеет сходство с ионом галогенида в его кислотно-основных свойствах, способности к замещению и редокс химии, обычно имеет низкую основность, и образует свободный радикал в условиях полимеризации с переносом радикалов. Примеры псевдогалогенов включают ионы азида, цианида, цианата, тиоцианата, тиосульфата, сульфонатов и сульфонилгалогенидов.
Если не указано иное, термин "селективный ингибитор ТРН1" относится к соединению, который имеет ТРН2_1С50, больший по меньшей мере приблизительно в 10 раз, чем его ТРН1_1С5о.
Если не указано иное, термин "стереоизомерно обогащенная композиция" соединения относится к смеси указанного соединения и его стереоизомера(ов), которая содержит больше указанного соединения, чем его стереоизомера(ов). Например, стереоизомерно дополненная композиция (8)-бутан-2-ола включает смеси (8)-бутан-2-ола и (И)-бутан-2-ола в пропорции, например, около 60/40, 70/30, 80/20, 90/10, 95/5 и 98/2.
Если не указано иное, термин "стереоизомерная смесь" включает рацемические смеси, а также стереоизомерно дополненные смеси (например, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 и 70/30).
Если не указано иное, термин "стереоизомерно чистый" обозначает композицию, которая содержит один стереоизомер соединения и является по существу свободной от других стереоизомеров этого соединения. Например, стереоизомерно чистая композиция соединения, имеющая один стерический центр, будет по существу свободна от противоположного стереоизомера соединения. Стереоизомерно чистая композиция соединения, имеющая два стерических центра, будет по существу свободна от других диастереомеров соединения. Типичное стереоизомерно чистое соединение содержит более чем около 8 0% по массе стереоизомера соединения одного вида и меньше чем около 20 мас.% других стереоизомеров соединения, больше чем около 90 мас.% стереоизомера соединения одного вида и меньше чем около 10 мас.% других стереоизомеров соединения, больше чем около 95 мас.% стереоизомера соединения одного вида и меньше чем около 5 мас.% других стереоизомеров соединения, больше чем около 97 мас.% стереоизомера соединения одного вида и меньше чем около 3 мас.% других стереоизомеров соединения, или больше чем около 99 мас.% стереоизомера соединения одного вида и меньше чем около 1 мас.% других стереоизомеров соединения.
Если не указано иное, термин "замещенный", когда его используют для описания химической структуры или фрагмента, относится к производному этой структуры или фрагмента, где один или несколькое атомов водорода замещены атомом, химическим фрагментом или функциональной группой, такой как, но ими не ограничиваясь, спирт, альдегид, алкокси, алканоилокси, алкоксикарбонил, алкенил, алкил (например, метил, этил, пропил, трет-бутил), алкинил, алкилкарбонилокси (-ОС(О)алкил), амид(-С (О)КИ-алкил- или -алкилНИ^О^лкил), амидинил (^(НЩКИ-алкил или -C(NR)NH2), амин (первичный, вторичный и третичный, такой как алкиламино, ариламино, арилалкиламино), ароил, арил, арилокси, азо, карбамоил (-ННС(О)О-алкил- или -ОС(О)НН-алкил), карбамид (например, CONH2, а также CONH-алкил, CONH-арил и CONH-арилалкил), карбонил, карбоксил, карбоновая кислота, ангидрид карбоновой кислоты, хлорид карбоновой кислоты, циано, сложный эфир, эпоксид, простой эфир (например, метокси, этокси), гуанидино, галоген, галогеналкил (например, -CCl3, -CF3, -С(СР3)3), гетероалкил, полуацеталь, имин (первичный и вторичный), изоцианат, изотиоцианат, кетон, нитрил, нитро, кислород (то есть с образованием оксогруппы), фосфодиэфиры, сульфид, сульфонамидо (например, SO2NH2), сульфон, сульфонил (включая алкилсульфонил, арилсульфонил и арилалкилсульфонил), сульфоксид, тиол (например, сульфгидрил, тиоэфир) и мочевина (-NHCONH-алкил-).
Если не указано иное, "терапевтически эффективное количество" соединения представляет собой количество, достаточное для обеспечения терапевтического эффекта в лечении или терапии заболевания или состояния, или сдерживания или уменьшения одного или нескольких симптомов, сопутствующих заболеванию или состоянию. Терапевтически эффективное количество соединения представляет собой количество терапевтического средства, которое самостоятельно или в сочетании с другими терапевтическими средствами, обеспечивают терапевтический эффект при лечении или терапии заболевания или
- 4 019879
состояния. Термин "терапевтически эффективное количество" может включать количество, которое улучшает комплексную терапию, ослабляет или устраняет симптомы или причины заболевания или состояния, или усиливает терапевтический эффект другого терапевтического средства.
Если не указано иное, термин "TPH1_IC50" относится к IC50 соединения для ТРН1, как определено, используя исследование ингибирования in vitro, описанное в примерах ниже.
Если не указано иное, термин "TPH2_IC50" относится к IC50 соединения для ТРН2, как определено, используя исследование ингибирования in vitro, описанное в примерах ниже.
Если не указано иное, термины "лечить" и "лечение" рассматриваются как действие, которое происходит в то время, когда пациент страдает от конкретного заболевания или расстройства, которое ослабляет тяжесть заболевания или расстройства, или одного или нескольких его симптомов, или сдерживает или замедляет развитие заболевания или расстройства.
Если не указано иное, термин "включает" имеет аналогичное термину "содержит" значение, и термин "включает" имеет аналогичное термину "включает, но ими не ограничивается" значение. Аналогичным образом, термин "такие как" имеет аналогичное термину "такие как, но ими не ограничиваясь" значение.
Если не указано иное, один или несколько прилагательных, непосредственно предшествующих группе существительных, должны рассматриваться как дополнение к каждому из существительных. Например, выражение "необязательно замещенный алкил, арил или гетероарил" имеет значение, аналогичное "необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил."
Необходимо отметить, что химический фрагмент, образующий часть большего соединения, может быть описан в настоящем документе, используя название, обычно соответствующее ему, когда он находится в виде отдельной молекулы, или название, обычно соответствующее его радикалу. Например, термины "пиридин" и "пиридил", при описании фрагмента, присоединенного к другим химическим фрагментам, имеют одинаковое значение. Таким образом, два выражения "ХОН, где X представляет собой пиридил" и "ХОН, где X представляет собой пиридин", имеют одинаковое значение, и включают соединения пиридин-2-ол, пиридин-3-ол и пиридин-4-ол.
Также необходимо отметить, что, если стереохимия структуры или часть структуры не обозначена, например, сплошной или пунктирной линиями, тогда структуру или часть структуры следует понимать, как включающую все свои стереоизомеры. Аналогично, названия соединений, имеющих один или несколько хиральных центров, которые не определены стереохимией этих центров, включают чистые стереоизомеры и их смеси. Кроме того, предполагается, что любой атом, показанный на рисунке с ненасыщенными валентностями, может быть присоединен к достаточному количеству атомов водорода для насыщения валентностей. Более того, химические связи, обозначенные одной сплошной линией, параллельной пунктирной линии, включают как одинарные, так и двойные (например, ароматические) связи, если позволяет валентность.
Соединения
Настоящее изобретение включает, среди прочих, соединения формулы о
0-,
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
А представляет собой необязательно замещенный фенил, нафтил, или 5-6-членный гетероцикл, включающий 1-3 гетероатома, выбранные из О, N и S, причем необязательное замещение означает замещение одной или более группами С1-6алкоксила, амино, циано, галогена, гидроксила или фенила, причем фенильная группа необязательно замещена одной или более группами ^^алкоксила, амино, циано, галогена или гидроксила;
X представляет собой -O-, -C(R3R4)N(R5)-, -C(R3R4)O- или -OC(R3R4)-;
D представляет собой 1,3,5-триазин, пиримидин или пиразин, необязательно замещенный амино или морфолино;
Е представляет собой фенил или 5-6-членный гетероцикл, включающий 1-3 гетероатома, выбранные из О, N и S;
R1 представляет собой водород или C’u'-алкил;
R2 представляет собой водород или C’u'-алкил. необязательно замещенный морфолино;
R3 представляет собой водород или необязательно замещенный C’ui-алкил;
R4 представляет собой водород и
R5 представляет собой водород или Q^-алкил.
Конкретное соединение представлено формулой
- 5 019879
Некоторые соединения по изобретению являются эффективными ингибиторами ТРН1. Конкретные
соединения имеют значение ТРН1_1С50 меньше чем около 10, 5, 2,5, 1, 0,75, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 или 0,05 мкМ.
Некоторые соединения являются селективными ингибиторами ТРН1. Конкретные соединения имеют значение ТРН^ГС» примерно 10, 25, 50, 100, 250, 500 или 1000 раз меньше, чем их ТРШ^^.
Некоторые соединения существенно не ингибируют тирозингидроксилазу человека (ТН). Например, конкретные соединения имеют IC50 для ТН больше, чем около 100, 250, 500 или 1000 мкМ.
Некоторые соединения существенно не ингибируют фенилаланин-гидроксилазу человека (РАН). Например, конкретные соединения имеют IC50 для РАН больше, чем около 100, 250, 500 или 1000 мкМ.
Некоторые соединения по изобретению в основном не связываются (например, ингибируют со значением IC50 больше чем около 10, 25, 50, 100, 250, 500, 750 или 1000 мкМ) с одним или несколькими из следующих веществ: ангиотензин-конвертирующий фермент, эритропоэтиновый (ЕРО) рецептор, фактор IX, фактор XI, интегрин (например, α4), изоксазолин или изоксазол фибриногеновый рецептор, металлопротеаза, нейтральная эндопептидаза (NEP), фосфатаза (например, тирозин фосфатаза), фосфодиэстераза (например, PDE-4), полимераза, PPARy, TNF-α, молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (VCAM1) или витронектиновый рецептор. Способность соединения связываться (например, ингибировать) с любой из этих целей может быть легко определена, используя способы, хорошо известные в данной области, как описано в приведенных выше ссылках. Конкретные соединения по изобретению не ингибируют клеточную адгезию.
При введении млекопитающим (например, мыши, крысы, собаки, обезьяны или человек) определенные соединения по изобретению с трудом преодолевают барьер кровь/головной мозг (например, меньше, чем около 5, 2,5, 2, 1,5, 1, 0,5 или 0,01% соединения в крови попадают в головной мозг). Способность или неспособность соединения пересекать барьер кровь/головной мозг может быть определена способами, хорошо известными в данной области. См., например, Riant P. et al., Journal of Neurochemistry 51:421-425 (1988); Kastin A.J., Akerstrom V., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 294: 633-636 (2000); W. A. Banks, W.A., et al., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 302:1062-1069 (2002).
Синтез соединений
Соединения по изобретению могут быть получены способами, хорошо известными в данной области, и способами, описанными в настоящем документе.
Например, со ссылкой на формулу I, соединения, в которых Е представляет собой фенил и D представляет собой необязательно замещенный пиразин, пиридиазин, пиридин или фенил, могут быть получены способами, показанными на схеме 1
- 6 019879
Соединения, где X представляет собой -OCR3- обычно могут быть получены, используя способ, показанный на схеме 2, где R3 представляет собой CF3, и D представляет собой пиримидин:
где, например, А представляет собой необязательно замещенный фенил, бифенил или нафтил. Соединения по изобретению также могут быть получены, используя способ, показанный ниже на
схеме 3:
- 7 019879
где Р1 представляет собой R1 или защитную группу;
Р2 представляет собой защитную группу;
Р3 представляет собой OR2 или защитную группу;
X' представляет собой, например, О или N;
Y1 и Y3 представляют собой галоген (например, Br, Cl) или подходящий псевдогалогенид (например, трифлат); и
каждый R' независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, алкиларил, алкилгетероцикл, арил или гетероцикл, или взяты вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены с образованием циклического диоксаборолана (например, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан). Группы А, R1, R2, R3, R6 и m определены в дугих местах в настоящем документе. Фрагменты Z"l, Z"2, Z"3 и Z"4 также определены в настоящем документе, хотя должно быть понятно, что в отношении показанной выше схемы один из них присоединен к фенильному кольцу. Например, Z"l и Z"4 могут представлять собой независимо CR10 (который определен в настоящем документе), тогда как Z"2 представляет собой N, и Z"3 представляет собой атом углерода, связанный со смежным фенильным кольцом.
Отдельные реакции, показанные выше, могут быть выполнены, используя условия, известные в данной области. Например, палладиевые катализаторы и условия, подходящие для реакции конденсации бор и галогенсодержащих фрагментов по Сузуки, хорошо известны, и примеры приведены ниже. Кроме того, хорошо известны типы и подходящие применения защитных групп, а также способы их удаления и замены фрагментами, такими как, но ими не ограничиваясь, водород (например, гидролиз в кислотных или основных средах).
Фрагмент А может быть бициклическим (например, необязательно замещенный бифенил). В этих
случаях исходное вещество, содержащее А, может быть получено способом, показанным ниже:
где Y2 представляет собой галоген или псевдогалоген, и каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, алкил-арил, алкилгетероцикл, арил или гетероцикл, или взяты вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены с образованием циклического диоксаборолана (например, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан).
