CN1303286A - 卡麦角林在治疗多动腿综合征中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供卡麦角林与其它药剂在治疗多动腿综合征(RLS)中的应用。

Description

卡麦角林在治疗多动腿综合症中的应用
发明领域
本发明涉及卡麦角林(cabergoline)及其药学上可接受的盐在治疗多动腿综合症(restless leg syndrome，简称RLS)中的应用。
发明背景
多动腿综合症(RLS)为一种感觉神经异常，它具有感觉异常、睡眠障碍以及在许多情况下的周期性睡眠肢体运动(PLMS)的症状。
存在两种形式的RLS：自发病和尿毒症形式。在本文中这两种形式都被认为RLS。RLS或多动腿综合症的特征为：(1)运动腿的欲望，通常与感觉异常或感觉不良有关，(2)运动神经烦躁；(3)在休息(即躺着、坐着)时综合征恶化或排它存在，通过活动至少得到部分或暂时地缓解，和(4)在傍晚或夜里综合症恶化。根据国际RLS研究小组，已可对这四种最低标准进行临床诊断。有人认为RLS是一种睡眠障碍，其中患者体验到腿部的不良感觉，如爬动、发麻、牵拉或疼痛。可能单腿或双腿都会受感染。这种感觉发生在RLS患者躺下或就坐较长一段时间的情况下发生，如坐在桌旁、乘车或看电影。RLS综合症在放松和活动量减少期间会恶化。对于RLS患者来说在傍晚或夜里似乎更为难受。
RLS的感觉或运动神经综合症经常导致睡眠障碍，使睡眠的潜伏期延长、总睡眠时间减少或缺少慢波睡眠及降低睡眠效率。RLS患者经常在夜晚结束时或凌晨时分睡眠最好。由于夜里睡眠较少，患RLS的人在白天可能经常或有规律地感到困乏。几乎所有的RLS患者在睡眠期间表现出周期性腿部运动(PLM)(PLMS)，尽管一直处于清醒的状态。由于PLM常常与夜间觉醒或清醒有关，因而PLM的次数及其相关的参数被认为是RLS剧烈的标志。如果在失眠期间存在PLM则它会妨碍患者入睡。因此通常需要采用多导睡眠描记法来评价药物治疗的效果。
无论是在睡眠还是在清醒时，这种问题导致患有RLS人难以进行工作、社会生活和娱乐活动。RLS相当普遍并且总是令人烦恼。过去有人曾称它“疯腿”。RLS感觉被描述为牵拉、拖拽、蠕动、生虫、钻孔、发麻、钉和针、刺痛以及有时有疼痛的感觉并伴随不由自主地促使其运动腿。可能会发生突然肌肉痉挛。
已采用各种药剂治疗RLS。但是，目前没有任何物质被认可用于治疗该症状。
几年来，对于RLS已提出多种治疗药物。经典的治疗药物可被分组成四类：抗惊厥药、苯并二氮、阿片样肽和多巴胺能试剂。
抗惊厥药。许多抗惊厥药经测试用于治疗RLS。抗惊厥药似乎通过减少感觉障碍(不适感觉)和运动的欲望来起作用的。这些药物对于某些而不是全部的显著性白天综合症的患者特别有效，尤其是患有与它们RLS有关的疼痛综合症的患者。加巴喷丁(Gabapentin或Neurontin)为一种有望治疗RLS综合症的抗惊厥药。加巴喷丁可能的副作用包括眩晕、失眠、疲劳、食欲增强和摇摆。加巴喷丁的镇静特性可能会有损于重要机构包括运动神经介质的工作能力。
苯并二氮类。许多苯并二氮包括氯硝安定(Klonopin)、硝基安定、氯羟安定和羟基安定已被用于治疗RLS，有时还被用于改善夜间睡眠的质量。苯并二氮为中枢神经系统抑制剂，它不会完全抑制RLS感觉或腿运动，而是使患者在上述问题仍然存在的情况下更多地睡眠。该组中的许多药物导致白天起睡意。
阿片样肽为麻醉性镇痛(除痛)药和松驰药，它能抑制某些人的RLS和PLMS，尤其是那些患有严重或RLS的多动综合症的患者。这类药剂包括可待因、丙氧芬(Darvon或Darvocet)、14-羟基二氢可待因酮(Percocdet、Tylox、Roxinprin)、戊唑辛(Talwin)、氢可酮(Vicodin和美沙酮。
Ekbom在首次描述RLS时提到阿片样肽的治疗作用。最近，这种效果在开放式临床试验中被进一步得到证明，参见Trazepacz PT、Violette EJ、Sateia MJ(1984),Response to opioids in threepatients with restless legs syndrome,Am J Psychiatry(美国精神病学杂志)；141:993-995,和Hening WA,Walters A,Kavey N,Gidro-Frank S,CtéL,Fahn S(1986),Dyskinesias while awake andperiodic movements in sleep in restless legssyndrome:treatment with opioids,Neurology(神经学)；36:1363-1366.(1986)。在这些研究中发现采用纳洛酮、阿片样肽(opioid)受体拮抗剂时RLS是可逆的。阿片样肽为RLS和PLMS的有效抑制剂，但它们有被滥用的风险和成瘾极限的危险。其副作用和反作用包括眩晕、镇静、恶心、呕吐、便秘、幻觉和头痛。但是在许多情况下尤其是在经过血液透析或鸦片剂治疗的患者的身上，它只是一种可选择的治疗方法。
多巴胺能药物已产生某些有益的效果。多巴胺能试剂是一种通常用于治疗帕金森氏疾病的药物，而在某些情况下，它似乎能够短时间地缓解某些RLS患者。RLS不属于帕金森氏疾病类型，而是一种完全不同的神经学症状。许多研究已表明将左旋多巴与外周碳酸酵素抑制一起以10∶1的比率给药能有效治疗RLS。例如参见以下的论文：Brodeur C,Montplaisir J,Marinier R,godbout R.,“Treatmentof RLS and PMS with L-dopa:a double-blind controlled study”,Neurology(神经学)；35:1845-1848(1988)。Montplaisir J,GodboutR,Poirier G Bedard M.A.,“Restless legs syndrome and periodicmovements in sleep:physiopathology and treatment with L-dopa”,Clinical Neuropharmacology(临床神经药理学)；9:456-463(1986)。Von Scheele C,“Levodopa in restless legs,”Lancet(柳叶刀)；2:426-427(1986)。Akpinar S.,“Restless legs syndrome treatmentwith dopaminergic drugs,”Clinical Neuropharmacology(临床神经药理学)；10:69-79(1987)。