Другой способ получения соединений, где D представляет собой необязательно замещенный пиримидин или триазин, показан на схеме 4 ниже:
- 8 019879
где, например, X представляет собой N, О или S, и FG определен ниже:
FG = B(OH)2, если Е необязательно представляет замещенный фенил
если Е представляет собой
FG = Н, если Е представляет собой
Сложноэфирные производные этих и других соединений по изобретению могут быть легко получены, используя способы, например, показанные на схеме 5 ниже, где Е представляет собой необязательно замещенный фенил:
Используя способы, хорошо известные в данной области, способы синтеза, показанные выше, могут быть легко изменены с получением широкого ряда соединений. Например, хиральная хроматография и другие способы, известные в данной области, могут быть использованы для разделения стереоизомеров конечного продукта. См., например, Jacques J., et al., Enantiomers, Racemates и Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962) и Wilen S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Кроме того, как показано на некоторых схемах выше, в синтезе могут использоваться хиральные исходные вещества с получением сте- 9 019879
реоизомерно обогащенных или чистых продуктов.
Способы применения
Настоящее изобретение включает способ ингибирования ТРН, который предусматривает контактирование ТРН с соединением по изобретению (то есть соединение, описанное в настоящем документе). В конкретном способе, ТРН представляет собой ТРН1. В другом, ТРН представляет собой ТРН2. В конкретном способе, ингибирование происходит in vitro. В другом, ингибирование происходит in vivo.
Один из вариантов осуществления включает способ ингибирования ТРН1 у млекопитающего, который содержит введение млекопитающему соединение по изобретению. В конкретном способе, ТРН2 ингибируется не существенно. В одном из способов, соединение с трудом преодолевает барьер кровь/головной мозг. В другом, соединение представляет собой селективный ингибитор ТРН1.
Настоящее изобретение включает способы лечения, профилактики и терапии различных заболеваний и расстройств, опосредованных периферическим серотонином, которые содержат ингибирование активности ТРН1 у пациента, нуждающегося в таком лечении, профилактике или терапии. В конкретном варианте осуществления, ингибирование осуществляется введением пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества эффективного ингибитора ТРН1. Примеры эффективных ингибиторов ТРН1 описаны в настоящем документе.
Конкретные заболевания и расстройства включают карциноидный синдром и желудочно-кишечные заболевания и расстройства. Примеры специфических заболеваний и расстройств включают боль в области живота (например, связанную с медуллярным раком щитовидной железы), страх, карциноидный синдром, глютеиновое заболевание, констипация (например, констипация, имеющая ятрогенную причину, и идиопатическая констипация), болезнь Крона, депрессивный синдром, диабет, диарея (например, желчная кислота диарея, вызванная энтеротоксином секреторная диарея, диарея, имеющая ятрогенную причину, идиопатическая диарея (например, идиопатическая секреторная диарея) и диарея путешественников), рвота, функциональная боль в области живота, функциональная диспепсия, синдром раздражения толстой кишки (IBS), непереносимость лактозы, МЭН типа I и II (множественный эндокринный аденоматоз), синдром Огилви, синдромом панкреатической холеры, недостаточность поджелудочной железы, феохромоцитома, склеродермия, соматическое нарушение и синдром Золлингера-Эллисона.
В конкретных способах по изобретению, лечение, терапия и/или профилактика заболевания или расстройства достигается при устранении неблагоприятных эффектов, связанных с изменением уровней серотонина в центральной нервной системе (ЦНС). Примеры таких неблагоприятных эффектов включают тревожное возбуждение, тревожные расстройства, депрессивный синдром и расстройство сна (например, бессонница и нарушение сна).
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений по изобретению. Определенные фармацевтические композиции представляют собой стандартные лекарственные формы, подходящие для перорального, слизистого (например, назального, сублингвального, вагинального, трансбуккального или ректального), парентеральный (например, подкожный, внутривенный, болюсное вливание, внутримышечный или внутриартериальный) или трансдермальное введение пациенту. Примеры лекарственных форм включают, но ими не ограничиваются: таблетки; таблетки в форме капсулы; капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы; крахмальные капсулы; пастилки; леденцы; дисперсии; суппозитории; мази; припарки (примочки); пасты; порошки; повязки; крема; пластыри; растворы; пластыри; аэрозоли (например, назальные спреи или ингаляторы); гели; жидкие лекарственные формы, подходящие перорального или слизистого введения пациенту, включая суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии "масло в воде", или "вода в масле" жидкие эмульсии), растворы и эликсиры; жидкие лекарственные формы, подходящие для парентерального введения пациенту; и стерильные твердые вещества (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые могут быть восстановлены с получением жидких лекарственных форм, подходящих для парентерального введения пациенту.
Композиция должна соответствовать способу введения. Например, пероральное введение соединения, подвергаемого расщеплению в желудке, может быть выполнено путем использования энтеросолюбильного покрытия. Аналогично, композиция может содержать ингредиенты, которые способствуют доставке активного(ых) ингредиента(ов) к месту приложения действия. Например, соединения, для их защиты от разлагающих ферментов, облегчения транспортировки в кровеносную систему и осуществления их доставки через клеточные мембраны, могут быть введены в липосомальных композициях.
Аналогично, слаборастворимые соединения могут быть включены в жидкие лекарственные формы (и лекарственные формы, подходящие для восстановления) с помощью солюбилизирующих веществ, эмульгаторов и поверхностно-активных веществ, таких как, но ими не ограничиваясь, циклодекстрины (например, α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, каптизол® и энкапсин™ (см., например, Davis and Brewster, Nat. Rev. Drug Disc. 3:1023-1034 (2004)), лабразол®, лабрафил®, лабрафак®, кремафор и неводные растворители, такие как, но ими не ограничиваясь, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид,
- 10 019879
диметилсульфоксид (ДМСО), биологически совместимые масла (например, хлопковое, арахисовое, кукурузное, пшеничное, оливковое, касторовое и сезамовое масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные эфиры жирных кислот и сорбита, и их смеси (например, ДМСО:кукурузное масло).
Слабо растворимые соединения могут также быть переведены в суспензии, используя другие способы, известные в данной области. Например, наночастицы соединения могут быть суспендированы в жидкости с получением наносуспензии (см., например, Rabinow, Nature Rev. Drug Disc. 3:785-796 (2004)). Формы наночастиц соединений, описанных в настоящем документе, могут быть получены способами, описанными в патенте США публикация № 2004-0164194, 2004-0195413, 2004-0251332, 2005-0042177 А1, 2005-0031691 А1, и патенте США № 5145684, 5510118, 5518187, 5534270, 5543133, 5662883, 5665331, 5718388, 5718919, 5834025, 5862999, 6431478, 6742734, 6745962, содержания каждого из которых включено в настоящий документ в качестве ссылки. В одном из вариантов осуществления, форма наночастицы содержит частицы, имеющие средний размер частицы, равный меньше чем около 2000 нм, меньше, чем около 1000 нм или меньше чем около 500 нм.
Состав, форма и тип лекарственной формы будет обычно изменяться в зависимости от применения. Например, лекарственная форма, применяемая при лечении острого заболевания, может содержать большие количества одного или нескольких активных ингредиентов, чем лекарственная форма, применяемая в лечении хронической формы того же самого заболевания. Аналогичным образом, лекарственная форма для парентерального введения может содержать меньшие количества одного или нескольких активных ингредиентов, чем лекарственная форма перорального введения для применения в лечении того же самого заболевания. Для специалиста в данной области будет очевиден способ определения такой разницы. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Лекарственные формы для перорального применения
Фармацевтические композиции по изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных лекарственных форм, таких как, но ими не ограничиваются, таблетки (например, разжевываемые таблетки), таблетки в форме капсулы, капсулы и жидкости (например, ароматизированные сиропы). Такие лекарственные формы содержат заранее определенные количества активных ингредиентов, и могут быть получены способами, применяемыми в фармацевтике, хорошо известными специалистам в данной области. Смотри, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Типичные лекарственные формы для перорального введения получают сочетанием активного(ых) ингредиента(ов) в однородной смеси с по меньшей мере одним наполнителем, в соответствии с обычными способами получения фармацевтических соединений. Наполнители могут принимать широкий ряд форм, в зависимости от желаемой формы введения препарата.
Вследствие легкости их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные стандартные лекарственные формы для перорального введения. Если желательно, таблетки могут быть покрыты оболочкой стандартными водными или неводными способами. Такие лекарственные формы могут быть получены обычными способами, применяемыми в фармацевтике. Обычно фармацевтические композиции и лекарственные формы получают путем непрерывного и непосредственно смешивания активных ингредиентов с жидкими носителями, тонко измельченными твердых носителями, или их обоими, и затем, если необходимо, продукту придают желаемую форму. Для увеличения скорости растворения, в твердые лекарственные формы могут быть введены разрыхляющие вещества. Также для облегчения получения лекарственных форм (например, таблетки) могут быть введены смазывающие вещества.
Лекарственные формы для парентерального введения
Лекарственные формы для парентерального способа введения могут быть введены пациентам различными способами, включая подкожный, внутривенный (включая болюсное вливание), внутримышечный и внутриартериальный. Поскольку их введение обычно обходит природные защитные механизмы против загрязнителей пациента, лекарственные формы для парентерального способа введения специально стерилизуют или допускают стерилизацию перед введением пациенту. Примеры лекарственных форм для парентерального способа введения включают растворы, готовые для инъекции, сухие продукты, готовые для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемом носителе для инъекции, суспензии, готовые для инъекции, и эмульсии.
Подходящие носители, которые могут быть использованы для получения лекарственных форм для парентерального способа введения по изобретению, хорошо известны специалистам в данной области. Примеры включают: воду для инъекции USP; жидкие носители, такие как физиологический раствор для инъекции, раствор Рингера для инъекции, раствор декстрозы для инъекции, раствор декстрозы и физиологического раствора для инъекции, раствор лактата Рингера для инъекции; водорастворимые носители, такие как этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные носители, такие как кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, сезамовое масло, этилолеат, изопропилмеристат и бензилбензоат.
- 11 019879
Примеры
Создание мышей с поврежденным геном tph1
Экзон 3 гена ТРН1 мыши удаляли путем нацеливания на ген, главным образом, как описано Wattler et al., Biotechniques 26(6):1150-6 (1999). Полученные нокаут-животные обладали нормальной активностью TPH в мозге, но значительно сниженной экспрессией TPH в кишечнике.
Физиологические эффекты поврежденного гена tph1
Гомозиготную мышь (-/-), используемую для повреждения гена tph1, исследовали вместе с гетерозиготной мышью (+/-), используемой для повреждения гена tph1, наряду с пометом мышей дикого типа (+/+). В процессе этого анализа мышь подвергали медицинскому обследованию, используя интегрированный набор медицинских диагностических процедур для оценки функциональности основных систем организма млекопитающего. При исследовании описанных гомозиготных нокаут мышей (-/-) совместно с гетерозиготными мышами (+/-) и помета мышей дикого типа (+/+) были получены более достоверные и воспроизводимые даны.
Нарушение гена tph1 прежде всего влияло на желудочно-кишечную изоформу GI фермента TPH (ТРН1), и не влияло или влияло не значительно на мозговую изоформу фермента ТРН (ТРН2). Нарушение гена не давало измеримых побочных эффектов на центральную нервную систему. Это подтверждалось иммунохимимическими анализами серотонина, которые указывали, что количество серотонина значительно снижалось или отсутствовало в желудке, двенадцатиперстной, тощей, подвздошной, слепой и тонкой кишке, при чем уровни серотонина в нейронах ядер шва были не были затронуты.
Гомозиготные мыши (-/-), используемые для повреждения гена tph1, имели сниженный тромбоз без значительного усиления кровотечения или других побочных эффектов.
Характеристики ВЭЖХ
В некоторых следующих далее синтетических примерах, представлено время удерживания по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Если не указано иное, различные условия, используемые для получения этих данных по времени удерживания, описаны далее:
Способ A: YMC-PACK ODS-A 3,0x50 мм; растворитель А = 90% воды, 10% МеОН, 0,1% ТФУ; растворитель В = 90% МеОН, 10% воды, 0,1% ТФУ; В% от 0 до 100% в течение 4 мин; скорость потока = 2 мл/мин; наблюдаемая длина волны = 220 нМ.
Способ В: YMC-PACK ODS-A 3,0x50 мм; растворитель А = 90% воды, 10% МеОН, 0,1% ТФУ; растворитель В = 90% МеОН, 10% воды, 0,1% ТФУ; % В от 10 до 100% в течение 4 мин; скорость потока = 3 мл/мин; наблюдаемая длина волны = 220 нМ.
Способ С: УМС-РАСК ODS-A 3,0x50 мм; растворитель А = 90% воды, 10% МеОН, 0,1% ТФУ; растворитель В = 90% МеОН, 10% воды, 0,1% ТФУ; В% от 0 до 100% в течение 5 мин; скорость потока = 2 мл/мин; наблюдаемая длина волны = 220 нМ.
Способ D: Shim VP ODS 4,6x50 мм; растворитель А = 90% воды, 10% МеОН, 0,1% ТФУ; растворитель В = 90% МеОН, 10% воды, 0,1% ТФУ; В% от 0 до 100% в течение 4 мин; скорость потока = 3 мл/мин; наблюдаемая длина волны = 220 нМ.
Способ Е: Shim VP ODS 4,6x50 мм; растворитель А = 90% воды, 10% МеОН, 0,1% ТФУ; растворитель В = 90% МеОН, 10% воды, 0,1% ТФУ; В% от 0 до 100% в течение 4 мин; скорость потока = 3 мл/мин; наблюдаемая длина волны = 254 нМ.
Способ F: YMC-PACK ODS-A 4,6x33 мм; растворитель А = 90% воды, 10% МеОН, 0,1% ТФУ; растворитель В = 90% МеОН, 10% воды, 0,1% ТФУ; В% от 0 до 100% в течение 4 мин; скорость потока = 3 мл/мин; наблюдаемая длина волны = 220 нМ.
Способ G: YMC-PACK ODS-A 4,6x50 мм; растворитель А = 90% воды, 10% МеОН, 0,1% ТФУ; растворитель В = 90% МеОН, 10% воды, 0,1% ТФУ; В% от 0 до 100% в течение 2 мин; скорость потока = 2,5 мл/мин; наблюдаемая длина волны = 220 нМ.
Способ Н: С18 4,6x20 мм; растворитель А = 90% воды, 10% МеОН, 0,1% ТФУ; растворитель В = 90% МеОН, 10% воды, 0,1% ТФУ; В% от 0 до 100% в течение 2 мин, скорость потока = 2 мл/мин; наблюдаемая длина волны = 220 нМ.
Способ I: YMC PACK ODS-A 3,0x50 мм; растворитель А = 90% воды, 10% МеОН, 0,1% ТФУ; растворитель В = 90% МеОН, 10% воды, 0,1% ТФУ; В% от 10 до 100% в течение 4 мин; скорость потока = 2 мл/мин; наблюдаемая длина волны = 220 нМ.
Способ J: YMC Pack ODS-A 3,0x50 мм; растворитель А = Н2О, 0,1% ТФУ; растворитель В = МеОН, 0,1% ТФУ; % В от около 10 до около 90% в течение 4 мин; скорость потока = 2 мл/мин; наблюдаемая длина волны = 220 нМ.
Способ K: Sunfire C18 50 ммх4,6 ммх3,5 мкм; растворитель А = 10 мм NH4OAc в воды; растворитель В = MeCN; B% от 10 до 95% в течение 2 мин; скорость потока =4,5 мл/мин; наблюдаемая длина волны = 220 нМ.
Способ L: Sunfire C18 50 ммх4,6 ммх 3,5 мкм; растворитель А = 10 мм NH4OAc; растворитель В = MeCN; B% от 2 до 20% в течение 0.8 мин, затем до 95% В в течение 2 мин; скорость потока =4,5 мл/мин; наблюдаемая длина волны = 220 нМ.
- 12 019879
Способ М: YMC-PACK ODS-A 4,6x33 мм; растворитель А = 90% воды, 10% МеОН, 0,1% ТФУ; растворитель В = 90% МеОН, 10% воды, 0,1% ТФУ; В% от 0 до 100% в течение 5 мин; скорость потока = 2,5 мл/мин; наблюдаемая длина волны = 254 нМ.
Способ N: YMC-PACK ODS-A 3,0x50 мм; растворитель А = Н2О, 0,1% ТФУ; растворитель В = МеОН, 0,1% ТФУ; В% от 10 до 90% в течение 4 мин; скорость потока = 2 мл/мин; наблюдаемая длина волны = 220 и 254 нМ.
Способ О: YMC-PACK ODS-A 3,0x50 мм; растворитель А = 90% воды, 10% МеОН с 0,1% ТФУ; растворитель В = 90% МеОН, 10% воды с 0,1% ТФУ; В% от 0 до 100% в течение 4 мин; скорость потока = 2 мл/мин; наблюдаемая длина волны = 220 и 254 нМ.
Способ Р: ShimPack VP ODS 4,6x50 мм; растворитель А = 90% Н2О, 10% МеОН, 1% ТФУ; растворитель В = 10% Н2О, 90% МеОН, 1%ТФУ; В% от 0 до 100% в течение 2 мин; скорость потока = 3,5 мл/мин; наблюдаемая длина волны = 220 и 254 нМ.
Способ Q: Shim VP ODS 4,6x05 мм; растворитель А = Н2О с 0,1% ТФУ; растворитель В = МеОН с 0,1% ТФУ; В% от 0 до 100% в течение 4 мин; скорость потока = 3 мл/мин; наблюдаемая длина волны = 254 нМ.
Способ R: YMC Pack ODS-A 4,6x33 мм; растворитель А = Н2О, 0,1% ТФУ; растворитель В = МеОН с 0,1% ТФУ; В% от 10 до 90% в течение 3 мин; скорость потока 2 мл/мин; наблюдаемая длина волны 220
и 254 нМ.
Способ S: YMC-Pack ODS-A 3,0x50 мм; растворитель А = 90% H2O, 10% МеОН, 1% ТФУ; растворитель В = 10% Н2О, 90% МеОН, 1% ТФУ; В% от 10 до 90% в течение 4 мин; скорость потока = 2 мл/мин; наблюдаемая длина волны = 220 и 254 нМ.
Синтез ^)-2-амино-3-(4-(4-амино-6-((И)-1-(нафталин-2-ил)этиламино)-1,3,5-триазин-2ил)фенил)пропановой кислоты
Смесь 2-амино-4,6-дихлор-[1,3,5]триазина (200 мг, 1,21 ммоль), (И)-(+)-1-(2-нафтил)этиламина (207 мг, 1,21 ммоль) и диизопропилэтиламина (3,63 ммоль) растворяли в 150 мл 1,4-диоксана. Раствор кипятили с обратным холодильником при температуре 90°С в течение 3 ч. После завершения реакции (отслеживали с помощью ВЭЖХ), растворитель удаляли и реакционную смесь экстрагировали CH2Cl2 (100 мл) и Н2О (100 мл). Органический слой отделяли и промывали Н2О (2x100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением сырого промежуточного продукта. Сырой продукт растворяли в 5 мл MeCN и 5 мл Н2О в 20 мл-овой пробирке для проведения реакции под воздействием микроволнового излучения. К этому раствору добавляли L-п-борфенилаланин (253 мг, 1,21 ммоль), карбонат натрия (256 мг, 2,42 ммоль) и каталитическое количество дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(П) (42,1 мг, 0,06 ммоль). Смесь герметично закрывали и перемешивали в реакторе с микроволновым излучением при температуре 150°С в течение 5 мин, затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и растворяли в МеОН и H2O (1:1) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя систему растворителей МеОН/Н2О/ТФУ. Объединенные чистые фракции упаривали в вакууме и далее сушили на лиофилизаторе с получением 238 мг 2-амино-3-{4-[4-амино-6-(1-нафталин-2-ил)этиламино)-[1,3,5]триазин-2ил]-фенил}пропионовой кислоты (выход: 46%, ЖХ: колонка: YMC Pack ODS-A 3,0x50 мм, % В = 0100%, градиентное время = 4 мин, скорость потока = 2 мл/мин, длина волны = 220, растворитель А = 90:10 вода: МеОН w/0,1% ТФУ, растворитель В = 90:10 МеОН: вода w/0,1% ТФУ, время удерживания = 2,785 мин, MS: М+1 = 429).
ЯМР: 'll-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1,65 (д, 3Н), 3,22-3,42 (м, 2Н), 4,3 (м, 1Н), 5,45 (м, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,6 (м, 4Н), 7,8(м, 4Н), 8,2 (м, 2Н).
Синтез ^)-2-амино-3-(4-(4-амино-6-((4'-метилбифенил-4-ил)метиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)пропановой кислоты
Смесь 2-амино-4,6-дихлор-[1,3,5]триазина (100 мг, 0,606 ммоль), 4'-метилбифенил-4-ил-метиламина (142 мг, 0,606 ммоль) и карбоната цезия (394 мг, 1,21 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1,5 мл) и Н2О
- 13 019879
(1,5 мл) в 5 мл-ой пробирке для проведения реакции под воздействием микроволнового излучения. Смесь перемешивали в микроволновом реакторе при температуре 100°С в течение 15 мин. Растворитель
удаляли и остаток растворяли в CH2Cl2 (20 мл) и промывали Н2О (2x20 мл), сушили над Na2SO4 и затем удаляли в вакууме. Сырой промежуточный продукт затем растворяли в 1,5 мл MeCN и 1,5 мл Н2О в 5 мловой пробирке для проведения реакции под воздействием микроволнового излучения. К этому раствору добавляли L-п-борфенилаланин (126 мг, 0,606 ммоль), карбонат натрия (128 мг, 1,21 ммоль) и каталитическое количество дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(П) (21,1 мг, 0,03 ммоль). Смесь герметично закрывали и перемешивали в реакторе с микроволновым излучением при температуре 150°С в течение 5 мин, затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и растворяли в МеОН и Н2О (1:1) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя систему растворителей МеОН/Н2О/ТФУ. Объединенные чистые фракции упаривали в вакууме и далее сушили на лиофилизаторе с получением 21,6 мг 2-амино-3-(4-{4-амино-6-[(4'-метилбифенил-4-илметил)амино]-[1,3,5]триазин-2-ил}фенил)пропионовой кислоты
(ЖХ: колонка: YMC Pack ODS-A 3,0x50 мм,%В=0~100%, градиентное время = 4 мин, скорость потока = 2 мл/мин, длина волны = 220, растворитель А = 90:10 вода:МеОН w/0,l% ТФУ, растворитель В=90:10 МеОН:вода w/0,l% ТФУ, время удерживания = 3,096 мин, MS: М+1 = 455).
1Н ЯМР(400 МГц, CD3OD) δ 2,33 (с, 3Н), 3,24-3,44 (м, 2Н), 4,38 (м, 1Н), 7,02 (д, 2Н), 7,42 (м, 2Н), 7,50-7,60 (м, 6Н), 8,22 (м, 2Н).
Синтез ^)-2-амино-3-(4-(4-морфолино-6-(нафталин-2-илметиламино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)
пропановой кислоты
Смесь 2,4-дихлор-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазина (121 мг, 0,516 ммоль), С-нафталин-2-илметиламин гидрохлорида(100 мг, 0,516 ммоль), карбоната цезия (336 мг, 1,03 ммоль) растворяли в 1,4диоксане (1,5 мл) и H2O (1,5 мл) в 5 мл-овой пробирке для проведения реакции под воздействием микроволнового излучения. Смесь перемешивали в микроволновом реакторе при температуре 180°С в течение 600 с. Растворитель удаляли, и остаток растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и промывали Н2О (2x 10 мл), сушили над Na2SO4 и затем в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 20 мг промежуточного продукта (выход 11%, М+1=356). Промежуточный продукт затем растворяли в 0,5 мл MeCN и 0,5 мл Н2О в 2 мл-овой пробирке для проведения реакции под воздействием микроволнового излучения. К этому раствору добавляли L-п-борфенилаланин (11,7 мг, 0,0562 ммоль), карбонат натрия (11,9 мг, 0,112 ммоль) и каталитическое количество дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(П) (2,0 мг, 5%). Смесь герметично закрывали и перемешивали в реакторе с микроволновым излучением при температуре 150°С в течение 5 мин, затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и растворяли в МеОН и Н2О (1:1) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя систему растворителей МеОН/Н2О/ТФУ. Объединенные чистые фракции упаривали в вакууме и далее сушили на лиофилизаторе с получением 17 мг 2-амино-3-(4-{4-морфолин-4-ил-6-[(нафталин-2-илметил)амино]-[1,3,5]триазин-2ил}фенил)пропионовой кислоты (выход: 63%, ЖХ: способ В, время удерживания = 3,108 мин, MS: M+1 = 486).
Синтез (2S)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(2-(трифторметил)фенил)этокси)пиримидин4-ил)фенил)пропановой кислоты
К раствору 2-трифторметилбензальдегида (1,74 г, 10 ммоль) и трифторметилтриметилсилана (TMSCF3) (1,8 мл, 12 ммоль) в 10 мл ТГФ при температуре 0°С добавляли тетрабутиламмоний фторид (0,1 мл; 1,0 М раствор в тетрагидрофуране). Образующуюся смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали 12 мл 1н HCl и перемешивали в течение ночи. Продукт экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель упаривали с получением 2,2 г 1-(2трифторметилфенил)-2,2,2-трифторэтанола, выход 90%.
К раствору 1-(2-трифторметилфенил)-2,2,2-трифторэтанола (244 мг, 1 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ добавляли NaH (80 мг, 60%, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин, добавляли 2-амино- 14 019879
4,6-дихлорпиримидин (164 мг, 1 ммоль) и затем реакционную смесь нагревали при температуре 70°С в течение 1 ч. После охлаждения добавляли 5 мл воды и для экстрагирования продукта использовали этилацетат (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли с помощью роторного испарителя с получением 267 мг 4-хлор-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-трифторметилфенил)этокси]пиримидин-2-иламина, выход 71%.
В сосуд для проведения реакции под воздействием микроволнового излучения помещали 4-хлор-2амино-6-[1-(2-трифторметилфенил)-2,2,2-трифторэтокси]пиримидин (33 мг, 0,1 ммоль), 4-6op-Lфенилаланин (31 мг, 0,15 ммоль) и 1 мл ацетонитрила, 0,7 мл воды. К вышеуказанному раствору добавляли 0,3 мл 1н водного карбоната натрия и затем 5 мол.% дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(П). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при температуре 150°С в течение 5 мин под воздействием микроволнового излучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха. Остаток растворяли в 2,5 мл метанола и затем очищали с помощью преп-ЖХ с получением 5,6 мг 2-амино-3-(4{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-трифторметилфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,96 (м, 3Н), 7,80 (д, J=8,06 Гц, 1Н), 7,74 (т, J=7,91 Гц 1Н), 7,63 (т, J=8,06 Гц, 1Н), 7,41 (д, 3=8,3Гц, 2Н), 7,21 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 3,08 (м, 1Н).