在双盲设计中采用多导睡眠描记法(PSG)所进行的对照研究也表明在夜里给予两次左旋多巴能够使入睡时间发生的RLS和整个夜里的PLMS减少。Brodeur C,Montplaisir J,Marinier R,godbout R.,“Treatment of RLS and PMS with L-dopa:a double-blind controlledstudy”,Neurology(神经学)；35:1845-1848(1988)。在大多数情况下，左旋多巴100mg与脱羧酶抑制剂卡比多巴10mg合用则完全抑制RLS，尽管在夜里的最后部分经常观察到PLMS的反弹(剂量增大)。Mnotplaisir J,Godbout R,Poirier G Bedard M.A.,“Restless legssyndrome and periodic movements in sleep:physiopathology andtreatment with L-dopa”,Clinical Neuropharmacology(临床神经药理学)；9:456-463(1986)。在采用左旋多巴治疗的患者身上经常看到两种主要的副作用：1)如果患者仅在夜里接受治疗则白天出现反弹；2)在入睡时间单剂量的左旋多巴减少夜里前三分之一时间的PLMS但在夜里的最后三分之一时间里引起这些运动的反弹，此时左旋多巴不再起效。类似地，同样的研究表明如果在夜里重复左旋多巴的治疗，则严重的疾病患者在白天期间重新经受感觉倒错和烦躁。
在RLS治疗中也已采用溴麦角环肽，一种D2受体激动剂。WaltersAS,hening WA,Chokroverty S,Gidro-Franck S.A double blindrandomized crossover trial of bromocriptine and placebo inrestless leg syndrome.Ann Neurol(神经学年报)；1988,24:455-458.(1988)。在睡眠前给予7.5mg的剂量后，6位患者中有5位报告其在烦躁及感觉倒错方面主观上的改善比安慰剂组要好。所报告的副作用为一位患者身上出现短暂的鼻塞和轻微头痛。
培高利特，多巴胺D1/D2激动剂，(半衰期为7-16小时)与小剂量的左旋多巴合用可以使对单独使用左旋多巴没有反应的患者得到临床上的改善，但也可能产生许多重要的副作用如体位性低血压和肠胃问题。
国际互联网RLS的站点，http://www.rls.org对于多巴胺激动剂治疗有以下的描述。注意该国际互联网站点在任何时候可能被更新，以下的引证复制于1999年3月。“采用多巴胺能试剂对RLS进行主要和首次治疗，它通过提高人体自然产生并用以调节神经系统中细胞间信息传递的多巴胺的水平来起作用”。但是，接着该站点提出了这样的警告：“最为常用的多巴胺能试剂为卡比多巴-左旋多巴(SinemetDuPont-Merck)。采用Sinemet的优点在于这种药物的效力最为长久并且是最便宜的多巴胺能试剂。但是，Sinemet有一个非常重要的缺点：高达85％的服用这种药物治疗RLS的人产生已知的剂量增大现象。”该站点进一步对剂量增大进行了描述。剂量增大的现象为：Sinemet的常规剂量使你的综合症得到缓解从而使你在夜里能够入睡，但是使想要运动和烦燥的感觉(经常强度越来越大)在白天提前产生(下午期间甚至早上期间)。如果发生这种情况，你也许会试着增大Sinemet的剂量以治疗这些白天综合症，但是这可能是一种错误的方法。如果产生剂量增大现象，加大你的Sinemet的剂量将使你的综合症恶化而不是改善。大部分的RLS患者如果产生剂量增大则必须换用另一种药剂。
“虽然对于许多人来说Sinemet作用良好且副作用最小(主要是肠胃不适、恶心、呕吐和头痛)，但每一位服用这种药物治疗RLS的人需要清楚地认识到产生剂量增大的可能。你另外需要考虑的是，由于蛋白质干扰Sinemet的吸收，因而你应该避免在服用这种药剂前摄入高蛋白的肉。”
国际互联网继续并讨论另外的可能的治疗方法。
“一种更新的药物，培高利特甲磺酸盐(Permax)，在治疗RLS中表现出巨大的潜力。目前的研究已表明这种药剂与Sinemet同样有效且导致剂量增大的可能性小得多(Permax为10％而Sinemet为80％)。Permax的缺点在于它比Sinemet更为昂贵且被使用的时间不长，因此内科医生不太熟悉开这种药物。其主要的副作用为眩晕、恶心和鼻充血。”
溴麦角环肽甲磺酸盐(Parlodel)是另一种用于治疗RLS的多巴胺能试剂。虽然个别患者报告有良好的效果，但关于溴麦角环肽的疗效的研究结果并不清楚。
Permax和Parlodel都是多巴胺受体激动剂，即它们在多巴胺结合部位发挥作用，而Sinemet增加了人体正常的多巴胺的产量。其它研究表明采用Permax(培高利特)会产生对药物的耐受性。”