Синтез (28)-2-амино-3 -(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-п-толилэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановой кислоты
Тетрабутиламмоний фторид (0,1 мл; 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) добавляли к раствору 4метилбензальдегида (1,2 г, 10 ммоль) и TMSCF3 (1,8 мл, 12 ммоль) в 10 мл ТГФ при температуре 0°С. Образующуюся смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали 12 мл 1н HCl и перемешивали в течение ночи. Продукт экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель упаривали с получением 1,6 г 1-(4-метилфенил)-2,2,2-трифторэтанола, выход 86%.
К раствору 1-(4-метилфенил)-2,2,2-трифторэтанола (190 мг, 1 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ добавляли NaH (80 мг, 60%, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин, добавляли 2-амино-4,6дихлорпиримидин (164 мг, 1 ммоль) и затем реакционную смесь нагревали при температуре 70°С в течение 1 ч. После охлаждения добавляли 5 мл воды и для экстрагирования продукта использовали этилацетат (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли с помощью роторного испарителя с получением 209 мг 4-хлор-6-[1-(4-метилфенил)-2,2,2-трифторэтокси]пиримидин-2иламина, выход 66%.
В сосуд для проведения реакции под воздействием микроволнового излучения помещали 4-хлор-2амино-6-[1-(4-метилфенил)-2,2,2-трифторэтокси]пиримидин (33 мг, 0,1 ммоль), 4-бор^-фенилаланин (31 мг, 0,15 ммоль) и 1 мл ацетонитрила, 0,7 мл воды. К вышеуказанному раствору добавляли водный карбонат натрия (0,3 мл, 1н), затем 5 мол.% дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(П). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 150°С в течение 5 мин под воздействием микроволнового излучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха. Остаток растворяли в 2,5 мл метанола, затем очищали с помощью преп-ЖХ с получением 14,6 мг 2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(4метилфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,94 (д, J=8,20 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=7,24 Гц, 4Н), 7,27 (д, J=8,01 Гц, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 3,21-3,44 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н).
Синтез (8)-2-амино-3-(4-(6-(2-фторфенокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановой кислоты
К раствору 2-фторфенола (112 мг, 1 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ добавляли NaH (80 мг, 60%, 3,0 ммоль), смесь перемешивали в течение 20 мин, добавляли 4,6-дихлорпиримидин (149 мг, 1 ммоль) и затем реакционную смесь нагревали при температуре 70°С в течение 1 ч. После охлаждения добавляли 5 мл воды и для экстрагирования продукта использовали этилацетат (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли с помощью роторного испарителя с получением 146 мг 4хлор-6-(2-фторфенокси)пиримидина, выход 65%.
В сосуд для проведения реакции под воздействием микроволнового излучения (2 мл) помещали 4хлор-6-[2-фторфенокси]пиримидин (33 мг, 0,1 ммоль), 4-бор^-фенилаланин (31 мг, 0,15 ммоль) и 1 мл ацетонитрила, 0,7 мл воды, к вышеуказанному раствору добавляли 0,3 мл водного карбоната натрия (1М), затем 5 мол.% дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(П). Реакционный сосуд герметично закрыва- 15 019879
ли и нагревали до 150°С в течение 5 мин под воздействием микроволнового излучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха, остаток растворяли в 2,5 мл метанола, и продукт очищали с помощью преп-ЖХ с получением 4,9 мг 2-амино-3-{4-[2-амино-6-(1-2-фторфенил-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]фенил}пропионовой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,74 (с, 1Н), 8,17 (д, J=8,06 Гц, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 7,50 (д, J=8,06 Гц, 2Н), 7,30 (м, 5Н), 4,33 (м, 1Н), 3,34 (м, 1Н).
Синтез (28)-2-амино-3-(4-(4-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)пропановой кислоты
К раствору 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанола (176 мг, 1 ммоль) в 10 мл безводного 1,4-диоксана добавляли NaH (80 мг, 60%, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли в раствор 2амино-4,6-дихлортриазина (164 мг, 1 ммоль) в 30 мл 1,4-диоксана при температуре 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры. После охлаждения добавляли 5 мл воды и для экстрагирования продукта использовали этилацетат (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли с помощью роторного испарителя с получением 198 мг 4-хлор-6[2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси]-[1,3,5]триазин-2-иламина, выход 65%.
В сосуд для проведения реакции под воздействием микроволнового излучения помещали 4-хлор-6[2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси]-[1,3,5]триазин-2-иламин (33 мг, 0,1 ммоль), 4-бор-Ь-фенилаланин (31 мг, 0,15 ммоль), 1 мл ацетонитрила и 0,7 мл воды. К вышеуказанному раствору добавляли водный карбонат натрия (0,3 мл, 1М), затем 5 мол.% дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(П). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 150°С в течение 5 мин под воздействием микроволнового излучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха. Остаток растворяли в 2,5 мл метанола, затем очищали с помощью преп-ЖХ с получением 3,2 мг 2-амино-3-{4-[4-амино-6-(1-фенил-2,2,2трифторэтокси)-[1,3,5]триазин-2-ил]фенил}пропионовой кислоты.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,22 (д, J=8,20 Гц, 2Н), 7,52 (м, 2Н), 7,33 (м, 5Н) 6,62 (м, 1Н), 4,19 (т, 1Н), 3,1-3,33 (м, 2Н).
Синтез (28)-2-амино-3-(4-(6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановой кислоты
К раствору 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанола (350 мг, 2,03 ммоль) в 5 мл ТГФ добавляли NaH (60%, 120 мг, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Добавляли 4,6дихлорпиримидин (300 мг, 2,03 ммоль) и затем реакционную смесь нагревали при температуре 70°С в течение 1 ч. После охлаждения ТГФ упаривали с получением остатка, который растворяли в 15 мл EtOAc, и затем промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли с помощью роторного испарителя с получением 550 мг 4-хлор-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидина, выход 95%.
В пробирку процесса Emrys (2-5 мл) для проведения реакции при микроволновом облучении помещали 4-хлор-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидин (30 мг, 0,11 ммоль), 4-бор-Ь-фенилаланин (32 мг, 0,16 ммоль), 1 мл ацетонитрила и 0,6 мл воды. К вышеуказанному раствору добавляли водный карбонат натрия (0,42 мл, 1М), затем 10 мольных процентов POPd2 (дигидро ди-ц-хлордихлорбис(ди-третбутилфосфинито-κP)дипалладат. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 120°С в течение 30 мин под воздействием микроволнового излучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха. Остаток растворяли в 2,5 мл метанола, и продукт очищали с помощью преп-ЖХ с получением 4,8 мг 2-амино-3-{4-[6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидин-4-ил]фенил}пропионовой кислоты, выход 11%.
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 3,20 (м, 1Н), 3,40(м, 1Н), 4,25(t, 1H), 6,82(dd, 1Н), 7,43(м, 5Н), 7,57 (s, 1H), 7,60 (м, 2Н), 8,10(д, 2Н), 8,75 (s, 1H).
Синтез (28)-2-амино-3-(4-(6-(1-(3,4-дифторфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановой кислоты
- 16 019879
Тетрабутиламоний фторид (TBAF: 0,1 мл, 1М) в ТГФ добавляли к раствору 3,4дифторбензальдегида(1, 42 г, 10 ммоль) и (трифторметил)триметилсилана (1,70 г, 12 ммоль) в 10 мл ТГФ при температуре 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь обрабатывали 12 мл 1М HCl и перемешивали в течение ночи. Продукт экстрагировали
дихлорметаном (3x20 мл), органические слои объединяли и пропускали через слой силикагеля. Органический растворитель упаривали с получением 1,9 г 1-(3,4-дифторфенил)-2,2,2-трифторэтанола, выход 90%.
К раствору 1-(3,4-дифторфенил)-2,2,2-трифторэтанола (212 мг, 1 ммоль) в 5 мл ТГФ добавляли NaH (80 мг, 60%, 3,0 ммоль), смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре, добавляли 4,6-дихлорпиримидин (149 мг, 1 ммоль) и затем реакционную смесь нагревали при температуре 70°С в течение 1 ч. После охлаждения ТГФ упаривали. Остаток растворяли в 15 мл EtOAc и затем промывали водой, сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли с помощью роторного испарителя с получением 230 мг 4-хлор-6-[1-(3,4-дифторфенил)-2,2,2-трифторэтокси]пиримидина, выход 70%.
В пробирку процесса Emrys (2-5 мл) для проведения реакции при микроволновом облучении помещали 4-хлор-6-[1-(3,4-дифторфенил)-2,2,2-трифторэтокси]пиримидин (33 мг, 0,1 ммоль), 4-бор-Ьфенилаланин (31 мг, 0,15 ммоль), 1 мл ацетонитрила и 0,7 мл воды. К вышеуказанному раствору добавляли водный карбонат натрия (0,3 мл, 1М), затем 5 мол.% дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(П). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 150°С в течение 5 мин под воздействием микроволнового излучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха. Остаток растворяли в 2,5 мл метанола, затем очищали с помощью преп-ЖХ с получением 10 мг 2-амино-3-(4-{6-[1-(3,4-дифторфенил)-2,2,2-трифторэтокси]пиридин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты, выход 21%.
Ή-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 3,11 (м, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 4,19 (дд, 1Н), 6,78 (кв., 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,35 (д, 3Н), 7,49 (м, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 8,66 (с, 1Н).
Синтез (8)-2-амино-3-(4-(4-амино-6-((И)-1-(бифенил-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-1,3,5-триазин-2ил)фенил)пропановой кислоты
Смесь 1-бифенил-2-ил-2,2,2-трифторэтанона (300 мг, 1,2 ммоль), комплексов борантетрагидрофуран (1,2 мл, 1М в ТГФ, 1,2 ммоль) и S-2-метил-CBS-оксазаборолидин (0,24 мл, 1М в толуоле, 0,24 ммоль) в ТГФ (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавляли несколько капель концентрированной HCl и смесь перемешивали в течение 30 мин. Продукт очищали путем хроматографии на SiO2 (гексан/этилацетат = от 100/0 до 3/1) с получением 290 мг 1-бифенил-2-ил2,2,2-трифторэтанола (96% выход).
Вышеуказанный спирт (290 мг, 1,151 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (10 мл). Добавляли сразу весь гидрид натрия (55 мг, 1,375 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор затем переносили в колбу, которая содержала суспензию 2-амино-4,6-дихлортриазина (190 мг, 1,152 ммоль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь затем разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO4 и затем концентрировали с получением 400 мг сырого продукта 2-амино-4-(1-бифенил-2-ил-2,2,2трифторэтокси)-6-хлортриазина.
2-амино-4-(1-бифенил-2-ил-2,2,2-трифторэтокси)-6-хлортриазин (40 мг, 0,105 ммоль) подвергали такой же реакции конденсации Сузуки, как описано выше, с получением 5 мг указанного в заголовке соединения. Выход: 9,4%.
1Н ЯМР (CD3OD) δ 8,18 (д, 2Н), 7,86 (м, 1Н), 7,40-7,52 (м, 9Н), 7,32 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 4,32 (м, 1Н), 3,22-3,41 (м, 2Н). М+1 = 510.
Синтез (28)-2-амино-3-(4-(4-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(3'-метилбифенил-2-ил)этокси)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)пропановой кислоты
- 17 019879
К смеси 3'-метил-1-бифенил-2-карбальдегида (500 мг, 2,551 ммоль) и трифторметилтриметилсилана (435 мг, 3,061 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли тетрабутиламмоний фторид (13 мг, 0,05 ммоль) при температуре 0°С. Температуре давали подняться до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, затем разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили с помощью MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 660 мг (97%-ный выход сырого продукта) 2,2,2-трифтор-1-(3'-метилбифенил-2-ил)этанола в виде сырого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Полученный выше спирт (660 мг, 2,481 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (10 мл). Добавляли сразу весь гидрид натрия (119 мг, 60% в минеральном масле, 2,975 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор переносили в колбу, содержащую суспензию 2амино-4,6-дихлортриазина (491 мг, 2,976 ммоль) в 1,4-диоксане (70 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель удаляли и остаток суспендировали в этилацетате, который промывали водой, сушили над MgSO4 и затем концентрировали с получением 790 мг сырого продукта, который содержал около 57% желаемого продукта 2-амино-4-(1-(3'-метилбифенил-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)-6-хлортриазина и около 43% побочного продукта (бизамещенный продукт). Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
2-Амино-4-(1-(3'-метилбифенил-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-6-хлортриазин (98 мг, 57%-ной чистоты, 0,142 ммоль) использовали для проведения такой же реакции конденсации Сузуки, как описано выше, с получением 9 мг указанного в заголовке соединения.
Выход: 12,0%. 1H ЯМР (CD3OD) δ 8,09 (м, 2Н), 7,85 (м, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,28-7,43 (м, 5Н), 7,17-7,26 (м, 2Н), 7,18 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,08-3,44 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н). М+1 = 524.