基于对上述所有可能治疗方法的存在的问题的考虑，可以公平地说目前还没有最理想的RLS的有效治疗方法。求助于国际互联网且看到上述评论的RLS患者将屈服于可能的治疗如铁补充剂、褪黑激素、Prozac、Sinemet、Klonopin、氯硝安定，上述的所有药物和药物种类以及在入睡之前对腿或脚施加的电刺激。参见http://www.rls.org。在国际互联网上可以发现以下的建议：不存在RLS的良好治疗方法，而医学书籍将列出大于15种不同的治疗方法或草案，但它们之中没有任何一种是非常有效的。以下为张贴于国际互联网RLS站点的来自一名RLS患者的引证。“我感到似乎虫子在我的腿中爬动或蠕动。我需要摆动我的腿以消除这种感觉。有时在傍晚当我驾驶或正坐看电影或看电视时，我想使我的腿保持运动。我只是想要一只锤来敲击它们。”http://www.rls.org。
目前内科医生也许会尝试结合使用左旋多巴与多巴脱羧酶抑制剂(DDCI)如卡比多巴。关于左旋多巴的对照研究证明了其对受试者的RLS综合征的良好效果，而其睡眠质量得到了多导睡眠描记法研究的确证。由于常规的释放剂型经常不能保持整个夜晚的治疗范围，因而尝试采用持续释放剂型。虽然许多RLS患者对左旋多巴表现出良好地反应，但有不断增长的证据表明作用持续时间较短和综合征的剂量增大也许会限制左旋多巴的治疗。
以上阐述了剂量增大，它包括RLS综合症在傍晚的发作比治疗前提前、白天出现综合症、累及身体其它部位(如手臂)或综合症加重。因此，尤其对于严重的RLS患者来说交替治疗选择是非常有效的。对于任何一位治疗内科医生来说，在已知可能的治疗方法表现出严重缺陷的情况下，向何处寻求RLS可能的治疗方法的选择是一个问题。这里，我们提供了一种新的治疗RLS的方法以及关于这个问题的优选的解决方案，它似乎是第一种关于这种严重烦恼的医学综合征的良好治疗方法。
资料公开声明
以下的参考资料涉及RLS及其可能的治疗方法。这些资料公开至本领域技术人员能够使用的程度，或者在本发明中进行更为充分地描述，本文引用其作为参考。这些资料、本文所引述的任何其它的文献或引文以及任何资料的引文都不被认为是现有技术文献或引文。
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发明简述
令人惊奇和意外的是，已发现可以将卡麦角林及其药学上可接受的盐给予需要接受多动腿综合症(RLS)治疗的患者。它对于经历过或易于产生RLS剂量增大和或耐受性的患者的治疗尤其有效。参见本文中对剂量增大和耐受性的描述。
本文所公开的治疗患有或易患有这种症状的患者的多动腿综合症(RLS)r有效治疗方法包括给予有效量的称为卡麦角林的化合物。这种化合物化学名为1((6-烯丙基麦角灵-8β-基)-羰基.)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙脲。卡麦角林为DOSTINEX或CABASER片剂的活性成分，其在美国、欧洲和拉丁美洲被出售用作血催乳素过多性异常治疗剂和/或作为帕金森氏病的治疗剂。在美国专利4,526,892中公开并要求卡麦角林的合成和用途，本文引用其作为参考。
可以使用常规的药剂，如基本上由惰性药剂载体和有效量的活性物质组成；如简单或包衣的片剂、胶囊、锭剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、栓剂、经皮片。优选片剂。
有效剂量范围为0.01-10.0mg/天和患者，经常每天每次给药给予患者大于0.1mg的剂量，优选0.25-10.0mg/天，更优选1-6mg/天，进一步优选1-4mg/天，更进一步优选约为1-2mg/天和患者口服。上述这些水平以mg/天表示，一般可以每天给予它们一次或两次，意外的是，它们可以在这些剂量范围内在小于每日给药的基础上给药。虽然每天可以给药一次或两次，但对于某些患者来说每周只能给药三次，每周给药两次甚至每周给药一次。为小于每日给药，片剂的大小或药物的给药数量可以改变，而每位患者给药的mg事实上可以为上述所建议的mg/天剂量。如果按每日剂量或较小频率的给药计划进行给药，则本文所述的每日剂量仅适用于日给药。
较轻微的RLS类型的患者预期需要较少的药物，在某些情况下0.05、0.1或更优选0.25mg/天可足矣。患有更为严重的RLS类型的患者和已被其它多巴胺能试剂治疗过的患者预期需要更多的药物。
还公开了卡麦角林和左旋多巴的合用。
剂量应逐渐增大。如果患者没有经受过无法忍受的副作用，则应该滴注给药以获得最大治疗效果。
优选实施方案描述
卡麦角林为合成麦角灵衍生物和多巴胺激动剂。卡麦角林为一种独特的具有异常特性的多巴胺激动剂。本文大部分术语可被定义为普通采用或本领域技术人员采用的定义。这里的本领域技术人员为治疗RLS患者的内科医生或RLS的研究者如思考和评价RLS的可能药物疗法的理学博士。为更好地描述本发明，作者也提供了一些特殊的定义。
定义
多巴胺受体。传统的多巴胺受体分为两“族”受体，D1或D2，这种分组是以药理学反应为基础的。采用这类命名法可将卡麦角林的特征表示为D2(D1)受体激动剂；即作用于D2“族”的受体部位但对D1族也具有某些作用。奇怪的是，卡麦角林的独特之处在于它是一种完全的D2族激动剂，并具有部分D1族活性。再近来，随着分子生物学中的更为重大的科技的来临，根据多巴胺受体受体的分子结合性能将其分成许多亚族。若采用这种分子受体分类情况，则该D1生理“族”可以具有D1和D5分子受体，而D2生理“族”可以有属于该族的D2、D3、D4分子受体。卡麦角林可结合到D2和D3分子受体上，其中与D2结合比与D3结合较多。将来科学家可能发现或认识更多的族。科学家也认识到大脑的不同区域具有不同数量的D1、D5、D2、D3和D4受体，但他们并没有充分理解这些受体是如何分布在各种细胞类型中的，或其存在的的全部生理意义。
多巴胺能试剂是任何一种在人体内与多巴胺作用相似的化学化合物，参见以下多巴胺能试剂。左旋多巴(L-dopa或levodopa)为多巴胺能试剂，因为它在人体被转化为多巴胺。
多巴胺激动剂或多巴胺能激动剂是任何一种能激活多巴胺受体的药物或化学化合物，它通过与受体结合或者通过与蛋白质或受体结合或协同，从而进一步结合或作用于多巴胺受体。多巴胺激动剂可以“象多巴胺一样在人体发挥作用”，因此是一种多巴胺能试剂，但它不需要被转化为多巴胺，它仅仅是对多巴胺的某些作用的模仿，因为它能激活多巴胺受体。
美国专利4,526,892描述了卡麦角林，本文引用作为参考。与其它D2受体族激动剂不同的是，卡麦角林在药理学上独特之处也在于它是一种完全的D2激动剂并具有部分D1活性。卡麦角林具有独特的至少24小时以上很长的作用期间，Ahlskog JE,Wright KF,Muenter MD,adler CH(1996).Adjunctive cabergoline therapy of Parkinson’sdisease:comparison with placebo and assessment of doseresponse and dureation of effect.Clin Neuropharmacol(临床神经药理学)；19:202-212.(1996)。这里我扪报道了卡麦角林可以持续长达65小时，而它可能是一种持续长达65小时以上，且可能长达一周的RLS的有效治疗剂。
RLS的新治疗剂
这里我们报道了用于治疗RLS患者的几种新的和意外的治疗剂。最为重要的是，卡麦角林可被用于RLS的治疗。其它RLS的治疗剂包括麦角乙脲化合物，又称为DOPERGIN；盐酸司来吉兰是另一种治疗剂；而已知作为COMT抑制剂的一类化合物包括药物entacapone代表另外一种可被使用的化合物，它们可单独使用，或优选与左旋多巴合用，或者在其中的一个实施方案中与卡麦角林合用，或者在另一个实施方案中与左旋多巴和卡麦角林合用以治疗RLS。所有这些化合物和组合应该给予药剂学上的有效量，这些用量可根据滴注或本领域技术人员常规用药方法确定。本文还公开了卡麦角林及其药学上可接受的盐在制备治疗RLS以任何一种本文所述的RLS综合症的制剂中的应用，同时也公开了用作RLS和任何一种本文所述的RLS综合症的治疗剂的药物组合物。
卡麦角林由于具有长久的半衰期并且能够带来其它药物治疗所不具有的优点因而具有治疗RLS患者的意外功效。
1)独特的药物活性可提供罕见的剂量。与任何一种其它已知的化合物尤其是多巴胺激动剂不同的是，卡麦角林能够给RLS患者提供长久的持续释放时间。每天两次的剂量可以有效，但优选每天一次的剂量，且在许多情况下剂量还可能小于每天一次。一些患者通过隔天或者甚至仅仅每周一次的剂量就可获得有效地缓解。卡麦角林给药可以在傍晚给药，但并非必须在这段时间。
意外地是，已发现卡麦角林的半衰期为65小时。这种长半衰期给RLS患者提供了意外的效果。卡麦角林每天、隔天、一周三次或者甚至一周一次给药都可能有效。对于某些RLS患者卡麦角林可以每周1、2或3次给予其药物。也许最为意外的是，在某些患者身上，卡麦角林不需要有规律地给药。由于本文所述的已出现的卡麦角林的独特的性能，与目前要求患者严格遵守服药计划以保持症状缓解的RLS治疗方法不同的是，卡麦角林可以在白天不同的时间里给药，甚至也可以不用每天给药。例如，将卡麦角林与罗平尼洛相比，许多研究表明为达到疗效，罗平尼洛的给药剂量应该为每天1、2或3次。参见，Ondo,William“Ropinirole for Restless Legs Syndrome,”MovementDisorder(运动障碍)；14:138-140(1999)。
有效剂量范围为0.01-10.0mg/天和患者，通常每天给予患者0.1mg以上的剂量，优选为0.25-10.0mg/天，更为优选为1-6mg/天，进一步优选为1-4mg/天，更进一步优选为1-2mg/天和患者口服。上述这些水平以mg/天表示，一般可以每天给予它们一次或两次，意外的是，它们可以在这些剂量范围内在小于每日给药的基础上给药。虽然每天可以给药一次或两次，但对于某些患者来说每周只能给药三次，每周给药两次甚至每周给药一次。对于小于每日给药来说，片剂的大小或药物的给药数量可以改变，而每位患者给药的mg事实上可以为上述所建议的mg/天剂量。如果按每日剂量或较小频率的给药计划进行给药，则本文所述的每日剂量仅适用于日剂量。治疗内科医生将根据不同的因素包括患者的体重、年龄、病史、重量症状、特殊需求等预期给患者提供适量的药物，和对药物进行合适地滴注。
较轻微的RLS类型的患者预期需要较少的药物，在某些情况下0.05、0.1或更优选0.25mg/天足矣。患有更为严重的RLS类型的患者和已被其它多巴胺能试剂治疗过的患者预期需要更多的药物。
卡麦角林除了半衰期长以外，它似乎还是一种无需与其它药物一起给药的有效的单一治疗剂。在某些情况下，可以用单一的药剂，卡麦角可代替采用复合药物制剂如在夜间给予左旋多巴两次或与脱羧酶抑制剂如卡比多巴合用来对患者进行治疗。虽然在本发明的某些实施方案中也公开将卡麦角林与上左旋多巴一起作为一种新治疗剂。
可以用卡麦角林滴注患者，但它经常需要每天给药一次或更少次数，而且何时给药关系不大。
Ⅱ)这里我们报道了卡麦角林引起的在其它RLS治疗剂中普遍存在的有害副作用现象较少，如已知的剂量增大或反弹。除了以上的描述以外，这里进一步描述剂量增大或反弹。
剂量增大包括：a)使RLS综合症在傍晚的发作比治疗前提前，b)白天出现综合症，c)累及身体其它部位(如手臂)或d)综合症加重并且可能在左旋多巴治疗开始后不久产生。剂量增大的现象似乎在严重的RLS患者和高左旋多巴剂量的情况下更为突出。