Синтез (8)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((8)-2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафталин-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановой кислоты
2-Амино-4,6-дихлор пиримидин (0,096 г, 0,6 ммоль), 2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафталин-2-ил)этанол (0,140 г, 0,55 ммоль) и NaH (96 мг, 0,60 ммоль) добавляли в безводный диоксан (20 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (0,2 мл). Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в CH2Cl2 (50 мл), промывали водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением сырого промежуточного продукта, 4-хлор-6-[2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафталин-2-ил)этокси]пиримидин-2-иламина (0,22 г), который использовали напрямую на следующей стадии.
Сырой промежуточный продукт (0,22 г), L-п-борфенилаланин (0,126 г, 0,6 ммоль), карбонат натрия (0,126 г, 1,2 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (15 мг, 0,021 ммоль) растворяли в смеси MeCN (2,0 мл) и Н20 (2,0 мл) в сосуде для проведения реакции под воздействием микроволнового излучения. Сосуд герметично закрывали и перемешивали в реакторе с микроволновым излучением при температуре 150°С в течение 6 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и H2O (1:1) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя МеОН/Н2О/ТФУ в качестве системы растворителей, с получением 2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафталин-2ил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты в виде соли ТФУ (ВЭЖХ: способ С, время удерживания = 3,190 мин. ВЭЖХ М+1 513.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 3,22-3,42 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 4,32 (1Н), 6,88 (м, 1Н), 6,92 (1Н), 7,20 (дд, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,63 (д, 1Н), 7,80-7,90 (м, 4Н), 8,05 (с, 1Н).
Синтез (28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(3'-фторбифенил-4-ил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановой кислоты
- 18 019879
К 4'-бром-2,2,2-трифторацетофенону (5,0 г, 19,76 ммоль) в ТГФ (50 мл) при температуре 0°С добавляли NaBH4 (1,5 г, 39,52 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакция протекала полностью по данным ТСЖХ (CH2Cl2). Смесь гасили Н2О, упаривали на роторном испарителе для удаления большей части ТГФ, и экстрагировали 2 раза CH2Cl2. Органические продукты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, концентрировали до небольшого объема и фильтровали через слой силикагеля. Силикагель промывали CH2Cl2 для элюирования продукта, и полученный раствор концентрировали с получением 4,65 г 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанола. Выход 92%.
К Pd(PPh3)4 (2,1 г, 1,823 ммоль) добавляли 3-фторфенилмагний бромид (55 мл, 1,0 М в ТГФ, 55 ммоль) при температуре 0°С в течение 15 мин. Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение 30 мин. В течение 10 мин добавляли 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанол (4,65 г, 18,23 ммоль) в ТГФ (50 мл). Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч и данные ЖХ показывали завершение реакции (колонка Sunfire, ТФУ). Смесь охлаждали, гасили Н2О, упаривали на роторном испарителе для удаления большей части ТГФ и экстрагировали 3 раза CH2Cl2. Органические продукты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Хроматографирование (SiO2, CH2Cl2) давало 4,64 г 2,2,2-трифтор-1-(3'-фторбифенил-4-ил)этанола. Выход 94%.
К 2,2,2-трифтор-1-(3'-фторбифенил-4-ил)этанолу (1,4 г, 5,18 ммоль) в ТГФ (50 мл) при температуре 0°С добавляли NaH (60% в минеральном масле, 0,31 г, 7,77 ммоль). Ледяную баню удаляли, и смесь перемешивали в течение 30 мин. Одной порцией добавляли 2-амино-4,6-дихлорпиримидин (1,0 г, 6,22 ммоль) в ТГФ (25 мл). Смесь нагревали до 50°С в течение 5 ч. Реакция протекала полностью согласно данным ВЭЖХ (Sunfire, ТФУ). Смесь охлаждали, гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали 3 раза CH2Cl2. Органические продукты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Хроматографирование (SiO2, CH2Cl2) давало 1,48 г 4-хлор-6(2,2,2-трифтор-1-(3'-фторбифенил-4-ил)этокси)пиримидин-2-амина. Выход 73%.
4-Хлор-6-(2,2,2-трифтор-1-(3'-фторбифенил-4-ил)этокси)пиримидин-2-амин (0,75 г, 1,89 ммоль), Lп-борфенилаланин (0,47 г, 2,26 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (79 мг, 0,113 ммоль), Na2CO3 (0,44 г, 4,15 ммоль), ацетонитрил (10 мл) и Н2О (10 мл) объединяли в 20 мл микроволновом реакторе и нагревали в микроволновом реакторе при температуре 150°С в течение 7 мин. Реакция протекала полностью согласно данным ВЭЖХ (Sunfire, нейтральный). Смесь концентрировали, растворяли в NaOH (20 мл, 0,5 н), фильтровали, экстрагировали эфиром три раза и охлаждали до 0°С. При температуре 0°С медленно добавляли 1,0 н HCl до установления рН 6,5. Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин и продукт фильтровали, сушили на воздухе, обрабатывали избытком 2,0 н HCl в эфире, концентрировали, затем растирали в CH2Cl2 с получением 1,12 г, 99% (95,5%-ная чистота). 385 мг очищали с помощью препВЭЖХ (Sunfire, ТФУ), концентрировали, обрабатывали избытком 1,0 н HCl (водн.), концентрировали до небольшого объема и лиофилизовали с получением 240 мг указанного в заголовке соединения. М+1 = 527;
1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,86 (д, 2Н), 7,64 (с, 4Н), 7,49 (д, 2Н), 7,36 (м, 2Н), 7,28 (м,1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,75 (кв., 1Н), 4,26 (т, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н).
Синтез (28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1-(3,4-дифторфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) фенил)пропановой кислоты
3,5-Дифторфенилтрифторметил кетон обрабатывали NaBH4 (0,18 г, 4,76 ммоль) в ТГФ (5 мл) в течение 2 ч. Смесь гасили водой, экстрагировали метиленхлоридом (2х). Органические продукты объединяли, фильтровали через силикагель и концентрировали с получением 0,46 г 1-(3,4-дифторфенил)-2,2,2трифторэтанола.
1-(3,4-Дифторфенил)-2,2,2-трифторэтанол (0,1 г, 0,471 ммоль) обрабатывали NaH (60% в минеральном масле, 38 мг, 0,943 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) в течение 30 мин. Добавляли 2-амино-4,6дихлорпиримидин (77 мг, 0,471 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 6 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали метиленхлоридом (2х ). Органические продукты объединяли, про- 19 019879
мывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением 0,14 г 4-хлор-6-(1-(3,4-дифторфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-амина.
4-Хлор-6-(1-(3,4-дифторфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-амин (0,14 г, 0,421 ммоль), L-пборфенилаланин (110 мг, 0,505 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (18 мг, 0,025 ммоль), Na2CO3 (98 мг, 0,926 ммоль), MeCN (2,5 мл) и воду (2,5 мл) нагревали при температуре 150°С в течение 5 мин в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали и очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением 74 мг указанного в заголовке соединения. М+1 = 469;
1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,83 (д, 2Н), 7,47 (м, 1Н), 7,38 (м, 4Н), 7,28 (м, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н).
Синтез (28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(3'-метилбифенил-2-ил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановой кислоты
К 4'-бром-2,2,2-трифторацетофенону (5,0 г, 19,76 ммоль) в ТГФ (50 мл) при температуре 0°С добавляли NaBH4 (1,5 г, 39,52 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакция протекала полностью по данным ТСХ (CH2Cl2). Смесь гасили H2O, упаривали на роторном испарителе для удаления большей части ТГФ и экстрагировали 2 раза CH2Cl2. Органические продукты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, концентрировали до небольшого объема и фильтровали через слой силикагеля. Силикагель промывали CH2Cl2 для элюирования продукта, и полученный раствор концентрировали с получением 4,65 г 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанола. Выход: 92%.
1-(4-Бромфенил)-2,2,2-трифторэтанол (0,13 г, 0,525 ммоль), м-толилборную кислоту (0,1 г, 0,736 ммоль), Fibercat (4,28% Pd, 47 мг, 0,0157 ммоль Pd), K2CO3 (0,22 г, 1,576 ммоль), EtOH (3 мл) и Н2О (0,5 мл) объединяли и нагревали при температуре 80°С в течение 4 ч. Реакция протекала полностью по данным ТСЖХ (CH2Cl2). Смесь охлаждали, фильтровали, концентрировали, переводили во взвесь в CH2Cl2, и подвергали хроматографии на силикагеле (CH2Cl2) с получением 0,1 г 2,2,2-трифтор-1-(3'метилбифенил-2-ил)этанола. Выход: 72%.
Альтернативно, 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанол (0,98 г, 3,86 ммоль), м-толилборную кислоту (0,63 г, 4,63 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (0,16 г, 0,232 ммоль Pd), Na2CO3 (0,90 г, 8,49 ммоль), AcCN (10 мл) и Н2О (10 мл) объединяли и нагревали в микроволновом реакторе при температуре 150°С в течение 10 мин. Реакция протекала полностью по данным ТСЖХ (CH2Cl2).
Смесь охлаждали, концентрировали, переводили во взвесь в CH2Cl2, фильтровали подвергали хроматографии на силикагеле (CH2Cl2) с получением 0,80 г 2,2,2-трифтор-1-(3'-метилбифенил-2-ил)этанола. Выход: 79%.
Альтернативно, тетрабутиламмонийфторид (TBAF 1,0н в ТГФ 13 мкл, 3,3 мг, 0,013 ммоль) добавляли к смеси 3-метилбифенил-2-карбоксальдегида (0,25 г, 1,27 ммоль) и трифторметилтриметилсилана (0,25 г, 1,53 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Добавляли HCl (3,0 н, 2,0 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали, растворяли в метиленхлориде, фильтровали через силикагель и концентрировали с получением 0,15 г 2,2,2-трифтор-1-(3'-метилбифенил-2-ил)этанола.
2,2,2-Трифтор-1-(3'-метилбифенил-2-ил)этанол (0,15 г, 0,563 ммоль) обрабатывали NaH (60% в минеральном масле, 45 мг, 1,12 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) в течение 30 мин. Добавляли 2-амино-4,6дихлорпиримидин (92 мг, 0,5633 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 6 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали метиленхлоридом (2х). Органические продукты объединяли, промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением 0,16 г 4-хлор-6-(2,2,2-трифтор-1-(3'-метилбифенил-2-ил)этокси)пиримидин-2-амина.
4-Хлор-6-(2,2,2-трифтор-1-(3'-метилбифенил-2-ил)этокси)пиримидин-2-амин (0,16 г, 0,406 ммоль), L-п-борфенилаланин (10 мг, 0,487 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (17 мг, 0,024 ммоль), Na2CO3 (95 мг, 0,894 ммоль), MeCN (2,5 мл) и воду (2,5 мл) нагревали при температуре 150°С в течение 5 мин в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали и очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением 105 мг указанного в заголовке соединения. М+1 = 523;
Ή ЯМР (CD3OD) δ 7,85 (д, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,44 (м, 4Н), 7,31 (т, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 7,10 (м, 2Н), 6,87 (кв., 1Н), 6,84 (с, 1Н), 4,25 (т, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н).
Дополнительные соединения
Дополнительные соединения, полученные используя способы, известные в данной области и/или описанные в настоящем документе, перечислены ниже:
- 20 019879
Соединение ВЭЖХ (М+1) Метод ВЭЖХ (время (мин))
(2S)-2-амино-3-{4-(6-(1-(3' хлорбифенил-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-Зил) фенил) пропановая кислота 528 Е (2,35)
(2S)-2-амино-З-(4-(4-амино-б-(1(бифенил-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)1,3,5-триазин-2-ил)фенил)пропановая кислота 510 D (2,14)
(2S)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1-(3'(диметиламино)бифенил-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 552 Q (3,00)
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-6-(1-(2(циклопропилметокси)-4-фторфенил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 521 Ы (1,57)
(2S)-2-амино-З-(4-(6-(1-(2(циклопропилметокси)-4-фторфенил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 507 N (1,62)
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-6-(1-(3' карбамоилбифенил-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 552 N (3,14)
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(1-(4' карбамоилбифенил-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 552 N (3,05)
(2S)-3- (4-(6-(1- (3'ацетамидобифенил-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)-2 -аминопиримидин-4ил)фенил)-2-аминопропановая кислота 566 N (3,18)
- 21 019879
(2S)-3-(4-{б-(1-{4'ацетамидобифенил-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4 ил)фенил)-2-аминопропановая кислота 556 N (3,23)
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-6-(1-(4цианофенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 458 -
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-6-(1-(4(циклопентилокси)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 517 Ы (1,61)
(2S)-2-амино-З-(4-(б-(1-(4(циклопентилокси)фенил )-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 503 N (1,67)
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(1(4,5-диметоксибифенил-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 569 S (3,34)
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-6-(1(4,5-диметокси-З'-метилбифенил-2ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 583 S (3,50)
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(1-(2(3,5-дифторфенокси)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 561 N (1,64)
(2S)-2-амино-З-(4 -(2-амино-б-(1-(4' ((S)-2-амино-2-карбоксиэтил)бифенил2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)фенил)пропановая кислота 596 -
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(1-(2бромфенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 513 -
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(1- (3' цианобифенил-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 534 -
- 22 019879
(2S)-2-амино-3-(4-(6-(1-(2-(3,5дифторфенокси)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 547 N (1,69)
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(1-(2(циклогексилокси)-4-метилфенил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 545 Ы (1,76)
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(1-(2(циклопентилокси)-4-метилфенил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 532 N (1,71)
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(1(бензо[d]тиазол-б-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 490 О (2,66)
(2S)-2-амино-З-(4-(б-(1-(2(циклопентилокси)-4-метилфенил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 517 N (1,78)
(2S)-2-амино-З-(4-(6-(1-(2(циклогексилокси)-4-метилфенил)2,2,2-трифторэ токси)пиримидин- 4 ил)фенил)пропановая кислота 531 N (1,87)
(2S)- 2 -амино-3-(4-(2-амино- б-(1(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 451 -
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(1(3',5'-дифторбифенил-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 546 -
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(1-(5этокси-2-метил-2,3 дигидробензофуран-6-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 533 0 (3,16)
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(1(бензофуран-5-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 473 -
- 23 019879
(2S)-2-амино-З-(4-<2-амино-6-(1-{3' ((диметиламино)метил)бифенил-2-ил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 566 -
(S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-((R)-ΙΟ' - (диметиламино)бифенил-2-ил) 2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 552 S (3,09)
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(1-(2хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 545 -
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-6-(1-(2(циклопентилокси)-4-фторфенил) 2,2,2-трифторэтокси)лиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 543 N (1,66)
(S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-((S)-ΙΟ' -(диметиламино)бифенил-2-ил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 552 N (3,08)
(25)-2-амино-З- (4-(2-амино-б-(1-(4хлор-2-(метилсульфонил)фенил)-2,2,2трифторэтокои)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 545 -
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(1-(2(циклогексилокси)-4-фторфенил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 549 N (1,70)
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(1-(2(3-(диметиламино)фенил)фуран-3-ил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 543 N (3,02)
(S)-2-амино-З-(4 -(2-амино-б-((R)-1(3' -((диметиламино)метил)бифенил-4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 566 N (2,60)
(25)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(1-(4хлор-2-фторфенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 486 N (3,14)
- 24 019879
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-{ΙΟ , 4-дихлорфенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 502 N (3,31)
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(1-(4хлор-3-фторфенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 486 Ы (3,13)
(S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-{(R)-ΙΟ ' - (диметиламино)бифенил-4-ил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 552 Ы (2,66)
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(1хлор-2,2,2-трифтор-1-(4метоксибифенил-2 ил)этокси)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 573 N (3,77)
(2S)-2-амино-З- (4-(б- (2,2,2-трифтор1-(5-фенилтиофен-2ил)этокси)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 500 N (3,75)
(S)-2-амино-З- (4-(5-(4феноксифенил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)пропановая кислота 401 0 (3,20)
(S,E)-2-амино-З-(4- (2-амино-б-(2(бифенил-4 -ил)винил)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 437 N (3,17)
(S)-2-амино-З- (4-(4-амино-б-{(R)2,2,2-трифтор-1-(3'-метоксибифенил4-ил)этокси)пиримидин-2ил)фенил)пропановая кислота 539 -
(S)-2-амино-З-(4-(4'-метоксибифенил4-илсульфонамидо)фенил)пропановая кислота 428 N (2,78)
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(2,2,2трифтор- 1- {6-(3метоксифенил)пиридин-Зил) этокси)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 540 N (3,09)
- 25 019879
(2S)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-(2,2,2трифтор-1-(6-(2-фтор-Зметоксифенил)пиридин-3ил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 558 N (3,00)
2-амино-З-(5-(4'-метилбифенил-4-ил) 1Н-индол-3-ил)пропановая.кислота 371 N (1,48)
2 -амино-3 -(5 -м-т олил-1Н-индол-3 ил)пропановая кислота 295 N (1,19)
(2S)-2-амино-З-(4- (2- (2метоксифенил)фуран-3карбоксамидо)фенил)пропановая кислота 358 0 (2,68)
2-амино-З-(5-(1-бензил-1Н-пиразол-4ил)-1Н-индол-3-ил)пропановая кислота 361 К (1,10)
(2S)-2-амино-З-(4- (2-амино-6 -(2,2,2трифтор -1-(6 -(тиофе н-2-ил)пиридин-3ил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 516 N (1,42)
2-амино-З-(6-(1-бензил-1Н-пиразол-4ил)-lH-индол-З-ил)пропановая кислота 361 N (1,09)
(S)-2-амино-З-(4-((2-(4(трифторметил)фенил)тиазол-4ил)метиламино)фенил)пропановая кислота 422 0 (3,00)
(S)-2-амино-З-(4-((4'метоксибифенил-4илсульфонамидо)метил)фенил)пропанова я кислота 441 0 (2,94)
(S) -2-амино-З- (4- (3- 1,2метоксидибензо[b,d]фуран-3ил)уреидо)фенил)пропановая кислота 420 О (3,36)
(S)-2-амино-З-(4-(3-(2,2дифенилэтил)уреидо)фенил)пропановая кислота 404 0 (2,97)
(£)-2-амино-3-(4(фенилэтинил)фенил)пропановая кислота 266 N (2,91)
- 26 019879
(Ξ)-2-амино-3 -(4-{2-амино-6-((5-(1метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3ил)тиофен-2-ил)метокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 410 N (1,39)
(2S)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1,1,1трифтор-3-((R)-2,2,3триметилциклопент-3-енил)пропан-2 илокси)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 479 О (3,42)
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(3-(2гидроксиэтилкарбамоил)пиперидин-1ил)пиримидин-4-ил)фенил)пропановая кислота 429 N (1,53)
(2S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(3(пиридин-2-илокси)пиперидин-1ил)пиримидин-4-ил)фенил)пропановая кислота 435 N (2,11)
(S)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(4-хлор3-(пиперидин-1карбонил)фенил)пиримидин-4 ил)фенил)пропановая кислота 480 N (2,75)
Анализ ингибирования in vitro
ТРН1, TPH2, тирозингидроксилаза (ТН) и фенилаланингидроксилаза (РН) человека были получены, используя гены, имеющие следующие номера доступа, соответственно: Х52836, AY098914, Х05290 и U49897.
Полноразмерную кодирующую последовательность ТРН1 человека клонировали в бактериальный вектор экспрессии рЕТ24 (Novagen, Madison, WI, USA). Одну колонию клеток BL21(DE3), несущую вектор экспрессии, инокулировали в 50 мл бульона L (ЬВ)-канамицин и культивировали при температуре 37°С в течение ночи при встряхивании. Затем половину культуры (25 мл) переносили в 3 л среды, содержащей 1,5% дрожжевого экстракта, 2% бактериального пептона, 0,1 мм триптофана, 0,1 мм железистого сульфата аммония и 50 мм фосфатного буфера (рН 7,0), и выращивали до OD600=6 при температуре 37°С с добавлением кислорода при 40%, рН поддерживали равным 7,0, и добавляли глюкозу. Экспрессию ТРН1 индуцировали с помощью 15% D-лактозы в течение 10 ч при температуре 25°С. Клетки осаждали и промывали один раз физиологическим раствором с фосфатным буфером (PBS).
ТРН1 очищали с помощью аффинной хроматографии, основанной на связывании с птерином. Клеточный осадок повторно суспендировали в лизирующем буфере (100 мл/20 г), содержащем 50 мм трисCl, рН 7,6, 0,5 М NaCl, 0,1% Tween-20, 2 мм EDTA, 5 мм DTT, протеазную ингибиторную смесь (Roche Applied Science, Indianapolis, IN, USA) и 1 мм фторид фенилметансульфонила (PMSF), и клетки лизировали с помощью микрофлюидизатора. Лизат центрифугировали, и супернатант загружали на колонку с птерин-связанной сефарозой 4В, которую уравновешивали буфером, содержащим 50 мМ трис, рН 8,0, 2 М NaCl, 0,1% Твин-20, 0,5 мМ EDTA и 2 мм DTT. Колонку промывали 50 мл этого буфера и элюировали ТРН1 буфером, содержащим 30 мм NaHCO3, рН 10,5, 0,5 М NaCl, 0,1% Твин-20, 0,5 мМ EDTA, 2 мМ DTT и 10% глицерина. Элюированный фермент немедленно нейтрализовали 200 мм КН2РО4, рН 7,0, 0,5 М NaCl, 20 мм DTT, 0,5 мм EDTA и 10% глицерина, и хранили при температуре -80°С.
Триптофангидроксилазу человека типа II (ТРН2), тирозингидроксилазу (ТН) и фенилаланингидроксилазу (РАН) экспрессировали и очищали по существу аналогичным способом, за исключением того, что в процессе роста к клеткам добавляли тирозин для ТН и фенилаланин для РАН.
Активность ТРН1 и ТРН2 измеряли в реакционной смеси, содержащей 50 мм 4морфолинпропанесульфоновой кислоты (MOPS), рН 7,0, 60 мкМ триптофана, 100 мм сульфата аммония, 100 мкМ железистого сульфата аммония, 0,5 мм трис(2-карбоксиэтил)фосфина (ТСЕР), 0,3 мм бметилтетрагидроптерина, 0,05 мг/мл каталазы и 0,9 мМ DTT. Реакцию инициировали добавлением ТРН1 до конечной концентрации 7,5 нМ. Начальную скорость реакций определяли отслеживанием изменения флуоресценции при 360 нм (длинноволновое возбуждение = 300 нм). Ингибирование ТРН1 и ТРН2 определяли измерением активности при различных концентрациях соединения, и эффективность соединения подсчитывали, используя уравнение:
где ν равно начальной скорости при данной концентрации соединения С, ν0 равно ν, когда С=0, b
- 27 019879
равно фоновому сигналу, D равно (наклон Хилла) пику кривой, который приблизительно равен 1, и IC50 равно концентрации соединения, которая ингибирует половину максимальной ферментной активности.
Активность ТН и РАН человека определяли измерением количества 3Н2О образованного, используя
Ь-[3,4-3Н]-тирозин и Ь-[4-3Н]-фенилаланин соответственно. Сначала фермент (100 нМ) инкубировали с субстратом при 0,1 мм в течение около 10 мин и добавляли к реакционной смеси, содержащей 50 мМ MOPS, pH 7,2, 100 мМ сульфата аммония, 0,05% Tween-20, 1,5 мМ ТСЕР, 100 мкМ железистого сульфата аммония, 0,1 мМ тирозина или фенилаланина, 0,2 мм 6-метил тетрагидроптерина, 0,05 мг/мл каталазы, и 2 мМ DTT. Реакцию оставляли на 10-15 минут и останавливали, добавляя 2М HCl. Затем смесь фильтровали через активированный уголь, и радиоактивность в фильтрате определяли путем сцинтилляционных измерений. Определяли активности соединений с отношение ТН и РАН, используя это исследование, и подсчитывали способом, аналогичным для ТРН1 и ТРН2.
Анализ клеточного ингибирования
Для скрининга использовали два вида клеточных линий: RBL2H3 представляет собой клеточную линию мастоцитомы крыс, которая содержит ТРН1 и спонтанно продуцирует 5-гидрокситрипотамин (5НТ); BON представляет собой клеточную линию карциномы человека, которая содержит ТРН1 и продуцирует 5-гидрокситриптофан (5НТР). СВА проводили в формате 96-луночного планшета. Подвижная фаза, используемая в ВЭЖХ, содержала 97% 100 мМ ацетата натрия, рН 3,5 и 3% ацетонитрила. Использовали колонку Waters C18 (4,6x50 мм) с Waters HPLC (модель 2795). Для мониторинга потока при установке 280 нм в качестве длины волны возбуждения и 360 нм в качестве длины волны излучения использовали многоканальный флуорометр (модель 2475).
RBL СВА: Клетки выращивали в полной среде (содержащей 5% бычьей сыворотки) в течение 3-4 ч, позволяя клеткам присоединиться к стенкам планшета (7К клетка/лунка). Затем в каждую лунку добавляли соединения в пределах концентрации 0,016-11,36 мкМ. Контролем были клетки в полной среде без присутствия какого-либо соединения. Клетки собирали через 3 дня инкубации при температуре 37°С. Клетки были >95% конфлюентны без присутствия соединение. Среду удаляли из планшета и клетки лизировали с равным объемом 0,1 н NaOH. Большую часть клеточного лизата обрабатывали смешиванием с равным объемом 1М ТСА и затем фильтровали через стекловолокно. Фильтраты помещали в ВЭЖХ с обращенной фазой для анализа концентраций 5НТ. Небольшую часть клеточного лизата также отбирали для измерения концентрации белка клетки, которая указывает на токсичность соединений при используемой концентрации. Концентрацию белка измеряли, используя метод ВСА.
Среднее значение уровня 5НТ в клетках без обработки соединением использовали как максимальное значение производного IC50, в соответствии с равенством, приведенным выше. Минимальное значение 5НТ устанавливали либо как 0, либо число клеток, обрабатываемые наибольшей концентрацией соединения, если соединение не является цитотоксичным при этой концентрации.
BON СВА: Клетки выращивали в равном объеме DMEM и F12K с 5% бычьей сыворотки в течение 3-4 ч (20К клетка/лунка) и добавляли соединение при концентрации в пределах 0,07-50 мкМ. Клетки инкубировали при температуре 37°С в течение ночи. Затем, для измерения 5НТР, брали 50 мкМ супернатанта культуры. Супернатант смешивали с равным объемом 1М ТСА, затем фильтровали через стекловолокно. Фильтрат загружали на колонку ВЭЖХ с обращенной фазой для измерения концентрации 5НТР. Жизнеспособность клетки определяли, подвергая оставшиеся клетки анализу на выживание клеток "Promega Celltiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay". Затем эффективность соединения вычисляли способом, аналогичным в RBL СВА.