RLS患者身上剂量增大的一种形式可被描述为在常规的傍晚给予药物治疗之后，在夜里时间综合症减轻后白天RLS综合症愈发严重。更为宽泛地说，剂量增大可指在初始给药使综合征减轻之后任何RLS综合症的加重。它在患者身上表现为最初治疗的几天或几周内反应良好，但接着综合症的严重性增强而不减弱。当采用多巴胺能试剂如左旋多巴或某些多巴胺激动剂如培高利特、溴麦角环肽等进行治疗时，常常可观察到剂量增大和/或反弹。已报道在12周的研究中，在左旋多巴治疗的患者身上剂量增大发生的比率为27％，参见Callado-Seidel U,Krazenwadel J,Wetler TC,Kohnen R,et al.,Neurology(神经学)1999；52:285-290，而在另一项不同的研究中RLS患者中的比率为82％。参见Allen RP,Earley CJ,Sleep1996；3:205-213。在后者的研究中，在31％的PLMS(周期性睡眠肢体运动)患者和82％的RLS患者身上发生了剂量增大。50％的兼有剂量增大的RLS患者需要改变药剂。在22位兼有剂量增大的RLS患者上，100％的这些患者报道了3种主要的加重的综合症。增强的综合症包括：a)暂时性延伸-原来发生在入睡时间的综合症现在提前发生在傍晚。在某些情况下，它持续整整24小时，b)强度增强-入睡时间或傍晚时间轻微的综合症变得令人烦恼，c)综合症发生时休息时间减少并且7％的患者报道在其它身体部位的运动增强。
反弹现象类似于剂量增大，在早晨清醒后出现RLS综合症。一些内科医生尝试换用一种持续释放药物制剂和/或加入一早晨剂量的左旋多巴来进行治疗。必须指出的是，反弹的问题不同于在夜里期间单一的效能降低，而在一些感染特别严重的患者的身上观察到了这种现象。
有报道在6个月的开放式临床试验中，多巴胺激动剂培高利特对产生剂量增大的患者具有某些功效。另一方面，在采用培高利特进行治疗的患者身上也报道过剂量增大(对多巴胺能试剂的再次反应)，但其强度较小而且在两次开放式临床试验中严重性较低，且各自的持续期间为6-28和2-39个月。在一项研究中，15％的经培高利特治疗的患者患有剂量增大，参见Earley CJ,Allen RP.。在对一连续系列的中患者身上的多动腿综合症和周期性睡眠腿运动进行治疗中采用了培高利特和卡比多巴/左旋多巴。在该项研究中，21/51的患者对左旋多巴有反应，26/51的患者换用培高利特，19/26的培高利特患者反应良好，4/26的患者产生剂量增大。似乎PLMS患者对左旋多巴反应良好，RLS患者对培高利特有反应。
仍不清楚为什么某些患者产生反弹现象或剂量增大而一些患者则不。很清楚所需要的药剂应使患者和治疗内科医生能在一定程度保证剂量增大将永远不会发生。这里作者对于采用瞳麦角林治疗永远不会发生剂量增大没有作任何保证，但是与采用其它的多巴胺能试剂如左旋多巴或培高利特治疗的患者相比，采用卡麦角林治疗的患者发生剂量增大或反弹的可能性较小。
卡麦角林似乎较少发生已知的采用其它药物治疗的患者产生的剂量增大或反弹的副作用。剂量增大或反弹副作用可能是最为烦恼的副作用，患者认识他或她必须为他或她最初综合征的缓解付出代价，该综合征在后期的严重性增强。经受剂量增大或反弹的患者可能在傍晚得到缓解，可能使其得以入睡，只是第二天得经受两倍或三倍的常规的周期性腿运动次数。经受剂量增大或反弹效应的患者反而可能选择采用卡麦角林治疗而不采用为了合适的睡眠他们必须“抢了彼得，付给保罗”的治疗。
Ⅲ)这里我们还报道了卡麦角林在采用其它多巴胺能试剂和多巴胺激动剂治疗的很长时间以后的RLS的综合症的治疗中非常有用，例如左旋多巴由于患者对药物治疗产生耐受性而失效。
可将RLS患者的耐受性描述为药物治疗的伴随者。这既意味着需要越来越多的药物以缓解先前采用较小剂量的药物治疗的同种综合症，又意味着采用同量的药物对所治疗的综合征的缓解程度越来越小。已知耐受性发生于RLS患者的左旋多巴的治疗。通常在约3-6个月的药物治疗以后药物的耐受性明显。左旋多巴的耐受性普遍存在。
与先前已知的多巴胺激动剂不同的是，采用卡麦角林治疗使RLS的综合症得到长久的缓解且耐受性较小。这意味着无需大幅度增大患者所需的药物剂量。在大部分的情况下，采用卡麦角林滴注只要出现临床效果，就无需增加药剂。
Ⅳ)卡麦角林使异常睡眠模式的患者的睡眠模式得到了改善。卡麦角林尤其用于使RLS患者的睡眠模型式正常化。许多RLS患者具有异常的睡眠模式，且RLS综合症越严重，则患者的睡眠越恶化。也许对于RLS患者来说，卡麦角林最大优点为患者有一个良好的夜晚睡眠。
因此卡麦角林被认为能提供长久和改善的治疗，兼有用药方便且次数少，较少经常发生其它RLS治疗中可见的不良的副作用。可将卡麦角林作为单一治疗剂而不将它与其它多巴胺能试剂组合进行相同频率的给药。但注意对于某些患者，我们在这里还公开了卡麦角林的应用、制备、其与多巴胺能试剂包括左旋多巴或其它本文包括背景技术部分所提到的多巴胺能激动剂合用治疗(medicament or treatment)、其与药理学上可接受用量的药物的组合，更优选的是，卡麦角林用量为上述公开的卡麦角林单独用量，左旋多巴的用量为本领域技术人员在将左旋多巴或多巴胺能试剂与其它多巴胺能试剂一起给药时的常规给药量。
预期效果
在12周的开放实验室试点试验中，在9位患者身上观察到了卡麦角林单一傍晚用药对RLS综合征的效果，结果显示如下。同样参见Stiasny K.,Oertel W.H.,Schuler P.(1998),Cabergoline in RLS、ENS(英国神经科学)、Nice文摘。为了评价卡麦角林(半衰期＞65小时)这种长效作用的多巴胺(D1)/D2激动剂的效力和耐受性，我们在开放实验室试点试验中观察了9名先前在服用左旋多巴时未得以有效治疗且部分形成剂量增大的患者。
采用多导睡眠描记法和主观评价法对效力进行了评价。所有有患者最初获得了左旋多巴治疗的部分(标准或标准和慢释放)疗效并在左旋多巴的治疗中部分形成剂量增大。在研究开始时，所有的患者都同时给予了多巴胺(20mgTID)，而5位患者仍处于左旋多巴的治疗中(400-800mg)。所有患者最后都接受了卡麦角林单一疗法(即剂量2.1mg，范围为1-4mg)。由于产生了显著的耐受性在所有的患者身上停用了多巴胺。多导睡眠描记法数据表明入睡期间周期性腿运动(PLM)次数明显地减少，总睡眠时间延长，睡眠潜伏期缩短而睡眠效率增强。所有的患者报告RLS综合症得到明显地缓解或消失。这些结果表明，特别是对于患有严重RLS和在左旋多巴治疗中形成剂量增大的患者身上的多动腿综合症而言，作为单一傍晚剂量给予的卡麦角林是有效且能被良好耐受性的。