Эффекты in vivo
Эффекты in vivo эффективного ингибитора ТРН1 по изобретению оценивали в нескольких исследованиях путем определения уровней 5-НТ в желудочно-кишечном тракте и мозге самцов мышей после перорального введения соединения.
Соединение смешивали с различными наполнителями с получением либо суспензии, либо раствора. Обычно 14-недельным самцам мышей альбиносов С57 вводили 5 мл/кг один раз в день перорально в течение четырех дней без перерыва. Спустя 5 ч после введения последней дозы животных забивали. Отбирали различные области желудочно-кишечного тракта и весь мозг и сразу замораживали. 5-НТ экстрагировали из тканей и измеряли с помощью ВЭЖХ. Собирали образцы крови для демонстрационного анализа.
Было обнаружено, что эффективный ингибитор ТРН1 снижает уровни 5-НТ как в тонком, так и толстом кишечнике, но не снижает в головном мозге. В одном исследовании, соединение находилось в H2O и вводилось мыши при четырех различных уровнях дозы: 15, 50, 150 и 500 мг/кг, один раз в день перорально. Как показано на фиг. 1, соединение вызывало существенное уменьшение 5-НТ в тонкой кишке и подвздошной кишке в дозозависимой манере. В толстой кишке, статистически значимое снижение 5-НТ наблюдалось при уровнях доз 50, 150 и 500 мг/кг/день. Существенного изменения уровней 5-НТ в головном мозге не наблюдали при любых уровнях дозы.
- 28 019879

Claims (19)

1. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где А представляет собой необязательно замещенный фенил, нафтил или 5-6-членный гетероцикл,
включающий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, причем необязательное замещение означает замещение одной или более группами С1-6алкоксила, амино, циано, галогена, гидроксила или фенила, причем фенильная группа необязательно замещена одной или более группами С1-6алкоксила, амино, циано, галогена или гидроксила;
X представляет собой -O-, -C(R3R4)N(R5)-, -C(R3R4)O- или -OC(R3R4)-;
D представляет собой 1,3,5-триазин, пиримидин или пиразин, необязательно замещенный амино или морфолино;
Е представляет собой фенил или 5-6-членный гетероцикл, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S;
Ri представляет собой водород или ^^алкил;
R2 представляет собой водород или С1-10алкил, необязательно замещенный морфолино;
R3 представляет собой водород или необязательно замещенный С1-10алкил;
R4 представляет собой водород и
R5 представляет собой водород или ^^алкил.
2. Соединение по п.1, где X представляет собой -C(R3R4)O- или -OC(R3R4)-.
3. Соединение по п.1, где D представляет собой 1,3,5-триазин.
4. Соединение по п.1, где D представляет собой пиримидин.
5. Соединение по п.1, где D представляет собой пиразин.
6. Соединение по п.4, имеющее формулу
7. Соединение по п.6, где А представляет собой бифенил, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксилом, амино, галогеном или гидроксилом.
8. Соединение по п.1, где указанным соединением является
(8)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((8)-2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафталин-2-ил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота;
(28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1-(3,4-дифторфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота;
(8)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(^)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метоксибифенил-4-ил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота;
(28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(3'-фторбифенил-4-ил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота;
(28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(4'-фторбифенил-4-ил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота;
(8)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(^)-2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановая
кислота;
(8)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((8)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метоксибифенил-4-ил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота;
(28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(3-фтор-3'-метоксибифенил-4-ил)этокси)пиримидин4-ил)фенил)пропановая кислота или
(28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1-(3'-(диметиламино)бифенил-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)фенил)пропановая кислота.
9. Соединение по п.1, где указанным соединением является
(28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1-(2-(циклопропилметокси)-4-фторфенил)-2,2,2-трифгорэтокси)пиримидин4-ил)фенил)пропановая кислота;
(28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(2-(изопентилокси)фенил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота;
(28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(4'-метоксибифенил-2-ил)этокси)пиримидин-4- 29 019879
ил)фенил)пропановая кислота;
(28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1-(4-цианофенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановая
кислота;
(28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1-(4-(циклопентилокси)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота или
(28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1-(4,5-диметоксибифенил-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота.
10. Соединение по п.1, где указанным соединением является
(28)-2-амино-3 -(4-(2-амино-6-( 1 -(2-бромфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановая кислота;
(28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(4-метоксибифенил-2-ил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота;
(28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1-(3'-цианобифенил-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота;
(28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(3'-гидроксибифенил-2-ил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота или
(28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1-(3',5'-дифторбифенил-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота.
11. Соединение по п.1, где указанным соединением является
(28)-2-амино-3 -(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1 -(3 '-(трифторметокси)бифенил-2-ил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота;
(8)-2-амино-3 -(4-(2-амино-6-((И)-1 -(3 '-(диметиламино)бифенил-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота;
(28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1-(2-(циклопентилокси)-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота или
(8)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((8)-1-(3'-(диметиламино)бифенил-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота.
12. Соединение по п.1, где указанным соединением является
(28)-2-амино-3 -(4-(2-амино-6-( 1 -(2-(циклогексилокси)-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота;
(8)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((К)-1-(3'-((диметиламино)метил)бифенил-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановая кислота;
(28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1-(4-хлор-2-фторфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановая кислота;
(28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1-(3,4-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановая кислота;
(28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановая кислота;
(8)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(диметиламино)бифенил-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота или
(28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1-хлор-2,2,2-трифтор-1-(4-метоксибифенил-2-ил)этокси)пиримидин4-ил)фенил)пропановая кислота.
13. Соединение по п.1, представляющее собой (8)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((И)-2,2,2-трифтор-1-(3'метоксибифенил-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановую кислоту.
14. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по одному из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый наполнитель или разбавитель.
15. Способ лечения, профилактики или терапии заболевания или расстройства, опосредованного периферийным серотонином, который включает введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения по одному из пп.1-13.
16. Способ по п.15, где заболеванием или расстройством является карциноидный синдром.
17. Способ по п.15, где заболеванием или расстройством является желудочно-кишечное заболевание или расстройство.
18. Способ по п.17, где заболеванием или расстройством является синдром раздраженной толстой кишки.
19. Способ по п.15, где заболеванием или расстройством является рвота.
- 30 019879
EA200870127A 2005-12-29 2006-12-12 Полициклические производные аминокислот, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения, использующий эти производные EA019879B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75495505P 2005-12-29 2005-12-29
PCT/US2006/047579 WO2007089335A2 (en) 2005-12-29 2006-12-12 Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870127A1 EA200870127A1 (ru) 2009-02-27
EA019879B1 true EA019879B1 (ru) 2014-07-30

Family

ID=38327831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870127A EA019879B1 (ru) 2005-12-29 2006-12-12 Полициклические производные аминокислот, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения, использующий эти производные

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7723345B2 (ru)
EP (2) EP2386547B1 (ru)
JP (1) JP5483883B2 (ru)
KR (1) KR101360621B1 (ru)
CN (2) CN101351451B (ru)
AU (1) AU2006337137B2 (ru)
BR (1) BRPI0620756B1 (ru)
CA (1) CA2635531C (ru)
DK (1) DK1984344T3 (ru)
EA (1) EA019879B1 (ru)
EC (1) ECSP088590A (ru)
ES (2) ES2684821T3 (ru)
HK (1) HK1124841A1 (ru)
IL (1) IL191998A (ru)
NO (1) NO344848B1 (ru)
NZ (1) NZ568946A (ru)
PL (1) PL1984344T3 (ru)
PT (1) PT1984344E (ru)
UA (1) UA96936C2 (ru)
WO (1) WO2007089335A2 (ru)
ZA (1) ZA200805192B (ru)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
NZ544200A (en) 2003-07-14 2009-07-31 Arena Pharm Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2006081391A2 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US7897763B2 (en) * 2005-12-29 2011-03-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
US7855291B2 (en) * 2005-12-29 2010-12-21 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
CN101351451B (zh) * 2005-12-29 2013-02-20 莱西肯医药有限公司 多环氨基酸衍生物及其使用方法
LT2848610T (lt) * 2006-11-15 2017-11-10 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Kinazės aktyvumo inhibitoriai
UA99270C2 (en) * 2006-12-12 2012-08-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use
GB0705400D0 (en) * 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
EP2170306A1 (en) * 2007-06-26 2010-04-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders
WO2009002970A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors
CA2693400A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating pulmonary hypertension and related diseases and disorders
WO2009014972A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of affecting gastrointestinal transit and gastric emptying, and compounds useful therein
WO2009029499A1 (en) * 2007-08-24 2009-03-05 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds
TWI439457B (zh) 2007-09-28 2014-06-01 Lexicon Pharmaceuticals Inc （ｓ）－２－胺基－３－（４－（２－胺基－６－（（ｒ）－１－（４－氯－２－（３－甲基－１ｈ－吡唑－１－基）苯基）－２，２，２－三氟乙氧）－嘧啶－４－基）苯基）丙酸乙酯之固體形式與其使用方法
WO2009045900A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating or preventing diseases associated with low bone mass
TW200932729A (en) * 2007-10-08 2009-08-01 Lexicon Pharmaceuticals Inc Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-methoxybiphenyl-4-yl)ethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid and methods of their use
CA2714181C (en) * 2008-02-04 2013-12-24 Mercury Therapeutics, Inc. Ampk modulators
AU2009231892A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of diagnosing, preventing and treating bone mass diseases
US20100022549A1 (en) * 2008-07-23 2010-01-28 The Scripps Research Institute Alpha-helix mimetic with functionalized pyridazine
GB0817208D0 (en) * 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB0817207D0 (en) * 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
CA2739263A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors and methods of their use
RU2011120822A (ru) * 2008-10-24 2012-11-27 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. Способ получения замещенных фенилаланинов
WO2010062829A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-03 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors for treating osteoporosis
WO2010065333A1 (en) * 2008-12-01 2010-06-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds for the treatment of osteoporosis
US8815883B2 (en) * 2009-11-02 2014-08-26 The Trustees Of Columbia Unviersity In The City Of New York Compounds and methods for inhibiting serotonin synthesis
EP2496231A1 (en) * 2009-11-05 2012-09-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors for the treatment of cancer
AU2010321979A1 (en) 2009-11-19 2012-05-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
WO2011063181A1 (en) * 2009-11-23 2011-05-26 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and assays for the treatment of irritable bowel syndrome
US20120077831A1 (en) * 2009-11-23 2012-03-29 Philip Manton Brown Methods and assays for the treatment of irritable bowel syndrome
WO2011100285A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors for the treatment of metastatic bone disease
TWI513694B (zh) 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
WO2011158108A2 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Purdue Pharma L.P. Aryl substituted indoles and the use thereof
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
TW201245183A (en) * 2010-11-05 2012-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid
GB201203793D0 (en) * 2012-03-05 2012-04-18 Ge Healthcare Ltd Imaging neural activity
US20130303763A1 (en) 2012-03-30 2013-11-14 Michael D. Gershon Methods and compositions for the treatment of necrotizing enterocolitis
WO2014195847A2 (en) 2013-06-03 2014-12-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel use of stable isotope labeled l-tryptophan
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
UA119247C2 (uk) 2013-09-06 2019-05-27 РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази
AR098436A1 (es) * 2013-11-19 2016-05-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos tricíclicos de piperidina
US10189839B2 (en) 2013-11-19 2019-01-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tricyclic imidazole compounds as inhibitors of tryptophan hydroxylase
WO2015089137A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Karos Pharmaceuticals, Inc. Acylguanidines as tryptophan hydroxylase inhibitors
US9783522B2 (en) 2014-04-24 2017-10-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 2-amino-pyridine and 2-amino-pyrimidine derivatives and medicinal use thereof
WO2016058544A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
AU2015367528B2 (en) 2014-12-17 2020-05-14 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use
WO2016109501A1 (en) * 2014-12-30 2016-07-07 Karos Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