除了上述报道的RLS综合症缓解以外，卡麦角林给药治疗RLS还有另一明显的优势。经常研究受反弹或剂量增大影响的Albiet指出，许多接受左旋多巴或左旋多巴加多马-脱羧酶-抑制剂的患者已获得短期缓解RLS综合症的优点，但接着他们对治疗产生“耐受”并且在通过6个月或更少的时间以后他们对该治疗不再有良好的反应。这可以从所绘视图中看出，如果治疗时的时间为0，则RLS综合症事件与时间成反比。采用左旋多巴治疗6个或6个多月以后，由数据所作的图像表现为一条从最初治疗的高点渐渐倾斜至6个或6个月以后的低点的直线。相反，如果时间达到卡麦角林治疗6个或6个月以后，则由其数据所作图像表现为一条比采用左旋多巴时斜率较小的，从开始治疗时的最高点到治疗6个或6个月以后的低点的直线。最令人惊奇和意外的是，卡麦角林治疗不具有耐受性。
可将卡麦角林以每人每天0.1或更优选为0.25至6mg的剂量范围内给药以治疗RLS，优选1-4mg/每人每天，更优选为1-2mg。对于某些患者卡麦角林可以这些剂量隔天给药，并也能缓解RLS。
这里描述一种制备用于治疗RLS药剂的方法。可以采用卡麦角林作为活性成分加上本领域技术人员已知的标准赋形剂、剂型和制剂来制备这种药剂。
可以将卡麦角林提供给以前从未受过RLS治疗的患者或将它给予先前接受过任何其它药剂，尤其是本文背景技术部分所述的药剂治疗的患者。卡麦角林尤其适用于先前已接受D2激动剂或左旋巴治疗或目前正接受这种化合物治疗的患有这种疾病综合症的患者。
每天睡眠期间有2-8次周期性腿运动(PLM)的经历的RLS患者是卡麦角林治疗的良好的候选人，而有3-7、4或5PLM/hr经历的患者则是该药物的优选的候选人。
以上描述应该完整地描述了本发明并足以使本领域技术人员实施。可以预期这里描述的背景技术部分所提到的本发明治疗的各种变化和组合。此外还提供了一个实施例以进一步阐述本发明。本说明书提供了关于进行类似研究和预期的结果的指南。该实施例的明显改变对本领域技术人员来说应是显而易见。
实施例
在2周的基线期间以后，在开放试验中采用卡麦角林对所有患者治疗12周。与左旋多巴不同的是，在基线之前两周患者必须停止服用任何已知具有对RLS正面或负面作用的药剂(如其它多巴胺激动剂、苯并二氮、阿片样肽或其它生理试剂)。接受左旋多巴治疗的患者可在研究开始前停止给予左旋多巴或在研究期间继续递减给予或停止给药。为了预防已知的外周多巴胺能副作用如恶心、呕吐、眩晕和动脉机能降低，先给予多巴胺(在美国不能获得)，如果可能则递减用量。据患者的意见，卡麦角林最初在睡觉前2小时以0.5mg的单一傍晚剂量给予，并且在0.5mg阶段加大用量直至RLS综合症明显改善或消失。在接受左旋多巴治疗的患者中，左旋多巴用量渐减，如果可能则停用。询问神经经学病史、检查、实施心电图、胸腔X射线和多导睡眠描记法以保证满足选择标准。进行两个夜晚的PSG(包括一个晚上的适应)以评价该诊断、纳入/排除标准而不管患者是正用或停用左旋多巴。在12周的治疗期以后，在睡眠实验室中再次对患者研究一晚上。在基线处、第4周、第8周和12周后的末期获得主观评价。此外，采用电话机传唤对患者进行监测以观察任何不良情况，并决定是否增大研究药物的剂量，是否减少左旋多巴和是否减少多巴胺。电话机传唤计划的时间是可变的，并且其频率主要取决于左旋多巴同步治疗的出现。
纳入标准  如果患者满足国际RLS研究小组的最低诊断标准则将其纳入。在基线处对临床综合征的评价之后，让患者接受多导睡眠描记法测定，除了左旋多巴以外不进行任何RLS特定治疗。如果患者具有在入睡期间每小时5次的PLM(PLM指数)，且睡眠效率指数(入睡期间每小时的总睡眠时间)小于85％，则将其纳入。
排除标准  将具有任何其它PSG睡眠障碍迹象的患者，尤其是患有睡眠呼吸暂停综合症(呼吸异常指数＞总睡眠期间每小时5次)的患者都排除。而接受安定药、抗抑郁药或其它精神药品或任何同时兼有其它疾病(特别考虑到肺纤维化)或药物滥用的受试者不被纳入。已被确认或怀疑对麦角碱衍生物过敏的患者和在常规实验研究中具有显著的临床变化的患者不被纳入。怀孕或哺乳期妇女或未进行安全避孕的妇女不允许加入此项研究。
用药  研究药剂来源于含有0.5mg、1mg或2mg卡麦角林的片剂(Cabaseril,Pharmacia&Upjohn,Erlangen Germany)。在入睡前2小时服用该药剂。最初的治疗剂由0.5mg的片剂组成。在0.5mg阶段，如果认为患者的RLS综合症包括睡眠障碍在3天内没得到充分地改善，则可以加大剂量。如果可能，这些加大的剂量可以再减小。最初同时给予所有患者多巴胺20mg，每天三次，如果可能，其剂量可以递减或停用。如果可能，要求接受过左旋多巴预治疗的受试者减少使用左旋多巴。
多导睡眠描记法研究  在基线处及在12周后的研究末期，进行一个晚上(11p.m.-7a.m.)的PSG记录以评价纳入/排除标准并得到主要和次要的效率参数。研究包括对脑电图(EEG)(C3-A2,C4-A1)、眼电图、颌EMG、两侧前胫骨肌肉的EMG和心电图(ECG)进行监测。在基线处采用标准方法对咽气流、呼吸强度和氧饱和度进行监测。通过该方法也测得了睡眠得分。如果PLM属于至少四次连续运动0.5-5秒钟，且间隔时间为4-90秒系列的部分则给PLM打分。计算出PLM指数为入睡时每小时PLM的次数，PLM觉醒指数为全部睡眠期间每小时PLM觉醒次数。睡眠效率计算为入睡时每小时的全部睡眠时间而睡眠起始时第一次NREM2持续至少3分钟的期间的时间点。
受试者评价  在每晚记录之后和在第2周和第4周的每次观察期间，患者对疾病的严重性(一般病态或特别病态)进行评价，采用患者总体印象法评价他们的总体改善(一般症状、非常病态到非常好)，并对入睡期间、夜里期间和白天期间RLS综合症的严重性(程度：0=不存在到10=非常强烈)和睡眠满意度(非常不满意到非常满意)进行评价。此外，还采用修正的50-mm哈姆布格尔视觉类似度法(Hamburge Visual Analogue Scales)让患者对前一周期间生活质量属于良好还是不适进行评价。患者还在每次研究观察期间填写睡眠日记对以下的综合症进行评价：夜里和白天期间的睡眠的总体评价(睡得非常糟到非常好)、睡眠潜伏期、睡眠时间、入睡时清醒的频数和移动腿的欲望(程度：0=不存在到10=非常强烈)。
内科医生评价  内科医生采用临床总体改善法(CGI)对基线处疾病的严重度(一般病态到非常病态)、总体改善(一般情况、非常病态到非常好)和副作用进行评价。
安全性  根据卡麦角林的不良情况的类型和频率、实验室数据中临床的显著变化或ECG以及过早停止研究参与方面对卡麦角林的安全性进行评价。将不良情况分成严重与非严重类型，并由强度、与药物治疗的关系、频率、疗程和治疗干预对其表征。
统计学分析  运用描述统计学作意图-治疗分析来进行统计学评价。
本实施例的实际效果如下：
受试者：有9名患有23.1±13.7年(范围5-47年)自发性RLS受试者(7名妇女和两名男人，平均年龄54.1±8.7，范围38.1-64.3年)参加。尽管已有几次治疗尝试，但他们原先未被左旋多巴充分治疗过。在研究开始时，5名患者正接受400-800mg剂量范围的左旋多巴。所有的人都由于左旋多巴产生剂量增大。其余四名患者在基线研究处未接受过任何特定的RLS药剂。两名患者先前已被其它的多巴胺激动剂治疗过，其中一位患者在低剂量(5mg)的溴麦角环肽的治疗下产生了剂量增大。在基线条件下，内科医生将患者认定为极端病态(2)、非常病态(4)或显著病态(3)。
药剂和剂量  在研究末期(范围84-89天)，所有患者接受卡麦角林单一疗法(平均剂量为2.1mg)，其中有8名患者的剂量范围为1.0-3.0mg(有2名患者为1mg,1名患者为1.5mg,3名患者为2mg,1名患者为2.5mg,1名患者为3mg)。一位进入接受800mg左旋多巴的研究的患者最终需要4.0mg的卡麦角林。卡麦角林每天在傍晚7-9点给药。在研究过程中先前接受过左旋多巴的患者停用左旋多巴治疗。由于耐受性强所有的患者停用了多巴胺。
效率  多导睡眠描记法：对两个主要末期的分析表明，卡麦角林的效率在以下参数方面优于基线治疗：1)睡眠期间PLM的总次数从195.8±109.1明显减至26.4±40.2，和2)总睡眠时间从302.7±50.7分钟到379.4±59.8分钟，至少延长了1小时。第二项多导睡眠描记法参数显示睡眠效率得到显著增长(63.1±10.5％到79.1±12.5％)而睡眠潜伏期大致缩短了半小时(42.4±49.1对16.3±22.8分钟)。其它的PLM参数显示PLM指数得到显著降低(27.7±17.1对3.6±5.3)，PLM觉醒(51.7±42.3对6.4±11.2)，PLM觉醒指数(10.4±7.8对1.0±1.7)而PLM清醒的次数(9.6±4.9对1.0±2.0)(见表1)。
对睡眠和RLS的主观评价  在卡麦角林单一治疗的情况下，如果患者将他们自己评价为正常(5)或在PGI上处于边界线，则将疾病的严重性评价为极不显著，如果患者将自己评价分为极端病态(2)、非常病态(4)或显著病态(3)，则只有两处与基线相比为中等病态。在卡麦角林情况下，在PGI上一般病情被评价为好转很多(6)、好转得多(3)。在每一个研究观察的最后一周对RLS严重性的总体评价表明RLS综合症得到了显著地改善，在睡眠期间为4.9±4.3对0.4±0.7，在夜里期间为6.7±2.7对1.6±2.6，在白天期间为5.1±3.4对0.8±1.7。所有的患者报道RLS综合症得到了显著地缓解或得以消除。在基线处，所有患者对他们的非常满意(1)、明显不满意(6)或中等不满意(2)，而在治疗末期与基线情况相比，患者对他们的睡眠更加满意，其中有2人非常满意，4人明显满意，1人中等满意而只有2人中等不满意。
在睡眠日记中，对前一晚睡眠的总体质量评价为在末期(6.9)比基线处(3.1)高得多，幅度为从0(非常糟)到10(非常好)。患者在卡麦角林单一治疗情况下起床次数较少(0.6次)，而在基线处每晚起床次数为2.1次)。
患者对生活质量的评价可以将哈姆布格尔视觉类似度(HamburgeVisual Analogue Scales)细分为衡量生活满意程度的六级和衡量不良感受和烦燥的六级。与基线的病情相比，在4/5项列表上患者评价他们的生活质量好转许多。
内科医生对RLS严重性的评价  内科医学的评价表明了显著的总体改善。患者的总体情况被评价为：在接受卡麦角林的患者中有5人好转极其多，3人好转许多而1人轻微好转。
安全性  不良情况：5名患者报道了可能与研究药物相关的总共8种不良情况。1名患者身上可能相关的副作用为眩晕(2)、头昏眼花(2)、头痛(2)、腹泻(1)和恶心，后来导致卡麦角林的暂时性减少给药。不存在严重的副作用且没有患者从研究中退出。所有的不良情况为暂时性的，且被认定为轻微至中等程度。在实验室数据或ECG中没有检测到显著变化。由于总体的耐受性良好，所有的患者可以递减并最终停用多巴胺。
讨论  该开放实验室试点试验的结果第一次表明长效多巴胺(D1)/D2激动剂卡麦角林在多动腿综合症的治疗中非常有效并被良好地耐受。采用单一的傍晚给予剂量1-4mg(平均2.1mg)的卡麦角林进行12周治疗，该段治疗期的结果为RLS综合症得到了全部或显著地缓解，而先前未经左旋多巴充分治疗的患者身上的主观和客观的睡眠参数得到了显著地改善。在两名RLS综合症得到完全缓解的患者身上，主观睡眠质量得到改善但他们仍对他的睡眠感到较不满意。减少卡麦角林的用量能进一步改善这些患者睡眠而不会使RLS综合症恶化，这表明已知多巴胺激动剂为觉醒效果的根本起因。在卡麦角林治疗情况下在所有四位患者身上，由左旋多巴引起的RLS综合症剂量增大是可逆的。不存在严重的不良情况，也没有患者由于这些副作用而停止这项研究。此外，我们在4mg的卡麦角林单一治疗的情况下也没有观察到外周或其它多巴胺能副作用。
最近包括双盲安慰剂对照试验的几项研究已表左旋多巴提供了对多动腿综合征的有效治疗，因而它在RLS的治疗的选择中渐渐被接受。由于其半衰期短(2-4小时)，常规的释放剂通常不能使其保持整个夜里的治疗范围。已尝试过采用左旋多巴的持续释放剂型来解决这个困难。主要的问题可能会使左旋多巴治疗，尤其是对严重RLS患者的治疗更加复杂化。在较短的一段治疗期间，在我们的患者身上我们并没有观察到剂量增大。虽然样本大小有限，但我们的结果还是表明了1)卡麦角林在治疗RLS中有效，2)它对于严重RLS患者也有效，而最为重要的是3)它对于在左旋多巴治疗中产生了剂量增大的患者有效。
卡麦角林是第一种在RLS治疗中提供24小时效力的化学试剂。
表1  在基线处(5/9的患者接受左旋多巴治疗)与在卡麦角林单一治疗末期多导睡眠描记法数据的比较结果
                   基线          12周睡眠潜伏期(分钟)    42.4±49.1    16.3±22.8总睡眠时间(分钟)    302.7±50.7   379.4±59.8
睡眠效率(％)    63.1±10.5    79.1±12.5
PLM次数         195.8±109.1  26.4±40.2
PLM指数         27.7±17.1    3.6±5.3
PLM觉醒         51.7±42.3    6.4±1 1.2
PLM觉醒指数     10.4±7.8     1.0±1.7
PLM清醒         9.6±4.9      1.0±2.0

Claims (31)

1．一种对患有多动腿综合症(RLS)并需要有效治疗的患者的RLS进行治疗的方法，该方法包括：给予有效量的卡麦角林或其药学上可接受的盐。
2．权利要求1的方法，其中该卡麦角林的剂量为在所需剂量的基础上，每位患者每次给药约0.1-6mg。
3．权利要求2的方法，其中该卡麦角林的剂量为每天给药一次。
4．权利要求2的方法，其中该卡麦角林的剂量为每周给药4或5次，每次给药约0.25-6mg。
5．权利要求2方法，其中该卡麦角林的剂量为每周给药2或3次，每次给药约0.25-6mg。
6．权利要求5的方法，其中该卡麦角林的剂量为每周给药1次，每次给药约0.25-6mg。
7．权利要求1的方法，其中该卡麦角林的剂量约为0.25-4mg/天。
8．权利要求1的方法，其中该卡麦角林的剂量约为0.25-2mg/天。
9．一种治疗多动腿综合症(RLS)患者的RLS的方法包括给予有效量的卡麦角林或其药学上可接受的盐，其中该患者先前已经过治疗或正同时接受一种或多种多巴胺激动剂、苯并二氮或治疗精神病药剂的治疗。
10．权利要求9的方法，其中先前或同时治疗采用多巴胺激动剂，而卡麦角林的剂量约为0.1-6mg/天。
11．权利要求9的方法，其中该多巴胺激动剂为左旋多巴。
12．权利要求11的方法，其中该卡麦角林的剂量约为0.25-4mg/天。
13．权利要求9的方法，其中该先前或同时治疗采用苯并二氮，而卡麦角林的剂量约为0.25-4mg/天。
14．权利要求13的方法，其中该苯并二氮为氯硝安定。
15．权利要求9的方法，其中该先前或同时治疗采用治疗精神病药，其中该治疗精神病药剂为阿片样肽(opioid)，而该卡麦角林的剂量约为0.1-4mg/天。
16．一种治疗多动腿综合征(RLS)患者的RLS的方法包括给予有效量的卡麦角林或其药学上可接受的盐，其中该患者已患有或被认为易于患有先前的RLS治疗引起的剂量增大或反弹效应，该先前治疗采用一种或多种多巴胺能试剂、多巴胺激动剂、苯并二氮或治疗精神病药剂进行治疗。
17．治疗睡眠不好患者的方法，该方法包括给予有效量的卡麦角林或其药学上可接受的盐。
18．权利要求17的方法，其中由标准睡眠测试方法测得该患者为异常睡眠模型。
19．权利要求16的方法，其中该卡麦角林的有效量为每位患者每天约0.25-5mg。
20．权利要求16的方法，其中该先前治疗为采用多巴胺激动剂进行治疗，其中该多巴胺激动剂为左旋多巴，而该卡麦角林或其盐的有效量为每位患者每天0.25-4mg。
21．一种治疗多动腿综合征(RLS)患者的RLS的方法包括给予有效量的卡麦角林或其药学上可接受的盐，其中该患者患有先前对RLS治疗引起的耐受性，该先前治疗采用一种或多种多巴胺能试剂、多巴胺激动剂、苯并二氮或治疗精神病药剂进行治疗。
22．权利要求21的方法，其中该先前治疗采用多巴胺激动剂进行治疗，该多巴胺激动剂为左旋多巴，而该卡麦角林或其盐的有效量为每位患者每天0.1-4mg。
23．一种对患有多动腿综合症(RLS)并需要有效治疗的患者的RLS进行治疗的方法，该方法包括：给予有效量的卡麦角林或其药学上可接受的盐，同时给予有效量的左旋多巴或其药学上可接受的盐。
24．一种对患有多动腿综合症(RLS)并需要有效治疗的患者的RLS进行每天一次治疗的方法，该方法包括：每天给予患者一次有效量的卡麦角林或其药学上可接受的盐。
25．一种对患有多动腿综合症(RLS)并需要有效治疗的患者的RLS进行治疗的方法，该方法包括：给予有效量的卡麦角林或其药学上可接受的盐，但不给予其它的多巴胺能试剂。
26．一种对患有多动腿综合症(RLS)并需要有效治疗的患者的RLS进行治疗的方法，该方法基本上包括：给予有效量的卡麦角林或其药学上可接受的盐。
27．权利要求1-26的任何治疗方法，其中每天给予患者一次卡麦角林。
28．权利要求1-26的任何治疗方法，其中每隔一天给予患者卡麦角林。
29．权利要求1-26的任何治疗方法，其中每周给予患者卡麦角林约2-3次。
30．卡麦角林或其药学上可接受的盐在制备治疗RLS和本文所述任一种RLS综合症的药剂中的用途。
31．用于治疗RLS和本文所述的任一种RLS综合症的药物组合物，该组合物包括卡麦角林及其药学上可接受的盐。
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