US9611201B2 (en) 2015-03-05 2017-04-04 Karos Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone
JP2016204314A (ja) * 2015-04-23 2016-12-08 国立研究開発法人理化学研究所 化合物及び４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法
US20180155344A1 (en) * 2015-05-04 2018-06-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tricyclic piperidine compounds
MA42807A (fr) 2015-06-22 2018-07-25 Arena Pharm Inc Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
CN111315746B (zh) * 2017-08-24 2022-11-29 光州科学技术院 色氨酸羟化酶抑制剂和包括该抑制剂的药物组合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000035864A1 (en) * 1998-12-16 2000-06-22 Bayer Aktiengesellschaft New biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
WO2002018320A2 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. INHIBITORS OF α4 MEDIATED CELL ADHESION
US20040082496A1 (en) * 1999-04-30 2004-04-29 Acton Susan L. ACE-2 modulating compounds and methods of use thereof
WO2005112906A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Duke University Method for augmenting the effects of serotonin reuptake inhibitors

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH471146A (de) 1966-03-16 1969-04-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten
US4866181A (en) * 1986-08-29 1989-09-12 Aldrich-Boranes, Inc. Process for producing optically active alcohols
US4916074A (en) * 1986-10-30 1990-04-10 Chisso Corporation Process for producing optically active compounds
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
EP0504541B1 (en) * 1991-03-21 1998-07-22 Solutia Europe N.V./S.A. Improved catalytic process for selective alkylation of aromatic hydrocarbons
DE4131924A1 (de) * 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
AU660852B2 (en) 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5849736A (en) 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
BR9408137A (pt) 1993-11-24 1997-08-12 Du Pont Merck Pharma Composto éster de prodroga método de tratamento composição farmacêutica e método de inibição
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5543133A (en) 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
GB9518553D0 (en) 1995-09-11 1995-11-08 Fujisawa Pharmaceutical Co New urea derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5834025A (en) 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
ATE212990T1 (de) 1996-03-20 2002-02-15 Hoechst Ag Inhibitoren der knochenresorption und vitronectinrezeptor-antagonisten
US5958957A (en) * 1996-04-19 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
US7378506B2 (en) * 1997-07-21 2008-05-27 Ohio University Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins
ATE343570T1 (de) 1997-08-20 2006-11-15 Kyowa Medex Co Ltd Neue verbindung, 2-amino-3-(2-(aplpha- mannopyranosyl) indol-3-yl) propionsäure, verfahren zur herstellung und methoden zur in vivo untersuchung mit der neuen verbindung
US6229011B1 (en) * 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
US6455550B1 (en) 1997-08-22 2002-09-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-alkanoylphenylalanine derivatives
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
CN1303286A (zh) * 1998-03-27 2001-07-11 法玛西雅厄普约翰美国公司 卡麦角林在治疗多动腿综合征中的应用
US6423727B1 (en) * 1998-04-23 2002-07-23 Novartis Ag Certain thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme
WO2000019994A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Estrogen receptor ligands
JP2000204085A (ja) 1998-11-13 2000-07-25 Nippon Bayer Agrochem Co Ltd イソチアゾ―ルカルボン酸誘導体および病害防除剤
US6677360B2 (en) 1998-12-16 2004-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
PT1154993E (pt) * 1999-02-18 2005-01-31 Hoffmann La Roche Derivados de tioamida
PL351279A1 (en) 1999-04-13 2003-04-07 Abbott Gmbh & Co Kg Integrin receptor ligands
JP4156807B2 (ja) 1999-06-01 2008-09-24 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 小型ミル及びその方法
EP1065208A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted purine derivatives as inhibitors of cell adhesion
JP3795305B2 (ja) 1999-07-19 2006-07-12 田辺製薬株式会社 医薬組成物
AU6903200A (en) * 1999-08-16 2001-03-13 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
JP2003509488A (ja) * 1999-09-24 2003-03-11 ジェネンテック・インコーポレーテッド チロシン誘導体
DE10028575A1 (de) 2000-06-14 2002-03-14 Basf Ag Integrinliganden
ATE383171T1 (de) * 1999-10-06 2008-01-15 Abbott Gmbh & Co Kg Zusammensetzung enthaltend einen tnf-alpha inhibitor und einen integrin alphavbeta3 rezeptorantagonist
KR20020048977A (ko) * 1999-10-27 2002-06-24 딘 테일러 조직 인자 길항제 및 그의 사용 방법
WO2001036376A1 (fr) 1999-11-18 2001-05-25 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux dérivés de la phénylalanine
US6388084B1 (en) * 1999-12-06 2002-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines
WO2001051487A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-19 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
EP1251730A4 (en) 2000-01-26 2004-10-20 Univ Kansas State PRODUCTION AND USE OF POLYMERS CROSSLINKED WITH TYROSINE CONTAINING PEPTIDES
FR2804427B1 (fr) * 2000-01-27 2002-09-06 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de cetones alpha-halogenees
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
CN101411876B (zh) * 2000-06-28 2013-01-16 普拉纳生物技术有限公司 神经毒性寡聚体
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US6689781B2 (en) * 2000-07-21 2004-02-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Phenylalanine derivatives as alpha 4 integrin inhibitors
US7015216B2 (en) * 2000-07-21 2006-03-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl-β-alanine derivatives as alpha 4 integrin inhibitors
BRPI0113331B8 (pt) * 2000-08-18 2021-05-25 Ajinomoto Kk derivados de fenilalanina ou seus sais parmaceuticamente aceitáveis, antagonista de integrina alfa 4, agente terapêutico ou agente preventivo para doenças inflamatórias, e, composição farmacêutica
DE10042655A1 (de) * 2000-08-31 2002-03-14 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der Zell-Adhäsion
ATE345127T1 (de) 2000-09-29 2006-12-15 Ajinomoto Kk Neue phenylalanin-derivate
DE10112768A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 3
DK1371646T3 (da) * 2001-03-19 2010-07-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co Arylsubstitueret alicyklisk forbindelse og medicinsk præparat omfattende det samme
EP1389205B1 (en) * 2001-04-09 2005-12-21 Ortho-McNeil Pharmaceutical Research Inc. Quinazoline and quinazoline-like compounds for the treatment of integrin-mediated disorders
DE60225064T2 (de) * 2001-05-29 2009-01-29 Lexicon Pharmaceuticals, Inc., The Woodlands Neue menschliche hydroxylasen und diese codierende polynukleotide
JP4223390B2 (ja) 2001-06-05 2009-02-12 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド 材料をフライス削りするシステムおよび方法
US6976647B2 (en) 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
US6951840B2 (en) * 2001-08-31 2005-10-04 Eli Lilly And Company Lipoglycopeptide antibiotics
EP1454898A4 (en) * 2001-12-13 2006-12-13 Ajinomoto Kk NEW PHENYL ALANIDE DERIVATIVES
US20030171368A1 (en) 2002-02-06 2003-09-11 Werner Seitz Pyrimidinonesulfamoylureas`
ATE464299T1 (de) * 2002-02-20 2010-04-15 Ajinomoto Kk Neues phenylalaninderivat
CA2480562C (en) * 2002-04-03 2011-02-15 Novartis Ag 5-substituted 1,1-dioxo-1,2,5-thiazolidine-3-one derivatives as ptpase 1b inhibitors
AU2003235256A1 (en) 2002-04-19 2003-11-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phenylalanine derivative
GB0213122D0 (en) 2002-06-07 2002-07-17 Glaxo Group Ltd Compounds
AR040441A1 (es) 2002-06-07 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Compuesto de tiol, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para la fabricacion de un medicamento, procedimiento para prepararlo y compuesto intermediario de utilidad en dicho procedimiento
DE10226921A1 (de) * 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Antibakterielle Amid-Makrozyklen
DE10234422A1 (de) * 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Antibakterielle Ester-Makrozyklen
CA2493008A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
US20050260126A1 (en) * 2002-08-30 2005-11-24 Yukitsuka Kudo Diagnostic probes and remedies for diseases with accumulation of prion protein, and stains for prion protein
JP4878839B2 (ja) 2002-09-11 2012-02-15 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ゲル安定化ナノパーティクル活性物質組成物
WO2004043349A2 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazoline derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme
PL378238A1 (pl) 2002-11-19 2006-03-20 Galderma Research & Development, S.N.C. Związki biaromatyczne, które aktywują receptory typu PPAR<$Egamma>, oraz ich zastosowanie w kompozycjach kosmetycznych albo farmaceutycznych
AU2003301226A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corp Acyclic pyrazole compounds for the inhibition of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
ITMI20022738A1 (it) 2002-12-23 2004-06-24 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4.
WO2004058782A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Astrazeneca Ab Therapeutic quinazoline derivatives
JPWO2004080943A1 (ja) * 2003-03-11 2006-06-08 小野薬品工業株式会社 シンナミルアルコール誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
US20050234066A1 (en) * 2004-04-15 2005-10-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Alpha substituted carboxylic acids
US20050187266A1 (en) * 2003-04-15 2005-08-25 Pfizer Inc Alpha substituted carboxylic acids
CA2507893A1 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Ustav Organicke Chemie A Biochemie Akademie Ved Ceske Republiky (purin-6-yl) amino acid and production method thereof
CA2525547C (en) * 2003-05-14 2012-07-03 Torreypines Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta
EP1638964B1 (en) * 2003-06-20 2011-07-27 Galderma Research & Development Novel compounds that modulate ppar-gamma type receptors, and use thereof in cosmetic or pharmaceutical compositions
US20050042177A1 (en) 2003-07-23 2005-02-24 Elan Pharma International Ltd. Novel compositions of sildenafil free base
WO2005014534A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
JP2007501844A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
CA2540646A1 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Bayer Healthcare Ag Antibacterial amide macrocycles
WO2005035551A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Incyte Corporation Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules
BRPI0416238A (pt) * 2003-11-05 2007-01-02 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua preparação, composição farmacêutica que compreende os mesmos, uso dos compostos e métodos para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que são moduladas por ppar(delta) e/ou agonistas ppar(alfa)
DE10358824A1 (de) * 2003-12-16 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Antibakterielle Makrozyklen mit substituiertem Biphenyl
CN1917881B (zh) 2003-12-22 2014-11-26 味之素株式会社 新型苯基丙氨酸衍生物
MXPA06008126A (es) * 2004-01-14 2008-02-14 Univ Ohio Metodos para la produccion de peptidos/proteinas en plantas y peptidos/proteinas producidos de este modo.
JP2007126358A (ja) 2004-01-20 2007-05-24 Fujiyakuhin Co Ltd フェニルアラニン誘導体
EP2561884B1 (en) 2004-02-05 2017-01-04 The Ohio State University Research Foundation Chimeric VEGF peptides
JP2007522225A (ja) 2004-02-10 2007-08-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ａ４インテグリン拮抗薬としてのピリダジノン
EP1778214A4 (en) * 2004-07-27 2010-04-14 Glaxosmithkline Llc NEW BIPHENYL COMPOUNDS AND THEIR USE
CA2578075A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
CN101351451B (zh) * 2005-12-29 2013-02-20 莱西肯医药有限公司 多环氨基酸衍生物及其使用方法
US7897763B2 (en) * 2005-12-29 2011-03-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
UA99270C2 (en) * 2006-12-12 2012-08-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use
WO2009002970A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors
CA2693400A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating pulmonary hypertension and related diseases and disorders
TWI439457B (zh) * 2007-09-28 2014-06-01 Lexicon Pharmaceuticals Inc （ｓ）－２－胺基－３－（４－（２－胺基－６－（（ｒ）－１－（４－氯－２－（３－甲基－１ｈ－吡唑－１－基）苯基）－２，２，２－三氟乙氧）－嘧啶－４－基）苯基）丙酸乙酯之固體形式與其使用方法
TW200932729A (en) * 2007-10-08 2009-08-01 Lexicon Pharmaceuticals Inc Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-methoxybiphenyl-4-yl)ethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid and methods of their use

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000035864A1 (en) * 1998-12-16 2000-06-22 Bayer Aktiengesellschaft New biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US20040082496A1 (en) * 1999-04-30 2004-04-29 Acton Susan L. ACE-2 modulating compounds and methods of use thereof
WO2002018320A2 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. INHIBITORS OF α4 MEDIATED CELL ADHESION
WO2005112906A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Duke University Method for augmenting the effects of serotonin reuptake inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2635531A1 (en) 2007-08-09
AU2006337137A1 (en) 2007-08-09
CN101351451B (zh) 2013-02-20
EP2386547A1 (en) 2011-11-16
ES2684821T3 (es) 2018-10-04
NZ568946A (en) 2010-07-30
CA2635531C (en) 2014-06-17
JP2009522265A (ja) 2009-06-11
WO2007089335A3 (en) 2007-10-11
ZA200805192B (en) 2009-11-25
DK1984344T3 (da) 2013-01-14
US8063057B2 (en) 2011-11-22
EA200870127A1 (ru) 2009-02-27
BRPI0620756B1 (pt) 2021-06-01
EP1984344A2 (en) 2008-10-29
KR101360621B1 (ko) 2014-02-07
CN103265495A (zh) 2013-08-28
HK1124841A1 (en) 2009-07-24
CN103265495B (zh) 2016-11-16
CN101351451A (zh) 2009-01-21
PT1984344E (pt) 2012-12-21
ES2395392T3 (es) 2013-02-12
IL191998A (en) 2015-01-29
NO20083324L (no) 2008-08-13
WO2007089335A2 (en) 2007-08-09
US20100280054A1 (en) 2010-11-04
PL1984344T3 (pl) 2013-03-29
ECSP088590A (es) 2008-11-27
US8629156B2 (en) 2014-01-14
IL191998A0 (en) 2009-02-11
US20070191370A1 (en) 2007-08-16
EP1984344B1 (en) 2012-09-26
BRPI0620756A2 (pt) 2011-11-22
NO344848B1 (no) 2020-05-25
UA96936C2 (ru) 2011-12-26
US20120157484A1 (en) 2012-06-21
KR20080081159A (ko) 2008-09-08
EP2386547B1 (en) 2018-06-20
US7723345B2 (en) 2010-05-25
AU2006337137B2 (en) 2012-06-14
JP5483883B2 (ja) 2014-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019879B1 (ru) Полициклические производные аминокислот, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения, использующий эти производные
JP5361734B2 (ja) ４−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）ピリミジン系化合物及びその使用方法
AU2014289744B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
US20090005381A1 (en) Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders
JP2010533196A (ja) 肺高血圧症並びに関連の疾患及び障害を治療するための方法及び組成物
US8093291B2 (en) Methods of using and compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors
KR20100055436A (ko) 위장관 통과 및 위 배출에 영향을 주는 방법, 및 그에 유용한 화합물
US20120316171A1 (en) Tryptophan Hydroxylase Inhibitors for the Treatment of Cancer
WO2015006591A1 (en) 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US20100087433A1 (en) Methods of inhibiting tryptophan hydroxylase
MX2008008483A (en) Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment